CN103073491A - 一种2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯），具体的是涉及2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）的合成方法，主要解决现有合成方法存在路线长、合成周期长、效率低的问题。本发明技术方案：一种2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）的合成方法，包括以下步骤：以3,5-二氟苯胺为原料通过思克劳普（Skraup）关环得到5,7-二氟喹啉，5,7-二氟喹啉加强碱去质子后，与亲电试剂（SM1）反应得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯，2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯水解后得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸。这类化合物在药物研究领域是很重要的中间体。

Description

一种2-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙酸/丙酸(酯)的合成方法
技术领域
本发明涉及2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯），具体的是涉及2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）的合成方法，这类化合物在药物研究领域是很重要的中间体。
背景技术
酶是一类具有生物催化功能的高分子物质，它存在于所有活的动植物体内，是维持机体正常功能、消化食物、修复组织等生命活动的一种必需物质。近年来随着人们对酶的结构和功能的深入研究，发现它与生物体的多种疾病有密切联系。因此围绕控制酶的活性，从而达到治疗疾病目的的研究广泛展开。目前有研究表明，结构式类似如化合物1和2都有酶抑制活性，而2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸是合成这类新药重要的中间体。
Figure 2013100274153100002DEST_PATH_IMAGE002
US20110281865A1和US20030225107公开了一种合成2-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙酸(酯)的方法（式1）：以3,5-二氟硝基苯为原料，与丙二酸二乙酯反应后，经过水解、脱缩、还原、关环，共5步得到2-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙酸。
式1：
Figure 2013100274153100002DEST_PATH_IMAGE004
WO2011018454A1公开了一种合成2-(5,7-二氟-6-喹啉基)丙酸(酯)的方法（式2）：在2-(5,7-二氟-6-喹啉基)乙酸的基础上，经过酯化和甲基化，得到2-(5,7-二氟-6-喹啉基)丙酸甲酯。WO2010138673A1公开了另一种合成2-(5,7-二氟-6-喹啉基)丙酸(酯)的方法（式3）：以3,4,5-三氟硝基苯为原料与甲基丙二酸二乙酯反应后，经过还原、水解、脱羧和关环，总共7步得到最终产品2-(5,7-二氟-6-喹啉基)丙酸。两种制备方法均有不利因素：反应路线长，效率低；反应中需要用到钠氢，易着火，使用和后处理都容易发生危险；成环反应温度高170℃，且时间长16h。
式2：
Figure 2013100274153100002DEST_PATH_IMAGE006
式3：
Figure 2013100274153100002DEST_PATH_IMAGE008
。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线短、收率高、操作简单、产品易得的2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）合成方法。主要解决现有合成方法存在路线长、合成周期长、效率低的问题。
本发明技术方案：一种2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸（酯）的合成方法，包括以下步骤：以3,5-二氟苯胺为原料通过思克劳普（Skraup）关环得到5,7-二氟喹啉，5,7-二氟喹啉加强碱去质子后，与亲电试剂（SM1）反应得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯，2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯水解后得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸。
反应式如下：
Figure 2013100274153100002DEST_PATH_IMAGE010
R1为氢或甲基；R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；X为氯或溴。
本发明在反应中使用的强碱为二异丙胺锂、正丁基锂、六甲基硅胺锂、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺锂或1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷/正丁基锂中的一种。
本发明在反应中使用的亲电试剂SM1为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、氯乙酸叔丁酯、2-氯丙酸甲酯、2-氯丙酸乙酯、2-氯丙酸异丙酯、2-氯丙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸异丙酯、氯乙酸叔丁酯、2-溴丙酸甲酯、2-溴丙酸乙酯、2-溴丙酸异丙酯或2-溴丙酸叔丁酯中的一种。
本发明的有益效果是：本发明三步合成产物，合成路线短、制备周期短、总收率高达98%、反应环境友好。
具体实施方式
实施例1
1）5,7-二氟喹啉
在一个100 mL三口瓶中，加入60g 3,5-二氟苯胺，18g 硫酸亚铁，86mL 丙三醇。然后加入18mL 硝基苯和50mL 浓硫酸。 缓慢升温至剧烈反应，维持反应温度反应5小时。 浓缩除去硝基苯，加入水，用乙酸调节水溶液的pH值至酸性，过滤得到棕黑色固体。固体干燥后经快速柱层析分离，得到5,7-二氟喹啉58g，收率76%。
2）2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸甲酯
制备LDA：在一个干燥的1000mL 三口瓶1中，加入400mL 四氢呋喃和36.4g 二异丙胺。将反应液冷却到-60℃，131mL 2.5M的正丁基锂正己烷溶液缓慢滴加到反应液中。反应液缓慢升温到0℃，搅拌30分钟。
在2000mL 三口瓶2中加入54g 5,7-二氟喹啉和400mL 四氢呋喃，冷却至-78℃，将三口瓶1中的LDA溶液缓慢滴加到三口瓶2中，在-78℃搅拌1小时。在氮气保护下加入6.2g 碘化亚铜，升温至-5℃，35.5g 氯乙酸甲酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加到三口瓶2中。反应液在室温下搅拌1小时。将反应液倒入氯化铵饱和水溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩后快速柱层析分离，得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸甲酯53g，收率68%。
3）2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸
在1000mL 三口瓶中，加入53g 2-（5,7-二氟-6-喹啉）乙酸甲酯和500mL 甲醇，将26.8g 氢氧化钠溶解在50mL 水中，然后滴加入反应液中。反应液室温搅拌过夜。将反应液浓缩除去溶剂，加入水，用2N HCl盐酸水溶解将水相pH值调至1-2，过滤，将固体真空干燥，得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸48.8g，收率98%。 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 12.819(s, 1H), 8.992(m, 1H), 8.501 (d, 1H), 7.745(m, 2H), 3.86(s, 2H)。
实施例2：强碱选用二异丙胺锂，亲电试剂选用2-氯丙酸乙酯，步骤2）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）丙酸乙酯，步骤3）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）丙酸，其余同实施例1。
实施例3：强碱选用六甲基硅胺锂，亲电试剂选用溴乙酸异丙酯，步骤2）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸异丙酯，步骤3）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸，其余同实施例1。
实施例4：强碱选用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺锂，亲电试剂选用2-溴丙酸乙酯，步骤2）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）丙酸乙酯，步骤3）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）丙酸，其余同实施例1。
实施例5：强碱选用1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷/正丁基锂，亲电试剂选用氯乙酸乙酯，步骤2）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸乙酯，步骤3）产物2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸，其余同实施例1。

Claims (3)

1.一种2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以3,5-二氟苯胺为原料，思克劳普关环后得到5,7-二氟喹啉，
Figure 2013100274153100001DEST_PATH_IMAGE001
2）5,7-二氟喹啉强碱去质子后，与亲电试剂反应得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯，
Figure 198125DEST_PATH_IMAGE002
R1为氢或甲基；R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；X为氯或溴。
2.一种2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以3,5-二氟苯胺为原料，思克劳普关环后得到5,7-二氟喹啉，
Figure 593334DEST_PATH_IMAGE001
2）5,7-二氟喹啉强碱去质子后，与亲电试剂反应得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯，
Figure 283073DEST_PATH_IMAGE002
3) 2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸酯水解后得到2-（5,7-二氟-6-喹啉基）乙酸/丙酸，
  
Figure 2013100274153100001DEST_PATH_IMAGE003
式中：R1为氢或甲基；R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；X为氯或溴。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述强碱为二异丙胺锂、正丁基锂、六甲基硅胺锂、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺锂或1,4-二氮二环[2,2,2]辛烷/正定基锂中的一种。
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