CN102548995A

CN102548995A - 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途

Info

Publication number: CN102548995A
Application number: CN201080045470XA
Authority: CN
Inventors: 富兴年; 贺峰; 李悦; 刘磊; 米沅; 徐耀昌; 寻国良; Z·于; J·Y·(J)·张; 戴淼
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2009-08-12
Filing date: 2010-08-10
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-08-10
Also published as: CN102548995B

Abstract

本发明涉及式(i)的化合物及其盐：

Description

杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途

本发明涉及式(I)的二环化合物及其盐、所述化合物治疗人体或动物体的用途、特别是治疗增殖性疾病的用途、包含所述化合物的药物组合物、包含式(I)化合物的组合和制备所述化合物的方法。

肝细胞生长因子(本文称为c-Met)是受体酪氨酸激酶，已经证明其在各种恶性病中过表达和/或发生遗传学改变，具体而言，在各种实体瘤中发现了基因扩增和大量c-Met突变，参见例如WO2007/126799。此外，受体酪氨酸激酶c-Met参与伴随胚胎发生和组织再生而出现的迁移、侵袭和形态发生的过程。c-met还参与转移过程。多方向的证据已经表明，c-Met在肿瘤发病机理中发挥作用。c-Met的功能种系突变的获得与遗传性(hereditary)乳头状肾细胞癌(PRCC)的发生有关。还已经报道在PRCC的散发性形式(sporadic form of PRCC)、头颈鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌和肺癌中存在c-Met的扩增或突变。在选择的情况中已经证明这类改变使得肿瘤依赖于c-Met和/或对其它靶向治疗产生抗性。在多种临床上相关的肿瘤中高频率地观察到了c-Met连同其独特的配体HGF/SF的水平升高。在包括膀胱癌、乳癌、鳞状细胞癌和胃癌在内的多种癌症以及平滑肌肉瘤和成胶质细胞瘤中已经报道了表达增加与疾病进展、转移和患者死亡率之间的关联性。

WO 2008/008539公开了某些稠合杂环衍生物，其可用于治疗HGF介导的疾病。WO 2007/013673公开了作为Lck抑制剂的稠合杂环衍生物，其可用作免疫抑制剂。EP0490587公开了某些吡唑并嘧啶化合物，其可用作血管紧张素II拮抗剂。本说明书中引用的出版物的公开内容通过引用方式合并入本文中。

本发明的一个目的是提供另外的调节、特别是抑制c-Met的化合物。现已发现本文所述的式(I)化合物是c-Met的抑制剂，具有多种治疗应用。例如，式(I)化合物适合用于治疗依赖于c-Met活性的疾病，尤其是实体瘤或其转移。通过抑制c-Met，本发明的化合物还具有作为抗炎剂的效用，例如用于治疗由于感染造成的炎性病症。

优选地，本发明的化合物是代谢稳定的，具有有利的药动学性质，是无毒的，并且显示出很少的副作用。另外，本发明的优选化合物以稳定的、不吸湿的和容易配制的物理形式存在。本发明的一个优选的方面涉及式(I)化合物，其具有比现有技术的化合物更优的活性。本发明的另一个优选的方面涉及式(I)化合物，其具有良好的激酶选择性。

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y是C或N；

X是CH或N；

B是CH或N；

A是环；

条件是当X是CH且B是N时，环A是环Ai或环Aii；

当X是N且B是N时，环A是Aiii；

以及当X是N且B是N或者X是N且B是CH时，环A是Ai；

R¹是选自i、ii和iii的基团：

其中R⁵是杂芳基¹；

R⁶是氢、氘、OH、甲基或卤素；

R⁷是氢、氘、卤素或(C₁-C₃)烷基，其中所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代；

或者R⁶和R⁷与它们所连接的碳一起形成环丙基，其中所述环丙基任选被甲基取代；

n是0、1或2；

R²是氢、NH₂或(C₁-C₄)烷基，其中所述(C₁-C₄)烷基任选被一个或多个独立地选自OH、NH₂和卤素的取代基取代；

R³是氢、-CONH₂、-CONH(C₁-C₄)烷基、-CONH苯基，其中所述CONH苯基中的苯基任选被一个或多个卤素、-(C₁-C₄)烷基、-CO(C₁-C₄)烷基、-CO₂(C₁-C₄)烷基、苯基、杂芳基²、-CO杂芳基²、-CSNH₂、-CSNH(C₁-C₄)烷基、-CSNH苄基、-SO₂(C₁-C₄)烷基或-COCH₂杂环基¹取代，所述杂环基¹任选被(C₁-C₃)烷基取代；

R⁴是氢或(C₁-C₃)烷基；

或者R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成5或6元的饱和的或部分不饱和的单环基团，所述单环基团包含1个环N原子，R³和R⁴与该N原子连接，所述单环基团任选包含1个另外的独立地选自N、O和S的环杂原子，其中所述单环基团被一个或两个＝O取代基取代。

除非另有规定，否则在本说明书中应当适用下列通用定义：

“本发明的化合物”或“本发明的多种化合物”或“本发明的一种化合物”意指本文所述的一种或多种式(I)化合物。

本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以其开放的、非限制性的含义使用。

在使用复数(例如化合物、盐的复数)的情况下，这也包括单数(例如单个化合物、单个盐)。“一种化合物”不排除存在(例如在药物制剂中)一种以上的式(I)化合物(或其盐)。

“治疗”包括疾病、障碍或病症的预防性(防范性)和治疗性的治疗以及延迟疾病、障碍或病症的进展。

具有一个以上碳原子的任何含有非环碳的基团或原子团(moiety)是直链的或支链的。“烷基”是指直链的或支链的烷基。例如，(C₁-C₄)烷基包括甲基、乙基、正丙基或异丙基以及正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

“杂芳基¹”意指包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的9-或10-元的不饱和的或部分不饱和的二环基团，其中环S原子的总数不超过1，环O原子的总数不超过1。

杂芳基¹任选被一个或多个取代基、优选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基，其中所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代。

杂芳基¹的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、2，6-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并

唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、中氮茚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和咪唑并[1，2-c]嘧啶基，以及其部分饱和的对应物。

“杂芳基²”意指包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-至10-元的不饱和的或部分不饱和的单环或二环基团，其中环S原子的总数不超过1，环O原子的总数不超过1。杂芳基²任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基，其中所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代。杂芳基²的具体实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异

唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基(azaquinazolinyl)、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、2，6-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并

唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、中氮茚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和咪唑并[1，2-c]嘧啶基，以及部分饱和的环状基团，如3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，5，6-四氢吡啶基。

“杂环基¹，”意指包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元的饱和的或部分不饱和的单环基团。杂环基¹的具体实例包括但不限于3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，5，6-四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4-二烷基、1，4-氧硫杂环己烷基(1，4-oxathianyl)、吗啉基、1，4-二噻烷基、哌嗪基和1，4-氮硫杂环己烷基(1，4-azathianyl)。

“杂芳基³，”意指包含1或2个环N杂原子的9-或10-元的不饱和的或部分不饱和的二环基团。杂芳基³任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基，其中所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代。杂芳基³的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、噌啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、1，7-二氮杂萘基、1，8-二氮杂萘基、2，6-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、indolininyl、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基和吡咯并[1，2-b]哒嗪基。

杂芳基⁴意指包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元的不饱和的或部分不饱和的单环基团，其中环S原子的总数不超过1，环O原子的总数不超过1。杂芳基⁴的具体实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、

唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，5，6-四氢吡啶基。

在一个优选的实施方案中，杂芳基⁴意指包含1或2个环N杂原子的5或6元的不饱和的单环基团。该优选实施方案的具体实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

本文所用的“疾病”包括障碍或病症。

根据本文的公开内容，式(I)化合物选自下列结构(Ia)至(Ie)中的任意一个：

在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

B是N；

Y是C或N；

X是CH或N；

条件是当X是CH时，环A是环Ai或环Aii；

当X是N时，环A是Aiii；

以及当X是N且B是CH时，环A是Ai。

所述化合物具有本文所公开的结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Ie)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

B是N；

Y是C或N；

X是CH或N；

条件是当X是CH时，环A是环Ai或环Aii；

以及当X是N时，环A是Aiii；

所述化合物具有本文所公开的结构(Ia)、(Ib)或(Ic)。

在本发明的另一个实施方案中，R¹是i或ii：

在本发明的一个优选的实施方案中，R¹是i：

在本发明的另一个实施方案中，R¹是选自i、ii和iii的基团：

且R⁵是杂芳基³。

在本发明的另一个优选的实施方案中，R¹是i：

且R⁵是杂芳基³。

在本发明的另一个实施方案中，杂芳基¹和杂芳基³各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基。特别地，杂芳基¹和杂芳基³各自独立地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和(C₁-C₂)烷基。

在本发明的一个优选的实施方案中，R⁵是吲唑基或喹啉基，其任选被一个或多个独立地选自卤素和(C₁-C₃)烷基的取代基取代。特别地，R⁵是吲唑基或喹啉基，其任选被1、2或3个独立地选自卤素和(C₁-C₃)烷基的取代基取代。

在本发明的一个进一步优选的实施方案中，R⁵是吲唑基，其任选被1、2或3个独立地选自甲基和氟的取代基取代，或者R⁵是喹啉基，其任选被1或2个氟取代基取代。

在本发明的一个特定的实施方案中，R⁵是吲唑-5-基，其在1位上被甲基取代基取代，并且任选进一步被1或2个氟取代基取代，或者R⁵是喹啉-6-基，其任选被1或2个氟取代基取代。

在本发明的另一个实施方案中，R⁶是氢、氘、OH或卤素，特别是氢、氘或卤素，在一个优选的实施方案中，R⁶是氢。

在本发明的另一个实施方案中，R⁷是氢、氘、卤素或甲基，其中所述甲基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁷是氢、氘、卤素或甲基。在一个优选的实施方案中，R⁷是氢。

当R¹是i且R⁶和R⁷不都是氢时，式(I)化合物在R¹上含有不对称碳原子。在本发明的范围内包括含有R¹i的(R)对映体或(S)对映体的式(I)化合物或其混合物。在本发明的一个优选的实施方案中，提供了含有R¹i的(S)对映体的式(I)化合物或包括(S)对映体作为主要组分的混合物。

在本发明的另一个实施方案中，R¹选自氟喹啉基甲基-、氟喹啉基甲基-d-、氟喹啉基甲基-d2-、喹啉基甲基-、二氟喹啉基甲基-、氟喹啉基羟基甲基-、喹啉基羟基甲基-、二氟喹啉基羟基甲基-、氟喹啉基羟基乙基-、喹啉基羟基乙基-、氟喹啉基乙基-、喹啉基乙基-、4，6-二氟-1-甲基吲唑基乙基-、4，6-二氟-1-甲基吲唑基甲基-、二氟(喹啉基)甲基-、喹啉基丙烷基-、二氟喹啉基乙基-、喹啉基环丙基-、6-氟-1-甲基-吲唑基乙基-、6-氟-1-甲基-吲唑基甲基-、1-甲基吲唑基甲基-和1-甲基吲唑基乙基-。

在本发明的一个优选的实施方案中，n是0。

在本发明的另一个实施方案中，R²是氢或甲基。优选地，R²是甲基。

在本发明的另一个实施方案中，R³是氢、-CONH₂、-CONHCH₃、-CONH苯基，其中所述CONH苯基中的苯基任选被一个或多个卤素、-(C₁-C₄)烷基、-COCH₃、-CO₂CH₃、苯基、苯并

唑基、杂芳基⁴、-CO杂芳基⁴、-CSNH₂、-CSNH(C₁-C₂)烷基、-CSNH苄基、-SO₂Me、-COCH₂吗啉基、COCH₂哌啶基或-COCH₂哌嗪基取代，所述哌嗪基任选被一个或多个(C₁-C₃)烷基取代；

在本发明的一个进一步的实施方案中，R³是氢、-CONH₂、-CONHCH₃、-CONH苯基，其中所述CONH苯基中的苯基任选被一个或多个卤素、-(C₁-C₄)烷基、-COCH₃、-CO₂CH₃、苯基、吡啶基、苯并

唑基、-CO吡啶基、-CSNH₂、-CSNH(C₁-C₂)烷基、-CSNH苄基、-SO₂Me、-COCH₂吗啉或-COCH₂哌嗪取代，其中所述-COCH₂哌嗪中的哌嗪任选在4位上被甲基取代；

在本发明的一个优选的实施方案中，R³是-CONH₂。

在本发明的另一个优选的实施方案中，R⁴是氢或甲基，更优选是氢。

在本发明的一个供替代选择的实施方案中，R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成

唑烷酮、

唑烷二酮、咪唑烷酮或咪唑烷二酮。

卤素意指氟、氯、溴或碘。在本发明的一个特定的实施方案中，卤素是氟或氯。优选地，卤素是氟。

本发明涉及式(I)的化合物，

其中

Y是C或N；

X是CH或N；

B是CH或N；

A是环；

条件是当X是CH且B是N时，环A是环Ai或环Aii；

当X是N且B是N时，环A是Aiii；

以及当X是N且B是N或者X是N且B是CH时，环A是Ai；

R¹是氟喹啉基甲基-、氟喹啉基甲基-d-、氟喹啉基甲基-d2-、喹啉基甲基-、二氟喹啉基甲基-、氟喹啉基羟基甲基-、喹啉基羟基甲基-、二氟喹啉基羟基甲基-、氟喹啉基羟基乙基-、喹啉基羟基乙基-、氟喹啉基乙基-、喹啉基乙基-、4，6-二氟-1-甲基吲唑基乙基-、4，6-二氟-1-甲基吲唑基甲基-、二氟(喹啉基)甲基-、喹啉基丙烷基-、二氟喹啉基乙基-、喹啉基环丙基-、6-氟-1-甲基-吲唑基乙基-、6-氟-1-甲基-吲唑基甲基-、1-甲基吲唑基甲基-或1-甲基吲唑基乙基-；

R²是氢、NH₂、乙基或甲基；

R³是-CONH₂、乙基、-CO(C₁-C₂)烷基、苯基、吡啶基、-CONH苯基、-CONH氯苯基、CONHCH₃、苯并

唑基、-SO₂Me、CSNH(C₁-C₂)烷基、CSNH苄基-、-CSNH₂、-COCH₂吗啉、-COCH₂(4-甲基哌嗪)、氢、-CO₂CH₃或-CO吡啶基，

R⁴是氢或甲基；

或者R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成

唑烷酮、

唑烷二酮、咪唑烷酮或咪唑烷二酮。

在本发明的一个更优选的实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中B是N；

Y是C或N；

X是CH或N；

条件是当X是CH时，环A是环Ai或环Aii；

以及当X是N时，环A是Aiii；

R¹是i；

R⁵是喹啉基，其任选被1或2个氟取代基取代；

R²是甲基；

R³是-CONH₂；

R⁴是氢；

并且

R⁶和R⁷均是氢；

R⁶和R⁷均是氟；

R⁶和R⁷均是氘；或者

R⁶是甲基且R⁷是氢，以形成S-对映体。

本发明的多种实施方案如本文所述。应当了解的是，每个实施方案中所给出的特征可以与其它所给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。

在一个特定的实施方案中，本发明提供了一种或多种选自本文所公开的实施例化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

本文所用的术语“异构体”是指具有相同的分子式但是原子的排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统给出的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S给出。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被表示为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。

本发明的化合物中的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集、例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，例如对于可以存在于本文所定义的R¹基团(i)内的不对称碳原子而言。在某些实施方案中，每个不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型。优选地，对于本文所定义的不对称R¹基团(i)而言，(S)对映体以上面所述的量过量。

如果可能，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。优选地，本发明的腙具有反式-(E)-形式。

因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中任意一种形式，例如是基本上纯的几何异构体(顺式或反式异构体)、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。

任何所得的异构体混合物均能根据组分的理化差异拆分成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶法拆分。

任何所得的终产物或中间体的外消旋物均能通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性的酸或碱所获得的其非对映体盐并且释放旋光活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。因此，具体地，可以利用碱性原子团将本发明的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过分级结晶与旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O′-对-甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来进行拆分。也可通过手性色谱法、例如高压液相色谱法(HPLC)用手性吸附剂拆分外消旋产物。

本文所给出的任何结构式也均代表所述化合物的未给出的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的结构式所描绘的结构，但是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。能掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如是²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。各种同位素标记的本发明的化合物，例如掺入了放射性同位素如³H、¹³C和¹⁴C的那些。所述同位素标记的化合物可用在代谢研究(优选用¹⁴C标记)、反应动力学研究(用例如²H或³H标记)、检测或成像技术[如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定法中或用在患者的放射性治疗中。特别地，¹⁸F或标记的化合物可以特别优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即²H)取代可以得到某些治疗优点，所述治疗优点是由于更高的代谢稳定性造成的，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。同位素标记的本发明的化合物和其前药一般可通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行下文所述的流程图或者实施例和制备例中所公开的操作来制备。

此外，用较重的同位素、特别是氘(即²H或D)取代可以得到某些治疗优点，所述治疗优点是由于更高的代谢稳定性造成的，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解的是，本上下文中的氘被视为式(I)化合物的取代基。所述较重的同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与所述同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物中的取代基是给出的氘，则所述化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子处掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)的同位素富集因子。在本发明的化合物中，没有具体指明为特定同位素的任何原子代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被具体指明为“H”或“氢”时，该位置应当被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，任何具体指明为氘(D)的原子代表氘，例如上文所给出的范围的氘。

同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与附有的实施例和制备例中所述的方法类似的方法用适宜的同位素标记的试剂代替以前使用的非标记的试剂来制备。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物学有效性和性质并且通常在生物学或其它方面不具有不希望的性质的盐。所述盐可以单独存在或者以与游离的式(I)化合物的混合物形式存在。在许多情况下，由于氨基或与其类似的基团的存在，本发明的化合物能形成酸加成盐。

药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由母体化合物、酸或碱原子团合成。一般而言，所述盐可通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸反应来制备。所述反应通常在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中进行。一般而言，在可行的情况下，使用非水媒介物如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是合乎需要的。另外的合适的盐的列表可见于例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。“盐”或“其盐”可以单独存在或者以与游离的式(I)化合物的混合物形式存在。

对于分离或纯化目的，也可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅能使用药学上可接受的盐或游离化合物(其中可以以药物制剂的形式应用)，因此它们是优选的。鉴于游离形式的新化合物与它们的盐形式(包括可用作中间体、例如在新化合物的纯化或鉴定中用作中间体的那些盐)之间的密切关系，如果适宜和有利，上文和下文任何对游离化合物的提及应当理解为也提及了相应的盐。

本发明的化合物既可以以非溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述包含本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和其它溶剂合物，其中结晶溶剂可以是进行了同位素取代的，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。本文所给出的任何结构式代表所述化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物以及它们的混合物。

含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能与合适的共晶形成物(co-crystal former)形成共晶(co-crystal)。这些共晶可以通过已知的共晶形成操作由式(I)化合物制备。所述操作包括研磨、加热、共升华、共熔化或使式(I)化合物与共晶形成物在结晶条件下在溶液中接触并且分离由此形成的共晶。合适的共晶形成物包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还包括包含式(I)化合物的共晶。

因此，本发明的化合物包括本文所定义的式I化合物、其多晶型物和异构体(包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体)和同位素标记的式I化合物。在优选的实施方案(其是独立地、集合地或以任何组合或亚组合的方式被优选的)中，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中的取代基如本文所定义。

本发明的化合物可以以前药形式施用。因此，其本身可以具有很小的药理活性或者没有药理活性的式(I)化合物的某些衍生物当施用到身体内或身体上时能被转化成、例如通过水解裂解被转化成具有所需活性的式(I)化合物。所述衍生物被称为‘前药’。[关于前药的使用的另外的资料可在系列文献中找到：‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACSSymposium Series(T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers inDrug Design’，Pergamon Press，1987(编辑E B Roche，AmericanPharmaceutical Association)。]

前药可以例如通过用本领域技术人员已知的某些原子团、例如HBundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述的‘前原子团(pro-moiety)’代替式(I)化合物中存在的适宜的官能团来制备。

所述前药的一些实例包括：

(i)在式(I)化合物含有羧基官能团(-COOH)的情况下，其酯，例如，用(C₁-C₈)烷基代替氢；

(ii)在式(I)化合物含有醇官能团(-OH)的情况下，其醚，例如，用(C₁-C₆)烷酰基氧基甲基代替氢；和

(iii)在式(I)化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH₂或-NHR，其中R≠H)的情况下，其酰胺，例如，用(C₁-C₁₀)烷酰基代替一个或两个氢。

某些式(I)化合物本身也可以用作其它式(I)化合物的前药。

本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的代谢物。

“C-Met酪氨酸激酶介导的疾病”尤其是以有益的方式对抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是抑制c-Met激酶有响应(例如改善一种或多种症状、延迟疾病的发作、实现疾病的暂时性治愈或完全治愈)的那些障碍。这些障碍包括增殖性疾病如肿瘤疾病，特别是实体瘤，及其转移，例如遗传性乳头状肾细胞癌(PRCC)、PRCC的散发性形式、头颈癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、软组织腺泡状肉瘤。这些障碍还包括炎性病症，如由于感染造成的炎性病症。

“组合”是指一个剂量单位形式的固定组合或用于组合施用的套药盒(akit of parts)，其中式(I)化合物和组合伙伴(例如下面所述的一种其它药物，也称为“治疗剂”或“共用药物”)可以在相同时间独立地施用或在时间区间内分别施用，尤其是在这些时间区间使得组合伙伴表现出协作的作用例如协同作用的情况下。本文所用的术语“共同施用”或“组合使用”等包括将所选择的组合伙伴施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且包括其中各药物不必须通过相同施用途径施用或在相同时间施用的治疗方案。本文所用的术语“药物组合”意指通过将一种以上活性成分混合或结合得到的产品，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物和组合伙伴以单个实体或剂量的形式同时均被施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(I)化合物和组合伙伴以分开的实体同时、并行(concurrently)或相继(无具体时间限制)被施用于患者，其中所述施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如施用三种或更多种活性成分。

本发明尤其涉及实施例中所提供的式(I)化合物以及其中所述的制备方法。

如上文和下文所述的那样，式(I)化合物具有有价值的药理学性质。

在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与c-Met有关的障碍或病症的方法。待治疗的障碍或病症优选是增殖性疾病如癌症或炎性病症。式(I)化合物还可用于治疗与c-Met有关的病症的相关性疾病。

A：增殖性疾病：式(I)化合物特别可用于治疗下列增殖性疾病中的一种或多种：

式(I)化合物可用于治疗癌症，其中所述癌症选自脑癌、胃癌、生殖系统癌症、泌尿系统癌症、前列腺癌、膀胱癌(浅表和肌肉侵袭的)、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤(包括成胶质细胞瘤、间变型星形细胞瘤、少突星形细胞瘤(oligoastrocytoma)、少突神经胶质细胞瘤)、食管癌、胃癌、胃肠癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)(包括儿童期HCC)、头颈癌(包括头颈鳞状细胞癌、鼻咽癌)、胡尔特尔细胞癌、上皮癌、皮肤癌、黑素瘤(包括恶性黑素瘤)、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病、肺癌(包括非小细胞肺癌(包括所有组织学亚型：腺癌、鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、大细胞癌和鳞腺混合型(adenosquamous mixedtype))、小细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括但不限于乳头状肾细胞癌)、肠癌、肾细胞癌(包括遗传性和散发性乳头状肾细胞癌，I型和II型，以及透明细胞肾细胞癌)；肉瘤，特别是骨肉瘤、透明细胞肉瘤(clear cell sarcoma)和软组织肉瘤(包括肺泡状横纹肌肉瘤和胚胎性横纹肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤)；甲状腺癌(乳头状甲状腺癌和其它亚型)。

式(I)化合物可用于治疗癌症，其中所述癌症是胃癌、结肠癌、肝癌、生殖系统癌症、泌尿系统癌症、黑素瘤或前列腺癌。在一个特定的实施方案中，所述癌症是肝癌或食管癌。

式(I)化合物可用于治疗结肠癌，包括转移，例如在肝中的转移，以及治疗非小细胞肺癌。

式(I)化合物还可用于治疗遗传性乳头状肾癌(hereditary papillaryrenal carcinoma)(Schmidt，L.等人，Nat.Genet.16，68-73，1997)和其中c-MET过表达或者被突变(Jeffers和Vande Woude.Oncogene 18，5120-5125，1999；以及其中所引用的参考文献)或染色体重排(例如TPR-MET；Cooper等人，Nature 311，29-33，1984；Park.等人，Cell 45，895-904，1986)组成性激活的其它增殖性疾病。

式(I)化合物还可用于治疗本文所提供的或本领域已知的另外的癌症和病症。

B：炎性病症：式(I)化合物特别适合用于治疗一种或多种炎性病症。

在一个进一步的实施方案中，所述炎性病症是由于感染造成的。在一个实施方案中，治疗方法将阻断病原体感染。在一个特定的实施方案中，所述感染是细菌感染，例如利斯特氏菌(Listeria)感染。参见例如Shen等人，Cell 103：501-10，(2000)，其中细菌表面蛋白通过与受体的胞外域结合激活c-Met激酶，从而模仿同源配体HGF/SF的作用。

式(I)化合物还可用于治疗本文所提供的或本领域已知的其它炎性障碍和病症。

C：组合疗法：在某些实施方案中，上述方法中的任意一种包括进一步施用化学治疗药。

在一个有关的实施方案中，所述化学治疗药是抗癌药。贯穿本申请提供了特定的组合。

在一个另外的有关的实施方案中，上述方法中的任意一种包括进一步施用通路特异性抑制剂。所述通路特异性抑制剂可以是化学治疗药，或者可以是生物药，例如抗体。通路特异性抑制剂包括但不限于EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、Ron、IGF-IR、PI-3K、mTOR、Raf的抑制剂。

在上述方法中多种方法的一个另外的相关的实施方案中，在施用于个体或接触细胞后，这些方法可进一步包括观察癌症的发展或转移的改善或阻滞。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗与c-Met有关的障碍或病症的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的式(I)化合物。

在一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其以药剂形式使用，特别是用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。

在一个另外的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。

在一个另外的实施方案中，本发明涉及治疗对抑制C-Met酪氨酸激酶有响应的疾病或障碍的方法，其包括给需要所述治疗的温血动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是以对抗所述疾病有效的量施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物以及至少一种药物载体或稀释剂。

在一个另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：(a)有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和/或有药学活性的代谢物；和(b)一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。

在一个另外的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其用于治疗包括人在内的温血动物的疾病，例如实体瘤或液体肿瘤(liquid tumor)，所述药物组合物包含治疗所述疾病有效剂量的上文所述的式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体(＝载体材料)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了药物制剂(组合物)，其包含本文所定义的式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂，并且任选包含一种或多种另外的治疗剂。

本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何溶剂、分散媒介物、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗组合物或药物组合物中的应用就包括在内。

术语本发明的化合物的“治疗有效量”是引起个体的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病的进展，或者预防疾病等。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由cMet介导的或(ii)与cMet活性相关的或(iii)以cMet的活性(正常或异常)为特征的病症或疾病或障碍、或(2)降低或抑制cMet的活性、或(3)减少或抑制cMet的表达的本发明的化合物的量。在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时有效地至少部分降低或抑制cMet的活性或者至少部分减少或抑制cMet的表达的本发明的化合物的量。

本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、奶牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在还有一些实施方案中，所述个体是人。

本文所用的术语“抑制”是指减轻或压制给定的病症、症状或障碍或疾病，或者显著降低生物学活性或过程的基线活性。

本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者不可辨别的那些身体参数。在还有另外一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、在生理学上(例如稳定身体参数)或者在这两个方面调节疾病或障碍。在还有另外一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进展。

如在本文所使用的，如果所述个体将在生物学上、在医学上或在生活质量上从所述治疗中获益，则个体是“需要”治疗的。

如在本文所使用的，本发明的上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)所用的单数术语及类似术语应当被理解为既包括单数，也包括复数，本文另有说明或上下文明确有相反表示的除外。

在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被制成固体形式(非限制性地包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(非限制性地包括溶液、混悬剂或乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性的稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及助剂(adjuvant)，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。

典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊剂，其包含活性成分以及

a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有

c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有

d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或

e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

可以将片剂按照本领域已知的方法包薄膜衣或包肠溶衣。

用于口服施用的合适的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上优美的和可口的制剂。片剂可以含有与适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者通过已知技术包衣的以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的期间提供持续的作用。例如，可使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊形式或其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊形式。

某些可注射的组合物是等张的水溶液或水性混悬剂，栓剂是由脂肪乳剂或混悬剂便利地制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。

用于透皮应用的合适的组合物包含有效量的本发明的化合物和合适的载体。适于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库、任选包括历经延长的期间将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的装置。

用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶或可喷雾制剂(例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂)等。所述局部递送系统特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用于预防用途。因此它们特别适合用在本领域公知的局部制剂(包括美容制剂)中。所述局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。

如本文所使用的，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以以干粉(单独的，混合物形式，例如与乳糖的干混合物，或者混合的组分颗粒，例如与磷脂的混合的组分颗粒)形式由干粉吸入器中或者以气雾剂喷雾形式由加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中方便地递送，使用或不使用合适的抛射剂。

本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的、尤其是在治疗上述疾病、障碍或病症之一中有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体，所述载体适合用于局部、肠内(例如口服或直肠)或胃肠外施用，可以是无机或有机的固体或液体。

应用于温血动物的活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的病症的严重性；施用途径；患者的肾功能和肝功能；和所使用的具体化合物。普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定和开具预防、对抗病症或阻止病症进展所需要的药物有效量。达到产生功效但无毒性的范围内的药物浓度的最佳精度需要以药物对靶标位置而言可利用度的动力学为基础的方案。这包括考虑药物的分布、平衡和消除。施用于约70kg体重的温血动物例如人的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选是每天每人约3mg至约5g、更优选约10mg至约1.5g，其优选被分成1至3个单剂量，所述单剂量可以例如具有相同的大小。通常，儿童接受成年人剂量的一半。

本发明的药物组合物或药物组合可以是用于约50-70kg的个体的约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗的障碍或病症或其严重性。普通技能的医师、临床医生或兽医能容易地确定预防、治疗障碍或疾病或抑制障碍或疾病的进展所需的每一种活性成分的有效量。

上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、犬、猴或其离体的器官、组织和制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物能以溶液例如水溶液的形式体外应用以及例如以混悬液或水溶液的形式肠内、胃肠外(有利地，静脉内)施用。体外剂量可以是约10^-3至10^-9摩尔浓度。体内治疗有效量可以是约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg，根据施用途径不同而不同。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物与一种或多种其它治疗活性剂的组合。因此，式(I)化合物能单独施用或者与一种或多种其它治疗剂组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式，或者本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的施用交错进行或彼此独立地给予，或者组合施用固定组合与一种或多种其它治疗剂。

此外或额外地，式(I)化合物还能与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、手术干预(surgical intervention)或这些的组合进行组合施用，尤其是用于肿瘤治疗。在上述其它治疗策略的情况中作为辅助治疗进行长期治疗也是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者的状态的治疗，或者甚至是化学预防治疗，例如在有患病风险的患者中进行化学预防治疗。

因此，式(I)化合物可以与其它抗增殖化合物组合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物；抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶(lipid phosphatase)活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；二膦酸盐；生物反应调节物；抗增殖抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白(kinesin spindleprotein)抑制剂；MEK抑制剂；亚叶酸；EDG结合物(EDG binder)；抗白血病化合物；核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；血管抑制性(angiostatic)类固醇；皮质类固醇；其它化学治疗化合物(如下文所定义)；光敏化合物。

此外，作为替代选择或者额外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用，所述肿瘤治疗方法包括手术、电离放射、光动力疗法、植入剂(例如具有皮质类固醇、激素的植入剂)，或者它们可以用作辐射敏化剂。

本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，以及特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEX市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETEN市售的形式施用。本发明的包含为芳香酶抑制剂的化学治疗药的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。

本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTA市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者其可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEX市售的形式施用。包含为抗雌激素药的化学治疗药的本发明的组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳房肿瘤。

本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物学作用的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。

本文所用的术语“戈舍瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公开的那样进行配制。

本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN市售的形式施用。

本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类化合物，如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类化合物米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类化合物依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM 26-BRISTOL市售的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICIN市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRON市售的形式施用。

术语“微管活性化合物”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类化合物，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱、长春新碱，尤其硫酸长春新碱和长春烯碱；淅皮海绵内酯；秋水仙碱；和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERE市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTIN市售的形式施用。淅皮海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。还包括WO 98/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。

本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXAN市售的形式施用。

术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。其还尤其包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制已知为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。

术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式、例如以商标XELODA市售的形式施用。吉西他滨可以例如以其市售形式、例如以商标GEMZAR市售的形式施用。

本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLAT市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATIN市售的形式施用。

本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”；或者“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”；或者“其它抗血管生成化合物”包括但不限于c-Met酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂，例如，

a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；

b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；

c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，如WO 02/092599中所公开的那些化合物，或者靶向于IGF-I受体的胞外域或其生长因子的抗体；

d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)激酶家族的抑制剂；

e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；

f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；

g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；

h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；

i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物的活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；

j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族丝氨酸/苏氨酸激酶成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO 00/09495中所公开的那些；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；

k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其药学上可接受的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自以下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；

l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均-或杂-二聚物的形式)或它们的突变体的活性的化合物，如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般性地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO97/49688、WO 97/38983，以及尤其是WO 96/30347(例如被称为CP358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(Herceptin^TM)、西妥昔单抗(Erbitux^TM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和

m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。

n)靶向于、降低或抑制Ron受体酪氨酸激酶活性的化合物。

其它抗血管生成化合物包括具有其它活性机理、例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。

“靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂磷酸酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。

“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。

本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、芦米考昔。

本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIA^TM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。

术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素靶标(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司

依维莫司(Certican^TM)、CCI-779和ABT578。

本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。

本文所用的术语“生物反应调节物”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。

本文所用的术语“Ras致癌同工型的抑制剂”(所述Ras致癌同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。

本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin。

本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。

本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(Velcade^TM)和MLN 341。

本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

本文所用的术语“用于治疗血液学恶性病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。

术语“靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。

本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白蛋白酶体通路降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG，17-DMAG)-格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂；IPI-504、CNF1010、CNF2024、来自Conforma Therapeutics的CNF1010；替莫唑胺

来自Novartis的AUY922。

本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(Herceptin^TM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥、贝伐珠单抗(Avastin^TM)、利妥昔单抗

PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。

术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C-一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物能与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地，式(I)化合物能与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412组合施用。

本文所用的“促生长素抑制素受体拮抗剂”是指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物如奥曲肽和SOM230。

“损伤肿瘤细胞的方法”是指诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”是指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式出现的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的，但是不限于此，并且是本领域已知的。参见Hellman，放射疗法的原则，癌症(Principles of RadiationTherapy，Cancer)，Principles an d Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。

本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。

术语“纺锤体驱动蛋白抑制剂”在本领域中是已知的，包括来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；

术语“MEK抑制剂”在本领域中是已知的，包括来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、亚叶酸。

术语“核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提到的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。

本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中所公开的化合物。

还包括特别是在WO 98/35958中(例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐)或在WO 00/09495、WO00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947中公开的那些化合物、蛋白质或VEGF/VEGFR的单克隆抗体；下列文献中所述的那些：Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，ProcNatlAcadSci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO 00/37502和WO94/10202；O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)中所述的ANGIOSTATIN；O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)中所述的ENDOSTATIN；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐珠单抗(Avastin^TM)。

本文所用的“光动力疗法”是指采用某些被称为光敏化合物的化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用例如VISUDYNE和卟吩姆钠等化合物进行的治疗。

本文所用的“血管抑制性类固醇”是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。

本文所用的“皮质类固醇”包括但不限于例如氟轻松、地塞米松等化合物；特别是植入剂形式的所述化合物。

“其它化学治疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。

式(I)化合物还可以与一种或多种其它药物组合使用，所述其它药物选自抗炎药物；抗组胺药物；支气管扩张药物、NSAID；趋化因子受体拮抗剂。

本发明的化合物还可作为共同治疗化合物用于与所述其它药物组合使用，特别是用于治疗炎性疾病如上文所提到的那些炎性疾病，例如作为所述药物的治疗活性的增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的工具。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与所述其它药物混合，或者可以分别施用(即，在其它药物施用之前、同时或之后施用)。因此，本发明包括式(I)化合物与一种或多种其它药物的组合，所述其它药物选自抗炎药物；抗组胺药物；支气管扩张药物、NSAID趋化因子受体拮抗剂；所述式(I)化合物和所述药物处于相同或不同的药物组合物中。

合适的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的类固醇，非类固醇糖皮质激素受体激动剂如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述的那些；LTB4拮抗剂如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakko Kogyo)和WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所述的那些；A2a激动剂如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083中所述的那些；A2b拮抗剂如WO 02/42298中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗以及其药学上可接受的盐，和WO 0075114中的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，将该文献通过引用方式合并入本文中，优选其实施例的化合物，尤其是式

的化合物及其药学上可接受的盐，以及WO04/16601中的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂合物形式)，还有WO04/033412中的化合物。

合适的支气管扩张药包括抗胆碱能化合物或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)，以及格隆铵(glycopyrrolate)，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。

合适的趋化因子受体包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5拮抗剂，如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗剂如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)，和US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。

合适的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮

斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中所述的那些。

用于可能的组合的治疗剂尤其是一种或多种抗增殖的、抑制细胞的或细胞毒性的化合物，例如一种或多种选自下面的组的物质，该组包括但不限于：多胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂，如蛋白激酶C抑制剂或酪氨酸蛋白激酶抑制剂，如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如PTK787或

抗配体VEGF的抗体或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如STI571

PI3K(如来自Novartis的BEZ235)和mToR抑制剂如雷帕霉素、RAD001；细胞因子-一种负生长调节物，如TGF-β或IFN-β；芳香酶抑制剂，例如来曲唑或阿那曲唑；SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂，如伊立替康；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂，例如紫杉醇或埃坡霉素；烷化剂；抗增殖性抗代谢物，如吉西他滨或卡培他滨；铂化合物，如卡铂或顺铂；二膦酸盐，例如

或和单克隆抗体，例如抗HER2的单克隆抗体，如曲妥单抗。

通过代码号、通用名或商品名而被识别的活性剂的结构可以从标准目录“默克索引”的现行版本或从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)中获得。将其相应的内容通过引用方式合并入本文中。

能与式(I)化合物组合使用的上文提到的化合物能如本领域中、例如上文所引用的文献中所述的那样进行制备和施用。

在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的生产商生产和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂可以(i)在将组合产品提供给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其它治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前短时间内由医师自身(或者在医师指导下)、(iii)由患者自身，例如在相继施用本发明的化合物和其它治疗剂的过程中由患者自身被一起用于组合治疗。相应地，本发明提供了式(I)化合物用于治疗由cMet介导的疾病或病症的用途，其中药剂被制备用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由cMet介导的疾病或病症的用途，其中药剂与式(I)化合物一起施用。

因此，本发明在一个另外的实施方案中涉及组合，特别是药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物和第二种治疗活性剂，用于同时或相继施用。该另外的治疗剂优选选自抗癌药、抗炎药。

本发明还涉及治疗对C-Met酪氨酸激酶有响应的疾病或障碍、尤其是增殖性障碍或疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括给需要其的个体、尤其是人施用有效量的包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种药学活性剂的药物组合。

本发明还涉及包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种药学活性剂的药物组合用于治疗对C-Met酪氨酸激酶有响应的疾病或障碍、尤其是增殖性障碍或疾病、特别是癌症的用途。

本发明还涉及包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种药学活性剂的药物组合在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗对C-Met酪氨酸激酶有响应的疾病或障碍，尤其是增殖性障碍或疾病，特别是癌症。

本发明还涉及药物组合物，其包含(a)式(I)化合物和(b)药学活性剂；和(c)药学上可接受的载体；其中至少一种药学活性剂是抗癌治疗剂。

本发明还涉及商业套药包(package)或产品，其包含：(a)式(I)化合物；和(b)用于同时、并行、分别或相继使用的药学活性剂的药物制剂；其中至少一种药学活性剂是抗癌治疗剂。

两种或更多种相继、分别和同时施用的组合也是可能的，优选使得组合的组分药物表现出联合治疗作用，该联合治疗作用超过当所述组合的组分药物以不能观察到其治疗功效相互影响的时间间隔独立使用时所观察到的作用，尤其优选协同作用。

本发明还提供了式(I)化合物用于治疗由cMet介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经用另一种治疗剂治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由cMet介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经用式(I)化合物治疗。

本文所用的术语“延迟......的进展”意指给处于待治疗的疾病的首次出现或复发的预先阶段(pre-stage)和早期的患者施用组合，其中患者例如相应疾病的预先形式(pre-form)被诊断或者该患者处于例如在医学治疗期间的情况中或者事故造成的情况中，在该情况下可能发生相应的疾病。

术语“联合治疗活性”或“联合治疗作用”意指化合物可以以一定的时间间隔分别(以长期交错的方式，尤其是顺序特定的方式)给予，所述时间间隔使得它们优选在被治疗的哺乳动物、尤其是人中仍然表现出(优选是协同的)相互作用(联合治疗作用)。联合治疗作用尤其可以通过追踪血液水平来确定，其表现出至少在某些时间间期中两种化合物均存在于被治疗的人的血液中。

术语“药学有效”优选涉及治疗上或在更宽的含义上还在预防上有效对抗本文所公开的疾病或病症的进展的量。

本文所用的术语“商业套药包”或“产品”尤其定义了“套药盒”，含义是上文所定义的组分(a)和(b)可以独立地给药或者使用具有不同量的组分(a)和(b)的不同的固定组合进行给药，即，同时或在不同的时间点给药。此外，这些术语包括商业套药包，其包含(尤其是组合了)作为活性成分的组分(a)和(b)，以及在延迟增殖性疾病的进展或治疗增殖性疾病中其同时使用、相继使用(长期交错、以特定的时间顺序使用，优先地)或(较少优选地)分别使用的说明书。然后可将套药盒的各组成部分例如同时或在时间上交错(即，在不同的时间点并且以相等的或不同的时间间隔)施用套药盒的任意一个组成部分。非常优选地，对时间间隔进行选择以便组合使用各组成部分对所治疗的疾病的作用比仅使用组合伙伴(a)和(b)中任意一个所获得的作用更大(如可以按照标准方法测定的那样)。组合制剂中待施用的组合伙伴(a)的总量与组合伙伴(b)的总量的比可以变化，例如以便适应待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，所述不同的需要可能是由于患者的具体疾病、年龄、性别、体重等造成的。优选地，存在至少一种有益作用，例如组合伙伴(a)和(b)的作用的相互增强，特别是大于相加的作用，其因此能用每种组合药物的分别比仅用单个药物而非组合治疗时可耐受的剂量更低的剂量达到，从而产生另外的有利作用，例如较少的副作用或在组合伙伴(组分)(a)和(b)之一或二者的非有效剂量下产生组合治疗作用，以及非常优选地，组合伙伴(a)和(b)的强协同作用。

在使用组分(a)和(b)的组合产品和使用商业包装两种情况下，同时、相继和分别使用的任意组合均是可能的，这意味着组分(a)和(b)可以在同一个时间点同时施用，然后在一个更迟的时间点以较低的接受主体毒性长期地(例如长于3-4周)每天给药一次地仅施用一种组分，随后在一个进一步更迟的时间点施用另一种组分或两种组分的组合(在随后的药物组合治疗过程中达到最佳效果)等。

在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物和其中间体的方法。式(I)化合物可以通过虽然迄今未用于本发明的新化合物(因此在这种情况下它们形成新方法)、但是本身已知的方法制备。流程图提供了获得式(I)化合物的通用的合成策略概述。除非本文另有说明或上下文清楚显示相反内容，否则所述的所有方法均可以按照任意合适的顺序进行。本文提供的任何一个实例或举例性语言(例如“如”)的使用仅仅旨在更好地阐释本发明，不构成对要求保护的本发明范围的限制。

因此，在另一个方面，本发明涉及包括至少一个本文所公开的反应步骤的式(I)化合物的制备方法(制备式(I)化合物的方法)，以及其中间体。

流程图1

Z₁选自Cl、Br和I

流程图2提供了通过(IIA、IIB和IIC)获得优选的式(IA、IB、IC)化合物的合成策略的细节。

流程图2

Z₁和Z₂独立地选自Cl、Br和I

流程图3提供了通过(IID)获得优选的式(ID)化合物的合成策略的细节。

流程图3

Z₁选自Cl、Br和I

流程图4提供了通过(IIE)获得优选的式(IE)化合物的合成策略的细节。

流程图4

Z₁选自Cl、Br和I

流程图5提供了通过(IIF)获得优选的式(IF)化合物的合成策略的细节。

流程图5

Z₁和Z₂独立地选自Cl、Br和I

使用本领域技术人员公知的方法进行氧化，得到SO/SO₂连接基团

流程图6提供了通过(IIG)获得优选的式(IG)化合物的合成策略的细节。

流程图6

流程图7提供了通过(IIH)获得优选的式(IH)化合物的合成策略的细节。

流程图8提供了通过(IIK)获得优选的式(IK)化合物的合成策略的细节。

流程图8

下列实施例举例说明了本发明，但是不限制本发明的范围。在所提供的实施例中，温度均是以摄氏度测量的。除非另有说明，否则反应于室温进行。此外，如果没有相反说明，分析HPLC条件如下：

方法A：

流速是0.5mL/min甲醇和水(具有0.5％乙酸)

0-4.0min：10％至90％甲醇

4.0-6.0min：90％甲醇

柱：来自Sepax的GP C183μm 4.6×30mm

柱温：30℃

方法B：

流速是1.2mL/min甲醇和水(具有0.5％乙酸)

0-2.0min：10％至90％甲醇

2.0-3.0min：90％甲醇

柱：来自Sepax的GP C183μm 4.6×30mm

柱温：30℃

方法C：

流速是0.5mL/min甲醇和水(具有0.5％乙酸)

0-3.0min：60％至90％甲醇

3.0-5.0min：90％甲醇

柱：来自Sepax的GP C183μm 4.6×30mm

柱温：30℃

方法D：

流速是0.5mL/min甲醇和水(具有0.5％乙酸)

0-3.0min：10％至50％甲醇

3.0-4.0min：50％甲醇

柱：来自Sepax的GP C183μm 4.6×30mm

柱温：30℃

方法E：

流速是0.5mL/min甲醇和水(具有0.5％乙酸)

0-4.0min：10％至90％甲醇

4.0-8.0min：90％甲醇

柱：来自Sepax的GP C183μm 4.6×30mm

柱温：30℃

方法F：

流速是1mL/min己烷/乙醇/二乙胺60/40/0.1，v/v/v

柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm

柱温：35℃

方法G：

流速是1mL/min己烷/异丙醇/二乙胺70/30/0.1，v/v/v

柱：CHIRALPAK AD-H，4.6×150mm

柱温：35℃

在下列实施例中，使用了下面给出的缩写：

AcOH 乙酸

atm. 大气压

BINAP 2，2′-双-二苯基膦基-[1，1′]联萘

Bn 苄基

Boc 叔丁氧基羰基

DCM 二氯甲烷

DME 1，2-二甲氧基乙烷

Et₂O 乙醚

EtOAc或EA 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

DCC 二环己基碳二亚胺

DME 二甲基乙二醇(dimethyl ethylene glycol)

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

eq. 当量

h 小时

HATU 六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲

HPLC 高效液相色谱法

HV 高真空

IBX 2-碘酰苯甲酸

Isolute International Solvent Technology Ltd.，U.K的

HM-N

LAH 氢化铝锂

LCMS 与质谱法偶联的液相色谱法

LDA 二异丙基氨基锂

mL 毫升

min 分钟

MPLC 中压液相色谱法

MS-ES 电喷雾质谱法

MW 微波

NBS N-溴丁二酰亚胺

n-BuLi 正-丁基锂

NMP N-甲基吡咯烷酮

PdCl₂(dPPf) 1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

PdCl₂(Ph₃)₂ 二氯双(三苯膦)钯(II)

PL PolymerLabs(柱体(cartridge)供应商)

RM 反应混合物

R_f TLC中的比移值(ratio of front)

SPE 固相萃取

rt 室温

TBAF 氟化四丁基铵

TBME 甲基叔丁基醚

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

t_R 保留时间

UV 紫外

中间体的合成：

中间体A

3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪

向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(5g，32.6mmol)在乙腈(300ml)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(6.37g，35.8mmol)和三氟乙酸(0.75mL)。将所得的溶液于室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，用NaHCO₃溶液、水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到7.2g标题化合物，收率92％，为淡黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm7.91(d，1H)，7.79(s，1H)，7.12(d，1H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝232/234，t_R＝4.48min。

中间体B

1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮

N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N，N-二甲基-甲脒(i)

将3-氨基-6-氯哒嗪(1.3g，10mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.35ml，10.2mmol)的混合物于回流下加热2h并在真空下浓缩，得到棕色固体。用EtOAc重结晶后，得到1.5g N’-(6-氯-哒嗪-3-基)-N，N-二甲基-甲脒，收率81％。

1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(中间体B)

向N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N，N-二甲基-甲脒(1.3g，7mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入NaI(1g，6.7mmol)和氯丙酮(1mL，12.6mmol)。将混合物于80℃加热过夜，然后在减压下浓缩。用柱色谱法纯化残余物，得到1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(0.7g)，收率51％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.42(s，1H)，8.05(d，1H)，7.31(d，1H)，2.77(s，3H)。

中间体C

6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛

(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇(i)

向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.5g，9.8mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中加入NaOAc(1.4g，17.1mmol)和低聚甲醛(1.5g)。将混合物于回流下加热过夜，然后在减压下浓缩。将残余物碱化至pH＝12。然后过滤混合物，将固体用EtOH洗涤，得到(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇(1.3g)，收率72％。

6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(中间体C)

向(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇(1.3g，7.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入活性MnO₂(3g，34.5mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后过滤。在真空下浓缩滤液，将残余物用EtOAc洗涤，得到6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(0.7g)，收率54％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.36(s，1H)，8.42(s，1H)，8.08(d，1H)，7.38(d，1H)。

中间体D

喹啉-6-基甲胺

喹啉-6-基甲醇(i)

向喹啉-6-甲酸甲酯(14g，74.8mmol)在THF(80mL)中的溶液中分多份加入LiAlH₄(2.84g，74.8mmol)。然后滴加水(2.84mL)和NaOH(10％，4.26mL)，以淬灭过量的还原剂。搅拌另外20min后，加入乙醚，通过celite过滤所得的混合物。浓缩滤液，得到残余物，将其用硅胶(己烷：EtOAc)纯化，得到喹啉-6-基甲醇(7.6g)，收率64％。

2-(喹啉-6-基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(ii)

历经30min，向于0℃的异吲哚啉-1，3-二酮(6.47g，44.0mmol)和三苯膦(11.53g，44.0mmol)在THF(70mL)中的溶液中滴加喹啉-6-基甲醇(7g，44.0mmol)在THF(30mL)中的溶液和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙基酯(8.89g，44.0mmol)。然后将混合物加热至30℃达20h。将反应冷却至室温并真空浓缩。用Analogix硅胶(梯度己烷：EtOAc)纯化所得的残余物，得到2-(喹啉-6-基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(12.04g)，收率95％。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝2.99，t_R＝4.89min。

喹啉-6-基甲胺(中间体D)

向2-(喹啉-6-基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(20g，69.4mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入水合肼(3.47g，69.4mmol)。将溶液加热至回流达3h，然后冷却至室温，通过celite过滤。真空浓缩滤液，加入EtOAc以稀释残余物，过滤，真空浓缩，得到6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(5g)，收率41％。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝159，t_R＝0.93min。

中间体E和F

7-氟-喹啉-6-甲醛和7-(7-氟-喹啉-6-基)-甲基胺

6-溴-7-氟喹啉(i)

向4-溴-3-氟-苯基胺(100g，526mmol)在浓硫酸(290mL)中的混悬液中加入甘油(220g，2.39mol，4.5eq.)，然后加入硫酸亚铁(30g，0.2eq.)。将反应混合物于130℃加热14h，冷却至室温并倒入冰水中。将溶液用饱和氢氧化铵水溶液中和至pH 8并用DCM萃取(2L×3)。将合并的有机层用盐水洗涤(1L×3)，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色固体，将其用柱色谱法(石油∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到6-溴-7-氟喹啉，为白色固体(45g，39％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.86(s，1H)，8.56(m，1H)，8.45(m，1H)，7.90(d，1H)，7.71(m，1H)。

7-氟-喹啉-6-甲醛(中间体E)

向Pd(PPh₃)₄(1.27g，1.1mmol)和甲酸钠(13.8g，132mmol，6e.q.)在乙腈(30mL)中的混悬液中加入6-溴-7-氟喹啉(5g，22mmol)在DMSO(30mL)中的溶液。将反应混合物在CO气氛(1MPa)下于120℃加热4h，冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物在水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物用柱色谱法纯化，用石油∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1洗脱，得到标题化合物，为白色固体(400mg，10.4％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm8.95(s，1H)，8.46(m，1H)，8.20(m，1H)，7.75(d，1H)，7.53(m，1H)。7-(7-氟-喹啉-6-基)-甲基胺(中间体F)

将7-氟-喹啉-6-甲醛(500mg，2.85mmol)溶解在氨溶液(2M在MeOH中的溶液，50mL)中。于室温搅拌3小时后，分多份加入NaBH₄(108.0mg，2.85mmol)。将反应混合物搅拌过夜，在冰浴中用水淬灭。在减压下除去甲醇，然后用水稀释残余物，将溶液的pH值用1N HCl溶液调至8左右，然后用DCM萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。用色谱法(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(250.0mg，49％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.86(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，7.68(d，1H)，7.49(dd，1H)，3.93(s，2H)，1.98(s，2H)。

中间体G

1-(7-氟喹啉-6-基)乙胺

1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(i)

向于0℃的7-氟喹啉-6-甲醛(4.0g，22.84mmol)在THF(30ml)中的溶液中滴加溴化甲基镁(2.85M在THF中的溶液，8mL，22.84mmol)。将溶液搅拌2h，加入NH₄Cl以淬灭反应。用EtOAc萃取所得的混合物，将有机层用饱和NaHCO₃和NH₄Cl洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用Analogix硅胶(使用己烷：EtOAc)纯化，得到1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(i)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝192，t_R＝1.84min。

2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮(ii)

类似于中间体D的合成由1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇制备了标题化合物，为白色固体。LCMS(方法B)：[MNa]⁺＝353，t_R＝1.95min。

1-(7-氟喹啉-6-基)乙胺(中间体G)

类似于中间体D的合成由2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二酮制备了标题化合物。

中间体H

5，7-二氟-喹啉-6-甲醛

将5，7-二氟-苯基胺(10.0g，77.5mmol)溶解在DMF(100mL)中。然后于室温滴加NBS(13.9g，78.0mmol)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物用Et₂O稀释并用盐水洗涤。将分离的有机相干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到油状物，将其用柱色谱法纯化，得到4-溴-3，5-二氟-苯基胺(i)(12.9g，80.2％)

将4-溴-3，5-二氟-苯基胺(i)(6.0g，28.8mmole)、1.82g硫酸亚铁、8.6mL甘油、1.79mL硝基苯和5.0mL浓硫酸的混合物温和加热。第一次剧烈反应后，将混合物沸腾5小时。通过真空蒸馏除去硝基苯。用冰乙酸酸化水溶液，分离出深棕色沉淀物，将其通过闪式色谱法(硅胶，石油/乙酸乙酯＝12/1)纯化，得到6-溴-5，7-二氟喹啉(ii)，为白色固体(3.5g，49.8％)。

向于-78℃的6-溴-5，7-二氟喹啉(ii)(250g，1.02mol)在无水THF(2200mL)中的溶液中滴加n-BuLi在己烷中的溶液(2.5M，408ml，1.02mol)。将所得的混合物于-78℃搅拌另外30min。然后，加入DMF(79mL，1.02mol)在无水THF(200mL)中的溶液，同时保持温度低于-70℃，将混合物在相同温度下搅拌30min。将反应混合物缓慢温热至室温，用NH₄Cl饱和水溶液(1000mL)和水(800mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用石油和乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到5，7-二氟-喹啉-6-甲醛(中间体H)，为黄色固体(100g，50％)。¹H NMR(DMSO，300MH)δ(ppm)：10.38(s，1H)，9.10～9.12(m，1H)，8.62～8.66(m，1H)，7.68～7.78(m，2H)

中间体I

1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛

5-溴-1H-吲唑(i)

将5-溴-2-氟苯甲醛(10.15g，50mmol)、MeONH₂-HCl(4.07g，50mmol)和K₂CO₃(7.59g，55.0mmol)在100mL DME中的混悬液于40℃搅拌5小时。过滤混合物。真空浓缩含有肟中间体的滤液，得到约50mL残余物。向该浓缩的肟残余物中加入N₂H₄-H₂O(50mL，1.03mol)，将混合物回流过夜。反应完成后，真空浓缩反应混合物。将残余物用水稀释，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物，将其用闪式色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(6.02g，61.2％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 13.24(bs，1H)，9.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝197/199，t_R＝4.94min。

5-溴-1-甲基-1H-吲唑(ii)和5-溴-2-甲基-2H-吲唑(iii)

向于0℃的5-溴-1H-吲唑(0.19g，0.94mmol)在3mL THF中的溶液中加入NaH(0.04g，1.03mmol)。将反应溶液于该温度搅拌1小时，然后于0℃加入甲基碘(0.09mL，1.41mmol)。使反应缓慢温热至室温，搅拌2小时，用水淬灭并真空浓缩。将残余物用水稀释，用DCM萃取两次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。用闪式色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化粗产物，得到标题化合物ii(88.7mg，42.5％)和iii(60.9mg，29％)，为两种白色固体。ii：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.02(d，1H)，7.99(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(dd，1H)，4.04(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝211/213，t_R＝5.19min。iii：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.33(s，1H)，7.95(d，1H)，7.57(d，1H)，7.30(dd，1H)，4.16(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝211/213，t_R＝4.95min。

1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(中间体I)

将n-BuLi(7.33mL，11.73mmol)和溴化乙基镁(5.76mL，5.76mmol)在30mL甲苯中的混悬液于-30℃搅拌30min，然后加入在5mL THF中的5-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.25g，10.66mmol)。于-10℃搅拌1小时后，于-10℃加入无水DMF(4.95mL，64.0mmol)。使反应温热至室温并搅拌2小时。用1N HCl淬灭反应并真空浓缩。将残余物用水稀释，用DCM萃取两次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。用闪式色谱法(己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(1.37g，76％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.02(s，1H)，8.41(d，1H)，8.31(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(d，1H)，4.09(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝161，t_R＝4.00min。

中间体J

5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑

向5-溴-6-氟-1H-吲唑(4g，18.60mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-醇钾(2.087g，18.60mmol)。将所得的混合物搅拌40min。滴加CH₃I(3.17g，22.32mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物用NH₄Cl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，用NH₄Cl(水溶液)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱法(梯度己烷：EA)纯化粗产物，得到淡黄色固体5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.86g，42％)。

中间体K

4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑

N-甲基-N’-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-甲-(E)-叉基]-肼(i)

将2，4，6-三氟-苯甲醛(3g，18.74mmol)和甲基肼(40％在水中，2.6ml，18.74mmol)在20ml无水乙醇中的溶液于室温搅拌1小时。蒸发掉溶剂，得到标题化合物，为白色固体，将其不经纯化即用于下一步(3.95g，100％)。

LCMS(方法B)：[MH]⁺＝189，t_R＝2.16min。

4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑(中间体K)

将N-甲基-N’-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-甲-(E)-叉基]-肼(3.85g，20.46mmol)在密封管中于210℃加热2小时。冷却至室温后，将黑色残余物溶解在DCM中并用闪式色谱法(EtOAc∶己烷10∶90)纯化，得到标题化合物，为淡黄色晶体(1.926g，56％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.05(s，1H)；7.16(d，1H)；6.75(t，1H)；3.32(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝169，t_R＝2.28min。

中间体L

6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉

3-氯-6-肼基哒嗪(i)

将3，6-二氯哒嗪(3g，20.14mmol)和肼单氢化物(hydrazinemonohydride)(1g，20.14mmol)的混合物在密封管中加热至80℃达5小时。蒸发掉溶剂，将粗产物不经纯化即用于下一步(3.56g，100％)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝145.1，t_R＝0.57min。

N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)乙酰肼(ii)

向3-氯-6-肼基哒嗪(3g，20.75mmol)和2-(喹啉-6-基)乙酸(4.27g，22.83mmol)在200ml DCM中的混悬液中加入DCC(5.14g，24.90mmol)。将溶液于室温搅拌过周末。过滤出含有二环己基脲的标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化即用于下一步(8g，100％)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝314.1，t_R＝2.85min。

6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(中间体L)

将N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)乙酰肼(8g粗产物，25.5mmol)在250mL乙酸中的溶液于50℃加热5小时。反应完成后，蒸发掉溶剂，将粗产物溶解在EtOAc中并过滤。固体主要是杂质二环己基脲，产物溶解在EtOAc中。蒸发掉溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(4g，53％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.82(d，1H)，8.33(d，1H)，8.25(d，1H)，8.0(d，1H)，7.93(s，1H)，7.83(d，1H)，7.53(m，1H)，7.42(d，1H)，4.79(s，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝296.0，t_R＝1.88min。

中间体M

6-[(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-二氟-甲基]-喹啉

二氟-喹啉-6-基-乙酸乙酯(i)

将碘化钠(4.32g，28.8mmol)、碘化亚铜(I)(137mg，0.72mmol)、6-溴-喹啉(3g，14.4mmol)、N，N’-二甲基-环己烷(0.227ml，1.44mmol)和二

烷装入微波管(25mL)中。将该管用氮气冲洗10min并用特氟隆隔膜密封。将反应混合物于110℃搅拌15小时。然后使混悬液冷却至室温，倒入冰水中，用DCM萃取。用硅胶柱纯化粗产物，得到6-碘-喹啉，为带少许绿色的固体(3.5g，92％)。

向6-碘-喹啉(i)(1.0g，4mmol)和Cu(0)(559mg，8.8mmol)在干燥DMSO中的混悬液中加入溴-二氟-乙酸乙酯(893mg，4.4mmol)。将反应混合物在N₂下于55℃搅拌15小时。将混合物倒入K₂CO₃溶液中，用EtOAc萃取。收集有机层，用MgSO₄干燥。用硅胶柱纯化粗产物，得到二氟-喹啉-6-基-乙酸乙酯，为红色油状物(310mg，30％)。¹H-NMR(CDCl₃)δppm1.33(t，J＝7.2，3H)；4.334(q，J＝7.2，2H)；7.52(m，1H)；7.93(m，1H)；8.15(s，1H)；8.20-8.23(m，2H)；9.03(s，1H)。

二氟-喹啉-6-基-乙酰肼(ii)

将二氟-喹啉-6-基-乙酸乙酯(836mg，3.33mmol)溶解在MeOH(13ml)中。在反应混合物中加入水合肼(1.5ml，16.8mmol)。将混合物加热至45℃达30min，冷却至室温，浓缩，用DCM吸收。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱纯化，得到二氟-喹啉-6-基-乙酰肼，为淡橙色固体(400mg，51％)，¹H-NMR(CDCl₃)δppm 3.99(brs，2H)；7.51(m，1H)；7.92(m，1H)；8.15(s，1H)；8.20-8.26(q，2H)；9.02(m，1H)。

6-[(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-二氟-甲基]-喹啉(中间体M)

将3，6-二氯哒嗪(160mg，1.07mmol)和二氟-喹啉-6-基-乙酰肼(254mg，1.07mmol)加入n-BuOH(20mL)中。将反应混合物加热至130℃达12小时。真空除去溶剂。用K₂CO₃溶液和EtOAc萃取粗产物。收集有机层并浓缩，得到固体，将其用硅胶柱纯化，得到6-[(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-二氟-甲基]-喹啉，为黑色固体(190mg，53％)。¹H-NMR(DMSO)δppm 7.62(m，2H)；7.90(m，1H)；8.22(m，1H)；8.35(m，1H)；8.65(m，2H)；9.02(m，1H)。

中间体N

1-甲基肼甲酰胺

于0℃向氰酸钠(13g，200mmol)在水(70mL)中的溶液中加入40％甲基肼水溶液(24mL，210mmol)，然后于0℃滴加浓盐酸(18mL)。将所得的混合物于室温搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液，在冷冻干燥器上干燥，得到14g 2-甲基氨基脲粗产物，为白色固体。将该粗产物用闪式色谱法(MeOH∶DCM＝1∶4)纯化，得到标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 5.92(s，2H)，4.45(s，2H)，2.91(s，3H)。

中间体O

N-甲基肼甲酰胺

1，3-二甲基-1-亚硝基脲(i)

历经1h将硫酸(6.0mL浓硫酸，113mmol)在水(100mL)中的溶液滴加到轻度冷冻(chilled)的1，3-二甲基脲(10g，113mmol)和亚硝酸钠(8.61g，125mmol)在水(150mL)中的溶液中。沉淀出白色固体。过滤后，将滤饼干燥并用四氯化碳重结晶，得到7.8g标题化合物，为浅黄色针状晶体固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 6.93(s，1H)，3.21(s，3H)，3.08(d，3H)。N-甲基肼甲酰胺(中间体O)

于0℃向1，3-二甲基-1-亚硝基脲(1.0g，8.54mmol)在水(10mL)中的溶液中加入单水合肼(2mL，64.3mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，除去水。在冷冻干燥器上干燥残余物，得到810mg标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 6.87(s，1H)，6.23(s，1H)，3.82(s br，2H)，2.56(d，3H)。

中间体P

1-乙基肼甲酰胺

使用与中间体N的合成中所述的操作相同的操作用乙基肼制备了该标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 5.91(s，2H)，4.37(s，2H)，3.33(q，2H)，1.00(t，3H)。

实施例1

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(1.1)

于室温向3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(13.27g，57.1mmol)在160mlTHF中的溶液中加入EtMgBr(68.5ml，68.5mmol)溶液。将反应混合物搅拌30min，加入7-氟-喹啉-6-甲醛(10g，57.1mmol)在40ml THF中的混悬液。将所得的混合物于室温搅拌3h，用400ml水淬灭。搅拌另外1h后，通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤，真空干燥过夜，得到13g(收率：69％)标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.91(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(q，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，1H)，6.54(m，2H)。

6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(1.2)

向6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(9.48g，28.8mmol)在乙酸(80mL)中的溶液中加入次膦酸(50％水溶液，15.73ml，144mmol)和碘(18.3g，72.1mmol)。将所得的溶液加热至110℃并搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物用水稀释，用6N NaOH溶液将其pH调至8～10。用CH₂Cl₂萃取所得的溶液，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用柱色谱法(5％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到5.8g(收率：64.3％)标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.91(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.41(q，1H)，7.09(d，1H)，4.56(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝313，t_R＝2.48min。

1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮(1.3)

在氮气下，在烧瓶中装入四-(三苯膦)-钯(1.7g，1.48mmol)。加入6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(5.8g，18.55mmol)在DMF(150mL)中的溶液。将烧瓶用氮气净化三次并加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(6.59ml，19.47mmol)。将温度升高至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入20ml 3N HCl，将混合物搅拌另外2h。加入水，然后用EtOAc萃取产物，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法纯化残余物，得到4.8g(收率：79％)标题化合物，为深黄色固体。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.82(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.10(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(d，1H)，7.50(q，1H)，4.72(s，2H)，2.68(S，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝321，t_R＝5.07min。

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例1)

向1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮(320mg，1mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入盐酸氨基脲(334mg，3.0mmol)。向反应混合物中滴加三乙胺以将pH调至5～6。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并用真空泵干燥，得到250mg(收率：66％)标题化合物，为白色固体。¹H-NMR 400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.69(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，1H)，7.98(d，1H)，7.94(d，1H)，7.77(d，1H)，7.66(s，1H)，7.47(q，1H)，6.73(b，2H)，4.56(s，2H)，2.23(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝378，t_R＝4.64min。

实施例2

(E)-6-((6-(1-(2-乙基亚肼基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-氟喹啉

类似于实施例1的合成由乙基肼和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率32％。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.81(dd，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d，1H)，7.54(s，1H)，7.47(q，1H)，4.59(s，2H)，3.38(q，2H)，2.13(s，3H)，1.22(t，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝363，t_R＝5.32min。

实施例3

(E)-N′-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-乙酰肼

类似于实施例1的合成由乙酰肼和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率75％，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.86(d，1H)，8.83(d，1H)，8.07(d，1H)，7.95(d，1H)，7.79(m，2H)，7.70(s，1H)，7.47(q，1H)，4.58(s，2H)，2.28(s，3H)。

LCMS(方法A)：[MH]⁺＝377，t_R＝4.83min。

实施例4

(E)-7-氟-6-((6-(1-(2-苯基亚肼基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)-喹啉

类似于实施例1的合成由苯基肼和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率32％，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.78(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.32(d，1H)，7.98(m，3H)，7.78(d，1H)，7.61(s，1H)，7.47(q，1H)，7.30(m，4H)，6.83(t，1H)，4.57(s，2H)，2.31(s，3H)。LCMS(方法C)：[MH]⁺＝411，t_R＝4.57min。

实施例5

(E)-7-氟-6-((6-(1-(2-(吡啶-2-基)亚肼基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉

类似于实施例1的合成由吡啶-2-基-肼和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率48％，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.27(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.19(d，1H)，7.97(m，3H)，7.78(d，1H)，7.70(t，1H)，7.65(s，1H)，7.47(q，1H)，7.40(d，1H)，6.87(dd，1H)，4.58(s，2H)，2.36(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝412，t_R＝4.78min。

实施例6

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-N-苯基肼甲酰胺

类似于实施例1的合成由N-苯基肼甲酰胺和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率36％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.13(s，1H)，9.06(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.30(t，2H)，8.06(d，1H)，7.96(d，1H)，7.78(d，1H)，7.69(s，1H)，7.60(d，2H)，7.48(q，1H)，7.31(t，2H)，7.04(t，1H)，4.58(s，2H)，2.32(s，3H)。LCMS(方法C)：[MH]⁺＝454，t_R＝3.89min。

实施例7

(E)-N-(4-氯苯基)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例1的合成由N-对-氯苯基肼甲酰胺和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.20(s，1H)，9.18(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.31(m，2H)，8.07(d，1H)，7.96(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67(m，3H)，7.48(q，1H)，7.36(d，2H)，4.58(s，2H)，2.32(s，3H)。LCMS(方法C)：[MH]⁺＝489，t_R＝4.35min。

实施例8

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-1-甲基肼甲酰胺

类似于实施例1的合成由1-甲基肼甲酰胺和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率21％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.86(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.05(s，2H)，7.97(d，1H)，7.77(d，1H)，7.72(s，1H)，7.47(q，1H)，6.54(s，2H)，4.58(s，2H)，3.19(s，3H)，2.37(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝392，t_R＝4.76min。

实施例9

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-N，1-二甲基肼甲酰胺

类似于实施例1的合成由N，1-二甲基肼甲酰胺和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率21％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.86(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.06(m，2H)，7.97(d，1H)，7.77(d，1H)，7.73(s，1H)，7.47(q，1H)，6.90(q，1H)，4.59(s，2H)，3.19(s，3H)，2.68(d，3H)，2.37(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝406，t_R＝2.27min。

实施例10

(E)-3-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基-氨基)

唑烷-2-酮

类似于实施例1的合成由3-氨基

唑烷-2-酮和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率24％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.85(dd，1H)，8.02(d，1H)，7.88(m，2H)，7.71(m，3H)，7.33(q，1H)，4.58(s，2H)，4.51(t，2H)，4.01(t，2H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝405，t_R＝4.76min。

实施例11

(E)-1-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基-氨基)咪唑烷-2，4-二酮

类似于实施例1的合成由1-氨基咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率39％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.39(s，1H)，8.91(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.24(d，1H)，8.04(d，1H)，7.94(m，2H)，7.82(d，1H)，7.55(q，1H)，4.64(s，2H)，4.50(s，2H)，2.40(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝418，t_R＝4.62min。

实施例12

(E)-2-(2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼基)苯并[d]

唑

类似于实施例1的合成由2-肼基苯并[d]

唑和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率74％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.8-11.5(m，1H)，8.87(dd，1H)，8.4-7.9(m，4)，7.8-7.6(m，2H)，7.6-7.1(m，5H)，4.58(s，2H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法C)：[MH]⁺＝452，t_R＝4.42min。

实施例13

(E)-N′-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-甲磺酰肼

类似于实施例1的合成由甲磺酰肼和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率60％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.63(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.09(d，1H)，7.94(d，1H)，7.75(m，3H)，7.47(q，1H)，4.58(s，2H)，3.10(s，3H)，2.26(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝413，t_R＝4.57min。

实施例14

(E)-N-乙基-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼硫羰酰胺(carbothioamide)

类似于实施例1的合成由N-乙基肼硫羰酰胺和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率53％。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.83(d，1H)，8.30(d，1H)，8.24(d，1H)，7.93(m，2H)，7.69(m，2H)，7.48(q，1H)，4.67(s，2H)，3.74(q，2H)，2.39(s，3H)，1.26(t，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝422，t_R＝5.43min。

实施例15

(E)-N-苄基-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼硫羰酰胺

类似于实施例1的合成由N-苄基肼硫羰酰胺和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率80％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.58(s，1H)，9.30(t，1H)，8.86(dd，1H)，8.30(m，2H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.77(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(q，1H)，7.32(m，4H)，7.23(m，1H)，4.89(d，2H)，4.58(s，2H)，2.39(s，3H)。LCMS(方法C)：[MH]⁺＝484，t_R＝4.18min。

实施例16

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼硫羰酰胺

类似于实施例1的合成由肼硫羰酰胺盐酸盐和1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮制备了标题化合物，收率60％，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.53(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.53(s，1H)，8.47(d，1H)，8.34(m，2H)，8.10(d，1H)，7.99(d，1H)，7.85(s，1H)，7.79(d，1H)，7.50(q，1H)，4.59(s，2H)，2.34(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝394，t_R＝4.91min。

实施例17

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基-d)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基-d)-7-氟-喹啉(17.1)

向密封的管中加入(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(150mg，0.46mmol)、三乙基硅烷-d(0.5mL)、三氟乙酸-d(0.5mL)和1.5ml二氯甲烷。将反应混合物于40℃搅拌5天。然后将反应混合物用水淬灭并用NaHCO₃溶液中和。用CH₂Cl₂萃取产物，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝314，t_R＝2.39min。

1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基-d)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮(17.2)

在氮气下，在烧瓶中装入四-(三苯膦)-钯(21mg，0.018mmol)。加入6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基-d)-7-氟-喹啉在CH₂Cl₂中的溶液(5mL)。将体系用氮气净化三次，加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.063mL，0.19mmol)。将温度升高至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入5mL 3N HCl，将混合物搅拌另外2h。加入水，用EtOAc萃取产物，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法(3％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝322，t_R＝2.24min。

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基-d)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例17)

向1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基-d)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮在甲醇中的溶液(15mL)中加入氨基脲盐酸盐(27mg，0.25mmol)。滴加三乙胺以将pH调至5～6。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用真空泵干燥，得到标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.70(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(m，2H)，7.77(d，1H)，7.66(s，1H)，7.47(q，1H)，6.71(b，2H)，4.54(s，1H)，2.23(s，3H)。

LCMS(方法A)：[MH]⁺＝379，t_R＝4.25min。

实施例18

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基-d2)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(7-氟喹啉-6-基)甲酮(18.1)

向(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(1.8g，5.48mmol)在丙酮(200mL)中的混悬液中加入2-碘酰苯甲酸(8.52g，45％，13.69mmol)，将反应混合物于回流下搅拌1天。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在200mL水中。将溶液用3N NaOH溶液碱化，收集沉淀物，用水洗涤，用真空干燥箱干燥，得到1.7g(收率：95％)标题化合物，为灰色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.04(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.47(m，2H)，8.41(s，1H)，7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64(q，1H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝327，t_R＝2.03min。

6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基-d2)-7-氟-喹啉(18.2)

向微波管中加入(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(7-氟喹啉-6-基)甲酮(90mg，0.28mmol)、三乙基硅烷-d(0.7mL)、三氟乙酸-d(0.7ml)和2ml 1，2-二氯乙烷。将反应混合物在微波反应器中于120℃搅拌5h。将反应混合物用水淬灭并用NaHCO₃溶液中和。用CH₂Cl₂萃取所得的混合物，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法(5％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到30mg(收率：20％)标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.88(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.91(d，1H)，7.77(d，1H)，7.72(d，1H)，7.64(s，1H)，7.36(q，1H)，7.05(d，1H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝315，t_R＝2.39min。

1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基-d2)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮(18.3)

在氮气下，在烧瓶中装入四-(三苯膦)-钯(21mg，0.018mmol)。加入6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基-d2)-7-氟-喹啉在CH₂Cl₂中的溶液(10mL)。将体系用氮气净化三次，然后加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.063ml，0.19mmol)。将温度升高至100℃并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，加入5mL 3N HCl，将混合物搅拌另外2h。加入水，然后用EtOAc萃取混合物，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法(3％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到标题化合物，为深黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝323，t_R＝2.24min。

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基-d2)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例18)

向1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基-d2)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮在甲醇中的溶液(10mL)中加入氨基脲盐酸盐(29mg，0.25mmol)。然后滴加三乙胺以将pH调至5～6。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用真空泵干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.70(s，1H)，8.86(s，1H)，8.30(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(m，2H)，7.77(d，1H)，7.66(s，1H)，7.47(q，1H)，6.73(b，2H)，2.23(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝380，t_R＝4.18min。

实施例19

(E)-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼-甲酰胺

类似于实施例1的合成制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.70(s，1H)，8.83(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.19(d，1H)，7.95(m，3H)，7.75(d，1H)，7.68(s，1H)，7.47(q，1H)，6.74(b，2H)，4.53(s，2H)，2.25(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝360，t_R＝3.84min。

实施例20

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

类似于实施例1的合成制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.69(s，1H)，8.96(d，1H)，8.46(d，1H)，8.19(d，1H)，7.95(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(s，1H)，7.60(q，1H)，6.67(b，2H)，4.57(s，2H)，2.24(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝396，t_R＝5.08min。

实施例21

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-1-甲基肼甲酰胺

类似于实施例8的合成制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.96(d，1H)，8.47(d，1H)，8.01(s，2H)，7.69(m，2H)，7.61(q，1H)，6.54(s，2H)，4.60(s，2H)，3.19(s，3H)，2.37(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝410，t_R＝5.19min。

实施例22

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

1-(3-((7-氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(22.1)

在氮气下，在烧瓶中装入四-(三苯膦)-钯(176mg，0.15mmol)。加入(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(7-氟喹啉-6-基)甲醇(500mg，1.52mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液，将体系用氮气净化三次，加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.54ml，1.59mmol)。将温度升高至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入3N HCl，将混合物搅拌另外4h。加入水，然后用EtOAc萃取混合物，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法(3％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到500mg(收率：88％)标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝337，t_R＝1.88min。

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例22)

向1-(3-((7-氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(100mg，0.27mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入氨基脲盐酸盐(45mg，0.41mmol)。滴加三乙胺以将pH调至5～6。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并用真空泵干燥，得到50mg(收率：47％)标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.68(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.25(m，2H)，7.99(d，1H)，7.72(d，1H)，7.57(s，1H)，7.52(q，1H)，6.67(b，2H)，6.62(s，1H)，6.47(b，1H)，2.19(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝394，t_R＝3.95min。

实施例23

(E)-2-(1-(3-(羟基(喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

类似于实施例22的合成制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.69(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.20(d，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，2H)，7.85(d，1H)，7.65(s，1H)，7.52(q，1H)，6.70(b，2H)，6.44(s，1H)，6.34(b，1H)，2.24(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝376，t_R＝3.25min。

实施例24

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-1-甲基肼甲酰胺

类似于实施例22的合成制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.88(d，1H)，8.46(d，1H)，8.30(d，1H)，8.04(s，2H)，7.72(d，1H)，7.61(s，1H)，7.52(q，1H)，6.64(d，1H)，6.55(s，2H)，6.51(d，1H)，3.19(s，3H)，2.33(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝408，t_R＝4.16min。

实施例25

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例22的合成制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.63(s，1H)，8.97(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.16(d，1H)，7.96(d，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，1H)，7.60(q，1H)，6.75(d，1H)，6.70(b，2H)，6.65(d，1H)，2.06(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝412，t_R＝4.09min。

实施例26

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-1-甲基肼甲酰胺

类似于实施例22的合成制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.97(d，1H)，8.48(d，1H)，8.00(m，2H)，7.90(s，1H)，7.66(d，1H)，7.60(q，1H)，6.74(m，2H)，6.51(s，2H)，3.14(s，3H)，2.19(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝426，t_R＝4.29min。

实施例27

(E)-2-(1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)-1-羟基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(27.1)

向(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(7-氟喹啉-6-基)甲酮(2.93g，6.73mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入MeMgI溶液(4.48mL，13.45mmol)。将所得的溶液在回流下搅拌5h。然后将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用NH₄Cl溶液洗涤并用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到2.2g(收率：95％)标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝343，t_R＝2.05min。

1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)-1-羟基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(27.2)

在氮气下，在烧瓶中装入四-(三苯膦)-钯(51mg，0.044mmol)。加入1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(150mg，0.44mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将体系用氮气净化三次，加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.16ml，0.46mmol)。将温度升高至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入3N HCl并将混合物搅拌另外4h。加入水，然后用EtOAc萃取混合物，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法(3％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到70mg(收率：41％)标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝351，t_R＝2.01min。

(E)-2-(1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)-1-羟基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例27)

向1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)-1-羟基乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(35mg，0.09mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氨基脲盐酸盐(20mg，0.18mmol)。滴加三乙胺以将pH调至5～6。将反应混合物于室温搅拌过夜。在减压下浓缩溶液，用柱色谱法(3％-50％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到23mg(收率：62％)标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.47(s，1H)，8.87(d，1H)，8.52(m，2H)，8.06(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(s，1H)，7.54(m，2H)，6.62(b，2H)，6.24(s，1H)，2.13(s，3H)，1.53(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝408，t_R＝4.03min。

实施例28

(E)-2-(1-(3-(1-羟基-1-(喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例27的合成制备了标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.52(s，1H)，8.82(d，1H)，8.33(d，1H)，8.09(m，2H)，7.91(m，3H)，7.73(d，1H)，7.47(q，1H)，6.64(b，2H)，6.60(s，1H)，2.12(s，3H)，1.85(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝390，t_R＝1.55min。

实施例29

(E)-2-(1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

6-(1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙基)-7-氟喹啉(29.1)

向1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(420mg，1.10mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入次膦酸(50％水溶液，0.60ml，5.51mmol)和碘(700mg，2.76mmol)。将所得的溶液于110℃加热过夜，除去溶剂。用水稀释残余物，用6N NaOH溶液将pH调至8～10。然后用CH₂Cl₂萃取混合物，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。用柱色谱法(3％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到260mg(收率：72％)标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝327，t_R＝2.52min。

1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(29.2)

在氮气下，在烧瓶中装入四-(三苯膦)-钯(46mg，0.040mmol)。加入6-(1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙基)-7-氟喹啉(130mg，0.40mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将体系用氮气净化三次，加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.14mL，0.42mmol)。将温度升高至100℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温，加入3N HCl并将混合物搅拌另外4h。加入水，然后将混合物用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。用柱色谱法(3％至10％MeOH在CH₂Cl₂中的溶液)纯化残余物，得到120mg(收率：90)标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝335，t_R＝2.41min。

(E)-2-(1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例29)

向1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(60mg，0.18mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入氨基脲盐酸盐(40mg，0.36mmol)。滴加三乙胺以将pH调至5～6。将反应混合物于室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并用真空泵干燥，得到38mg(收率：54％)标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.62(s，1H)，8.84(d，1H)，8.26(d，1H)，8.15(d，1H)，7.96(d，1H)，7.77(m，3H)，7.44(q，1H)，6.69(b，2H)，5.03(t，1H)，2.07(s，3H)，1.83(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝392，t_R＝4.88min。

实施例30和30＊

(E)-2-(1-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼-甲酰胺

实施例30和实施例30＊

类似于实施例29的合成制备了外消旋混合物形式的标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.65(s，1H)，8.82(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.15(d，1H)，7.93(t，2H)，7.88(d，1H)，7.80(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.47(q，1H)，6.72(b，2H)，4.81(q，1H)，2.13(s，3H)，1.82(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝374，t_R＝4.37min。手性分离(方法F)提供了对映体纯的化合物实施例30和30＊。

实施例31

(E)-2-(1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(31.1)

向于-78℃的4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑(600mg，3.57mmol)在20mL无水THF中的溶液中加入n-BuLi(1.6M在己烷中的溶液，2.56mL，4.1mmol)。将溶液在该温度下搅拌1小时，然后于-78℃滴加1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(698mg，3.57mmol)在10mL无水THF中的溶液。将所得的溶液在该温度下搅拌3小时，缓慢温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。用闪式色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 95∶5)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色油状物(530mg，41％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm8.05(d，1H)，8.0(s，1H)，7.85(s，1H)，7.1(d，1H)，6.85(d，1H)，4.0(s，3H)，2.3(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝363.9，t_R＝2.15min。

6-氯-3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(31.2)

将1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(530mg，1.457mmol)、碘(925mg，3.64mmol)和次膦酸(50％，0.556mL)在20mL乙酸中的溶液于110℃加热2小时。蒸发掉溶剂，将残余物溶解在水中，用饱和NaHCO₃溶液中和，用CH₂Cl₂萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。然后蒸发掉溶剂，用闪式色谱法(己烷∶EtOAc 1∶2)纯化粗产物，得到标题化合物，为淡黄色固体(320mg，63.2％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.03(s，1H)，8.0(d，1H)，7.8(s，1H)，7.23(d，1H)，7.19(d，1H)，5.1(q，1H)，4.0(s，3H)，1.92(d，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝347.9，t_R＝2.69min。

3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(31.3)

将6-氯-3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(80mg，0.23mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.234mL，0.69mmol)在15mL DMF中的溶液用N₂净化30min，然后加入四-(三苯膦)-钯(80mg，0.069mmol)，将溶液于95℃加热过夜。然后用水淬灭反应，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用KF溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发掉溶剂，将粗产物(80mg，90％)不经进一步纯化即用于下一步。LCMS(方法C)：[MH]⁺384.0，t_R＝4.67min

1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(31.4)

将2mL 3N HCl溶液加入到3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪在10ml MeOH中的溶液中。将反应溶液于室温搅拌3小时，然后用饱和NaHCO₃溶液中和。蒸发掉溶剂，用色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 10∶1)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(30mg，41％)。LCMS(方法C)：[MH]⁺355.9，t_R＝3.75min

(E)-2-(1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例31)

将1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(22mg，0.062mmol)和肼甲酰胺盐酸盐(16mg，0.14mmol)在8mLMeOH中的溶液于室温搅拌过夜。然后将溶液用饱和NaHCO₃溶液中和，用EtOAc萃取。合并有机层并用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发掉溶剂，用HPLC纯化粗产物(用0.05％NH₄OH使之呈碱性)，得到标题化合物，为白色固体(10mg，35％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.10(d，1H)，8.02(s，1H)，7.89(d，1H)，7.79(m，1H)，7.15(d，1H)，5.15(q，1H)，3.99(s，3H)，2.18(s，3H)，1.96(d，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝413.0，t_R＝2.41min。

实施例32

(E)-2-(1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(32.1)

使用与化合物31.1的合成中所述的操作相同的操作由中间体4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑(70mg，0.416mmol)和6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(76mg，0.416mmol)合成了标题化合物，为黄色固体(60mg，0.172mmol，41％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.08(s，1H)，8.03(d，1H)，7.85(s，1H)，7.26(q，2H)，6.76(s，1H)，4.03(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝349.9，t_R＝2.12min。

6-氯-3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(32.2)

使用与化合物31.2的合成中所述的操作相同的操作由(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(500mg，1.43mmol)、碘(907mg，3.57mmol)和次膦酸(50％，0.55mL)合成了标题化合物，为淡黄色固体(370mg，1.109mmol，78％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm8.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.44(s，1H)，7.29(d，1H)，7.27(d，1H)，4.46(s，2H)，4.04(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝333.9，t_R＝2.68min。

1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(32.3)

使用与化合物31.4的合成中所述的操作相同的操作由6-氯-3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(360mg，1.079mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.095ml，3.24mmol)和四-(三苯膦)-钯(374mg，0.324mmol)合成了标题化合物，为淡黄色固体(350mg，0.769mmol，71.3％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，7.78(d，1H)，7.71(s，1H)，7.26(d，1H)，4.59(s，2H)，4.02(s，3H)，2.74(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝342.0，t_R＝2.39min。

(E)-2-(1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例32)

将1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(45mg，0.099mmol，75％纯度)和肼甲酰胺盐酸盐(22mg，0.198mmol)在10mL MeOH中的溶液于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂，将残余物溶解在少量MeOH中。形成沉淀物，将其滤出，得到标题化合物，为白色固体(25mg，0.062mmol)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.95(s，1H)，8.62(d，1H)，8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，8.0(s，1H)，7.54(d，1H)，6.85(宽，2H)，4.48(s，2H)，4.0(s，3H)，2.3(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝398.9，t_R＝2.17min。

实施例33

(E)-2-(1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(33.1)

使用与化合物31.4的合成中所述的操作相同的操作由6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)喹啉(500mg，1.507mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.55ml，7.54mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(106mg，0.151mmol)在1，4-二

烷中合成了标题化合物，为淡黄色油状物(180mg，30％，80％纯度)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 9.17(s，1H)，8.91(d，1H)，8.65(s，1H)，8.43(d，1H)，8.28(q，2H)，7.96(d，1H)，7.92(m，1H)，2.61(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝340.1，t_R＝2.16min。

(E)-2-(1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例33)

将1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(100mg，0.295mmol)和肼甲酰胺盐酸盐(44.3mg，0.589mmol)在MeOH中的溶液于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂，将残余物溶解在少量MeOH中。滤出固体并干燥，得到标题化合物，为白色固体(90mg，75％)。¹H-NMR(400MHz，DMSo-d₆)δppm 9.90(s，1H)，9.06(d，1H)，8.62(d，1H)，8.49(m，2H)，8.34(d，1H)，8.20(d，1H)，8.03(d，1H)，7.70(m，1H)，6.82(宽，2H)，2.07(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝397.1，t_R＝2.08min。

实施例34

(E)-1-(1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基氨基)咪唑烷-2，4-二酮

将1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(20mg，0.059mmol)和1-氨基咪唑烷-2，4-二酮(13.6mg，0.12mmol)的溶液在MeOH中于室温搅拌过周末。滤出淡黄色固体，得到标题化合物(6mg，0.014mmol)。用HPLC纯化滤液(用0.05％TFA使之呈酸性)，得到标题化合物，为TFA盐(8mg，0.0145mmol)。合并的收率为48％。¹H-NMR(400MHz，DMSo-d₆)δppm 11.46(s，1H)，9.02(d，1H)，8.55(d，1H)，8.48(s，1H)，8.46(s，1H)，8.18(d，1H)，8.0(s，1H)，7.98(s，1H)，7.65(d，1H)，4.54(s，2H)，2.24(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝437.1，t_R＝2.06min。

实施例35

(E)-1-(1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基氨基)咪唑烷-2-酮

将1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(20mg，0.059mmol)和1-氨基咪唑烷-2-酮(12mg，0.12mmol)在MeOH中的溶液于室温搅拌过夜。蒸发掉溶剂，用闪式色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 9∶1)纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(8mg，32％)。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.98(s，1H)，8.52(d，1H)，8.43(s，1H)，8.26(d，2H)，8.19(m，1H)，8.06(d，1H)，7.66(d，1H)，3.55(t，2H)，3.38(t，2H)，2.30(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝423.0，t_R＝4.63min。

实施例36

(E)-N′-(1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-2-吗啉代乙酰肼

将1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(25mg，0.074mmol)和2-吗啉代乙酰肼(12mg，0.075mmol)溶解在MeOH中，将反应溶液的pH调至5。然后将溶液于45℃搅拌3小、时。蒸发掉溶剂，用HPLC纯化粗产物(中合成游离碱)，得到标题化合物，为白色固体(18mg，50％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.02(s，1H)，8.55(d，1H)，8.43(d，2H)，8.17(d，1H)，8.01(m，2H)，7.65(d，1H)，3.59(m，4H)，2.13(m，4H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝481.1，t_R＝1.66min。

实施例37

(E)-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(37)

1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(37.1)

使用与化合物31.4的合成中所述的操作相同的操作由6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(950mg，3.21mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)锡烷(1.142ml，3.37mmol)和四-(三苯膦)-钯(186mg，0.161mmol)在DMF中合成了标题化合物，为淡黄色固体(500mg，51％)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝304.1，t_R＝1.71min。

(E)-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例37)

将1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(35mg，0.115mmol)和肼甲酰胺盐酸盐(17.32mg，0.231mmol)在MeOH中的溶液于室温搅拌过夜。滤出固体并干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体(35mg，84％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.90(s，1H)，9.10(d，1H)，8.79(d，1H)，8.37(d，1H)，8.17(m，3H)，8.03(d，1H)，7.83(m，1H)，6.85(宽，2H)，4.84(s，2H)，2.24(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝361.1，t_R＝3.58min。

实施例38

(E)-1-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基氨基)-咪唑烷-2，4-二酮

使用与实施例37的合成中所述的操作相同的操作由1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(30mg，0.1mmol)和1-氨基咪唑烷-2，4-二酮(22.77mg，0.198mmol)合成了标题化合物(20mg，51％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.44(s，1H)，9.05(d，1H)，8.70(d，1H)，8.32(d，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，1H)，7.87(d，1H)，7.77(m，1H)，4.83(s，2H)，4.54(s，2H)，2.40(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝401.1，t_R＝1.64min。

实施例39

(E)-1-甲基-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

使用与实施例37的合成中所述的操作相同的操作由1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(40mg，0.132mmol)和1-甲基肼-甲酰胺(23.5mg，0.264mmol)合成了标题化合物(27mg，55％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.06(d，1H)，8.73(d，1H)，8.17(m，4H)，8.00(d，1H)，7.79(m，1H)，6.69(s，2H)，4.82(s，2H)，3.27(s，3H)，2.32(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝375.0，t_R＝3.79min。

实施例40

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰肼(40.1)

向(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(1.023g，4.32mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入单水合肼(2mL)，将混合物于30℃搅拌24h。真空除去溶剂，得到1.024g标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化即使用。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.33(s，1H)，8.97(d，1H)，8.46(d，1H)，7.67(d，1H)，7.61(dd，1H)，4.27(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝238，t_R＝3.24min。(5，7-二氟喹啉-6-基)-乙酸甲酯是用WO2008/144767第108页(中间体2)中所述的方法、然后用WO2008/144767第14页中间体12，步骤1中所述的方法合成的。

6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-喹啉(40.2)

将(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰肼(1.024g，4.32mmol)和3，6-二氯哒嗪(0.772g，5.18mmol)在60mL丁烷-1-醇中的溶液在密封的管中于135℃加热16h。真空除去溶剂，用闪式色谱法纯化残余物，得到842mg标题化合物，为灰色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.96(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.45(d，1H)，4.81(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝332，t_R＝4.88min。

6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-5，7-二氟-喹啉(40.3)

将6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-喹啉(58mg，0.175mmol)在二

烷(5mL)中的溶液用氩气净化1min。然后加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)锡烷(0.2mL，0.53mmol)，随后加入PdCl₂(PPh₃)₂(14.4mg，0.021mmol)。将反应混合物用氩气净化另外半分钟。将反应混合物于80-85℃搅拌4h；LC/MS显示反应完全。将反应混合物用EtOAc稀释，加入15mL KF水溶液。用EtOAc萃取混合物，用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到标题化合物粗品，将其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝368，t_R＝5.39min。

1-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]乙酮(40.4)

将3N HCl水溶液(0.2mL，0.6mmol)加入到6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-5，7-二氟-喹啉(87mg，0.237mmol)在HOAc(2mL)中的溶液中。将反应混合物于40℃搅拌6h。LC/MS显示反应完全。真空除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc中，中和，用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩并用闪式色谱法纯化，得到40mg标题化合物，为浅黄色固体。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.95(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.29(d，1H)，7.85(d，1H)，7.60-7.67(m，2H)，4.94(s，2H)，2.67(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝339，t_R＝4.88min。

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例40)

将1-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-乙酮(38mg，0.112mmol)、氨基脲(37.5mg，0.336mmol)和碳酸氢钠(40mg，0.67mmol)在甲醇(3mL)中的混合物于40℃搅拌20h。LC/MS显示反应完全，过滤混悬液。将滤液依次用冷水和甲醇洗涤，然后干燥，得到36.3mg(收率82％)标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm9.85(s，1H)，8.99(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.35(d，1H)，8.18(d，1H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，1H)，6.82(s br，2H)，4.75(s，2H)，2.19(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝397，t_R＝4.43min。

实施例41

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-N，1-二甲基肼甲酰胺

使用与实施例40的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.99(d，1H)，8.49(d，1H)，8.27(d，1H)，8.19(d，1H)，7.74(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.03-7.05(m，1H)，4.78(s，2H)，3.26(s，3H)，2.70(d，3H)，2.34(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝425，t_R＝4.74min。

实施例42

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-1-甲基肼甲酰胺

使用与实施例40的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.00(dd，1H)，8.50(d，1H)，8.17-8.25(m，2H)，7.75(d，1H)，7.64(dd，1H)，6.70(s，2H)，4.79(s，2H)，3.27(s，3H)，2.35(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝411，t_R＝4.60min。

实施例43

(E)-2-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-1-乙基肼甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.95(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.86(d，1H)，7.64(d，1H)，7.44(dd，1H)，5.42(s br，2H)，4.84(s，2H)，3.95(q，2H)，2.46(s，3H)，1.18(t，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝425，t_R＝4.75min。

实施例44

(E)-3-(1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基氨基)唑烷-2-酮

使用与实施例40的合成中所述的操作相同的操作由3-氨基

唑烷-2-酮和1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮制备了标题化合物，收率86％，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.00(d，1H)，8.50(d，1H)，8.33(d，1H)；7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.63(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.49(t，2H)，4.05(t，2H)，2.33(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝424，t_R＝4.54min。

实施例45

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

6-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(45.1)

使用与实施例40.2的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，MeOH-d₄)δppm 8.85(d，1H)，8.33(d，1H)，8.26(d，1H)，7.96(d，1H)，7.72(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.43(d，1H)，4.79(s，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝314，t_R＝4.61min。

6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-7-氟-喹啉(45.2)

使用与实施例40.3的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝350，t_R＝2.40min。

1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-乙酮(45.3)

使用与实施例40.4的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.90(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.05-8.13(m，1H)，7.75-7.87(m，3H)，7.37(dd，1H)，4.89(s，2H)，2.72(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝322，t_R＝1.97min。

(E)-2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例45)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.87(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.31-8.39(m，2H)，8.20(d，1H)，8.04(d，1H)，7.78(d，1H)，7.50(dd，1H)，6.80(s br，1H)，4.75(s，2H)，2.21(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝379，t_R＝5.80min。

实施例46和46＊

(E)-2-(1-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺

6-{1-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]-乙基}-喹啉(46.1)

使用与实施例40.3的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝346，t_R＝5.18min。

1-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-乙酮(46.2)

使用与实施例40.4的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.89(dd，1H)，8.05-8.17(m，3H)，7.78-7.84(m，2H)，7.71(d，1H)，7.39(dd，1H)，5.05(q，1H)，2.62(s，3H)，2.11(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝318，t_R＝3.88min。

(E)-2-(1-(3-(1-(喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例46和46＊)

使用与实施例40的合成中所述的操作相同的操作制备了外消旋混合物形式的标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.83(s，1H)，8.83(dd，1H)，8.28-8.33(m，2H)，8.16(d，1H)，7.92-7.97(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.49(dd，1H)，6.78(s br，2H)，5.03(q，1H)，2.15(s，3H)，1.92(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝375，t_R＝3.99min。手性分离(方法G)提供了对映体纯的化合物实施例46和46＊。

实施例47

(E)-2-(1-(3-(2-(喹啉-6-基)丙烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

2-甲基-2-喹啉-6-基-丙酰肼(47.1)

使用与40.1的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝230，t_R＝2.71min。

6-[1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-1-甲基-乙基]-喹啉(47.2)

使用与实施例40.2的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.89(dd，1H)，8.03-8.17(m，3H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.06(d，1H)，5.00(q，1H)，2.05(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝310，t_R＝3.93min。

1-[3-(1-甲基-1-喹啉-6-基-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-乙酮(47.3)

使用与实施例40.4的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.88(dd，1H)，8.05-8.15(m，2H)，8.00(d，1H)，7.79(d，1H)，7.62(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.40(dd，1H)，2.22(s，3H)，2.18(s，6H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝332，t_R＝4.19min。

(E)-2-(1-(3-(2-(喹啉-6-基)丙烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例47)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.70(s，1H)，8.84(dd，1H)，8.37(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.16(d，1H)，7.97(d，1H)，7.88(d，1H)，7.47-7.52(m，1H)，6.76(s br，2H)，2.03(s，6H)，1.75(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝389，t_R＝4.14min。

实施例48

(E)-1-甲基-2-(1-(3-(2-(喹啉-6-基)丙烷-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

使用与实施例47的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.87(dd，1H)，8.09(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.97(d，1H)，7.77(d，1H)，7.69(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.38(dd，1H)，5.47(sbr，1H)，3.25(s，3H)，2.13(s，6H)，1.96(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝403，t_R＝4.17min。

实施例49

(E)-2-(1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙酸甲酯(49.1)

向于-78℃的LDA(1.2M在THF中的溶液，9.5mL，11.40mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中滴加(5，7-二氟喹啉-6-基)-乙酸甲酯(2.12g，9.50mmol)在THF(20mL)中的溶液。30min后，滴加MeI(0.9mL，14.25mmol)，使反应混合物缓慢升温至0℃。1h后，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，用闪式色谱法纯化，得到2.272g标题化合物，为浅黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.93(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.41-7.46(m，1H)，4.29(q，1H)，3.73(s，3H)，1.62(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝252，t_R＝5.09min。

2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙酰肼(49.2)

使用与40.1的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.06(s，1H)，8.97(dd，1H)，8.45(d，1H)，7.58-7.67(m，2H)，4.23(s br，2H)，4.08(q，1H)，1.51(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝252，t_R＝3.82min。

6-[1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5，7-二氟-喹啉(49.3)

使用与实施例40.2的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.93(dd，1H)，8.36(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.26(q，1H)，2，13(d，1H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝346，t_R＝5.00min。

6-{1-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]-乙基}-5，7-二氟-喹啉(49.4)

使用与实施例40.3的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝382，t_R＝5.05min。

1-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}-乙酮(49.5)

使用与实施例40.4的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.92(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.32(q，1H)，2.43(s，3H)，2.21(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝354，t_R＝4.42min。

(E)-2-(1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例49)

使用与实施例40的合成中所述的操作相同的操作制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.76(s，1H)，8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.29(d，1H)，8.17(d，1H)，7.70(d，1H)，7.59(dd，1H)，6.77(s br，2H)，5.24(q，1H)，2.01(d，3H)，1.87(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝411，t_R＝4.28min。

实施例50

(E)-1-甲基-2-(1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

1-喹啉-6-基-环丙烷甲酸甲酯(50.1)

在氮气氛下，于-78℃，将LDA溶液(1.8M在甲苯中的溶液，14.8ml，26.6mmol)滴加到喹啉-6-基-乙酸甲酯(2.14g，10.64mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液中。30min后，历经3min滴加1，2-二溴乙烷(2.40g，12.76mmol)。将所得的混合物于室温搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并除去溶剂。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用EtOAC/己烷梯度洗脱，得到463mg(20％)标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.91(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.07(d，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.40(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.73-1.71(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝228，t_R＝4.37min。

1-喹啉-6-基-环丙烷甲酰肼(50.2)

将1-喹啉-6-基-环丙烷甲酸甲酯(513mg，2.26mmol)和单水合肼(3.39g，67.7mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在回流下加热过夜。冷却后，真空除去溶剂，得到513mg(100％)标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝228，t_R＝2.88min。6-[1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-环丙基]-喹啉(50.3)

在微波管中装入1-喹啉-6-基-环丙烷甲酰肼(513mg，2.26mmol)、3，6-二氯哒嗪(437mg，2.93mmol)和正丁醇(5mL)。将混合物于140℃加热12h。真空除去溶剂，将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用ETOAC/甲醇梯度洗脱，得到196mg(41％)标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝322，t_R＝4.38min。

1-[3-(1-喹啉-6-基-环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-乙酮(50.4)

将6-[1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)-环丙基]-喹啉(30mg，0.093mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(6.5mg，0.0093mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(67mg，0.186mmol)在1，4-二

烷(3mL)中的溶液在N₂下于90℃加热3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用KF水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在HOAc和3NHCl中并于室温搅拌3h。真空除去溶剂，将残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用EtOAC/MeOH梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.89(dd，1H)；8.13-8.04(m，3H)，7.93(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.40(dd，1H)，2.51(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.73-1.69(m，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝330，t_R＝4.18min。

(E)-1-甲基-2-(1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例50)

将1-[3-(1-喹啉-6-基-环丙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-乙酮(30mg，0.091mmol)、乙酸(0.1mL)和1-甲基肼甲酰胺(16.2mg，0.18mmol)在甲醇(5mL)中的溶液于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH梯度洗脱，得到标题化合物(14.9mg，41％)，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.84(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.22(d，1H)，8.13(d，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.70(dd，1H)，7.49(dd，1H)，6.64(s，2H)，3.21(s，3H)，2.16(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝401，t_R＝4.11min。

实施例51

(E)-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

6-((6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)甲基)喹啉(51.1)

将2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛(1.0g，2.54mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(0.53g，3.05mmol)在2-甲基-T-2-醇(10mL)中的溶液于135℃搅拌12h。冷却后，真空除去溶剂，将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用CH₂Cl₂/MeOH梯度洗脱，得到标题化合物和6-(6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉的混合物(250mg，29％)，为棕色固体。LCMS(方法E)：[MH]⁺＝339/341，t_R＝3.51min。

1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)乙酮(51.2)

将6-((6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)甲基)喹啉和6-(6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉(混合物，250mg，0.737mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(51.7mg，0.074mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(399mg，1.106mmol)在5mL1，4-二烷中的溶液在N₂下于80℃加热12h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩.将残余物溶解在HOAc和3NHCl中并于室温搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶解在CH₂Cl₂中，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用EtOAc/MeOH梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.97(d，1H)，8.84(d，1H)，8.67(d，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.74(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.34(dd，1H)，7.19(s，1H)，4.44(s，2H)，2.49(s，3H)。

(E)-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)乙叉基)-肼甲酰胺(实施例51)

将1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)乙酮(40mg，0.132mmol)和肼甲酰胺盐酸盐(14.9mg，0.198mmol)在甲醇(3mL)中的溶液于40℃搅拌2h。真空除去溶剂，将残余物用HPLC纯化，得到4.2mg(8.8％)标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.45(s，1H)，9.24(d，1H)，8.91(d，1H)，8.86(dd，1H)，8.30(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.52-7.49(m，2H)，6.65(s，2H)，4.59(s，2H)，2.18(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝360，t_R＝2.95min。

实施例52

(E)-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(52.1)

将喹啉-6-基甲胺(3.6g，22.76mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(5.75g，22.76mmol)和三乙胺(4.61g，45.5mmol)的混合物在微波中加热至130℃达5h。将反应混合物用CH₂Cl₂和水稀释，分离有机层，用NH₄Cl水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法(EA：己烷)纯化，得到6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(6.93g，92％)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝330，t_R＝4.89min。

6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(52.2)

向6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(6.55g，19.84mmol)在乙酸(15mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(2.74g，39.7mmol)在水(3mL)中的溶液。于室温搅拌3h后，将溶液真空浓缩。将残余物用NaHCO₃(水溶液)吸收，用DCM萃取。将有机层用NH₄Cl(水溶液)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，真空浓缩并用硅胶色谱法(EA：己烷)纯化，得到6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(3.35g，47％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.05(s，1H)，8.89(d，1H)，8.34(d，1H)，8.02(d，1H)，7.93(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.19(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝343，t_R＝2.11min。

6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(52.3)

向脱气的6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(2.50g，5.86mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入Pd(Ph₃P)₄(0.542g，0.469mmol)，将溶液于室温搅拌20min。然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.117g，5.86mmol)。将反应加热至100℃，直至LC-MS显示反应完全。将反应混合物通过celite过滤，将滤液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得的粗产物用硅胶柱色谱法(梯度Hex：EA)纯化，得到6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1.2g，62％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.19(s，1H)，8.94(m，1H)，8.20(m，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，1H)，7.548(m，1H)，6.12(s，2H)，5.61(d，1H)，4.61(d，1H)，4.05(q，2H)，1.51(t，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝360，t_R＝2.40min。1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(52.4)

向6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(150mg，0.451mmol)在乙酸中的溶液中加入3N HCl(0.1mL)。将溶液于室温搅拌2h后，在减压下除去溶剂。用水稀释残余物并用NaHCO₃水溶液将其pH调至碱性，用DCM萃取。将合并的有机层用NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮黄色固体(131mg，91％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.45(s，1H)，8.95(d，1H)，8.14(m，2H)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H)，7.45(m，1H)，6.19(s，2H)，2.75(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝305，t_R＝2.95min。

(E)-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例52)

向1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(35mg，0.115mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入肼甲酰胺盐酸盐(115mg，1.035mmol)。将溶液加热至37℃过夜。加入三乙胺(1mL)，将溶液于室温搅拌20min。真空除去溶剂，将残余物用DCM稀释，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到25mg标题化合物，收率57％，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.90(s，1H)，9.85(s，1H)，8.89(m，1H)，3.36(d，1H)，8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.17(s，2H)，2.32(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝384，t_R＝4.09min。

实施例53

(E)-2-吗啉代-N′-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)乙酰肼

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和2-吗啉代乙酰肼制备了标题化合物。以淡黄色固体形式得到了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.45(d，1H)，8.90(d，1H)，8.36(d，1H)，8.01(m，2H)，7.83(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.20(s，2H)，3.65(d，4H)，3.26(s，2H)，2.57(d，4H)，2.41(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝446.2，t_R＝1.37min。

实施例54

(E)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N′-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)乙酰肼

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)制备了标题化合物，为淡黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝459，t_R＝1.35min。

实施例55

(E)-3-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基氨基)唑烷-2-酮

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和3-氨基唑烷-2-酮制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.42(s，1H)，8.89(m，1H)，8.36(d，1H)，8.02(m，2H)，7.84(m，1H)，7.53(m，1H)，6.24(s，2H)，4.51(t，2H)，4.15(t，1H)，4.08(t，2H)，2.73(s，1H)，2.46(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝389，t_R＝1.87min。

实施例56

(E)-1-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基氨基)-咪唑烷-2，4-二酮

类似于实施例52的合成由1-氨基咪唑烷-2，4-二酮盐酸盐和1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮制备了标题化合物，收率58％，为淡黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.45(s，1H)，9.41(s，1H)，8.89(d，1H)，8.35(d，1H)，8.02(m，2H)，7.84(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.23(s，2H)，4.56(s，2H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝402，t_R＝1.81min。

实施例57

(E)-1-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基氨基)-咪唑烷-2-酮

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和1-氨基咪唑烷-2-酮制备了标题化合物，收率26％，为淡黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.42(s，1H)，8.89(d，1H)，8.35(d，1H)，8.02(m，2H)，7.84(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(s，1H)，6.22(s，2H)，3.75(t，2H)，3.41(t，2H)，2.42(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝388，t_R＝1.89min。

实施例58

(E)-N′-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)-甲磺酰肼

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和甲磺酰肼制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.45(s，1H)，8.89(m，1H)，8.36(d，1H)，7.82(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.21(s，2H)，3.20(s，3H)，2.35(s，3H))。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝446，t_R＝1.37min。

实施例59

[1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-乙-(E)-叉基]-肼

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮制备了标题化合物，收率36％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.50，9.3(s，1H)，8.89(m，1H)，8.35(d，1H)，7.99(m，2H)，7.80(d，1H)，7.72(s，1H)，7.53(dd，1H)，6.22，6.12(s，2H)，2.28，2.14(s，3H)。

实施例60

(E)-1-甲基-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和1-甲基肼-甲酰胺制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.68(s，1H)，8.89(m，1H)，8.36(d，1H)，8.03(s，1H)，8.01(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.75(s，2H)，6.21(s，2H)2.50(s，3H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝376，t_R＝1.88min。

实施例61

(E)-N-甲基-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和N-甲基肼-甲酰胺制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.04(s，1H)，9.88(s，1H)，8.89(m，1H)，8.36(d，1H)，8.02(m，2H)，7.82(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.45(m，1H)，6.17(s，2H)，2.74(d，3H)，2.31(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝376，t_R＝2.95min。

实施例62

(E)-N，1-二甲基-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和N，1-二甲基-肼甲酰胺制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.73(s，1H)，8.89(m，1H)，8.36(dd，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.19(m，1H)，6.21(s，2H)，3.31(s，3H)，2.72(d，3H)，2.49(d，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝390，t_R＝1.99min。

实施例63

(E)-1-乙基-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

类似于实施例52的合成由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮和1-乙基肼-甲酰胺制备了标题化合物，收率57％，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.61(s，1H)，8.89(d，1H)，8.36(d，1H)，8.03(s，1H)，8.00(d，1H)，7.83(d，1H)，7.53(m，1H)，6.61(d，2H)，6.22(s，2H)，3.80(q，2H)，2.42(s，3H)，1.07(t，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝390，t_R＝1.98min。

实施例64

(E)-N′-乙酰基-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-肼代羰酰胺(carbohydrazonamide)

1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲腈(64.1)

向脱气的6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1.6g，4.69mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(0.434g，0.375mmol)和二氰基锌(dicyanozinc)(0.441g，3.75mmol)。将反应混合物加热至127℃达4h。加入NH₄Cl(水溶液)以淬灭反应，然后加入EtOAc。将反应混合物通过celite过滤，用饱和NaHCO₃和NH₄Cl洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用Analogix硅胶(己烷：EtOAc)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝288，t_R＝1.81min。

1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-肼代羰酰胺(64.2)

向1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲腈(80mg，0.278mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入水合肼(18.12mg，0.362mmol)。将反应加热至60℃过夜。过滤混合物，用EtOH、H₂O和EtOH洗涤，得到黄色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+D₂O)δppm 9.29(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，1H)，8.01(m，2H)，7.83(d，1H)，7.52(m，1H)，6.16(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝320，t_R＝1.03min。

((E)-N′-乙酰基-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-肼代羰酰胺(实施例64)

向1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-肼代羰酰胺(25mg，0.078mmol)在DMSO(1mL)和DCM(2.0mL)中的溶液中加入吡啶(6.19mg，0.078mmol)和乙酸酐(10.39mg，0.102mmol)。搅拌过夜后，过滤反应混合物。将固体用EtOH、H₂O和EtOH洗涤，得到19.9mg标题化合物，收率67％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.48(d，1H)，8.88(d，1H)，8.34(d，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，1H)，7.86(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.20(s，2H)，2.24(s，1H)，2.00(s，1H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝362，t_R＝1.60min。

实施例65

(E)-2-(氨基(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)甲叉基)肼甲酰胺

类似于化合物64.2的合成由1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲腈和肼甲酰胺盐酸盐制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.80(s，1H)，8.88(m，1H)，8.34(d，1H)，8.05(d，1H)，8.00(d，1H)，7.86(d，1H)，7.52(dd，1H)，6.18(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝363，t_R＝1.70min。

实施例66

(E)-2-((1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)甲叉基)-肼甲酰胺

6-((6-乙烯基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(66.1)

向脱气的6-((6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(1200mg，3.52mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(610mg，0.528mmol)。将溶液搅拌20min，然后加入三丁基(乙烯基)锡烷(1227mg，3.87mmol)。将反应混合物加热至120℃达5h。加入NH₄Cl(水溶液)以淬灭反应，然后加入EtOAc。通过celite过滤反应混合物，将滤液用饱和NaHCO₃、饱和NH₄Cl洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，将其用Analogix硅胶(己烷：EA)纯化，得到210mg标题化合物，收率20％。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝288，t_R＝2.05min。

1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲醛(66.2)

向6-((6-乙烯基-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(100mg，0.347mmol)和2，6-二甲基吡啶(74.3mg，0.694mmol)的混合物中加入氧化锇(VIII)(297mg，1.387mmol)在H₂O(1.333mL)中的溶液，然后加入高碘酸钠(88mg，6.94μmol)在1，4-二

烷(4ml)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌10h。真空除去溶剂，加入DCM稀释残余物。将所得的溶液用饱和NaHCO₃、NH₄Cl和盐水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，将其用Analogix硅胶(己烷：EA)纯化，得到45mg标题化合物，收率43％。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝291，t_R＝1.00min。

(E)-2-((1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)甲叉基)肼甲酰胺(实施例66)

类似于化合物52的合成由1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-甲醛制备了标题化合物，收率65％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.68(s，1H)，8.88(m，1H)，8.33(m，1H)，7.99(m，2H)，7.91(s，1H)，7.76(m，1H)，7.52(dd，1H)，6.16(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝348，t_R＝1.60min。

实施例67

(E)-2-(1-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

6-溴-N2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺(67.1)

类似于化合物52.1的合成由1-(7-氟喹啉-6-基)乙胺制备了标题化合物，为白色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝364，t_R＝2.38min。

6-(1-(6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉(67.1)

类似于化合物52.2的合成由6-溴-N2-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺制备了标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝345，t_R＝2.36min。

6-(1-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉(67.3)

类似于化合物52.3的合成由6-(1-(6-溴-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm9.17(9.17(s，1H)，8.90(m，1H)，8.10(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.82(q，1H)，5.56(d，1H)，4.56(d，1H)，4.04(q，2H)，2.30(d，3H)，1.48(t，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝365，t_R＝2.55min。

1-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(67.4)

类似于化合物52.4的合成由6-(1-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-7-氟喹啉制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.44(s，1H)，8.93(m，1H)，8.13(d，1H)，7.94(s，1H)7.79(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.88(q，1H)，2.76(s，3H)，2.37(d，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝337，t_R＝2.21min。

(E)-2-(1-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例67)

类似于实施例52的合成由1-(1-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮制备了标题化合物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ ppm 9.69(s，1H)，8.89(d，1H)，8.43(d，1H)，8.22(d，1H)，7.73(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.86(q，1H)，2.34(d，3H)，2.31(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝394，t_R＝2.13 min。

实施例68

(E)-2-(1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙醇(68.1)

向于-100℃的5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.800 g，7.86mmol)在THF(79 ml)中的溶液中滴加n-BuLi(5.40 ml，8.64 mmol)。于-100℃搅拌1h后，滴加在THF(20mL)中的1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮(1.691g，8.64mmol)。将反应溶液搅拌另外2h并用NH₄Cl(水溶液)淬灭。用EtOAc萃取所得的混合物。将合并的有机层用NH₄Cl(水溶液)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱法(己烷：EtOAc)纯化，得到标题化合物，收率34％。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝346，t_R＝2.14 min。

6-氯-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(68.2)

将1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙醇(1.1 g，3.18 mmol)、碘片(diiodine)(2.019 g，7.95 mmol)和次膦酸(0.840 g，12.73 mmol)在HOAc(10 ml)中的混合物加热至120℃达5h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。用水吸收残余物，用NaOH水溶液将其pH调至8。用DCM萃取混合物，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱法(MeOH：EA)纯化，得到6-氯-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(900mg 60％)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝330，t_R＝2.59min。

6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(68.3)

向6-氯-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(900mg，1.910mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入Pd(Ph₃P)₄(221mg，0.191mmol)。将混合物搅拌20min，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(784mg，2.102mmol)。将所得的混合物加热至100℃，直至LC-MS显示反应完全。通过celite过滤反应混合物，用乙醚洗涤固体。然后将滤液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱法(梯度Hex：EA)纯化，得到6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(450mg，52％)。

1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(68.4)

向6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(450mg，0.985mmol)在乙酸(8mL)中的溶液中加入3N HCl(0.5mL)。将溶液于室温搅拌2h，在减压下除去溶剂。用水稀释残余物并用NaHCO₃水溶液将其pH调至碱性，用DCM萃取。将有机层用NaHCO₃(水溶液)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(300mg，81％)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝338，t_R＝2.49min。

(E)-2-(1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例68)

向1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(35mg，0.104mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入肼甲酰胺盐酸盐(28.9mg，0.259mmol)。将反应混合物加热至35℃。搅拌5h后，除去溶剂，加入DCM稀释残余物。然后将所得的混合物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(E)-2-(1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(14mg，33％)，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.64(s，1H)，8.14(d，1H)，7.93(m，2H)，7.74(s，1H)，7.51(m，2H)，4.93(m，1H)，3.96(s，3H)，2.13(s，3H)，1.76(d，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝395，t_R＝2.32min。

实施例69

(E)-2-(1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(69.1)

类似于化合物68.1的合成由6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛制备了标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝332，t_R＝2.09min。6-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(69.2)

类似于化合物68.2的合成由(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇制备了标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝316，t_R＝2.56min。

6-(1-乙氧基乙烯基)-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(67.3)

类似于化合物68.3的合成由6-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪制备了标题化合物。

1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(67.4)

类似于化合物68.4的合成由6-(1-乙氧基乙烯基)-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪制备了标题化合物，为白色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝324，t_R＝2.41min。

(E)-2-(1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例67)

类似于实施例68的合成由1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.71(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(m，2H)，7.69(d，1H)，7.55(s，1H)，7.54(d，1H)，4.41(s，2H)，3.97(s，3H)，2.28(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝381，t_R＝2.20min。

实施例70

(E)-2-(1-(3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(70.1)

于-10℃，向3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(232.0mg，1.00mmol)在5mLTHF中的溶液中加入溴化乙基镁(1.50mL，1.50mmol)。于-10℃搅拌1小时后，加入1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(240.0mg，1.50mmol)。使混合物缓慢温热至室温并搅拌另外2小时。用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应并在减压下浓缩。用水稀释残余物并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物用DCM洗涤，得到标题化合物，为白色固体(230mg，70％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.21(d，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.59(d，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，1H)，7.35(d，1H)，6.29(d，1H)，6.21(d，1H)，4.02(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝314，t_R＝4.44min6-氯-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(70.2)：

将(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(156.8mg，0.50mmol)、I₂(381mg，1.50mmol)和H₃PO₂(0.273mL，2.50mmol)在4mL AcOH中的溶液于110℃加热7小时。在减压下除去溶剂。用水稀释残余物并用DCM萃取两次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物用闪式色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到标题化合物，其含有一些碘，将其不经进一步纯化即用于下一步(180.0mg，44％，36％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝298，t_R＝5.37min

6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(70.3)：

将6-氯-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(180.0mg，36％纯度，0.22mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(94mg，0.26mmol)和Pd(PPh₃)₄(25.1mg，0.02mmol)在10mL DMF中的混悬液用氮气冲洗，然后于110℃加热并搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物用DCM稀释，依次用KF溶液和水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用闪式色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到标题化合物，其含有一些氧化三苯膦杂质，将其不经进一步纯化即用于下一步(49mg，47％，70％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝334，t_R＝5.71min。

1-(3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(70.4)：

将6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.15mmol)和HCl(0.15mL，0.15mmol)在10mL AcOH中的溶液于50℃加热3小时。在减压下除去溶剂。用水稀释残余物，用NaHCO₃水溶液将溶液的pH值调至8左右，用DCM萃取三次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步(45mg，75％，76％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝306，t_R＝5.03min。

(E)-2-(1-(3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例70)：

将1-(3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(40.0mg，0.09mmol)和肼甲酰胺(19.47mg，0.26mmol)在10mL THF中的溶液于40℃搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗产物用闪式色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(29.0mg，88％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.71(s，1H)，8.18(d，1H)，7.95(m，2H)，7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.75(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.76(bs，2H)，4.41(s，2H)，3.99(s，3H)，2.29(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝363，t_R＝4.42min。

实施例71

(E)-2-(1-(3-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮(71.1)：

将(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(500.0mg，1.60mmol)和2-碘酰苯甲酸(45％纯度，1488.0mg，2.39mmol)在10mL丙酮中的混悬液于回流下加热并搅拌3小时。在减压下除去溶剂。用水稀释残余物，用10％NaOH水溶液将溶液的pH值调至10左右。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤三次。将固体溶解在DCM中，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(410.0mg，78％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.46(s，1H)，8.42(m，1H)，8.32(m，1H)，8.27(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.815(d，1H)，7.66(d，1H)，4.12(s，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝312，t_R＝4.64min。

1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(71.2)：

于0℃，向(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮(410mg，1.32mmol)在10mL THF中的溶液中加入碘化甲基镁(0.88mL，2.63mmol)。于0℃搅拌3小时后，用饱和NH₄Cl淬灭反应，在减压下浓缩。

将残余物用DCM萃取三次。合并有机层，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(430.0mg，95％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.17(d，1H)，7.99(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(d，1H)，7.25(d，1H)，5.98(s，1H)，3.99(s，3H)，2.05(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝328，t_R＝4.55min。

6-氯-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(71.3)：

使用与化合物69.2的合成中所述的操作相同的操作由1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(430.0mg，1.31mmol)、I₂(832.0mg，3.28mmol)和H₃PO₂(0.72mL，6.56mmol)合成了标题化合物(390.0mg，91％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.18(d，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(m，2H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，4.70(q，1H)，3.99(s，3H)，1.74(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝312，t_R＝5.49min。

6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(71.4)：

使用与化合物69.3的合成中所述的操作相同的操作由6-氯-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(390.0mg，1.25mm ol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(497.0mg，1.38mmol)和Pd(PPh₃)₄(145mg，0.13mmol)合成了标题化合物(415.0mg，86％，90％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝348，t_R＝5.86min。

1-(3-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(71.5)

使用与化合物69.4的合成中所述的操作相同的操作由6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(415.0mg，1.20mmol)和HCl(1.20mL，1.20mmol)合成了标题化合物(325.0mg，75％，88％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝320，t_R＝5.21min。

(E)-2-(1-(3-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例71)：

使用与实施例69中所述的操作相同的操作由1-(3-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(20.0mg，0.06mmol)和肼甲酰胺(13.97mg，0.13mmol)合成了标题化合物(14.0mg，59％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.33(s，1H)，7.87(m，2H)，7.66(m，3H)，7.32(m，2H)，4.74(q，1H)，4.03(s，3H)，2.24(s，3H)，1.84(d，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝377，t_R＝4.70min。

实施例72

(E)-2-(1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺

5-溴-N＊3＊-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-吡嗪-2，3-二胺(72.1)：

将N-(7-氟-喹啉-6-基)-甲基胺(1.69g，9.63mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(2.43g，9.63mmol)和DIPEA(2.96g，22.90mmol)的混合物在微波中加热至120℃达10小时。将反应用DCM和水稀释。将有机层用NH₄Cl(水溶液)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用硅胶色谱法(DCM：MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(2.60g，69％)。LCMS(方法E)：[MH]⁺＝348/350，t_R＝5.21min。

6-(6-溴-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-7-氟-喹啉(72.2)：

向5-溴-N＊3＊-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-吡嗪-2，3-二胺(90mg，0.26mmol)在乙酸(4mL)中的溶液中一次性加入亚硝酸钠(11.4mg，0.26mmol)在水(1mL)中的溶液。于室温搅拌3小时后，真空除去溶剂，将残余物用NaHCO₃(水溶液)稀释，用DCM萃取。将有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(57.0mg，61％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm9.03(s，1H)，8.94(d，1H)，8.40(d，1H)，8.08(d，1H)，7.84(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.21(s，2H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝359/361，t_R＝2.23min。

6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-7-氟-喹啉(72.3)：

将6-(6-溴-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-7-氟-喹啉(2.0g，5.57mmol)、Pd(Ph₃P)₄(0.64g，0.56mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.02g，11.14mmol)在DMF(50mL)中的混合物用氮气冲洗，然后于100℃加热，搅拌7小时。在减压下除去溶剂，将残余物用DCM稀释，依次用KF(水溶液)和水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物用硅胶色谱法(梯度(DCM∶MeOH＝50∶1))纯化，得到标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.11(s，1H)，8.93(d，1H)，8.40(d，1H)，8.15(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(m，1H)，6.22(s，2H)，5.50(d，1H)，4.73(d，1H)，4.02(q，2H)，1.40(t，3H)。LCMS(方法E)：[MH]⁺＝351，t_R＝5.42min。

1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(72.4)：

将6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-7-氟-喹啉(600.0mg，0.89mmol)和3N HCl(0.1mL)在乙酸中的溶液于50℃搅拌2小时。在减压下除去溶剂。用水稀释残余物，用NaHCO₃水溶液将溶液的pH值调至8左右，用DCM萃取两次。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(630mg，96％)。¹H¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.46(s，1H)，8.94(d，1H)，8.11(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.41(dd，1H)，6.23(s，2H)，2.79(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝323，t_R＝2.23min。

(E)-2-(1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙叉基)肼甲酰胺(实施例72)

向1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(30.0mg，0.09mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入肼甲酰胺盐酸盐(31.0mg，0.28mmol)。将混合物于45℃加热并搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物用硅胶色谱法纯化(梯度(DCM∶MeOH＝10∶1))，得到标题化合物，为白色固体(25.0mg，67％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm9.91(s，1H)，9.85(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.185(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.20(s，2H)，2.28(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝380，t_R＝1.98min。

实施例73

乙酸[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基]-酰肼

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(30.0mg，0.09mmol)和乙酰肼(23.0mg，0.28mm0l)合成了标题化合物(30.5mg，82％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.83(bs，1H)，9.46(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.19(d，1H)，7.81(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.22(s，2H)，2.34，2.14(s，6H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝379，t_R＝2.07min。

实施例74

1N′-[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基]-肼甲酸甲酯

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(30.0mg，0.09mmol)和肼甲酸甲酯(25.2mg，0.28mmol)合成了标题化合物(29.9mg，77％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.78(bs，1H)，9.38(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.22(s，2H)，3.78(s，3H)，2.31(s，3H)。LCMS(方法E)：[MH]⁺＝395，t_R＝4.64min。

实施例75

异烟酸[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基]-酰肼

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(30.0mg，0.09mmol)和异烟酰肼(38.3mg，0.28mmol)合成了标题化合物(27.9mg，64％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.75，11.39(bs，1H)，9.51(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.79(m，2H)，8.42(d，1H)，8.20(d，1H)，7.836(m，3H)，7.54(dd，1H)，6.25(s，2H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法E)：[MH]⁺＝442，t_R＝4.59min。

实施例76

1-[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基氨基]-咪唑烷-2，4-二酮

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(20.0mg，0.06mmol)和1-氨基-咪唑烷-2，4-二酮(28.2mg，0.19mmol)合成了标题化合物(18.0mg，66％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.45(bs，1H)，9.41(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.21(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.26(s，2H)，4.56(s，2H)，2.45(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝420，t_R＝1.95min。

实施例77

丙酸[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基]-酰肼

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(30.0mg，0.09mmol)和丙酰肼(24.6mg，0.28mmol)合成了标题化合物(28.5mg，74％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 10.93，10.76(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.92(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.22(s，2H)，2.79(q，2H)，2.31(s，3H)，1.09(t，3H)。LCMS(方法E)：[MH]⁺＝393，t_R＝4.78min。

实施例78

烟酸[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基]-酰肼

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(20.0mg，0.06mmol)和烟酰肼(17.0mg，0.12mmol)合成了标题化合物(17.0mg，59％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 11.64，11.38(bs，1H)，9.52(s，1H)，9.05(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.42(d，1H)，8.20(d，1H)，7.84(d，1H)，7.56(m，2H)，6.26(s，2H)，2.49(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝442，t_R＝2.10min。

实施例79

1-[1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙-(E)-叉基氨基]-咪唑烷-2-酮

使用与实施例72中所述的操作相同的操作由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(20.0mg，0.06mmol)和1-氨基-咪唑烷-2-酮(28.2mg，0.19mmol)合成了标题化合物(18.0mg，66％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.42(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.41(d，1H)，8.20(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.38(s，1H)，6.25(s，2H)，3.86(t，2H)，3.42(t，2H)，2.38(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝401，t_R＝2.01min。

实施例80

(E)-2-(1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙叉基)肼甲酰胺

3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(80.1)

向脱气的6-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(400mg，1.267mmol)的溶液中加入Pd(Ph₃P)₄(220mg，0.190mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(422mg，1.330mmol)。将反应混合物加热至120℃过夜。然后用NH₄Cl(水溶液)淬灭反应，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱法(梯度Hex：EA)纯化，得到3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(168mg，43％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 8.09(d，1H)，7.97(s，1H)，7.63(d，1H)，7.55(d，1H)，7.54(d，1H)，7.50(s，1H)，6.84(dd，1H)，6.31(d，1H)，5.72(d，1H)，4.37(s，2H)，3.98(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝308，t_R＝2.49min。3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(80.2)

向3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.163mmol)和氧化锇(VIII)(103mg，8.13μmol)的混合物中加入NMO(29.5mg，0.252mmol)在丙酮(2ml)和H₂O(0.16ml)中的溶液。将反应混合物加热至46℃。搅拌4h后，除去溶剂，加入THF(6ml)和H₂O(1.5ml)的混合物以溶解残余物，然后加入高碘酸钠(69.6mg，0.325mmol)，将所得的混合物于46℃搅拌12h。然后用Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应混合物，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，通过Celite过滤并真空浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱法(梯度Hex：EA)纯化，得到3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(20mg)，收率38％。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 10.09(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.89(d，1H)，7.74(s，1H)，7.63(m，2H)，7.10(d，1H)，4.54(s，2H)，4.03(s，3H)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝310，t_R＝3.95min。

1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙烷-1-醇(80.3)

向于0℃的3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(52mg，0.168mmol)在THF(4mL)中的溶液中滴加溴化乙基镁在THF中的溶液(1M，0.336mL)。搅拌16h后，将反应混合物用NH₄Cl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥。通过Celite过滤并真空浓缩，得到粗产物(14mg，10％)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝340，t_R＝2.04min。

1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙烷-1-酮(80.4)

向1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙烷-1-醇(13mg，0.015mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TEA(0.011ml，0.079mmol)和戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(40mg，0.094mmol)。于室温搅拌10min后，用Na₂SO₃(水溶液)淬灭反应，用DCM萃取。分离有机层，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到残余物，将其用硅胶柱色谱法(梯度Hex：EA)纯化，得到1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙烷-1-酮(4mg，74％)。LCMS(方法A)：[MH]⁺＝338，t_R＝5.08min。

(E)-2-(1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙叉基)肼甲酰胺(实施例80)

类似于实施例1的合成由1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)丙烷-1-酮制备了标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 9.89(s，1H)，8.16(d，1H)，7.95(m，2H)，7.67(d，1H)，7.61(s，1H)，7.52(d，1H)，4.40(s，2H)，3.96(s，3H)，2.85(q，2H)，0.91(t，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝395，t_R＝1.72min。

实施例81

(E)-2-(1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)亚乙基)肼甲酰胺

6-溴-1，2，4-三嗪-3-胺(81.1)

将3-氨基-1，2，4-三嗪(50.0g，521mmol)在水(6000mL)中的混合物冷却至0-5℃。向反应混合物中滴加溴(70mL，1.30mmol)达1h。然后将混合物于0-10℃搅拌过夜。向反应中加入饱和Na₂SO₃水溶液，用6NNaOH水溶液将混合物中和至pH＝12。用二氯甲烷萃取混合物，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到50.0g(54％)标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δppm 8.40(s，1H)，7.47(s，2H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝175/177，t_R＝0.328min。

6-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(81.2)

将6-溴-1，2，4-三嗪-3-胺(780mg，4.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用四(三苯膦)钯(0)(258mg，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2284mg，11.14mmol)、氯化锂(661mg，15.6mmol)和乙烯基三正丁基锡(2093mg，5.79mmol)处理，将反应于120℃加热2h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩溶剂。用二氯甲烷稀释残余物，用KF水溶液洗涤。将粗产物用硅胶闪式色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到380mg(51％)标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 8.48(s，1H)，5.41-5.39(m，3H)，4.36(s，1H)，3.98(q，2H)，1.43(t，2H)。6-((2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)喹啉(81.3)

将6-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(120mg，0.72mmol)、2-氯-3-(喹啉-3-基)丙醛(317mg，1.44mmol)在乙二醇(8mL)中的溶液于140℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用饱和Na₂CO₃水溶液中和并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，将残余物用硅胶闪式色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到135mg(54％)标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝348，t_R＝2.03min。

1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)乙酮(81.4)

将6-((2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)喹啉(130mg，0.37mmol)在3NHCl(5mL)中的溶液于90℃搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，用饱和Na₂CO₃水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到85mg(75％)标题化合物，为黄色固体。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 9.06(s，1H)，8.91(d，1H)，8.12(t，2H)，8.04(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.48-7.39(m，1H)，4.60(s，2H)，2.70(s，3H)。LCMS(方法B)：[MH]⁺＝304，t_R＝1.81min。

C-Met酶测定法

如下在以抗体为基础的激酶磷酸化测定法中测试了本发明的大量化合物。

EPK cMET剖析(Profiling)测定法：

使用纯化的重组GST-融合蛋白建立了用于cMET受体酪氨酸激酶的EPK激酶测定法，所述蛋白含有该酶的胞质结构域。用亲和色谱法对GST-cMET(969-1390)进行了纯化。

本激酶测定法是以LanthaScreen^TM技术为基础的。LanthaScreen^TM是使用镧系元素螯合物测量各种结合伙伴之间的相互作用的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测。在TR-FRET激酶测定法中，终生的镧系元素供体种类与抗体轭合，所述抗体特异性地与用合适的接纳体荧光团标记的激酶反应的磷酸化产物结合。该抗体介导的相互作用使镧系元素供体与接纳体接近以便发生共振能量转移，从而导致可检测的FRET信号增加。

激酶反应是在384孔微量滴定板中以10.05μL的总反应体积进行的。如“化合物稀释液的制备”项下所述用每个孔0.05μL适宜的测试浓度的供试化合物制备了测定板。通过将5μL ATP溶液与5μL酶-底物混合物(由激酶和底物组成)混合开始反应。激酶反应中的终浓度是25mM Tris/HCl，1mM DTT，0.025％吐温20，10μM原钒酸钠，0.25％BSA，0.5％DMSO，10mM MgCl₂，3mM MnCl₂，2μM ATP，50nM Fluorescein-PolyEAY和0.3nM酶。

将反应于室温孵育60分钟，通过加入5μL停止缓冲液(50mM EDTA，0.04％NP40，20mM Tris/HCl)停止反应。

随后，向停止的反应中加入5μL检测混合物(50mM Tris/HCl，2mMDTT，0.05％吐温20，20μM原钒酸钠，1％BSA，1nM Tb-PY20抗体)。在黑暗中于室温孵育45分钟后，在Perkinelmer Envision荧光读数器中对板进行测量。在所有测定中化合物对酶活性的作用均是由线性发展曲线获得的和由一次读数确定的(终点测量)。

结果总结在下面的表中。在该酶测定法中，本发明的“活性”化合物具有小于5000nM、特别是小于3500nM、优选小于1000nM、更优选小于500nM、最优选小于10nM的IC50。

GTL16细胞生存力测定法：

GTL16细胞系来源于胃癌患者。由于基因扩增GTL16表达高水平的cMet受体酪氨酸激酶。GTL16的生长高度依赖于cMet激酶活性；因此将其用作细胞基础测定法来监测cMet激酶抑制剂的细胞活性。

将GTL16细胞在含有10％FBS和1％Pene & Strep的DMEM培养基中以5000个细胞/孔/90μL接种在96孔板中并且在5％CO₂培养箱中于37℃孵育过夜以附着。以10μL/孔向细胞中加入化合物的10-倍系列稀释液。最终的测定体积是100μl/孔。将测定板在5％CO₂培养箱中于37℃孵育24小时。按照零售商建议的方案使用CellTiter Glo(Cat#G7573Promega)测量了细胞的生存力。简言之，将板于室温冷却10min，向每个孔中加入100μl CellTiter Glo试剂。将板振摇10min。在来自Perkin Elmer的Envision中对化学发光光单位进行读数。所有试验均是一式三份地进行的。使用Spotfire软件计算出了IC₅₀。

表1化合物的抑制活性

Claims

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

其中

Y是C或N；

X是CH或N；

B是CH或N；

A是环；

条件是

当X是CH且B是N时，环A是环Ai或环Aii；

当X是N且B是N时，环A是Aiii；

以及当X是N且B是N或者X是N且B是CH时，环A是Ai；

R¹是基团i：

其中R⁵是杂芳基¹，

杂芳基¹是包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的9-或10-元的不饱和的或部分不饱和的二环基团，其中环S原子的总数不超过1，环O原子的总数不超过1，其中杂芳基¹任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基，所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代；

R⁶是氢、氘、OH、甲基或卤素；

杂芳基²是包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-至10-元的不饱和的或部分不饱和的单环或二环基团，其中环S原子的总数不超过1，环O原子的总数不超过1，其中杂芳基²任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基，所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代；

杂环基¹意指包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元的饱和的或部分不饱和的单环基团；

R⁴是氢或(C₁-C₃)烷基；

2.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

B是N；

Y是C或N；

X是CH或N；

条件是当X是CH时，环A是环Ai或环Aii；

以及当X是N时，环A是Aiii；

其余取代基如权利要求1中所定义。

3.权利要求1或权利要求2中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是杂芳基³，其中杂芳基³是包含1或2个环N原子的9-或10-元的不饱和的或部分不饱和的二环基团，其中杂芳基³任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH和(C₁-C₃)烷基，所述(C₁-C₃)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代。

4.权利要求3中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是吲唑基或喹啉基，其任选被一个或多个独立地选自卤素和(C₁-C₃)烷基的取代基取代。

5.权利要求4中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是吲唑-5-基，其在1位上被甲基取代基取代，并且任选进一步被1或2个氟取代基取代，或者R⁵是喹啉-6-基，其任选被1或2个氟取代基取代。

6.权利要求1-5任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是氢、氘或卤素。

7.权利要求1-6任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是氢、氘、卤素或甲基。

8.权利要求1-7任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中当R⁶和R⁷不均是氢时，式(I)化合物是(S)对映体。

9.权利要求1-8任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是氢或甲基。

10.权利要求1-9任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢、-CONH₂、-CONHCH₃、-CONH苯基，其中所述CONH苯基中的苯基任选被一个或多个卤素、-(C₁-C₄)烷基、-COCH₃、-CO₂CH₃、苯基、苯并

唑基、杂芳基⁴、-CO杂芳基⁴、-CSNH₂、-CSNH(C₁-C₂)烷基、-CSNH苄基、-SO₂Me、-COCH₂吗啉基、COCH₂哌啶基或-COCH₂哌嗪基取代，所述哌嗪基任选被一个或多个(C₁-C₃)烷基取代，其中杂芳基⁴是包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元的不饱和的或部分不饱和的单环基团，其中环S原子的总数不超过1，环O原子的总数不超过1。

11.权利要求10中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是-CONH₂。

12.权利要求1-9任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³和R⁴与它们所连接的氮一起形成

唑烷酮、唑烷二酮、咪唑烷酮或咪唑烷二酮。

13.权利要求1-12任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用在医学或药品中。

14.权利要求1-12任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗一种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的疾病。

15.权利要求1-12任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗增殖性疾病或炎性病症。

16.权利要求1-12任意一项中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。

17.治疗与c-Met有关的障碍或病症的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

18.药物组合物，其包含权利要求1-12任意一项中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂，并且任选包含一种或多种另外的治疗剂。

19.与一种或多种另外的治疗活性剂组合的权利要求1-12任意一项中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。