UA77812C2 - Anelated pyrrol substances as proton pump inhibitors for treating gastric ulcer - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до застосування анельованих пірольних сполук і зокрема МІ 3000, їх солей або 2 похідних як інгібіторів протонного насоса.

Виразкова хвороба є одним з найбільш поширених захворювань в промислово розвинених країнах.

Інгібітори секреції кислоти знаходяться серед лікарських препаратів, що найчастіше прописуються, відображаючи фізіологічний вислів "немає кислоти, немає виразки". Фармакологічне або патофізіологічне порушення слизового бар'єра шлунка до зворотної дифузії НС1 приводить до швидкого роз'їдання епітеліального шару шлунку і подальшого покриття виразками слизової. Інгібування секреції кислоти шляхом антагонізму з гістаміновим Но-рецептором парієтальних клітин (циметидин) або шляхом безпосереднього ковалентного перетворення і інактивації шлункового протонного насоса (омепразол, ланзопразол, рабепразол) є загальноприйнятим для полегшення і сприяння загоєнню виразок шлунка. Шлунковий протонний насос являє собою фермент, який також відомий як Н "/К"-АТФаза. Він розташований на мембрані шлункових парієтальних т клітин і відповідає за транспорт протонів з крові в просвіт, що в свою чергу приводить до зниження рн шлункового вмісту.

Омепразол як такий, насправді є пропрепаратом, який в кислих умовах трансформується в активний лікарський засіб, а саме, його відповідний сульфенамід. Механізм дії омепразолу добре вивчений і відомо, що він включає нуклеофільний вплив на одну (або дві) тіолові групи Н'/К"-АТФази атомом сірки хімічно активного сульфенаміду. Виникаюча хімічна модифікація тіолових груп ферменту (утворення дисульфідного зв'язку між сіркою Н'"/К"-АТФази і сіркою піридинової солі бензімідазолу) викликає інгібування протонного насоса, що спостерігається. Однак, необхідно підкреслити, що трансформація пропрепарату в активний інгібітор ферменту може бути досягнута тільки в кислому середовищі, що також приводить до значного розкладання активного с сульфенаміду. Загалом, нестабільність омепразолу в кислому середовищі, яке є необхідною умовою для його активації в інгібітор протонного насоса, є головним недоліком даного лікарського препарата. о

На додаток до секреції кислоти, секреція інтерлейкіну-38 являє собою ще одну функцію слизової оболонки шлунка, яка відіграє важливу роль в покритті виразками шлунка.

Було показано, що ульцерогенна бактерія Неїїсорасіег руїогі підвищує швидкість і амплітуду секреції ІЛ-8 с зо (П--8) як іп мйго, так і іп мімо, і стимулює експресію гена ІЛ-8. Схожі просекреторні ефекти у відношенні

ІЛ-8 спостерігаються як результат стимуляції ІЛ-15 шлункових епітеліальних клітин. -

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ (М5ЗА!ІЮ)), такі як ацетилсаліцилова кислота (АСК (АБ5А)), со диклофенак, індометацин, ібупрофен і напроксен, широко використовуються в клініці. З фармакологічної точки зору вони діють як інгібітори циклооксигенази (СОХ). -

Протизапальні властивості НПЗЗ пов'язані з їх супресією синтезу простагландину. Однак супресія шлункових ча простагландинів знижує кровотік слизової оболонки шлунка з супутньою чутливістю слизової оболонки до місцевого пошкодження різними подразнювальними агентами. Виразкоутворення в шлунку, індуковане НПЗЗ значно обмежує корисність даних препаратів.

Піролізини, які фармакологічно є схожими, відомі з ряду публікацій. Наприклад, піролізини з « протизапальною активністю |описані в Агсй. РІапт. 319, 65-69 (1986); 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 - с (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997), а також в .-). Мед. Спет. 1987, 30, 820-823 і 1994, 37, 1894-1897. )» Наступні піролізини можуть бути взяті |з 5 5260451 (відповідного ЕР 0397175), а також з МО 95/32970; УМО 95/32971; і УМО 95/329721. Дані сполуки представлені структурною формулою 1 1 р їх т Аг, Шк Аг - Ро й бо і розділлють анельований діарилпірольний фрагмент, а також третій кислотний залишок КЗ. Сполуки - 70 характеризуються високою ліпофільністю, доброю біодоступністю і періодом напівжиття в середньому діапазоні, "з Ідив. Огидзв ої Те Ешиге, 1995, 20 (10): 1007-1009).

Наступні піролізини схожої будови (описані в ОЕ 19845446.6 і МО 01/05792). Більш того вважають, що піролізини, заміщені алкілсульфінілбензоїлом і алкілсульфонілбензоїлом, згідно Із 05 4232038| володіють протизапальною, анальгетичною і жарознижуючою активністю. Згідно (з ОЕ 19624290.8 і ОЄЕ 19624289.4) певні сполуки даного типу мають ліпідзнижувальну дію. гФ) МІ -3000 (2,2-диметил-6-(4-хлорфеніл)-7-феніл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл| оцтова кислота формули (Іа) о Іа 60 - но ГА а нон

Та б5 являє собою неантиоксидантний збалансований подвійний інгібітор СОХ і 5-ліпоксигенази (5-ЛО (5-І 0)) (1).

Лікарський засіб являє собою неселективний інгібітор СОХ, який інгібує як СОХ-1, так і СОХ-2. Даний лікарський засіб володіє знеболюючою, жарознижуючою і протизапальною активністю і було продемонстровано,

Що він володіє сильною протизапальною дією в ряді моделей на тваринах, включаючи набряк лапи у щурів, індукований каррагенаном, і ад'ювантний артрит у щурів (2). Крім того, повідомляють, що МІ 3000 володіє чудовою шлунково-кишковою переносимістю (12,13). Однак гастропротективних властивостей не спостерігали (11).

Несподівано було виявлено, що певні анельовані пірольні сполуки, такі як МІ-3000, володіють значним /о гастропротективним ефектом. Даний феномен пов'язаний не тільки зі значним інгібуванням шлункового протонного насоса, а також з інгібуванням секреції ІЛ-8 з шлункових епітеліальних клітинах.

Таким чином, даний винахід відноситься до застосування анельованих пірольних сполук, представлених загальною формулою (1): 5 кх в! свя

І21:3 ве ва , І де

Х являє собою СКЗ8КО, 5, О, МК12 або С(О); с

А являє собою СК1ТОКІ11 або зв'язок між Х і атомом, що несе радикали Нв і К7; перший з радикалів К7!, К2, КЗ являє собою арил, необов'язково заміщений одним або декількома іо) замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу,

М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілсульфон-М-алкіламідо; або с зо ароматичну або неароматичну, моно- або біциклічну, необов'язково бензоанельовану, гетероциклічну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, які незалежно вибирають з М, О і 5 і необов'язково заміщеною одним або - декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, со алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу,

М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілсульфон-М-алкіламідо; ї- другий з радикалів К7!, К2, КЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома ча замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, циклоалкілу, алкокси, трифторметокси, гідрокси і трофторметилу; циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкокси, галогеналкокси і гідрокси; « арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що шо с складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо )» і алкілсульфон-М-алкіламідо або ароматичну або неароматичну, моно- або біциклічну, необов'язково бензоанельовану, гетероциклічну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибраних з М, О або 5 і необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -І галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо - і алкілсульфон-М-алкіламідо;

Го! третій з радикалів К!Т, К2, КЗ являє собою Н, алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, -СНО, -СООН, галоген, 5ор Чіано, алкілсульфоніл, сульфамоїл або В-У; - де

Ге В являє собою алкілен або алкенілен, необов'язково заміщений гідрокси або алкокси;

У являє собою -СООН, 5ОЗН, ОРО(ОН)», ОР(ОН)», -СНО або тетразоліл; або другий і третій з радикалів К1, К2, КЗ являють собою разом з атомом, до якого вони приєднані, насичений або ненасичений циклоалкіл;

К4-К11, які можуть бути однаковими або різними, являють собою

Ф) водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, гідрокси, СООН або ацилокси, де сусідні радикали можуть також ка являти собою зв'язки або подвійні радикали, разом з атомом С, до якого вони приєднані, також можуть являти собою карбоніл або циклоалкіл; во К12 являє собою водень, алкіл або феніл, і їх оптичні ізомери, фізіологічно прийнятні солі і похідні, для інгібування шлункового протонного насоса.

Термін "алкіл, алкокси і інш." включає лінійні або розгалужені алкільні групи, такі як СН з, СоНбв, н-пропіл,

СН(СН»)», н-бутил, СН(СН3)-СоНрв, ізобутил, С(СН»3)з н-пентил або н-гексил, зокрема, СНз, СоНь5 або СН(СН»У3)» переважно що мають, якщо не встановлено інакше, 1-8, зокрема 1-6 і більш переважно 1-4 атомів вуглецю; як 65 Замісники радикалів К1-К12 "алкіл, алкокси і інш." переважно містять 1-4 атоми вуглецю.

Заміщені "алкіл, алкокси і інш." включають зокрема:

галогеналкіл, тобто алкіл, який частково або повністю заміщений фтором, хлором, бромом і/або йодом, наприклад СНОР, СНЕ», СЕз, СНьЬСІ, 2-фторетил, 2-хлоретил або 2,2,2-трифторетил; як замісники радикалів

К1-К12 галогеналкіл переважно означає СНЕ» і особливо СЕ»; галогеналкокси, тобто алкокси, який частково або повністю заміщений фтором, хлором, бромом і/або йодом, наприклад, залишки галогеналкокси, відповідні вищезазначеним залишкам галогеналкілов; як замісники радикалів

К1-К12 галогеналкокси переважно означає ОСНЕ» і особливо ОСЕ»; алкоксіалкіл, тобто алкіл, заміщений алкокси, наприклад -СНо-ОСН» або 2-метоксіетил; гідроксіалкіл, тобто алкіл, який є переважно монозаміщеним гідрокси, наприклад, гідроксиметил або 70 2-гідроксіетил; трифторметилалкіл, тобто алкіл, який, є переважно монозаміщеним трифторметилом, наприклад, залишки, як описано відносно гідроксіалкілу; які є заміщеними трифторметилом замість гідрокси; трифторметоксіалкіл, тобто алкіл, який є переважно монозаміщеним трифторметокси, наприклад, залишки, як описано відносно гідроксіалкілу, які є заміщеними трифторметокси замість гідрокси; циклоалкілалкіл, тобто алкіл, який є переважно монозаміщеним циклоалкілом, наприклад, залишки, як описано відносно гідроксіалкілу, які є заміщеними циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом, замість гідрокси.

Термін "циклоалкіл" включає моно- або біциклічні алкільні групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, і інш. що переважно мають, якщо не указано інакше, 3-9, зокрема 3-7 і більше, 2о переважно 5 або 6 атомів вуглецю.

Термін "алкілен" включає лінійні або розгалужені алкіленові групи, такі як метилен і етилен, що переважно мають, якщо не указано інакше, 1-8, зокрема 1-6 і більш, переважно, 1-4 атомів вуглецю. Якщо алкілен є заміщеним гідроксилом або алкокси, монозаміщення є переважним.

Термін "алкенілен" включає лінійні або розгалужених, моно- або поліненасичені алкіленові групи, такі як сч ов етенілен, що переважно мають, якщо не указано інакше, 2-8, зокрема 2-6 і більш переважно 2-4--атоми вуглецю.

Якщо алкенілен є заміщеним гідроксилом або алкокси, монозаміщення є переважним. о);

Ацилокси означає -ОСОК, де К являє собою алкіл або арил. Переважними прикладами є ацетилокси і бензоїлокси. -СООалкіл означає алкоксикарбоніл, такий як СО-ОСН з, СО-ОСоНь, СО-ОСНО-СоНь, СО-ОСН(СНІ)», с зо н-бутоксикарбоніл, СО-ОСН(СНЗ)-СоНь, СО-ОСНо-СН(СН»і)», СО-ОС(СН»3)з, зокрема СО-ОСН3, СО-ОСОНв,

СО-ОоСН(СНЗз)» або СО-ОСНо-СН(СН»З)». - -СООАлкфеніл означає алкоксикарбонільну групу, яка є заміщеною на алкільному компоненті фенілом, таким со як бензилоксикарбоніл.

Алкілтіо означає -5-алкіл і також на нього посилаються як на алкілсульфаніл або алкілмеркапто, такий як ї- з5 ЗСНз, ЗСоНв, ЗСН2о-СоНв, ЗСН(СН»З)», н-бутилтіо, 1-метилпропілтіо, 2-метилпропілтіою, ЗС(СН»3)з. Метилтіо є ї- переважним.

Алкілсульфініл означає -5(О)алкіл, також на нього посилаються як на алкілсульфоксо, такий як ЗО-СН з,

ЗО-СоНБ, н-пропілсульфініл, 1-метилетилсульфініл, н-бутилсульфініл, 1-метилпропілсульфініл, 2-метилпропілсульфініл, 1,1-диметилетилсульфініл. Метилсульфініл є переважним. «

Алкілсульфоніл означає -5(0)оалкіл, також на нього посилаються як на алкілсульфон, такий як ЗО 25-СНЗз, ш с ЗО2-СоНв, н-пропілсульфоніл, О-СН(СНУ)», н-бутилсульфоніл, 1-метилпропілсульфоніл, 2-метилпропілсульфоніл, -505-С(СН»з)з. Метилсульфоніл є переважним. )» Сульфамоїл означає -50)2МН» також на нього посилаються як амідосульфоніл або амід сульфонової кислоти.

М-алкілсульфамоїл означає монозаміщений сульфамоїл -5(0)2МН-алкіл, наприклад -5Х0)2МН-СН»з.

М,М-діалкілсульфамоїл означає бізаміщений сульфамоїл -5(0)2М(алкіл)», де М-зв'язані алкільні залишки -і можуть бути однаковими або різними, наприклад, 5(0)2М(СН»з)».

Алкілсульфонамідо означає -МНО(О)»алкіл такий як -МНБЗО 5-СНз, -МНЗО»-СоНвб, н-пропілсульфонамідо, і -МНЗО»-СН-(СН 3)», н-бутилсульфонамідо, 1-метилпропілсульфонамідо, 2-метилпропілсульфонамідо, (ее) -МНЗО»-С(СНЗз)з. Метілсульфонамідо є переважним. цу Алкілсульфон-М-алкіламідо означає -МКалкіл)/5(О)»алкіл, де М- і З-зв'язані алкільні залишки можуть бути однаковими або різними, наприклад, М(СНз)ЗО»-СН»з.

Кз Карбоніл, СНО, -СООН, -503Н означає ЖС-0, формьї, карбокси, карбоксикарбоніл і сульфо, відповідно. "Арил" переважно означає нафтил і зокрема феніл.

Термін "галоген" включає атом фтору, хлору, брому або йоду. Звичайно фтор і хлор, і в деяких випадках також бром є переважними. "Гетероциклічні радикали" включають зокрема 5- або б--ленні гетероциклічні радикали, які можуть бути о ароматичними або неароматичними, моно- або біциклічними, і/або бензоанельованими. Прикладами є азотвмісні ко гетероциклічні радикали, такі як піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридазиніл, піразиніл, індоліл, хінолініл, особливо піридил, піримідил і ізохінолініл. Ароматичні радикали також включають гетероциклічні радикали, які бо Містять атом кисню або сірки, такі як тієніл, бензотієніл, фураніл і особливо бензофураніл. Також включені гетероциклічні радикали, які містять 2 або більше, ніж 2 різних гетероатоми, такі як тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, ізоксазоліл і оксазоліл. Тієніл, піридил і тіазоліл є переважними ароматичними гетероциклічними радикалами. Неароматичні радикали включають азотвмісні гетероциклічні радикали, такі як піролідиніл, піперидиніл і піперазиніл. Вони також включають гетероциклічні радикали, які містять 2 або більше ніж 2 65 різних гетероатоми, такі як морфолініл.

Заміщені радикали, зокрема, алкіл, циклоалкіл, арил і гетероарил, є переважно моно-, бі- або три-заміщеними.

(оданелід може бути 6- або особливо 5--ленним гетероциклічним або особливо аліциклічним, якщо аліциклічним, то ненасиченим або особливо насиченим і/або заміщеним або незаміщеним. (анельовані пірольні сполуки формули (І) включають зокрема такі, де Х являє собою СКВ8КО і А являє собою зв'язок між Х і атомом, що несе радикали Кб і К7 (піролізини); Х являє собою СКВ8КЗ і А являє собою СК1ОК11 (індолізини); Х являє собою МК12 і А являє собою зв'язок між Х і атомом, що несе радикали.кб і К7 (піроло|1,2-а|мідазоли); Х являє собою 5 і А являє собою зв'язок між Х і атомом, що несе радикали Кб і К7 (піроло|2,1-5)гіазоли); Х являє собою 5 і А являє собою СК1ОКТ11 (піролої|2,1-5)1,3-тіазини); Х являє собою О і

А являє собою СК1ОК11 (піроло|2,1-511,3-оксазини); Х являє собою 0О і А являє собою зв'язок між Х і атомом, що 70 несе радикали Кб і К7 (піроло|2,1-в|оксазоли), не згадані залишки, що мають позначення, вказані вище.

Якщо (дІанелід являє собою 5--ленний ненасичений залишок, особливо КА і Кб являють собою зв'язок, такий як, наприклад, в піролізині, піроло|2,1-В|імідазолі і піроло|2,1-5)гіазолі. Якщо (о)анелід являє собою б-ч-ленний ненасичений залишок, особливо К4 і Кб, так, як наприклад, в піроло|2,1-5)1,3-тіазині, піроло|2,1-5)11,3-оксазині або 5,6-дигідроіндолізині, і необов'язково також К8 і КІ10, такі як, наприклад, в 75 індолізині, являють собою зв'язок.

Без зв'язку зі специфічним | д)анелідом, відповідно до окремого варіанту втілення винаходу, К4-К11, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень або алкіл. У відповідності до наступного окремого варіанту втілення винаходу, щонайменше, один з радикалів К4, К5, Кб і К7 являє собою гідроксіалкіл, зокрема гідроксиметил, і радикали, що залишилися К4, К5, Кб і К7 незалежно являють собою Н або алкіл. У відповідності до даного варіанту втілення винаходу, є переважним, щоб КА був гідроксіалкілом, зокрема, гідроксиметилом, і

К5 являв собою Н або алкіл, і Кб, К7 незалежно були Н або алкілом. У відповідності до наступного окремого варіанту втілення винаходу, один з радикалів К8 і КО являє собою Н, алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл і інші являють собою гідроксил, алкокси, карбоксил або ацилокси, або К8 і КУ разом з атомом С, до якого вони прикріплені, являють собою карбонільну групу. с 6,7-дигідро-5Н-піролізини є особливо застосовними, тобто сполуки формули (І), де Х являє собою СК8КО, А о являє собою зв'язок між Х і атомом, що несе радикали Кб і К7, і К4, К5, Кб, К7, К8, КО, які можуть бути однаковими або різними, що мають значення, як описано вище і переважно являють собою водень або алкіл. 6,7-Дигідро-5Н-піролізин, де К4-КО є воднем або, щонайменше, один або два радикали К4-КО, наприклад Кб і/або

К7, являють собою алкіл, зокрема метил, є особливо переважними. с

Відповідно до важливого аспекту даного винаходу, сполуки формули (І), де перший і другий з радикалів КТ, "де

К2, КЗ, переважно КІ і К2, незалежно являють собою п-електрон-збагачену систему, вибрану з арилу і ароматичних гетероциклічних радикалів, зокрема, феніл, необов'язково заміщений одним або декількома со замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу і галогеналкілу, зокрема СЕз, К1 М переважно є незаміщеним фенілом і К2 переважно є 4-заміщеним фенілом, є особливо застосовними.

Зо У відповідності до наступного важливого аспекту винаходу, сполуки формули (І), де третій з радикалів К1, ї-

К2, КЗ, переважно КЗ являє собою кислий залишок, такий як СООН або В-У, де У є СООН і В переважно являє собою алкілен, або являє собою попередник кислого залишку, такого як В-Х, де У являє собою тетразоліл, є особливо застосовним. «

Застосування 1|6-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-7-феніл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл)|!оцтової кислоти (МІ 3000), представленої формулою (Іа): З с тс )» СУ до ун ни ШЕ -і її фізіологічно прийнятних солей і похідних, наприклад, складних ефірів, що фізіологічно гідролізуються, со є особливо переважним.

Фізіологічно прийнятні солі включають адитивні солі кислоти або основи. - 70 Кислотно-адитивні солі, наприклад, солі сполуки формули (І) з неорганічними кислотами, такими як "з хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота або фосфорна кислота, або з органічними кислотами, зокрема, карбоновими кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, винною кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, яблучною кислотою, мигдалевою кислотою, аскорбіновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, глюконовою кислотою або сульфоновою кислотою, наприклад, метансульфоновою кислотою, фенілсульфоновою кислотою і толуолсульфоновою кислотою, і подібними. гФ) Адитивними солями основи є, наприклад, солі сполук формули (І) з неорганічними основами, такими як 7 гідрохлорид натрію або калію або з органічними основами, такими як моно-, бі- або триетаноламін і подібними.

Фізіологічно прийнятні похідні включають зокрема проліки сполук формули (І); які перетворюються іп мімо в сполуки формули (І) або їх активну форму (метаболіт). Прикладами є складні ефіри сполук формули (І), що бо гідролізуються, де третій радикал КІ, К2, КЗ являє собою кислий залишок, наприклад, алкіл (третій з радикалів

КІ, К2, КЗ, що включає функціональну групу СОбалкіл), аралкіл (третій з радикалів КТ, К2, КЗ що включає функціональну групу СООалкаріл, наприклад, СООалкфеніл), їх півалоїлоксиметилові, ацетоксиметилові, фталідилові, інданілові і метоксиметилові ефіри.

Термін "інгібітор протонного насоса", як застосовується в даному описі, повинен розумітися як такий, що 55 відносится до тих сполук, які інгібують шлункову активність Н ",К"-АТФази. Ця активність може бути визначена добре відомими дослідженнями, наприклад, на основі вивільнення неорганічного фосфату з субстрату АТФ |Нопдо

Т. еї аї., 9.3). Ріпагтасої. 52: 295 (1990)). Переважними є такі сполуки формули (І), що мають напівмаксимальну інгібуючу концентрацію (ІКсо (ІСво)) 5ХомкМ або менше. Застосування сполук формули (І), що мають ІКео 5мкМ або менше може бути корисним згідно з винаходом. Дуже ефективні інгібітори протонного насоса формули (І) мають

ІК5о О,5мМкМ або менше. У відповідності до наступного аспекту, ті сполуки формули (І) є переважними, які зворотно інгібують протонний насос. Відповідно до ще одного аспекту, ті сполуки формули (І) є переважними, чия активність інгібування протонного насоса є переважно рН-незалежною в діапазоні рН від близько З до 8.

Такі сполуки можуть бути виявлені серед сполук формули (І) із застосуванням добре відомих методик /о Відбору, таких як методики крупносерійного відбору (КСВ (НТЗ)). Типова методика включає тестування інгібування шлункової Н",К"-АТФази кожною з множини сполук-кандидатів формули (І) і ідентифікацію таких, які володіють бажаною активністю. Також необхідно брати до уваги, що такі сполуки, які інгібують протонний насос, також можуть володіти протизапальною дією.

Отже, відповідно до окремого аспекту, даний винахід відноситься до застосування інгібіторів протонного 75 насоса, які вибирають із сполук формули (І). Такі сполуки формули (І) є ефективними як інгібітори секреції шлункової кислоти.

У більш загальному значенні, сполуки можуть бути використані для запобігання і лікування станів, пов'язаних з шлунковою кислотністю у ссавців і, особливо у людей, таких як гастрит, дуоденіт, виразка, особливо виразка шлунка і виразка дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагіт і синдром Золінгера-Елісона.

Гастрит може бути ерозивним або неерозивним, гострим або хронічним. Зокрема, сполуки є застосовними як противиразкові агенти.

Більш того сполуки можуть бути використані для лікування інших, особливо шлунково-кишкових, розладів, де ефект інгібування шлункової кислоти є бажаним, наприклад, у пацієнтів, одержуючих терапію НПЗЗ, у пацієнтів з невиразковою диспепсією, у пацієнтів з симптоматичною гастро-езофагеальною рефлюксною хворобою, їі у с пацієнтів з гастриномами. Сполуки згідно з винаходом також можуть бути використані у пацієнтів в умовах інтенсивної терапії, у пацієнтів з гострою кровотечею з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, пре- і і9) постопераційно для запобігання аспірації шлункової кислоти і для запобігання і лікування стресових виразок.

Крім того, сполука згідно з винаходом може бути застосовною в лікуванні псоріазу, а також в лікуванні інфекцій Неїїсорасіег і захворюваннях, пов'язаних з цим. Сполука згідно з винаходом також може бути сі використана для лікування запальних станів у ссавців, включаючи людину.

Відповідно до окремого аспекту, винахід відноситься до застосування гастропротективних сполук формули - (І). Термін "гастропротективний", як застосовується в даному описі, повинен розумітися як такий, що ее відноситься до таких сполук, які зокрема здатні знижувати чутливість шлунково-кишкової слизової оболонки і зокрема шлункової слизової оболонки до місцевого пошкодження. Таке місцеве пошкодження може бути - викликане подразнювальними агентами. Відповідно до окремого аспекту винаходу вказані подразливі агенти вибирають з групи, що складається переважно з НПЗЗ і інгібіторів СОХ.

Найбільш ранні макроскопічні патологічні ознаки в ульцерогенезі являють собою руйнування шлункового епітеліального моношару. При прогресуванні вказаного руйнування цілісність шлункової слизової оболонки « меншає і частини шлунково-кишкової слизової оболонки пенетрують через м'язовий шар слизової оболонки.

Зміни в нормальному захисті і відновленні слизової оболонки, викликані певними чинниками, Такими як НПЗЗ ш с Ї Н. руїогі також грають роль в патології виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки.

Відповідно до одного аспекту даного винаходу, застосування сполук формули (І) направлене на лікування або )» запобігання пошкодженню слизової оболонки, опосередкованому кислотою, і подальшого покриття виразками.

Зокрема, вказане застосування направлене на лікування або запобігання патологічним змінам, що беруть участь в цьому. -І Даний винахід забезпечує способи лікування і фармацевтичні композиції, застосовні в них, а також їх відповідні упаковки, які є особливо застосовними у ссавців, які страждають, або можуть страждати в майбутньому, від пошкодження, порушення або патологічних змін шлунково-кишкової слизової оболонки. (оо) Застосування сполук формули (І) має певні переваги перед іншими НПЗЗ, особливо такими, більш цу загальноприйнятими до застосування, які можуть фактично посилювати пошкодження слизової оболонки і зокрема утворення виразки шлунка, особливо коли показане тривале застосування. Несподівано те, що сполуки

ІЗ формули (І) є застосовними в лікуванні або запобіганні таким пошкодженням слизової оболонки і зокрема утворенню виразок шлунка.

Здатність сполук формули (І) запобігати і обертати процес захворювання, який, зрештою, приводить до деструкції слизової оболонки, має багатообіцяюче значення для безпечного і ефективного лікування ссавців, особливо таких, які потребують тривалої протизапальної терапії. іФ) Як застосовується в даному описі, термін "ссавець(ці)" означає будь-якого ссавця, переважно людей, кішок, ко собак або коней, великої кількості різних порід.

Відповідно до даного винаходу, лікування або запобігання станам, пов'язаним з шлунковою кислотністю у бо ссавців, потребуючих такого лікування, включає введення вказаному ссавцеві кількості, терапевтично ефективної для лікування або запобігання вказаним станам, однієї або більше ніж однієї сполуки формули (1).

Вказане лікування або запобігання особливо включає полегшення, зменшення, активне лікування, обертання або запобігання станам, пов'язаним з шлунковою кислотністю, наприклад, пошкоджень, порушень або патологічних змін шлунково-кишкової і особливо шлункової слизової оболонки. Вираз "лікування або 65 запобігання", як застосовується в даному описі з посиланням на введення гастропротективних сполук згідно з даним винаходом, відноситься до терапевтичної мети вказаного введення, а також до терапевтичних результатів,

що реально досягаються вказаним введенням. Як обговорювалося вище, вираженість терапії, що виконується введенням вказаних сполук, може варіюватися від поліпшення до значного зменшення розвитку хвороби, і понад активного лікування захворювання, включаючи зворотний розвиток патологічного процесу.

Лікування або запобігання станам, пов'язаним з шлунковою кислотністю також може включати введення на додаток до однієї або більше ніж однієї сполуки формули (І), одного або більше членів, вибираних з групи, що складається головним чином з антибактерійних агентів, далі, гастропротективних агентів, таких як інші протонні інгібітори і антагоністи Но-рецепторів, антациди, альгінати і прокінетики.

Комбінації з антибактерійними агентами є особливо застосовними в лікуванні людей, що мають Н. руїогі 7/о (анти-Н. руогі терапія). Антибактерійні агенти, такі як кларитроміцин плюс метронідазол або амоксицилін в комбінації з інгібіторами протонного насоса дають високу міру знищення відносно інфекції Н. руїогі.

Наступними відповідними антибактерійними агентами, які можуть бути згадані, є В-лактамні антибіотики, наприклад, пеніциліни (такі як бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін, пропіцилін, азидицилін, диціоксацилін, флуклоксацилін, оксацилін, амоксицилін, бакампіцилін, ампіцилін, мезіоцилін, піперацилін або азіоцилін), 7/5 Чефалоспорини (такі як цефадроксил, цефаклор, цефалексин, цефалексим, цефуроксим, цефетамет, цефадроксил, цефтибутен, цефподоксим, цефотетан, цефазолін, цефоперазон, цефтизоксим, цефтаксим, цефтазидим, цефамандол, цефепім, цефокситин, цефодизим, цефсулодин, цефтриаксон, цефотіам або цефменоксим) або інші В-лактамні антибіотики (наприклад, азтреонам, лоракарбеф або меропенем); інгібітори ферментів, наприклад, сульбактам, тетрацикліни, наприклад, тетрациклін, окситетрациклін, міноциклін або доксициклін; аміноглікозиди, наприклад, тобраміцин, гентаміцин, неоміцин, стрептоміцин, амікацин, нетилміцин, паромоміцин або спектиноміцин; амферколи, наприклад, хлорамфенікол або тіамфенікол; лінкоміцинові і макролідні антибіотики, наприклад, кліндаміцин, лінкоміцин, еритроміцин, кларитроміцин, спіраміцин, рокситроміцин або азитроміцин; поліпептидні антибіотики, наприклад, колстин, поліміксин В, тейопланин або ванкоміцин, інгібітори гірази, наприклад, норфлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, піпемідинова кислота, сч об еноксацин, налідиксова кислота, пефлоксацин, фієроксацин або офлоксацин; нітроімідазоли, наприклад, метронідазол; або інші антибіотики, наприклад, фосфоміцин або фуцидова кислота, де ці антибактерійні речовини о); вводять окремо або як альтернатива можуть комбінувати один з одним.

Наступні сполуки можуть бути головним чином згадані як інші інгібітори протонного насосу: омепразол, ланзопразол, рабепразол, лемінопразол, непапразол і пантопразол. с зо Сполуки формули (І) згідно з даним винаходом також можуть бути комбіновані з іншими терапевтично активними інгредієнтами, які очевидні для фахівця в цій галузі, і які звичайно можуть бути визначені -- обставинами, в яких терапевтичний агент згідно з даним винаходом вводять. Приклади таких інших терапевтично ду активних інгредієнтів включають, але не обмежені згаданими вище агентами.

Наступні приклади таких інших терапевтично активних інгредієнтів включають протизапальні агенти, зокрема -

НПЗЗ ї додаткові класи протизапальних агентів і їх приклади включають, наприклад, антагоністи Н.-рецепторів; ї- антагоністи кінін-Ві і Во-рецепторів; інгібітори простагландинів, такі як антагоністи рецепторів КОБ-, РОБ-, РО1»5- і РОБЕ-; інгібітори тромбоксану А» (ТХА»-); антагоністи РАЕ-рецепторів; золото в формі ауротіогрупи разом з різними гідрофільними групами; імуносупресивні агенти, наприклад, циклоспорин, азатіоприн і метотрексат; протизапальні глюкокортикоїди, наприклад, дексаметазон; протипаразитарні антибіотики широкого спектра, «

Наприклад, авермектини і мілбеміцини; пеніциламін; гідроксихлорохін; протиподагричні агенти, наприклад, шв с колхіцин, інгібітори ксантиноксидази, наприклад, алопуринол і урикозуричні агенти, наприклад, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон. )» Відповідно до певного аспекту даного винаходу, одну або більше ніж одну сполуку формули (І) комбінують з ульцерогенним протизапальним агентом. Протизапальні агенти є ульцерогенними, якщо вони інгібують цИКлооКксигеназу, зокрема, циклооксигеназу 1, і як наслідок, продукцію певних простагландинів, зокрема -І простагландину Е». Ульцерогенні протизапальні, агенти, які належать до класу НПЗЗ, переважно комбінують з одною або більш ніж одною сполукою формули (І). Специфічними ульцерогенними протизапальними агентами, які

Ш- можуть бути згадані, є ацетилсаліцилова кислота (АСК (А5БА)), саліцилат натрію, ацетамінофен, фенацетин,

Го! ібупрофен, кетопрофен, індометацин, флурбіпрофен, диклофенак, напроксен, піроксикам, тебуфелон, етодолак, набуметон, тенидап, алкофенак, антипірин, амімопірин, дипірон, анімопірон, фенілбутазон, клофезон, - оксифенбутазон, прексазон, апазон, бензидамін, буколом, цинкофен, клоніксин, дитразол, епіризол, фенопрофен,

Ге флоктафенін, флуфенамова кислота, глапфенін, індопрофен, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, ніфлумова кислота, салідифаміди, суліндак, супрофен, толметин, набуметон, тіарамід, проквазон, буфексамак, флумізол, тиноридин, тимегадин, дапсон, дифлунізал, бенорилат, фосфосал, фенклофенак, етодолак, фентіазак, дв Тиломізол, карпрофен, фенбуфен, оксапрозин, тіапрофенова кислота, пірпрофен, фепразон, піроксикам, судоксикам, ізоксикам, целекоксиб, теноксикам. Відповідно до певного варіанту втілення винаходу, іФ, ацетилсаліцилову кислоту комбінують з одною або декількома сполуками формули (1). ка Відповідно, даний тип лікарського засобу забезпечує засіб для ефективного лікування запальних станів, при цьому володіючи властивостями захисту шлунка. Це є особливо корисним в ситуаціях, коли введення бор Уульцерогенних протизапальних агентів залучає шлунково-кишковий тракт, наприклад, у випадку перорального введення або запальних шлунково-кишкових станів.

Згідно зі схемою, яка повинна використовуватися відповідно до винаходу, передбачають, що сполуки формули (І) повинні вводитися в комбінації з іншими лікарськими препаратами, що застосовуються на регулярній плановій основі. Також передбачається, що введення в комбінаціях може допускати ряд різних форм і все ще може 65 знаходитися в рамках даного винаходу. Наприклад, сполуки формули (І) можуть бути просто рецептовані з одним або більше іншими терапевтичними агентами, які потрібні для створення заданої комбінації, в звичайній лікарській формі, такій як таблетка для перорального застосування, що містить всі лікарські засоби, які створюють комбінацію. Варіювання періоду напівжиття для різних лікарських засобів може бути пристосоване фахівцем в отриманні композицій шляхом створення форм з регульованим вивільненням вказаних лікарських засобів з різним часом вивільнення, так щоб отримати однорідне дозування. Медикаментозна заготовка, що використовується як лікарська форма, також може бути отримана відповідно до добре відомих принципів в галузі техніки композиції, в якій лікарські препарати, що використовуються в комбінації, просто присутні разом в суміші в складі основи. Даний винахід також передбачає спільне введення, при якому комбінація лікарських засобів досягається шляхом одночасного введення лікарських засобів, що даються в комбінації. Таке спільне /о введення може здійснюватися за допомогою різних лікарських форм і шляхів введення. Даний винахід, крім того, передбачає застосування таких комбінацій відповідно до різних, але регулярних і безперервних режимів дозування, за допомогою чого підтримують бажані рівні лікарських засобів, що застосовуються в плазмі у ссавців, які одержують лікування, навіть якщо окремі лікарські засоби, що складають комбінацію, не вводять вказаному ссавцеві одночасно. Всі вказані комбінації знаходяться в галузі техніки для винаходу і введення.

Коли сполуки формули (І) підлягають застосуванню як активні інгредієнти в способах і композиціях згідно з даним винаходом, вони можуть бути включені в стандартні фармацевтичні лікарські форми. Отже, даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають фармацевтично прийнятний носій і кількість сполуки формули (І), терапевтично ефективну для інгібування протонного насоса, як визначено вище. Наприклад, вони можуть бути застосовними при введенні системними або локальними, пероральними або парентеральними способами застосування і для цієї мети комбінуватися із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами, розчинниками і домішками, наприклад, органічними і неорганічними інертними речовинами-носіями, такими як вода, желатин, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, рослинні олії, камеді, поліалкіленгліколі і інш.

Дані фармацевтичні препарати можуть застосовуватися в твердій формі, наприклад, у вигляді таблеток, капсул і особливо в комбінації з або для домішування до приємного на смак харчового продукту, придатного для ссавців; с або вони можуть вводитися в рідкій формі, наприклад, у вигляді розчинів і еліксирів. Фармацевтичні допоміжні речовини і домішки, які можуть бути додані, включають консерванти, антиоксиданти, протимікробні агенти і інші іо) стабілізатори: зволожувальні, емульгуючі і суспендуючі агенти і агенти, що попереджають злипання; ароматизуючі і підфарбовуючі добавки; композиції для поліпшення пресованості, або для створення відкладеного, уповільненого або регульованого вивільнення активного інгредієнта; і різні солі для зміни осмотичного тиску с зо фармацевтичного препарату або для дії як буфери. Певні лікарські форми, які успішно використовуються, включають 595 змішаний міцела-розчин МІ 3000 для внутрішньовенних ін'єкцій, 396 приємну на смак пасту і - таблетки для перорального застосування. со

Терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І), як визначено, може вводитися системно вказаному ссавцеві, де вказане системне введення включає: - (1) ін'єкцію або інфузію у відповідні тканини або порожнини тіла фармацевтичної композиції, що містить ї- вказану сполуку у прийнятній рідкій формі, такій як водні розчини, емульсії або суспензії для інтраартеріального, інтра- або трансдермального (включаючи підшкірне), або інтраспінального, особливо інтратекального і звичайно внутрішньом'язового або внутрішньовенного їх введення; або які служать як депо для їх доставки; (2) інсталяцію у відповідні тканини або порожнини тіла фармацевтичної композиції, що містить « 70 вказану сполуку у прийнятній твердій формі, наприклад, що містить матрицю біосумісних або біоеродованих (7-3 с речовин, в якій частинки твердої гастропротективної сполуки формули (І) розчинені, або в якій, можливо, вміщені кульки або ізольовані клітини рідкої гастропротективної сполуки формули (І), що служать як композиції )» твердого імплантату для їх доставки, з відкладеним, уповільненим і/або регульованим вивільненням; або (3) прийом всередину або введення фармацевтичної композиції, що містить вказану композицію у прийнятній твердій або рідкій формі для їх трансдермальної доставки, наприклад, трансдермальний пластир або субепідермальний -І (субкутикулярний) імплантат, для їх пероральної доставки.

Значна кількість лікарських форм, описаних в даному описі, можуть бути створені для забезпечення

Ш- регульованого, уповільненого і/або відкладеного вивільнення активного інгредієнта з вказаної лікарської форми.

Го! Застосовною лікарською формою МІ 3000 з регульованим вивільненням відповідно до даного винаходу є така, 5о яка підтримує рівень МІ-3000 в плазмі більш ніж 10Онг/мл протягом більшої частини дня після однократної - пероральної дози 5мг/кг. Переважними пероральними лікарськими формами з регульованим вивільненням

Ге МІ 3000 відповідно до даного винаходу є такі, які підтримують концентрацію МІ 3000 в плазмі більш ніж 1ООнг/мл протягом періоду часу більш ніж такий, для якого лікарська форма негайного вивільнення МІ 3000 підтримує порівнянний рівень в плазмі, коли вказану лікарську форму негайного вивільнення і лікарську форму з ов регульованим вивільненням вводять в тій самій дозі.

Лікарські форми негайного вивільнення МІ 30.00, що містять дози 2,5 і 5мг/кг, підтримують концентрацію

Ф) МІ 3000 в плазмі вище 100 і 200нг/мл протягом 8 годин, відповідно. ка Переважні пероральні лікарські форми для системного введення є твердими, наприклад, приємні на смак пероральні композиції, такі як приємні на смак коржики, що швидко розчиняються, таблетки, капсули, каплети, і бо інш. і рідкими, наприклад, розчинами, суспензіями, емульсіями і інш. Можуть бути використані фармацевтичні композиції спеціальних типів, відповідні для перорального введення ссавцям, і включають, але не обмежені, такими предметами, як пероральна паста для вміщення на спинку язика ссавця, одержуючого лікування, гранулярна форма для доставки за допомогою включення в їжу ссавців, і жувальна форма, де активний інгредієнт споживається разом з приємною на смак жувальною гумкою, або жувальна форма, яка може доставляти активний 65 інгредієнт шляхом вимивання з маси жувальної гумки, яка не споживається, під час жування ссавцем, одержуючим лікування.

Вказана терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І), як визначено, також може вводитися місцево вказаному ссавцеві, де вказане місцеве введення включає: (1) ін'єкцію або інфузію в місце локалізації стану, пов'язаного з шлунковою кислотністю, фармацевтичної композиції, що містить вказану сполуку формули (І) у прийнятній рідкій формі для їх доставки, включаючи компоненти, які забезпечують відкладене вивільнення, регульоване вивільнення і/або уповільнене вивільнення вказаної сполуки у вказану локальну ділянку; або яка служить як депо для їх доставки, де вказана композиція забезпечує депонування вказаної сполуки і її подальше відкладене, уповільнене і/або регульоване вивільнення; або (2) інстиляція фармацевтичної композиції, що містить вказану сполуку у прийнятній твердій формі, що служить як твердий імплантат для її доставки, вказана 7/0 Композиція необов'язково забезпечує відкладене, уповільнене і/або регульоване вивільнення вказаної сполуки у вказану локальну ділянку.

Ін'єкції також можуть бути зроблені з фармацевтичних композицій, що містять гастропротективну сполуку формули (І), де фармацевтична композиція представлена в формі відкладеного вивільнення, регульованого вивільнення або уповільненого вивільнення. Такі препаративні форми визнаних композицій можуть бути твердими /5 речовинами, напівтвердими речовинами, гелями або іншими комбінаціями рідина/тверда речовина, в яких матриця, що зруйновується або ряд оболонок використовують для забезпечення безперервного вивільнення сполуки формули (І) із заздалегідь визначеною швидкістю або з швидкостями, що варіюються, якщо необхідно.

Терміни "продовжене вивільнення" і "тривало-діючий", а також інші використовують для опису таких композицій.

Всі вони включають різні комбінації біоеродованих полімерів, наприклад, різних полімерів целюлози, і 2о природних речовин, наприклад, кукурудзяного крохмалю і стеарату магнію, для отримання повільного і/або безперервного дозування сполуки формули (І), що міститься в матриці.

Терапевтично ефективну кількість для лікування або запобігання захворюванням, пов'язаним з шлунковою кислотністю, сполуки формули (І) вводять ссавцеві, одержуючому лікування в кількості, що виражається в міліграмах на кілограм маси тіла вказаного ссавця на день: "мг/кг/день". Вираз "на день", як застосовується в сч даному описі, не повинний інтерпретуватися як такий, що обов'язково вимагає, щоб будь-яку певну лікарську форму вводили на щоденній основі ссавцеві, одержуючому лікування. Вираз "на день" є просто вказівкою на о); найменший відповідний, але довільний проміжок часу, який використовують як частину загальної одиниці вимірювання для вимірювання дози гастропротективної сполуки, що вводиться. Доза, тобто терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І) для лікування або запобігання захворюванням, пов'язаним з шлунковою с зо кислотністю звичайно варіюється від близько 0,1мг/кг/день до близько 20,Омг/кг/день, переважно від близько

О,1мг/кг/день до близько 12,Омг/кг/день, більш переважно від близько 0,5мг/кг/день до близько 10,Омг/кг/день (87 і найбільш переважно від близько 0,5мг/кг/ідень до близько 8,Омг/кг/день. Типові лікарські форми і кількості со для МІ 3000 включають пероральне введення МІ 3000 в дозі 2,5-5,О0мг/кг/день маси тіла. Спеціальні вимоги можуть бути необхідні для пацієнтів, що мають синдром Золінгера-Елісона, такі як необхідність в більш високих дозах, в. ніж у середнього пацієнта. ї-

Для фахівця в галузі техніки необхідно не тільки визначити переважний шлях введення і відповідну лікарську форму і кількість, але вказаний фахівець в галузі техніки також повинен визначити схему дозування, тобто частоту дозування. У загальних словах, найбільш вірогідним є вибір між дозуванням один раз на день (о.р.д. (85.14.)3) і два рази в день (д.р.д. (Б.ї4.)), і що перше забезпечить більш швидке і сильне « лікування, тоді як останнє забезпечить менш сильне, але більш тривале лікування. Однак це узагальнення не шо с бере до уваги такі важливі змінні як залучений специфічний тип захворювання, пов'язаного з шлунковою кислотністю, залучений специфічний терапевтичний агент і його фармакокінетика, і специфічний залучений )» пацієнт (ссавець). Для прийнятого продукту на ринку, більшість цієї інформації вже забезпечена результатами клінічних досліджень, що проводяться для отримання такого підтвердження. В інших випадках, така інформація

Може бути отримана безпосереднім способом відповідно до навчань і керівництва, що містяться в даний -І специфікації, які приймаються в світлі знань і умінь фахівця. Результати, які отримують, також можуть корелювати з даними з відповідних досліджень затвердженого продукту в таких же дослідженнях. ш- Також передбачають, що відповідно до даного винаходу також буде передбачена упаковка, прийнятна для о застосування в торгівлі для лікування або запобігання захворюванням, пов'язаним з шлунковою кислотністю у 5о бсавців, потребуючих такого лікування, що включає відповідну зовнішню картонну коробку і внутрішній - контейнер, вміщений там з можливістю бути витягнутим; у вказаний контейнер вміщена відповідна лікарська

Ге форма сполуки формули (І), як описано вище; і пов'язаний з вказаною картонною коробкою або контейнером друкований учбовий і інформаційний матеріал, який може бути прикріплений до вказаної картонної коробки або до вказаного контейнера, вміщеного у вказану картонну коробку, або представлений як складова частина вказаної ов картонної коробки або контейнера, вказаний учбовий і інформаційний матеріал починається зі слів, які передають читачеві, що вказаний активний інгредієнт, при введенні ссавцеві в стані захворювання, пов'язаного

Ф; Ї шлунковою кислотністю, полегшує, зменшує, активно лікує, обертає або запобігає будь-якому пошкодженню, ка порушенню або патологічним змінам шлунково-кишкової слизової. У переважному варіанті втілення винаходу вказана упаковка, що включає картонну коробку і контейнер, як описано вище, відповідає всім нормативним бр Вимогам, що відносяться до продажу і застосування лікарських засобів для лікування тварин, включаючи особливо вказані учбовий і інформаційний матеріал.

Також передбачається, що відповідно до даного винаходу, крім того буде забезпечена упаковка типу, описаного щойно вище, яка включає відповідний контейнер, як описано; вкладену у вказаний контейнер пероральну лікарську форму сполуки формули (І); і пов'язані з вказаним контейнером друкарські учбовий і 65 інформаційний матеріал, як описано вище.

Спосіб згідно з даним винаходом, крім того, може бути визначений як такий, що включає дві основні стадії:

(І) встановлення стану ссавця-кандидата, як такого, що знаходиться в цей час або в перспективі в стані захворювання, пов'язаного з шлунковою кислотністю, таким чином підтверджуючи, що вказаний ссавець потребує такого лікування; і потім (ІІ) лікування або запобігання вказаному стану шляхом введення вказаному ссавцеві кількості, терапевтично ефективної для лікування або запобігання вказаному захворюванню, пов'язаному з шлунковою кислотністю, гастропротективної сполуки формули (І). Різні аспекти стадії (ІІ) вже обговорені вище детально. Відповідно, тепер будуть детально обговорені аспекти стадії (1).

Оскільки розглядається діагностика, є доречним встановити стан ссавця, який є кандидатом на лікування відповідно до даного винаходу, відносно того, чи знаходиться ссавець в цей час або в перспективі в стані /о захворювання, пов'язаного з шлунковою кислотністю. Вираз "в цей час або в перспективі", як застосовується в даному описі, має на меті визначити, що відповідно до способів отримання такого визначення, які обговорюються нижче, є можливим ідентифікувати ссавця-кандидата, як потребуючого такого лікування в цей час або як ймовірно або очікувано потребуючого такого лікування в найближчому майбутньому. Передбачувана необхідність лікування може бути встановлена такими визначеннями складових чинників, які з досвіду фахівця приводять безпосередньо /5 до стану захворювання, пов'язаного з шлунковою кислотністю. Наприклад, фахівець в галузі техніки може встановити з клінічного обстеження ссавця, що він має захворювання, пов'язане з шлунковою кислотністю і може підтвердити цей висновок подальшими доказами, з яких може бути визначено відповідно до встановлених способів досліджень, що в найближчому майбутньому у ссавця розвинеться захворювання, пов'язане з шлунковою кислотністю.

Стан ссавця, який в цей час або в перспективі знаходиться у вказаному стані захворювання, пов'язаного з шлунковою кислотою, і отже, потребуючого такого лікування, зокрема визначається позитивними результатами клінічного обстеження і дослідження шлунково-кишкового тракту ссавця-кандидата, наприклад, неінвазивними методиками, включаючи фіброоптичну ендоскопію, ядерно-магнітний резонанс (ЯМР) і рентгенографічні методи, такі як рентгенографія з подвійним контрастуванням барієм. Інші клінічні симптоми і ознаки включають отримані сч об при безпосередньому дослідженні шлункової слизової оболонки ссавця-кандидата, наприклад, за допомогою біопсії. іо)

Фіг.1: Ефект МІ 3000 на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині;

Фіг.2: Ефект омепразолу на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині;

Фіг.3: Ефект рН на інгібування МІ 3000 шлункової Н,К-АТФази; с зо Фіг.4: Ефект розведення МІ 3000 на інгібування шлункової Н,К-АТ Фази;

Фіг.5: Ефект арахідонової кислоти на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині; -

Фіг.6: Ефект РОЕ» на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині; со

Фіг.7: Ефект ТЕОВС на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині;

Фіг.8: Ефект 20-2138 на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині; в.

Фіг.9: Ефект ацетилсаліцилової кислоти на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині; ї-

Фіг.10: Ефект М5 398 на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині;

Фіг.11: Ефект напроксену на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині;

Фіг.12: Ефект індометацину на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині;

Фіг.13: Ефект лейкотриєну ВА на активність мікросомальної Н,К-АТФази свині; «

Фіг.14: Ефект лейкотриєну 04 на шлункову Н,К-АТФазу; шв с Фіг.15: Ефект МІ 3000 на гістамін-стимуловане закислення в шлункових залозах кролика;

Фіг.16: Ефект МІ 3000 на форсколін-стимульоване закислення в шлункових залозах кролика; )» Фіг.17: Ефект МІ. 3000 на початкову секрецію ІЛ-8 шлунковими епітеліальними клітинами людини;

Фіг.18: Ефект МІ. 3000 на секрецію ІЛ-8 ІЛ-18-стимульованими шлунковими епітеліальними клітинами людини;

Фіг.19: Ефект 20 2138 на вихідну секрецію ІЛ-8 шлунковими епітеліальними клітинами людини; -І Фіг.20: Ефект 20 2138 на секрецію ІЛ-8 ІЛ-18-стимульованими шлунковими епітеліальними клітинами людини.

З метою подальшої демонстрації способів і композицій згідно з даним винаходом, в наступних розділах

Ш- представлені специфічні описові приклади типових методик, які можуть застосовуватися при проведенні вказаних

Го! способів. Однак вказані приклади мають на меті служити ілюстративними і не повинні прийматися як такі, що яким-небудь чином обмежують даний винахід, для цієї мети до них прикладена дана формула винаходу. - Приклад 1

Кз Ефекти МІ. 3000 на активність шлункової мікросомальної К"-стимульованої, 8СН28080-чутливої Н,К-АТФази.

Методика. Мікросомальну шлункову Н,К-АТФазу отримували з гомогенатів слизової оболонки шлунка свині диференціальним центрифугуванням. Стисло, шлунки свиней, отримані на бойні протягом 1 години після смерті, промивали крижаною 0,25 М сахарозою і відсікали дно від кардіальної і антральної частин. Всі подальші процедури проводили при 42. Слизову оболонку занурювали в насичений Масі і поверхневий слиз і поверхневі о клітини стирали паперовими рушниками. Слизову оболонку зскрібали з підлягаючої з'єднувальної тканини, іме) суспендували (1095 мас./об.) в буфері для виділення (0,25М сахарози, 20ММ НЕРЕЗ, рН7 4, 1мМ ЕДТА, 1ммМ фенілметилсульфонілфториду) і руйнували двома 10 секундними імпульсами при максимальній енергії в 60о Тізвитігег (ТеКтаг, Сіпсіппайі, ОН). Гомогенат центрифугували при 200009 протягом ЗО хвилин і надосадову рідину центрифугували при 1059 протягом 1 години. Отриманий мікросомальний осад ресуспендували в буфері для виділення, і наносили на переривний градієнт 795 мас/об. Фікол і 3495 сахарози (обидва в буфері для виділення). Через З години при 32500об./хв. (ротор Богмаї!Ї АН 629) мікросомальну смугу (51) отриману з інтерфази 795 Фіколу ресуспендували до 1Омг/мл в 15мМ РІРЕЗ-Ттів, рНб,8х, розводили 1:11 холодною 6090 65 сахарозою, ліофілізували в О,бмл аліквотах і зберігали при -702С. Мікросоми СІ були близько 0,1 мікрон в діаметрі, були збагачені активністю Н,К-АТФази і більш ніж 8095 білка, що міститься в них, було пов'язано з

ЗакДа 50О5-РАСЕ. АТФ-гідролітичну активність мікросом розраховували з розрахунку на вивільнення неорганічного фосфату з субстрату АТФ і вимірювали в ступінчастих концентраціях (що варіювалися від 10 УМ до 107М) МІ. 3000 і широкого діапазону інших сполук. Реакційні суміші для аналізу К'"-стимульованої активності АТФази, в шлункових мікросомальних мембранах свиней містили 5мкг мембранного білка, 100мМ Ттіз-ацетату, рН7,О, 1мММ

МасСІ», 1мМ Мама, 0,1мМм ЕГТА, 5мкМ АТФ (у-З2р-АТФ, 10Ки/ммоль, МЕМ, Вовіоп, МА), 0-10мМ КСІ ії 0-100мкМ ЗСН 28080. Після 20 хвилин інкубування при 37 2С, реакції зупиняли шляхом додання 1095 мас./об., активованого вугілля (Зідта), 5,595 мас./об., трихлороцтової кислоти, ретельно переміщували і центрифугували при 140009 протягом 10 хвилин при 4 2С. Вміст неорганічного фосфату (ур) в надосадовій рідині вимірювали 70 сцинтиляційним підрахунком. Специфічну активність Н,К-АТФази розраховували як різницю в активності мікросомальної АТФази в присутності і за відсутності специфічного інгібітору шлункової Н,К-АТФази ЗСН28080, і виражали в мілімолях Пі/мг білка/ч; графічне відображення даних показує процент інгібування активності

Н.К-АТФази як функцію концентрацій сполуки. Графіки зі стандартними позначеннями помилки представляють розбіжності внутрішніх даних аналізу в трьох незалежних дослідженнях, в кожному з яких вимірювали активність 12 АТФВв трьох окремих, але ідентичних умовах реакції. Графіки без позначень стандартної помилки представляють середню активність АТФази в трьох окремих, але ідентичних умовах реакції в одному, з щонайменше трьох незалежних аналізів; в цих випадках показані типові дані.

Результати. Активність шлункової Н,К-АТФази дозозалежно інгібувалася МІ 3000 з напівмаксимальною інгібуючою концентрацією (ІКво) 15мкМ (Фіг.1). Інгібуюча активність МІ 3000 була порівнянна з такою класичного інгібітору протонного насоса (ІПН (РРІ)), заміщеного бензімідазолу омепразолу. На Фіг.2 показаний ефект омепразолу на активність Н,К-АТФази в умовах дослідження, ідентичних таким на Фіг.1; передбачувана ІСво для омепразолу становила 1мкМ. Ці дані показують, що МІ. 3000 і омепразол виявляють порівнянні ІКосо відносно активності Н,К-АТФази щонайменше в підтримці її особливо в аналізах іп мійго в специфічних умовах.

Опублікована ІКосо для омепразолу відносно активності шлункового протонного насоса варіюється від 47ОнНМ до с 29 ЗбмкМ, в залежності від умов дослідження (3, 4, 5). Для інших ІПН, ІК 5о пікопразолу становить 2мкМ (6), ІКо Ге) рабепразолу становить 72НМ (3), і ІКсо ланзопразолу становить 2,1мкМ (7).

Широкий діапазон опублікованих значень ІКео ІПН для мікросомальної Н,К-АТФази відображає механістичну необхідність для закислення сполуки для дозволу утворення тіолреактивного сульфоксидного проміжного продукту, який потім безповоротно зв'язує цистеїнові залишки субодиниці Н,К-АТФази, приводячи до інгібування сч ферменту. Омепразол при нейтральній або більш високій рН не надає інгібуючих ефектів на шлункову -че

Н.К-АТФазу. Препарати мікросомальних пухирців широко варіюються по їх іонній проникності, що впливає на межі, в яких внутрішній рівень рН може бути знижений обміном Н,К-АТФази, і, отже, межі, в яких омепразол дифундує в со пухирець, можуть бути закислені і активовані. Як альтернатива, перед закисленням іп уйго омепразолу ча забезпечують індукцію його інгібуючих властивостей, і це є необхідним в дослідженнях, що проводяться із 3о застосуванням іонпроникних препаратів мікросомальної Н,К-АТФази. З цією метою, інгібуючі результати в омепразолу, показані на Фіг.2, отримували з використанням омепразолу, підкисленого до рн 6, 1 і інкубованого з ферментом протягом ЗОхв. при тому ж рН (8).

Для визначення, чи виявляє МІ. 3000 порівнянні кислотно-активовані властивості, напівмаксимальну інгібуючу «ф концентрацію МІ. 3000 титрували до різного рівня рН і вимірювали ефекти на активність Н,К-АТФази. Як показано 70 на Фіг.3, закислення МІ 3000 не надавало значного ефекту на його профіль інгібування Н,К-АТФази. Ці дані З с показують, що хоч МІ 3000 і омепразол мають порівнянні ІК о для Н,К-АТФази, МІ 3000, на відміну від

І» омепразолу не вимагає закислення для індукції інгібуючої активності.

Встановивши, що ІПН є безповоротними інгібіторами активності Н,К-АТФази, ковалентно зв'язуючись з каталітичною А-субодинецею, визначали, чи було інгібування Н,К-АТФази МІ. 3000 зворотним або безповоротним.

Шлункові мікросоми, збагачені Н,К-АТФазою, обробляли максимальною інгібуючою концентрацією МІ. ЗО000 і потім і розводили великим надлишком буфера для зниження концентрації МІ 3000 з 100мкМ до 3,З3мкМ. Результати, -І показані на Фіг.4 показують, що розведення Мі З000 відновлює активність Н,К-АТФази і є таким, що співвідноситься з інгібуванням активності Н,К-АТФази МІ. 3000 зворотним чином, тобто МІ. 3000 не модифікує бо ковалентно кожну субодиницю шлункової Н,К-АТФази іп міїго. - 70 Арахідонова кислота і простагландин Е» (РОЕ») також дозозалежно інгібують активність Н,К-АТФази, з ІКео

ЗОмкМ ії 45мкМ відповідно (Фіг.5 і 6). Дані по РОЕ» суперечать попередньому дослідженню в якому не було із виявлено інгібуючого ефекту РОЕ» на шлункову Н,К-АТФазу свиней (9). Відмінності в специфічному дослідженні

АТФази, що застосовується в даному дослідженні, можуть відповідати за цю відмінність. Оскільки МІ ЗО000 і арахідонова кислота є аніонними амфіфілами, їх інгібуючі ефекти можуть виникати внаслідок специфічних 52 взаємодій зі зв'язуючими ділянками субодиниці Н,К-АТФази, або менш специфічних гідрофобних взаємодій з

ГФ) асоційованими з Н,К-АТФазою ліпідами мікросомальної мембрани, або комбінації обох чинників.

Оскільки МІ 3000 також виявляє інгібування 5-ліпоксигенази, досліджували ефекти двох інгібіторів о ліпоксигенази на активність мікросомальної Н.К-АТФази. На Фіг.7 показано, що 2-(1-тієніл)етил-3,4-дигідроксибензиліденціаноацетат (ТЕОВС), сильний інгібітор 5-, 12- і 15-ліпоксигеназ, 60 інгібував активність мікросомальної Н,К-АТФази з ІКсо 3,3МмкМ. Навпаки, специфічний інгібітор 5-ліпоксигенази 6-(З-фтор-5-(метокси-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уфенокси)метил)хінолін (20-2138) володів мінімальним ефектом на активність Н,К-АТФази (52095 інгібування при 10 М) (Фіг.8). Ці дані узгоджуються з тим, що шлункові мікросомальні 12- і 15-ліпоксигенази грають роль в активації Н,К-АТФази, або з прямою взаємодією

ТЕОВС з субодиницями Н,К-АТФази, із зміною конформації ферменту і таким чином активності. бо З метою порівняння інгібіторного ефекту у відношенні Н,К-АТФази МІ. 3000 з іншими НПЗЗ, вимірювали ефекти ацетилсаліцилової кислоти, напроксену, індометацину і селективного інгібітора СОХ-2, М5 398 на активність протонного насоса. Всі чотири НПЗЗ не володіли інгібуючими ефектами на активність мікросомальної Н,К-АТФази в концентраціях до 10 М (103М у випадку ацетилсаліцилової кислоти) (Фіг.9, 10, 11 і 12). Раніше повідомляли, що індометацин інгібує шлункову Н,К-АТФазу в трохи більшій концентрації (Кі-0,67х10М) (10). Ці дані чітко відрізняють МІ. 3000 від інших НПЗЗ відносно інгібуючого ефекту на активність шлункової Н,К-АТФази.

З метою встановлення, чи відображає інгібування шлункової Н,К-АТФази МІ 3000 ефекти сполуки на передбачувані функціональні шляхи метаболізму лейкотриєнів, присутні в шлункових мікросомах свині, досліджували ефекти лейкотриєнів В4 і 04 на активність Н,К-АТФази. Можливому розв'язанню питання 70 перешкоджало вивчення концентрацій І Т84 або І Т04 більш ніж їмкМ. Як показано на Фіг.13 і 14, жоден лейкотриєн не показав якої-небудь інгібуючої активності у відношенні Н,К-АТФази в фізіологічних концентраціях (1039-108М); тільки в нефізіологічних концентраціях більш ніж 10-7М було якесь значне ослаблення активності

Н.,К-АТФази.

Приклад 2

Ефекти МІ. 3000 і інших сполук на гистамін-стимульоване накопичення кислоти шлунковими парієтальними клітинами.

Методика. Шлункові парієтальні клітини виділяли у новозеландських білих кроликів шляхом переварення проназою/колагеназою слизової оболонки дна шлунка з подальшим збагаченням клітин на переривних градієнтах

Мусодепа2г способом, відомим як такий. Накопичення амінопірину в парієтальних клітинах оцінювали в 96-ямкових фільтрувальних пластинах з мембранами Оигароге. Стисло, клітини заздалегідь інкубували з | "СіІ-амінопірином і потім 10000Оклітин/200Омкл на ямку інкубували без або із сполуками, що тестуються, протягом 15 хвилин перед інкубуванням протягом подальших 30 хвилин за відсутності або в присутності 100мкМ гістаміну. Всі визначення проводили в чотирьох примірниках. Базальне накопичення амінопірину визначали як накопичення амінопірину в необроблених клітинах, відняте з накопичення в присутності К2СМ (відображення неспецифічного захоплення с |зотопу). Графічне зображення даних показує процент інгібування гістамін-стимульованого накопичення кислоти о клітинами, як функцію концентрації сполуки.

Результати. МІ 3000 дозозалежно інгібував гістамін-стимульоване накопичення кислоти шлунковими парієтальними клітинами кролика, з напівмаксимальною інгібуючою концентрацією (ІКсо) 4ОмкМ (Фіг.15). МІ.

З000 також дозозалежно інгібував форсколін-стимульоване накопичення кислоти шлунковими парієтальними с клітинами кролика з напівмаксимальною інгібуючою концентрацією (ІКво) 745мМкМ (Фіг.16). Ці дані показують, що «-

МІ 3000 діє на механізми секреції кислоти парієтальними клітинами нижче мобілізації цАМФ, індукованої активацією Но рецептору гістаміну. Ці дані узгоджуються з інгібуванням Мі 3000 секреції кислоти со парієтальними клітинами, виникаючим внаслідок прямої взаємодії МІ 3000 з шлунковою Н,К-АТФазою. Однак, М відмінності між ІКсо МІ. З000 в мікросомальних пухирцях (15мкМ) і у виділених парієтальних клітинах (40-45мМкМ) 32 передбачають, що доступ МІ. 3000 до внутрішньоклітинного відділу Н,К-АТФази в парієтальних клітинах може бути - уповільнений шляхом обмеженням проникності в плазматичній мембрані.

Також як було виявлено з мікросомальною Н,К-АТФазою, інші НПЗЗ, такі як ацетилсаліцилова кислота, напроксен і МЗ 398 (аж до концентрацій 107М) не надавали ефекту на накопичення кислоти виділеними « парієтальними клітинами кролика. З

Приклад З с Ефекти МІ. 3000 на ІЛ-1р-індуковану і Неїїсорасіег руїогі-індуковану секрецію ІЛ-8 в клітинах людської 1» шлункової аденокарциноми (АС).

Методика. Клітини АС5З інкубували із сполуками, що тестуються, обробляли ІЛ-18 і вимірювали подальшу секрецію ІЛ-4 в культуральне середовище шляхом твердофазного імуноферментного аналізу; графічне -1 395 зображення даних показує процентне інгібування нестимульованої або стимульованої секреції ІЛ-8 як функцію концентрації сполуки. -і Результати. Без стимуляції ІЛ-1В і за відсутності МІ 3000 або 702138, клітини АСЗ (5 х107 в мкл о культурального середовища) секретуваїи ІЛ-8 протягом періоду бгод. до концентрації «225пг/мл (Фіг.17 і 19).

При стимуляції ІЛ-18 (2Онг/мл), секреція ІЛ-8 клітинами АОЗ протягом періоду 6 год. збільшувалася -27 разів, -й до концентрації "бОООпг/мл (Фіг.18 і 20). МІ 3000 інгібував як вихідну (Фіг.17), так ії ІЛ-18-стимульовану

Кз секрецію ІЛ-8 (Фіг.18) з ІКсо 0,75мкМ і ЗОмкМ відповідно.

Специфічний інгібітор 5-ліпоксигенази (20-2138), який не надавав ефекту на активність мікросомальної

Н,К-АТФази, показав дозозалежне інгібування вихідної секреції ІЛ-8 клітинами АОБ5 (Фіг.19) з ІК бо 04мкМ.

Навпаки, 20-2138 не надавав ефекту на ІЛ-1р-стимульовану секрецію ІЛ-8 клітинами АС (Фіг.20). Інгібування

Н.К-АТФази МІ. 3000, яке було продемонстроване вище, не лежить в основі секреторного інгібування ІЛ-8 в цій

ІФ, моделі, оскільки клітини АС5 не експресують Н,К-АТФазу. ко У тому значенні, що ІЛ-8 є потенційним медіатором запалення в шлунковій слизовій оболонці, виявлення того, що МІ 3000 глибоко інгібує вихідну і ІЛ-1В-стимульовану секрецію ІЛ-4 в шлункових епітеліальних во клітинах передбачає, що інгібування не знаходиться під впливом інгібуючої активності МІ 3000 у відношенні

Б-ліпоксигенази.

Посилання 1. Гашег 5, Тез 5, Ацдивіп 9., ЮОаппрага(ї с. РВІаптасоїодіса! ргойе ої а пем/ руїггоїїгіпе дегімайме іппірійіпуд пе епгутез сусіо-охудепазе апа 5-Ірохудепазе. АгпеітіЧеногеспипа 1994; 44: 629-36. 65 2. ІГашег 5, Тез 5, А!цдивіп 3), ЕІваззег К, АїЇргеспі МУ, Сивегіе К. еї а). Асшще апа спгопіс апіі-іпїаттайогу ргорегієв Ге)

(2,2-дітеїну!-6-(4-спіогорпепу!)-7-рпепу!-2,3-діпуаго-ІН-ругтоїїгіпе-5-уЦасеїйіс асіа. Аг2гпеітіЧеногеспипа 1995; 45: 27-32.

З. Могії М, ТаКаїа Н, Рціїзакі Н, Такедиспі М (1990) Те роїепсу ої зцирзійшей репгітідагоїез висип ав

ЕЗ810, отергагоїе, Ко 18-5364 о іппірії дазігіс Н,К-АТРавзе із сотеїайей м/йй (Ше габе ої асіа-іпасімайкоп ої Пе іппібіог. Віоспет РНагтасої, 39(4): 661-667. 4. Вей МУ, бБемжіпд КЕ (1984) Іппірйіоп ої рагіаПу-рипійей Н,.К-АТРазе їтот дциіпеа-рід ізоїаїеа апа епгіспеа рагіейа! сеїїз Бу зибзійшеа репгітідагої|ев. Вг У Рпаптасої 82(3): 651-657. 5. Кееїїпд 0, Райоуліей С, Мійпег Ку, Тіпдіеу ЗК, Ме Ку, ОпдепилосЯ АН (1985) 5ійаїев оп (Пе 7/0 теспапівт ої асіоп ої отергагоіе. Віоспет РНаптасої, 34(16): 2967-2973. б. МУМУайтагк В, Засив с, Маганп 5, БРейПйепіиз ЕЕ. Іппірйоп ої давзігіс Н,К-АТРазе ру (Ше зирзійшеа

Брепгітідагоїе, рісоргагої. Віоспіт Віорпуз Асіа, 728:31-38, 1983. 7. Мадауа Н, Іпайоті М, Мойага А, Зап Н (1991) ЕПесів ої (Ше епапіотегв ої Іапзоргагоїе (АС-1749) оп

НК-АТРазе асіїмйу іп сапіпе давзігіс птісговотев ап асій богтайоп іп ізоїаїей сапіпе рагієїа| сеїв8. 7/5 Віоспет РПаптасої, 42(10): 1875-1878. 8. ММаїїтагк В, дагевіеєп В-М, І агезоп Н, Курегд В, Вгапавзігот А, РеПепіиз Е (1983а) Ріпегепіабйоп атопад іппірійогу, асіопе ої отергалоЇе, сітейділе, апа 5СМ-оп давігіс оасій овесгейоп. Ат М.) РнНувіої 245 (Сазігоїпіезі І Імег РНузіо! 8) 64-71; 9. Іт МУВ, Віакетап ОР (1982) Іппірйіоп ої давігіс Н.К-АТРазе Бу ипзайшгайей Іопод-спаіїп Тану асіав.

Віоспіт Віорнуз Асіа, 692: 355-360; 10. Зреппеу ШО апа Міле КБ (1977) Іппірйіоп ої дазігіс К-АТРазе ру рПпепуршагопе апа іпаотеїНнасіп.

Віоспет РІаптасої, 26: 1241-1245, 11. МУМУаМасе ОЇ, Сапег Її, МеКпідні МУ, Тгіез 5, Іашег 5 (1994) МІ 3000 гедисевз давігіс рговіадіапаїп зупіпевіз мйпоц!" сайвіпуд тисозаї іпішгу. Еигореап дошгпа! ої Рпаппасоіоду 271:525-531. сч 12. Іашег 5, Тез 5, Ацдивіп І, ЕІваззег К, АІдаїе ОК, АЧЦегзоп РК, Мипі РІ (1994) Савігоіпіевііпа!

ТоІегапсе Ге) (2,2-Оітеїпу!-6-(4-спіогорпепу!)-7-рпепу!-2,3-діпуаго-ІН-ругтоїїгіпе-5-уЦасеїйіс асіа іп Ше о);

Каї. Аггпеіт.-Рогесп./Огид Кезв. 44(11): 1329-1333. 13. Тгіев 5 апа ІГашег 5 (2001). Те рНаптасоіодіса!І ргоПйе ої МІ 3000: А пем/ руїтоїїгіпе аегімайме іппірійіпуд (пе епгутез сусіо-охудепазе апа 5-І рохудепазе. ІпїТатторпаптасоїіоду 9: 113-124. с

Claims (20)

«- Формула винаходу с

1. Застосування однієї або декількох сполук формули (1): в. ВІ ' і - шк А - ота « Нв од. КА. Кз - с де 1» Х являє собою СКЗ8КО, 5, О, МК12 або С(О); А являє собою СК1ТОКІ11 або зв'язок між Х і атомом, що несе радикали Нв і К7; перший з радикалів К1, К2, КЗ являє собою - 35 арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, -і алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо со і алкілсоульфон-М-алкіламідо; або ароматичну або неароматичну, моно- або біциклічну, необов'язково бензоанельовану гетероциклічну групу, що - 70 містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і необов'язково заміщену одним або декількома "з замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілсульфон-М-алкіламідо; другий з радикалів КІ, К2, КЗ являє собою алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що гФ) складається з галогену, циклоалкілу, алкокси, трифторметокси, гідрокси і трифторметилу; 7 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, алкокси, галогеналкокси і гідрокси; во арил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілоульфон-М-алкіламідо або ароматичну або неароматичну, моно- або біциклічну, необов'язково бензоанельовану, гетероциклічну групу, що містить 1, 2 або З гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і необов'язково заміщену одним або 65 декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, галогеналкілу,

алкокси, арилокси, галогеналкокси, алкілтіо, гідрокси, нітро, алкілсульфінілу, алкілсульфонілу, сульфамоїлу, М-алкілсульфамоїлу, М,М-діалкілсульфамоїлу, алкілсульфонамідо і алкілсульфон-М-алкіламідо; третій з радикалів К1, К2, КЗ являє собою Н, алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, -СНО, -СООН, галоген, ціано, алкілсульфоніл, сульфамоїл або В-У; де В являє собою алкілен або алкенілен, необов'язково заміщений гідрокси або алкокси; У являє собою -СООН, 5ОЗН, ОРО(ОН)», ОР(ОН)», -СНО або тетразоліл; або другий і третій з радикалів К1, К2, КЗ являють собою разом з атомом, до якого вони приєднані, насичений 70 або ненасичений циклоалкіл; К4-К11, які можуть бути однаковими або різними, являють собою водень, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, гідрокси, СООН або ацилокси, де сусідні радикали також можуть являти собою зв'язки або приєднані до одного і того ж атома радикали, разом з атомом С, до якого вони приєднані, також можуть являти собою карбоніл або циклоалкіл; К12 являє собою водень, алкіл або феніл, і їх оптичних ізомерів, фізіологічно прийнятних солей і похідних, для отримання фармацевтичної композиції для інгібування шлункового протонного насоса.

2. Застосування за п. 1, де перший і другий з радикалів К1, К2, КЗ незалежно являють собою необов'язково 2о заміщений арил або ароматичний гетероциклічний радикал.

З. Застосування за п. 1 або 2, де третій з радикалів КТ, К2, КЗ являє собою СООН або В-У, де У являє собою СООН і В являє собою алкілен.

4. Застосування за п. 1, де вказана сполука формули (І) являє собою Іб-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-7-феніл-2,3-дигідро-1Н-піролізин-5-іл|оцтову кислоту формули (Іа) сч й у Іа о г сі с «- соон со її фізіологічно прийнятну сіль або складний ефір, що фізіологічно гідролізується. -

5. Застосування за п. 1, де шлунковий протонний насос являє собою шлункову Н", К" -АТФазу. ї-

6. Застосування за п. 1 для інгібування секреції шлункової кислоти.

7. Застосування за п. 1, де до однієї або декількох сполук формули (І) додають один або декілька агентів, вибраних з групи, що складається головним чином з антибактерійних активних агентів, інших гастропротективних агентів, таких як інші протонні інгібітори і антагоністи Но-рецепторів, антацидних агентів, альгінатів і прокінетиків. «

8. Застосування однієї або декількох сполук формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-4, для шв с отримання фармацевтичної композиції для зменшення чутливості слизової оболонки шлунка до місцевого пошкодження у ссавця, потребуючого такого лікування. )»

9. Застосування за п. 8, де місцеве пошкодження викликають подразнювальні агенти.

10. Застосування за п. 9, де подразнювальні агенти вибирають з групи, що складається головним чином з НПЗЗ і інгібіторів СОХ. -І

11. Застосування за п. 8, де до однієї або декількох сполук формули (І) додають один або декілька агентів, вибраних з групи, що складається головним чином з антибактерійних активних агентів, інших Ш- гастропротективних агентів, таких як інші протонні інгібітори і антагоністи Н 5-рецепторів, антацидних агентів, Го! альгінатів і прокінетиків.

12. Застосування однієї або декількох сполук формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-4 для - отримання фармацевтичної композиції для лікування або запобігання станам, пов'язаним з шлунковою Ге кислотністю.

13. Застосування за п. 12, для лікування або запобігання патологічним змінам слизової оболонки шлунка.

14. Застосування за п. 12 для лікування або запобігання ерозивному гастриту.

15. Застосування за п. 12 для лікування або запобігання неерозивному гастриту.

16. Застосування за п. 12 для лікування або запобігання виразковій хворобі. іФ,

17. Застосування за п. 12 для лікування або запобігання виразці дванадцятипалої кишки або виразці шлунка. ка

18. Застосування за п.12, де до однієї або декількох сполук формули (І) додають один або декілька агентів, вибраних з групи, що складається головним чином з антибактерійних активних агентів, інших бо гастропротективних агентів, таких як інші протонні інгібітори і антагоністи Н 5-рецепторів, антацидних агентів, альгінатів і прокінетиків.

19. Комбінація (ї) однієї або декількох сполук формули (І), як визначено в будь-якому з пп. 1-4, з (ії) одним або декількома ульцерогенними протизапальними агентами для застосування в лікуванні, де ульцерогенний протизапальний агент вибирають з групи, що складається з ацетилсаліцилової кислоти (АСК), 65 саліцилату натрію, ацетамінофену, фенацетину, ібупрофену, кетопрофену, індометацину, флубіпрофену, диклофенаку, напроксену, піроксикаму, тебуфелону, набуметону, тенідапу, алкофенаку, антипірину, амімопірину,

дипірону, анімопірону, фенілбутазону, клофезону, оксифенбутазону, прексазону, апазону, бензидаміну, буколому, цинкофену, клоніксину, дитразолу, епіризолу, фенопрофену, флоктафенілу, флуфенамової кислоти, глапфеніну, індопрофену, меклофенамової кислоти, мефенамової кислоти, нірлумової кислоти, салідифамідів, суліндаку, бупрофену, толметину, набуметону, тараміду, проквазону, буфексамаку, флумізолу, тиноридину, тимегадину, дапсону, дифлунісалу, бенорилату, фосфосалу, фенклофенаку, етодолаку, фентіазаку, тіломізолу, карпрофену, фенбуфену, оксапрозину, тіапрофенової кислоти, пірпрофену, фепразону, піроксикаму, судоксикаму, ізоксикаму, целекоксибу, теноксикаму.

20. Фармацевтична композиція, що містить () одну або декілька сполук формули (І), як визначено в 70 будь-якому з пп. 1-4, (і) один або декілька ульцерогенних протизапальних агентів для використання в лікуванні і необов'язково (ії) фармацевтично прийнятний носій, де ульцерогенний протизапальний агент вибирають з групи, що складається з ацетилсаліцилової кислоти (АСК), саліцилату натрію, ацетамінофену, фенацетину, ібупрофену, кетопрофену, індометацину, флубіпрофену, диклофенаку, напроксену, піроксикаму, тебуфелону, набуметону, тенідапу, алкофенаку, антипірину, амімопірину, дипірону, анімопірону, фенілбутазону, 7/5 Кклофезону, оксифенбутазону, прексазону, апазону, бензидаміну, буколому, цинкофену, клоніксину, дитразолу, епіризолу, фенопрофену, флоктафенілу, флуфенамової кислоти, глапфеніну, індопрофену, меклофенамової кислоти, мефенамової кислоти, нірлумової кислоти, салідифамідів, суліндаку, супрофену, толметину, набуметону, тіараміду, проквазону, буфексамаку, флумізолу, тиноридину, тимегадину, дапсону, дифлунісалу, бенорилату, фосфосалу, фенклофенаку, етодолаку, фентіазаку, тіломізолу, карпрофену, фенбуфену, оксапрозину, 2о "іапрофенової кислоти, пірпрофену, фепразону, піроксикаму, судоксикаму, ізоксикаму, целекоксибу, теноксикаму. с іо) с «- с ча м. З с і» -І -І (ее) - 50 Ко) Ф) іме) 60 б5