CZ288594B6 - Imidazodiazepiny, jejich použití a léčivo na jejich bázi - Google Patents

Abstract

Imidazodiazepiny obecn ho vzorce I, kde A spole n s ob ma .alfa. a .beta. ozna en²mi atomy uhl ku znamen n kter² ze zbytk vzorce A.sup.1.n., A.sup.2.n. nebo A.sup.3.n.; Q znamen n kter² ze zbytk vzorce Q.sup.1.n., Q.sup.2.n. nebo Q.sup.3.n.; R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenaj ka d² vod k, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkenyl, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkinyl, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-hydroxyalkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkoxy-(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-cykloalkyl, (C.sub.3.n.-C.sub.6.n.)-cykloalkyl-(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)alkyl, amino(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl, (C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkylamino-(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl, di-(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkylamino-(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl nebo aryl-(C.sub.1.n.-C.sub.7.n.)-alkyl, nebo spolu s atomem dus ku tvo° 5- a 8- lenn² heterocyklus, kter² pop° pad obsahuje atom kysl ku nebo nakondenzovan² benzenov² kruh; R.sup.3.n. znamen vod k a R.sup.4.n. znamen (C.sub.1.n.\

Description

Imidazodiazepiny, jejich použití a léčivo na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká určitých imidazodiazepinů, jejich použití a léčiva na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

Jako nejbližší dosavadní stav techniky je možno uvést dokument EP-A-0 150 040, v němž jsou popsány příbuzné sloučeniny, kterých je možno použít jako výchozích látek pro přípravu imidazodiazepinů podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou imidazodiazepiny obecného vzorce I

kde A společně s oběma a a β označenými atomy uhlíku znamená některý ze zbytků vzorce A¹, A², A³

Q znamená některý ze zbytků vzorce Q¹, Q², Q³

ΛΛ 4 A (Q¹) (Q²) u

(Q³)

R¹ a R² znamenají každý vodík, (Ci-C₇)-alkyl, Ci-C₇)-alkenyl, (Ci-C₇)-alkinyl, (C]-C₇)~ hydroxyalkyl, (Ci-C₇)alkoxy-(Ci-C₇)-alkyl, (C₃-Ce)-cykloalkyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl(Ci-C₇)alkyl, amino(C]-C₇)-alkyl, (Ci-C₇)-alkylamino-(Ci-C₇)-alkyl, di-(Ci-C₇)alkylamino-(Ci-C₇)-alkyl nebo aryl-(C|-C₇)-alkyl, kde aryl je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, trifluormethylem, (C]-C₇)-alkylem nebo (Ci-C₇)-alkoxylem nebo R¹ a R² dohromady, spolu s atomem dusíku tvoří 5- až 8-členný heterocyklus, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo nakondenzovaný benzenový kruh,

R³ znamená vodík a R⁴ znamená (Cr-C₇)-alkyl nebo R³ a R⁴ společně znamenají di- nebo trimethylenovou skupinu a

R⁵ a R⁶ znamenají každý vodík, halogen, trifluormethyl, (C]-C₇)-alkoxy nebo nitro, přičemž τ označený atom uhlíku vykazuje S-konfiguraci, jestliže se R³ liší od vodíku a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Tyto sloučeniny a soli jsou nové a vykazují cenné farmakodynamické vlastnosti. Jsou vhodné proto pro terapeutické účely, zejména pro anxiolytické a/nebo antikonvulzivní a/nebo svalově relaxační a/nebo sedativně hypnotické účely.

Podstatou předloženého vynálezu jsou uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jako takové a jako terapeutické účinné látky, jejich výroba a jejich použití pro terapeutické účely, popřípadě pro výrobu odpovídajícího léčiva jakož i léčiva, obsahujícího sloučeninu vzorce I nebo její sůl a výroba takového léčiva.

Výraz (Cj-C₇)-alkyl označuje zbytky sloučenin s nejvýše Ί výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku. Výraz „alkyl“ označuje přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek jak je methyl, ethyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl a terc.butyl. Výraz „alkoxy“ označuje přes atom kyslíku navázané alkylové skupiny jako je methoxy a ethoxy. Výraz „cykloalkyl“ označuje nasycené cyklické uhlovodíkové zbytky, jako např. cyklopropyl. Výrazy „alkenyl“ a „alkinyl“ označují přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové zbytky, které obsahují jednu C-C dvojnou popř. trojnou vazbu jako je allyl, but-2-enyl, 3-methyl-but-2-enyl, propargyl a podobně. Výraz „aryl“ označuje popřípadě halogenem, trifluormethylem, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem substituovaný fenylový zbytek. Výraz „halogen“ zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. Jestliže R¹ a R² spolu s atomem dusíku znamenají heterocyklus, jedná se o zbytek jako je 1pyrrolidinyl, 1-pyrrolinyl, piperidino, 2,6-dimethylpiperidino, 3,3-dimethylpiperidino, hexamethylenimin-l-yl, heptamethylenimin-l-yl, morfolino, 4-methyl-l-piperazinyl, izoindolin-2yl a podobně.

Výhodně, znamená Q ve vzorci I zbytek vzorce Q² nebo vzorce Q³, R¹ a R² znamenají výhodně každý nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl nebo (C3-C₆)-cykloalkyl-nižší alkyl nebo společně s atomem dusíku znamenají piperidino nebo izoindolin-2-yl. A znamená výhodně zbytek vzorce A¹, kde R⁵ znamená vodík, chlor, fluor, trifluormethyl nebo nižší alkoxy a R⁶ znamená vodík nebo fluor, nebo znamená zbytek vzorce A². Konečně znamenají výhodně R³ vodík a R⁴ methyl nebo R³ a R⁴ znamenají dohromady dimethylen.

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce I jsou:

3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|J 1,4|benzodiazepin, (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12ar-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-a|imidazo| 1,5—a| 11,4|-benzodiazepin-9-on, (S}-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2a|imidazo|5,1—c|thieno|3,2—e|| 1,4|diazepin-8-on,

8-fluor-5-methyl-3-/5-(piperidin-1 -y lmethy 1)-1,2,4-oxadiazo 1—3 —y 1/—5,6-dihydro-4Himidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-on, (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|-benzodiazepin-9-on,

-2CZ 288594 B6

3-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-<lihydro-4H-imidazo| 1,5a| 11,4|benzodiazepin-6-on,

3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-8-fliior-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazol 1,5—c|| 1,4|benzodiazepin-6-on,

3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-on, (S)-8-chlor-l-/5-(piperidin-l-yl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-on,

7-fluor-5-methyl-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4Himidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-on,

7-chlor-3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazol 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-on,

7- chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazo-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-on, (S)-l-(5-diethylaminomethyl-l ,-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5, l-c|thieno-(S)-l-(5-dibutylaminomethyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 1,11 a-dihydro8H, 10H-azeto| 1,2—a | imidazo| 5,1 -c | th ieno 13,2-e|-diazepin-8-on,

3-(5-diizopropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-on a

3-(5-diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-on.

Další příklady v rámci předloženého vynálezu výhodných sloučenin jsou:

(S)-l-(5-diallylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|-benzodiazepin-9-on, (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-<lihydro9H, 11 H-azeto|2,1 -c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9-on,

3-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo11,5—aj| 1,4|benzodiazepin-6-on,

8- fluor-3-(5-izoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazol 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-on, (S)-l-(5-dÍallylaminomethyl-l ,2,4—oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e|-diazepin-8-on,

3-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a|trieno|2,3-f]| 1,4|diazepin-6-on,

3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro4H-imidazo| 1,5—a| 1,4|benzodiazepin-6-on a

-3CZ 288594 B6 (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto(2,1 -c|imidazo| 1,5-a| 11,4]-benzodiazepin-9-on.

Uvedené sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být podle vynálezu vyrobeny tak, že se a/ reakceschopný funkční derivát karboxylové kyseliny vzorce II nebo III

/11/ nebo

R¹¹\ /111/

N-CHz-COOH ^/X1X/ rf''' nechá reagovat s amidoximem obecného vzorce IV nebo V r Í.N-OH

N—CH2 c

R^21/ nh₂ /IV/ nebo

/V/ nebo s hydrazidem obecného vzorce VI nebo VII r21^ m-ch₂-co-nh— nh₂ ^/vi/

CO-NH-NH2

R³ /VII/ kde A, R³, a R⁴ mají výše uvedený význam a R^u a R²¹ znamenají každý nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /Cj-CeZ-cykloalkyl, /Cj-C^-cykloalkyl-nižší alkyl, dinižší alkylamino-nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, nebo společně s atomem dusíku tvoří 5- až 8členný, popřípadě další heteroatom nebo nakondenzovaný benzenový kruh obsahující heterocyklus, nebo b/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII kde A, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a X znamená odštěpitelnou skupinu,

/VIII/

-4CZ 288594 B6 /IX/ za přítomnosti báze, s izonitrilem obecného vzorce IX

R /

ON-CH₂-Q-CH₂-N \ R²¹ kde Q, R¹¹ a R²¹ mají výše uvedený význam, nebo c/ se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X

IXJ kde A, Q, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a Y znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce XI

R* /

H-N \

R² /XV kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, nebo d/ se ze sloučeniny obecného vzorce XII

/^R? ^R⁸ /XII/ kde A, Q, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a R⁷ znamená chránící skupinu, chráněný nižší hydroxyalkyl, chráněný amino-nižší alkyl nebo chráněný nižší alkylamino-nižší alkyl a R⁸ znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, chráněný nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /C₃-Có/-cykloalkyl, /CHZV-cykloalkyl-nižší alkyl, chráněný amino-nižší alkyl, chráněný nižší alkylamino-nižší alkyl, di—nižší alkylamino-nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl nebo R⁷ a R⁸ společně znamenají chránící skupinu, odštěpí chránící skupina/y/, nebo e/ se sloučenina obecného vzorce Ia

- 5 CZ 288594 B6

CHa-NH-R’² /Ia/ kde A, Q, R³ a R⁴ mají výše uvedený význam a R¹² znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /Ca-Cé/cykloalkyl, /C₃-C6/-cykloalkyl—nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, di—nižší alkylamino-nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl odpovídajícím způsobem N-alkyluje, nebo f/ se sloučenina obecného vzorce Ib

/Ib/ kde A, Q, R³ a R⁴ a R¹² mají výše uvedený význam a R²² znamená nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, redukuje a popřípadě g/ se sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Podle varianty a/ způsobu se vyrobí sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² znamenají každý nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /C₃-C6/-cykloalkyl, /C₃-C6/-cykloalkylnižší alkyl, di—nižší alkylamino-nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, nebo spolu s atomem dusíku znamenají 5 až 8-členný popřípadě další heteroatom, nebo nakondenzovaný benzenový kruh obsahující heterocyklus, výstavbou oxadiazolového zbytku Q. Vzniká přitom, jestliže se vychází ze sloučenin vzorců II a IV zbytek Q¹, ze sloučenin vzorce III a V zbytek Q² a ze sloučenin vzorce II a VI nebo III a VII zbytek Q³.

Jako odpovídající funkční deriváty karboxylových kyselin vzorců II a III se výhodně používají odpovídající imidazolidy, které mohou být vyrobeny zodpovídajících volných karboxylových kyselin o sobě známými metodami, např. reakcí s l,l'-karbonyldiimidazolem v inertním organickém rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid.

jako reakceschopné funkční deriváty mohou být ale také použity například chloridy karboxylových kyselin, které je možno vyrobit zodpovídajících volných karboxylových kyselin pomocí thionylchloridu.

Reakce reakceschopného funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce II nebo III s amidoximem vzorce IV popřípadě V se provádí výhodně vícehodinovým zahříváním na asi 70 až 130 °C v inertním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid. Jako meziprodukt vzniklý necyklizovaný kondenzační produkt se výhodně neizoluje, ale cyklizuje spontánně za uvedených reakčních podmínek.

-6CZ 288594 B6

Reakce reakceschopného funkčního derivátu karboxylové kyseliny vzorce II nebo III s hydrazidem vzorce VI popř. VII se výhodně provádí při teplotě místnosti v inertním organickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid. Přitom vzniklý necyklizovaný produkt kondenzace se může izolovat a pak cyklizovat, výhodně 1- až vícehodinovým zahříváním s kyselinou polyfosforečnou na asi 100 °C.

Podle varianty b/ způsobu se získají sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² znamenají každý nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /C₃-Cé/-cykloalkyl, ICy-CJcykloalkyl-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl nebo spolu s atomem dusíku znamenají 5- až 8-členný, popřípadě další heteroatom nebo nakondenzovaný benzenový kruh obsahující heterocyklus. Odštěpitelná skupina označená ve vzorci VIII jako X je například snadno odštěpitelný zbytek derivátu fosforečné kyseliny, např. skupina obecného vzorce

-O-PO/OR^a/2 nebo -O-PO/NR^bR72 kde R^a znamená nižší alkyl nebo aryl a R^ba R^c každý znamenají nižší alkyl, nižší alkenyl /jako allyl/ nebo aryl, nebo společně s atomem dusíku znamenají 5- až 8-členný, popřípadě další heteroatom obsahující heterocyklus /jako morfolin/, atom halogenu, alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu, N-nitrosoalkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, merkaptoskupinu a podobně. Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII s izonitrilem vzorce IX se provádí v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran nebo v podobném vhodném organickém rozpouštědle a za přítomnosti báze, která je dostatečně silně bazická, aby vázala aniont izonitrilu. Jako báze jsou vhodné alkoxidy alkalických kovů jako je metoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, hydrid alkalického kovu jako je hydrid sodný, amid alkalického kovu jako je amid lithný nebo diizopropylamid lithný, butyllithium, terciární aminy jako je 1,8diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en(l,5,5) a podobně. Reakční teplota výhodně leží mezi asi -70 °C a přibližně teplotou místnosti.

Podle varianty c/ způsobu se získají sloučeniny vzorce I, kde R¹ a R² mají dříve uvedený význam. Ve vzorci X jako Y označená odštěpitelná skupina je výhodně atom halogenu jako je atom chloru nebo bromu, nebo snadno odštěpitelná sulfonyloxyskupina jako je methansulfonyloxy, benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a podobné skupiny. Reakce sloučeniny vzorce X s aminem vzorce XI se provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla jako je Ν,Νdimethylformamid a za přítomnosti báze, výhodně organické báze, např. terciárního aminu, jako je N-ethyldiizopropylamin a podobně, přičemž jako organická báze může také sloužit přebytek aminu vzorce XI.

Podle varianty d/ způsobu se získají sloučeniny vzorce I, kde R¹ znamená vodík, nižší hydroxyalkyl, amino-nižší alkyl nebo nižší alkylamino-nižší alkyl a R² znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /Cy-Cé/cykloalkyl-nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl. Vhodné chránící skupiny a metody pro jejich odštěpení jsou zřejmé každému odborníkovi v oboru, přičemž se přirozeně používají jen takové chránící skupiny, které je možno odštěpit takovými metodami, za jejichž podmínek nebudou současně napadeny jiné strukturní prvky ve sloučeninách vzorce XII.

Jako N-chránicí skupina je vhodná například terc.butoxykarbonylskupina /BOC/, kterou je možno odštěpit pomocí kyseliny trifluoroctové.

Jako O-chránicí skupina je například vhodná terc.butylskupina /tBu/, která může být popřípadě odštěpena pomocí kyseliny trifluoroctové.

-7CZ 288594 B6

Jestliže R⁷ a R⁸ společně znamenají chránící skupinu, potom znamená zbytek -NR⁷R⁸ například ftalimidoskupinu, která může být odštěpena pomocí methylaminu na NH2-skupinu,

Podle varianty b/ způsobu se získají sloučeniny vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R¹ a R² je odlišný od vodíku. Vhodné alkylační činidlo a alkylační metody jsou zřejmé každému odborníkovi. Jako alkylační činidlo jsou vhodné výhodně odpovídající halogenidy, jako je propylbromid, propyljodid, butyljodid, allylbromid, krotylbromid, 4-brom-l-buten, 3,3dimethylallylbromid, propargylbromid, cyklopropylmethylbromid, benzylbromid nebo, -dibromo-xylen /přičemž pomocí posledně uvedeného může být NH₂-skupina převedena na izoindolin2—yl skupinu/. Alkylace se provádí za přítomnosti báze, výhodně organické báze jako je Nethyldiizopropylamin, l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en /1,5-5/ a podobně. Dále se provádí alkylace výhodně v inertním rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid.

Podle varianty f/ způsobu se získají sloučeniny vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R¹ a R² znamená nižší alkyl, z odpovídajících sloučenin vzorce I, kde nejméně jeden ze zbytků R¹ a R² znamená nižší alkenyl nebo nižší alkinyl, to jest ze sloučenin vzorce Ib a sice redukcí C-C dvojné popřípadě trojné vazby. Tato redukce se výhodně provádí katalytickou hydrogenací, například za přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je Pd/C. Dále se tato redukce provádí v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát.

Podle varianty způsobu g/ mohou být sloučeniny vzorce I převedeny na farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami. V úvahu přitom přicházejí jak sole s anorganickými, tak také sole s organickými kyselinami. Například jsou takovými solemi hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně. Tyto sole mohou být vyrobeny metodami, které jsou známé odborníkům.

Výchozí produkty výše uvedených vzorců III, IV, VI a XI patří mezi obecně známé skupiny sloučenin a jsou proto bez dalšího vysvětlování zřejmé odborníkům. Také výchozí produkty vzorců II, V, VII a VIII patří ke známým skupinám sloučenin /viz např. EP 0150040 A2 a EP 0027214 Al/. Výchozí produkty vzorce XII mohou být vyrobeny analogicky uvedeným způsobovým variantám a/ a b/. Výroba výchozích produktů vzorce IX a X probíhá podle reakčního schématu 1 až 3 popř. 4. Mimoto se připraví specifické výchozí látky podle dále popsaných příkladů provedení.

-8CZ 288594 B6

NHaOH

Reakční schéma 1 BOC-NH-CH₂-COOH k arbonyldflmidazol [bOC-NH-CHz-CON^] ] ₊

II

Y o

Boc-NH-cHa—Ι^_νΛ-οη₂o CH3NH2

ON

BOC-NH-CH2—k J—CH₂-NH₂

N

N-alky láce

O—N

BOC-NH-CH₂—k CH₂-N^

NR

CF₃ COOH

O—N _XR^U h₂n-ch₂-A_n>-ch₂-n

HCOOCHj

O—N _zRⁿ

OCH-NH-CH₂—-k J—CHj-N

N R*’

POCI3

O—N R

C-N-CH₂—^_νΛ— CHa-N ^_r21

IXa (^,Xa:Vzorec IX, kde Q znamená zbytek R^)

-9CZ 288594 B6

Reakční schéma 2

Karbonyldiimidazol _χΝΟΗ

N-CHa-C^

NH,

Í^N-COCH,^ /^R

HOOC-CH_rN' lil

R«

CH₃NH_z

N—O _yR¹¹

HaN-CHa-C^CHrN

N>21

HCOOCzHs

N—O och-nh-ch₂-4 ^-c^-n

N

POCI3

N——O

C-N-CH₂-A <A-CH₂4/

NVí

IXb (IXbCyzorec IX, kde Q znamená zbytek R²)

-10CZ 288594 B6

Reakční schéma 3

NHf Cl’

CjHs-O-C-CHz-CI ________)

ch₃ nh₂

N—N _Rit

H₂N-CH₂~^ JL-_Ch₂-<

O R^Z1

HCOOCH₃

POCI₃

N--N r” c»n-ch₂—/L_Ch₂-N^ ^IXc

O R²¹ o

(IXc: vzorec IX, kde Q znamená zbytek Q)

-11CZ 288594 B6

Reakční schéma 4

1. karbonyldiimidazQl

2. Chtoracetamidoxim

II

Xa

Chloracetanhydrid

Vil

NH,* Cl II CjHjO-C-CHj-CI

Xc (Xa,Xb- a Xc: vzorec X, kde Y znamená chlor a Q znamená zbytek popř.Q^ popř.Q^)

Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny vzorce I nové. Vykazují cenné farmakodynamické 5 vlastnosti a jen nízkou toxicitu. Jako společné znaky vykazují vynikající afinitu k centrálním benzodiazepin-receptorům a mají na základě jejich agonistického působení na tyto receptory vynikající anxiolytické, antikonvulzivní, svalově relaxační a sedativně-hypnotické vlastnosti. Vytvářejí ve vodě velmi dobře rozpustné adiční sole s kyselinami a proto jsou zejména vhodné pro výrobu vodných injekčních roztoků.

Afinita sloučenin obecného vzorce I k centrálním benzodiazepin-receptorům byla stanovena in vitro metodou popsanou v Nátuře 294, 763-765 /1981/ a J. neurochemistry 37, 714-722 /1981/. Touto metodou se stanoví potlačení vazby tritiovaného Flumazenilu na specifické benzodiazepin-receptory v krysím kortexu každou testovanou substancí. Jako IC₅₀ /“50% 15 inhibiční koncentrace“/ se označuje taková koncentrace každé testované substance, která působí 50% potlačení specifické vazby tritiovaného Flumazenilu na specifické benzodiazepin-receptory v krysím kortextu.

-12CZ 288594 B6

Sedativní/svalově relaxační vlastnosti sloučenin podle vynálezu vzorce I mohou být například hodnoceny v testu s rotující tyčkou. Pro tento test se používají myši o hmotnosti 19-21 g. Až do 1 hodiny před započetím pokusu mají volný přístup k potravě a pitné vodě. Minimálně 30 min před pokusem se vezmou do pokusné laboratoře. U testu s rotující tyčkou se zvířata umístí na vyváženou, hladkou kovovou tyčku o průměru 3 cm, která se otáčí rychlostí 2 otáčky za minutu. Nejprve se zvířatům ponechá 30 sekund možnost se seznámit se situací v testu. Potom se vyberou ta zvířata, kterým se podařilo, setrvat na tyčce minimálně 1 minutu. Těmto zvířatům se podává intravenózně zkoušený preparát v různých dávkách. V různých časových bodech se stanoví, zda se zvířata udrží na tyčce po minimální dobu /minimální doba: 10 s, 5 minut po podání: 1 min/. Stanoví se takové dávky, při kterých se 50 % zvířat udrží na tyčce /ED50/.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledky, které byly získány s reprezentativními zástupci třídy sloučenin definovaných obecným vzorcem I v právě popsaných pokusech.

Tabulka

Slouč.	afinita k BenzodiazepinReceptorům, IC50, nMol/1	test s rotující tyčkou, ED50 v mg/kg, i.v., stanoveno v nás edujících časových bodech po podání
15 s.	30 s.	60 s.	2 min	5 min	5 min	30 min	60 min
A	13	0,3	0,3	0,7	0,8	1,4	2,1	7,3	>10
B	4,3	0,1	0,1	0,2	0,4	0,7	3,5	>10	>10
C	50	0,8	0,8	1,2	1,6	3,2	>10	>10	>10
D	3,3	0,2	0,2	0,3	0,3	0,8	2,6	>10	>10
E	10	0,2	0,3	0,3	0,4	0,8	3,9	>10	>10
F	6,9	0,2	0,4	0,5	0,9	>10	>10	>10	>10
G	18,3	0,3	0,3	0,7	1,1	3,6	>10	>10	>10
H	25	0,1	0,2	0,4	0,7	1,2	4,3	5,1	>10
I	4,4	0,1	0,7	0,7	1,0	1,1	3,1	>10	>10
J	2,3	0,1	0,2	0,3	0,4	1,1	>10	>10	>10
K	1,4	0,1	0,3	0,3	0,6	2,0	>10	>10	>10
L	4,5	0,3	0,4	0,6	1,5	5,0	>10	>10	>10
M	6,5	0,2	0,3	0,3	1,1	2,1	>10	>10	>10
N	4,8	0,3	0,3	0,3	0,6	2,4	>10	>10	>10
O	6,4	0,3	0,5	0,7	1,0	3,0	>10	>10	>10
P	4,1	0,1	0,2	0,3	0,7	1,0	4,3	>10	>10

A: (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on.

B: (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10Hazeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on.

C: 8-Fluor-5-methyl-3-[5-(piperidin-l-ylmethyl}-l,2?4—oxadiazol-3-yi)-5,6-dihydro-4Himidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

D: 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo[ 1,5-c] [ 1,4]-benzodiazepin-6-on.

E: (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on.

-13CZ 288594 B6

F: 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

G: 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo[ 1, 5—c] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

H: 3-(5-Diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4Him idazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-6-on.

I: (S)-8-Chlor-l-[5-(piperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.

J: 7-Fluor-5-methyl-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4Himidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on.

K: 7-Chlor-3-(5-diethyIaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

L: 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazo-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo[l ,5—a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

M: (S}-l-(5-Diethylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on.

N: (S)-l-(5-Diethylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto[l,2a]imidazo[l,5-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on.

O: 3-(5-Diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on.

P: 3-(5-Diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

Z uvedené tabulky je zřejmé, že sloučeniny A až P vykazují velmi rychle nastupující a jen relativně krátkou dobu setrvávající sedativní účinek.

Sloučeniny vzorce I mohou na základě svých agonistických účinků na benzodiazepin-receptoiy být použity jako sedativa/hypnotika, antikonvulsiva, svalová relaxancia a anxiolytika. Jsou vhodné například jako rychle ale krátce působící hypnotika pro perorální podání, zejména ale ve formě vodných roztoků svých adičních solí s kyselinami - jako injikovatelná krátkodobá hypnotika pro premedikace, uklidnění jakož i zavedení narkózy a udržování narkózy. Výhodnou možností použití jsou premedikace před zavedením narkózy, bazální zklidnění před diagnostickými nebo chirurgickými výkony s nebo bez lokální anesteze, dlouhodobé zklidnění na jednotkách intenzivní péče, použití jako indukční činidlo inhalační narkózy nebo jako složka kombinační narkózy /u celkové intravenózní anestezie/ vyvolávající spánek.

Řada sloučenin vzorce I, včetně výše uvedených sloučenin A, B, D a E byla podána myším a krysám v dávkách 32 a 100 mg/kg i.v., bez toho, aby došlo k případu úmrtí.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami se mohou proto nalézt použití jako léčiva, např. ve formě farmaceutických preparátů. Farmaceutické preparáty mohou být podávány orálně, např. ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání však může být také provedeno rektálně, např. ve formě čípků, nebo parenterálně, např. ve formě injekčních roztoků.

-14CZ 288594 B6

Pro výrobu farmaceutických přípravků mohou být sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči. Jako takových nosičů lze použít pro tablety, lakované tablety dražé a tvrdé želatinové kapsle například laktózu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek, kyselinu stearovou nebo její soli. Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako nosiče například rostlinné oleje, vosky, tuky polopevné a kapalné polyoly a podobně. Podle vlastností účinné látky nejsou však pro měkké želatinové kapsle většinou žádoucí žádné nosiče. Pro výrobu roztoků a sirupů jsou jako nosiče vhodné například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně. Pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s kyselinou sloučenin vzorce I jsou použitelné pomocné látky jako jsou alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobně. Tyto látky však obvykle nejsou nutné. Pro čípky jsou vhodné jako nosič například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly a podobně.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho ještě obsahovat konzervační činidlo, činidlo pro zprostředkování rozpouštění, stabilizační činidlo, síťovací činidlo, emulgační činidlo, sladidlo, barvivo, aromatizační činidlo, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat ještě další terapeuticky účinnou látku.

Jak již bylo výše uvedeno jsou léčiva, obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a terapeuticky inertní přísady, podstatou vynálezu a rovněž tak je jí způsob výroby takového léčiva, který se vyznačuje tím, že se jedna nebo více sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a popřípadě jedna nebo více jiných terapeuticky cenných látek, spolu sjedním nebo více terapeuticky inertními nosiči, uvede do galenické dávkové formy.

Jak již bylo uvedeno, mohou sloučeniny vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami být podle vynálezu používány pro terapeutické účely a sice zejména pro anxiolytické a/nebo antikonvulzivní a/nebo svalově relaxační a/nebo sedativně-hypnotické účely. Dávkování se může měnit v širokém rozmezí a je třeba jej samozřejmě přizpůsobit pro každý jednotlivý případ. Obecně by měla být intravenózně podávaná dávka denně od asi 1 mg do 1000 mg.

Nakonec je podstatou předloženého vynálezu, jak již bylo zmíněno, použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, pro výrobu léčiv, zejména anxyolytických a/nebo antikonvulzivní a/nebo svalově relaxační a/nebo sedativně-hypnotických léčiv.

Následující příklady by měly předložený vynález blíže vysvětlit, nijak však neomezují jeho rozsah. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 a/ 1,89 g /10 mmol/ BOC-sarkosinu se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, po částech se smísí s 1,63 g /10 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a míchá se při 50 °C po 20'. Po přídavku 3,05 g /10 mmol/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin3-karboxamidoximu se dále míchá 7 hodin při 90 °C. Reakční směs se ochladí a nalije se na 300 ml vody. Získaná suspenze se odfiltruje a krystaly se promyjí vodou a suší. Získá se 3,16 g /69 %/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol3-yl)-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 114 až 117 °C.

-15CZ 288594 B6 b/ 3,09 g /6,73 mmol/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 2,5 hodiny ve 20 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do vody a dvakrát se promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví 25% amoniakem do alkalické oblasti a extrahuje se čtyřikrát methylenchloridem. Po sušení a odpaření spojených organických fází a rekrystalizaci zbytku z methanolu se získá 1,3 g /54 %/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3(5-methylaminomethyl-l ,2,4—oxadiazol-3-yl)-4H-imidazo-| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-onu o teplotě tání 192 až 193 °C.

Příklad 2 a/ 4,60 g /16,95 mmol/ 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazol|l,5-a||l,4|benzodiazepin3-karboxamidoximu se míchá s 3,19 g /18,65 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu po 30 minut při teplotě místnosti a 2 hodiny při 105 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým se roztok odpaří a krystalický zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 3,94 g /70 %/ 3-(5chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5a|11,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 208 až 209 °C b/ 3,3 g /10 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu s 5,06 g /50 mmol/ dipropylaminu po 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 3,65 g /92 %/ 3—(5— dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro—4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu o teplotě tání 130 až 132 °C, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 213 až 215 °C.

Příklad 3

1,4 g /13,5 mmol/ Ν,Ν-dimethylglycinu se suspenduje ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, smísí se se 2,6 g /15,9 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a 1 hodinu při 75 °C. Přidá se 3,9 g /12,3 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem a methanolem 19/1 se získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 2,53 g /54%/ (S)-8-chlor-12,12adihydro-l-(5-dimethylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|-benzodiazepin-9-onu s teplotou tání 127 až 129 °C, který se převede na hydrochlorid s teplotou tání 178 °C.

Příklad 4

2,55 g /13,5 mmol/ kyseliny 1-pyrrolidin-octové se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 2,6 g /15,9 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po 45 minutách se přidá 3,9 g /12,3 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Přidá se 0,2 g kyseliny ptoluensulfonové a míchá se ještě 4 hodiny při 90 °C. Reakční směs se odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 a rekrystalizaci z ethylacetátu a hexanu se získá 1,6 g /32%/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-/5-(pynOlidin-l-ylmethyl)1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a|11,4|-benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 117 až 120 °C, která se převede na hydrochlorid.

-16CZ 288594 B6

Příklad 5

1,4 g /13,5 mmol/ Ν,Ν-dimethylglycinu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 2,6 g /15 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po ukončení odštěpování CO₂ se roztok míchá 30 minut při 70 °C. Potom se přidá 4,02 g /15 mmol/ (S)-8-chlor-l 1,12,13,13a— tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo|l,5-a|pyrroIo|2,l-c||l,4|-benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na 340 g silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,99 g /40%/ (S)-8-chlor-l-(5dimethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|-benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 261 °C.

Příklad 6 a/ 3,5 g /20 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 3,35 g /20 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po lOminutovém míchání při 45 °C se přidá 6,35 g /20 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se třikrát promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 7,5 g /82 %/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v příštím stupni.

b/ 7,29 g /16 mmol/ surového (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-8-chlor12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá po 2 hodiny ve 25 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do vody a vodný roztok se dvakrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví do alkalické oblasti 25% amoniakem a extrahuje se sedmkrát methylenchloridem. Sušením a odpařením spojených organických fází se získá 5,12 g /90 %/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto[2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 212 až 214 °C, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 252 až 255 °C.

Příklad 7 a/ 3,8 g /20 mmol/ BOC-sarkosinu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 3,5 g /21,6 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po 10 minutách míchání při 45 °C se přidá 6,35 g /20 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|-benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením reakčního roztoku a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 7,58 g /80 %/ (S)8-chlor-12,12a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-methyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a331,43benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b/ 8g /17 mmol/ surového (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-methyl)-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a|11,4|benzo-diazepin-9-onu se míchá po 2 hodiny ve 25 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do vody a vodný roztok se dvakrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví 25% amoniakem do alkalické oblasti a extrahuje se sedmkrát methylenchloridem. Sušením a odpařením spojených organických fází se získá 4,35 g /69%/ (S)-8-chlor-12,12adihydro-l-(5-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 250 °C.

-17CZ 288594 B6

Příklad 8

1,96 g /13,5 mmol/ kyseliny 4-morfolinooctové se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smíchá se 2,6 g /15,9 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po 15 minutách míchání při 80 °C se přidá 3,9 g /12,3 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Reakční směs se odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 a rekrystalizací z ethylacetátu se získá 1,85 g /35%/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-/5(pyrrolidin-l-ylmethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 1 lH-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-9-on, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 9

1,75 g /17 mmol/ Ν,Ν-dimethylglycinu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí s 3,08 g /15 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po skončení odštěpování CO2 se roztok míchá při 70 °C po 30 min. Potom se přidá 4,02 g /15 mmol/ (S)-7-fluor-12,12adihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a] 11,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením roztoku, chromatografií zbytku na 240 g silikagelu a eluci methylenchloridem/methanolem 19/1 a krystalizaci z ethylacetátu se získá 1,35 g /24%/ (S)-7-fluor-l 2,12ar-dihydro-l-/5-(dimethylaminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 187 až 190 °C, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 150 až 155 °C.

Příklad 10 a/ 6,81 g /36 mmol/ BOC-sarkosinu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 6,5 g /40 mmol/ Ι,Γ-karbonyldíímidazolu. Po ukončení odštěpování CO2 se roztok míchá při 40 °C 30 minut. Potom se přidá 9,04 g /15 mmol/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na 450 g silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 8,81 g /65 %/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-l-/5(N-BOC-N-methylaminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H, 1 lH-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b/ 7,74 g /17 mmol/ surového (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-methylaminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo31,5—a|11,4|benzodiazepin-9-onu se míchá po 2 hodiny ve 25 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a roztok se dvakrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu v alkalické oblasti 25% amoniakem a extrahuje se sedmkrát methylenchloridem. Získá se 5,12 g /85 %/ (S)7-fluor-l 2,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 187 až 190 °C, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 155 až 160 °C.

Příklad 11

4,13 g /11,13 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl/—9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2 g /13 mmol/ l,8-diazabicyklo-|5.4.0|-undecen-7-enu (1,5-5) a 1,58 g /13 mmol/ allylbromidu se míchá při teplotě místnosti 60 hodin. Reakční směs se přečistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 2,86 g /62%/ (S)-l-/5-(N

-18CZ 288594 B6 allyl-N-methyl)-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-y l/-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 187 až 192 °C.

Příklad 12 a/ 8,41 g /48 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 7,8 g /48 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se roztok míchá 10 minut při 45 °C. Potom se přidá 12,05 g /40 mmol/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením roztoku, chromatografíí zbytku na 550 g silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 a rekrystalizací z ethylacetátu se získá 10,78 g /61 %/ (S)l-/5-(BOC-aminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 147 až 150 °C.

b/ 4,40 g /10 mmol/ (S)-l-/5-(BOC-aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-7-fluor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 2 hodiny ve 20 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do vody a vodný roztok se promyje dvakrát methylenchloridem. pH vodné fáze se upraví do alkalické oblasti 25% amoniakem a extrahuje se sedmkrát methylenchloridem. Po sušení a odpaření spojených organických fází se získá 2,77 g /81 %/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 195 až 198 °C, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 275 °C.

Příklad 13

1,24 g /12 mmol/ Ν,Ν-dimethylglycinu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 2,43 g /15 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se roztok míchá při 70 °C 30 minut. Potom se přidá 3,35 g /10 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12adihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se během 3,5 hodiny při 90 °C. Odpařením roztoku, chromatografíí zbytku na 300 g silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 a krystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá 0,98 g /24%/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l—/5-(dimethylaminomethyl)-l,2,4oxadiazol-3-yl/-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 166 až 169 °C, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 223 až 227 °C.

Příklad 14

470 mg /1,32 mmol/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu a 750 mg /1,92 mmol/ (S)—7— fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-on-hydrochloridu, 837 mg /5,5 mmol/ 1,8-diazabicyklo|5.4.0|undec-7-enu(l,5-5) a 450 mg /3,5 mmol/ allylbromidu se míchá v 15 ml Ν,Νdimethylformamidu přes noc při teplotě místnosti a po 2,5 hodiny při 55 °C. Reakční směs se čistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,15 g /88 %/ (S)-l-/5-(N-allyl-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-7-fluor-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 224 až 226 °C.

-19CZ 288594 B6

Příklad 15 a/ 3,02 g /16 mmol/ BOC-sarkosinu se rozpustí v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 2,75 g /17 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po 15 minutách míchání při 50 °C se přidá 5,04 g /15 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Po odpaření reakčního roztoku a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 5,0 g /68 %/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-methyl)aminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl/-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v příštím stupni.

b/ 4,42 g /9 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-methyl)-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-9-onu se nechá stát přes noc ve 20 ml kyseliny trifluoroctové. Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a osmkrát se extrahuje methylenchloridem /celkem asi 1 1/. Odpařením spojených a nad síranem hořečnatým sušených organických fází se získá 2,97 g /84 %/ (S)-8-chlor-7-fluor12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 1 lH-azeto|2, l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt pro dále uvedený příklad.

Příklad 16

2,95 g /7,6 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2,1—a|11,4|benzodiazepin-9-onu, 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu,

1,4 g /9,4 mmol/ l,8-diazabicyklo|5.4.0|undec-7-enu(l,5-5) a 1,1 g /9 mmol/ allylbromidu se míchá přes noc při teplotě místnosti a po 6 hodin při 55 °C. Reakční směs se čistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,39 g /42 %/ (S)-l-/5-(Nallyl-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|I,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 199 až 203 °C.

Příklad 17 a/ 3,02 g /16 mmol/ BOC-sarkosinu se rozpustí ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 2,75 g /17 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se roztok míchá při 60 °C po 30 minut. Potom se přidá 4,02 g /15 mmol/ (S)-8-chlor-11,12,13,13atetrahydro-9-oxo-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-I-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 95 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na 300 g silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 3,6 g /49%/ (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-NBOC-N-methylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v příštím stupni.

b/ 3,6 g /7,4 mmol/ surového (S)-8-chlor-l l,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-N-BOC-N-methylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo| 1,5—a|pyrrolo|2,1 —c| [ 1,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 1 hodinu ve 25 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do vody a vodný roztok se dvakrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví do alkalické oblasti 25% amoniakem a extrahuje se pětkrát methylenchloridem. Sušením a odpařením spojených organických fází se získá 2,47 g /87%/ (S)-8-chlor-ll,12,13,13atetrahydro-l-(5-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1c||l,4|benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 161 až 163 °C.

-20CZ 288594 B6

Příklad 18

2,19 g /5,7 mmol/ (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 1,07 g /7 mmol/ l,8-diazabicyklo|5.4.0|undec-7-en-(l,5-5) a 850 mg /7 mmol/ allylbromidu se míchá během 4,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,32 g /54 %/ (S)-l-(5-N-allyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|-benzodiazepin-9-onu, kteiý se převede na hydrochlorid.

Příklad 19 a/ 7,47 g /16,35 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 800 mg hydridu sodného a 4,34 g /36 mmol/ allylbromidu se míchá přes noc při 65 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme do methylenchloridu, roztok se promyje dvakrát vodou, suší se a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 2,08 g /25 %/ (S)-l-(5-N-allyl-N-BOC-aminomethyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b/ 2,08 g /4,2 mmol/ surového (S)-l-(5-N-allyl-N-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3y l)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| {1,4|benzodiazepin-9-onu se během 3/4 hodiny míchá v 10 ml kyseliny trifluoroctové. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustní v methylenchloridu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 0,75 g /48%/ (S)—l—(5— allylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c| imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 227 až 228 °C.

Příklad 20

36,5 g /225 mmol/ diallylglycinu se rozpustí ve 165 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 40,5 g /250 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po lOminutovém míchání se přidá 40 g /126 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a]|l,4jbenzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a 3,5 hodiny při 110 °C. Reakční směs se odpaří, a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1. Získá se 27,1 g /45%/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 181 až 182,5 °C.

Příklad 21

2,70 g /7,2 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 35 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,39 g /22,2 mmol/ l,8-diazabicyklo|5.4.0|undec-7-enu( 1,5-5) a 2,61 g /21,6 mmol/ allylbromidu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se zbytek vyjme do methylenchloridu, promyje se tento roztok třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a

-21CZ 288594 B6 odpaří se. Zbytek se čistí na 300 g silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,21 g /37%/ (S)-l-(5-allylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě rozkladu 190 °C.

Příklad 22 a/ 25,4 g /100 mmol/ (S)-5-chlor-6-fluor-l,10a-dihydro-2H-azeto|2,l-c||l,4|benzodiazepin4,10(9H)-dionu se rozpustí ve 125 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, při -30 °C se smísí se 4,8 g /110 mmol/ disperze hydridu sodného /55-65% v oleji, promyje se n-hexanem/ a během 40 min se deprotonuje při -30 až -18 °C. Při 60 °C se přidá roztok 26,86 g /100 mmol/ difenyíesterchloridu kyseliny fosforečné v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a míchá se během 35 minut při -45 °C. Mezitím se odděleně rozpustí 12,3 g /110 mmol/ terc.butylátu draselného ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a smísí se při -60 °C se 12,2 g /107 mmol/ ethylesteru kyseliny izokyanoctové. Ochladí se deprotonovaný ethylester kyseliny izokyanoctové na -70 °C a přikape se přes suchým ledem chlazenou přikapávací nálevku do reakční směsi při max. -65 °C během 5/4 hodiny. Míchá se během 1 hodiny na lázni aceton/suchý led, neutralizuje se 12 ml kyseliny octové a nalije se na 500 ml ledové vody. Extrahuje se pětkrát methylenchloridem /celkem 1,2 1/, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha. Chromatografií zbytku na 1,5 kg silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 14,4 g /41 %/ ethyl-(S}-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu o teplotě tání 161 až 163 °C.

b/ 57,3 g /164 mmol/ ethyl-(S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu, 40 ml ethanolu, 60 ml vody a 51,5 ml /206 mmol/ 4N hydroxidu sodného se během 30 minut zahřívá na parní lázni na teplotu zpětného toku. Alkohol se odpaří na rotA4N9 ODPARCE: Zbylá vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a okyselí se 51,5 ml /206 mmol/ 4N kyseliny chlorovodíkové na pH3^4. Získaná suspenze se ochladí a odfiltruje a zbytek na filtru se promyje malým množstvím ledové vody a suší. Získá se 47,92 g /91%/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-ox(>-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny o teplotě tání 225 až 226 °C.

c/ 40 g /124 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 190 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se po částech smísí se 21 g /129,5 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se čirý hnědý roztok míchá po 30 minut při 50 °C, a při teplotě pod 25 °C se během asi 10 min po kapkách smíchá se 30 ml konc.amoniaku. Po 30 minutovém míchání při teplotě místnosti se získaná suspenze nalije na 700 ml ledové vody, míchá se 30 minut při teplotě místnosti a filtruje. Vyloučené krystaly se promyjí malým množstvím vody. Po sušení se získá 31,36 g /78%/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu o teplotě tání 296 až 298 °C.

d/ 33,67 g /105 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu se suspenduje ve 140 ml dioxanu a 18 ml pyridinu a při teplotě pod 8 °C se během 30 min po kapkách smísí se 22,6 g /107,6 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Míchá se během 2,5 hodiny při 50 °C a nalije se na 700 ml vody. Suspenze se zfiltruje a získá se po sušení zbytek - 28,62 g /90 %/ (S)-8-chlor-7-fluor12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a|11,4|-benzodiazepin-l-karbonitrilu o teplotě tání 225 až 228 °C.

-22CZ 288594 B6 e/ 3,1 g /134,8 mmol/ sodíku se rozpustí ve 140 ml methanolu. Při teplotě místnosti se přidá postupně 10 g /145 mmol/ hydroxylaminohydrochloridu a 28,6 g /94,5 mmol/ (S)-8-chlor-7fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se během 30 min na 0 °C, krystaly se odfiltrují, rozmíchá se v 50 ml vody a odfiltruje se. Methanolový roztok se odpaří, zbytek se rozmíchá ve 30 ml vody a krystaly se odfiltrují. Sušením spojených krystalizátů se získá 30,94 g /97%/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu, teplota tání 236 až 238 °C.

f/ 17,08 g /97 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 165 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 16,9 g /104 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se roztok míchá po 30 minut při 50 °C. Přidá se pak 30,8 g /91 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12adihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na 1,5 kg silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 36,8 g /84 %/ (S)-l-/5-(BOCaminomethylj-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-chlor-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se použije bez dalšího čištění v příštím stupni.

g/ 36,8 g /77,5 mmol/ surového (S)-l-/5-(BOC-aminomethyl)-l,2₎4-oxadiazol-3-yl/-8chlor-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu a 90 ml kyseliny trifluoroctové se míchá po 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se třikrát promyje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje konc. amoniakem a osmkrát /celkem asi 1 1/ se extrahuje methylenchloridem. Odpařením spojených, nad síranem hořečnatým sušených organických frakcí se získá 23,8 g /82 %/ (S}-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto[2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí látka pro dále uvedený příklad.

Příklad 23

26,6 g /71 mmol/ surového (S)-l-{5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 400 ml methylenchloridu, 85 ml /496 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 34,5 g /285 mmol/ allylbromidu se míchá po 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se třikrát promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 2 kg silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce se odpaří a rekrystalují se z toluenu a n-hexanu. Získá se 22,34 g /69 %/ (S)-l(5-diallylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazol|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 103 až 104 °C.

Příklad 24 a/ 4,16 g /23,6 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 4,08 g /25,2 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se roztok míchá 20 minut při 50 °C. Potom se přidá 7,36 g /22,2 mmol/ (S)—8—chlor—11,12,13,13atetrahydro-9-oxo-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c|] 1,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje jednou vodou a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení a odpaří se získá 7,75 g (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlorll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

-23CZ 288594 B6 b/ 7,75 g /16,5 mmol/ surového (S}-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8ch!or-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c | j 1,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 1,5 hodiny ve 25 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se desetkrát extrahuje methylenchloridem. Sušením a odpařením spojených organických fází se získá 5,53 g /90 %/ (S)-l-(5-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt pro následující příklad.

Příklad 25

2,47 g /6,7 mmol/ surového (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml N,Ndimethylformamidu, 9 ml /60 mmol/ l,8-diazabicyklo|5.4.0|undecen-7-enu( 1,5-5) a 10,26 g /54 mmol/ benzylbromidu se míchá přes noc při teplotě místnosti a 6 hodin při 50 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Po rekrystalizaci z ethylacetátu a hexanu se získá 2,16 g /58 %/ (S)l-(5-dibenzylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9Himidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, teplota tání 107 až 109 °C.

Příklad 26

3,0 g /8,1 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml dimethylformamidu, 3 ml /20 mmol/ l,8-diazabicyklo|5.4.0|undec-7-enu(l,5-5) a 6,54 g /54 mmol/ allylbromidu se míchá přes noc při 40 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou. Po sušení se produkt čistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,8 g /49 %/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4— oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 27 a/ 6,68 g /22 mmol/ kyseliny (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se rozpustí v 70 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, při 40 °C se po částech smísí se 3,84 g /24 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a během 30 min se při této teplotě míchá. Po přídavku 5,78 g /26 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá 2,5 hodiny při 60 °C a po 18 hodin při 110 °C a reakční směs se odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 6,01 g /56 %/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-(3fitalimidomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin9-onu o teplotě tání 189 až 192 °C.

b/ 6,01 g /12,3 mmol/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-c||l,4|benzodiazepin-9-onu se vloží do 60 ml ethanolu a při 60 °C se během 30 min po kapkách smísí se 120 ml methylaminu /33% v ethanolu/. Roztok se míchá 2 hodiny při 70 °C a potom se odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 8/2 se získá 4,0 g /91 %/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|-benzodiazepin-9-onu o teplotě tání 206 až 208 °C.

-24.

Příklad 28

5,02 g /14 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 75 ml N,N-dimethylformamidu, 21 g /173,8 mmol/ allylbromidu a 29,4 g /193 mmol/ l,8-diazabicyklo|5.4.0|undec-7-enu( 1,5-5) se během 60 hodin míchá při 75 °C. Roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem /350 g silikagelu/. Získá se 1,97 g /35%/ (S)—l—(3— diallylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 190 až 192 °C.

Příklad 29 a/ 0,60 g /26 mmol/ sodíku se rozpustí ve 32 ml methanolu, při teplotě místnosti se přidá 1,95 g /28,1 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a po 1 hodině 5,77 g /346 mmol/ (S)-7-fluor-12,12adihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2,l-c|imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu. Suspenze se míchá 3,5 hodiny při 70 °C, ochladí se během 30 minut na 0 °C a krystaly se odfiltrují. Sušením krystalizátu se získá 6,5 g /100%/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llHazeto|2,l-c]imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu o teplotě táni 248 až 250 °C.

b/ 2,32 g /15 mmol/ diallylglycinu se rozpustí v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a smísí se se 2,75 g /17 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po 20minutovém míchání při 50 °C se přidá 3,01 g /10 mmol/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se 16 hodin při 90 °C a po 2 hodiny při 120 °C. Roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na 320 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 1,54 g /37 %/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 100 až 105 °C.

Příklad 30 a/ 8g /23,7 mmol/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, po částech se smísí se 4,06 g /25 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a míchá se po 30 min při 55 °C. Po přídavku 5,26 g /24 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá po 20 hodin při 105 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 5,34 g /43 %/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| [ 1,4|benzodiazepin-9-onu, teplota tání 243 až 245 °C.

b/ 5,3 g /10,2 mmol/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu v 70ml ethanolu se při 60 °C během 45 minut přikape ke 150 ml methylaminu /33% v ethanolu/. Roztok se míchá 2 hodiny při 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví 30 ml 4N hydroxidu sodného do alkalické oblasti a extrahuje se pětkrát methylenchloridem. Po sušení spojených organických roztoků a odpaření rozpouštědla se získá 3,98 g /100%/ (S)—1—(3— aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluormethyl-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt pro dále uvedený příklad.

-25CZ 288594 B6

Příklad 31

2g /5,1 mmol/ surového (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluormethyl12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-a|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 30 ml methylenchloridu, 6,2 ml /36 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,57 g /1,8 mmol/ allylbromidu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí nad síranem hořečnatým za eluce ethylacetátem. Získá se 1,62 g /67%/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluormethyl-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid s teplotou tání 147 až 150 °C.

Příklad 32

3,56 g /10 mmol/ (S)-5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 15 ml methylenchloridu 8,6 ml /50 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,64 g /10 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se míchá během 20 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se třikrát promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 500 g silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,55 g /33%/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-(5izoindolin-2-ylmethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 210 až 222 °C.

Příklad 33

473 mg /1,1 mmol/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se hydrogenuje v 10 ml ethylacetátu za přítomnosti 20 mg 5% palladia na uhlí při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Po oddělení katalyzátoru se roztok odpaří. Získá se 0,42 g /80 %/ (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o teplotě tání 147 až 153 °C.

Příklad 34

2,27 g /5 mmol/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se hydrogenuje v 80 ml ethylacetátu za přítomnosti 35 mg 5% palladia na uhlí při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Po oddělení katalyzátoru se reakční směs čistí chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 1,83 g /80%/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(5-dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2,1 —c | imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9onu, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 35 a/ K roztoku, ochlazenému na -70 °C 57,2 g /250 mmol/ N-(terc.butoxykarbonyl)-3,4difluoranilinu v 500 ml tetrahydrofuranu se během 1 hodiny přikape 400 ml /600 mmol/ terc.butyllithia /1,5 M vpentanu/. Potom se ke žluté suspenzi přidá 160 g suchého ledu po malých částech, nechá se ohřát na 0 °C a přikape se 400 ml vody. Tetrahydrofuran a pentan se oddestilují a vodná fáze se promyje dvakrát etherem a potom konc.kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na 1. Kyselá vodná fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří. Získaná béžová pevná látka se rekrystaluje

-26CZ 288594 B6 z ethylenchloridu a získá se 52 g /76 %/ 2-(terc.butoxykarbonyl)amino-5,6-difluorbenzoová kyselina jako bezbarvé jehlice o teplotě tání 159,5 až 160,0 °C.

b/ K roztoku 100 g /366 mmol/ kyseliny 2-(terc.butoxykarbonyl)amino-5,6-difluorbenzoové v

1,5 1 sušeného tetrahydrofuranu se za chlazení ledem přikape roztok 108 ml thionylchloridu ve

300 ml tetrahydrofuranu, potom se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Hnědý roztok se odpaří a získaná hnědá pevná látka se rozmíchá s methylenchloridem. Získaný béžový prášek se odfiltruje a suší ve vysokém vakuu. Získá se 56,5 g /77 %/ 5,6-difluor-2,4-dihydro-lH-3,lbenzoxazin-2,4-dionu jako béžového prášku o teplotě tání nad 240 °C.

c/ Roztok 19,6 g /98,4 mmol/ 5,6-difluor-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dionu /98,4 mmol/ kyseliny L-azetidin-2-karboxylové ve 125 ml dimethylformamidu a 25 ml kyseliny octové se míchá 16 hodin při 120 °C. Hnědý roztok se odpaří a získaný hnědý zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 16 g /68%/ (S)-5,6-difluor-l,2,4,10,10a-hexahydro-azeto|2,l15 c||l,4|benzodiazepin-4,10-dionu jako bezbarvých jehlic o teplotě tání nad 250 °C.

d/ K suspenzi 2,7 g /62,3 mmol/ NaH /55%, promytá hexanem/ v 5,1 dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 13,5 g /56,7 mmol/ (S)-5,6-difluor-l,2,9,10,10a-hexahydro-azeto|2,lc||l,4|benzodiazepin-4,10-dionu v 65 ml dimethylformamidu a míchá se při -30 °C 40 minut. Po 20 ochlazení na -60 °C se přikape roztok 12,1 ml /56,7 mmol/ difenylesteru kyseliny fosforečné ve formě chloridu ve 3 ml dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí -45 °C. Potom se ještě míchá 30 minut.

Mezitím se rozpustí 7,0 g /62,3 mmol/ terc-butylátu draselného ve 20 ml dimethylformamidu a 25 při -60 °C se smísí se 7 ml /60,6 mmol/ ethylesteru kyseliny izokyanoctové /95%/. K takto získanému roztoku se při -70 °C kapací nálevkou chlazenou na -40 °C přikape výše připravená reakční směs. Takto získaný tmavohnědý vazký roztok se dále míchá 1 hodinu při -60 °C a po neutralizaci Ί ml kyseliny octové se při -40 °C nalije na 300 ml ledové vody a extrahuje se pětkrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. 30 Získaný světlehnědý zbytek se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 8,9 g /47 %/ (S)-7,8-difluor-9oxo-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-l-karboxylová kyselina ve formě ethylesteru jako bezbarvé jehlice o teplotě tání 233,5 až 235,5 °C.

e/ K suspenzi 8,8 g /26,4 mmol/ ethylesteru kyseliny (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihydro35 9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové ve 20 ml ethanolu a 30 ml vody se přikape 8,6 ml /34,3 mmol/ 4N hydroxidu sodného a směs se 30 minut zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se oddestiluje ethanol. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a pH se upraví na 3 4N kyselinou chlorovodíkovou. Extrakcí methylenchloridem /pětkrát/, sušením nad síranem sodným, filtrací a odpařením se získá 7,2 g /89 %/ kyseliny (S)-7,840 difluor-9-oxo-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-l-karboxylové jako bezbarvých jehlic o teplotě tání 218,0 až 219,5 °C /rozkl./.

f/ K suspenzi 7,2 g /23,6 mmol/ kyseliny (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové v 50 ml dimethylformamidu se po 45 částech přidá 4,2 g /26 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Vzniklý světlehnědý roztok se ohřeje během 45 minut na 50 °C, potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a přikape se 6 ml vodného roztoku amoniaku. Po dalších 30 minutách míchání se reakční směs nalije na 100 ml ledové vody a extrahuje se sedmkrát methylenchloridem. Sušením organických fází nad síranem sodným, filtrací, odpařením a potom chromatografií /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/ se 50 získá 7,0 g /97%/ amidu kyseliny (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové jako bezbarvého prášku o teplotě tání 200,5 až 204,0 °C.

-27CZ 288594 B6 g/ Ksuspenzi 6,3 g /20,7 mmol/ amidu kyseliny (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové ve 30 ml dioxanu a 5 ml pyridinu se při 5 až 7 °C přikapou 3 ml /21,7 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá při 50 °C 2,5 hodiny a potom se nalije na 50 ml ledové vody. Extrakcí 5 methylenchloridem /čtyřikrát/, sušením nad síranem sodným, filtrací a odpařením se získá 4,8 g /81 %/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-l2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,l-c|imidazo| 1,5-a|benzodiazepin-l-karbonitril jako bezbarvý prášek o teplotě tání nad 250 °C.

h/ K čerstvě připravenému roztoku ethylátu sodného v methanolu /ze 750 mg /32,8 mmol/ 10 sodíku ve 25 ml methanolu/ se přidá 4,7 g /16,4 mmol/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu a 2,7 g /36,1 mmol/ hydrochloridu hydroxylaminu a 16 hodin se míchá při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Nerozpustný podíl se odfiltruje a suší za vysokého vakua. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří. Získaná pěna se 15 spolu s nerozpustným podílem chromatografíe /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/ a získá se 4,4 g /84%/ (E)- a/nebo (Z)-(S)-7-fluor-8-methoxy-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu ve formě bezbarvé pěny, Rf=0,33 /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/.

i/ K roztoku 2,5 g /14,4 mmol/ BOC-glycinu ve 25 ml dimethylformamidu se přidá 2,5 g /15,4 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a míchá se 30 minut při 50 °C. Potom se přidá 4,3 g /13,5 mmol (E)- a/nebo (Z)-(S)-7-fluor-8-methoxy-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se 16 hodin při 90 °C. Takto připravený hnědý roztok se odpaří ve vysokém vakuu a získaný hnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 4,1 g /65%/ (S)—1—(5— BOC-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-8-methoxy-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,18 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

k/ Roztok 4,0 g /8,5 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-8methoxy-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,l-c|imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml kyseliny trifluoroctové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze upraví na hodnotu pH alkalickou 5 ml vodného roztoku amoniaku a šestkrát se extrahuje methylen35 chloridem. Organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel,methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 2,3 g /73 %/ (S)-l-(5-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-8-methoxy-l2,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvých krystalů o teplotě tání 196 až 198 °C.

Příklad 36

K roztoku 800 mg /2,16 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-845 methoxy-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 12 ml methylenchloridu se přidá 5,1 ml /29,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,46 ml /17,34 mmol/ allylbromidu. Reakční roztok se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylen50 chlorid/methanol 19:1/. Získá se 770 mg /79 %/ (S)-l-(5-diallyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-7-fluor-8-methoxy-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,37 /silikagel,methylenchlorid/methanol 19:1/.

-28CZ 288594 B6

Příklad 37

K roztoku 800 mg /2,16 mmol/ (S)-2-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-8methoxy-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu ve ml methylenchloridu se přidá 2,55 ml /14,9 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,73 ml /8,67 mmol/ allylbromidu. Reakční roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 340 mg /35%/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-8methoxy-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,37 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/, 30 mg směsné frakce a 120 mg /13 %/ (S)-l-(5-allylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-8-methoxy-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,21 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

Příklad 38 a/ K roztoku methylátu sodného, který byl připraven obvyklým způsobem ze 2,0 g /86,9 mmol/ sodíku a 85 ml methanolu, se pod argonem postupně přidá 6,2 g /89,2 mmol/ hydroxylaminuhydrochloridu a 16,3 g /63,6 mmol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu. Reakční směs se míchá 24 h při teplotě místnosti a potom se ochladí na ledové lázni. Vyloučené krystaly se odfiltrují a rozmíchají ve 35 ml vody. Bílé krystaly se odfiltrují a suší se ve vakuu při 60 °C. Získá se 12,4 g /67 %/ 8-fluor-5,6-dihydro-5methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-al|l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu jako bílých krystalů o t.t. 249 až 250 °C /rozkl./.

Odpařením filtrátu a opakováním uvedeného postupu se získá další produkt /2,8 g/, který je ještě znečištěn výchozím produktem. Čistí se na 100 g silikagelu chromatografií nejprve methylenchloridem/acetonem 9:1, 2:1 a potom methylenchlorid/methanolem 9:1, čímž se získá dalších 1,72 g 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-3karboxamidoximu. Celkový výtěžek 77 %.

b/ K suspenzi 0,4 g /2,2 mmol/ hydrochloridu kyseliny morfolin-4-yl-octové ve 4 ml DMF se přidá 0,38 ml /2,2 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu, při teplotě místnosti se po částech přidá 390 mg /2,4 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, roztok se míchá 30 min při 50 °C a potom při teplotě místnosti se smísí s 0,58 g /2,0 mmol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu. Reakční směs se během 20 hodin zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do 15 ml vody a roztok se vícekrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným. Surový materiál se čistí chromatografií na silikagelu /methylenchlorid/methanol 19:1/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a roztok se okyselí přídavkem etherového roztoku HCI. Bílé krystaly se odsají a rekrystalují se z acetonitrilu. Získá se 0,5 g /54 %/ 8-fluor-5methyl-3-(5-morfolin-4-ylmethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /3:5/ o t.t. 198 až 205 °C /rozkl./.

Příklad 39 a/ 11,8 g /39,2 mmol/ (S)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo| 1,5-a|-pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí v 80 ml N,N-dimethylformamidu, po částech se smísí se 6,71 g /41,4 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a po 20 minut se míchá při 50 °C. Po přídavku 8,77 g /40 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se ponechá přes noc při 100 °C a během 5 hodin se míchá při 120 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí

-29CZ 288594 B6 v methylenchloridu, potom se roztok promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 9,6 g /50 %/ (S)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftalimidomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 258 až 260 °C, který se bez dalšího čištění použije 5 v následujícím stupni.

b/ 9,6 g /19,8 mmol/ (S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-imidazo|l,5-a|-pynOlo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-on se rozpustí ve 130 ml ethanolu a při 65 °C se během 30 min po kapkách smísí se 130 ml methylaminu /33% ío v ethanolu/. Roztok se míchá 2 hodiny při 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví 20 ml 4N hydroxidu sodného do alkalické oblasti a extrahuje se třikrát methylenchloridem a pětkrát ethylacetátem. Po sušení spojených organických roztoků a odpaření rozpouštědla se získá 6,73 g /96 %/ (S}-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol15 5-yl}-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2, l-c|| 1,4|benzodiazepin-9onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt v následujícím příkladu.

Příklad 40 g /11,3 mmol/ surového (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|-pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 60 ml methylenchloridu, 13,6 ml /79 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 5,63 g /46 mmol/ allylbromidu se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a 25 odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 360 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce se odpaří. Získá se 2,19 g /45 %/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2, l-c|| 1,4|benzodiazepin-9-onu /olej,

Rf 0,43, silikagel Kieselgel 60 F₂54, eluční činidlo: ethylacetát/, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 41 a/ 6,31 g /21 mmol/ (S)-7-fluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu se suspenduje ve 20 ml dioxanu a 3,6 ml pyridinu a 35 při 5 °C až 10 °C se po kapkách smísí se 3,3 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a nalije se na 150 ml vody. Získaná suspenze se filtruje a krystaly se suší. Získá se 5,36 g /90%/ (S)-7-fluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9Himidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu o t.t. 254 až 256 °C.

b/ 615 mg /26,8 mmol/ sodíku se rozpustí ve 35 ml methanolu, při teplotě místnosti se postupně přidá 2 g /28,8 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a 5,3 g /18,8 mmol/ (S)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c|| 1,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti, ochladí se během 30 minut na 0 °C a krystaly se odfiltrují. Po sušení se získá 4,97 g /84 %/ (S)-7-fluor-l l,12,13,13a-tetrahydro-945 oxo-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu o t.t. 267 až 268 °C.

cl 2,93 g /15,7 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 2,76 g /17 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se 50 roztok během 20 minut míchá při 55 °C. Potom se přidá 4,95 g /22,2 mmol/ (S)-7-fluor11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo-| 1,5-a|pyrrolo|2,1—c|| 1,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 4,45 g /61 %/ (S)—1—(5— BOC-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5

-30CZ 288594 B6 a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

d/ 4,4 g /9,7 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu se během 1,5 hodiny míchá v 15 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří. Zbytek se vyjme do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a desetkrát se extrahuje methylenchloridem. Sušením a odpařením spojených organických fází se získá 2,76 g /80 %/ (S)-l-(aminomethyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5—a|pyrrolo[2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt pro dále uvedený příklad.

Příklad 42

2,75 g /7,6 mmol/ surového (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo-|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 50 ml methylenchloridu, 9 ml (53,3 mmol) N-ethyldiizopropylaminu a 3,75 g /31 mmol/ allylbromidu se míchá 96 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se třikrát promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 360 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce se odpaří. Získá se 2,46 g /74 %/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c [[ 1,4|benzodiazepin-9onu, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 43 a/ 10 g /29,7 mmol/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se suspenduje v 50 ml N,N-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se po částech smísí s 5,1 g /31,2 mmol/ 1,1'karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se čirý hnědý roztok během 20 min míchá při 50 °C, ochladí a při teplotě pod 15 °C se smísí během asi 15 min po kapkách s 8 ml konc.amoniaku. Po 40 minutovém míchání se získaná suspenze nalije na 300 ml ledové vody, míchá se pak 20 min při teplotě místnosti, filtruje se a potom promyje malým množstvím vody. Po sušení se získá 7,51 g /75%/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llHazeto|2,l-c|-intidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu o t.t. nad 300 °C.

b/ 7,5 g /22,3 mmol/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu se suspenduje ve 40 ml dioxanu a 4 ml pyridinu a při 7 až 10 °C se po kapkách smísí se 3,6 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Míchá se po 3/4 hodiny při teplotě místnosti a nalije se na 300 ml vody. Získaná suspenze se odfiltruje a po sušení se získá zbytek 3,75 g /52 %/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu o t.t. 115 až 119 °C.

c/ 730 mg /31,8 mmol/ sodíku se rozpustí ve 40 ml methanolu. Při teplotě místnosti se postupně přidá 2,37 g /34,1 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a 7,1 g /22,3 mmol/ (S)-8trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2, l-c|-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin1-karbonitrilu a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se získá 7,8 g /100 %/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

d/ 4,2 g /24 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 4,05 g /25 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se roztok míchá 20 min při 50 °C. Potom se přidá 7,7 g /22 mmol/ (S)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo

-31CZ 288594 B6

9H,1 lH-azeto|2,l-c|-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promytím, sušením a odpařením organické fáze se získá 7,82 g /72 %/ (S)-l-/5-(N-BOC-aminomethyl)-l,2,4oxadiazol-3-yl/-8-trifluormethyl-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

e/ 7,8 g /15,9 mmol/ surového (S)-l-75-(N-BOC-aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9-onu a 30 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Roztok se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a třikrát se promyje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje konc.amoniakem a devětkrát se extrahuje ethylacetátem /celkem asi 1 1/. Odpařením spojených a nad síranem hořečnatým sušených organických fází se získá 4,57 g /73 %/ (S)—l—(5— aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí látka pro dále uvedený příklad.

Příklad 44

3g /7,7 mmol/ surového (S}-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-on, 50 ml methylenchloridu, 14,2 ml /72 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 5,14 g /3,6 mmol/ allylbromidu se míchá přes noc při teplotě místnosti a 4 hodiny při 40 °C. Reakční roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 390 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 1,50 g /41 %/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| [ 1,4|benzodiazepin-9-onu, který se methanolickou kyselinou chlorovodíkovou převede na dihydrochlorid.

Příklad 45

1,51 g /7,7 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 15 ml methylenchloridu, 4 ml /23,4 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,06 g /4 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se promyje dvakrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 240 g silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem/triethylaminem 17/2/1. Získá se 0,5 g /26%/ (S)-8-trifluormethyl12,12a-dihydro-l-(5-izochinolin-2-ylmethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 185 až 188 °C.

Příklad 46 a/ 40,58 g /128,7 mmol/ ethyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu, 300 ml ethanolu a 32,5 ml /130 mmol/ 4N hydroxidu sodného se 1,5 hodiny zahřívá na parní lázni na teplotu refluxu. Alkohol se odpaří na rotační odparce. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a okyselí se na pH 3 až 4 32,5 ml /130 mmol/ 4N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná suspenze se ochladí a odfiltruje. Zbytek na filtru se promyje malým množstvím vody /ledové/ a suší se. Získá se 36,67 g /99 %/ (S)-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a] 11,4|benzodiazepin-lkarboxylové kyseliny o t.t. 159 až 160 °C.

b/ 20 g /69,6 mmol/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, po

-32CZ 288594 B6 částech se smísí se 13 g /80,2 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a dále se 10 min míchá při 60 °C. Po přídavku 16,78 g /76,6 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá 1 hodinu při 90 °C, přidá se 14 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 18 hodin při 85 °C. Získaná suspenze se ochladí, krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem. Získá se 16,74 g /51%/ (S)-7-fluor-12,12adihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 287 až 288 °C, který se bez další krystalizace použije v následujícím stupni.

c/ 10,8 g /23 mmol/ surového (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-9H,l lH-azeto|2,l-c|-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 150 ml ethanolu se při 60 °C během 30 min po kapkách smísí se 150 ml methylaminu /33% v ethanolu/. Roztok se míchá 2 hodiny při 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se nastaví do alkalické oblasti 30 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje se pětkrát methylenchloridem. Po sušení spojených organických roztoků a odpaření rozpouštědla se získá 7,5 g /96%/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez další krystalizace použije jako výchozí látka pro následující příklad.

Příklad 47

10,35 g /30,4 mmol/ surového (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-t-yl)-7-fluor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 100 ml N,N-dimethylformamidu, 13 ml /76 mmol/ ethyldiizopropylaminu a 7,72 g /63,8 mmol/ allylbromidu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se zbytek čistí chromatografíí na silikagelu za eluce ethylacetátem. Rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá 8,11 g /63 %/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo31,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 188 až 190 °C.

Příklad 48 a/ Pod argonem se 0,92 g /5,3 mmol/ BOC-glycinu v 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu rozpustí a při teplotě místnosti se po částech smísí s 0,9 g /5,6 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se směs ještě 30 min míchá při teplotě místnosti a potom se smísí s 1,44 g /5,0 mmol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyI-6-oxo-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|-benzodiazepin-3karboxamidoximu. Zahřívá se na 90 °C 18 hodin, nechá se zchladnout na teplotu místnosti a zředí se 50 ml vody, přičemž vykrystaluje produkt. Produkt se odsaje a rozpustí v methylenchloridu a roztok se suší síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 1,25 g bílé pěny.

Vodný filtrát se extrahuje vícekrát methylenchloridem a extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získá se dalších 0,95 g pevné látky. Tato se vyjme do 10 ml vody a rozmíchá, přičemž se oddělí další produkt. Vyloučený materiál se odfiltruje, rozpustí se v methylenchloridu, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Získá se ještě 0,47 g surového produktu.

Spojené surové produkty /1,72 g/ se krystalují ze 7 ml ethylacetátu. Získá se 1,23 g /58 %/ 3—(5— BOC-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 170 až 172 °C.

b/ Pod argonem se vyjme 0,64 g /1,5 mmol/ 3-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5|a|l,4|benzodiazepin-6-onu do 1,5 ml kyseliny

-33CZ 288594 B6 trifluoroctové a během 1 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml vody. Roztok se extrahuje methylenchloridem a vodná fáze se alkalizuje konc.roztokem amoniaku a vícekrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získané slabě růžové krystaly se zahřejí v 10 ml methanolu, potom se filtrují přes Celíte a filtrát se odpaří. Zbytek se rekrystaluje z 9 ml acetonitrilu/methanolické kyseliny chlorovodíkové 2:1. Získá se 0,30 g /50%/ 3-(5aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1,9/ o t.t. 264 až 266 °C /rozkl./.

Příklad 49

Pod argonem se smíchá suspenze 0,49 g /1,5 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1,9/ v 8 ml methylenchloridu s 1,8 ml /10,5 mmol/ N-ethyl-diizopropylaminu a 0,51 ml /6,0 mmol/ allylbromidu a 42 h se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se třikrát promyje 10 ml vody, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na 50 g silikagelu /ethylacetát/, odpaří se eluát a zbytek se vyjme do 5 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 4 ml methanolu, filtruje se přes Celíte, ochladí na asi 0 °C a zředí se 8 ml etheru. Pomalu se přitom vylučují bílé krystaly, které se odfiltrují. Získá se 345 mg /50 %/ 3-/5-(diallyl-aminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /2:3/ o t.t. 133 až 140 °C /rozkl./.

Příklad 50

Pod argonem se smísí suspenze 0,49 g /1,5 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 8 ml methylenchloridu s 0,77 ml /4,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,475 g /1,8 mmol/ α,α'-dibrom-oxylenu a 7 hodin se míchá při teplotě místnosti pod argonem. Roztok se promyje jednou 10 ml vody, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na 40 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 4:1, potom 2:1/, eluát se odpaří a zbytek se vyjme do 3 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 3 ml methanolu, roztok se pak ochladí na asi 0 °C a po kapkách se zředí 3 ml etheru. Pomalu se přitom vylučují bílé krystaly, které se odfiltrují. Získá se 190 mg /26 %/ 8-fluor-3-(5-izoindolin-2-ylmethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /2:3/ o t.t. 177 až 184 °C /rozkl./.

PříkladSl

I, 85 g /5 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml N,N-dimethylformamidu, 3,4 ml /20 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,45 g /5,5 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Po odpaření reakčního roztoku se zbytek chromatografuje na 430 g silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1. Získá se 0,74 g /31 %/ (S)-8-chlor-

II, 12,13,13a-tetrahydro-l-(3-izoindolin-2-ylmethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo| 1,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 165 až 170 °C.

-34CZ 288594 B6

Příklad 52 g /14 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 50 ml methylenchloridu, 12 ml /70 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 3,7 g /14 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 70 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 7/3. Získá se 4,0 g /62%/ (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-(3izoindolin-2-ylmethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 170 až 175 °C.

Příklad 53 a/ Pod argonem se 2,75 g /10,0 mmol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylová kyselina suspenduje ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se po částech přidá 1,95 g /12,0 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje plynu se reakční směs ještě 30 minut míchá při 50 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a smíchá se 2,41 g /11,0 mmol/ ftaloylglycinamidoximu. Směs se zahřívá 18 hodin na 90 °C, ochladí se na ledové lázni a zředí 40 ml etheru. Vyloučené krystaly se odfiltrují a suší ve vakuu. Získá se 2,88 g /63 %/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3fitalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 273 až 276 °C.

b/ 10,1 g /22 mmol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol5-yl)-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se ve 220 ml ethanolu zahřívá na 65 °C, potom se během 100 min přikape ethanolický roztok methylaminu. Po ukončení přidávání se roztok ještě zahřívá 17 h a potom se ochladí na ledové lázni, přičemž se vyloučí bílé krystaly. Tyto se odfiltrují a suší se ve vakuu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 3,05 g 3-(3aminomethyl}-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 208 až 217 °C. Další 2,5 g produktu se získají chromatografií na silikagelu methylenchloridem/methanolem 19:1, potom 9:1. Celkový výtěžek 5,55 g /77 %/.

Příklad 54

Pod argonem se smísí 492 mg /1,5 mmol/ 3-(3-aminomethyl)-l,2,4~oxadiazol-5-yl)-8-fluor-

5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 8 ml methylenchloridu s 1,8 ml /10,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,51 ml /6,0 mmol/ allylbromidu a 24 h se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se jednou promyje 10 ml vody, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu /ethylacetát/, eluát se odpaří a zbytek se vyjme do 5 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se ochladí na asi 0 °C a zředí se 18 ml etheru. Pomalu se vyloučí bílé krystaly, které se odfiltrují. Získá se 270 mg /40 %/ 3-(3-(diallylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/ o t.t. 181 až 185 °C /rozkl./.

Příklad 55

Pod argonem se 492 mg /1,5 mmol/ 3-(3-aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on v 8 ml methylenchloridu smísí s 1,3 ml /7,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,42 ml /32,6 mmol/ 3,3-dÍmethylallylbromidu a

-35CZ 288594 B6 h se pod argonem míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a surový produkt se čistí chromatografií na 40 g silikagelu /ethylacetát/. Eluát se odpaří a zbytek se vyjme do 3 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se, zbytek se pak vyjme do 10 ml ethylacetátu. Roztok se ochladí na asi 0 °C a bílé krystaly se odfiltrují. Získá se 220 mg /29 %/ 3-/3-/bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyÍ/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/ o t.t. 181 až 184 °C /rozkl./.

Příklad 56

Pod argonem se 492 mg /1,5 mmol/ 3-(5-aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-8-fluor-5,6dihydro-5-methyl-4H-imidazo-|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 8 ml methylenchloridu smísí s 1,3 ml /7,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,42 ml /3,6 mmol/ 3,3-dimethylallylbromidu a 2 h se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, surový produkt se čistí chromatografií na 40 g silikagelu /ethylacetát/. Eluát se odpaří a zbytek se vyjme do 3 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří. Potom se zbytek vyjme do 10 ml ethylacetátu. Roztok se 30 min zahřívá pod refluxem a ochladí se asi na 0 °C, pak se odfiltrují bílé krystaly. Získá se 315 mg /40%/ 5-/5-/bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl/-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /2:3/ o t.t. 144 až 148 °C /rozkl./.

Příklad 57 a/ Roztok 26,9 g /171 mmol/ 2H-thíeno-|3,2-d||l,3|oxazin-2,4(lH)-dionu /EP 27214/ a 16,1 g /171 mmol/ kyseliny L-azetidin-2-karboxylové ve 200 ml dimethylformamidu a 40 ml kyseliny octové se míchá při 120 °C 3 hodiny. Hnědý roztok se odpaří a získaný hnědý zbytek se krystaluje zethanolu. Získá se 15,2 g /43 %/ (S)-6,7-dihydro|l,2-a|thieno|3,2-e|-|l,4|diazepin5,9(4H,5aH)-dionu jako bezbarvých krystalů o t.t. 274 °C.

b/ K suspenzi 1,92 g /44 mmol/ NaH /55 %, promytý hexanem/ v 5 ml dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 8,32 g /40 mmol/ (S)—6,7—dihydroaceto) 1,2—a|thieno|3,2—e||l,4|diazepin-5,9(4H,5aH)-dionu ve 45 ml dimethylformamidu a směs se míchá 40 minut při -30 °C. Po ochlazení na -60 °C se přikape roztok 8,26 ml /40 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné ve 3 ml dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí -45 °C. Pak se ještě míchá 30 minut.

Mezitím se rozpustí 4,92 /44 mmol/ terc.butylátu draselného ve 20 ml dimethylformamidu a při 60 °C se smísí se 4,7 ml /42,8 mmol/ ethylesteru kyseliny izokyanoctové /95%/. K takto získanému roztoku se při -70 °C přikape chlazenou přikapávací nálevkou výše získaná reakční směs. Získaný tmavohnědý viskózní roztok se 1 hodinu míchá při -60 °C a po neutralizaci 4,8 ml kyseliny octové při -40 °C se nalije na 300 ml ledové vody. Pak se extrahuje pětkrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný světlehnědý zbytek se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 8,12 g /67 %/ ethylesteru kyseliny (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5, l-c|thieno|3,2-e|diazepin1-karboxylové jako bezbarvé krystaly o t.t. 188 až 191 °C.

c/ K suspenzi 13,5 g /44,5 mmol/ ethylesteru kyseliny (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihydro-8H,10Hazeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové v 10 ml ethanolu a 16 ml vody se přikape 13,9 ml /55,6 mmol/ 4N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 30 minut na teplotu zpětného toku a potom se ethanol oddestiluje. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a pH se nastaví na 3 4N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a potom diethyletherem. Získá se 10,8 g /88%/

-36CZ 288594 B6 kyseliny (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|-imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové jako bezbarvého prášku o t.t. 260 °C /rozkl./.

d/ K suspenzi 12,43 g /45 mmol/ kyseliny (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové v 70 ml dimethylformamidu se po částech přidá 7,65 g /47 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Vzniklý světlehnědý roztok se zahřívá 45 minut na 50 °C. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a přikape se 10,9 ml vodného roztoku amoniaku. Po dalších 30 minutách míchání se reakční směs nalije na 100 ml ledové vody a vzniklá sraženina se odfiltruje a postupně promyje vodou, ethanolem a potom etherem. Po sušení při 70 °C/10 torr se získá amidy kyseliny (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihydro-8H,l lH-azeto|l,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání nad 250 °C.

e/ K suspenzi ll,05g /40,2 mmol/ amidu kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10Hazeto|2,l-a|imidazo|5,l-c|thieno-|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové v 55 ml dioxanu a 7 ml pyridinu se při 5 až 8 °C přikape 5,75 ml /41,3 mmol/ anhydridů kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá 2,5 hodiny při 50 °C a potom se nalije na 50 ml ledové vody. Extrakcí methylenchloridem /čtyřikrát/, sušením nad síranem sodným, filtrací a odpařením se získá světlehnědý zbytek, který se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/. Získá se 8,5 g /82%/ (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto|2,l-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2e||l,4|diazepin-l-karbonitrilu ve formě bílého prášku o teplotě tání 211 až 213 °C.

f/ K čerstvě připravenému roztoku ethylátu sodného v methanolu /z 1,08 g /47 mmol/ sodíku v 50 ml methanolu/ se přidá 8,44 g /32,9 mmol/ (S)-8-oxo-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karbonitrilu a 3,48 g /50,5 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu, a směs se dále míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a smísí se 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 7,8 g /82 %/ (E)-a/nebo (Z)-(S)-l-(amino-hydroxyiminomethyl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto|2,l-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve formě bezbarvého prášku o t.t. 195 až 198 °C.

g/ K roztoku 5,17 g /29,4 mmol/ BOC-glycinu v 55 ml dimethylformamidu se přidá 5,12 g /31,5 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se přidá 7,95 g /27,5 mmol (E)— a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyiminomethyl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu a míchá se 15 hodin při 90 °C. Získaný hnědý roztok se odpaří ve vysokém vakuu a získaný hnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/. Získá se 11,6 g/98 %/(S)-l-(5-BOC-aminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1—c|thieno|3,2—e| 11,4|— diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,48 /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/.

h/ Roztok ll,6g /27 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lladihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze zalkalizujé 10 ml vodného roztoku amoniaku a šestkrát se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší nad síranem sodným, odfiltrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/. Získá se 5,0 g /56 %/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvých krystalů o t.t. 235 až 238 °C.

-37CZ 288594 B6

Příklad 58

K. roztoku 1,2 g /3,65 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 4,4 ml /25,2 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,77 ml /14,65 mmol/ allylbromidu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 980 mg /65 %/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,52 /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/.

Příklad 59

1,6 g/2,3 mmol/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se hydrogenuje v 80 ml ethylacetátu za přítomnosti 50 mg 5% palladia na uhlí při teplotě místnosti a normálním tlaku. Po oddělení katalyzátoru se zbytek přečistí chromatografií na silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1 a krystalizaci z ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,71 g /44 %/ (S)—8— chlor-12,12a-dihydro-l-(3-di-n-propyl-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 179 až 181 °C.

Příklad 60 a/ 13,46 g /50 mmol/ (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 40 ml N-dimethylformamidu, po částech se smísí s 10 g /61,7 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a během 30 minut se míchá při 55 °C. Po přídavku 12,06 g /55 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá po 2 hodiny při 85 °C. Přidá se 10 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při 85 °C. Reakční směs se ochladí na 10 °C a krystaly se odfiltrují. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 9,16 g /40 %/ (S)-12,12a-dihydrol-(3-ftalimidomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 290 až 292 °C.

b/ 9g /19,9 mmol/ (S)-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu se míchá ve 20 ml ethanolu a 65 ml methylaminu /33 %/ v ethanolu 2 hodiny při 70 °C. Roztok se odpaří a zbytek se míchá se 70 ml methylenchloridu. Získaná suspenze se odfiltruje. Po sušení zbytku na filtru se získá (S)—1—<3— aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 2,12a-díhydro-9H, 11 H-azeto|2, l-|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez další krystalizace použije jako výchozí látky v dále popsaném příkladu.

Příklad 61

4,72 g /14,6 mmol/ surového (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 70 ml methylenchloridu, 6 ml /35 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 3,53 g /29,2 mmol/ allylbromidu se míchá 60 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na 180 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Odpařením spojených frakcí se získá (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|-benzodiazepin-9onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 147 až 150 °C.

-38CZ 288594 B6

Příklad 62

1,78 g /5 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|11,4|benzo-diazepin-9-onu, 40 ml ethylenchloridu, 8,6 ml /50 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 9,10 g /60 mmol/ brommethylcyklopropanu se míchá přes noc při 75 °C. Reakční roztok se odpaří. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 0,7 g /30 %/ (S)-l-/5-(bis-cyklopropylmethyl)-aminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl/-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 96-99 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 63 a/ K suspenzi 4,9 g /35,2 mmol/ uhličitanu draselného ve 40 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 2,6 g /37,7 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu. Potom se přikape roztok

7,2 g /25,2 mmol/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu ve 100 ml dimethylformamidu a míchá se 60 hodin při teplotě místnosti. Získaná žlutá suspenze se odpaří, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Potom se po chromatografií získá /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/ 3 g /37%/ (E)- a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxylimino-methyl)-7,8-difluor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu ve formě bezbarvého prášku o t.t. nad 250 °C.

b/ K roztoku 4,5 g /14,1 mmol/ BOC-glycinu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 2,7 g /16,9 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se přidá 4,5 g /14,1 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxylimino-methyl)-7,8-difluor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu a míchá se 16 h při 90 °C. Získaný hnědý roztok se odpaří za vysokého vakua a získaný hnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 4,9 g /76 %/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|— benzodiazepin-9-onu jako bezbarvá pěna, Rf=0,21 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

c/ Roztok 330 mg /0,72 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8difluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 2 ml kyseliny trifluoroctové se 2 h míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze zalkalizuje 2 ml vodného roztoku amoniaku a šestkrát se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se krystaluje z methylenchloridu/etheru. Získá se 190 mg /73 %/ (S)-l-(5-aminomethy 1-1,2,4-oxadiazol-3yl)-7,8-difluor-l2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,l-c|imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-9-on ve formě béžového prášku o t.t. 240 °C /rozkl./.

Příklad 64

K roztoku 800 mg /2,23 mmol/ (S)-2-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu v 60 ml methylenchloridu se přidá 1,9 ml /11,2 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 710 mg /2,7 mmol/ α,α'dibrom-o-xylenu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 130 mg /12%/ (S)-l-(5-izoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor

-39CZ 288594 B6

12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-on jako bezbarvá pěna, Rf=0,15 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

Příklad 65

K roztoku 800 mg /2,23 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu v 60 ml methylenchloridu se přidá 2,6 ml /15,4 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1 ml /8,93 mmol/ 3,3dimethylallylbromidu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 300 mg /27%/ (S)-l-/5-/bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol3—y I/—7,8—difluor— 12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu ve formě bezbarvé pěny, Rf=0,19 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

Příklad 66

K roztoku 700 mg /1,95 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 40 ml methylenchloridu se přidá 2,3 ml /13,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,66 ml /7,8 mmol/ allylbromidu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 400 mg /46%/ (S)-l-/5-(diallylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-7,8-difluor12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,17 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

Příklad 67 g /11,2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,č|benzodiazepin-9-onu, 50 ml methylenchloridu, 7,3 ml /42,6 mmol /N-ethyldiizopropylaminu a 3 ml /24,6 mmol/ krotylbromidu se 7 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se třikrát promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1. Získá se 2,4 g /46%/ (S)-l-/3-bis-(but-2-enyl)-aminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-5-yl/-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1 -c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu jako směsi 4/1 E/Z, který se převede na hydrochlorid o t.t. 109 až 113 °C.

Příklad 68 g /14 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 50 ml methylenchloridu, 9,1 ml /53,2 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 3,8 ml /30,8 mmol/ 3,3-dimethylallylbromidu se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 190 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1. Získá se 3,25 g /47%/ (S)-l-/3-bis-(3-methyl-but-2enyl)amino-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl/-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 188 až 189 °C.

-40CZ 288594 B6

Příklad 69 g /11,2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 25 ml N,N-dimethylformamidu,

7.5 ml /43,7 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,9 ml /28 mmol/ 4-brom-l-butenu se míchá 24 hodin při 80 °C. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Tento roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 160 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1. Získá se 2,8 g /53 %/ (S)-l-/3-/bis-(but-3-enyl)aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-8-chlor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 115 až 120 °C.

Příklad 70

4.6 g /12,9 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto[2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu, 25 ml N,N-dimethylformamidu,

8.6 ml /50,3 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 3,4 ml /32,2 mmol/ brommethylcyklopropanu se míchá 18 hodin při 80 °C. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, tento roztok se třikrát promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 110 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1. Získá se

2,3 g /38 %/ (S)-l-/3-(bis-cyklopropylmethylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-8-chlor12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 155 až 160 °C.

Příklad 71

3.7 g /10 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,č|benzodiazepin-9-onu, 30 ml N,N-dimethylformamidu, 4,27 ml /25 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,38 g /20 mmol/ propargylbromidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření reakčního roztoku se zbytek chromatografuje na 430 g silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1. Spojené frakce s nižším Rf se odpaří. Získá se 1,19 g (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-propargylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo|l,5-a|pynOlo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 144 až 145 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 189 až 192 °C.

Příklad 72 a/ 6,35 g /20 mmol/ kyseliny (S)-8-chlor-l l,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo|l,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se rozpustí ve 30 ml N,N-dimethylformamidu, po částech se smísí se 3,57 g /41,4 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a míchá se 20 min při 50 °C. Po přídavku 9,22 g /42 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá přes noc při 90 °C, přidá se 1 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se 20 hodin při 110 °C. Získaná suspenze se ochladí a krystaly se odfiltrují. Získá se 5,74 g /57%/ (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)imidazo|l,5-a[pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 275 až 277 °C.

b/ 54,25 g /108,3 mmol/ (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftalimidomethyl- l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu se 1,5 hodiny míchá se 280 ml methylaminu /33 %/ v ethanolu při 75 °C. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu a 115 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. pH vodné fáze se upraví 115 ml 4N hydroxidu sodného do alkalické oblasti a extrahuje se šestkrát methylenchloridem. Po sušení spojených organických roztoků a odpaření

-41CZ 288594 B6 roztoku se získá 35,4 g /88%/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,č-oxadiazol-5-yl)-8-chlor11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo-| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c|11,4|benzodiazepin-9-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí látka pro dále popsaný příklad.

Příklad 73

3,7 g /10 mmol/ surového (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-ll,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo-|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 30 ml methylenchloridu,

4,3 ml /25 mmol/. N-ethyldiizopropylaminu a 2,3 ml /20 mmol/ 3,3-dimethylallylbromidu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se chromatografuje na 250 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 2,44 g /48 %/ (S)-l-/3-bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl-

1.2.4- oxadiazol-5-yl/-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2, l-c|| 1,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 137 až 140 °C.

Příklad 74 g /2,2 mmol/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se hydrogenuje v 5 ml methanolu za přítomnosti 22 mg 5% palladia na uhlí při teplotě místnosti. Po oddělení katalyzátoru se zbytek přečistí chromatografíí na silikagelu za eluce ethylacetátem/hexanem/triethylaminem 17/2/1. Získá se 0,53 g /56%/ (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(3-di-n-propylaminomethyl-

1.2.4- oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu /olej, Rf= 0,36, silikagel 6OF254, eluční činidlo ethylacetát/hexan/triethylamin 17/2/1, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 75

Pod argonem se 328 mg /1,0 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 6 ml methylenchloridu smísí s

I, 2 ml /7,0 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,65 ml /6,0 mmol/ propargylbromidu /80% v toluenu/ a směs se 19 h míchá pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se promyje 10 ml vody a odpaří a surový produkt se přečistí chromatografíí na 15 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1/. Eluát se odpaří a zbytek se vyjme do 5 ml methanolu. Roztok se okyselí 5 ml etherické kyseliny chlorovodíkové a bílé krystaly se odfiltrují. Získá se 200 mg /45 %/ 3-/3-/bis(prop-2-inyl)aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /4:5/ o t.t. 186 až 189 °C /rozkl./.

Příklad 76

K roztoku 660 mg /2 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|2,l-a|imidazo|5,l-a||thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 2,5 g uhličitanu draselného a 0,48 ml /4,1 mmol/ dimethylallylbromidu a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom odfiltruje a filtrát se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se třikrát dále extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se pak suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 300:10:1/ a získá se 650 mg /70%/ (S)-l-/5-/bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-

II, 1 la-dihydro-8H,10H-azeto|2,l-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve formě bezbarvé pěny, Rf=0,16 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 300:10:1/.

-42CZ 288594 B6

Příklad 77

K roztoku 660 mg /2 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 2,5 g uhličitanu draselného a 0,55 g /2,1 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak odfiltruje a filtrát se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se pak třikrát extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se pak suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří se. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 300:1:1/ a získá se 535 mg /62 %/ (S)-l-(5-izoindolin-2-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 1,11 a-dihydro-8H, 10Hazeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-a||l,4|diazepin-8-onu ve formě bezbarvé pěny, Rf=0,12 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 300:10:1/.

Příklad 78 a/ K roztoku 11,88 g /41,2 mmol/ kyseliny (S)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8Himidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové /EP 59390 Al/ v 65 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti najednou přidá 6,98 g /43 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 30 minut při 50 °C. Potom se najednou přidá 9,2 g /41,9 mmol/ ftaloylglycinamidoximu a směs se míchá 15 hodin při 110 °C. Dimethylformamid se odpaří ve vysokém vakuu a získaný zbytek se smísí se 150 ml vody, extrahuje se methylenchloridem /dvakrát/, suší se nad síranem sodným, filtruje a odpařením se získá červenavý zbytek, který se pak chromatografuje na silikagelu /methylenchlorid/methanol 20:1/. Získá se 7,3 g /38 %/ (S)-2/5-(8-oxo-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11,4|diazepinl-yl)-l,2,4-oxadiazoI-3-yl-methyl/-l,3-dihydro-izoindol-l,3-dionu ve formě bezbarvých kiystalů o t.t. 248 až 250 °C.

b/ K roztoku 7,28 g /15,4 mmol/ (S)-2-/5-(8-oxo-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,lc|pyrrolo| 1,2—e|thieno|3,2—e|| 1,4|diazepin-l-yl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl-methyl/-l ,3-dihydroizoindol-l,3-dionu ve 100 ml ethanolu se přikape 100 ml methylaminu /33% v ethanolu/ při 70 °C a míchá se ještě dvě hodiny při 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/. Získá se 4,36 g /83 %/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|-pyrrolo| 1,2-a|thieno|3,2e||l,4|diazepin-8-onu ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 156 až 158°C.

Příklad 79

K roztoku 685 mg /2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|-pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 2,4 ml /13,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,67 ml /8 mmol/ allylbromidu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří se. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 200:10:1/. Získá se 693 mg /82%/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e|| 1,4|diazepin-8-onu ve formě bezbarvé pěny, Rf= 0,32/silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 200:10:1).

-43CZ 288594 B6

Příklad 80

Pod argonem se smísí 328 mg /1,0 mmol/ 3-(5-aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-

5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,č|benzodiazepin-6-onu v 6 ml methylenchloridu s 0,51 ml /3,0 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,27 ml /2,5 mmol/ propargylbromidu /80% v toluenu/ a směs se 22 hodin míchá pod argonem při teplotě místnosti. Ještě jednou se přidá 0,09 ml propargylbromidu /80% v toluenu/ a 0,05 ml N-ethyldiizopropylaminu a míchá se dalších 74 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 10 ml vody, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na 50 g silikagelu /ethylacetát/. Eluáty se odpaří a zbytek se vyjme do 5 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří a zbytek se vyjme do 5 ml methanolu/etheru 3:2. Bílé krystaly se odfiltrují a suší. Získá se 87 mg /20 %/ 3-/5-/bis-(prop-2-inyl)aminomethyl/-

1,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|benzodiazepin-6-onhydrochloridu /1:1/ o t.t. 175 až 177 °C /rozkl./.

Příklad 81 al 2,45 g /14 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, pak se směs po částech smísí se 2,43 g /15 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a během 20 min se míchá při 50 °C. Po přídavku 3,8 g /12,4 mmol/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu se přes noc dále míchá při 90 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a třikrát se promyje vodou. Po sušení roztoku, odpaření rozpouštědla a krystalizaci zbytku z ethylacetátu a hexanu se získá 5,33 g /96 %/ 3-(5BOC-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5a||l,4|-benzodiazepin-6-onu o t.t. 144 až 146 °C.

b/ 7,03 g /16,4 mmol/ 3-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-€hlor-5,6-dihydro5-methyMH-imidazo|l,5-e||l,4|-benzodiazepin-6-onu se míchá lh ve 30 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do vody a roztok se promyje dvakrát methylenchloridem. Vodná fáze se alkalizuje 25% amoniakem a extrahuje se sedmkrát methylenchloridem. Po sušení a odpaření spojených organických fází se získá 4,5 g /79 %/ 3-(5-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt pro následující příklad.

Příklad 82

1,5 g /4,4 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2,10 ml /12 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,16 g /9,6 mmol/ allylbromidu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce se odpaří. Získá se 1,54 g /82 %/ 3-(5-diallylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5-a|| 1 ,č|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 126 až 130 °C.

Příklad 83 al 38,8 g /133 mmol/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, po částech se smísí se 23,7 g /146 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a 20 min se míchá při 70 °C. Po přídavku 43,73 g /199,5 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá 1 hodinu při 90 °C, přidá se 1,5 ml

-44CZ 288594 B6 kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při 90 °C a 3 hodiny při 120 °C. Získaná suspenze se odpaří na polovinu svého objemu a ochladí se a vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 35,3 g /56 %/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-ftalimidomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 237 až 239 °C.

b/ 35,1 g /74 mmol/ 7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-

5- yl)-4H-imidazo|l,5-a||l,4-benzodiazepin-6-onu se míchá 3 hodiny se 190 ml methylaminu /33% v ethanolu/ a 100 ml ethanolu při 80 °C. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu a 100 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje 105 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje se šestkrát methylenchloridem. Po sušení spojených organických roztoků a odpaření rozpouštědla se získá 18,14 g /71%/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dÍhydro-5methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-6-onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt v následujícím příkladu.

Příklad 84

5,17 g /15 mmol/ surového 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5methyl-4H-imidazo-|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 6,5 ml /37,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 3,63 g /30 mmol/ allylbromidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce s vyšším Rf se odpaří. Získá se 4,84 g /76 %/ 3—(3—diallyl— aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 125 až 130 °C.

Příklad 85

3,44 g /10 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,7 ml /22 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,9 g /11 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na 230 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce se odpaří. Získá se 1,56 g /35 %/ 7-chlor-5,6-dihydro-3-(3izoindolin-2-yl-methyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-imidazo| 1,5111,4|benzodiazepin-

6- onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 180 až 184 °C.

Příklad 86 a/ 15 g /5,83 mmol/ 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, po částech se smísí s 11,3 g /7 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a po 20 minut se míchá při 70 °C. Po přídavku 19,2 g /8,75 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se míchá 3 hodiny při 80 °C, přidá se 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při 110°C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na 200 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 13 g /50 %/ 5,6-dihydro-5methyl-3-(3-ftalimidomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6onu o t.t. 239 až 240 °C.

b/ 13 g /29,5 mmol/ 5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 3 hodiny s 90 ml methylaminu /33% v ethanolu/ a 40 ml ethanolu při 80 °C. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu a 53 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a roztok se třikrát promyje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje 55 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje se šestkrát methylenchloridem. Po ušení

-45CZ 288594 B6 spojených organických roztoků a odpaření rozpouštědla se získá 9 g /100 %/ 3-(3-aminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5-a|11 ,č|benzodiazepin-6-onu o t.t. 183 až 185 °C, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí látka v následujícím příkladu.

Příklad 87

3,10 g /10 mmol/ surového 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,7 ml /22 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,81 g /15 mmol/ allylbromidu se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na 220 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 0,86 g /22%/ 3-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 203 až 205 °C.

Příklad 88

1,85 g /5 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2,14 ml /12,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,97 ml /10 mmol/ propyljodidu se míchá přes noc při 80 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na 210 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 0,81 g /36%/ (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 155 až 158 °C.

Příklad 89

5,17 g /15 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 6,5 ml /37,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 3,63 g /30 mmol/ allylbromidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na 250 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce s menší hodnotou RF se odpaří. Získá se 0,344 g /6 %/ 3-(3allylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5a||l,4jbenzodiazepin-6—onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 171 až 174 °C.

Příklad 90

1,5 g /4,65 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2,8 ml /16,3 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /10,7 mmol/ brommethylcyklopropanu se 18 hodin míchá při 80 °C. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, tento roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 110 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethyiacetátem 1/1. Získá se 1 g /49 %/ (S)-l-/3-(bis-cyklopropylmethyl)aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl/-l2,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 174 až 176 °C.

-46CZ 288594 B6

Příklad 91

1,28 g /4,1 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2 ml /11,7 mmol/ Nethyldiizopropylaminu a 1,19 g /4,5 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na 180 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Spojené frakce se odpaří. Získá se 0,39 g /23 %/ 5,6-dihydro-3-(3-izoindolin-2yl-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|-benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 155 až 160 °C.

Příklad 92

3,44 g /10 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-6-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 4,3 ml /25 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,98 g /20 mmol/ 3,3-dimethylallylbromidu se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a reakční roztok se odpaří. Zbytek se chromatografuje na 215 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 1,8 g /37 %/ 3-/3-/bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl/-

1,2,4-oxadiazol-5-yl/-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl—4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6onu, kteiý se převede na hydrochlorid o t.t. 139 až 142 °C.

Příklad 93

1,5 g /4,65 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-l2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 2,4 ml /13,9 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,3 g /4,9 mmol/ α,α'-dibrom-o-xylenu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a chromatografuje se na 50 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1. Získá se

1.2 g /61 %/ (S)-12,12a-dihydro-l-(3-izoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 210 až213°C.

Příklad 94 g /15,5 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu, 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 8 ml /46,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 4 ml /32,5 mmol/ 3,3-dimethylallylbromidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, tento roztok se promyje třikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 130 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem, 1/1. Získá se

3.3 g /46%/ (S)-l-/3-bis(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 119 až 122 °C.

Příklad 95

1,5 g /3,7 mmol/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se hydrogenuje v 50 ml ethylacetátu za přítomnosti 50 mg 5% palladia na uhlí při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Po oddělení katalyzátoru se zbytek přečistí chromatografií na silikagelu za eluce ethylacetátem/methylenchloridem 1/1. Získá se 0,9 g /59%/ (S)-12,12a-dihydro-l-(3-dipropyl

-47CZ 288594 B6 aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 185 až 187 °C.

Příklad 96 a/ 10 g /31,09 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml N,N-dimethylformamidu, po částech se smísí se 6,05 g /37,3 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a 1 hodinu se míchá při teplotě místnosti. Po přídavku 6,8 g /31,09 mmol/ ftaloylglycinamidoximu se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc, přidá se 10 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se přes noc při 90 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek krystaluje z methylenchloridu a methanolu. Získá se 8,55 g /54%/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol5-yl)-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 292 až 294 °C.

b/ 16 g /31,85 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4]benzodiazepin-9-onu se smísí se 100 ml methylaminu /33% v ethanolu/. Roztok se míchá 1 hodinu při 70 °C a potom se ochladí. Získaná suspenze se filtruje a krystalizát se částečně rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Filtrací a odpařením filtrátu se získá 11,7 g /99 %/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)-8-chlor-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9onu, který se bez dalšího čištění použije jako výchozí produkt v následujícím příkladu.

Příklad 97

11,7 g /31,2 mmol/ surového (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-fluor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, 100 ml methylenchloridu, 6,04 g /50 mmol/ allylbromidu a 7,75 g /60 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na 500 g silikagelu za eluce ethylacetátem. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 5,3 g /47 %/ (S)—1—(3— diallylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 139 až 140 °C, který se převede na hydrochlorid t.t. 127 °C.

Příklad 98

Pod argonem se smíchá suspenze 328 mg /1,0 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 5 ml methylenchloridu se 0,38 ml /2,2 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 317 mg /1,2 mmol/ α,α'-dibrom-oxylenu a 5 h se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Roztok se jednou promyje 5 ml vody, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se přečistí chromatografií na 30 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 4:1, potom 2:1/. Eluáty se odpaří a zbytek se vyjme do 2,5 ml methanolu. Roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do 6 ml horkého methanolu, potom se ochladí na asi 0 °C a bílé krystaly se izolují odsátím. Získá se 150 mg /32 %/ 8-fluor-3-(3-izoindolin-2-ylmethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-onhydrochloridu /1:1/ o t.t. 229 až 233 °C /rozkl./.

-48CZ 288594 B6

Příklad 99 a/ Roztok 28,8 g /144,6 mmol/ 5,6-difluor-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dionu a 16,7 g /144,6 mmol/ L-prolinu ve 110 ml dimethylformamidu a 20 ml kyseliny octové se při 120 °C míchá 16 hodin. Hnědý roztok se odpaří, získaný hnědý zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 30 g /82%/ (S)-6,7-difluor-2,3,5,10,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-5,11-dionu ve formě bezbarvých krystal o t.t. nad 250 °C.

b/ K suspenzi 5,7 g /130 mmol/ NaH /55%, promytý hexanem/ v 10 ml dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 29,8 g /118,2 mmol/ (S)-6,7-difluor-2,3,5,10,ll,lla-hexahydro-lHpyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-5,l 1-dionu ve 140 ml dimethylformamidu a míchá se 40 minut při -30 °C. Po ochlazení na -60 °C se přikape roztok 25,2 ml /118,2 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné v 50 ml dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí —45 °C. Potom se ještě míchá 30 minut.

Mezitím se rozpustí 14,6 g /130 mmol/ terc.butylátu draselného v 50 ml dimethylformamidu a při -60 °C se smísí se 14,5 ml /126,4 mmol/ ethylesteru kyseliny izokyanoctové /95%/. K získanému roztoku se při -70 °C přikape výše připravená reakční směs kapací nálevkou chlazenou na 40 °C. Získaný tmavohnědý vazký roztok se dále 1 hodinu míchá při -60 °C, po neutralizaci 20 ml kyseliny octové při -40 °C, se nalije na 400 ml ledové vody, pak se pětkrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný světlehnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, ethylacetát/. Získá se 22 g /54 %/ (S)7,8-difluor-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c 111,4|-benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny ve formě ethylesteru, jako bezbarvé krystaly o t.t. 199 až 200 °C.

c/ K. suspenzi 22,1 g /63,6 mmol/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9Himidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|-benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny ve formě ethylesteru v 55 ml ethanolu a 90 ml vody se přikape 20,7 ml !W2,1 mmol/ 4N hydroxidu sodného a 45 minut se zahřívá na teplotu refluxu. Pak se oddestiluje ethanol. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a 4N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 3. Extrakcí methylenchloridem /pětkrát/, sušením síranem sodným, filtrací a odpařením se získá 20 g /98 %/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2, l-c|| 1,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny jako bezbarvých krystalů o t.t. 214,5 až 215,5 °C /rozkl./.

d/ K. suspenzi 11 g/34,5 mmol/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|-benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny v 80 ml dimethylformamidu se po částech přidá 6,1 g /37,9 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Vzniklý světlehnědý roztok se zahřívá 45 minut na 50 °C. Potom se ochladí roztok na teplotu místnosti a přikape se 12 ml vodného roztoku amoniaku. Po dalších 30 minutách míchání se reakční směs nalije na 150 ml ledové vody a sedmkrát se extrahuje methylenchloridem. Sušením organických fází síranem sodným, filtrací a odpařením se získá bezbarvý zbytek, který se rozmíchá s methylenchloridem. Po sušení ve vysokém vakuu se získá 9,8 g amidu kyseliny (S)-7,8-difluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —-c 111,4|benzodiazepin-l -karboxylové o tt. 221 až 224 °C.

e/ K suspenzi 10,9 g /34,2 mmol/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové kyseliny ve formě amidu v 50 ml dioxanu a 10 ml pyridinu se při 5 až 8 °C přikape 5,2 ml /37,7 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se během 2,5 hodiny míchá při 50 °C a pak se nalije na 50 ml ledové vody. Extrakcí methylenchloridem /sedmkrát/, sušením síranem sodným, filtrací a odpařením se po rekrystalizaci z ethanolu získá 8,5 g /83 %/ (S)-7,8-difluor-9-oxo11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo-| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c|11,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu ve formě bezbarvých krystalů o t.t. nad 250 °C.

-49CZ 288594 B6 f/ K suspenzi 5,4 g /93,1 mmol/ uhličitanu draselného ve 150 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 2,9 g /41,9 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu. Potom se přikape roztok 8,9 g /28 mmol/ (S)-7,8-difluor-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5|pyrrolo|2,1c||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu ve 100 ml dimethylformamidu a míchá se 60 hodin při teplotě místnosti. Získaná žlutá suspenze se odpaří, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a vodná fáze se čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Po chromatografií /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/ se získá

2,4 g /37 %/ (Ej- a/nebo (Z)-(S)-7,8-difluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5a|-pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu jako bezbarvé pěny, Rf=0,l /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/.

g/ K roztoku 2,2 g /12,5 mmol/ BOC-glycinu v 70 ml dimethylformamidu se přidá 2,2 g /13,7 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a míchá se 30 minut při 50 °C. Potom se přidá 3,8 g /11,4 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-(S)-7,8-difluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se 16 hodin při 90 °C. Získaný hnědý roztok se odpaří ve vysokém vakuu a získaný hnědý roztok se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 4,2 g /78%/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c] 11,4|benzodiazepin-9-onu jako světležluté pěny, Rf= 0,22 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 4,2 g /78%/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor1 l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu jako světležluté pěny, Rf= 0,22 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

h/ Roztok 3,3 g /7 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminómethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluorll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 20 ml kyseliny trifluoroctové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze zalkalizuje 2 ml vodného roztoku amoniaku a šestkrát se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/ methanol/vodný amoniak 110:10:0,1/. Získá se 2 g /77 %/ (S)—1—(5— aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu jako béžového prášku o t.t. 218 až 220 °C /rozkl./.

Příklad 100

K. roztoku 650 mg /1,76 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor1 l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 40 ml methylenchloridu se přidá 2,2 ml /10,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,6 ml /7 mmol/ allylbromidu a 20 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se dvakrát chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:01,1/. Získá se 625 mg /78%/ (S)—l—/5— (diallylaminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-7,8-difluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,45 /silikagel, methylenchlorid/methanol /vodný amoniak 140:10:0,1/.

Příklad 101

K roztoku 650 mg /1,76 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluor1 l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 40 ml methylenchloridu se přidá 2,1 ml /10,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,8 ml /7 mmol/ dimethylallylbromidu a 20 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak zředí

-50CZ 288594 B6 methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se dvakrát chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:0,1/. Získá se 589 mg /66 %/ (S)-l-/5-/bis-(3-methylbut-2-enyl)-aminomethyl/-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,55 a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,51 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:0,1/.

Příklad 102 g /5,95 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|-pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,1 ml /17,8 mmol/N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /13,1 mmol/ allylbromidu se míchá

1,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se chromatografuje na 250 g silikagelu za eluce 15 methylenchloridem/ethylacetátem 7/3. Získá se 2 g /81 %/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-8-chlor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4-benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 175 až 177 °C.

Příklad 103 g /6,2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazoI-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-9-onu, 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,7 ml /21,7 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,6 ml /14,3 mmol/ 1-jodbutanu se míchá 6 hodin při 25 teplotě místnosti a 1,5 hodiny při 80 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje na

180 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 7/3. Odpařením se získá 1,6 g /59 %/ (S)-l-(3-dibutylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 104 g /6,44 mmol/ |-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,3 ml /19,3 mmol/ N35 ethyldiizopropylaminu a 1,65 ml /1375 mmol/ 3,3-dimethylallylbromidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu, a roztok se promyje vodou, suší a odpaří. Chromatografií na 220 g silikagelu za eluce methylenchloridem/ethylacetátem 1/1 se získá 1,9 g /69 %/ 3-/3-bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-640 onu, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 105

2 g /6,44 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 3,8 ml /22,5 mmol/ Nethyldiizopropylaminu a 1,6 ml /14,8 mmol/ brommethylcyklopropanu se míchá 4 hodiny při 80 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou, suší se a odpaří. Chromatografií na 220 g silikagelu za eluce methylen50 chloridem/ethylacetátem 1/1 se získá 1,3 g /48 %/ 3-/3-(bis-cyklopropylmethylaminomethyl)-

1,2,4-oxadiazol-5-yl/-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 170 až 174 °C.

-51CZ 288594 B6

Příklad 106 a/ Suspenze 5,8 g /0,020 mol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu v 60 ml dimethylformamidu se smísí se 3,9 g 5 /0,023 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové. Získaný žlutý roztok se míchá 1,5 hodiny při

100 °C a potom se zcela zbaví rozpouštědla. Olejovitý produkt se krystaluje z acetonitrilu a odfiltruje. Matečný louh se odpaří, zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí dichlormethanu/methanolu 97:3 jako elučního činidla a získaný další podíl produktu se krystaluje z acetonitrilu. Celkem se získá 4,05 g /59 %/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluorio 5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—c|11,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 245 až 247 °C.

b/ Suspenze 1,5 g /0,0043 mol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-8-fluor-5-methyl-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 15 ml dimethylformamidu se smísí s 15 1,6 g (0,022 mol) diethylaminu. Po 16 h míchání při teplotě místnosti se získaný roztok se zcela zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce dichlormethanem/methanolem 9:1. Získá se 1,33 g /81 %/ 3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 172 až 174 °C.

c/ 1,30 g /0,0034 mol/ 3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-

5.6- dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 20 ml ethanolu se smísí s 0,79 ml /0,0037 mol/ 4,78 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku 100 ml etheru se vyloučí krystaly. Získá se 1,28 g /90%/ 3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5- methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/ jako bílých krystalů, t.t. 220 až 223 °C /rozkl./.

Příklad 107 a/ Suspenze 1,30 g /0,0037 mol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-

5.6- dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-P-onu v 15 ml dimethylformamidu se smísí se 2,4 g /0,019 mol/ dibutylaminu. Po 65 h míchání při teplotě místnosti se získaný oranžový roztok zcela zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce dichlormethanem/methanolem 19:1. Produkt se rekrystaluje z methanolu/etheru a získá se 1,27 g /77 %/ 3-(5-dibutylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-p-onujako bílých krystalů, t.t. 137 až 140 °C.

b/ 1,17 g /0,0027 mol/ 3-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl40 5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 30 ml ethanolu se smísí s 0,65 ml /0,0031 mol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Roztok se úplně zbaví rozpouštědla a zbytek se krystaluje z acetonu. Získá se 0,87 g /69 %/ 3-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4~ oxadiazol—yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onhydrochloridu /1:1/jako bílých krystalů, t.t. 183 až 185 °C.

Příklad 108 a/ Suspenze 1,50 g /0,0043 mol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl50 5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 15 ml dimethylformamidu se smísí s

1,5 g /0,022 mol/ pyrrolidinu. Po 65 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný žlutooranžový roztok zcela zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu s dichlormethanem/methanolem 19:1 jako elučním činidlem. Produkt se rekrystaluje z methanolu/etheru. Získá se 1,35 g /82%/ 8-fluor-5-methyl-3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl-52CZ 288594 B6

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro—4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 158 až 160 °C.

b/ 1,32 g /0,0035 mol/ 8-fluor-5-methyl-3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se rozpustí v 50 ml horkého ethanolu, při teplotě místnosti se přidá 0,8 ml /0,0038 mol/ 4,78 N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří na objem asi 20 ml, započne přitom krystalizace. Přidá se 80 ml etheru, odfiltruje se a získá se 1,38 g /96%/ 8-fluor-5-methyl-3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/ jako bílých krystalů, t.t. 243 až 245 °C /rozkl./.

Příklad 109 a/ K suspenzi 7,0 g /23 mmol/ 8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny ve formě ethylesteru v 70 ml ethanolu se přidá 13 ml hydrazinhydrochloridu a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení na 0 °C se získané krystaly odfiltrují a získá se 6,43 g /96 %/ 8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako hydrazidu ve formě bezbarvých jehlic, t.t. 288 až 290 °C.

b/ Roztok 4,46 g /21,75 mmol/ N-ftaloylglycinu ve 35 ml dimethylformamidu se smísí při teplotě místnosti se 3,66 g /22,6 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a pak se zahřívá na 50 °C. Po 30 minutách se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 6,43 g /22,15 mmol/ 8-fluor-5-methyl-6oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5- a| 11,4|benzodiazepin-3-karboxylové kysel iny-hydrazidu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze se odfiltruje a získaný bezbarvý prášek se promyje ethanolem a diethyletherem. Získá se 10,2 g /98 %/ N'-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lHizoindol-2-ylacetal)-hydrazidu o t.t. nad 280 °C.

e/ Roztok 6,0 g /12,6 mmol/ N'-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylacetal)-hydrazidu kyseliny 8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4-benzodiazepin-3-karboxylové ve 38 g kyseliny polyfosfofosforečné se míchá 1,5 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za dobrého míchání nalije na 300 ml ledové vody, přidává se pevný uhličitan sodný až do pH 8. Extrakcí methylenchloridem a chromatografii /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/ se získá 4,9 g /85%/ 2-/5-(8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-3-yl)-l ,3,4—benzodiazepin-3-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-dioxanu jako bezbarvého prášku o t.t. nad 250 °C.

d/ K suspenzi 4,9 g /10,7 mmol/ 2-/5-(8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo11,5—a| 11,4|benzodiazepin-3-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl/-2,3-dihydro-l H-izoindol-1,3dionu ve 100 ml ethanolu se přikape při 7Ó °C 60 ml methylaminu /33% v ethanolu/ a míchá se jednu hodinu při 70 °C. Získaná sraženina se za horka odfiltruje a získaný žlutý prášek se promyje ethanolem až je bezbarvý. Získá se 2,6 g /80 %/ 3-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2ylý-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—c| 11,4|benzodiazepin-6-onu ve formě bezbarvého prášku o t.t. 227 až 231 °C.

Příklad 110

K. roztoku 0,656 g /2,0 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-c||l,4|benzodiazepin-6-onu v 15 ml dimethylformamidu se přidá

3,5 ml N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /12 mmol/ 1-brompropanu, pak se 12 hodin míchá při 70 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok

-53CZ 288594 B6 uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 2:1/ poskytne 0,450 g /55 %/ 3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-c||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,48 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 111

K roztoku 0,500 g /1,52 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 1,74 ml N-ethyldiizopropylaminu a 0,55 ml /6 mmol/ 1-brompropanu a 12 hodin se míchá při 70 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografií /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ se získá 0,350 g /55%/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l,lla-dihydro-8H,10Hazeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve formě bezbarvé pěny, Rf= 0,44 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 112

1,04 g /3,0 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-6-onu, 0,64 g /7,5 m,mol/ piperidinu a 10 ml Ν,Νdimethylformamidu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se zalkalizuje 4N hydroxidem sodným. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 9/1 se získá 0,89 g /75%/ 8-fluor5-methyl-3-/5-(piperidin-l-yl-methyl)-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 182 až 184 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 254-6 °C.

Příklad 113

Suspenze 4,77 g /13,7 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 70 ml dimethylformamidu se smísí s

5,6 ml /41,0 mmol/ dipropylaminu. Po 18 h míchání při teplotě místnosti se získaný roztok odpaří a zbytek se vyjme do 70 ml vody. Krystaly se odfiltrují, promyjí 10 ml vody, a při 60 °C se suší ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu pomocí dichlormethanu/acetonu 2:1 jako elučního činidla. Získá se 4,19 g bílých krystalů. Tyto se rekrystalují z ethylacetátu a po sušení při 60 °C/0,03 mbar se získá 2,77 g /49 %/ 3-{5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-y!)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů o t.t. 153 až 154 °C.

Příklad 114

K roztoku 0,600 g /1,75 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,ll,12,12artetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 30 ml methylenchloridu se přidá 2,4 ml /13,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,97 ml /8 mmol/ allylbromidu a pak se 12 hodin míchá při 70 °C. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a promyje se 2N roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ se získá 0,580 g /78%/ (S)-l-(5-dialiylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l0,11,12,

-54CZ 288594 B6

12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno[3,3—e|11,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,56 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 115

K roztoku 0,443 g /1,3 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,l 1,12,12atetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 30 ml methylenchloridu se přidají 2 ml /11,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,3 ml /2,61 mmol/ dimethylallylbromidu, potom se 12 hodin míchá při 70 °C. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a promyje se 2M roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organická fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/ poskytne 0,190 g /30 %/ (S)—l—/5—/bis—(3— methyl-but-2-enyl)aminomethyl/-l ,3,4-oxadiazol-2-yl/-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,50 /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/.

Příklad 116

K roztoku 0,500 g /1,52 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 30 ml methylenchloridu se přidá 2 ml /11,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,97 ml /8 mmol/ allylbromidu, potom se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a promyje se 2N roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ poskytne 0,476 g /77%/ (S)-l-/5-diallylaminomethyl-l,3,4-oxadiazo!-2-yl/-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,36 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 117

K roztoku 0,426 g /1,3 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 30 ml methylenchloridu se přidají 2 ml /11,5 mmol/N-ethyldiizopropylaminu a 0,3 ml /2,61 mmol/ dimethylallylbromidu a pak se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a promyje se 2N roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří se. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 40:1/ poskytne 0,270 g /44%/ (S)-l-/5-/bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl/-l,3,4oxadiazol-2-yl/-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c|thieno[3,2—e[ 11,4|diazepin8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,24 /silikagel, ethylacetát/methanol 40:1/.

Příklad 118

K. roztoku 0,550 g /1,68 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl}-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 3 ml /17,25 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,8 ml /8,8 mmol/ propylbromidu, potom se míchá 12 hodin při 70 °C. Odpaří se dimethylformamid a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ poskytne 0,300 g /43%/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4

-55CZ 288594 B6 oxadiazol-2-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1—c|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-

8- onujako bezbarvé pěny, Rf=0,28 /silikagel, ethylacetát:methanol 20:1/.

Příklad 119

K roztoku 0,300 g /0,87 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,ll,12,12atetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,5 ml /8,6 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,4 ml /4,4 mmol/ propylbromidu a míchá se 12 hodin při 70 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchloridu a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát:methanol 20:1/ poskytne 0,140 g /38%/ (S)—1—(5— dipropylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrroIo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,28 /silikagel, ethylacetát:methanol 20:1/.

Příklad 120

K roztoku 0,656 g /2,0 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,3,-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-c||l,4|benzodiazepin-6-onu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 3,5 ml N-ethyldiizopropylaminu a 1,29 ml /12 mmol/ 1-brombutanu, a potom se míchá 12 hodin při 70 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografií /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ se získá 0,470 g /53 %/ 3-(5-dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,66 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 121 a/ K suspenzi 7,0 g /23,54 mmol/ ethylesteru kyseliny (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|diazepin-l-karboxylové v 70 ml ethanolu se přidá 13 ml hydrazinhydrátu a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení na 0 °C se odfiltrují získané krystaly a získá se 3,6 g /96 %/ hydrazidu kyseliny (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|diazepin-l-karboxylové jako bezbarvých jehlic o t.t. 246 až 248 °C.

b/ Roztok 5g /17,64 mmol/ (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové a 3,06 g /19,41 mmol/ ethylesteru kyseliny chloracetimidové ve 40 ml dimethylformamidu a 10 ml ethanolu se míchá 12 hodin při 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se jednou promyje potom methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Chromatografie zbytku /silikagel, methylenchlorid/methanol 93:1/ poskytne 3,26 g /55 %/ (S)-l-(5-chlormethyl-

1,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-

9- onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,5 /methylenchlorid/methanol 10:1/.

c/ K roztoku 1,17 g /3,42 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12adihydro-9H,HH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,94 ml /73 mmol/ dipropylaminu, potom se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organická fáze se suší síranem

-56CZ 288594 B6 sodným, filtruje a odpaří. Chromatografíe /silikagel, methylenchlorid/methanol 95:5/ poskytne 0,900 g /65 %/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yÍ)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,46 /silikagel, methylenchlorid/methanol 95:5/.

Příklad 122

K roztoku 4g /12,18 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l|a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 100 ml dimethylformamidu se přidá 17,4 ml /100 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 7,87 ml /73 mmol/ butylbromidu a pak se 12 hodin míchá při 70 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Chromatografíe /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/ poskytne 2,1 g /39%/ (S)-l-(5-dibutylaminomethyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c [thieno| 3,2—e| 11,4|diazepin8-onujako bezbarvé pěny, Rf=0,4/silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/.

Příklad 123 a/ Roztok 5g /17,28 mmol/ 8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny ve formě hydrazidu a 2,87 g /18,16 mmol/ ethylesteru kyseliny chloracetimidové ve 40 ml dimethylformamidu a 10 ml ethanolu se míchá 12 hodin při 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se potom jednou promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří. Chromatografíe zbytku /silikagel, methylenchlorid/methanol 93:3/ poskytne 3,66 g /55 %/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bezbarvých krystalů st.t. 260 až 262 °C /rozkl./.

b/ K roztoku 2g /5,8 mmol (S)-l-(5-chlormethyl-l,3,4—oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5,6dihydro-5-methyMH-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 1,0 ml /12,7 mmol/ propylaminu, potom se 12 hodin míchá při 55 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu draselného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografíe /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/ poskytne 1,40 g /65 %/ (S)-l-(5-propylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,49 /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 124 a/ Suspenze 3,06 g /9,22 mmol/ hydrazidu kyseliny ()-8-chlor-9-oxo-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové ve 30 ml Ν,Νdimethylformamidu se smísí se 1,97 g /0,0115 mol/anhydridu kyseliny chloroctové. Získaný žlutý roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zcela zbaví rozpouštědla. Zbytek se suspenduje v etheru a odsaje se na nuči. Získané béžové krystaly /3,75 g, t.t. 262 až 264 °C /rozkl.// se smísí se 27 ml kyseliny methansulfonové a 3 g oxidu fosforečného, potom se míchá 65 h při teplotě místnosti. Oranžovohnědý roztok se nalije na 150 ml ledové vody, zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Krystalický produkt se chromatografuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 2,03 g /56 %/ (S)-8chlor-l-(5-chlormethyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5—a|

-57CZ 288594 B6 pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bílých krystalů, t.t. 230 až 232 °C a |a|²⁰ _D = +104,5° /DMF, c = 1 %/.

b/ Suspenze 1,30 g /3,33 mmol/ (S)-8-chIor-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml Ν,Νdimethylformamidu se smísí s 1,7 g /0,017 mol/ dipropylaminu. Po 20 h míchání při teplotě místnosti a 4 h při 80 °C se získaný roztok plně zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem/methanolem 39:1 jako elučním činidlem. Produkt se rekrystaluje z etheru. Získá se 1,27 g /85%/ (S)-8-chlor-l-(dipropylaminomethyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 -c|| 1,4|benzodiazepin9-onu ve formě bílých krystalů, t.t. 158 až 160 °C a |a|²⁰ _D = +48,8° /CH₂C1₂, c = 1 %/.

c/ 1,27 g /2,79 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 30 ml ethanolu se smísí s 0,83 ml /3,07 mmol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 15 minutách míchání při 0 °C se roztok po kapkách smísí se 150 ml etheru a získaná bílá suspenze se odsaje na nuči. Získá se 1,27 g /93 %/ hydrochloridu (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin9-onu /1:1/jako bílých krystalů, t.t. 204 až 206 °C a |a|²⁰ _D = -43.6° /voda, c = 1 %/.

Příklad 125 a/ K suspenzi 5,47 g /0,00162 mol/ ethylesteru kyseliny 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové v 55 ml ethanolu se přidá 9,15 ml hydrazinhydrátu a směs se 18 hodin zahřívá na teplotu refluxu. Po ochlazení na 0 °C se odfiltrují, získané krystaly a získá se 3,28 g /63 %/ hydrazidu kyseliny 7-chlor-8-fluor-5methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|11,4lbenzodiazepin-3-karboxylové jako bílých krystalů, t.t. 308 až 310 °C.

b/ Suspenze 0,50 g /0,00154 mol/ hydrazidu kyseliny 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,33 g /0,00193 mol/ anhydridu kyseliny chloroctové. Získaný roztok se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, získá se tak suspenze. Ochladí se na 0 °C, smísí se se 40 ml etheru a odsaje se na nuči. Získané bílé krystaly /0,643 g, t.t. 264 až 266 °C /rozkl.// se smísí se 4,5 ml kyseliny methansulfonové a 0,5 g oxidu fosforečného, pak se směs ohřeje a roztok se dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Žlutý roztok se nalije na 75 ml ledové vody, potom se pH upraví na alkalické vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Krystalický produkt se chromatografuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 0,193 g /33 %/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l ,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 234 až 236 °C.

e/ Suspenze 0,193 g /0,51 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,26 g /2,55 mmol/ dipropylaminu. Po 17 h míchání při teplotě místnosti se získaný roztok plně zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 39:1 jako elučním činidlem. Produkt se krystaluje z etheru/hexanu při 0 °C. Získá se 0,094 g /41 %/ 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4oxadiazo!-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 128 až 130 °C.

d/ 0,094 g /0,21 mmol/ 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl}-8-fluor5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||I,4|benzodiazepin-|3-onu v 10 ml ethanolu se smísí s

-58CZ 288594 B6

0,062 ml /0,23 mmol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách míchání při 0 °C se roztok zcela zbaví rozpouštědla, potom se zbytek suspenduje ve 20 ml etheru a odsaje se na nuči. Získá se 0,84 g /83 %/ 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu-hydrochloridu /1:1/ ve formě bílých krystalů, t.t. 152 až 154 °C.

Příklad 126 a/ 4,4 g /14,1 mmol/ /12,3 mmol/ hydrazidu kyseliny (S)-8-chlor-9-oxo-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se přes noc ve 30 ml Ν,Νdimethylformamidu míchá se 2,65 g /15,5 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek po 48 hodin míchá se 20 ml 10% roztoku oxidu fosforečného v kyselině methansulfonové při teplotě místnosti. Reakční směs se smíchá s ledem, zalkalizuje konc. hydroxidem sodným a čtyřikrát se vytřepe s methylenchloridem. Sušením organických fází nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 3,39 g /60 %/ (S)8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 185 až 189 °C.

b/ 1,88 g /5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes víkend míchá s 1,12 g /11 mmol/ dipropylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu, a roztok se dvakrát promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým, odpařením rozpouštědla a krystalizací zbytku z ethylacetátu a hexanu se získá 2,15 g /98 %/ (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 134 až 136 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 235 až 237 °C.

Příklad 127 a/ 9,4 g /34,7 mmol/ hydrazidu kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové se míchá 3 hodiny v 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 27,1 g /41,5 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek míchá přes noc se 75 ml 10% roztoku oxidu fosforečného v kyselině methansulfonové při teplotě místnosti, reakční směs se smísí s ledem, zalkalizuje se konc.hydroxidem sodným a čtyřikrát se vytřepe s methylenchloridem. Sušením organických fází nad síranem hořečnatým, odpařením rozpouštědla a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 6,9 g /61 %/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 221 až 222 °C.

b/ 0,33 g /1 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc se 2 ml /2 mmol/ diethylaminu a 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/ethanolem 9/1 se získá 0,31 g /84%/ 3-(5diethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 235 až 238 °C.

-59CZ 288594 B6

Příklad 128 a/ 50 g /156,4 mmol/ ethyl-7-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylátu se 6 hodin míchá s 90 ml /1,85 mol/ hydrazinhydrátu a 500 ml ethanolu při teplotě varu. Po ochlazení na -10 °C, odsátí suspenze na nuči a sušení krystalizátu se získá 51,9 g /100%/ hydrazidu kyseliny 7-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové o t.t. 287 °C.

b/ 15,3 g /50 mmol/ hydroazidu kyseliny 7-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové se míchá přes noc ve 160 ml Ν,Ν-dimethylformamidu s 9,41 g /55 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové. Po odpaření rozpouštědla se zbytek míchá přes víkend se 100 ml 10% roztoku oxidu fosforečného v kyselině mathansulfonové. Reakční směs se smíchá s ledem a čtyřikrát se vytřepe s methylenchloridem. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým, odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 9,7 g /53 %/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 201 až 203 °C.

c/ 1,09 g /3 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá s 1,5 g /11,6 mmol/ dibutylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,09 g /79 %/ 7-chlor-3-(5dibutylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 105 až 108 °C.

Příklad 129

1,09 g /3 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl}-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc s 1 g /10 mmol/ dipropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,17 g /91 %/ 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazol| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 188 až 195 °C.

Příklad 130

1,09 g /3 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá s 1 g /13,7 mmol/ diethylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/ethanolem se /9/1/ získá 1,18 g /98 %/ 7-chlor-3-(5diethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|— benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 188 až 195 °C.

Příklad 131 g /30,3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 7 hodin míchá s 10,1 g /100 mmol/ dipropylaminu a 70 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 7,42 g /62%/ 3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6

-60CZ 288594 B6 dihydro—4H-imidazo|l,5-a||l,č|benzodiazepin-6-onu o t.t. 126 až 127 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 208 až 210 °C.

Příklad 132

0,66 g /2 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc s 1,2 g /9,3 mmol/ dibutylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 75 °C. Po odpaření reakční směsi a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,72 g /85%/ 3-(5-dibutylaminomethyI-l,3,4oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 211 až 213 °C.

Příklad 133

1,64 g /5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá s 1,62 g /12,5 mmol/ diizobutylaminu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,63 g /77 %/ 3-(5-diizopropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 138 až 140 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 177 až 180 °C.

Příklad 134

1,09 g /3 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc při teplotě místnosti s 0,97 g /7,5 mmol/ diizopropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po odpaření reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,19 g /86 %/ 7-chlor-3-(5diizobutylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a] 11,4|benzodiazepin-6-onu a t.t. 181 až 182 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 161 až 163 °C.

Příklad 135

1,64 g /5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc s 1,07 g /12,5 mmol/ piperidinu a 40 ml Ν,Νdimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 1,3 g /68%/ 5-methyl-3-/5-(piperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl/-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 160 až 162 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 255 až 257 °C.

Příklad 136

1,64 g /5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc se 3 ml /21 mmol/ diizopropylaminu a 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 70 °C. Po odpaření reakční směsi a chromatografíi zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem /methanolem 19/1 se získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 1,32 g /67 %/ 3-(5-diizopropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu a t.t. 199 až 200 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 232 až 234 °C.

-61CZ 288594 B6

Příklad 137

1,64 g /5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo5 |l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá se 2,26 g /17,5 mmol/ di-sek.butylaminu a ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 75 °C. Po odpaření reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá po rekrystalizací z ethylacetátu

1,35 g /64%/ 3-(5-di-sek.butylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 80 až 83 °C, kteiý se převede na hydrochlorid 10 /amorfní/.

Příklad 138

K roztoku 340 mg /1 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10_!l 1,12,12atetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 15 ml methylenchloridu se přidá 0,87 ml /5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,17 ml /2,1 mmol/ allylbromidu a směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, 20 filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 250:10:1/. Získá se 280 mg /66%/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3y 1)— 10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11 ,č|diazepin-8-onu, Rf=0,41 /silikagel, ethylacetát/.

Příklad 139

K roztoku 756 mg /2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml methylenchloridu 30 se přidá 2,4 ml /13,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,67 ml /8 ml/ allylbromidu a směs se hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak zředí methylenchloridem a třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/. Získá se 645 mg /79%/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10H, 35 azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,52 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/.

Příklad 140

K roztoku 453 mg /1,2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml methylenchloridu se přidá 1,5 ml /8,6 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,28 ml /2,4 mmol/ dimethylallylbromidu a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se pak zředí methylenchloridem a 45 třikrát se promyje vodou. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/. Získá se 240 mg /43 %/ (S)-l-/3-bis-/3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/11,1 la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,55 /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 140:10:1/.

-62CZ 288594 B6

Příklad 141

K roztoku 600 mg /1,9 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|2,l-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidají 4 ml /8,6 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /12 mmol/ 1-brompropanu a směs se míchá 12 hodin při 70 °C. Reakční roztok se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/. Získá se 410 mg /54 %/ (S)-l-(dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10Hazeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,55 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/.

Příklad 142

K roztoku 340 mg /1 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,ll,12,12atetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4(diazepin-8-onu v 10 ml dimethylformamidu se přidá 1,74 ml /10 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,55 ml /6 mmol/ 1brompropanu a směs se 12 hodin míchá při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 240:10:1/. Získá se 162 mg /38 %/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|th ieno|3,2—e|| 1,4|diazepin-8-onu, Rf=0,26 /silikagel, ethylacetát/methanol 40:1/.

Příklad 143

K. roztoku 1,5 g /4,74 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 40 ml dimethylformamidu se přidá 7 ml /23 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,9 ml /9,9 mmol/ 1-brompropanu a směs se 1 hodinu míchá při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 250:10:1/. Získá se 930 mg /49%/ 3-(5dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu o t.t. 128,5 až 130,0 °C.

Příklad 144

K. roztoku 0,6 g /1,9 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidají 4 ml /23,4 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /12 mmol/ 1-brompropanu a směs se 1 hodinu míchá při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, ethylacetát/methanol 25:1/. Získá se 440 mg /57%/ 3-(3-dipropylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|thieno|2,3—f] 11,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,34 /silikagel, ethylacetát/methanol 25:1/.

-63CZ 288594 B6

Příklad 145

K roztoku 2,0 g /6,3 mmol/ 7-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-4-onu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 7,5 ml /43,6 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 2,3 ml /25,3 mmol/ 1-brompropanu a směs se míchá 1 hodinu při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 250 mg /10%/ 7-(5-dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|3,2f]|l,4|diazepin-4-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,46 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 146

K. roztoku 2,0 g /6,3 mmol/ 7-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin^4-onu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 3,75 ml /21,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,15 ml /12,7 mmol/ 1-brompropanu a směs se míchá 1 h při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 460 mg /20%/ 7-(5propylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu jako bezbarvé pěny. Rf=0,31 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 147

K roztoku 1,0 g /3,16 mmol/ 7-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 3,7 ml /21,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,4 ml /12,6 mmol/ 1-brombutanu a směs se 1 hodinu míchá při 70 °C. Reakční roztok se odpaří, zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 290 mg /22%/ 7-(5-dibutylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|3,2f]|l,4|diazepin-4-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,37 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 148

K roztoku 1,0 g /3,16 mmol/ 7-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 1,85 ml /10,9 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,7 ml /6,3 mmol/ 1-brombutanu a směs se 1 hodinu míchá při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří a zbytek se vyjme mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/ methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 290 mg /25%/ 7—(5— butylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|3,2f]|l,4|diazepin-4-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,37 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

-64CZ 288594 B6

Příklad 149

K roztoku 1,0 g /3,16 mmol/ 7-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu ve 30 ml dimethylformamidu se přidá 3,75 ml /21,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,94 ml /12,6 mmol/ 1-bromethanu a směs se 1 hodinu míchá při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří, zbytek se potom rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 250 mg /21 %/ 7-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4-diazepin^4-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,56 /silikagel, methanol/methylenchlorid/vodný amoniak 10:110:1/.

Příklad 150

K roztoku 0,54 g /1,7 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá

2,35 ml /13,6 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /10,2 mmol/ butylbromidu a směs se míchá 1 hodinu při 70 °C. Reakční roztok se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 265 mg /36%/ 3-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,73 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 151

K roztoku 0,54 g /1,7 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá

2,35 ml /13,6 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,76 ml /10,2 mmol/ ethylbromidu. Směs se 1 hodinu míchá při 70 °C. Reakční roztok se pak odpaří a potom se zbytek rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodné fáze se třikrát promyjí methylenchloridem. Organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří se. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 301 mg /47%/ 3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,66 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 152

K roztoku 0,500 g /1,52 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazo!-3-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 15 ml dimethylformamidu se přidá 0,87 ml N-ethyldiizopropylaminu 0,28 ml /3 mmol/ 1-brompropanu, potom se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ poskytne 0,324 g /57%/ (S)-l-(5-propylaminomethyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5, l—c|thieno|3,2— e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,24 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

-65CZ 288594 B6

Příklad 153

K roztoku 0,54 g /1,7 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1,17 ml /6,8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,55 ml /5,1 mmol/ butylbromidu a směs se míchá 1 hodinu při 70 °C. Reakční roztok se potom odpaří, pak se zbytek rozdělí mezi methylenchloridu a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 110:10:1/. Získá se 310 mg /47 %/ 3-(5-butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,73 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 110:10:1/.

Příklad 154 a/ Čerstvě připravený roztok methanolátu sodného v methanolu /z 53,46 g /2,32 mol/ sodíku v 1 1 methanolu/ se v 10 min přikape k suspenzi 141,4 g /2,32 mol/ hydroxylaminhydrochloridu v 1,2 1 methanolu, potom se míchá 30 min při teplotě místnosti. Vyloučený NaCl se odfiltruje. Získaný filtrát se po částech smísí se 433 g /2,32 mmol/ ftalimidoacetonitrilu /Ber.55, 2961 /1921// tak, aby teplota nepřestoupila 40 °C. Míchá se tato suspenze přes noc, filtruje se a získané krystaly se suší při 60 °C/ 2,7 kPa. Získá se 475 g (E a/nebo Z)-N'-hydroxy-l,3-dioxo-2izoindolinacetamidinu jako bezbarvých krystalů o t.t. 192 až 195 °C.

b/ K suspenzi 50 g /228 mmol/ (E a/nebo Z)-N'-hydroxy-l,3-dioxo-2-izoindolinacetamidinu v 1 1 dimethylformamidu se po částech přidá 40 g /228 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové, pak se dvě hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se zahřívá 20 hodin na 100 °C. Hnědý roztok se odpaří a rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se dále jednou promyje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/ethylacetát 20:1/ a potom se krystaluje zmethylenchloridu/diethyletheru. Získá se 36 g /57%/ 2-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-díonu o t.t. 96,5 až 98 °C.

c/ K roztoku 36 g /130 mmol/ 2-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-2,3-dihydrolH-izoindol-l,3-dionu ve 300 ml methylenchloridu se přikape při teplotě místnosti 35,6 ml /260 mmol/ dipropylaminu a pak se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se síranem sodným, filtruje a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/vodný amoniak 19:1/. Získá se 38 g /85 %/ 2-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-

1,3-dionu jako béžového oleje, Rf= 0,12 /silikagel, methylenchlorid/vodný amoniak 19:1/.

d/ K roztoku 38 g /111 mmol/ 2-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-2,3dihydro-lH-izoindol-l,3-dionu ve 300 ml ethanolu se přikape 400 ml methylaminu /33% v ethanolu/. Míchá se 1,5 hodiny při 70 °C a potom se odpaří. Zbytek se rozmíchá v methylenchloridu a odfiltruje se. Filtrát se odpaří a chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 15,6 g /66 %/ (3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-dipropylaminu jako žlutého oleje, Rf = 0,25 /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/.

e/ Roztok 15,6 g /73,5 mmol/ (3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-dipropylaminu ve 100 ml methylesteru kyseliny mravenčí se zahřívá sedm hodin na teplotu refluxu. Potom se roztok odpaří a zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 14 g H9%t N-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-formamidu, Rf= 0,28 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

-66CZ 288594 B6 f/ K roztoku 2,4 g /10 mmol/ N-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)formamidu ve 25 ml methylenchloridu a 4,3 ml /30 mmol/ diizopropylaminu se přikape při 0 °C 0,92 ml /10 mmol/ fosforoxychloridu v 5 ml methylenchloridu a míchá se 45 minut při 0 °C. Roztok se nalije na ledovou vodu a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří se. Získaný 5-(dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-ylmethyl)izokyanid se použije bez dalšího čištění v reakci uvedené dále pod h.

g/ Roztok 7,23 g /42,75 mmol/ 6H-thieno-|2,3-d||l,3|oxazin-4,6(7H)-dionu (J. chem. Res.(M), 1986, 1459) a 1,99 g (24,75 mmol) kyseliny L-azetidin-2-karboxylové ve 30 ml dimethylformamidu a 6 ml kyseliny octové se při 120 °C míchá 16 hodin. Hnědý roztok se odpaří a získaný hnědý zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 3,74 g /42 %/ (S)-7,7adihydroazeto|l,2-a|thieno|2,3-e||l,4|diazepin-4,8(6H,9H)dionu jako bezbarvých jehel o t.t. 272 až 274 °C.

h/ K suspenzi 0,45 g /10,3 mmol/ NaH /55%, promytý hexanem/ v 10 ml dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 1,94 g /9,3 mmol/ (S)-7,7a-dihydroazeto|l,2-a|thieno|2,3e||l,4|diazepin-4,8(6H,9H)-dionu ve 20 ml dimethylformamidu, pak se míchá 40 minut při 30 °C. Po ochlazení na -60 °C se přikape roztok 2 ml /9,3 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné v 5 ml dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí -45 °C. Potom se ještě míchá 30 minut.

Mezitím se rozpustí 1,2 g /10,3 mmol/ terc.butylátu draselného ve 20 ml dimethylformamidu a při -60 °C se smísí se 2,2 g /10 mmol/ 5-(dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)izokyanidu ve 20 ml dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se při -70 °C přikape výše připravená reakční směs kapací nálevkou chlazenou na -40 °C. Získaný tmavohnědý vazký roztok se dále míchá 1 hodinu při -60 °C a po neutralizaci 10 ml kyseliny octové při -40 °C se nalije na ledovou vodu, potom se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší síranem sodným, filtruje se a odpaří. Chromatografií /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ se získá 0,370 g /10%/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,21 /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 155

K suspenzi 0,45 g /10,3 mmol/ NaH /5%, promyt hexanem/ v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 1,94 g /9,3 mmol/ 6-fluor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4benzodiazepin-2,5-(lH)-onu /EPA 27214/ ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, a pak se 40 minut míchá při -30 °C. Po ochlazení na -60 °C se přikape roztok 2 ml /9,3 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí 45 °C. Potom se ještě míchá 30 minut.

Mezitím se 1,2 g /10,3 mmol/ terc.butylátu draselného ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu rozpustí a při -60 °C se smísí se 2,2 g /10 mmol/ 5-(dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3ylmethyl)izokyanidu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se při 70 °C přikape výše získaná reakční směs kapací nálevkou chlazenou na -40 °C. Získaný tmavohnědý vazký roztok se 1 hodinu dále míchá při -60 °C a po neutralizaci 10 ml octové kyseliny se při -40 °C nalije do ledové vody, pak se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografií /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ se získá 0,480 g /12%/ 7-fluor-5-methyl-3-(5dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4benzodiazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,26 /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 140:10:1/.

-67CZ 288594 B6

Příklad 156 a/ Roztok 10 g /55,2 mmol/ 5-fluor-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)dionu a 5,66 g /55,2 mmol/ kyseliny L-azetidin-2-karboxylové v 75 ml dimethylformamidu a 15 ml kyseliny octové se při 120 °C 16 hodin míchá. Hnědý roztok se odpaří a získaný hnědý zbytek se krystaluje z ethanolu. Získá se 6 g /42 %/ (S)-5-fluor-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto|2,l-c||l,4|benzodiazepin-4,10dionu jako béžových jehlic o t.t. 232 až 233,5 °C.

b/ K suspenzi 0,45 g /10,3 mmol/ NaH /55%, promyto hexanem/ v 10 ml dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 2,05 g /9,3 mmol/ (S)-5-fluor-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto|2,lc||l,4|benzodiazepin—4,10-dionu ve 20 ml dimethylformamidu a míchá se 40 minut při -30 °C. Po ochlazení na -60 °C se přikape roztok 2 ml /9,3 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné v 5 ml dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí -45 °C. Potom se míchá ještě 30 minut.

Mezitím se rozpustí 1,2 g /10,3 mmol/ terc.butylátu draselného ve 20 ml dimethylformamidu a při -60 °C se smísí se 2,2 g /10 mmol/ 5-(dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3ylmethyl)izokyanidu ve 20 ml dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se při -70 °C přikape výše připravený roztok kapací nálevkou chlazenou na -40 °C. Získaný tmavohnědý roztok /vazký/ se 1 hodinu míchá při -60 °C a po neutralizaci 10 ml kyseliny octové při -40 °C se nalije na ledovou vodu, pak se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ poskytne 0,360 g /9%/ (S)-8-fluor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,28 /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 140:10:1/.

Příklad 157

K suspenzi 0,45 g /10,3 mmol/ NaH/55%, promytý hexanem/ v 10 ml dimethylformamidu se při -30 °C přikape roztok 2,2 g /9,3 mmol/ (S)-5,6-difluor-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto|2,lc||l,4|benzodiazepin-4,l0-dionu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po 40 minut se míchá při 30 °C. Po ochlazení na -60 °C se přikape roztok 2 ml /9,3 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu tak, že teplota nepřestoupí -45 °C. Potom se ještě míchá 30 minut.

Mezitím se rozpustí 1,2 g /10,3 mmol/ terc.butylátu draselného ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při -60 °C se smísí se 2,2 g /10 mmol/ 5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3ylmethylizokyanidu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K takto získanému roztoku se při -70 °C přikape výše získaná reakční směs kapací nálevkou chlazenou na -40 °C. Získaný tmavohnědý roztok se 1 hodinu míchá při -60 °C a po neutralizaci 10 ml kyseliny octové při -40 °C se nalije na ledovou vodu, potom se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografie /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ poskytne 0,380 g /9%/ (S)-7,8-difluor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4-benzodiazepin-9-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,25 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/.

Příklad 158 a/ K roztoku 2,8 g /9,68 mmol (E)-a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyimino-methyl)-l 1,11adihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu ve 25 ml Ν,Νdimethylformamidu se přidá 1,9 g /11,1 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a míchá se

1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se 2 hodiny zahřívá na 105 °C. Roztok se odpaří a zbytek

-68CZ 288594 B6 se rozdělí mezi 2N hydroxid sodný a methylenchlorid. Vodná fáze se znovu promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se krystaluje z methylenchloridu/ethanolu. Získá se 2,4 g /71 %/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c |thieno|3,2—e| 11,4|diazepin8-onu jako béžového prášku o t.t. 210 až 213 °C.

b/ K suspenzi 400 mg /1,15 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lladihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 10 ml N,Ndimethylformamidu se přidá 0,36 ml /3,45 mmol/ diethylaminu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/. Získá se 410 mg /92 %/ (S)-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto31,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,31 /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/.

Příklad 159

K suspenzi 400 mg /1,15 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 0,6 ml /3,45 mmol/ dibutylaminu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/. Získá se 425 mg /84%/ (S)-l-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10Hazeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,31 silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/.

Příklad 160

K suspenzi 400 mg /1,15 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4—oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 10 ml N,N-dimethylformamidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,34 ml /3,45 mmol/ piperidinu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, ethylacetát/methanol 15:1/. Získá se 375 mg /82 %/ (S)-l-(5-piperidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,22/silikagel, ethylacetát/methanol 15:1/.

Příklad 161 a/ K. roztoku 18,92 g /68,48 mmol (E)- a/nebo (Z)-3-(aminohydroxyimino-methyl)-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6—onu ve 250 ml Ν,Νdimethylformamidu se přidá 13,44 g /78,5 mmol/ anhydridu kyseliny chlorooctové a míchá se

1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se míchá 2 hodiny při 105 °C. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 2N hydroxid sodný a methylenchlorid. Vodná fáze se pak promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří se. Získaný zbytek se krystaluje z methylenchloridu/ethanolu. Získá se 18 g /78 %/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,2-a|thieno|2,3-f| 11,4|diazepin-6-onu jako béžového prášku o t.t. 221 až 223 °C.

-69CZ 288594 B6 b/ K. suspenzi 1 g /3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3||l,4|diazepin-6-onu ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,73 ml /9 mmol/ propylaminu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol/ vodný amoniak 140:10:1/. Získá se 0,86 g /80 %/ (S)-l-(5-propylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf= 0,38 /silikagel, methylenchlorid/methanol/vodný amoniak 140:10:1/.

Příklad 162

0,93 g /3 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4—oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro—4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc s 0,51 g /3 mmol/ benzylbromidu a 0,52 g /4 mmol/N-ethyldiizopropylaminu v 10 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 6/1 se získá 3-(3-benzylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 195-198 °C /0,25 g, 17 %/.

Příklad 163

0,93 g /3 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá s 0,99 g /6,6 mmol/ 5-brom-l-pentenu a 1,04 g /8 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 100 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 3/3-/bis-(pent-4-enyl)aminomethyi/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, kteiý se převede na hydrochlorid /0,55 g, 38 %/ o t.t. 167 až 169 °C.

Příklad 164

3,4 g/10 mmol/ 3-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|l,4|benzodiazepin-6-onu se přes víkend míchá se 2,7 g /20 mmol/ 4-brom-lbutenu a 2,7 g /23 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 70 °C. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá po rekrystalizaci z ethylacetátu 0,61 g /13,5 %/ 3—/3—/bis— (but-3-enyl)aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-7-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imÍdazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 143 až 5 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 145 až 150 °C.

Příklad 165 a/ K suspenzi 17 g /64,6 mmol/ 5-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2f]|l,4|diazepin-7-karboxylové kyseliny /EP 285837 AI/ ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 11,5 g /71 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Vzniklý světlehnědý roztok se zahřívá 45 minut na 50 °C. Potom se ochladí roztok na teplotu místnosti a přikape se k němu 20 ml vodného amoniaku. Po dalších 30 minutách míchání se reakční směs nalije na 100 ml ledové vody a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou, ethanolem a potom etherem. Po sušení při 70 °C /2,7 kPa se získá 15 g /89 %/ 5-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5

-70CZ 288594 B6 a|thieno|3,2-f||l,4|diazepin-7-karboxylové kyseliny ve formě amidu, jako bezbarvých krystalů o t.t. nad 250 °C.

b/ K suspenzi 15 g /57,2 mmol/ amidu |5-methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-7-karboxylové kyseliny v 80 ml dioxanu a 20 ml pyridinu se při 5 až 8 °C přikape 8,7 ml /62,9 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá 2,5 hodiny při 50 °C a potom se nalije na 220 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Po sušení při 70 °C/10 torr se získá 12,70 g /91 %/ nitrilu kyseliny 5-methyl-4-oxo-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-7-karboxylové jako bílého prášku o t.t. 197 až 200 °C c/ K čerstvě připravenému roztoku methylátu sodného v methanolu /z 1,1 g /49,9 mmol/ sodíku ve 200 ml methanolu/ se přidá 8,7 g /35,6 mmol/ nitrilu kyseliny 5-methyl-4-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-7-karboxylové a 3,7 g /53,4 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a pak se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a zbytek se smísí se 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 7,70 g /78 %/ (E)- a/nebo (Z)-7-(amino-hydroxyimino-methyl)-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu jako bezbarvého prášku o t.t. 216 až 217 °C.

d/ K roztoku 5,40 g /30,5 mmol/ BOC-glycinu ve 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 5,40 g /33,3 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a směs se míchá 30 minut při 50 °C. Potom se přidá 7,70 g /7,58 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-7-(aminohydroxyimino-methyl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu a 15 hodin se míchá při 90 °C. Získaný hnědý roztok se odpaří za vysokého vakua a získaný hnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/. Získá se 8,40 g /73%/ 7-(5-BOC-aminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|thieno|3,2—f] 11,4|diazepin-4onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,35 /silikagel, methylenchlorid/methanol 19:1/.

e/ Roztok 8,40 g /20,2 mmol/ 7-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin—4-onu v 50 ml kyseliny trifluoroctové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze alkalizuje 10 ml vodného roztoku amoniaku a šestkrát se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se krystaluje z methylenchloridu/ethanolu. Získá se 5 g ΙΊ8°/αΙ 7-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|3,2-f]|l,4|diazepin-4-onu jako bezbarvého prášku o t.t. 181 až 183 °C.

Příklad 166

2,98 g /9,25 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 60 hodin se 3,2 g /25 mmol/ Nethyldiizopropylaminu a 2,5 g /18,5 mmol/ 4-brom-l-butenu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 75 °C. Po odpaření rozpouštědla a chromatografu zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,62 g /15 %/ (S)-l-/3-/bis-(but-3-enyl)aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 80 až 87 °C.

Příklad 167

I, 5 g /4,5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-

II, 5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 24 hodin v 10 ml benzylaminu při teplotě místnosti.

-71CZ 288594 B6

Odpařením reakční směsi, chromatografii zbytku na silikagelu a eluci methylenchloridem/methanolem 19/1 a kiystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá 1,3 g /71 %/ 3—(5— benzylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-4-onu o t.t. 88 až 92 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 178 až 182 °C.

Příklad 168

1,8 g /4 mmol/ (S)-l-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l l,12,13,13a-tetrahydro9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu se rozpustí v 50 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti 60 mg 5% palladia na uhlí za normálního tlaku a při teplotě místnosti. Katalyzátor se oddělí a roztok se odpaří. Chromatografii zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19,5/0,5 se získá 1 g /60%/ (S)-l-(3-dipropylaminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 198 až 201 °C. Ro 48-6686.

Příklad 169

1,5 g /4,5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 2 hodiny míchá v 1,1 ml /14 mmol/ pyrrolidinu a 30 ml N,Ndimethylformamidu při 80 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,4 g /84 %/ 5-methyl-3-/5-(pyrrolidin-lyl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 251 až 254 °C.

Příklad 170

1,5 g /4,2 mmol/ (S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4—oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 2,5 hodiny míchá s 0,8 ml /9,7 mmol/ ethyljodidu a 2,5 ml /14,7 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu ve 30 ml N,Ndimethylformamidu při 80 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19,5/0,5 se získá 0,8 g /46 %/ (S)-8-chlor-l-(3diethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 169 až 171 °C.

Příklad 171

1,5 g /4,5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 20 hodin míchá v 1 ml /14 mmol/ 3-pyrrolinu a 30 ml N,Ndimethylformamidu při 80 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 0,2 g /12 %/ 5-methyl-3-/5-(3-pyrrolin-lyl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 215 až 220 °C.

Příklad 172

1,7 g /5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 2 hodiny míchá s 5 ml /7,2 mmol/ cyklopropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se zbytek vyjme do methylenchloridu a promyje vodným amoniakem. Po sušení organické fáze nad

-72CZ 288594 B6 síranem hořečnatým, odpaření rozpouštědla a rekrystalizaci zbytku z ethylacetátu a hexanu se získá 1,17 g /65%/ 3-(5-cyklopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-

5.6- dihydro-4H-imidazo|l,5||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 176 až 178 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 173

2,2 g /6,3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá se 20 ml /183 mmol/ benzylmethylaminu přes noc při teplotě místnosti a 1 hodinu při 70 °C. Po odpaření reakční směsi se zbytek chromatografuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Po krystalizaci z ethylacetátu se získá 1,80 g /66 %/ 3-/5-(N-benzyl-N-methylamino)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 161 až 162 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 174 a/ 4,1 g /10 mmol/ 3-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se rozpustí v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a chránící skupina se odstraní 0,44 g /10 mmol/ hydridu sodného ve formě 55% disperze v oleji. Po přídavku 1,7 g /10 mmol/ propyljodidu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se po krystalizaci z ethylacetátu získá 2,46 g /54 %/ 3-(5-N-BOC-N-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 148 až 150 °C.

b/ 2,53 g /6,6 mmol/ 3-(5-N-BOC-N-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-

5.6- dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc se 30 ml 3N methanolické kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti. Získaná suspenze se zředí etherem, ochladí na 0 °C a odsaje na nuči. Získá se 1,99 g /77 %/ 5-methyl-3-(5-propylaminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu jako hydrochloridu o t.t. 248 až 250 °C.

Příklad 175 a/ 10,5 g /60 mmol/ BOC-glycinu se v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu rozpustí, po částech se smísí s 9,73 g /60 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a během 20 minut se míchá při 55 °C. Po přídavku 15,5 g /57,1 mmol/ 5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu se dále míchá přes noc při 90 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a roztok se třikrát promyje vodou. Po sušení roztoku, odpaření rozpouštědla a krystalizaci zbytku z ethanolu se získá 20,4 g /87 %/ 3-(5-BOC-amino-methyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a] 11,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 108 až 113 °C.

b/ 15,9 g /38,7 mmol/ 3-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4—oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 3 hodiny ve 40 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem a šestkrát ethylacetátem. Po sušení a odpaření spojených organických fází a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 2,03 g /17%/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 192 až 195 °C.

-73CZ 288594 B6

Příklad 176 a/ 192,4 g /714,6 mmol/ kyseliny (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se v 900 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, smíchá se při teplotě místnosti se 116 g /715 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a 30 minut se míchá při 50 °C. Během 30 minut se přikape při 25 až 30 °C 173 ml 25% amoniaku. Reakční směs se po 30minutovém míchání odpaří a zbytek se rozpustí v 500 ml alkoholu. Po přídavku 250 ml etheru se ochladí na 0 °C a kiystalizát se odsaje na nuči a suší se. Získá se 133,6 g /69 %/ (S)-9-oxo12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu o t.t. 228 až 230 °C.

b/ 78 g /290 mmol/ (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu se suspenduje ve 380 ml dioxanu a 68 ml pyridinu a při 0 °C se po kapkách se po kapkách smísí s 59 ml /424 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání při 50 °C se reakční směs nalije na 2 1 ledové vody a krystaly se odsají na nuči, promyjí vodou a suší. Získá se 60 g /82%/ (Sý-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu o t.t. 232 až 234 °C.

c/ 64,7 g /258 mmol/ (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4[benzodiazepin-l-karbonitrilu se zahřívá 2,5 hodiny s 52,8 g /497 mmol/ uhličitanu sodného a 42,36 g /608 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu v 1,5 1 alkoholu a 300 ml vody na teplotu zpětného toku. Alkohol se odpaří a získaná suspenze se ochladí na 0 °C. Krystaly se odsají na nuči, promyjí vodou a suší. Získá se 68,5 g /93%/ (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu o teplotě rozkladu 216 °C.

d/ 34,5 g /122 mmol/ (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu se míchá se 23 g /140 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu přes noc při teplotě místnosti a 2 hodiny při 110°C. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 24 g /58 %/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 205 až 207 °C.

e/ 1,4 g /4 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 1 hodinu míchá s 5,2 g /90 mmol/ propylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,07 g /73 %/ (S)-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 177 a/ 36,4 g /205 mmol/ BOC-glycinu se rozpustí ve 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a po částech se smísí se 35,8 g /220 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Roztok se 30 minut míchá při 50 °C, přidá se 54,7 g /194 mmol/ (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu a míchá se přes noc při 90 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 73 g /89 %/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadÍazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto-74CZ 288594 B6 |2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu jako bílé pěny, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

b/ 25 g /59,3 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá se 60 ml 3N methanolické kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve vodě a roztok se třikrát extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se alkalizuje koncentrovaným amoniakem a sedmkrát se vytřepe methylenchloridem. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 16,9 g /88%/ (S)—1—(5— aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 211 až 214 °C.

Příklad 178

6,9 g /214,4 mmol/ (S)-l-(5-aminomethyl-I,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá se 7,65 g /45 mmol/ propyljodidu v 80 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinonu a 6,5 g /50 mmol/ Nethyldiizopropylaminu přes noc při 80 °C a 2 hodiny při 100 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 3,32 g /38 %/ (S)—l—(5— dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 208 až 210 °C.

Příklad 179

1,96 g /4,1 mmol/ (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu a za přítomnosti 37 mg 5% palladia na uhlí se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti. Katalyzátor se oddělí a roztok se odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,49 g /83 %/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 222 až 225 °C.

Příklad 180 a/ Suspenze 11,9 g /0,0394 mol/ (S)-8-chlor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu ve směsi 85 ml dioxanu a 6,8 ml pyridinu se při 0°C smísí se 7,1 ml /0,051 mol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Suspenze se 3 hodiny míchá při 50 °C, ochladí se a nalije se na ledovou vodu. Po 1,5 hodině míchání se suspenze odsaje na nuči. Získá se 11,2 g /100 %/ (S)-8-chlor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|-benzodiazepin-l-karbonitrilu jako bílých krystalů, t.t. 130 °C /rozkl./.

b/ 178,7 g /628 mmol/ (S)-8-chlor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu a 65,5 g /941 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu se přidá k roztoku, vyrobenému ze 17,3 g /753 mmol/ sodíku a 1,5 1 methanolu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zředí 1 1 vody. Získaná suspenze se odsaje na nuči a krystaly se suší. Získá se 169,7 g /85 %/ (S)-8-chlor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu o teplotě rozkladu 269 °C.

c/ 31,7 g /100 mmol/ (S)-8-chlor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu se ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu suspenduje a smísí se s 18,8 g /110 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá

-75CZ 288594 B6 na 105 °C a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu za eluce chloroformem/methanolem 9/1 se získá 27,9 g /74 %/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 211 až 212 °C.

d/ 3,76 g /10 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 2 hodiny s 10 g /82 mmol/ benzylmethylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 4,4 g /95 %/ (S)-l-(5-N-benzyl-N-methyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 213 až 215 °C.

Příklad 181

3,76 g /10 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá se 2 g /20 mmol/ izopropylmethylaminu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/ethanolem 9/1 se získá 3,4 g /90 %/ (S)-8-chlor-l-(5-N-izopropyl-N-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 198 až 203 °C.

Příklad 182

3,76 g /10 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc se 2,19 g /30 mmol/ diethylaminu a 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 4,5 /96%/ (S)-8-chlor-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 218 až 220 °C.

Příklad 183 a/ 9,8 g /23 mmol/ 7-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu se míchá v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 7 g /41 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové 1 hodinu při teplotě místnosti a 4 hodiny při 105 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 6,63 g /65 %/ 7-chlor-3-(5chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu.

b/ 1,09 g /3 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 4,5 hodiny s 1,02 g /10 mmol/ dipropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,16 g /90 %/ 7-chlor-3(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 212 až 215 °C.

-76CZ 288594 B6

Příklad 184 a/ 4,4 g /10 mmol/ 3-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při O °C až teplotě místnosti zbaví chránící skupiny pomocí 0,44 g disperze hydridu sodného /55% v oleji/. Přidá se 1,7 g /10 mmol/ propyljodidu při 10 °C a reakční směs se 5 hodin dále míchá při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla z reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 2,50 g /51 %/ 7-chlor-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-propylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu jako bílé pěny, která se dále zpracovává bez dalšího čištění.

b/ 2,5 g /5,1 mmol/ 7-chlor-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 3 hodiny míchá s 10 ml 3N methanolické kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti. Získaná suspenze se ochladí na 0 °C a odsaje se na nuči. Po rekrystalizaci z methanolu se získá 0,94 g /41 %/ 7-chlor-5-methyl3-(5-propylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro—4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-on-hydrochlorid o teplotě rozkladu 235 °C.

Příklad 185

1,5 g (4,1 mmol) 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 2 hodiny s 5g /41,3 mmol/ benzylmethylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,29 g /72 %/ 3-(5-N-benzyl-N-methylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo[l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 214 až216°C.

Příklad 186

3,76 g /10 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc s 5 g /39 mmol/ dibutylaminu a 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 4,3 g /92 %/ (S)-8-chlor-l(5-dibutyl-aminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto[2, l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 120 až 125 °C.

Příklad 187

3,76 g /10 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc s 5 g /58 mmol/ piperidinu a 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 4,1 g /96 %/ (S)-8-chior-l-/5-(piperidin-l-yl)-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 177 až 179 °C, který se převede na hydrochlorid.

-77CZ 288594 B6

Příklad 188

0,94 g /2,5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 4 hodiny míchá se 2 g /20 mmol/ hexamethyleniminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,01 g /92 %/ (S)-8chlor-l-/5-(hexamethylenimin-l-yl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

Příklad 189

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá při teplotě místnosti a 1,5 g /13,3 mmol/ heptamethyleniminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,2 g /88 %/ (S)-8chlor-l-/5-(heptamethylenimin-l-yl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-12,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

Příklad 190

0,94 g /2,5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlonnethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá se 3g /26,5 mmol/ methylcyklohexylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 19/1 se získá 0,79 g /69 %/ (S)-8-chlor-l-(5-N-cyklohexyl-Nmethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

Příklad 191

0,94 g /2,5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlonnethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá se 2g /23 mmol/ terc.butylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 0,81 g /75 %/ (S)-l-(5-Nterc.butyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

Příklad 192

0,94 g /2,5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá se 2 g /27 mmol/ terc.butylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 0,91 g /88 %/ (S)—1—(5— terc.butylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

-78CZ 288594 B6

Příklad 193

0,94 g /2,5 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 5 hodin se 2 g /19,8 mmol/ diizopropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 80 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,81 g /73 %/ (S)-8-chlor-l(5-diizopropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1c|imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

Příklad 194

1.88 g /5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 2 hodiny s 1,5 g /15 mmol/ diethanolaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 9/1 se získá

1.89 g /85 %/ (S)-8-chlor-(5-diethanolaminomethyl-l,2,4-oxadiazoI-|-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 173 až 175 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 195 a/ 10,1 g /231 mmol/ 55% disperze hydridu sodného v oleji se promyje hexanem a suspenduje se ve 180 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Při -40 až -20 °C se po částech přidá 45,8 g /208 mmol/ (S)-6-fluor-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto|2,l-c||l,4|benzodiazepin-4,10-dionu a 1 hodinu se zbavuje chránící skupiny při -40 až -20 °C. Ochladí se na -60 °C, postupně se přidá roztok 59 g /219 mmol/ difenylchlorfosfátu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 24,9 g /220 mmol/ esteru kyseliny izokyanoctové a přikape se potom roztok 24,5 g /218 mmol/ terc.butylátu draselného v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při -60 až -55 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, neutralizuje se 7 ml kyseliny octové a nalije se na 600 ml ledové vody. Extrahuje se desetkrát methylenchloridem, spojené organické fáze se promyjí čtyřikrát vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla a krystalizaci zbytku z methylenchloridu se získá 13,6 g bílých krystalů. Chromatografií matečného louhu na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá další podíl 10,9 g /celkový výtěžek 62 %/ ethyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo9H,1 lH-azeto-|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu o t.t. 226 až 227 °C b/ 40,58 g /128,7 mmol/ ethyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu, 300 ml ethanolu a 32,5 ml /130 mmol/ 4N hydroxidu sodného se 1,5 hodiny zahřívá na parní lázni na teplotu refluxu. Alkohol se odpaří na rotační odparce. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a okyselí se 32,5 ml /130 mmol/ 4N-kyseliny chlorovodíkové na pH 3-4. Získaná suspenze se ochladí a odsaje se na nuči. Zbytek na filtru se promyje malým množstvím ledové vody a suší se. Získá se 36,67 g /99 %/ kyseliny (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové o t.t. 159 až 160 °C.

c/ 100 g /348 mmol/ kyseliny (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se suspenduje v 600 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a smísí se se 64,1 g /395 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po 30minutovém míchání při 50 °C se při 13 °C až 20 °C přikape 80 ml 25% amoniaku a směs se 30 minut dále míchá a nalije se na 2 1 vody. Odsátím na nuči této suspenze a sušením krystalů se získá 52,7 g /76 %/ amidu kyseliny (S)-7-fluor-9-oxo-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-lkarboxylové o t.t. 223 až 224 °C.

-79CZ 288594 B6 d/ 75,6 g /264 mmol/ amidu kyseliny (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se suspenduje ve 340 ml dioxanu a 45 ml pyridinu a při asi 7 °C se po kapkách smísí se 45 ml /323 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a nalije na 2 1 vody. Odsátím 5 získané suspenze na nuči a sušením krystalů se získá 45,65 g /64 %/ (S)-7-fluor-9-oxo-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu, který se bez dalšího čištění použije v následujícím stupni.

e/ 4,2 g /180 mmol/ sodíku se rozpustí ve 225 ml methanolu. Přidá se 13,55 g /195 mmol/ 10 hydroxylaminhydrochloridu a 40 g /149 mmol/ (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě varu. Suspenze se ochladí na 5 °C a odsaje se na nuči. Krystaly se opět promyjí vodou a suší se. Získá se 38,9 g /87%/ (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu, který se bez dalšího čištění použije 15 v následujícím stupni.

f/ 15,9 g /52,8 mmol/ (S)-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c]imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu se míchá s 9,93 g /58 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 0,5 hodiny při teplotě místnosti a 2 hodiny při 20 1 05 °C. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušením organických fází nad síranem hořečnatým, odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá lig /58%/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu.

g/ 1,8 g /5 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá se 2g /20 mmol/ dipropylaminu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti přes noc. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,8 g /85 %/ 30 (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorf./.

Příklad 196

1,8 g /5 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 2 hodiny míchá se 2g /34 mmol/ propylaminu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 1,4 g /73 %/ 40 (S)-7-fluor-l-(5-propylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 197

0,99 g /3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc ve 2 g /16 mmol/ diethylaminu a 15 ml Ν,Νdimethylformamidu míchá při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 0,9 g /81 %/ 3—(5— diethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 153 až 154 °C, který se převede na hydrochlorid.

-80CZ 288594 B6

Příklad 198

0,99 g /3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc ve 2 g /16 mmol/ dibutylaminu a 15 ml N,Ndimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,82 g /65%/ 3-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 105 až 110 °C.

Příklad 199

1,15 g /3,5 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyI-l,2,4-oxadiazoí-3-yI)-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc s 0,73 g /10 mmol/ diethylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,23 g /93 %/ (S)-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 209 až 211 °C.

Příklad 200

1,15 g /3,5 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá s 1,29 g /10 mmol/ dibutylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,04 g /68 %/ (S)—l—(5— dibutylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1 -c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 201 a/ 30 g /106,7 mmol/ (S)-5-brom-l,10a-dihydro-2H-azeto|2,l-c||l,4|benzodiazepin-4,10(9H)-dionu se rozpustí v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, při -20 °C se smísí s 5,6 g /128 mmol/ 55% disperze hydridu sodného v oleji /promytá hexanem/ a míchá se 30 minut při -30 až -20 °C pro deprotonizaci. Při -60 °C se přidá roztok 43 g /160 mmol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a míchá se 35 minut při max -45 °C. Mezitím se oddělením rozpustí 12 g /107 mmol/ terc.butylátu draselného ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při -60 °C se smísí se 12,1 g /107 mmol/ ethylesteru kyseliny kyanoctové při max. -65 °C během 1 1/4hodiny. Míchá se dále 1 hodinu vlažni aceton/suchý led, neutralizuje se 10ml kyseliny octové a nalije na 500 ml ledové vody. Extrahuje se pětkrát methylenchloridem /celkem 1,2 1/, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha. Rekrystalizací zbytku z ethanolu a etheru se získá 23,7 g /49%/ ethyl-(S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu o t.t. 184 až 185 °C.

b/ 21,8 g /57,9 mmol/ ethyl-(S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylátu se zahřívá na teplotu refluxu se 17 ml 4N hydroxidu sodného a 200 ml ethanolu 15 minut. Při teplotě místnosti se přidá 17 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a 250 ml vody. Alkohol se odpaří a suspenze se ochladí na 0 °C. Odsátím na nuči a sušením krystalů se získá 19,8 g /98 %/ kyseliny (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové o t.t. 178 až 180 °C.

-81CZ 288594 B6 c/ 19,8 g /56,9 mmol/ kyseliny (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se suspenduje ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě místnosti se smísí s 10,1 g /62,6 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a 30 minut se míchá při 70 °C, přikape se 50 ml 25% amoniaku při 25 až 30 °C. Reakční směs se zředí 50 ml vody a ochladí se na 0 °C, a krystalizát se odsaje na nuči a suší se. Získá se 133,6 g /69 %/ (S)-8-brom9-oxo-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,l-c|imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-l-karboxamidu o t.t. 314 až 317 °C.

d/ Suspenze 19 g /54,7 mmol/ (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu ve směsi 100 ml dioxanu a 15 ml pyridinu se smísí při 7 až 10 °C s 15 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a nalije se na 600 ml vody. Po 1 hodině se suspenze odsaje na nuči. Získá se 13,1 g /72%/ (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu o t.t. 133 až 136 °C.

e/ 13 g /39,5 mmol/ (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu se míchá se 7,5 g /71 mmol/ uhličitanu sodného a 5,7 g /82 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu ve 200 ml ethanolu a 40 ml vody 1 hodinu při 50 °C a 10 minut při 75 °C. Po zředění 50 ml vody se suspenze odsaje na nuči, získané krystaly se suší. Získá se 7,33 g /51%/ (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu o t.t. 265 až 266 °C.

f/ 7g /19,3 mmol/ (S)-8-brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu se míchá se 3,8 g /22,2 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 1 hodinu při teplotě místnosti a 2 hodiny při 105 °C. Po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Po rekrystalizaci zbytku z methanolu se získá 5,3 g /65 %/ (S)-8brom-l-(5-chlormethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 210 až 211 °C.

g/ 1,26 g /3 mmol/ (S)-8-brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá 5 hodin s 0,44 g /6 mmol/ diethylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,14 g /82 %/ (S)-8-brom-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 206 až 209 °C.

Příklad 202 a/ Suspenze 12,8 g /35,4 mmol/ (S}-8-brom-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9Hímidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu ve směsi 50 ml dioxanu a 7 ml pyridinu se při 7 až 10 °C smísí se 6,5 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Suspenze se míchá

2,5 hodiny při teplotě místnosti a nalije se na 200 ml vody. Po 1 hodině se suspenze odsaje na nuči. Získá se 12,1 g /100%/ (S)-8-brom-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karbonitril o t.t. 253 až 254 °C.

b/ 12 g /35 mmol/ (S)-8-brom-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H,imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,lc||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu se míchá 2 hodiny s 9,6 g /94 mmol/ hydrogenuhličitanu sodného a 7,3 g /105 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu ve 170 ml ethanolu a 40 ml vody při teplotě varu. Po odpaření alkoholu se získaná suspenze ochladí a krystalizát se odsaje na nuči a

-82CZ 288594 B6 suší. Získá se 11,4 g /86%/ (S)-8-brom-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5a|pynOlo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu o t.t. 235 až 237 °C.

c/ 11,5 g /30,6 mmol/ (S)-8-brom-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu se míchá se 6,02 g /35,2 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 1 hodinu při teplotě místnosti a 3 hodiny při 105 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým, odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 10,2 g /76%/ (S)-8-brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadÍazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 242 až 244 °C.

d/ 1,3 g /3 mmol/ (S)-8-brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu se 5 hodin míchá s 1,02 g /10 mmol/dipropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,41 g /94%/ (S)-8-brom-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid (amorfní).

Příklad 203 a/ 6,24 g /18,2 mmol/ (S)-8-chlor-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu se míchá se 3,43 g /20 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 60 hodin při teplotě místnosti a

2,5 hodiny při 105 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,88 g /26%/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1 —c| imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 214 až 217 °C.

b/ 1 g (2,5 mmol) (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc s 0,98 g /7,5 mmol/ dibutylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,44 g /36 %/ (S)-8-chlor-l-(5-dibutylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H,HH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 204

0,88 g /2,5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12adihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá s 0,5 g /6,8 mmol/ diethylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 0,9 g /95 %/ (Sý-8chlor-1 -(5-diethy laminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

-83CZ 288594 B6

Příklad 205

1,19 g /3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6dihydro-4H-imidazo-|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 5 hodin s 1,02 g /10 mmol/ dipropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 1,33 g /96%/ 3-(5-dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 216 až 218 °C.

Příklad 206 a/ 7g /20,6 mmol/ 5-methyl-6-oxo-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu se míchá v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 4,05 g /23,7 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové 2 hodiny při teplotě místnosti a 2 hodiny při 105 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá

7,12 g /87 %/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 180 až 184 °C.

b/ 1,19 g /3 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc s 5,3 g /90 mmol/ propylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje vodou. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 0,84 g /67%/ 5-methyl-3-(5-propylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 234 až 237 °C.

Příklad 207 a/ 24,9 g /74,1 mmol/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny se ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu suspenduje, smísí se při teplotě místnosti se 14,3 g /89 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a 30 minut se míchá při 70 °C. Přikape se 50 ml 25% amoniaku při 25 až 30 °C. Reakční směs se zředí 200 ml vody a ochladí se na 0 °C a krystalizát se odsaje na nuči a suší. Získá se 21,6 g /86 %/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidu o t.t. 278 až 279 °C.

b/ Suspenze 21,5 g /64,1 mmol/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidu ve směsi 100 ml dioxanu a 15 ml pyridinu se smísí při 7 až 10 °C s 15 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a nalije se na 600 ml vody. Po 1 hodině se suspenze odsaje na nuči. Získá se 17,8 g /88 %/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu o t.t. 226 až 228 °C.

c/ 17,85 g /56,3 mmol/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu se míchá s 10,3 g /97,7 mmol/ uhličitanu sodného a 8 g /115,1 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu ve 300 ml ethanolu a 60 ml vody 1 hodinu při 50 °C a 20 minut při 75 °C. Po zředění 50 ml vody se suspenze odsaje na nuči a krystaly se suší. Získá se 16,95 g /86 %/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu o t.t. 265 až 266 °C.

d/ 16,9 g /48,3 mmol/ 7-brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu se míchá s 9,5 g /55,5 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové ve

-84CZ 288594 B6

100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 1 hodinu při teplotě místnosti a 3 hodiny při 105 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým, odpařením rozpouštědla a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 9/1 se získá 16,3 g /84 %/ 7-brom-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 242 až 244 °C.

e/ 2,04 g /5 mmol/ 7-brom-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 4 hodiny míchá s 1,5 g /15 mmol/ dipropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,61 g /68 %/ 7-brom-3-(5dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 135 až 145 °C.

Příklad 208

2,1 g/5 mmol/ (S)-8-brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 2 hodiny míchá s 1,52 g /15 mmol/ dipropylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá po rekrystalizací z ethylacetátu 1,2 g /50%/ (S)-8-brom-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 122 až 124 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 196 až 198 °C.

Příklad 209

1,88 g /5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 4 hodiny míchá se 2 g /2,2 mmol/ bis(2-methoxyethyl)-aminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se reakční směs vyjme do 4N hydroxidu sodného, a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Sušením organické fáze nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 2,2 g /93 %/ (S)-8-chlor-l-/5-di-(2-methoxyethyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl/-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 188 až 190 °C.

Příklad 210

0,94 g /2,5 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá s lg /17 mmol/ propylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 0,92 g /92 %/ (S)-8-chlor-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,l 1Hazeto(2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 237 až 239 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 211

1,5 g /4,5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá přes noc s 0,5 g /4,4 mmol/ heptamethyleniminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografíí

-85CZ 288594 B6 zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem zbytku, se získá 0,2 g /12 %/ 3-/5(heptamethylenimin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 246 až 248 °C.

Příklad 212

0,7 g /2,1 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá s 0,5 g /5 mmol/ hexamethyleniminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,76 g /90 %/ 3-/5-(hexamethylenimin-lyl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin6-onu a t.t. 158 až 159 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 213

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-0-onu se přes noc míchá s 5 ml /25 mmol/ dicyklohexylaminu a 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 65 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,8 g /51 %/ (S)-8-chlor-l(5-dicyklohexylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-y 1)-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1-cjimidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 155 až 185 °C.

Příklad 214

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se 4 hodiny míchá se 2 g /17 mmol/

2,6-dimethylpiperidinu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 70 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem 9/1 se získá 0,83 g /61 %/ (S)-8-chlor-l-/5-(2,6-dimethylpiperidin-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-12,12a-dihydro9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 223 až 236 °C.

Příklad 215

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá při teplotě místnosti se 2 g /12,7 mmol/ dipentylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,01 g /68 %/ (S)-8-chlor-l(5-dipentylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 216

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc se 2g /17,7 mmol/ 3,3-dimethylpiperidinu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,34 g /98 %/ (S)-8-chlor-l-/5-(3,3-dimethylpiperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/

-86CZ 288594 B6

12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 217 a/ 9,8 g /32,1 mmol/ 7-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu se míchá se 7 g /41 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové v 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu 1 hodinu při teplotě místnosti a 4 hodiny při 105 °C. Po odpaření reakční směsi se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se a zbytek se chromatograíuje na silikagelu za eluce ethylacetátem. Získá se 6,63 g /57 %/ 7-chlor-3-(5chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 208 až 210 °C.

b/ 1,6 g /4,4 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 4,5 hodiny míchá s 1,1 g /15 mmol/ diethylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 se získá 1,50 /85 %/ 7-chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 250 až 252 °C.

Příklad 218

1,6 g /4,4 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 48 hodin se 3,6 ml /21 mmol/ dibutylaminu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,23 g /61 %/ 7-chlor-3-(5-dibutylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 140 až 142 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 184 až 187 °C.

Příklad 219

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se míchá přes noc s 1,7 g /9 mmol/ dihexylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,89 g /56 %/ (S)-8-chlor-l(5-dihexylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid /amorfní/.

Příklad 220

1,15 g /3,5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 1 hodinu míchá s 1 g /8,8 mmol/ 3,3-dimethylpiperidinu a 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/ethanolem 9/1 se získá 1,32 g /92%/ 3-/5-(3,3dimethylpiperidin-l-yl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 167 až 168 °C, který se převede na hydrochlorid.

-87CZ 288594 B6

Příklad 221

1,15 g (3,5 mmol) 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 1 hodinu míchá s 1 g /11,7 mmol/ piperidinu a 10 ml N,Ndimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/ethanolem 9/1 se získá 0,98 g /74 %/ 5-methyl-3-/5(piperidin-l-yl)methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 167 až 168 °C, který se převede na hydrochlorid.

Příklad 222

1,3 g /3,6 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá s 1,6 ml /8,9 mmol/ diizobutylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 0,69 g /42 %/ 7-chlor-3-(5diizobutylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 158 až 160 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 125 až 128 °C.

Příklad 223

1,13 g /3 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu se přes noc míchá s 0,97 g /7,5 mmol/ diizobutylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu ethylacetátem se získá 1,07 g /76 %/ (S)-8chlor-l-(5-diizobutylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2,1 c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 125 až 140 °C.

Příklad 224 g /212 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 16 hodin míchá ve 150 ml diizopropylaminu a 300 ml Ν,Νdimethylformamidu při 80 °C. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se dvakrát extrahuje 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Kyselá fáze se zalkalizuje konc. hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem/methanolem/kyselinou octovou 95/3/2 a rekrystalizací z ethanolu se získá 51,6 g /61%/ 3-(5-diizopropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 117 až 119 °C.

Příklad 225 g /3 mmol/ (5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc míchá při teplotě místnosti ve 3 ml /17 mmol/ diizobutylaminu a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpařením reakční směsi a chromatografii zbytku na silikagelu za eluce ethylacetátem se získá 1,2 g /94 %/ 3-(5-diizobutylaminomethyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu o t.t.

170 až 172 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 200 až 202 °C.

-88CZ 288594 B6

Příklad 226

1,65 g /5 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se 24 hodin míchá ve 3 ml /17,5 mmol/ di-sek.butylaminu a 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 75 °C. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1 a krystalizaci z ethylacetátu se získá 1,23 g /58%/ 3-(5-di-sek.butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 155 až 157 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 133 až 140 °C.

Příklad 227

1,82 g /5 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se přes noc při 80 °C míchá se 3 ml /21,3 mmol/ diizopropylaminu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Odpařením reakční směsi a chromatografií zbytku na silikagelu za eluce cyklohexanem/etherem/izopropanolem/amoniakem 15/15/5/0,5 se získá 1,41 g /66 %/ 7-chlor-3-(5-diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 58 až 63 °C, který se převede na hydrochlorid o t.t. 230 až 231 °C.

Příklad 228

3,30 g /10 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti se 3 g /50 mmol/ izopropylaminu a 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu a roztok se promyje dvakrát vodou. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Rekrystalizací zbytku z ethylacetátu se získá 2,37 g /67 %/ 3-(5izopropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-onu, který se převede na hydrochlorid o t.t. 252 až 254 °C.

Příklad 229 a/ Suspenze 7,07 g /21,3 mmol/ (S)-8-chlor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidoximu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí se 4,0 g /23,4 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové. Získaný žlutý roztok se míchá 2 hodiny při 105 °C a pak se úplně zbaví rozpouštědla. Olejovitý produkt se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem/methanolem 9:1 jako elučním činidlem a získaný olejovitý produkt se rekrystaluje z ethylacetátu/etheru, matečný louh se odpaří, zbytek se ještě jednou chromatografuje na silikagelu za eluce acetonitrilem a získaný další podíl produktu se rekrystaluje z ethylacetátu/etheru. Celkem se získá 6,27 g /75 %/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4|benzodiazepin-9-onujako bílých krystalů, t.t. 184 až 186 °C a |a|²°o = +36,l°/MeOH, c = 1 %/.

b/ Suspenze 1,85 g /4,74 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 30 ml Ν,Νdimethylformamidu se smísí s 1,73 g /23,7 mmol/ diethylaminu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok plně zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19/1. Získá se 1,54 g /76 %/ (S)-8-chlor-l(5-diethylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve formě žlutého oleje. Vzorek se rekrystaluje z etheru a poskytne bílé krystalky, t.t. 151 až 153 °C a |a|²⁰ _D = +35,5° /MeOH, c = 1 %/.

-89CZ 288594 B6 c/ 0,84 g /1,96 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4fbenzodiazepin-9-onu v 10 ml ethanolu se smíchá s 0,41 ml /1,96 mmol/ 4,78N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok úplně zbaví rozpouštědla. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu/etheru. Získá se 0,70 g /77%/ (S)-8-chlor-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c 111,4|benzodiazepin9-on-hydrochloridu /1:1/jako bílých krystalů, t.t. 205 až 207 °C a |α|²°η =+25,2° /MeOH, c=l%/.

Příklad 230 a/ Suspenze 1,85 g /4,74 mmol/ (S}-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí se 2,40 g /23,7 mmol/ dipropylaminu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok zcela zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19:1 jako elučním činidlem. Získá se 2,03 g /94 %/ (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve formě světležlutého oleje, |a|²⁰o = +29,3° /MeOH, c = 1 %/:

b/ 1,93 g /4,24 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 20 ml ethanolu se smíchá s 0,88 ml /4,2 mmol/ 4,78N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok zcela zbaví rozpouštědel. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu/etheru. Získá se 1,42 g /68%/ (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c| 11,4jbenzodiazepin9-on-hydrochloridu /1:1/ ve formě bílých krystalů, t.t. 183 až 185 °C a |a|²⁰ _D = +24,4° /MeOH, c = 1 %/.

Příklad 231 a/ Suspenze 1,85 g/4,74 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 30 ml Ν,Νdimethylformamidu se smísí s 3,06 g /23,7 mmol/ dibutylaminu. Po 16 h míchání při teplotě místnosti se získaný roztok úplně zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 19:1. Získá se 2,15 g /94%/ (S)—8—chlor—l—(5— butylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,l-c|jl,4|benzodiazepin-9-onu jako žlutého oleje, |a|²⁰ _D = +28,7° /MeOH, c = 1 %/.

b/ 2,01 g /4,16 mmol/ (S)-8-chlor-l-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu ve 20 ml ethanolu se smísí s 1,12 ml /4,14 mmol/ 3,70N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok úplně zbaví rozpouštědel. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu/etheru. Získá se 1,99 g/92 %/ (S)-8-chlor-l-(5-butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3—y 1)—11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c|f 1,4|benzodiazepin-9-on-hydrochloridu /1:1 jako bílých krystalů, t.t. 163 až 165 °C a |a|²⁰ _D ~ +23,2° /MeOH, c = l %/.

Příklad 232 a/ 0,66 g /1,9 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se rozpustí ve 20 ml N,N-dimethyl-90CZ 288594 B6 formamidu. Během 1 hodiny při teplotě místnosti se zavádí slabý proud plynného ethylaminu, přičemž reakční teplota stoupne na 36 °C. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok zcela zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem/methanolem 19:1 jako elučním činidlem. Po odpaření se získá béžová pěna, která se vyjme do etheru. Získá se 0,40 g /59 %/ 3-(5-ethylam inomethy 1-1,2,4-oxadiazol-3-yI)8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu jako béžových krystalů, t.t. 166 až 168 °C.

b/ 0,37 g /1,04 mmol/ 3-(5-ethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 6 ml ethanolu se smísí s 0,31 ml /1,14 mmol/ 3,70N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po přídavku 20 ml ethylacetátu se při 0 °C vyloučí krystaly. Získá se 0,30 g /73%/ 3-(5-ethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/ jako bílých krystalů, t.t. 250 až 252 °C /rozkl./.

Příklad 233 a/ 19,8 g /0,0639 mol/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu pod argonem a při teplotě místnosti se po částech smísí s 10,9 g /0,0671 mol/ 1,1'karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se béžová suspenze míchá 30 min při 50 °C, ochladí se a při teplotě pod 25 °C se po kapkách smísí během asi 10 min se 20 ml 25% amoniaku. Po 15minutovém míchání se získaný hnědý roztok nalije na 600 ml ledové vody. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, zfíltruje a krystaly se promyjí celkem 200 ml vody. Po sušení se získá 14,4 g /73%/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidu ve formě béžových krystalů, t.t. 292 až 294 °C.

b/ 14,4 g /0,0466 mol/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidu se suspenduje v 60 ml dioxanu a 8 ml pyridinu a při teplotě asi 8 °C se během 10 min a po kapkách smísí s 10,3 g /0,049 mol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Míchá se 3 hodiny při 50 °C a nalije se na 400 ml vody. Extrahuje se ethylacetátem, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 300 ml horkého ethylacetátu, roztok se odsaje přes 100 g silikagelu, silikagel se promyje 200 ml ethylacetátu a filtrát se odpaří. Získá se 12 g /89 %/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu jako světle žlutých krystalů, t.t. 221 až 223 °C.

c/ 1,0 g /0,0432 mol/ sodíku se rozpustí v 60 ml methanolu. Při teplotě místnosti se postupně přidá 8,85 g /0,0304 mol/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu a 3,25 g /0,0469 mol/ hydroxylaminhydrochloridu. Bílá suspenze se 67 hodin míchá při teplotě místnosti a odpaří se, zbytek se rozšlehá ve 100 ml vody a krystaly se odfiltrují. Sušením krystalizátu se získá 8,2 g /83 %/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu jako bílých krystalů, t.t. 228 až 231 °C.

Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým, odfiltruje a odpaří, získá se tak 0,95 g /10 %/ dalšího materiálu /t.t. 225 až 228 °C/.

d/ Suspenze 7,0 g /0,0216 mol/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidoximu v 70 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí se 4,38 g /0,0256 mol/ anhydridu kyseliny chloroctové. Získaný žlutý roztok se 2 hodiny míchá při 100 °C a pak se úplně zbaví rozpouštědla. Olejovitý produkt se vyjme do 300 ml acetonitrilu, roztok se pak smíchá s aktivním uhlím, vaří pod refluxem a horký se filtruje přes 100 g

-91 CZ 288594 B6 silikagelu. Silikagel se promyje 200 ml acetonitrilu a filtrát se odpaří. Krystalická pěna se suspenduje ve 100 ml etheru a odsaje se na nuči. Z matečného louhu je možno ještě získat další materiál. Celkem se získá 5,65 g /68 %/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu jako bíložlutých krystalů, t.t. 215 až 218 °C.

e/ Suspenze 1,30 g/3,4 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 13 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 1,24 g /0,017 mol/ diethylaminu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok plně zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje přes silikagel methylenchloridem/methanolem 39:1 jako elučním činidlem. Produkt se rekrystaluje zetheru/nhexanu. Získá se 1,3 g /91%/ 7-chlor-3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 140 až 144 °C /rozkl./.

f/ 1,28 g /3,06 mmol/ 7-chlor-3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 20 ml ethanolu se smísí s 0,91 ml /3,36 mmol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutovém míchání se při teplotě místnosti získaná bílá suspenze smísí se 100 ml etheru a odsaje se na nuči. Získá se 1,31 /94 %/ 7-chlor-3-(5-diethylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/jako bílých krystalů, t.t. 206 až 209 °C /rozkl./.

Příklad 234 a/ Suspenze 1,30 g /3,4 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 13 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 1,72 g /0,017 mol/ dipropylaminu. Po 16 hodinách mícháni při teplotě místnosti se získaný roztok úplně zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje na silikagelu methylenchloridem/methanolem 39:1 jako elučním činidlem. Produkt se rekrystaluje zetheru/nhexanu. Získá se 1,32 g /87%/ 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bílé krystaly, t.t. 143 až 146 °C /rozkl./.

b/ 1,25 g /2,8 mmol/ 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,3-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 20 ml ethanolu se smísí s 0,84 ml /0,37 mmol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách míchání při 0 °C se roztok smísí se 100 ml etheru a získaná suspenze se odsaje na nuči. Získá se 1,13 g /84 %/ Ίchlor-3-(dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/jako bílé krystaly, t.t. 209 až 211 °C /rozkl./.

Příklad 235 a/ Suspenze 1,30 g /3,4 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|11,4|benzodiazepin-6-onu ve 13 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 1,44 g /0,017 mol/ dipropylaminu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok zcela zbaví rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce methylenchloridem/methanolem 39:1 jako elučním činidlem. Produkt se rekrystaluje z etheru/n-hexanu. Získá se 1,39 g/95 %/ 7-chlor-5-methyl-3-(5-piperidin-l-ylmethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|| 1,4|benzodiazepin-6-onu jako bílých krystalů, t.t. 210 až 212 °C/rozkl./.

-92CZ 288594 B6 b/ 1,37 g /3,18 mmol/ 7-chlor-8-fluor-5-methyl-3-(5-piperidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se rozpustí v 50 ml ethanolu za horka a při 40 °C se smísí se 0,96 ml /3,5 mol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách míchání při 0 °C se roztok odpaří přibližně na objem asi 20 ml a smísí se se 100 ml etheru. Získaná bílá suspenze se odsaje na nuči. Získá se 1,30 g /88 %/ Ίchlor-8-fluor-5-methyl-3-(5-piperidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu-hydrochloridu /1:1/ ve formě bílých krystalů, t.t. 240 až 243 °C /rozkl./.

Příklad 236 a/ Suspenze 1,20 g /3,14 mmol/ 7-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smíchá s 1,59 g /0,0166 mol/ diizopropylaminu. Po 20 hodinách míchání při 80 °C se získaný roztok zcela zbaví rozpouštědel. Zbytek se chromatografuje přes silikagel pomocí methylenchloridu/methanolu 39.T jako elučního činidla. Produkt se rekrystaluje zetheru/nhexanu. Získá se 0,84 g /60%/ 7-chlor-3-(5-diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—al 11,4|benzodiazepin-6-onu jako bělavých krystalů, t.t. 153 až 156 °C.

b/ 0,82 g /1,84 mmol/ 7-chlor-3-(5-diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se za horka rozpustí ve 20 ml ethanolu a při 0 °C se smísí s 0,55 ml /2,02 mmol/ 3,7N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách míchání při 0 °C se roztok zcela odpaří. Produkt se rekrystaluje z horkého acetonitrilu/ethylacetátu. Získá se 0,74 g /83 %/ 7-chlor-3-(5-diizopropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,41benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/jako bílých krystalů, t.t. 206 až 210 °C /rozkl./.

Příklad 237 a/ K suspenzi 13,8 g /50,3 mmol/ 7-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxamidu /EPA 150040/ v 80 ml dioxanu a 20 ml pyridinu se při 5 až 8 °C přikape 7,7 ml /55,3 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá 2,5 hodiny při 50 °C a pak se nalije na 220 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Po sušení při 70 °C/2,7 kPa se získá lig /85 %/ 7-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6dihydro—4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny jako nitrilu ve formě bílého prášku o t.t. nad 250 °C.

b/ K čerstvě připravenému roztoku ethylátu sodného v methanolu /z 0,27 g /11,7 mmol/ sodíku v 50 ml methanolu/ se přidají 2 g /7,8 mmol/ 7-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny ve formě nitrilu a 1,1 g /15,6 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a smíchá se 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 2 g /89 %/ (E)- a/nebo (Z)-3-(amino-hydroxyiminomethyl)-7-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,25/silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/.

c/ K roztoku 1,8 g /6,2 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-3-(aminohydroxyimino-methyl)-7-fluor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,3 g /7,5 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a míchá se 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se zahřívá 2 hodiny na 105 °C. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí

-93CZ 288594 B6 mezi 2N hydroxid sodný a methylenchlorid. Vodná fáze se dále promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se krystaluje z methylenchloridu/ethanolu. Získá se 1,75 g /81 %/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-

7- fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-onu jako béžového prášku o t.t. 205 až 206,5 °C.

d/ K suspenzi 1,7 g/4,9 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-5-methyl-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1 ml /12,2 mmol/ propylaminu a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodný roztok se extrahuje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se chromatografuje /silikagel, ethylacetát/ methanol 9:1/. Získá se 1,21 g /67%/ 3—(5— propylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-onu, Rf=0,22 /silikagel, ethylacetát/methanol 4:1/.

Příklad 238

490 mg /1,2 mmol/ 3-(3-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu se hydrogenuje s 10 ml ethylacetátu za přítomnosti 24 mg 5% palladia na uhlí při teplotě místnosti a za normálního tlaku. Po oddělení katalyzátoru se roztok odpaří. Malým množství eduktu ještě znečištěný 3-(3-dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6—onu se chromatografuje na 40 g silikagelu ethylacetátem. Eluát se odpaří a zbytek se rozpustí ve 4 ml izopropanolu a roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odfiltrují a suší. Získá se 0,37 g /69 %/ 3—(3— dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1/jako bílých krystalů o t.t. 167 až 169 °C.

Příklad 239

Pod argonem se míchá suspenze 0,49 g /1,5 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-

8- fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 8 ml Ν,Νdimethylformamidu s 0,41 ml /4,5 mmol/ N-propylbromidu a 1,04 g /7,5 mmol/ uhličitanu draselného a 73 h pod argonem se míchá při teplotě místnosti. Roztok se filtruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá žlutavý olej. Surový produkt se přečistí chromatografií na 50 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1,4:1,2:1 a potom methylenchlorid/methanol 19:1/. Eluát se odpaří, zbytek se vyjme do 5 ml methanolu a roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou, přitom vykrystaluje produkt. Rozpouštědlo se znovu odpaří a zbytek se zahřívá ve 30 ml ethylacetátu. Ochladí se na ledové lázni a vyloučené krystaly se odsají. Po sušení ve vakuu se získá 315 mg /51%/ 5-/5-propylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|| 1,4|benzodiazepin-6-on-hydrochlorid /1:1/ o t.t. 144 až 148 °C /rozkl./.

-94CZ 288594 B6

Příklad 240 a/ K. čerstvě připravenému roztoku methylátu sodného v methanolu /ze 230 mg /10,0 mmol/ sodíku v 10 ml methanolu/ se pod argonem přidá 0,79 g /11,4 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a 2,0 g /7,6 mmol/ (S)-9-oxo-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu a 90 hodin se míchá při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a zbytek se vyjme do 30 ml vody. Nerozpustný podíl se odsaje. Vodná fáze se nasytí chloridem sodným přitom vykrystaluje další produkt. Tento se odsaje a společně s dříve získaným materiálem se suší ve vakuu. Získá se 2,15 g /95 %/ (E)- a/nebo (Z)—(S)—1— (aminohydroxyiminomethyl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a|pyrrolo|2,1 —c || 1,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 253 až 254 °C /rozkl., methanol/diethylether/.

b/ K suspenzi 1,68 g /5,65 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyiminomethyl)1 l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu v 11 ml dimethylformamidu se pod argonem přidá 1,1 g /6,5 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a pak se 1 hodinu zahřívá na 110 °C. Roztok se odpaří ve vysokém vakuu a hnědý zbytek se vyjme do 20 ml methylenchloridu. Roztok se třikrát promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 100 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1, potom 4:1/. Získá se 1,45 g /72%/ (S)—1—(5— chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-9-onu jako bezbarvých kiystalů o t.t. 205 až 206 °C /acetonitril/.

c/ Roztok 711 mg /2,0 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,82 ml /6,0 mmol/ dipropylaminu a pod argonem se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se rozmíchá v 10 ml vody a krystaly se odfiltrují. Surový produkt se chromatografuje na 30 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1, potom 4:1/. Získá se 840 mg (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede na hydrochlorid etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá 685 mg /73 %/ (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9Himidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-on-hydrochloridu /1:1,3/ o t.t. 137-140 °C /rozkl./.

Příklad 241

Roztok 710 mg /2,0 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smíchá s 0,5 ml /6,0 mmol/ propylaminu a pod argonem, se míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se rozmíchá v 5 ml vody a krystaly se odfiltrují. Bílý surový produkt se získá extrakcí vodné fáze methylenchloridem. Spojené surové produkty /0,65 g/ se chromatografu) i na 25 g silikagelu /methylenchlorid/methanol 2%, 5%, 10%/. Získá se 540 mg (S)-l-(5-propylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se rozpustí v 5 ml acetonitrilu a pak se převede etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové na hydrochlorid. Rekiystalizací z acetonitrilu se získá 560 mg /62%/ (S)-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-on-hydrochloridu /1:2/ o t.t. 169 až 170 °C /rozkl./.

-95CZ 288594 B6 ř

Příklad 242

Roztok 710 g /2,0 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13atetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml N,N-dimethyl5 formamidu se smísí s 0,78 ml /6,0 mmol/ Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu a pod argonem se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml vody. Roztok se nasytí chloridem sodným a vícekrát se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpaří, získá se tak 0,85 g nažloutlé pěny. Surový produkt se chromatografuje na 30 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1, methylenchlorid/methanol 9:1, ío 4:1 a nakonec methylenchlorid/methanol/triethylamin 80:19:1/. Získá se 0,64 g /76 %/ (S)—1—/5— /methyl-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl/-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 1,12,13,13a-tetrahydro9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu. Surový produkt se rozpustí v 10 ml acetonitrilu a filtruje se přes Celite. Potom se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Zbytek se krystaluje z 15 ml horkého acetonitrilu. Získá se 690 mg /65 %/ (S>—1—/5— 15 /methyl-(2-dimethylaminoethyl)-aminomethyl/-l ,2,4-oxadiazol-3-yl/-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pynolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-on-hydrochloridu /1:3/ o t.t. 198 až

200 °C /rozkl./.

Příklad 243

Roztok 711 mg /2,0 mmol/ (S)-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 1,0 ml /6,0 mmol/ dibutylaminu a pod argonem se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se rozmíchá v 10 ml vody a krystaly se odsají. Surový produkt se rozpustí v methylenchloridu a roztok se suší síranem sodným a pak se chromatografuje na 30 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1, potom 4:1/. Získá se 0,73 g (S)l-(5-dibutylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo| 1,5a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se převede v 10 ml acetonitrilu etherickou kyselinou chlorovodíkovou na hydrochlorid. Krystalizaci z horkého ethylacetátu se získá 0,75 g ΠΊ %/ (S)-l-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l l,12,13,13a-tetrahydro-9Himidazo|l,5-a|pyrrolo|2,l-c||l,4|benzodiazepin-9-on-hydrochloridu /1:1/ o t.t. 115 až 123 °C /rozkl./.

Příklad 244 a/ K roztoku 6,9 g /21,6 mmol/ ethylesteru kyseliny 8-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové v 5 ml ethanolu a 7 ml vody se přikape

5,4 ml 5N hydroxidu sodného a 30 minut se zahřívá na teplotu refluxu. Roztok se za horka filtruje, odpaří na asi 6 ml a okyselí se 5,5 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odsaje. Získá se 4,7 g /75%/ kyseliny 8-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 263 až 267 °C /rozkl./.

b/ K suspenzi 4,7 g /16,0 mmol/ kyseliny 8-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se po částech přidá 2,7 g /16,8 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Po ukončeném vývoji CO₂ se zahřívá 45 minut na 60 °C. Potom se ochladí roztok na teplotu místnosti a přikape se k němu 3,9 ml konc. roztoku amoniaku. Po dalších 90 minutách míchání se reakční směs nalije na 90 ml ledové vody a 1 hodinu se míchá. Bílé krystaly se odsají a promyjí malým množstvím vody. Po sušení ve vysokém vakuu se získá 3,84 g /83 %/ 8-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové kyseliny ve formě amidu o t.t. 275 až 277 °C.

-96CZ 288594 B6 c/ K suspenzi 3,72 g /12,8 mmol/ amidu kyseliny 8-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karboxylové v 17 ml dioxanu a 2 ml pyridinu se při teplotě pod 8 °C 1,85 ml /13,4 ml/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá 4 hodiny při 50 až 60 °C, ochladí se a smísí s 80 ml vody. Bílé krystaly se odsají a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 3,08 g /88 %/ 8-chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu jako bezbarvých krystalů o t.t. 272 až 275 °C.

d/ K roztoku methylátu sodného /vyroben ze 342 mg /14,8 mmol/ sodíku a 14 ml methanolu/ se po částech přidá 1,1 g /15,8 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a 2,90 g /10,6 mmol/ 8-chlor-5methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-3-karbonitrilu a 18 hodin se míchá při teplotě místnosti. Získaná žlutá suspenze se ochladí na ledové lázni a odsaje. Potom se surový materiál suspenduje v 10 ml vody, znovu se odsaje a suší ve vysokém vakuu. Získá se 2,9 g /89 %/ (E)- a/nebo (Z)-3-(aminohydroxyiminomethyl)-8-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu o t.t. 266 až 270 °C /acetonitril/ DMF/.

e/ K suspenzi 0,90 g /2,9 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-3-(aminohydroxyimino-methyl)-8-chlor-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 9 ml dimethylformamidu se pod argonem přidá 0,55 g /3,2 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a 1 hodinu při asi 25 °C a pak se 1 hodinu zahřívá na 110 °C. Roztok se odpaří ve vysokém vakuu a hnědý zbytek se vyjme do 50 ml methylenchloridu. Roztok se třikrát promyje 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 30 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1/. Získá se 0,76 g /71 %/ 8-chlor-3-(5-chlormethyl-

1,2,4-oxadiazol-|-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-onu jako bezbarvých krystalů o t.t. 229 °C /acetonitril/.

f/ Roztok 370 mg /1,01 mmol/ 8-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-

5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,42 ml /3,03 mmol/ dipropylaminu a pod argonem se míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozmíchá v 10 ml vody. Bílé krystaly se odfiltrují. Produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu /ethylacetát/hexan 1:1, potom ethylacetát/. Získá se 259 g 8chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu, který se etherickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá 268 mg /54 %/ 8-chlor-l-(5- dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1,6/o t.t. 180 až 192 °C /rozkl./.

Příklad 245

Roztok 278 mg /0,76 mmol/ 8-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,39 ml /2,3 mmol/ dibutylaminu a pod argonem se míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a roztok se třikrát promyje vodou. Organická fáze se suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na 20 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 4:1/. Získá se 250 mg 8-chlor-3-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-onu, který se etherickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid. Krystalizaci z acetonitrilu se získá 151 mg/39%/ 8-chlor-l-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1,3/ o t.t. 165 až 175 °C /rozkl./.

-97CZ 288594 B6

Příklad 246

Roztok 200 mg /0,54 mmol/ 8-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 4 ml dimethylformamidu se smísí s 0,17 ml /1,65 mmol/ diethylaminu a pod argonem se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozmíchá v 10 ml vody. Krystaly se odsají, filtrát se jednou extrahuje ethylacetátem a extrakt se odpaří. Spojené surové produkty se chromatografují na 20 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 4:1, 2:1/. Získá se 124 mg 8-chlor-3-(5-diethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-4-onu, který se v acetonitrilu etherickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid. Krystalizací z acetonitrilu se získá 108 mg /42%/ 8-chlor-l-(5diethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a| 11,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu/l:l,9/ot.t. 191 až 205 °C/rozkl./.

Příklad 247

Roztok 200 mg /0,54 mmol/ 8-chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,136 ml /1,65 mmol/ propylaminu a pod argonem se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Roztok se odpaří a zbytek se rozmíchá v 10 ml vody. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem a spojené extrakty se dvakrát promyjí vodou, suší se síranem sodným, filtrují a odpaří. Spojené surové produkty se chromatografují na 30 g silikagelu /ethylacetát, methylenchlorid/methanol 9:1/. Získá se 126 mg 8-chlor-3-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazo!-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu jako pěny, která se v acetonitrilu etherickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid. Krystalizací z horkého acetonitrilu se získá 102 mg /42 %/ 8-chlor-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:1,8/ o t.t. 230 až 240 °C /rozkl./.

Příklad 248

Suspenze 695 mg /2,0 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4—oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 7 ml dimethylformamidu se smísí s 0,78 ml /6,0 mmol/ Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se roztok odpaří a zbytek se vyjme do 70 ml vody. Krystaly se odfiltrují a vyjmou do 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, ze kterého se extrahují čtyřikrát ethylacetátem a třikrát methylenchloridem. Extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Zbytek se rekiystaluje z acetonitrilu. Získá se 460 mg /56 %/ 3-/5-/methyl-(2-dimethylaminoethyl)-aminomethyl/-

1,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6onu jako bílých krystalů. Tyto se rozpustí v acetonitrilu a roztok se okyselí etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Po krystalizací z horkého acetonitrilu se získá 408 mg /40 %/ 3-/5-/methyl(2-dimethylaminoethyl)-aminomethyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-on-hydrochloridu /1:2,5/jako bílých krystalů o t.t. 217 až 222 °C /rozkl./.

Příklad 249 a/ 59,3 g /0,3 mol/ anhydridu kyseliny 5-chlor-isatové a 30,3 g /0,3 mol/ kyseliny (S)azetidin-2-karboxylové se suspenduje ve 400 ml Ν,Ν-dimethylformamidu/octové kyselině 5:1 a zahřívá se na olejové lázni pod argonem 64 hodin na 87 až 90 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do 500 ml methanolu, potom se míchá 30 minut při teplotě místnosti.

-98CZ 288594 B6

Bílé, čisté krystaly se odsají. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a polokrystalický zbytek se rekrystaluje ze 60 ml methanolu /filtrace za horka/. Produkty se spojí a suší za vakua. Získá se 61,3 g /86 %/ (S)-6-chlor-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto|2,l-c||l,4|benzodiazepin-4,10-dionu o t.t. 229 až 231 °C/rozkl./.

b/ 23,6 g /0,1 mol/ (S)-6-chlor-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto|2,l-c||l,4|benzodiazepin4,10-dionu ve 300 ml THF/DMPU 5:1 se přikape pod argonem při asi -75 °C k LDA-roztoku /vyroben obvyklým způsobem ze 16 ml /0,11 mol/ diizopropylaminu ve 200 ml THF a 69 ml 1,6M n-butyllithiového roztoku v hexanu/. Míchá se ještě 40 min při asi -75 °C a po kapkách se přikape 23 ml /0,11 mol/ chloridu difenylesteru kyseliny fosforečné a míchá se 35 minut při 75 °C. Mezitím se odděleně připraví další LDA-roztok jak je popsáno výše /100 ml THF/. K němu se při asi -75 °C přikape roztok 12,0 ml /0,11 mol/ ethylesteru kyseliny kyanooctové ve 20 ml THF/DMPU 1:1. Přikape se deprotonovaný ethylester kyseliny izokyanoctové kapací nálevkou chlazenou suchým ledem při asi -70 °C během 30 minut k reakční směsi popsané na počátku. Míchá se 2 h v acetonu/lázeň suchého ledu, při teplotě pod -60 °C se přidá 100 ml 20% roztoku chloridu amonného a nalije se na 800 ml ledové vody. Extrahuje třikrát 200 ml methylenchloridu, suší se síranem sodným a odpaří se. Hnědý olej se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu, a pomalu se k němu přidá 300 ml n-hexanu. Krystaly se odfiltrují. Bílý produkt se získá chromatografií matečného louhu na 300 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1/. Po sušení ve vakuu se získá 17,8 g /54 %/ ethylesteru kyseliny (S)-7-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové o t.t. 190 až 194 °C /ethylacetát/.

c/ 20,8 g /62,8 mmol/ ethylesteru kyseliny (S)-7-chlor-2,12a-dihydro-9-oxo-9H,llHazeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové ve 250 ml ethanolu a 75 ml (75 mmol) IN hydroxidu sodného se 30 min zahřívá pod refluxem. Alkohol se odpaří na rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve 250 ml vody a okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly se odsají, promyjí se vodou a suší se ve vakuu. Získá se 18,2 g /96 %/ kyseliny (S)-7-chlor-12,12adihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové o t.t. 249 až 250 °C /rozkl./.

d/ 3,04 g /10,0 mmol/ kyseliny (S)-7-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,lc|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxylové se suspenduje v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se po částech smísí s 1,78 g /11,0 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoje CO₂ se míchá čirý hnědý roztok 30 minut při 50 °C, ochladí se a při teplotě pod 25 °C se během asi 10 minut smíchá po kapkách se 2,5 ml konc.amoniaku. Po 30minutovém míchání se získaná suspenze odpaří a zbytek se rozmíchá se 30 ml vody. Bílé krystaly se odsají a suší se ve vakuu. Získá se 2,8 g /92 %/ (S)-7-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo9H,1 lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu o t.t. 251 až253 °C.

e/ 2,38 g /7,85 mmol/ (S)-7-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5a||l,4|benzodiazepin-l-karboxamidu se suspenduje v 15 ml dioxanu a 1,4 ml pyridinu a při teplotě asi 10 °C se po kapkách smísí s 1,2 ml /8,25 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Míchá se 45 min při teplotě místnosti a ještě jednou se přidá 0,26 ml pyridinu a 0,11 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 30 minut. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozmíchá se 30 ml vody. Surový materiál se chromatografuje na 50 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1/. Produkt se rekrystaluje z acetonitrilu. Získá se 1,75 g /80 %/ (S)-7-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu o t.t. 258 až 261 °C.

f/ K roztoku methylátu sodného /vyroben z 1,49 g /64,7 mmol/ sodíku a 67 ml methanolu/ se po částech přidá 4,5 g /65,1 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a 12,35 g /43,3 mmol/ (S)—7— chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-l-karbonitrilu a 108 hodin se míchá při teplotě místnosti. Krystaly se odsají, rozmíchají se ve 40 ml vody

-99CZ 288594 B6 po 30 minut a znovu se odsají a suší za vysokého vakua. Získá se 13,3 g /96 %/ (E)- a/nebo (Z)- l-(aminohydroxyiminomethyl)-7-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu o t.t. 282 až 283 °C /rozkl./.

g/ K suspenzi 1,59 g /5,0 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-l-(aminohydroxyiminomethyl)-7-chlor12,12a-dihydro-9H,llH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu v 10 ml Ν,Νdimethylformamidu se pod argonem přidá 1,0 ml /5,75 mmol/ anhydridu kyseliny chloroctové a 1 hodinu se míchá při asi 25 °C a pak se zahřívá 1 hodinu na 110 °C. Roztok se odpaří ve vysokém vakuu a získaný hnědý zbytek se rozpustí ve 120 ml methylenchloridu. Roztok se třikrát promyje 20 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový materiál se chromatografuje na 80 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 9:1, potom 4:1/. Po sušení ve vysokém vakuu se získá 1,47 g /78 %/ (S)-7-chlor-l-(5-chlormethyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin9-onu ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 238 až 241 °C /acetonitril/.

h/ Suspenze 1,13 g /3,0 mmol/ (S)-7-chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12adihydro-9H,l lH-azeto|2,l-c|imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-9-onu v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 0,74 ml /9,0 mmol/ propylaminu a pod argonem se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpaří, zbytek se vyjme do 20 ml vody a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se dvakrát promyjí vodou, suší síranem sodným, filtrují se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na 30 g silikagelu /methylenchlorid/aceton 4:1, potom 2:1 a nakonec methylenchlorid/methanol 9:1/. Získá se 840 mg (S)-7-chlor-l-(5— propylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5a||l,4|benzodiazepin-9-onu, který se v acetonitrilu za přítomnosti kyseliny fumarové převede na fumarát. Rekrystalizací z acetonitrilu se získá 588 mg /35 %/ (S)-7-chlor-l-(5-propylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-on-fumarátu /1:1,4/o t.t. 135 až 140 °C /rozkl./.

Příklad 250

Suspenze 1,04 g /3,0 mmol/ 3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a||l,4|benzodiazepin-6-onu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se smísí s 1,27 ml /9,0 mmol/ diizopropylaminu. Po 18 hodinách míchání při teplotě místnosti se získaný roztok odpaří a zbytek se vyjme do 10 ml vody a 2 hodiny se míchá v ultrazvukové lázni. Krystaly se odsají a rozpustí se v methylenchloridu a roztok se suší síranem sodným, filtruje a odpaří. Surový materiál se chromatografuje na silikagelu /ethylacetát/, rozpustí v acetonitrilu a okyselí se etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se znovu odpaří a zbytek se rekrystaluje z acetonitrilu. Po sušení ve vakuu se získá 542 mg /38 %/ 3-(5-diizopropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-6-onu ve formě bílých krystalů o t.t. 173 až 178 °C /rozkl./.

Příklad 251 a/ K suspenzi 22 g /76 mmol/ kyseliny (S)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo|5,lc|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové /EP 59390 Al/ ve 100 ml dimethylformamidu se po částech přidá 12,33 g /76 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Vzniklý světlehnědý roztok se zahřívá 45 minut na 50 °C. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a přikape se k němu 14 ml vodného roztoku amoniaku. Po dalších 30 minutách se reakční směs nalije na 100 ml ledové vody a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a potom etherem. Po sušení při 70°C/10torr se získá 20 g /91%/ amidu kyseliny (S)10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-lkarboxylové ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 222 až 223 °C.

-100CZ 288594 B6 b/ K suspenzi 8,98 g /31,1 mmol/ amidu kyseliny (S)-10,l l,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8Himidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové v 50 ml dioxanu a 5,4 ml pyridinu se přikape při 5 až 8 °C 4,44 ml /31,9 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá 2,5 hodiny při 50 °C a potom se nalije na 220 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Po sušení při 70 °C/2,7 kPa se získá 6,78 g /80 %/ nitrilu kyseliny (S)— 10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-lkarboxylové ve formě bílého prášku o t.t. 249 až 251 °C.

c/ K čerstvě připravenému roztoku methylátu sodného v methanolu /z 1,55 g /67 mmol/ sodíku v 70 ml methanolu/ se přidá 12,7 g /47 mmol/ nitrilu kyseliny (S)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8oxo-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové a 5 g /72,2 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a směs se pak míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a smísí se 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a suší se ve vysokém vakuu. Získá se 9,46 g /66%/ (E}~ a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyiminomethyl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a[thieno|3,2—e]11,4|diazepin-8-onu jako bezbarvého prášku o t.t. 106 až 108 °C.

d/ K roztoku 1,42 g /8,07 mmol/ BOC-glycinu ve 13 ml dimethylformamidu se přidá 1,40 g /8,04 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se přidá 2,30 g /7,58 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyiminomethyl)-10,ll,12,12a-tetrahydro8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e|l,4|diazepin-8-onu a míchá se 15 hodin při 90 °C. Získaný hnědý roztok se odpaří ve vysokém vakuu a získaný hnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/. Získá se 1,50 g/44 %/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-

1,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,1 —c |pyrrolo[ 1,2—a|thieno|3,2— e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,62 /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/.

e/ Roztok 1,50 g /3,4 mmol/ (S)-l-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,l 1,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-8-onu v 6 ml kyseliny trifluoroctové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem. Potom se vodná fáze zalkalizuje 10 ml vodného roztoku amoniaku a šestkrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/. Získá se 850 mg/73 %/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo| 1,5-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-8-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,25 /silikagel, methylenchlorid/methanol 9:1/.

Příklad 252 a/ K roztoku 5,13 g /18,6 mmol/ kyseliny (S)-l 1,1 la-dihydro-9-oxo-9H,10H-azeto|l,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti najednou přidá 3,15 g /19,4 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se najednou přidá 4,16 g /18,9 mmol/ ftaloylglycinamidoximu a směs se 15 hodin míchá při 110 °C. Dimethylformamid se odpaří ve vysokém vakuu a získaný zbytek se smísí se 150 ml vody. Extrakcí methylenchloridem /dvakrát/, sušením síranem sodným, filtrací a odpařením se získá červenavý zbytek, který se pak chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/. Získá se 3,92 g /46%/ (S)-2-/5-(8-oxo-ll,lla-dihydro8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3ylmethyi/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-dionu ve formě světlehnědých krystalů o t.t. 155 až 157 °C.

b/ K roztoku 2,4 g /5,23 mmol/ (S)-2-/5-(8-oxo-ll,l la-dihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,1 —c|thieno|3,2—e|| 1,4|diazepin-l-yl0-l ,2,4-oxadiazol-3-yl-methyl/-2,3-dihydro-lH-101CZ 288594 B6 izoindol-l,3-dionu ve 40 ml ethanolu se přikape 30 ml methylaminu /33% v ethanolu/ při 70 °C a míchá se ještě 2 hodiny při 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/. Získá se 1,60 g/93 %/(S)-l-(3-aminomethyl-l,2,4oxadiazol-5-yI)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5, l-c|thieno|3,2-e| 1,4|diazepin5 8-onu jako bezbarvých krystalů o t.t. 227 °C /rozkl./.

Příklad 253 ío a/ K suspenzi 8,8 g /33,4 mmol/ kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a|thieno|2,3-f||l,4|diazepin-3-karboxylové /EP 150040 A2/ v 80 ml dimethylformamidu se po částech přidá 5,66 g /34,9 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Vzniklý světlehnědý roztok se 45 minut ohřívá na 50 °C. Potom se ochladí roztok na teplotu místnosti a přikape se k němu 8,1 ml vodného roztoku amoniaku. Po dalších 30 minutách se reakční roztok nalije na 100 ml 15 ledové vody a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, ethanolem a potom etherem.

Získá se po sušení při 70 °C /2,7 kPa 7,6 g /86 %/ amidu kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylové ve formě bezbarvých krystalů o t.t. 294 až 296 °C.

b/ K suspenzi 7,43 g /28,3 mmol/ amidu kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylové ve 40 ml dioxanu a 5 ml pyridinu se přikape při 5-8 °C 4,05 ml /29 mmol/ anhydridu kyseliny trifluoroctové. Získaný béžový roztok se míchá 2,5 hodiny při 50 °C a potom se nalije na 220 ml ledové vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se po sušení při 70 °C/2,7 kPa 5,6 g /81 %/ nitrilu kyseliny 5-methyl-6-oxo25 5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylovéjako bílého prášku o t.t.

206 až 208 °C.

c/ K čerstvě připravenému roztoku methylátu sodného v methanolu /z 0,74 g /32,3 mmol/ sodíku ve 40 ml methanolu/ se přidá 5,54 g /22,7 mmol/ nitrilu kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,630 dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylové a 2,5 g /36,1 mmol/ hydroxylaminhydrochloridu a pak se směs míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se suspenze odpaří a smíchá se 100 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a suší ve vysokém vakuu. Získá se 5,7 g /90 %/ (E)- a/nebo (Z)-3-(aminohydroxyiminomethyl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvého prášku o tt. 248 až 35 2 50 °C.

d/ K roztoku 3,85 g /21,9 mmol/ BOC-glycinu ve 45 ml dimethylformamidu se přidá 3,82 g /23,5 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se přidá 5,7 g /20,56 mmol/ (E)- a/nebo (Z)-3-(aminohydroxyiminomethyl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H40 imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu a míchá se 15 hodin při 90 °C. Získaný hnědý roztok se odpaří ve vysokém vakuu a získaný hnědý zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/. Získá se 7,2 g /84%/ ne zcela čistého 3-(5-BOC-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|2,3f||l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,28 /silikagel, methylenchlorid/ methanol 10:1/.

e/ Roztok 7,2 g /17,2 mmol/ 3-(5-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu v 15 ml kyseliny trifluoroctové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Žlutý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vodná fáze se třikrát promyje methylenchloridem, potom se vodná fáze zalkalizuje vodným roztokem 50 amoniaku a šestkrát se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 10:1/. Získá se 3,2 g /59%/ 3-(5-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl}-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvých krystalů o t.t. 202 až 204 °C.

-102CZ 288594 B6

Příklad 254 a/ K roztoku 5,27 g /20 mmol/ kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylové v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti najednou přidá 3,39 g /20 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a směs se 30 minut míchá při 50 °C. Potom se najednou přidá 4,47 g /20 mmol/ ftaloylglycinamidoximu a směs se 15 hodin míchá při 110°C. Dimethylformamid se odpaří ve vysokém vakuu a získaný zbytek se smísí se 150 ml vody. Extrakcí methylenchloridem /dvakrát/, sušením síranem sodným, filtrací a odpařením se získá červenavý zbytek, který se pak chromatografuje /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/. Získá se 4,21 g /47%/ 5-(5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-dionu jako světlehnědých krystalů o t.t. 245 až 246 °C po rekrystalizací z acetonitrilu.

b/ K. roztoku 4,2 g /9,41 mmol/ 5-(5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-dionu v 50 ml ethanolu se přikape 50 ml methylaminu /33% v ethanolu/ při 70 °C a míchá se ještě dvě hodiny při 70 °C. Reakční směs se ochladí a získané krystaly se odfiltrují. Získá se 1,2 g /40%/ 3-(3aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|2,3f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvých krystalů o t.t. 203 °C /rozkl./.

Příklad 255 a/ K suspenzi 4,0 g /12,6 mmol/ ethylesteru kyseliny (S)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8Himidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové kyseliny ve 40 ml ethanolu se přidá 8 ml hydrazinhydrátu a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu refluxu. Po ochlazení na 0 °C se odfiltrují získané krystaly a získá se 3,6 g /94 %/ hydrazidu kyseliny (S)—10,11,12,12atetrahydro-8-oxo-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-l-karboxylové jako bezbarvých jehlic o t.t. nad 260 °C.

b/ Roztok 1,0 g /4,9 mmol/ N-ftaloylglycinu v 8 ml dimethylformamidu se smísí při teplotě místnosti s 0,83 g /5,11 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a pak se zahřívá na 50 °C. Po 30 minutách se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 1,5 g /5 mmol/ hydrazidu kyseliny (S)— 10,1 l,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-lkarboxylové a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze se filtruje a získaný bezbarvý prášek se promyje ethanolem a diethyletherem. Získá se 2,2 g /100%/ hydrazidu kyseliny (S)-N'-( 1,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-izoindol-2-ylacetyl}-8-oxo-l 0,11, 12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,l-c|pyrrolo|l,2-a|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové s t.t. nad 260 °C.

c/ Roztok 10 g /20,4 mmol/ hydrazidu kyseliny (S)-N'-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-

2-ylacetyl)-8-oxo-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2-a|thieno|3,2-e| 11,4|diazepin-1-karboxylové v 90 g kyseliny polyfosforečné se míchá 1,5 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za dobrého míchání nalije na 300 ml ledové vody a pak se přidá pevný uhličitan sodný do dosažení pH=8. Extrakcí methylenchloridem a chromatografií /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/ se získá 7,5 g /78 %/ (S)-2-/5-(8-oxo-10,l 1,12,12atetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2-a|thieno|3,2-e| 11,4|diazepin-l-yl)-l,3,4-oxadiazol-2ylmethyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-dionu jako bezbarvého prášku o t.t. nad 250 °C.

d/ K suspenzi 2,5 g /5,3 mmol/ (S)-2-/5-(8-oxo-10,l l,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5,lc|pyrrolo| 1,2—a|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-l-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl/-2,3-dihydro-l Hizoindol-l,3-dionu ve 30 ml ethanolu se při 70 °C přikape 30 ml methylaminu /33% v ethanolu/ a míchá se jednu hodinu při 70 °C. Získaná sraženina se za horka odfiltruje a získaný nažloutlý

-103CZ 288594 B6 prášek se promyje ethanolem až je bezbarvý. Získá se 1,23 g /68%/ (S)-l-(5-aminomethyl-

1,3,4-oxadiazol-2-yl)-l 0,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo|5, l-c|pyrrolo| 1,2-a|thieno|3,2e||l,4|diazepin-8-onu jako bezbarvého prášku o t.t. 214 až 216 °C.

Příklad 256 a/ K suspenzi 6,0 g /19,8 mmol/ ethylesteru kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10Hazeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové v 50 ml ethanolu se přidá 10 ml hydrazinhydrátu a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení na 0 °C se získané krystaly odfiltrují a získá se 5,6 g /98%/ hydrazidu kyseliny (S)-8-oxo-11,11adihydro-8H,10H-azeto|l,2-a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové jako bezbarvých jehlic o t.t. 260 až 263 °C.

b/ Roztok 5,8 g /19 mmol/ N-ftaloylglycinu ve 30 ml dimethylformamidu se smíchá při teplotě místnosti se 3,2 g /19,75 mmol/ Ι,Γ-karbonyldiimidazolu a pak se zahřívá na 50 °C. Po 30 minutách se ochladí na teplotu místnosti přidá se 5,6 g /19,63 mmol/ hydrazidu kyseliny (S)—8— oxo-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin-l-karboxylové a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze se odfiltruje a získaný bezbarvý prášek se promyje ethanolem a diethyletherem. Získá se 8,7 g /96 %/ hydrazidu kyseliny (S)-N'(1,3-dioxo-2,3-dihydro-l H-izoindol-2-ylacetyl)-8-oxo-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2a|imidazo|5,l-c|thieno|3,2-e||l,4|diazepin-l-karboxylové o t.t. nad 260 °C.

c/ Roztok 8,5 g /16,8 mmol/ hydrazidu kyseliny (S)-N'-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lHizoindol-2-ylacetyl)-8-oxo-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5, l-c|thieno|3,2e||l,4|diazepin-l-karboxylové v 70 g kyseliny polyfosforečné se míchá 1,5 hodiny při 100 °C.

Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za dobrého míchání nalije na 300 ml ledové vody, přidá se pevný uhličitan sodný až do dosažení pH = 8. Extrakcí methylenchloridem a chromatografii /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/ se získá 6,8 g /88 %/ (S)—2-/5—(8— oxo-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin— 1 —y 1)— 1,3,4oxadiazol-2-ylmethyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-dionu jako bezbarvého prášku o t.t. nad 250 °C.

d/ K suspenzi 2,5 g /5,4 mmol/ (Sý-2-/5-(8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto|l,2a|imidazo|5, l-c|thieno|3,2-e|| 1,4|diazepin-l-yl)-l ,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl|-2,3-dihydro-l Hizoindol-l,3-dionu ve 30 ml ethanolu se přikape při 70 °C 30 ml methylaminu /33% v ethanolu/ a míchá se hodinu při 70 °C. Získaná sraženina se odfiltruje za horka a získaný žlutý prášek se promyje ethanolem až je bezbarvý. Získá se 1,18 g /66%/ (S)-l-(5-aminomethyl-l,3,4— oxadiazol-2-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto| 1,2-a|imidazo|5,1 —c|thieno|3,2—e| 11,4|diazepin8-onu jako bezbarvého prášku o t.t. 233 až 235 °C.

Příklad 257 a/ K suspenzi 7,0 g /24 mmol/ ethylesteru kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4Himidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-2-karboxylové v 70 ml ethanolu se přidá 13 ml hydrazinhydrátu a směs se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochlazení na 0 °C se získané krystaly odfiltrují a získá se 6,5 g /97 %/ hydrazidu kyseliny 5-methyl-6-oxo-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxyIové jako bezbarvých jehlic o t.t. nad 260 °C.

b/ Roztok 4,74 g /23,12 mmol/ N-ftaloylglycinu ve 35 ml dimethylformamidu se smíchá při teplotě místnosti se 3,9 g /24,07 mmol/ l,l'-karbonyldiimidazolu a pak se zahřívá na 50 °C. Po 30 minutách se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 6,53 g hydrazidu kyseliny 5-methyl-6

-104CZ 288594 B6 oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylové a míchá se 12 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze se odfiltruje a bezbarvý získaný prášek se promyje ethanolem a diethyletherem. Získá se 10,4 g /97%/ hydrazidu kyseliny (S)-N'-(l,3dioxo-2,3-dihydro-l H-izoindol-2-ylacetyl)-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-karboxylové o t.t. nad 260 °C.

c/ Roztok 5 g /10,8 mmol/ hydrazidu kyseliny (S)-N'-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol2-ylacetyl)-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro—4H-imidazo| 1,5-a|thieno|2,3-f] 11,4|diazepin-3karboxylové ve 35 g kyseliny polyfosforečné se míchá 1,5 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za dobrého míchání nalije na 300 ml ledové vody a přidá se pevný uhličitan sodný pro úpravu pH na 8. Extrakcí methylenchloridem a chromatografií /silikagel, methylenchlorid/methanol 20:1/ se získá 4,3 g /89 %/ (S)-2-/5-(5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro4H-imidazo| 1,5—a|thieno|2,3—f]| 1,4|diazepin-3-y 1)-1,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl/-2,3-dihydrolH-izoindol-l,3-dionu jako bezbarvého prášku o t.t. 262 až 264 °C.

d/ K suspenzi 4,3 g /5,3 mmol/ (S)-2-/5-(5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo|l,5a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3dionu ve 100 ml ethanolu se přikape při 70 °C 60 ml methylaminu /33% v ethanolu/ a míchá se jednu hodinu při 70 °C. Získaná sraženina se odfiltruje za horka a získaný žlutý prášek se promyje ethanolem až je bezbarvý. Získá se 2,7 g /88 %/ 3-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5-a|thieno|2,3-f]| 1,4|diazepin-6-onu jako bezbarvého prášku o t.t. 217 až 219 °C.

Příklad 258

K roztoku 0,632 g /2 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 20ml dimethylformamidu se přidá 3,48 ml /20 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 1,1 ml /12 mmol/ propylbromidu, míchá se 12 hodin při 70 °C. Dimethylformamid se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografií /silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/ se získá 0,395 g /49 %/ 3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf = 0,33/silikagel, ethylacetát/methanol 20:1/.

Příklad 259

K roztoku 0,500 g /1,58 mmol/ 3-(5-aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6dihydro-4H-imidazo|l,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu ve 40 ml methylenchloridu se přidají 2 ml /11,5 mmol/ N-ethyldiizopropylaminu a 0,97 ml /8 mmol/ allylbromidu. Míchá se pak 12 hodin při 70 °C. Reakční roztok se zředí methylenchloridem a promyje se 2N roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se dvakrát promyje methylenchloridem a organické fáze se suší síranem sodným, filtrují a odpaří. Chromatografií /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/ se získá 0,510 g /81 %/ 3-(5-diallylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4Himidazoll,5-a|thieno|2,3-f]|l,4|diazepin-6-onu jako bezbarvé pěny, Rf=0,54 /silikagel, ethylacetát/methanol 10:1/.

Příklad A (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H, 11Hazeto|2, l-c|imidazo| 1,5—a| 11,4|benzodiazepin-9-on, 3-(5-dipropylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo| 1,5—a|11,4|benzodiazepin-6-on nebo jiná

-105CZ 288594 B6 t

z dříve zmíněných zvláště výhodných sloučeniny může být použita jako účinná látka pro výrobu injekčního roztoku následujícího složení:

učmna látka

1NHC1 kyselina octová NaCl benzylalkohol lNNaOH

H₂O mg μΐ

0,5 mg mg mg

q.s. ad pH 5

q.s. ad 1 ml

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY kde A společně s oběma a a β označenými atomy uhlíku znamená některý ze zbytků vzorce A¹, A², A³

   Q znamená některý ze zbytků vzorce Q¹, Q², Q³ J?ío (Q³)

   R¹ a R² znamenají každý vodík, (Ci-C₇)-alkyl, C]-C₇)-alkenyl, (C]-C₇)-alkinyl, (C]-C₇>hydroxyalkyl, (Ci-C₇)alkoxy-(Ci-C₇)-alkyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl, (C₃-C₆)-cykloalkyl(C]-C₇)alkyl, amino(C]-C₇)-alkyl, (Ci+C₇)-alkylamino(Ci-C₇)-alkyl, di—(Ci—C₇)~ alkylamino-(Ci-C₇)-alkyl nebo aryl-(C₁-C₇)-alkyl, kde aryl je fenyl popřípadě substituovaný halogenem, trifluormethylem, (C]-C₇)-alkylem nebo (C]-C₇)-alkoxylem nebo R¹ a R² dohromady, spolu s atomem dusíku tvoří 5- až 8-členný heterocyklus, který popřípadě obsahuje atom kyslíku nebo nakondenzovaný benzenový kruh,

   -106CZ 288594 B6 i

   R³ znamená vodík a R⁴ znamená (Ci-C₇)-alkyl nebo R³ a R⁴ společně znamenají di- nebo trimethylenovou skupinu a

   R⁵ a R⁶ znamenají každý vodík, halogen, trifluormethyl, (Ci-C₇)-alkoxy nebo nitro, přičemž τ označený atom uhlíku vykazuje S-konfiguraci, jestliže se R³ liší od vodíku a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. 2. Imidazodiazepiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q znamená zbytek Q².
3. 3. Imidazodiazepiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Q znamená zbytek Q³.
4. 4. Imidazodiazepiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde R¹ a R² každý znamená (Ci~C₇)-alkyl, (C]-C₇)-hydroxyalkyl nebo (C₃-C₆)-cykloalkyl-(Ci-C7)alkyl, nebo společně s atomem dusíku znamenají piperidino nebo izoindoIin-2-yl.
5. 5. Imidazodiazepiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde A znamená zbytek A¹ nebo A², R⁵ znamená vodík, chlor, fluor, trifluormethyl nebo (C]-C₇)-alkoxy a R⁶ znamená vodík nebo fluor.
6. 6. Imidazodiazepiny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde R³ znamená vodík a R⁴ znamená methyl nebo R³ a R⁴ dohromady znamenají dimethylen.
7. 7. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
8. 8. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-8-chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-l 2,12a-dihydro-9H-l 1 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9on.
9. 9. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-cjthieno[3,2-e][l ,4]diazepin-8-on.
10. 10. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 8-fluor-5-methyl-3-[5-(piperidin-lylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on.
11. 11. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-

    3-yl)-8-chlor-7-fluor-l 2,12a-dihydro-9H-l 1 H-azeto[2,1 —c] imidazo-[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.
12. 12. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5—a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.
13. 13. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-c] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.
14. 14. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
15. 15. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-8-chlor-l-[5-(piperidin-l-yl)methyl-

    1,2,4-oxadiazol-3-yl]-l 2,12a-dihydro-9H-l 1 H-azeto[2,1 —c] imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.

    -107CZ 288594 B6
16. 16. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 7-fluor-5-methyl-3-(5-dipropylaminomethyl-

    1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.

    5
17. 17. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 7-chlor-3-(5-diethylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
18. 18. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 7-chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5—a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.
19. 19. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-l-(5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-

    3-y lj-11,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a] imidazo[5, l-c]-thieno[3,2-e] [ 1,4]diazepin-8-on.
20. 20. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-(l-(5-dibutylaminomethyl-l,3,415 oxadiazol-2-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diaze- pin-8-on.
21. 21. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on.
22. 22. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-diizopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
23. 23. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-

    25 3-yl)-8-chlor-l 2,12a-dihydro-9H, 11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, (S)-l-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,11 H-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepin-9-on,

    30 3-(5-diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l ,5—a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on,

    8-fluor-3-(5-izoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5—a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on

    35 nebo (S)— 1 -(5-diallylaminomethyl-l ,2,4-oxadiazol-3-ylj-l 1,11 a-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on.
24. 24. Imidazodiazepin podle nároku 1, kterým je 3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-

    40 yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a]thieno[2,3-f] [ 1,4]-diazepin-6-on,

    3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on nebo

    45 (S)-8-chlor- l-(5-dipropylaminomethy 1-1,3,4-oxadiazol-2-y 1)-12,12a-dihydro-9H, 11Hazeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on.
25. 25. Léčivo, zejména anxiolytický a/nebo antikonvulzivní a/nebo svalově-relaxační a/nebo sedativně-hypnotický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje imidazodiazepin

    50 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 a terapeuticky inertní nosič.
26. 26. Imidazodiazepin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití jako terapeuticky účinné látky, zejména jako anxiolytické a/nebo antikonvulzivní a/nebo svalově-relaxační a/nebo sedativně-hypnotické účinné látky.

    -108CZ 288594 B6
27. 27. Imidazodiazepin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití při výrobě anxiolyticky a/nebo antikonvulzivně a/nebo svalově-relaxačně a/nebo sedativně-hypnoticky účinných prostředků.