LV11327B - Imidazodiazepine - Google Patents

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LV11327B
LV11327B LVP-95-59A LV950059A LV11327B LV 11327 B LV11327 B LV 11327B LV 950059 A LV950059 A LV 950059A LV 11327 B LV11327 B LV 11327B
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Hoffmann La Roche
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Description

LV 11327
Imidazodiazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazodiazepine der allgemeinen Formel
worin A zusammen mit den beiden mit Kohlenstoffatomen einen der Reste a und β bezeichneten R5 . ζί «i 11¾ (A1) (A2) (A3) Q einen der Reste -ζί-. -V- - JtjL 0 5 (Q1) (Q2) (Q3) 10 R1 und R2 je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cydoalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, niederes Alkylamino-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes 15 Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8- j -2- gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankondensierten Benzolring enthaltenden Heterocyclus, R3 WasserstofF und R4 niederes Alkyl oder R3 und R4 zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe und R5 und R6 je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkoxy oder Nitro bedeuten, wobei das mit γ bezeichnete Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, wenn R3 von Wasserstoff verschieden ist, und pharmazeutisch annehmbare Sāureadditionssalze davon.
Diese Verbindungen und Salze sind neu und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie eignen sich daher fur therapeutische Zwecke, insbesondere fur anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Zwecke.
Gegenstand der vorliegenden Erfīndung sind die envāhnten Verbindungen der Formel I und Salze davon als solche und als therapeutische Wirkstoffe, deren Herstellung und deren Verwendung fur therapeutische Zwecke bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel sowie Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon, und die Herstellung solcher Arzneimittel.
Der Ausdruck "nieder" bezeichnet Reste oder Verbindungen mit hochstens 7, vorzugsweise hochstens 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkyr bezeichnet geradekettige oder verzweigte gesāttigte Kohlenwasser-stofireste, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl. Der Ausdruck "Alkoxy" bezeichnet uber ein Sauer-stoffatom gebundene Alkylgruppen, wie Methoxy und Aethoxy. Der Ausdruck "Cycloalkyl·’ bezeichnet gesāttigte zyklische Kohlenwasser-stoffreste, wie z.B. Cyclopropyl. Die Ausdrucke ”Alkenyr' und "Alkinyl" bezeichnen geradekettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche eine C-C-Doppel- bzw. Dreifachbindimg enthalten, wie Allyl, But-2-enyl, 3-Methyl-but-2-enyl, Propargyl u. dgl. Der Ausdruck "Aryr bezeichnet einen gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituierten Phenylrest. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, -3- LV 11327
Chlor, Brom und Jod. Wenn R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bedeuten, so handelt es sich um Reste, wie l-Pyrroli-dinyl, l-Pyrrolinyl, Piperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 3,3-Dimethyl-piperidino, Hexamethylenimin-l-yl, Heptamethylenimin-l-yl, Morpholino, 4-Methyl-l-piperazinyl, Isoindolin-2-yl u. dgl.
Vorzugsweise bedeutet Q in Formel I einen Rest der Formel Q2 oder der Formel Q3. R1 und R2 bedeuten vorzugsweise je niederes AIkyl, niederes Hydroxyalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom Piperidino oder Isoindolin-2-yl. A bedeutet vorzugsweise einen Rest der Formel A1, worin R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R6 Wasserstoff oder Fluor bedeuten, oder einen Rest der Formel A2. Schliesslich bedeuten vorzugsweise R3 Wasserstofif und R4 Methyl oder R3 und R4 zusammen Dimethylen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel ī sind: 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a- dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on; (S)-l-(5-Dipropylaininomethyl-l12,4-oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on; 8-Fluor-5-methyl-3-[5-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a- dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on; 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yI)-5-methyl-5,6-dihydro- 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on; 3-(5-Diethylamiomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; j -4- (S)-8-Chlor-l-[5-(piperidin-l-yl)methyM,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on; 7-Ρ1ηοΓ-5^β11^1-3-(5-<ΙΙίρΓ(^ΐ3ΐηίηοιηβίΙν1-1,2,4-οχ3(Ιί3ζο1-3^Ι)-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 5 7-Chlor-3-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazo-2-yl)-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; (S>l-(5-Diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro- 10 8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on; (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro- 8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin*8-on; 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on; und 15 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.
Weitere Beispiele fur im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Verbindungen sind (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro- 20 9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on; (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl- 12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on; 3-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 25 8-Fluor-3-(5-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; (S)- l-(5-Diallylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e][l ,4]diazepin-8-on; -5- LV 11327 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro- 4H-imidazo[l,5-a]trieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on; 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; und 5 (S>8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a- dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on.
Die eingangs erwāhnte Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Sāureadditionssalze konnen erfindungs-10 gemāss dadurch hergestellt werden, dass man a) ein reaktionsfahiges funktionelles Derivat einer Carbonsāure der allgemeinen Formel
.N
oder
mit einem Amidoxim der allgemeinen Formel 15
N-OH IV bzw.
V
oder mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel N
Vil > -6- wobei A, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R11 und R21 je niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cydoalkyl, (C3-C6>-Cydoalkyl-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-5 niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankondensierten Benzolring enthaltenden Heterocydus bedeuten, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3 vīli 10 0 worin A, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und X eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einem Isonitril der allgemeinen Formel R11
c=n-ch2-q-ch2-n^ „ IX
Rz' 15 worin Q, R11 und R21 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin A, Q, R3 imd R4 obige Bedeutung besitzen und Y eine 20 Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H-N^ R1 R2
XI t LV 11327 -7- worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
-
Q-CHrN ^R8 R3 xii 5 worin A, Q, R3 und R4 obige Bedeutung, besitzen und R7 eine Schutzgruppe, geschiitztes niederes Hydroxyalkyl, geschiitztes Amino-niederes Alkyl oder geschutztes niederes Alkylamino-niederes Alkyl und R8 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, geschiitztes niederes Hydroxyalkyl, ĪD niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-
Cycloalkyl-niederes Alkyl, geschutztes Amino-niederes Alkyl, geschiitztes niederes Alkylamino-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl oder R7 und R8 zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, 15 die Schutzgruppe (n) abspaltet, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin A, Q, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen und R12 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, 20 niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, niederes Alkylamino-niederes Alkyl, Di-niederes Alkyl-amino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl bedeutet, entsprechend N-alkyliert, oder 25 f) eine Verbindung der allgemeinen Formel -8-
worin A, Q, R3 und R4 und R12 obige Bedeutung besitzen und R22 niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl bedeutet, reduziert und ervrtinschtenfalls g) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Sāureadditionssalz uberfuhrt.
Gemāss Verfahrensvariante a) werden Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 je niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)*Cycloalkyl-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankondensierten Benzolring enthaltenden Heterocyclus bedeuten, durch Aufbau des Oxadiazolrests Q hergestellt. Dabei entsteht ausgehend von Verbindungen der Formeln II und IV der Rest Q1, von Verbindungen der Formeln III und V der Rest Q2 und von Verbindungen der Formel II und VI oder III und VII der Rest Q3.
Als reaktionsfahige funktionelle Derivate der Carbonsāuren der Formeln II und III verwendet man zweckmāssigerweise die entspre-chenden Imidazolide, welche nach an sich bekannten Methoden aus den fraglichen freien Carbonsāuren hergestellt werden konnen, z.B. durch Umsetzung mit lfl'-Carbonyldiimidazol in einem inerten organischen Losungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid.
Als reaktionsfahige funktionelle Derivate konnen aber beispielsweise auch Carbonsāurechloride venvendet werden, welche sich aus den entsprechenden freien Carbonsāuren mittels Thionylchlorid herstellen lassen.
Die Umsetzung eines reaktionsfahigen funktionellen Derivāts einer Carbonsāure der Formel II oder III mit einem Amidoxim der Formel IV LV 11327 -9- bzw. V erfolgt zweckmāssigerweise durch mehrstūndiges Erhitzen auf etwa 70 bis 130°C in einem inerten Losungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid. Das intermediār entstehende nicht-cyclisierte Kondensationsprodukt wird zweckmāssigerweise nicht gefasst, sondem cyclisiert unter den vorliegen-5 den Reaktionsbedingungen spontan.
Die Umsetzung eines reaktionsfahigen funktionellen Derivāts einer Carbonsāure der Formel II oder ΠΙ mit einem Hydrazid der Formel VI bzw. VII erfolgt zweckmāssigerweise bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Losungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid. Das dabei 10 entstehende nicht-cyclisierte Kondensationsprodukt kann gefasst und hierauf cyclisiert werden, zweckmāssigerweise durch 1- bis mehrstūndiges Erhitzen mit Polyphosphorsāure auf ca. 100°C.
Auch gemāss Verfahrensvariante b) erhālt man Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 je niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes 15 Alkinyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-
Cycloalkyl-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aiyl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem StickstofFatom einen 5- bis 8-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankonden-sierten Benzolring enthaltenden Heterocyclus bedeuten. Die in Formel VIII 20 mit X bezeichnete Abgangsgruppe ist beispielsweise ein leicht abspaltbarer Rest eines Phosphorsāure-Derivats , z.B. eine Gruppe der Formel -0-P0(0Ra)2 oder -0-P0(NRbRc)2 worin Ra niederes Alkyl oder Aryl und Rb und Rc je niederes Alkyl, niederes Alkenyl (wie Allyl) oder Aryl oder zusammen mit 25 dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden Heterocyclus (wie Morpholin) bedeuten, ein Halogenatom, eine Alkylthiogruppe, eine Aralkylthiogruppe, eine N-Nitrosoalkylaminogruppe, eine Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe und 30 dergleichen. Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Isonitril der Formel IX erfolgt in einem inerten Losungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsāuretriamid, Dimethyl-sulfoxid, Tetrahydrofuran oder in irgend einem anderen geeigneten organischen Losungsmittel und in Gegenwart einer Base, die genugend 35 stark basisch ist, um das Anion des Isonitrils zu bilden. Als Basen eignen -10- sich Alkalimetallalkoiride, wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Lithiumamid oder Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, tertiāre Amine, wie l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5), und dergleichen. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmāssigerweise zwischen etwa -70°C und etwa Raumtemperatur.
Gemāss Verfahrensvariante c) erhālt man Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 die eingangs erwāhnte Bedeutung besitzen. Die in Formel X mit Y bezeichnete Abgangsgruppe ist zweckmāssigerweise ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine leicht abspaltbare Sulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy o. dgl. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einem Amin der Formel XI erfolgt in Gegenwart eines inerten Lāsungs-mittels, wie N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart einer Base, zweckmāssigerweise einer organischen Base, z.B. eines tertiāren Amins, wie N-Aethyldiisopropylamin o. dgl., wobei als organische Base auch ein Ueberschuss des Amins der Formel XI dienen kann.
Gemāss Verfahrensvariante d) erhālt man Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff niederes Hydroxyalkyl, Amino-niederes Alkyl oder niederes Alkylamino-niederes Alkyl und R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, niederes Alkylamino-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl bedeuten. Geeignete Schutzgruppen und Methoden zu deren Abspaltung sind jedem Fachmann gelāufig, wobei naturlich nur solche Schutzgruppen verwendet werden konnen, die sich durch Methoden abspalten lassen, unter deren Bedingungen andere Strukturelemente in den Verbindungen der Formel XII nicht in Mitleidenschaft gezogen werden.
Als N-Schutzgruppe eignet sich beispielsweise die tert.-Butoxycarbonyl-gruppe (BOC), welche mittels Trifluoressigsāure abgespalten werden kann.
Als O-Schutzgruppe eignet sich beispielsweise die tert.-Butylgruppe (tBu), welche ebenfalls mittels Trifluoressigsāure abgespalten werden kann. LV 11327 -11-
Wenn R7 und R8 zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, dann bedeutet der Rest -NR7R8 beispielsweise eine Phthalimidogruppe, welche mittels Methylamin zur NH2-Gruppe gespalten werden kann.
Gemāss Verfahrensvariante e) erhālt man Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von R1 und R2 von Wasserstoff verschieden ist. Geeignete Alkylierungsmittel und Alkylierungsmethoden sind jedem Fachmann gelāufig. Als Alkylierungsmittel eignen sich vorzugsweise entsprechende Halogenide, wie Propylbromid. Propyļjodid, Butyljodid, Allylbromid, Crotylbromid, 4-Brom-l-buten, 3,3-Dimethylallylbromid, Propargylbromid, Cyclopropylmethylbromid, Benzylbromid oder α,α'-Dibrom-o-xylol (wobei mittels letzterem eine NH2*Gruppe in eine Isoindolin-2-ylgruppe iibergefuhrt werden kann). Die Alkylierung erfolgt in Gegenwart einer Base, zweckmāssigerweise einer organischen Base, wie N-Aethyl-diisopropylamin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,5-5) o. dgl. Weiterhin erfolgt die Alkylierung zweckmāssigerweise in einem inerten Losungs-mittel, wie N,N-Dimethylformamid.
Gemāss Verfahrensvariante f) erhālt man Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von R1 und R2 niederes Alkyl bedeutet, aus entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von R1 und R2 niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl bedeutet, d.h. aus Verbindungen der Formel Ib, und zwar durch Reduktion der C-C-Doppel-bzw. Dreifachbindung. Diese Reduktion erfolgt zweckmāssigerweise durch katalytische Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-katalysators, wie Pd/C. Weiterhin erfolgt diese Reduktion in einem inerten Losungsmittel, wie Essigester.
Gemāss Verfahrensvariante g) kānnen die Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch annehmbare Sāureadditionssalze iibergefuhrt werden. Es kommen dabei sowohl Salze mit anorganischen als auch Salze mit organischen Sāuren in Betracht. Beispiele derartiger Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen. Diese Salze kānnen nach an sich bekannten und jedem Fachmann gelāufigen Methoden hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der obigen Formeln III, IV, VI und XI gehoren allgemein bekannten Verbindungsklassen an und sind daher fūr jeden -12-
Fachmann ohne weiteres zugānglich. Auch die Ausgangsprodukte der Formeln II, V, VII und VIII gehoren bekannten Verbindungsklassen an (vgl. z.B. EP 0 150 040 A2 und EP 0 027 214 AI). Die Ausgangsprodukte der Formel XII kdnne beispielsweise in Analogie zu den vorstehend beschrie-5 benen Verfahrensvarianten a) und b) hergestellt werden. Die Herstellung von Ausgangsprodukten der Formel IX und X wird nachstehend anhand der Reaktionsschemata 1 bis 3 bzw. 4 erlāutert. Ausserdem enthalten manche der weiter unten beschriebenen Beispiele ausfuhrliche Angaben bezūglich der Herstellung spezifischer Ausgangsprodukte. f 0 - 13 - 0 LV 11327
Reaktionsschema 1
o
BOC-NH-CH2 —J— ch2-nh2 2 N-Alkylierung O—N ^R11 boc-nh-ch2—^}— CH2-N^
CF3 COOH 0—N ^R11 H2N-CH2 —Ļ >-ch2-n ^ N π HCOOCH3 O-N ^R11 och-nh-ch2—Ļ. )— ch2-n N R21 POCI3 IXa O—N ^R11 C»N-CH2—Ļj. J—CH2-N^ N R*' (IXa: Formel IX, vvorin Q den Rest O1 bedeutet) i - 14
Reaktionsschema 2 Ο
R11 hooc-ch2-n/ iii R21
Carbonyldiimidazol
N—O R11
h2n-ch2—11 ^-CH2-N N V1 hcooc2h5 N—O R11 OCH-NH-CH2—H. ch2-n N Xr21 POCI3 N—O yR11 c-n-ch2—ll ^-ch2-n ixb N ^r2i (IXb: Formel !X, worin Q den Rest Q2 bedeutet) o - 15 - Reaktionsschema 3 LV 11327 n-ch2-co-nh-nh2 + nh2+II c2h5-o-c-ch2-ci
Cl o
N—N R11 H2N-CH2—^ Jl— CH2-N\ 0 R21 HCOOCH3 N—N r'* OCH-NH-CH2—IĻ J— CHrN^ „ 0 XR21 POCI3 N—N r11
c«n-ch2—^ J1-ch2-nC 0 XR21 (IXc: Formel IX, worin Q den Rest Q3 bedeutet) - 16Reaktionsschema 4
(Xa, Xb und Xc: Formel X, worin Y Chlor und Q den Rest Q* bzw. Q2 bzw. Q3 bedeuten) t LV 11327 -17-
Wie eingangs erwāhnt sind die Verbindungen der Formel I neu. Sie besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und weisen nur eine geringe Torizitat auf. Sie besitzen als gemeinsames Merkmal eine ausgeprāgte Affinitat zu den zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren und haben aufgrund ihrer agonistischen Wirkung an diesen Rezeptoren ausgeprāgte anxiolytische, antikonvulsive, muskelrelaxierende und sedativ-hypnotische Eigenschaiten. Sie bilden sehr gut wasserlosliche Sāureaddi-tionssalze und eignen sich daher vorzuglich zur Herstellung von wāsserigen Injektionslosungen.
Die Affinitāt von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren wurde in vitro nach der in Nature 294. 763-765 (1981) und J. Neurochemistry 22, 714-722 (1981) beschriebenen Metbode festgestellt. Nach dieser Methode ermittelt man die Hemmung der Bindung von tritiiertem Flumazenil an die spezifischen Benzodiazepin-Rezeptoren im Ratten-Cortex durch die jeweiligen Testsubstanzen. Man bezeichnet als IC50 ("50% inhibiting concentration") diejenige Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, welche eine 50-proz. Hemmung der spezifischen Bindung des tritiierten Flumazenils and die spezifischen Benzodiazepin-Rezeptoren im Ratten-Cortex bewirkt.
Die sedativ/muskelrelarierenden Eigenschaiten der erfindungs-gemāssen Verbindungen der Formel I konnen beispielsweise im Rotierstab-Test erfasst werden. Fūr diesen Tēst werden Māuse von 19-21 g Gewicht verwendet. Bis 1 h vor Beginn der Versuches haben sie freien Zugang zu Futter und Trinkwasser. Mindestens 30 min vor dem Versuch werden sie in das Versuchslabor gebracht. Beim Rotierstab-Test werden die Tiere auf einen waagrecht angeordneten, glatten Metallstab von 3 cm Durchmesser, der sich mit 2 Umdrehungen pro min. dreht, aufgesetzt. Zunāchst lāsst man den Tieren 30 sec Gelegenheit, sich mit der Test-Situation vertraut zu machen. Anschliessend werden diejenigen Tiere ausgewāhlt, denen es gelingt, mindestens 1 min lang auf dem Stab zu verbleiben. Diesen Tieren werden dann die Versuchprāparate in verschiedenen Dosen intravenos verabreicht. Zu verschieden Zeitpunkten wird dann bestimmt, ob sich die Tiere wāhrend einer Mindestzeit auf dem Stab halten konnen (Mindestzeit: 10 sec; ab 5 min nach Verabreichung: 1 min). Es wird diejenige Dosis ermittelt, bei welcher sich 50% der Tiere auf dem Stab zu halten vermāgen (ED 50). -18-
In der nachfolgenden Tabelle werden die Resultate dargestellt, welche mit reprāsentativen Vertretern der durch die allgemeine Formel I definierten Verbindungsklasse in den vorstehend geschilderten Versuchen erhalten worden sind. 5 Tabelle
Verbin- dung Affinitāt zu Benzo-diazepin-Rezepto-ren, IC50, nMol/1 Rotierstab-Test, ED50 in mg/kg, i.v., ermittelt zu folgenden Zeitpunkten nach Verabreichung: 15 sec 30 sec 60 sec 2 min 5 min 15 min 30 min 60 min A 13 0.3 0.3 0.7 0.8 1.4 2.1 7.3 >10 B 4.3 0.1 0.1 0.2 0.4 0.7 3.5 >10 >10 C 50 0.8 0.8 1.2 1.6 3.2 £10 >10 >10 D 3.3 0.2 0.2 0.3 0.3 0.8 2.6 >10 >10 E 10 0.2 0.3 0.3 0.4 0.8 3.9 £10 >10 F 6.9 0.2 0.4 0.5 0.9 £10 >10 >10 >10 G 18.3 0.3 0.3 0.7 1.1 3.6 £10 >10 >10 H 25 0.1 0.2 0.4 0.7 1.2 4.3 5.1 >10 I 4.4 0.1 0.7 0.7 1.0 1.1 3.1 £10 >10 J 2.3 0.1 0.2 0.3 0.4 1.1 >10 >10 >10 K 1.4 0.1 0.3 0.3 0.6 2.0 £10 £10 £10 L 4.5 0.3 0.4 0.6 1.5 5.0 >10 >10 >10 M 6.5 0.2 0.3 0.3 1.1 2.1 >10 >10 >10 N 4.8 0.3 0.3 0.3 0.6 2.4 >10 >10 >10 0 6.4 0.3 0.5 0.7 1.0 3.0 >10 >10 >10 P 4.1 0.1 0.2 0.3 0.7 1.0 4.3 £10 >10 A: (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a- * dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]iniidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on. B: (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-10 8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]Cl,4]diazepin-8-on. LV 11327 -19- C: 8-Fluor-5-methyl-3-[5-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. D: 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on. E: (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4*oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12I12a-dihydro-9H>llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on. F: 3-(5-Dipropylaminomethyl-l>2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on. G: 3-(5-Dipropylaminometbyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on. H: 3-(5-Diethylamiomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. I: (S)-8-Chlor-l-[5-(piperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on. J: 7-Fluor-5-methyl-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. K: 7-Chlor-3-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. L: 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazo-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on. M: (S)-l-(5-Diāthylaimnomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on. N: (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3(2-e][l,4]diazepin-8-on. 0: 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on. P: 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. -20-
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass Verbindungen A bis P eine sehr rasch eintretende und nur relativ kurze Zeit anhaltende sedative Wirkung entfalten.
Die Verbindungen der Formel I konnen aufgrund ihrer agonistischen Wirkung auf die Benzodiazepin-Rezeptoren als Sedativa/ Hypnotica, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien und Anxiolytica verwendet werden. Sie eignen sich beispielsweise als rasch aber kurz wirksame Hypnotica fur perorale Verabreichung, insbesondere aber - in Form wāsseriger Losungen ihrer Sāureadditionssalze - als injizierbare Kurzhypnotica fur Prāmedi-kation, Sedation sowie Narkoseeinleitung und Aufrechterhaltung der Narkose; bevorzugte Anwendungsmbglichkeiten sind dabei Prāmedikation vor der Narkoseeinleitung, Basalsedation vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanāsthesie, Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation, Verwendung als Induktionsmittel der Inhalationsnarkose oder als schlafinduzierende Komponente der Kombinationsnarkose (einschliesslich der totalen intravenosen Anāsthesie) u.s.w.
Eine Reihe von Verbindungen der Formel I, einschliesslich der obigen Verbindungen A, B, D, und E wurden Māusen und Ratten in Dosen von 32 und 100 mg/kg i.v. verabreicht, ohne dass dabei Todesfalle eingetreten wāren.
Die Verbindungen der Formel ī und pharmazeutisch annehmbare Sāureadditionssalze davon kbnnen als Heilmittel, z.B. in Form pharma-zeutischer Prāparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Prāparate kbnnen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragžes, Hart- und Weichgelatinekapseln, Losungen, Emulsionen oder Suspen-sionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rēktai, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektions-losungen, erfolgen.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Prāparaten konnen die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Sāureadditionssalze davon mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trāgern verarbeitet werden. Als solche Trāger kann man fūr Tabletten, Lacktabletten, Dragbes und Hartgelatinekapseln beispielsweise Lactose, Maisstārke oder Derivate davon, Talk, Stearinsāure oder deren j LV 11327 -21-
Salze und dergleichen venvenden. Fur Weichgelatinekapseln eignen sich als Trāger beispielsweise pflanzliche Oele, Wachse, Fette, halbfeste und flūssige Polyole und dergleichen; je nach Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch bei Weichgelatinekapseln uberhaupt keine Trāger erforderlich. Zur Herstellung von Losungen und Sirupen eignen sich als Trāger beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Fur wāsserige Injektionslosungen wasserloslicher Sāure-additionssalze von Verbindungen der Formel I sind HilfsstofFe, wie Alkohole, Polyole, Glyzerin, pflanzliche Oele und dergleichen verwendbar aber in der Regel nicht notwendig. Fūr Suppositorien eignen sich als Trāger beispielsweise natūrliche oder gehārtete Oele, Wachse, Fette, halbflūssige oder flūssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Prāparate konnen daneben noch Konservie-rungsmittel, Losungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Sūssmittel, Fārbemittel, Aromatisierungs-mittel, Salze zur Verānderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie konnen auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Wie eingangs erwāhnt sind Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Sāureadditionssalz davon und ein therapeutisch inertes Excipiens, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehm-bare Sāureadditionssalze davon und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trāgem in eine galenische Darreichungsform bringt.
Wie eingangs erwāhnt, konnen die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Sāureadditionssalze davon erfindungs-gemāss fur therapeutische Zwecke verwendet werden und zwar insbesondere fur anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Zwecke. Die Dosienmg kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natūrlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im -22- allgemeinen diirfte bei intravenoser Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 1 mg bis 1000 mg angemessen sein.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist schliesslich, wie eingangs erwāhnt, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch anwendbaren Sāureadditionssalzen davon fur die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von anxiolytischen und/oder antikonvulsiven und/oder muskelrelaxierenden und/oder sedativ-hypno-tischen Arzneimitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nāher erlāutem, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschrānken. Sāmtliche Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beisniel 1 a) 1.89 g (10 mMol) BOC-Sarcosin wurden in 10 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost, portionenweise mit 1.63 g (10 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt und wāhrend 20’ bei 50°C gerūhrt. Nach Zugabe von 3.05 g (lOmMol) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[lf5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurde wāhrend 7 Stunden bei 90° weitergeruhrt. Man kuhlte das Reaktionsgemisch ab und goss es auf 300 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und die Kristalle wurden mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 3.16 g (69%) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 114-117°. b) 3.09 g (6.73 mMol) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-methylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4H-imidazo[l,5-al[l,4]benzo-diazepin-6-on wurden wāhrend 2.5 Stunden in 20 ml Trifluoressigsāure bei Raumtemperatur genihrt. Die Losung wurde eingeengt, worauf der Riickstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Methylenchlorid gewaschen wurde. Man stellte die wāssrige Phase mit 25%igem Ammoniak alkalisch und extrahierte sie viermal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen und Umkristallisieren des Rūckstandes aus Methanol erhielt man 1.3 g (54%) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 192-193°. LV 11327 -23-
Beispiel 2 a) 4.60 g (16.95 mMol) 5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurden mit 3.19 g (18.65 mMol) Chloressigsāureanhydrid in 25 ml N,N-Dimethylformamid wāhrend 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 105° genihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Riickstand wurde in Methylenchlorid gelSst, und die Losung wurde mit gesāttigter Natriumbicarbonat-Losung gewaschen. Nach Trocknung iiber Magnesiumsulfat wurde die Losung eingeengt und der kristalline Riickstand wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 3.94 g (70%) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 208-209°. b) 3.3 g (10 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid mit 5.06 g (50 mMol) Dipropylamin wāhrend 4 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Riickstand wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 3.65 g ( 92 %) 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Schmelzpunkt 130-132° , welches in das Hydrochlorid vom Smp. 213-215° tiberfūhrt wurde.
Beispiel 3 1.4 g (13.5mMol) N,N-Dimethylglycin wurden in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid suspendiert, mit 2.6 g (15.9mMol) l,l’-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 75° geriihrt. Man gab 3.9 g (12.3 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte iiber Nacht bei 90°. Durch Einengen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid und Methanol 19/1 erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester 2.53 g (54%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-(5-dimethylamino-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzo-diazepin-9-on vom Schmelzpunkt 127-129°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 178° uberfūhrt wurde. -24-
Beispiel 4 2.55 g (13.5 mMol) l-Pyrrolidin-essigsāure wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelost und portionenweise mit 2.6 g (15.9 mMol) 1,1'· Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 45minūtigem Riihren gab man 3.9g (12.3 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim zu und nihrte uber Nacht bei 90°. Man gab 0.2 g p-Toluolsulfonsāure zu und nihrte nochmals wāhrend 4 Stunden bei 90°. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Durch Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 und Umkristallisieren aus Essigester und Hexan erhielt man 1.6 g (32%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-[5-(pyrrolidin-l-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]-imidazo[l ,5-a][ l,4]benzo-diazepin-9-on vom Smp. 117-120°, das in das Hydrochlorid tiberfuhrt wurde.
Beispiel 5 1.4 g (13.5 mMol) N,N-Dimethylglycin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelost und portionenweise mit 2.6 g (15 mMol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die Losung wāhrend 30' bei 70° gerūhrt. Man gab dann 4.02 g (15 mMol) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und nihrte uber Nacht bei 90°. Durch Eindampfen der Ldsung und Chromatographieren des Ruckstandes an 340 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 1.99 g (40%) (S)-8-Chlor-l-(5-dimethylaminomethyl-l,2.4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on, vvelches in das Hydrochlorid vom Smp. 261° uberfūhrt wurde.
Beispiel 6 a) 3.5 g (20 mMol) BOC-Glycin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelčst und portionenweise mit 3,35 g (20 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach lOminiitigem Rūhren bei 45° gab man 6.35g (20 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte uber Nacht bei 90°. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt; der Rūckstand wurde in Methylen-chlorid gelost, und die Lāsung wurde dreimal mit Wasser gewaschen, uber Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren i -25- LV 11327 des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 7.5 g (82%) (SM-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][ l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 7.29 g (16 mMol) rohes (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a](l,4]benzo-diazepin-9-on wurden wāhrend 2 Stunden in 25 ml Trifluoressigsāure geruhrt. Die LSsung wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Wasser aufgenommen, und die wāsserige Losung wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 25%igem Ammoniak alkalisch und extrahierte sie siebenmal mit Methylenchlorid. Durch Trocknung und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen erhielt man 5.12 g (90%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 212-214°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 252-255° uberfuhrt wurde. 7 a) 3.8 g (20 mMol) BOC-Sarcosin wurden in 20 ml N,N-DimethyI-formamid gelāst und portionenweise mit 3,5 g (21.6 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach lOminutigem Rūhren bei 45° gab man 6.35g (20 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte ūber Nacht bei 90°. Durch Einengen der Reaktionslosung und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 7.58 g (80%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 8 g(17 mMol) rohes (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on wurden wāhrend 2 Stunden in 25 ml Trifluoressigsāure bei Raumtemperatur geruhrt. Die Losung wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Wasser aufgenommen, und die wāsserige Lāsung wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 25%igem Ammoniak alkalisch und extrahierte sie siebenmal mit Methylenchlorid. Durch Trocknung und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen erhielt man 4.35 g (69%) -26- (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro- l-(5-methylaminomethyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 250° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 8 1.96 g (13.5 mMol) 4-Morpholino-essigsāure wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelost und portionenweise mit 2.6 g (15.9 mMol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 15minūtigem Ruhren bei 80° gab man 3.9 g (12.3 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a](l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte liber Nacht bei 90°. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Durch Chromato-graphieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19/1 und Umkristallisieren aus Essigester erhielt man 1.85 g (35%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-[5-(pyrrolidin-l-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9HfHH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid ūberfuhrt wurde.
Beispiel 9 1.75 g (17 mMol) N,N-Dimethylglycin wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gel8st und portionenweise mit 3.08 g (15 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die Lfisung wāhrend 30' bei 70° geriihrt. Man gab dann 4.02 g (15 mMol) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim zu und rūhrte ūber Nacht bei 90°C. Durch Eindampfen der Lčsung, Chromatographieren des Rūckstandes an 240 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 und Kristalli-sieren aus Essigester erhielt man 1.35 g (24%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-[5-(dimethylaminomethyD- l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 187-190°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 150-155° ūberfuhrt wurde. LV 11327 -27-
Beispiel 10 a) 6.81 g (36 mMol) BOC-Sarcosin wurden in 30 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und portionenweise mit 6.5 g (40 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die 5 Lāsung wāhrend 30' bei 40° geruhrt. Man gab dann 9.04 g (15 mMol) (S>7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim zu und nihrte tiber Nacht bei 90°. Durch Eindampfen der Losung und Chromatographieren des Rūckstandes an 450 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt 10 man 8.81 g (65%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-methylamino-methyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 7.74 g (17mMol) rohes (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N- 15 methylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 2 Stunden in 25 ml Trifluoressigsāure geruhrt. Die Losung wurde eingeengt, der Ruckstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Losung wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 25%igem 20 Ammoniak alkalisch und extrahierte sie siebenmal mit Methylenchlorid. Man erhielt 5.12 g (85%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 187-190°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 155-160° iiberfuhrt wurde. 25 Ε$ί?Τ?ί<?1 lļ 4.13 g (11.13 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 2 g (13 mMol) 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-imdec-7-en( 1,5-5) und 1.58 g (13 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 60 30 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19/1 gereinigt. Man erhielt 2.86 g (62%) (S)-l-[5-(N-Allyl-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid 35 vom Smp. 187-192° iiberfuhrt wurde. -28-
Beispiel 12 a) 8.41 g (48 mMol) BOC-Glycin wurden in 30 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und portionenweise mit 7.8 g (48 mMol) l,l'-CarbonyI-diimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die 5 Losung wāhrend 10' bei 45° geriihrt. Man gab dann 12.05 g (40 mMol) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim zu und rtihrte ūber Nacht bei 90°. Durch Eindampfen der Losung, Chromatographieren des Riickstandes an 550 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 und 10 Umkristallisieren aus Essigester erhielt man 10.78 g (61%) (S)-l-[5-(BOC-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 147-150°. b) 4.40 g (10 mMol) (S)-l-[5-(BOC-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto(2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9- 15 on wurden wāhrend 2 Stunden in 20 ml Trifluoressigsāure genihrt. Die Losung wurde eingeengt, der Ruckstand wurde in Wasser aufgenommen, und die wāsserige Losung wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 25%igem Ammoniak alkalisch und extrahierte sie siebenmal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung und 20 Eindampfen der vereinigten organischen Phasen erhielt man 2.77 g (81%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-cHmidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 195-198°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 275° iiberfuhrt wurde.
Beispiel 13 25 1.24 g (12 mMol) N,N-Dimethylglycin wurden in 20 ml N,N-
Dimethylformamid gelost und portionenweise mit 2,43 g (15 mMol) Ι,Γ-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die Losung wāhrend 30' bei 70° genihrt. Man gab dann 3.35 g (10 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo(l,5-a][l,4]-30 benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte wāhrend 3.5 Stunden bei 90°. Durch Eindampfen der Losung, Chromatographieren des Riickstandes an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 und Kristallisieren aus Essigester und Hexan erhielt man 0.98 g (24%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-[5-(dimethylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3- / -29- LV 11327 yl]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 166-169°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 223-227° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 14 470 mg (1.32mMol) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on und 750 mg (1.92 mMol) (S)-7-Fluor-12,-12a-dihydro-l-(5-methylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto[2>l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on hydrochlorid, 837 mg (5.5 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) und 450 mg (3.5 mMol) Allylbromid wurden in 15ml N,N-Dimethylformamid tiber Nacht bei Raumtemperatur und wāhrend 2.5 Stunden bei 55° genihrt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Chromato-graphieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 gereinigt. Man erhielt 1.15g (88%) (S)-l-[5-(N-Allyl-N-methyD-aminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl]-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 224-226° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 15 a) 3.02 g (16 mMol) BOC-Sarcosin wurden in 15 ml N,N-Dimethyl-formamid gelāst und portionenweise mit 2,75 g (17 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach 15-miniitigem Riihren bei 50° gab man 5.04 g (15 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte ūber Nacht bei 90°. Durch Einengen der Reaktionslosung und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 5.0 g (68%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 4.42 g (9 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-[5-(N-BOC-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht in 20 ml Trifluoressig-sāure stehen gelassen. Die Lāsung wurde eingedampft, der Riickstand wurde in Wasser gelost, und die Lāsung wurde dreimal mit Methylen-chlorid gewaschen. Die wāssrige Phase wurde mit konz. Ammoniak
J -30 - alkalisch gestellt und achtmal mit Methylenchlorid (insgesamt ca 11) extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten und ūber Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen erhielt man 2.97 g (84%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-5 azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fur das nachstehend beschriebende Beispiel venvendet wurde.
Beisniel 16 2.95 g (7.6 mMol) rohes (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(5-methyl-10 aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, 15 ml N,N-Dimethylformamid, 1.4 g (9.4 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) und 1.1 g (9 mMol) Allylbromid wurden ūber Nacht bei Raumtemperatur und wāhrend 6 Stunden bei 55° geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Chromatographieren an Kieselgel 15 unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 gereinigt. Man erhielt 1.39 g (42%) (S)-l-[5-(N-Allyl-N-methyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5a][l,4]benzo-diazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 199-203° ūberfūhrt wurde.
Beispiel 17 20 a) 3.02 g (16 mMol) BOC-Sarcosin wurden in 25 ml N,N-Dimethyl- formamid gelost und portionenweise mit 2.75 g (17 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die LSsung wāhrend 30’ bei 60° geriihrt. Man gab dann 4.02 g (15 mMol) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-25 benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte ūber Nacht bei 95°. Durch Eindampfen der Losung und Chromatographieren des Rūckstandes an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 3.6 g (49%) (S)-8-Chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-N-BOC-N-methylaminomethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on, das 30 ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 3.6 g (7.4 mMol) rohes (S)-8-Chlor-ll,12,13f13a-tetrahydro-l-(5-N-BOC-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 1 Stunde in 25 ml Trifluoressigsāure bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde LV 11327 -31- eingeengt, der Ruckstand wurde in Wasser aufgenommen, und die wāsserige Losung wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 25%igem Ammoniak alkalisch und extrahierte sie funfmal mit Methylenchlorid. Durch Trocknung und 5 Eindampfen der vereinigten organischen Phasen erhielt man 2.47 g (87%) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on vom Smp. 161-163°.
Beisniel 18 ĪD 2.19 g (5.7 mMol) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-methylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 1.07 g (7 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en-(l,5-5) und 850 mg (7 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 4.5 Stunden bei 60° genihrt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 eingeengt, und der Ruckstand wurde durch Chromatographieren an
Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 gereinigt. Man erhielt 1.32 g (54%) (S)-l-(5-N-Allyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid iibergefūhrt wurde. 20 Beispiel 19 a) 7.47 g (16.35 mMol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 800 mg Natriumhydrid und 4,34 g (36 mMol) Allylbromid wurden iiber Nacht bei 65° genihrt. Nach Eindampfen 25 des LSsungsmittels wurde der Ruckstand in Methylenchlorid aufgenommen, worauf die Losung zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Durch Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 2.08 g (25%) (S)-l-(5-N-Allyl-N-BOC-aminomethyl-l,2,4-30 oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigtmg in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 2.08 g (4.2 mMol) rohes (S)-l-(5-N-Allyl-N-BOC-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]- -32- benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 3/4 Stunden in 10 ml Trifluoressig-sāure gerūhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, worauf die Losung mit gesāttigter Natriumbicarbonat-losung und mit Wasser gewaschen, tiber Magnesium-5 sulfat getrocknet und eingeengt wurde. Der Rūckstand wurde durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Methanol 19/1 gereinigt. Man erhielt 0.75 g (48%) (S)-l-(5-Allylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 227-228° 10 ūberfuhrt wurde.
Beispiel 20 36.5 g (235 mMol) Diallylglycin wurden in 165 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und portionenweise mit 40.5 g (250 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach lOminūtigem Rūhren gab man 40 g (126mMol) (S)-15 8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim zu und rūhrte wāhrend 1 Stunde bei Ramtemperatur und 3.5 Stunden bei 110°. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rūckstand wurde durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 gereinigt. Man 20 erhielt 27.1 g (45%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on) das in das Hydrochlorid vom Smp. 181-182.5° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 21 2.70 g (7.2 mMol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-25 fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on, 35 ml N,N-Dimethylformamid, 3.39 g (22.2 mMol) l,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) und 2.61 g (21.6 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 20 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches nahm man den Rūckstand in Methylenchlorid auf, 30 wusch die Losung dreimal mit Wasser, trocknete sie ūber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Rūckstand wurde an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 chromatographiert . Die einheitlichen Fraktionen mit dem Rf = 0.19 wurden eingeengt. Man erhielt 1.21 g (37%) (S)-l-(5-Allylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-
J LV 11327 -33- dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzo-diazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 190° iiberfuhrt wurde.
Beispiel 22 a) 25.4 g (100 mMol) (S)-5-Chlor-6-fluor-l,10a-dihydro-2H-azeto[2,l-cl-[l,4]benzodiazepin-4,10(9H)-dion wurden in 125 ml N,N-Dimethylformamid gelost, bei -30° mit 4.8 g (110 mMol) Natriumhydrid-Dispersion (55-65% in Oel, mit n-Hexan gewaschen) versetzt und wāhrend 40 min bei -30° bis -18° deprotoniert. Bei -60° gab man eine Losung von 26.86 g (100 mMol) Phosphorsāurediphenylesterchlorid in 5 ml N,N-Dimethylformamid zu und rtihrte wāhrend 35 min bei max. -45°. Inzwischen wurden separat 12.3 g (110 mMol) Kalium-tert.-butylat in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelost und bei -60° mit 12.2 g (107 mMol) Isocyanessigsāure-aethylester versetzt. Man kūhlte den deprotonierten Isocyanessigsāure-aethylester auf -70° ab und tropfte mit einem mit Trockeneis gekuhlten Tropftrichter das Reaktionsgemisch bei max. -65° innerhalb von 5/4 Stunden zu. Man riihrte wāhrend 1 Stunde im Aceton/Trockeneisbad weiter, neutralisierte mit 12 ml Essigsāure und goss auf 500 ml Eiswasser. Man extrahierte funfmal mit Methylenchlorid (insgesamt 1.2 1), trocknete iiber Magnesiumsulfat und dampfte zur Trockene ein. Durch Chromatographieren des Rūckstandes an 1.5 kg Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 14.4 g (41%) Aethyl (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxylat vom Smp. 161-163°. b) 57.3 g (164 mMol) Aethyl (S)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat, 40 ml Ethanol, 60 ml Wasser und 51.5 ml (206 mMol) 4N-Natronlauge wurden wāhrend 30 min auf dem Dampfbad zum Ruckfluss erhitzt. Man dampfte den Alkohol am Rotationsverdampfer ab. Die verbleibende wāssrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen imd mit 51.5 ml (206 mMol) 4N-Salzsāure auf pH 3-4 angesāuert. Die erhaltene Suspension wurde gekiihlt und filtriert, und der Filterrūckstand wurde mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 47.92 g (91%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1-carbonsāure vom Smp. 225-226°. c) 40 g (124 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 190 -34- ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur portionenweise mit 21 g (129.5 mMol) l,r-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die klare braune Lāsung wāhrend 30 min bei 50° gerūhrt, gekūhlt und bei einer Temperatur unter 25° 5 innerhalb von ca 10 min tropfenweise mit 30 ml konz. Ammoniak versetzt. Nach 30-minūtigem Ruhren wurde die erhaltene Suspension auf 700 ml Eiswasser gegossen, 30 min bei Raumtemperatur gerūhrt und filtriert, worauf die Kristalle mit wenig Wasser nachgewaschen vmrden. Nach Trocknung erhielt man 31.36 g (78%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9~ 10 oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. 296-298°. d) 33.67 g( 105 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid wurden in 140 ml Dioxan und 18 ml Pyridin suspendiert und bei einer Temperatur von < 8° 15 innerhalb von 30 min tropfenweise mit 22.6 g (107.6 mMol) Trifluoressig-sāure-anhydrid versetzt. Man rūhrte wāhrend 2,5 Stunden bei 50° und goss auf 700 ml Wasser. Man filtrierte die Suspension und erhielt nach Trocknung des Rūckstandes 28.62 g (90%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril vom 20 Smp. 225-228°. e) 3.1 g (134.8 mMol) Natrium wurden in 140 ml Methanol gelčst. Bei Raumtemperatur gab man aufeinanderfolgend 10 g (145 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 28.6 g (94.5 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-1- 25 carbonitril zu. Man ruhrte die Suspension iiber Nacht bei Raumtemperatur, kuhlte sie wāhrend 30 min auf 0° ab, filtrierte die Kristalle ab, schlāmmte sie in 50 ml Wasser auf und filtrierte sie ab. Die Methanol-Lāsung wurde eingeengt, worauf man den Riickstand in 30 ml Wasser aufschlāmmte und die Kristalle abfiltrierte. Durch Trocknung der vereinigten Kristallisate 30 erhielt man 30.94 g (97%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim vom Smp. 236-238°. f) 17.08 g ( 97mMol) BOC-Glycin wurden in 165 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und portionenweise mit 16.9 g (104 mMol) l,l'-Carbonyl- 35 diimidazol versetzt. Nach Beendigung der CC>2-Abspaltung wurde die LV 11327 -35-
Lbsung wāhrend 30 min bei 50° geriihrt. Man gab dann 30.8 g (91 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l>4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und rūhrte iiber Nacht bei 90°. Durch Eindampfen der Losung und Chromatographieren des Rūckstandes an 1.5 kg Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 36.8 g (84%) (S)-l-[5-(BOC-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. g) 36.8 g (77.5 mMol) rohes (S)-l-[5-(BOC-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H>llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on und 90 ml Trifluoressigsāure wurden wāhrend 2 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die Lbsung wurde eingedampft, der Riickstand wurde in Wasser gelost, und die wāsserige Losung wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wāssrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und achtmal mit Methylenchlorid (insgesamt ca 11) extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten und iiber Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen erhielt man 23.8 g (82%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fiir das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beisniel 23 26.6 g (71 mMol) rohes (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, 400 ml Methylenchlorid, 85 ml (496 mMol) N-Aethyldiiso-propylamin und 34.5 g (285 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 20 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 2 kg Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen wurden eingedampft und aus Toluol und n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 22.34 g (69%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 103-104°. -36-
Beispiel 24 a) 4.16 g (23.6 mMol) BOC-Glycin wurden in 30 ml N,N-Dimethyl-fonnamid gelost und portionenweise mit 4.08 g (25.2 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die Lfisung wāhrend 20 min bei 50° geriihrt. Man gab dann 7.36 g (22.2 mMol) (S)-8-Chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte uber Nacht bei 90°. Man dampfte das Reaktionsgemisch ein, loste den Ruckstand in Methylenchlorid und wusch die Lūsung einmal mit Wasser und einmal mit gesāttigter Natriumbicarbonatlosung. Nach Trocknung und Einengen erhielt man 7.75 g (74%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 7.75 g (16.5 mMol) rohes (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol- 3-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]- benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 1.5 Stunden in 25 ml Trifluoressig-sāure bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde eingeengt, der Ruckstand wurde in gesāttigter Natriumbicarbonatlosung aufgenommen, und die Losung wurde zehnmal mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknung und Eindampfen der vereiriigten organischen Phasen erhielt man 5.53 g (90%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo( 1,5-a]pyrrolo[2, l-c][ 1,4]-benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fur das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beisniel 25 2.47 g (6.7 mMol) rohes (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahy dro-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo(2, l-c][ 1,4]benzo-diazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 9 ml (60 mMol) 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en(l,5-5) und 10.26 g (54 mMol) Benzylbromid wurden iiber Nacht bei Raumtemperatur und wāhrend 6 Stunden bei 50° geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Ruckstand wurde durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Essigester und Hexan erhielt man 2.16 g (58%) (S)-l-(5-Dibenzylamino- LV 11327 -37-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on vom Smp. 107-109°.
Beispiel 26 3.0 g (8.1 mMol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 3 ml (20 mMol) l,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en(l,5-5) und 6.54 g (54 mMol) Allylbromid wurden iiber Nacht bei 40° geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Methylenchlorid gelost, und die Lfisung wurde mit Wasser gewaschen. Nach Trockmmg wurde das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Methanol 19/1 gereinigt. Man erhielt 1.8 g (49%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid tiberfuhrt wurde.
BgigpiĢl 27 a) 6.68 g (22 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 70 ml N,N-Dimethylformamid gelost, bei 40° portionenweise mit 3.84 g (24 mMol) 1,1-Carbonyldiimidazol versetzt imd wāhrend 30 min bei dieser Temperatur geriihrt. Nach Zugabe von 5.78 g (26 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man wāhrend 2.5 Stunden bei 60° und wāhrend 18 Stunden bei 110° riihren und engte das Reaktionsgemisch ein. Durch Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 6.01 g (56%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 189-192°. b) 6.01 g (12.3 mMol) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-al[l,4]benzodiazepin-9-on wurden in 60 ml Aethanol vorgelegt und bei 60° innerhalb von 30 min tropfenweise mit 120 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) versetzt. Die Losung wurde wāhrend 2 Stunden bei 70° geriihrt und anschliessend eingeengt. Durch Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 8/2 erhielt man 4.0 g (91%) (S)-l-(3-Amino- -38- methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a3[l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 206-208°.
Beispiel 28 5.02 g (14 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 75 ml N,N-Dimethylformamid, 21 g (173.8 mMol) Allylbromid und 29.4 g (193 mMol) l,8-DiažabicycIo[5.4.0]undec-7-en(l,5-5) wurden wāhrend 60 Stunden bei 75° geriihrt. Die Losung wurde eingeengt, und der Riickstand wurde durch Chromatographieren an 350 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester gereinigt. Man erhielt 1.97 g (35%) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 190-192° ūberfuhrt wurde.
BsispifiL-2,2 a) 0.60 g (26 mMol) Natrium wurden in 32 ml Methanol gelost. Bei Raumtemperatur gab man 1.95 g (28.1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und nach 1 Stunde 5.77g (346 mMol) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril zu. Man riihrte die Suspension wāhrend 3.5 Stunden bei 70°, kiihlte sie wāhrend 30 min auf 0° ab und filtrierte die Kristalle ab. Durch Trocknung des Kristallisats erhielt man 6.5 g (100%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo- 9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin- l-carboxamidoxim vom Smp.248-250°. b) 2.32 g (15 mMol) Diallylglycin wurden in 15 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und mit 2.75 g (17 mMol) l.l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 20-minutigem Riihren bei 50°C gab man 3.01 (10 mMol) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte wāhrend 16 Stunden bei 90° und wāhrend 2 Stunden bei 120°. Die Losung wurde eingeengt, und der Riickstand wurde durch Chromatographieren an 320 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester gereinigt. Man erhielt 1.54 g (37%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto[2, l-c]-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 100-105° liberfūhrt wurde. / -39- LV 11327
Beispiel 30 a) 8 g (23.7 mMol) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH- azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelost, portionenweise mit 4.06 g (25 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 30 min bei 55° geriihrt. Nach Zugabe von 5.26 g (24 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man wāhrend 20 Stunden bei 105° riihren. Man dampfte das Reaktionsgemisch ein und chromatographierte den Rūckstand an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester. Man erhielt 5.34 g (43%) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-9-on vom Smp.243-2450. b) 5.3 g (10.2 mMol) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-9-on in 70 ml Aethanol wurden bei 60° innerhalb 45 min tropfenweise mit 150 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) versetzt. Die Losung wurde wāhrend 2 Stunden bei 70° geriihrt und anschliessend eingeengt. Der Rūckstand wurde in Methylenchlorid und 30 ml 4 N Salzsāure aufgenommen, und die Losung wurde dreimal mit Methylen-chlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 30 ml 4 N Natronlauge alkalisch und extrahierte fiinfmal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung der vereinigten organischen Losungen und Abdampfen des Losungsmittels erhielt man 3.98 g (100%) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluormethyl- 12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fūr das nachstehend beschriebene Beispiel venvendet wurde.
Beispiel 31 2 g (5.1 mMol) rohes (S)-l-(3-Aminomethyl-l(2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, 30 ml Methylenchlorid, 6.2 ml (36 mMol) N-Aethyldiiso-propylamin und 2.57 g (1.8 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 18 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Rūckstand wurde an 300 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 1.62 g (67%) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-
J -40- l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp.147-150° iiberfūhrt wurde.
Beispiel 32 3.56 g (lOmMol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 15 ml Methylenchlorid, 8.6 ml (50 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 2.64 g (10 mMol) a,a'-Dibrom-o-xylol wurden wāhrend 20 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Ruckstand wurde an 500 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Methanol 19/1 chromatographiert. Man erhielt 1.55 g (33%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro- l-(5-isoindolin-2-ylmethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp.218-222° ūberfūhrt wurde.
Beispiel 33 473 mg (1.1 mMol) (S)-l-(5-DiallyIaminomethyl-l,2,4-oxadiazoI-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden in 10 ml Essigester in Gegenwart von 20 mg 5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde die Losung eingeengt. Man erhielt 0.42 g (80%) (S)-8-Chlor-l-(5-di-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 147-153° ūberfūhrt wurde.
BsisEielžH 2,27 g (5mMol) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 ΙΗ-aze to[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-9-on wurden in 80 ml Essigester in Gegenwart von 35 mg 5%iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester gereinigt. Man erhielt 1.83 g(80%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(5-di- -41- LV 11327 propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid uberfuhrt wurde.
Beispiel 35 a) Zu einer auf -70° gekūhlten Losung von 57.2 g (250 mmol) N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,4-difluoranilin in 500 ml Tetrahydrofuran wurden innerhalb einer 1 Stunde 400 ml (600 mmol) tert. Butyllithium (1,5 M in Pentan) zugetropfl. Anschliessend gab man zu der gelben Suspension 160 g Trockeneis in kleinen Portionen, liess auf 0° erwārmen und tropfte 400 ml Wasser zu. Das Tetrahydrofuran und das Pentan wurden abdestilliert und die Wasserphase wurde zweimal mit Aether gewaschen und anschliessend mit konz. Salzsāure auf pH=l gestellt. Die saure Wasserphase wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wurde uber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene beige Feststoff wurde aus Aethylenchlorid umkristallisiert, und man erhielt 52 g (76%) 2-(tert.-Butoxycarbonyl)amino-5,6-difluorobenzoesāure als farblose Nadeln vom Smp. 159.5 - 160.5°. b) Zu einer Losung von 100 g (366 mmol) 2-(tert.-Butoxycarbonyl)-amino-5,6-difluorobenzoesāure in 1.5 1 1 trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Eiskuhlung eine Losung von 108 ml Thionylchlorid in 300 ml Tetrahydrofuran zugetropft, worauf 16 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt wurde. Die braune Losung wurde eingedampft, und der erhaltene braune Feststoff wurde mit Methylenchlorid vernihrt. Das erhaltene beige Pulver wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 56.5 g (77 %) 5,6-Difluoro-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dion als beiges Pulver vom Smp. > 240°. c) Eine Losung von 19.6 g (98.4 mmol) 5,6-Difluoro-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dion und 9.95 g ( 98.4 mmol) L-Azetidin-2-carbonsāure in 125 ml Dimethylformamid und 25 ml Essigsāure wurde bei 120° wāhrend 16 Stunden geruhrt. Die braune Losung wurde eingedampft, und der erhaltene braune Ruckstand wurde aus Aethanol kristallisiert. Man erhielt 16 g (68%) (S)-5,6-Difluoro-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-4,10-dion als farblose Nadeln vom Smp. > 250°. d) Zu einer Suspension von 2.7 g (62.3 mmol) NaH (55%, gewaschen mit Hexan) in 5 ml Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 13.5 g i -42- (56.7 mmol) (S)-5,6-Difluoro-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-4,10-dion in 65 ml Dimethylformamid zugetropft und wāhrend 40 Minuten bei -30° genihrt. Nach Abkiihlen auf -60° wurde eine Losung von 12.1 ml (56.7 mmol) Phosphorsāure-diphenylesterchlorid in 3 ml Dimethylformamid so zugetropft, dass die Temperatur nicht iiber -45° stieg. Anschliessend rūhrte man noch 30 Minuten nach.
Unterdessen wurden 7.0 g (62.3 mmol) Kalium-tert.butylat in 20 ml Dimethylformamid geldst und bei -60° mit 7 ml (60.6 mmol) Isocyanessig-sāureāthylester (95%) versetzt. Zu der so erhaltenen Losung wurde bei -70° das oben erhaltene Reaktionsgemisch via einen auf -40° gektihlten Tropftrichter zugetropft. Die so erhaltene dunkelbraune zāhe LCsung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeriihrt und nach Neutralisation mit 7 ml Essigsāure bei -40° auf 300 ml Eiswasser gegossen, worauf funf Mal mit Methylen-chlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene hellbraune Riickstand wurde aus Aethanol umkristallisiert. Man erhielt 8.9 g (47%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāureāthylester als farblose Nadeln vom Smp. 233.5-235.5°. e) Zu einer Suspension von 8.8 g (26.4 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonsāureāthylester in 20 ml Aethanol und 30 ml Wasser wurden 8.6 ml (34.3 mmol) 4N Natronlauge zugetropft, und das Gemisch wurde 30 Minuten am Riickfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Aethanol abdestilliert. Die Wasserphase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen und mit 4N Salzsāure auf pH=3 gestellt. Extraktion mit Methylenchlorid (fiinf Mal), Trocknen iiber Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten 7.2 g (89%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro- 9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure als farblose Nadeln vom Smp. 218.0-219.5° (Zers.). f) Zu einer Suspension von 7.2 g (23.6 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonsāure in 50 ml Dimethylformamid wurden 4.2 g (26 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol portionenweise zugegeben. Die entstandene hellbraune Losung erwārmte man vvāhrend 45 Minuten auf 50°. Anschliessend kūhlte -43- LV 11327 man die Losung auf Raumtemperatur ab und tropfte 6 ml vvāsserige Ammoniaklosung zu. Nach weiterem 30 minūtigem Rūhren wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid sieben Mal extrahiert. Trocknen der organischen Phasen iiber Natriumsulfat, Filtrieren, Eindampfen und anschliessende Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1) lieferten 7.0 g (97%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonsāureamid als farbloses Pulver vom Smp. 200.5-204.0°. g) Zu einer Suspension von 6.3 g (20.7 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonsāureamid in 30 ml Dioxan und 5 ml Pyridin wurden bei 5-8° 3 ml (21.7 mmol) Trifluoressigsāureanhydrid zugetropft. Die erhaltene beige Losung wurde wāhrend 2.5 Stunden bei 50° geriihrt und anschliessend auf 50 ml Eiswasser gegossen. Extraktion mit Methylenchlorid (vier Mal), Trocknen ūber Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten 4.8 g (81%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-benzodiazepin-l-carbonitril als farbloses Pulver vom Smp.>250°. h) Zu einer frisch hergestellten Losung von Natriummethylat in Methanol (aus 750 mg (32.8 mmol) Natrium in 25 ml Methanol) wurden 4.7 g (16.4 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo- 12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril und 2.7 g (36.1 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der unlosliche Anteil wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Die organische Phase wurde iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Schaum wurde zusammen mit dem unlāslichen Anteil chromatographiert ( Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 9:1), und man erhielt 4.4 g (84%) (E)- und/oder (ZMS)-7-Fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim als farblosen Schaum, Rf=0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1). i) Zu einer Losung von 2.5 g (14.4 mmol) BOC-Glycin in 25 ml Dimethylformamid wurden 2.5 g (15.4 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazoi zugegeben und wāhrend 30 Minuten bei 50° geriihrt. Anschliessend gab
A -44- man 4.3 g (13.5 mmol) (E)- und/oder (Z)-(S)-7-Fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-1-carboxamidoxim zu und rūhrte 16 Stunden bei 90°. Die so erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene braune Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 19:1). Man erhielt 4.1 g (65%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.18 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). k) Eine Ldsung von 4.0 g (8.5 mmol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on in 10 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die gelbe Losung wurde eingedampft, der Ruckstand wurde in Wasser gelost, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 5 ml wāsserige Ammoniaklosung basisch gestellt und sechs Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden ūber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1). Man erhielt 2.3 g (73%) (S)-l-(5-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7 -fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on als farblose Kristalle vom Smp.196-1980.
Beispiel 36
Zu einer Lāsung von 800 mg (2.16 mmol) (S>l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on in 12 ml Methylenchlorid wurden 5.1 ml (29.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.46 ml (17.34 mmol) Allylbromid zugegeben. Die Reaktionslosung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt, anschliessend mit Methylenchlorid verdvinnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden ūber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). Man erhielt 770 mg (79 %) (S)-l-(5-Diallyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- -45- LV 11327 [l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.37 (Kieselgel, Methylen-chlorid/Methanol 19:1).
Peisptel 37
Zu einer Losung von 800 mg (2.16 mmol) (S)-2-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on in 12 ml Methylenchlorid wurden 2.55 ml (14.9 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.73 ml (8.67 mmol) Allylbromid zugegeben. Die Reaktionslosung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt, anschliessend mit Methylenchlorid verdunnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden iiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). Man erhielt 340 mg (35%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1), 30 mg Mischfraktion und 120 mg (13%) (S)-l-(5-Allylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluoro-8-methoxy-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1).
Beisniel 38 a) Zu einer Natriummethylatlosung, welche auf ūbliche Weise aus 2.0 g (86.9 mmol) Natrium und 85 ml Methanol hergestellt wurde, wurden unter Argon bei Raumtemperatur nacheinander 6.2 g (89.2 mmol) Hydroxylamin hydrochlorid und 16.3 g (63.6 mmol) 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonitril zugesetzt. Die Reaktions-mischung wurde 24 Std. bei Raumtemperatur geriihrt und dann im Eisbad abgekūhlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und in 35 ml Wasser verriihrt. Die weissen Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei 60° getrocknet. Man erhielt 12.4 g (67 %) 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim als weisse Kristalle vom Smp. 249-250° (Zers.).
Durch Eindampfen des Filtrates und Wiederholung des oben beschriebenen Vorgehens wurde zusātzliches, noch mit Ausgangsprodukt verunreinigtes Produkt (2.8 g) gewonnen. Dieses wurde an 100 g Kieselgel -46- zuerst mit Methylenchlorid/Aceton 9:1, 2:1 und schliesslich mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 chromatographiert, wobei weitere 1.72 g 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim gewonnen wurden. Totalausbeute: 77 %. b) Zu einer Suspension von 0.4 g (2.2 mmol) Morpholin-4-yl-essigsāure-hydrochlorid in 4 ml DMF wurden 0.38 ml (2.2 mmol) N-AethyIdiiso-propylamin zugesetzt. Bei Raumtemperatur wurden portionenweise 390 mg (2.4 mmol) l,l'-CarbonyldiimidazoI zugegeben, worauf die Ldsung 30 Min. bei 50° gerūhrt und dann bei Raumtemperatur mit 0.58 g (2.0 mmol) 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim versetzt wurde. Das Beaktionsgemisch wurde wāhrend 20 Std. auf 90° erwārmt. Das Losungsmittel wurde im Vakuum entfemt, der Ruckstand wurde in 15 ml Wasser aufgenommen, und die Lāsung wurde mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid/ Methanol 19:1). Die Losungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Ruckstand wurde in 5 ml Acetonitril gelost, und die Losung wurde durch Zugabe von ātherischer HCl-Losung sauer gestellt. Die weissen Kristalle wurden abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 0.5 g (54 %) 8-Fluor-5-methyl-3-(5-morpholin-4-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on- hydrochlorid (3:5) vom Smp. 198-205° (Zers.).
Beispiel 39 a) 11.8 g (39.2 mMol) (S)-7-Fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c](l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 80 ml N,N-Dimethylformamid gelost, portionenweise mit 6.71 g (41.4 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 20 min bei 50° gerūhrt. Nach Zugabe von 8.77 g (40 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man iiber Nacht bei 100° und wāhrend 5 Stunden bei 120° ruhren. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Ruckstand in Methylenchlorid gelost, worauf die Losung dreimal mit Wasser gewaschen, iiber Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde. Durch Chromatographieren an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 9.6 g (50%) (S)-7-Fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5-a]- -47- LV 11327 pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 258-260°, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 9.6 g (19.8 mMol) (S)-7-Fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]-5 [l,4]benzodiazepin-9-on wurden in 130 ml Aethanol gelost und bei 65° innerhalb von 30 min tropfenweise mit 130 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) versetzt. Die Losung wurde wāhrend 2 Stunden bei 70° genihrt und anschliessend eingeengt. Der Ruckstand wurde in Methylenchlorid und 20 ml 4 N Salzsāure aufgenommen, und die Losung wurde dreimal mit 10 Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 20 ml 4 N Natronlauge alkalisch und extrahierte sie dreimal mit Methylenchlorid und funfmal mit Essigester. Nach Trocknung der vereinigten organischen Losungen und Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 6.73 g (96%) (S)-l-(3-Aminomethyl- l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-15 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere
Reinigung als Ausgangsprodukt fūr das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beispiel 40 4 g (11.3 mMol) rohes (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-20 11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9- on, 60 ml Methylenchlorid, 13.6 ml (79 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 5.63 g (46 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 60 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der 25 Riickstand wurde an 360 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert . Die einheitlichen Fraktionen wurden eingedampft. Man erhielt 2.19 g (45%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-9-on (Oel: Rp 0.43; Kieselgel 60 F^; Laufmittel: Essigester), das in 30 das Hydrochlorid ūberfuhrt wurde.
Beispiel 41 a) 6.31 g (21 mMol) (S)-7-Fluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid wurden in 20 ml Dioxan und 3.6 ml Pyridin suspendiert und bei 5° bis 10° tropfenweise
V -48- mit 3.3 ml Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde ūber Nacht bei Raumtemperatur geriihrt und auf 150 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und die Kristalle wurden getrocknet. Man erhielt 5.36 g (90%) (S)-7-Fluor-9-oxo- 11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril vom Smp. 254-256°. b) 615 mg (26.8 mMol) Natrium wurden in 35 ml Methanol gelost. Bei Raumtemperatur gab man aufeinanderfolgend 2 g (28.8 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 5.3 g (18.8 mMol) (S)-7-Fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril zu. Man riihrte die Suspension iiber Nacht bei Raumtemperatur, kiihlte sie wāhrend 30 min auf 0° ab und filtrierte die Kristalle ab. Nach Trocknung erhielt man 4.97 (84%) (S>7-Fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin- l-carboxamidoxim vom Smp. 267-268°. c) 2.93 g (15.7 mMol) BOC-Glycin wurden in 30 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und portionenweise mit 2.76 g (17 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die Losung wāhrend 20 min bei 55° geriihrt. Man gab dann 4.95 g (22.2 mMol) (S)-7-Fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte iiber Nacht bei 90°. Man dampfte das Reaktionsgemisch ein und chromatographierte den Riickstand an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1. Man erhielt 4.45 g (61%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. d) 4.4 g (9.7 mMol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-9-on wurden wāhrend 1.5 Stunden in 15 ml Trifluoressigsāure bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde eingeengt. Der Ruckstand wurde in gesāttigter Natriumbicarbonatlosung aufgenommen und zehnmal mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknung und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen erhielt man 2.76 g (80%) (S)-l-(5-Aminomethyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H- -49- LV 11327 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fiir das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beisniel 42 2.75 g (7.6 mMol) rohes (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2, l-c][l,4]benzo-diazepin-9-on, 50 ml Methylenchlorid, 9 ml (53.3 mMol) N-Aethyldiiso-propylamin und 3.75 g (31 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 96 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Man wusch die Reaktionsldsung dreimal mit Wasser, trocknete sie uber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Rūckstand wurde an 360 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert . Die einheitlichen Fraktionen wurden eingedampft. Man erhielt 2.46 g (74%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid uberfuhrt wurde. žteispi<?i 43 a) 10 g (29.7 mMol) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5.1 g (31.2 mMol) 1,T-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die klare braune Losung wāhrend 20 min bei 50° geriihrt, gekūhlt und bei einer Temperatur unter 15° innerhalb von ca 15' tropfenweise mit 8 ml konz. Ammoniak versetzt. Nach 40minūtigem Rūhren wurde die erhaltene Suspension auf 300 ml Eiswasser gegossen, worauf 20' bei Raumtemperatur geriihrt, filtriert und mit wenig Wasser nachgewaschen wurde. Nach Trocknung erhielt man 7.51 g (75%) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. >300°. b) 7.5 g(22.3 mMol) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid wurden in 40 ml Dioxan und 4 ml Pyridin suspendiert und bei 7 bis 10° innerhalb von 10 min tropfenweise mit 3.6 ml Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Man riihrte wāhrend 3/4 Stunden bei Raumtemperatur und goss auf 300 ml Wasser.
Man filtrierte die erhaltene Suspension und erhielt nach Trocknung des -50-
Ruckstandes 3.75 g (52%) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril vom Smp. 115-119°. c) 730 mg (31.8 mMol) Natrium wurden in 40 ml Methanol gelost. Bei Raumtemperatur gab man aufeinanderfolgend 2.37 g (34.1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 7.1 g (22.3 mMol) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril zu und liess ūber Nacht bei Raumtemperatur riihren. Durch Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 7.8 g (100%) (S)-8-Trifluor-methyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. d) 4.2 g (24 mMol) BOC-Glycin wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelost und portionenweise mit 4.05 g (25 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die Losung wāhrend 20 min bei 50° geruhrt. Man gab dann 7.7 g (22 mMol) (S)-8-Trifluormethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und riihrte uber Nacht bei 90°. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Ruckstand wurde in Methylenchlorid gelost. Durch Waschen, Trocknen und Eindampfen der organische Phase erhielt man 7.82 g (72%) (S)-l-[5-(N-BOC-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. e) 7.8 g (15.9 mMol) rohes (S>l-[5-(N-BOC-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on und 30 ml Trifluoressigsāure wurden wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur geruhrt. Die Ldsung wurde eingedampft. Der Ruckstand wurde in Wasser gelost und dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die wāssrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und neunmal mit Essigester (insgesamt ca 11) extrahiert. Durch Eindampfen der vereinigten und uber Magnesiumsulfat getrockneten organischen Phasen erhielt man 4.57 g (73%) (S)-l-(5-Aminomethyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere -51- LV 11327
Reinigung als Ausgangsprodukt fur das nachstehend beschriebene Beispiel venvendet wurde.
Beispiel 44 3 g (7.7 mMol) rohes (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H>llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,43-benzodiazepin-9-on, 50 ml Methylenchlorid, 14.2 ml (72 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 5.14 g (3.6 mMol) Allylbromid wurden ūber Nacht bei Raumtemperatur und wāhrend 4 Stunden bei 40° genihrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie ūber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 390 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 1.50 g (41%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, welches mit methanolischer Salzsāure in das Dihydrochlorid iiberfiihrt wurde.
Beispiel 45 1.51 g(7.7 mMol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, 15 ml Methylenchlorid, 4 ml (23.4 mMol) N-Aethyldiiso-propylamin und 1.06 g (4 mMol) a,a’-Dibrom-o-xylol wurden iiber Nacht bei Raumtemperatur genihrt. Man wusch die Reaktionslosung zweimal mit Wasser, trocknete sie ūber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 240 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Hexan/ Triāthylamin 17/2/lchromatographiert. Man erhielt 0.5 g (26%) (S)-8-Trifluormethyl-12>12a-dihydro-l-(5-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto[2>l-c]imidazo[l>5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 185-188° uberfīihrt wurde.
Beispiel 46 a) 40.58 g (128.7 mMol) Aethyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11H-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-l-carboxylat, 300 ml Ethanol und 32.5 ml (130 mMol) 4N-Natronlauge wurden wāhrend 1.5 Stunden auf dem Dampfbad zum Riickfluss erhitzt. Man dampfte den Alkohol am Rotationsverdampfer ein. Die wāssrige Phase wurde zweimal mit > -52-
Methylenchlorid gewaschen und mit 32.5 ml (130 mMol) 4N-Salzsāure auf pH 3-4 angesāuert. Die erhaltene Suspension wurde gekuhlt und filtriert Der Filternickstand wurde mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 36.67 g (99%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāure vom Smp. 159-160°. b) 20 g (69.6 mMol) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelost, portionenweise mit 13 g (80.2 mMol) 1,1-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 10 min bei 60° weitergeriihrt. Nach Zugabe von 16.78 g (76.6 mMol) Phthaloylglydnamidoxim liess man wāhrend 1 Stunde bei 90° riihren, gab 14 ml Trifluoressigsāure zu und nihrte wāhrend 18 Stunden bei 85° weiter. Man kūhlte die erhaltene Suspension ab, filtrierte die Kristalle ab und wusch sie mit Methanol nach. Man erhielt 16.74 g(51%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 287-288°, das ohne weitere Kristallisation in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. c) 10.8 g (23 mMol) rohes (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimido-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzo-diazepin-9-on in 150 ml Aethanol wurden bei 60°C innerhalb von 30 min tropfenweise mit 150 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) versetzt. Die Losung wurde wāhrend 2 Stunden bei 70° genihrt und anschliessend eingeengt. Der Ruckstand wurde in Methylenchlorid und 30 ml 4 N Salzsāure aufgenommen, und die Losung wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 30 ml 4 N Natronlauge alkalisch und extrahierte funfmal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung der vereinigten organischen Losungen und Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 7.5 g (96%) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Kristallisation als Ausgangs-produkt fūr das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beisniel 47 10.35 g (30.4 mMol) rohes (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,HH-azetoC2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 100 ml N,N-Dimethylformamid, 13 ml (76mMol) Aethyldiisopropylamin
A -53- LV 11327 und 7.72 g (63.8 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 3 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rūckstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester gereinigt. Durch Umkristallisieren aus Essigester und 5 Hexan erhielt man 8.11 g (63%) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 188-190° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 48 ĪD a) Unter Argon wurden 0.92 g (5.3 mmol) BOC-Glycin in 7 ml N,N-
Dimethylformamid gelost und bei Raumtemperatur portionenweise mit 0.9 g (5.6 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach beendeter C02-Entwicklung wurde das Gemisch noch 30 Min. bei Raumtemperatur geriihrt und darauf mit 1.44 g (5.0 mmol) 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-15 oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim versetzt. Man erhitzte wāhrend 18 Std. auf 90°, liess auf Raumtemperatur abkūhlen und verdunnte mit 50 ml Wasser, wobei das Produkt auskristallisierte. Das Produkt wurde abgesaugt und in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhielt duch Eindampfen im 20 Vakuum 1.25 g weissen Schaum.
Das wāsserige Filtrat wurde mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, imd die Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei weitere 0.95 g eines Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde in 10 ml Wasser aufgenommen und verriihrt, wobei sich 25 weiteres Produkt abtrennte. Das ausgefallene Material wurde abfiltriert, in Methylenchlorid gelost, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden nochmals 0.47 g Rohprodukt erhalten.
Die vereinigten Rohprodukte (1.72 g) wurden aus 7 ml Essigester kristallisiert. Man erhielt 1.23 g (58 %) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-30 oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 170-172°. b) Unter Argon wurden 0.64 g (1.5 mmol) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 1.5 ml Trifluoressigsāure aufgenommen und wāhrend 1 -54-
Std. bei Raumtemperatur geriihrt. Das Losungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Riickstand wurde in 10 ml Wasser gelost. Die Losung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Wasserphase wurde mit konz. Ammoniaklosung basisch gestellt und mehrmals mit Methylen-chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die erhaltenen schwach rosa gefarbten Rristalle wurden in 10 ml Methanol erhitzt, worauf ūber Celite filtriert und das Filtrat eingedampft wurde. Der Riickstand wurde aus 9 ml Acetonitril/ methanolische Salzsāure 2:1 umkristallisiert. Man erhielt 0.30 g g (50 %) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1.9) vom Smp. 264-266° (Zers.).
Beisniel 49
Unter Argon wurde eine Suspension von 0.49 g (1.5 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1.9) in 8 ml Methylenchlorid mit 1.8 ml (10.5 mmol) N-Aethyl-diisopropylamin und 0.51 ml (6.0 mmol) Allylbromid versetzt und 42 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 50 g Kieselgel (Essigester) gereinigt, worauf das Eluat eingedampft wurde und der Riickstand in 5 ml Methanol aufgenommen wurde. Die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert, und die Losungsmittel wurden im Vakuum entfemt. Der Riickstand wurde in 4 ml Methanol gelost, worauf durch Celite filtriert, auf ca. 0° gekūhlt und mit 8 ml Aether verdiinnt wurde. Dabei fielen langsam weisse Kristalle aus, welche abfiltriert wurden. Man erhielt 345 mg (50%) 3-[5-(Diallyl-aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (2:3) vom Smp. 133-140° (Zers.).
Peigpid 5Q
Unter Argon wurde eine Suspension von 0.49 g (1.5 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 8 ml Methylenchlorid mit 0.77 ml (4.5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.475 g (1.8 mmol) α,α'-Dibrom-o- -55- LV 11327 xylol versetzt und 7 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geruhrt. Die Losung wurde einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampffc. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 40 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 4:1, dann 2:1) gereinigt, worauf das Eluat eingedampft und der Ruckstand in 3 ml Methanol aufgenommen wurde. Die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert, und die Lčsungsmittel wurden im Vakuum entfemt. Der Ruckstand wurde in 3 ml Methanol gel6st, worauf die Losung auf ca. 0° gekūhlt und tropfenweise mit 3 ml Aether verdiinnt wurde. Dabei fielen langsam weisse Kristalle aus, welche abfiltriert wurden. Man erhielt 190 mg (26 %) 8-Fluor-3-(5-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (2:3) vom Smp. 177-1840 (Zers.).
BgiSPigl 51 1.85 g (5 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 3.4 ml (20 mMol) N-Aethyldiisopropyl-amin und 1.45 g (5.5 mMol) a,a'-Dibrom-o-xylol wurden iiber Nacht bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen der Reaktionslosung wurde der Ruckstand an 430 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 chromatographiert. Man erhielt 0.74 g (31%) (S) 8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 165-170° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 52 5 g (14 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml Methylenchlorid, 12 ml (70 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3.7 g (14 mMol) a,a’-Dibrom-o-xylol wurden wāhrend 72 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesium-sulfat und dampfte sie ein. Der Ruckstand wurde an 70 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Essigester 7/3 chromatographiert. Man erhielt 4.0 g (62%) (S)-8-Chlor-12,12a-dihydro-l-(3-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- β -56- [l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 170-175° uberfūhrt wurde.
Beispiel 53 a) Unter Argon wurden 2.75 g (10.0 mmol) 8-Fluor-5,6-dihydro-5- 5 methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure in 20 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, und bei Raumtemperatur wurden portionenweise 1.95 g (12.0 mmol) l,l‘-Carbonyldiimidazol zugesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch noch 30 Min. bei 50° geruhrt, dann auf Raumtemperatur abgekuhlt und mit 2.41 g (11.0 10 mmol) PhthaloyIglycinamidoxim versetzt. Das Gemisch wurde wāhrend 18 Std. auf 90° erhitzt, im Eisbad abgekuhlt und mit 40 ml Aether verdūnnt, worauf die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und im Vakuum getrocknet wurden. Man erhielt 2.88 g (63 %) 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo- 15 diazepin-6-on vom Smp. 273-276°. b) 10.1 g (22 mmol) 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-phthalimido-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 220 ml Aethanol auf 65° envārmt, worauf innerhalb von 100 Min. 150 ml 33%ige āthanolische Methylamin-Losung zugetropft wurden. Nach 20 beendeter Zugabe wurde die Losung noch 17 Std. weiter erhitzt und dann im Eisbad abgekuhlt, wobei weisse Kristalle ausfielen. Diese wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt nach Umkristallisation aus Aethanol 3.05 g 3-(3-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 208-217°. 25 Weitere 2.5 g des Produktes wurden durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 19:1, dann 9:1 gewonnen. Gesamtausbeute: 5.55 g (77%). -57- LV 11327
Beispiel 54
Unter Argon wurden 492 mg (1.5 mmol) 3-(3-Aminomethyl )-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 8 ml Methylenchlorid mit 1.8 ml (10.5 mmol) N-Aethyldiiso-5 propylamin und 0.51 ml (6.0 mmol) Allylbromid versetzt und 24 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 40 g Kieselgel (Essigester) gereinigt, das Eluat wurde eingedampft, und der 10 Rūckstand wurde in 5 ml Methanol aufgenommen. Die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert, und die Losungsmittel wurden im Vakuum entfemt. Der Rūckstand wurde in 5 ml Methanol gelost, und die Lčsung wurde auf ca. 0° gekūhlt und mit 18 ml Aether verdunnt. Es fielen langsam weisse Kristalle aus, welche abfiltriert wurden. Man erhielt 270 15 mg (40 %) 3-(3-(Diallylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) vom Smp. 181-185° (Zers.).
Beispiel 55
Unter Argon wurden 492 mg (1.5 mmol) 3-(3-Aminomethyl)-l,2,4-20 oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 8 ml Methylenchlorid mit 1.3 ml (7.5 mmol) N-Aethyldiiso-propylamin und 0.42 ml (3.6 mmol) 3,3-Dimethylallylbromid versetzt und 2 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 40 g 25 Kieselgel (Essigester) gereinigt. Das Eluat wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde in 3 ml Methanol aufgenommen. Die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert und eingedampft, worauf der Rūckstand in 10 ml Essigester aufgenommen wurde. Die Losung wurde auf ca. 0° gekūhlt, und die weissen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 220 mg 30 (29 %) 3-[3-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) vom Smp. 181-184° (Zers.). -58-
Beispiel 56
Unter Argon wurden 492 mg (1.5 mmol) 3-(5-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l>4]benzo-diazepin-6-on in 8 ml Methylenchlorid mit 1.3 ml (7.5 mmol) N-Aethyldiiso-5 propylamin und 0.42 ml (3.6 mmol) 3,3-Dimethylallylbromid versetzt und 2 Std. unter Argon bei Raumtemperatur genihrt. Die Losung wurde eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 40 g Kieselgel (Essigester) gereinigt. Das Eluat wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde in 3 ml Methanol aufgenommen. Die Losung wurde mit 10 ātherischer Salzsāure angesāuert und eingedampft, worauf der Rūckstand in 10 ml Essigester aufgenommen wurde.Die Losung wurde 30 Min. zum Rūckfluss erhitzt und auf ca. 0° gekuhlt, worauf die weissen Kristalle abfiltriert wurden. Man erhielt 315 mg (40 %) 3-[5-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yI]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-15 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (2:3) vom Smp. 144-148° (Zers.).
Beispiel 57 a) Eine Losung von 26.9 g (171 mmol) 2H-Thieno-[3,2-d][l,3]oxazin-2,4(lH)-dion (EP 27214) und 16.1 g (171 mmol) L-Azetidin-2-carbonsāure in 20 200 ml Dimethylformamid und 40 ml Essigsāure wurde bei 120° wāhrend 3
Stunden genihrt. Die braune Losung wūrde eingedampft, und der erhaltene braune Rūckstand wurde aus Aethanol kristallisiert. Man erhielt 15.2 g (43%) (S)-6,7-Dihydroazeto[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-5,9(4H,5aH)-dion als farblose Kristalle vom Smp. 274°. 25 b) Zu einer Suspension von 1.92 g (44 mmol) NaH (55%, gewaschen mit
Hexan) in 5 ml Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 8.32 g (40 mmol) (S)-6,7-Dihydroaceto[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-5,9(4H,5aH)-dion in 45 ml Dimethylformamid zugetropft, und die Mischung wurde wāhrend 40 Minuten bei -30° genihrt. Nach Abkūhlen auf -60° wurde eine Losung von 30 8.26 ml (40 mmol) Phosphorsāurediphenylesterchlorid in 3 ml Dimethyl- formamid so dazugetropft, dass die Temperatur nicht ūber -45° stieg. Anschliessend rūhrte man noch 30 Minuten nach.
Unterdessen wurden 4.92 g (44 mmol) Kalium-tert.butylat in 20 ml Dimethylformamid gelost und bei -60° mit 4.7 ml (42.8 mmol) Isocyanessig- -59- LV 11327 sāure-āthylester (95%) versetzt. Zu der so erhaltenen Lāsung wurde bei -70° das oben erhaltene Reaktionsgemisch via einen auf -40° gekūhlten Tropftrichter zugetropft. Die erhaltene dunkelbraune zāhe L5sung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeriihrt und nach Neutralisation mit 4.8 ml Essigsāure bei -40° auf 300 ml Eiswasser gegossen, worauf fiinf Mal mit Methylen-chlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene hellbraune Riickstand wurde aus Aethanol umkristallisiert. Man erhielt 8.12 g (67%) (S)-8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāureāthylester als farblose Kristalle vom Smp.188-1910. c) Zu einer Suspension von 13.5 g (44.5 mmol) (S)-8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāure-āthylester in 10 ml Aethanol und 16 ml Wasser wurden 13.9 ml (55.6 mmol) 4N Natronlauge zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten am Ruckfluss erhitzt, und anschliessend wurde das Aethanol abdestilliert. Die Wasserphase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen und mit 4N Salzsāure auf pH=3 gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Aethanol und anschliessend mit Diāthylāther gewaschen. Man erhielt 10.8 g (88%) (S)-8-Oxo-11,1 la-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]-imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāure als farbloses Pulver vom Smp. 260° (Zers.). d) Zu einer Suspension von 12.43 g (45 mmol) (S)-8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H, 10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin- 1-carbonsāure in 70 ml Dimethylformamid wurden portionenweise 7.65 g (47 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die entstandene hellbraune Losung envārmte man wāhrend 45 Minuten auf 50°. Anschliessend kuhlte man die Losung auf Raumtemperatur ab und tropfte 10.9 ml wāsserige Ammoniaklosung dažu. Nach weiterem 30- minūtigem Riihren wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Aethanol und anschliessend mit Aether nachgewaschen. Man erhielt nach Trocknen bei 70710 Torr 11.0 g (89%) (S)-8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto-[l,2-a]-imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāureamid als farblose Kristalle vom Smp.>250°. / -60- e) Zu einer Suspension von 11.05 g (40.2 mmol) (S)-8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāureamid in 55 ml Dioxan und 7 ml Pyridin wurden bei 5-8° 5.75 ml (41.3 mmol) Trifluoressigsāureanhydrid zugetropft. Die erhaltene beige 5 Losung wurde wāhrend 2.5 Stunden bei 50° geruhrt und anschliessend auf 50 ml Eiswasser gegossen. Extraktion mit Methylenchlorid (vier Mal), Trocknen liber Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten einen hellbraunen Rūckstand, welcher chromatographiert wurde (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 10:1). Man erhielt 8.5 g (82%) (S)-8-Oxo-ll,lla-10 dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonitril als weisses Pulver vom Smp. 211-213°. f) Zu einer frisch hergestellten Losung von Natriummethylat in Methanol (aus 1.08 g (47 mmol) Natrium in 50 ml Methanol) wurden 8.44 g (32.9 mmol) (S)-8-Oxo-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[ l,2-a]imidazo[5,1-c]- 15 thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonitril und 3.48 g (50.5 mmol) Hydroxyl-amin-hydrochlorid zugegeben, worauf die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt wurde. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft und mit 100 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.8 g (82%) 20 (E)-und/oder (Z)- (S)-l-(Amino-hydroxyimino-methyl)-ll,lla-dihydro- 8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farbloses Pulver vom Smp. 195-198°. g) Zu einer Losung von 5.17 g (29.4 mmol) BOC-Glycin in 55 ml Dimethylformamid wurden 5.12 g (31.5 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol 25 zugegeben, und die Mischung wurde wāhrend 30 Minuten bei 50° geriihrt. Anschliessend gab man 7.95 g (27.5 mmol) (E)-und/oder (Z)- (S)-l-(Amino-hydroxyimino-methyl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on zu und riihrte 15 Stunden bei 90°. Die erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der 30 erhaltene braune Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 10:1). Man erhielt 11.6 g (98%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydr o-8H, 10 H- azeto [ 1,2- a] -imidazo[5,l-c)thieno[3,2-e)[l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 10:1). -61- LV 11327 h) Eine Losung von 11.6 g (27 mmol) (S)-l-(5-BOC-Anainomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 20 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Die gelbe Losung wurde eingedampft, der 5 Rūckstand wurde in Wasser gelost, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 10 ml wāsseriger Ammoniaklosung basisch gestellt und sechs Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden ūber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene 10 Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1). Man erhielt 5.0 g (56%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblose Kristalle vom Smp. 235-238°.
Beisniel 58 15 Zu einer Losung von 1.2 g (3.65 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4- oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[ l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 20 ml Methylenchlorid wurden 4.4 ml (25.2 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.77 ml (14.65 mmol) Allylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Die 20 Reaktionslosung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdunnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden ūber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). Man erhielt so 980 mg (65 %) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-25 oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[ l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.52 (Kieselgel, Methylen-chlorid/Methanol 10:1).
Beispiel 59 1.6 g (2.3 mMol) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-30 chlor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo( 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden in 80 ml Essigester in Gegenwart von 50 mg 5%iger Palladium-kohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde der Rūckstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 und Kristallisieren aus Essigester und Hexan gereinigt. Man erhielt 0.71 g (44%) (S)-8-Chlor-12,12a- 35 -62- dihydro-l-(3-di-n-propyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 179-181° uberfiihrt vmrde.
Beispiel 60 a) 13.46 g (50 mMol) (S)-12,12a-Dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelost, portionenweise mit 10 g (61.7 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 30 min bei 55° geriihrt. Nach Zugabe von 12.06 g (55 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man wāhrend 2 Stunde bei 85° rtihren. Man gab 10 ml Trifluoressigsāure zu und riihrte uber Nacht bei 85° weiter. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10° gekuhlt, und die Kristalle wurden abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 9.16 g (40%) (S)-12,12a-Dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l>4]-benzodiazepin-9-on vom Smp. 290-292°. b) 9 g (19.9 mMol) (S)-12,12a-Dihydro-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benz odiazepin-9-on, wurden in 20 ml Aethanol und 65 ml Methylamin (33%ig) in Aethanol wāhrend 2 Stunden bei 70° geriihrt. Die Losung wurde eingeengt, imd der Rūckstand wurde mit 70 ml Methylenchlorid verruhrt.Die erhaltene Suspension wurde filtriert. Nach Trocknung des Filternickstands erhielt man (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4~oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Kristallisation als Ausgangsprodukt fiir das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
BsispigLSl 4.72 g (14.6 mMol) rohes (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 70 ml Methylenchlorid, 6 ml (35mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3.53 g (29.2 mMol) Allylbromid wurden wahrend 60 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde an 180 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Durch Einengen der einheitlichen Fraktionen erhielt man (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]- -63- LV 11327 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 147-150° iiberfuhrt wurde.
Bsigpigļ 62 1.78 g (5 mMol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl>8-chlor-5 12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, 40 ml Aethylenchlorid, 8.6 ml (50 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 9.10 g (60 mMol) Brommethylcyclopropan wurden iiber Nacht bei 75° geriihrt. Man dampfte die Reaktionslosung ein. Der Riickstand wurde an 200 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 0.7 g (30%) 10 (S)-l-[5-(Bis-cyclopropylmethyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 96-99°, das in das Hydrochlorid iiberfuhrt wurde
Beisniel 63 a) Zu einer Suspension von 4.9 g (35.2 mmol) Kaliumcarbonat in 40 ml 15 Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 2.6 g (37.7 mmol)
Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Anschliessend tropfte man eine Losung von 7.2 g (25.2 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril in 100 ml Dimethylformamid zu und riihrte wāhrend 60 Stunden bei Raumtempera-20 tur. Die erhaltene gelbe Suspension wurde eingedampft, der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, und die Wasserphase wurde vier Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden iiber Nātriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Anschliessende Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 25 9:1) lieferte 3 g (37%) (E)- und/oder (Z)-(S)-l-(Amino-hydroxylimino-methyl)- 7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on als fabloses Pulver vom Smp. > 250°. b) Zu einer Losung von 4.5 g (14.1 mmol) BOC-Glycin in 30 ml Dimethylformamid wurden 2.7 g (16.9 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol 30 zugegeben, und das Gemisch wurde wāhrend 30 Minuten bei 50° geriihrt. Anschliessend gab man 4.5 g (14.1 mmol) (E)- und/oder (ZMS)-l-(Amino-hydroxylimino-methyl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on zu und riihrte 16 Stunden bei 90°. Die erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der -64- erhaltene braune Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 19:1). Man erhielt 4.9 g (76%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). c) Eine Losung von 330 mg (0.72 mmol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on in 2 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die gelbe Lijsung wurde eingedampft, der Riickstand wurde in Wasser gelost, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 2 ml wāsseriger Ammoniaklosung basisch gestellt und sechs Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden iiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde aus Methylenchlorid/Aether kristallisiert. Man erhielt 190 mg (73%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepin-9-on als beiges Pulver vom Smp. 240° (Zers.).
Beispiel 64
Zu einer Losung von 800 mg (2.23 mmol) (S)-2-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on in 60 ml Methylenchlorid wurden 1.9 ml (11.2 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 710 mg (2.7 mmol) a,a'-Dibrom-ortho-xylol zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdiinnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden ūber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylen-chlorid/Methanol 19:1). Man erhielt 130 mg (12%) (S)-l-(5-(Isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). > LV 11327 -65-Beispiel 65
Zu einer Losung von 800 mg (2.23 mmol) (S)-l-(5-Aminomethl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-9-on in 60 ml Methylenchlorid wurden 2.6 ml (15.4 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 1 ml (8.93 mmol) 3,3-Dimethyl-allylbromid zugegeben, und die Mischimg wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Die Reaktionslosung wurde mit Methylenchlorid verdtinnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden ūber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert imd eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 19:1). Man erhielt 300 mg (27%) (S)-l-[5-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.19 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1).
Beisniel 66
Zu einer Losung von 700 mg (1.95 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-9-on in 40 ml Methylenchlorid wurden 2.3 ml (13.5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.66 ml (7.8 mmol) Allylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Die ReaktionslSsung wurde mit Methylenchlorid verdunnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden iiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 19:1). Man erhielt 400 mg (46%) (S)-l-[5-(Diallylamino-methyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-7,8-difluoro-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.17 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1).
Beisniel 67 4 g (11.2 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml Methylenchlorid, 7.3 ml (42.6 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3 ml (24.6 mMol) Crotylbromid wurden wāhrend 7 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 200 g > -66-
Kieselgel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1. Man erhielt 2.4 g (46%) (S)-l-[3-Bis-(but-2-enyl)-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on als 4/1 E/Z Gemisch, das in das Hydrochlorid vom Smp. 109-113° uberfuhrt wurde.
Beispiel 68 5 g (14 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, 50 ml Methylenchlorid, 9.1 ml (53.2 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3.8 ml (30.8 mMol) 3,3-Dimethylallylbromid wurden wāhrend 2 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Man wusch die Reaktionslosung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 190 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Essigester 1/1 chromatographiert. Man erhielt 3.25 g (47%) (S)-l-[3-Bis-(3-methyl-but-2-enyl)amino-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzo-diazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 188-189° uberfuhrt wurde.
Beispiel 69 4 g (11.2 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, 25 ml N,N-Dimethylformamid, 7.5 ml (43.7 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 2.9 ml (28 mMol) 4-Brom-l-buten wurden wāhrend 25 Stunden bei 80° genihrt. Man dampfte die Reaktionslosung ein, loste den Riickstand in Methylenchlorid, wusch diese Losung dreimal mit Wasser, trocknete sie ūber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 160 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 chromatographiert. Man erhielt 2.8 g (53%) (S)-l-{3-[Bis-(but-3-enyl)aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 115-120° uberfuhrt wurde. -67- LV 11327
Beispiel 70 4.6 g (12.9 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, 25 ml N,N-Dimethylformamid, 8.6 ml (50.3 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3.4 ml (32.2 mMol) Brommethylcyclopropan wurden wāhrend 18 Stunden bei 80° genihrt. Man dampfte die Reaktionslosung ein, loste den Riickstand in Methylenchlorid, wusch diese Losung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Ruckstand wurde an 110 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 chromatographiert. Man erhielt 2.3 g (38%) (S)-l-[3-(Bis-cyclopropylmethyl-aminomethyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-8-chlor- 12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto-[2,l-cļimidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 155-160° tiberfuhrt wurde. ļteispjgļ., 11 3.7 g (10 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2, l-c][l,4)benzodiazepin-9-on, 30 ml N,N-Dimethylformamid, 4.27 ml (25 mMol) N-Aethyldiisopropyl-amin und 2.38 g (20 mMol) Propargylbromid wurden wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen der Reaktionslosung wurde der Rūckstand an 430 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen mit dem kleineren Rf wurden eingedampft. Man erhielt 1.19 g (29%) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-propargylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 144-145°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 189-192° uberfuhrt wurde.
Beispiel ĪZ a) 6.35 g (20 mMol) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 30 ml N,N-Dimethylformamid gelost, portionenweise mit 3.57 g (41.4 mMol) l,l’-Carbonyldiimidazol versetzt imd wāhrend 20 min bei 50° genihrt. Nach Zugabe von 9.22 g (42 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man viber Nacht bei 90° nihren, gab 1 ml Trifluoressigsāure zu \md riihrte wāhrend 20 Stunden bei 110° weiter. Die erhaltene Suspension wurde gekuhlt, und die Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 5.74 g (57%) (S)-8-Chlor- -68- ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 275-277°. b) 54.25 g (108.3 mMol) (S)-8-Chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-1-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]-5 [l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 1.5 Stunden mit 280 ml Methylamin (33%ig) in Aethanol bei 75° gerūhrt. Die Losung wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Methylenchlorid und 115 ml 4 N Salzsāure aufgenommen, und die Losung wurde dreimal mit Methylen-chlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 115 ml 4 N 10 Natronlauge alkalisch und extrahierte sechsmal mit Methylenchlorid.
Nach Trocknung der vereinigten organischen Losungen und Eindampfen des Lāsungsmittels erhielt man 35.4 g (88%) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahy dro-9H-imidazo-[ 1,5-a]pyrrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung als 15 Ausgangsprodukt fur das nachstehend beschriebene Beispiel venvendet wurde.
Beisniel 73 3.7 g (10 mMol) rohes (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[2, l-c][l ,4]benzo-20 diazepin-9-on, 30 ml Methylenchlorid, 4.3 ml (25 mMol) N-Aethyldiiso- propylamin und 2.3 ml (20 mMol) 3,3-Dimethylallylbromid wurden wāhrend 3 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Die Reaktionslosung wurde an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 2.44 g (48%) (S)-l-[3-Bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-25 yl]-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 137-140° uberfūhrt wurde.
Beisniel 74 1 g (2.2 mMol) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on 30 wurden in 5 ml Methanol in Gegenwart von 22 mg 5%iger Palladiumkohle bei Raumtempera-tur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde der Riickstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Hexan/Triaethylamin 17/2/1 gereinigt. Man erhielt 0.53 g (56%) (S)-7-Fluor-12,12a-dihydro-l-(3-di-n-propylaminomethyl- -69- LV 11327 l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on (Oel: Rf 0.36; Kieselgel 60 F^. Laufmittel: Essigester/Hexan/Triaethyl-amin 17/2/1), das in das Hydrochlorid ūberfūhrt wurde.
Beispiel 75
Unter Argon wurden 328 mg (1.0 mmol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzo-diazepin-6-on in 6 ml Methylenchlorid mit 1.2 ml (7.0 mmol) N-Aethyldiiso-propylamin und 0.65 ml (6.0 mmol) Propargylbromid (80 % in Toluol) versetzt, und die Mischung wurde 19 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und eingedampft, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 15 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 9:1) gereinigt. Die Eluate wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde in 5 ml Methanol aufgenommen. Die Losung wurde mit 5 ml ātherischer Salzsāure angesāuert, und die weissen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 200 mg (45 %) 3-[3-[Bis-(prop-2-inyl)-aminomethyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (4:5) vom Smp. 186-189° (Zers.).
Beispiel 76
Zu einer Losung von 660 mg (2 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 2.5 g Kaliumcarbonat und 0.48 ml (4.1 mmol) Dimethylallylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gertihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend filtriert, und das Filtrat wurde zwischen Methylen-chlorid und Wasser verteilt. Die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid nachextrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden anschliessend ūber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 300:10:1), und man erhielt 650 mg (70%) (S)-l-[5-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]-thieno[3,2-e][l,4]-diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 300:10:1). -70-
Beispiel 77
Zu einer Losung von 660 mg (2 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11, lla-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 2.5 g Kaliumcarbonat und 0.55 g (2.1 mmol) a,a'-Dibrom-o-xylol zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend filtriert, und das Filtrat wurde zwischen Methylen-chlorid und Wasser verteilt. Die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid nachextrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden anschliessend ūber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methyļenchlorid/Methanol/wSsseriges Ammoniak 300:10:1), und man erhielt 535 mg (62%) (S)-l-[5-(Isoindolin-2-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-l 1,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-a][ 1,4]-diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 300:10:1).
Beispiel 78 a) Zu einer Lčsung von 11.88 g (41.2 mmol) (3)-10,11,12,12a-Tetra-hydro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[l ,2-a]thieno[3,2-e][l ,4]diazepin- 1-carbonsāure (EP 59390 AI) in 65 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 6.98 g (43 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 50° geruhrt. Anschliessend wurden 9.2 g (41.9 mmol) Phthaloylglycinamidoxim auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 110° geruhrt. Das Dimethylfonnamid wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene Rūckstand wurde mit 150 ml Wasser versetzt. Extraktion mit Methylenchlorid (zwei Mal), Trocknen ūber Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten einen rotlichen Rūckstand, welcher anschliessend chromatographiert wurde (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 20:1). Man erhielt 7.3 g (38%) (S)-2-[5-(8-Oxo-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl-methyl]-l,3-dihydro-isoindol-l,3-dion als farblose Kristalle vom Smp. 248-250°. (b) Zu einer Losung von 7.28 g (15.4 mmol) (S)-2-[5-(8-Oxo-10,ll, 12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl-methyl]-l,3-dihydroisoindol-l,3-dion in 100 ml Aethanol -71- LV 11327 tropfte man 100 ml Methylamin (33% in Aethanol) bei 70° zu und nihrte noch zwei Stunden bei 70°. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 20:1). Man erhielt 4.36 g (83%) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-5 oxadiazol-5-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblose Kristalle vom Smp. 156-158°.
Beisniel 79
Zu einer Ltfsung von 685 mg (2mmol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l, 2-a]-10 thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 20 ml Methylenchlorid wurden 2.4 ml (13.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.67 ml (8 mmol) Allylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdūnnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen 15 wurden uber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 200:10:1). Man erhielt 693 mg (82%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen 20 Schaum, Rf=0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol /wāsseriges Ammoniak 200:10:1).
Beispiel 80
Unter Argon wurden 328 mg (1.0 mmol) 3-(5-Aminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-25 diazepin-6-on in 6 ml Methylenchlorid mit 0.51 ml (3.0 mmol) N-Aethyldiiso-propylamin und 0.27 ml (2.5 mmol) Propargylbromid (80 % in Toluol) versetzt, und die Mischung wurde 22 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geruhrt. Es wurden nochmals 0.09 ml Propargylbromid (80 % in Toluol) und 0.05 ml N-Aethyldiisopropylamin zugesetzt, und es wurde weitere 74 Std. bei 30 Raumtemperatur geruhrt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 50 g Kieselgel (Essigester) gereinigt. Die Eluate wurden eingedampft, und der Rūckstand wurde in 5 ml Methanol aufgenommen. Die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert und eingedampft, und der Rūckstand wurde in 5 ml 35 -72-
Methanol/Aether 3:2 aufgenommen. Die v/eissen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 87 mg (20 %) 3-[5-[Bis-(prop-2-inyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) vom Smp. 175-177° (Zers.).
Beispiel 81 a) 2.45 g (14 mMol) BOC-Glycin wurden in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost, worauf die Mischung portionenweise mit 2.43g (15 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt imd wāhrend 20 min bei 50° geriihrt wurde. Nach Zugabe von 3.8 g (12.4 mMol) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurde iiber Nacht bei 90° weitergeriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt; der Riickstand wurde in Methylenchlorid gelost und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Losung, Eindampfen des Losungsmittels und Kristallisation des Rūckstandes aus Essigester und Hexan erhielt man 5.33 g (96%) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 144-146°. b) 7.03 g (16.4 mMol) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 1 Stunde in 30 ml Trifluoressigsāure bei Raum tempera tur geriihrt. Die Losung wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Wasser aufgenommen, und die Losung wurde zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wassrige Phase mit 25%igem Ammoniak alkalisch und extrahierte sie siebenmal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen erhielt man 4.5 g (79%) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fūr das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beispiel 82 1.5 g (4.4 mMol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-Dimethyl-formamid, 2.10 ml (12 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.16 g (9.6 mMol) Allylbromid wurden vvāhrend 4 Stunden bei Raumtemperatur LV 11327 -73-geriihrt. Die Reaktionslosung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen wurden eingedampft. Man erhielt 1.54 g (82%) 3-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp 126-130° uberfūhrt wurde.
Beisniel 83 a) 38.8 g (133 mMol) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsāure wurden in 200 ml N,N-Dimethyl-formamid gelčst, portionenweise mit 23.7 g (146 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt und wāhrend 20 min bei 70° geriihrt. Nach Zugabe von 43.73 g (199.5 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man wāhrend 1 Stunde bei 90° rūhren, gab 1.5 ml Trifluoressigsāure zu und rūhrte uber Nacht bei 90° und wāhrend 3 Stunden bei 120° weiter. Die erhaltene Suspension wurde auf die Hālfte ihres Voluments eingeengt und gekuhlt, und die ausge-fallenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 35.3 g (56%) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 237-239°. b) 35.1 g (74 mMol) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-(3-phthalimido-me thyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 3 Stunden mit 190 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) und 100 ml Aethanol bei 80° geriihrt. Die Losung wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Methylenchlorid und 100 ml 4 N Salzsāure aufgenommen, und die Losung wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 105 ml 4 N Natronlauge alkalisch und extrahierte sechsmal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung der vereinigten organischen Losungen und Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 18.14 g (71%) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fvir das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde. -74-
Beispiel 84 5.17 g (15 mMol) rohes 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 45 ml N,N-Dimethylformamid, 6.5 ml (37.5 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3.63g (30 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerūhrt. Die Reaktionslosung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen mit dem grosseren Rf-Wert wurden eingedampft. Man erhielt 4.84 g (76%) 3-(3-Diallyl-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 125-130° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 85 3.44 g (10 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 30 ml N,N-Dimethylformamid, 3.7 ml (22 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 2.9 g (11 mMol) a,a'-Dibrom-o-xylol wurden wāhrend 6 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Riickstand an 230 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen wurden eingedampft. Man erhielt 1.56 g (35%) 7-Chlor-5,6-dihydro-3-(3-isoindolin-2-yl-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 180-184° ūberfūhrt wurde. geispisl ££ a) 15 g (5.83 mMol) 5,6-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzo-diazepin-3-carbonsāure wurden in 100 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost, portionenweise mit 11.3 g(7 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt und wāhrend 20 min bei 70° gerūhrt. Nach Zugabe von 19.2 g (8.75 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man wāhrend 3 Stunde bei 80° rūhren, gab 5 ml Trifluoressigsāure zu und rūhrte ūber Nacht bei 110°. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rūckstand wurde an 200 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 13 g (50%) 5,6-Dihydro-5-methyl-3-(3-phthalimidomethyl-l,2>4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 239-240°. -75- LV 11327 b) 13 g (29.5 mMol) 5,6-Dihydro-5-methyl-3-(3-phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 3 Stunden mit 90 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) und 40 ml Aethanol bei 80° genihrt. Die Losung wurde eingeengt, der Ruckstand wurde in Methylenchlorid und 53 ml 4 N Salzsāure aufgenommen, und die Losung wurde dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Man stellte die wāssrige Phase mit 55 ml 4 N Natronlauge alkalisch und extrahierte sechsmal mit Methylenchlorid. Nach Trocknung der vereinigten organischen Losungen und Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 9 g (100%) (3-(3-Amino-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-[ 1,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 183-185°, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fūr das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beispiel 87 3.10 g (10 mMol) rohes 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 3.7 ml (22 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.81 g (15 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Ruckstand an 220 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 0.86 g (22%) 3-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 203-205° uberfūhrt wurde.
Beispiel 88 1.85 g(5 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-11,12,13>13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]p3rrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 2.14 ml (12,5 mMol) N-Aethyldiisopropyl-amin und 0.97 ml (10 mMol) Propyljodid wurden ūber Nacht bei 80° genihrt. Nach Eindampfen des Lbsungsmittels wurde der Ruckstand an 210 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Man erhielt 0.81 g (36%) (S)-8-Chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 155-158° uberfūhrt wurde. -76-
Beispiel 89 5.17 g (15 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on, 45 ml N,N-Dimethylfonnamid, 6.5 ml (37.5 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 3.63g (30 mMol) Allylbromid wurden wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur genihrt. Die Reaktionslosung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen mit dem kleineren Rf-Wert wurden eingedampft. Man erhielt 0.344 g (6%) 3-(3-Allylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 171-174° ūberftihrt wurde. B^ispjgl 90 1.5 g (4.65 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 2.8 ml (16.3 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.1 ml (10.7 mMol) Brommethylcyclopropan wurden wāhrend 18 Stunden bei 80° genihrt. Man dampfte die Reaktionslosung ein, loste den Ruckstand in Methylenchlorid, wusch diese Losung dreimal mit Wasser, trocknete sie iiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 110 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 chromatographiert. Man erhielt 1 g (49%) (S)-l-[3-(Bis-cyclopropylmethyl)-amino-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 174-176° ūberfuhrt wurde. gĢi§Pigj,.91 1.28 g (4.1 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 25 ml N,N-Dimethyl-formamid, 2 ml (11.7 mMol) N-Aethyldiisopropylamin imd 1.19 g (4.5 mMol) a,a'-Dibrom-o-xylol wurden wāhrend 4 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Riickstand an 180 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen wurden eingedampft. Man erhielt 0.39 g (23%) 5,6-Dihydro-3-(3-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-4H- -77- LV 11327 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 155-160° uberfuhrt wurde.
Beispiel 92 3.44 g (10 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5,6-5 dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid> 4.3 ml (25 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 2.98 g (20 mMol) 3,3-Dimethylallylbromid wurden wāhrend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die Reaktionslosung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde an 215 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester 10 chromatographiert. Man erhielt 1.8 g (37%) 3-{3-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 139-142° tiberfuhrt wurde. 15 1.5 g (4.65 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a- dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 20 ml N,N-Dimethylformamid, 2.4 ml (13.9 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.3 g (4.9 mMol) a,a'-Dibrom-o-xylol wurden wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur geriihrt. Man dampfte die Reaktionslosung ein, loste den 20 Riickstand in Methylenchlorid und chromatographierte ihn an 50 g
Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1. Man erhielt 1.2 g (61%) (S)-12,12a-Dihydro-l-(3-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a](l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 210-213° iiberfuhrt wurde. 25 Beispiel 94 5 g (15.5 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H>llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 50 ml N>N-Dimethylformamid, 8 ml (46.5 mMol) N-Aethyldiisopropylamin imd 4 ml (32.5 mMol) 3,3-Dimethylallylbromid wurden wāhrend 2 Stunden bei 30 Raumtemperatur geriihrt. Man dampfte die Reaktionslosung ein, loste den Riickstand in Methylenchlorid, wusch diese Losung dreimal mit Wasser, trocknete sie tiber Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Der Riickstand wurde an 130 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 -78- chromatographiert. Man erhielt 3.3 g (46%) (S)-l-[3-Bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 119-122° uberfūhrt wurde. 5 Beisniel 95 1.5 g (3.7 mMol) (S)-l-(3-DiaUylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden in 50 ml Essigester in Gegenwart von 50 mg 5%iger Palladiumkohle bei Ranmtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des 10 Katalysators wurde der Rūckstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methylenchlorid 1/1 gereinigt. Man erhielt 0.9 g (59%) (S)-12,12a-Dihydro-l-(3-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l>5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 185-187° uberfūhrt wurde. 15 Beisniel 96 a) 10 g (31.09 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11H-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelost, portionenweise mit 6.05 g (37.3 mMol) l>l’-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 1 Stunde bei Raumtempera- 20 tur gerūhrt. Nach Zugabe von 6.8 g (31.09 mMol) Phthaloylglycinamidoxim liess man ūber Nacht bei Raumtemperatur riihren, gab 10 ml Trifluor-essigsāure zu und rūhrte ūber Nacht bei 90°. Nach Eindampfen des Losungsmittel wurde der Rūckstand aus Methylenchlorid und Methanol kristallisiert. Man erhielt 8.55 g (54%) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(3- 25 phthalimidomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 292-294°. b) 16 g (31.85 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-l-(3-phthalimido-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, wurden mit 100 ml Methylamin (33%ig in Aethanol) versetzt. 30 Die Losung wurde wāhrend 1 Stunde bei 70° gerūhrt und anschliessend gekūhlt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das Kristallisat wurde in 100 ml Methylenchlorid teilweise gelost. Durch Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhielt man 11.7 g (99%) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]- -79- LV 11327 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt fur das nachstehend beschriebene Beispiel verwendet wurde.
Beispiel 97 11.7 g (31.2 mMol) rohes (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzo-diazepin-9-on, 100 ml Methylenchlorid, 6.04 g (50 mMol) Allylbromid und 7.75 g (60 mMol) N-Aethyldiisopropylamin wurden ūber Nacht bei Raumtemperatur genihrt. Die Losung wurde eingeengt, und der Ruckstand wurde durch Chromatographieren an 500 g Kieselgel unter Eluieren mit Essigester gereinigt. Nach Umkristallisation aus Methanol erhielt man 5.3 g (47%) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 139-140°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 127° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 98
Unter Argon wurde eine Suspension von 328 mg (1.0 mmol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 5 ml Methylenchlorid mit 0.38 ml (2.2 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 317 mg (1.2 mmol) α,α'-Dibrom-o-xylol versetzt und 5 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde einmal mit 5 ml Wasser gewaschen, mit Nātriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 30 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 4:1, dann 2:1) gereinigt. Die Eluate wurden eingedampft, und der Ruckstand wurde in 2.5 ml Methanol aufgenommen. Die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert, und die Losungsmittel wurden im Vakuum entfemt. Der Ruckstand wurde in 6 ml heissem Methanol aufgenommen; dann wurde auf ca. 0° gekiihlt, und die weissen Kristalle wurden durch Absaugen isoliert. Man erhielt 150 mg (32 %) 8-Fluor-3-(3-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) vom Smp. 229-233° (Zers.). -80-
Beisuiel 99 a) Eine Losung von 28.8 g (144.6 mmol) 5,6-Difluoro-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazin-2,4-dion und 16.7 g (144.6 mmol) L-Prolin in 110 ml Dimethyl-fonnamid und 20 ml Essigsāure wurde bei 120° wāhrend 16 Stunden geriihrt. Die braune Losung wurde eingedampft, und der erhaltene braune Riickstand wurde aus Aethanol kristallisiert. Man erhielt 30 g (82%) (S)-6,7-Difluoro-2,3,5,10,11» 1 la-hexahydro- lH-pyrrolo[2, l-c][l ,4]benzodiazepin-5,11-dion als farblose Kristalle vom Smp. > 250°. b) Zu einer Suspension von 5.7 g (130 mmol) NaH (55%, gewaschen mit Hexan) in lOml Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 29.8 g (118.2 mmol) (S>6,7-Difluoro-2,3,5,10,ll,lla-hexahydro-lH-pyrrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepin-5,ll-dion in 140 ml Dimethylformamid zugetropft und wāhrend 40 Minuten bei -30° geruhrt. Nach Abkūhlen auf -60° wurde eine Losung von 25.2 ml (118.2 mmol) Phosphorsāurediphenylesterchlorid in 50 ml Dimethylformamid so zugetropft, dass die Tempera tur nicht iiber -45° stieg. Anschliešsend rūhrte man noch 30 Minuten nach.
Unterdessen wurden 14.6 g (130 mmol) Kalium-tert.butylat in 50 ml Dimethylformamid gelost imd bei -60° mit 14.5 ml (126.4 mmol) Isocyan-essigsāureāthylester (95%) versetzt. Zu der erhaltenen Losung wurde bei -70° das oben erhaltene Reaktionsgemisch via einen auf -40° gekuhlten Tropftrichter zugetropft. Die erhaltene dunkelbraune zāhe Losung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeruhrt imd, nach Neutralisation mit 20 ml Essigsāure bei -40°, auf 400 ml Eiswasser gegossen, worauf funf Mal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden ūber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene hellbraune Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigester). Man erhielt 22 g (54%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbon-sāureāthlester als farblose Kristalle vom Smp. 199-200°. c) Zu einer Suspension von 22.1 g (63.6 mmol) (S>7,8-Difluoro-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāureāthlester in 55 ml Aethanol und 90 ml Wasser wurden 20.7 ml (82.7 mmol) 4N Natronlauge zugetropft und 45 Minuten am Riickfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Aethanol abdestilliert. Die Wasserphase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen und mit 4N Salzsāure auf > -81- LV 11327 pH=3 gestellt. Extraktion mit Methylenchlorid (funf Mal), Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten 20 g (98%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāure als farblose Kristalle vom Smp. 214.5-5 215.5°(Zers.). d) Zu einer Suspension von 11 g (34.5 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure in 80 ml Dimethylformamid wurden 6.1 g (37.9 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol portionenweise zugegeben. Die entstandene hellbraune ĪD Lbsung erwārmte man wāhrend 45 Minuten auf 50°. Anschliessend kūhlte man die Losung auf Raumtemperatur ab und tropfte 12 ml wāsserige Ammoniaklosung dažu. Nach weiterem 30 minutigem Rūhren wurde das Reaktionsgemisch auf 150 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid sieben Mal extrahiert. Trocknen der organischen Phasen mit Natrium-15 sulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten einen farblosen Ruckstand, welcher mit Methylenchlorid vernihrt wurde. Nach Trocknen am Hochvakuum erhielt man 9.8 g (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-ll, 12,13,13a-tetra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāureamid vom Smp. 221-224°. 20 e) Zu einer Suspension von 10.9 g (34.2 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo(l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāureamid in 50 ml Dioxan und 10 ml Pyridin wurden bei 5-8° 5.2 ml (37.7 mmol) Trifluoressigsāure-anhydrid dazugetropft. Die erhaltene beige Losung wurde wāhrend 2.5 Stunden bei 50° geruhrt und anschliessend auf 25 50 ml Eiswasser gegossen. Extraktion mit Methylenchlorid (sieben Mal),
Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten nach Umkristallisation aus Aethanol 8.5 g (83%) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril als farblose Kristalle vom Smp.>250°. 30 f) Zu einer Suspension von 5.4 g (93.1 mmol) Kaliumcarbonat in 150 ml
Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 2.9 g (41.9 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben. Anschliessend tropfte man eine Losung von 8.9 g (28 mmol) (S)-7,8-Difluoro-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril in 100 ml 35 Dimethylformamid zu imd ruhrte wāhrend 60 Stunden bei Raumtempera- -82- tur. Die erhaltene gelbe Suspension wurde eingedampft, der Riickstand wurde zwischen MethylenchIorid und Wasser verteilt, und die Wasserphase wurde vier Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die orgardschen Phasen wurden mit Nātri umsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Anschliessende Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1) lieferte 2.4 g (37%) (E)- und/oder (Z)-(S)-7,8,Difluoro-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid-oxim als fablosen Schaum, Rf=0.1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1). g) Zu einer Losung von 2.2 g (12.5 mmol) BOC-Glycin in 70 ml Dimethylformamid wurden 2.2 g (13.7 mmol) l,l’-Carbonyldiimidazol zugegeben und wāhrend 30 Minuten bei 50° geriihrt. Anschliessend gab man 3.8 g (11.4 mmol) (E> und/oder (ZMS)-7,8,Difluoro-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid-oxim zu und riihrte 16 Stunden bei 90°. Die erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene braune Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 19:1). Man erhielt 4.2 g (78%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro- 11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyiTolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als hellgelben Schaum, Rf=0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). h) Eine Losung von 3.3 g (7 mmol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on in 20 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die gelbe Losung wurde eingedampft, der Riickstand wurde in Wasser gelost, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 2 ml wāsseriger Ammoniaklosung basisch gestellt und sechs Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:0.1). Man erhielt 2 g (77%) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4'Oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als beiges Pulver vom Smp. 218-220° (Zers.). -83- LV 11327
gĢigpteUQ.Q
Zu einer Losung von 650 mg (1.76 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on in 40 ml Methylenchlorid wurden 2.1 ml (10.5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.6 ml (7 mmol) Allylbromid zugegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Die Reaktions-losung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdiinnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesium-sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde zwei Mal chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/ wāsseriges Ammoniak 140:10:0.1). Man erhielt 625 mg (78 %) (S)-l-[5-(Diallylaminomethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-7,8-difluoro-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrroloC2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol /wāsseriges Ammoniak 140:10:0.1).
Beispiel 101
Zu einer Losung von 650 mg (1.76 mmol) (SM-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluoro-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l, 5-a]pyrrolo-[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on in 40 ml Methylenchlorid wurden 2.1 ml (10.5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.8 ml (7 mmol) Dimethylallylbromid zugegeben und 20 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Die Reaktions-losung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdiinnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesium-sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde zwei Mal chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/ wāsseriges Ammoniak 140:10:0.1). Man erhielt 589 mg (66%) (S)-l-(5-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]- l,2,4-oxadiazol-3-yl]-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.51 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol /wāsseriges Ammoniak 140:10:0.1). 102 2 g (5.95 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, 30 ml N,N-Dimethylformamid, 3.1 ml (17.8 mMol) N-Aethyldiisopropyl- -84- amin und 1.1 ml (13.1 mMol) Allylbromid wurden vvāhrend 1.5 Stunden bei Raumtemperatur genihrt. Die Reaktionslosung wurde an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 7/3 chromatographiert. Man erhielt 2 g (81%) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 175-177° ūberfiihrt wurde.
Beispiel 103 2 g (6.2 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, 30 ml N,N-Dimethylformamid, 3.7 ml (21.7 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.6 ml (14.3 mMol) 1-Jodbutan wurden wāhrend 6 Stunden bei Raumtemperatur und 1.5 Stunden bei 80° geriihrt.Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde an 180 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Essigester 7/3 chromatographiert. Durch Einengen der einheitlichen Fraktionen erhielt man 1.6 g (59%) (S)-l-(3-Di-butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yD-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid ūberfiihrt wurde.
Beispiel 104 2g 6.44 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-Dimethyl-formamid, 3.3 ml (19.3 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.65 ml (13.5 mMol) 3,3-Dimethylallylbromid wurden wāhrend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt. Nach Eindampfen des Losungsmittel wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographieren an 220 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 erhielt man 1.9 g (69%) 3-[3-Bis-(3-methyl-but-2-enyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid ūberfiihrt wurde.
Beispiel 105 2 g (6.44 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 20 ml N,N-Dimethyl-
A -85- LV 11327 formamid, 3.8 ml (22.5 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.6 ml (14.8 mMol) Brommethylcyclopropan wurden wāhrend 4 Stunden bei 80° geriihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Rūckstand in Methylen-chlorid gelost, und die Losung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographieren an 220 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Essigester 1/1 erhielt man 1.3 g (48%) 3-[3-(Bis-cyclopropylmethylaminomethyl)-l,2,4-oxa<ūazol-5-yl]-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 170-174° uberfiihrt wurde.
Beisniel 106 a) Eine Suspension von 5.8 g (0.020 Mol) 8-Fhioro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim in 60 ml Dimethylformamid wurde mit 3.9 g (0.023 Mol) Chloressigsāureanhydrid versetzt. Die erhaltene gelbe Losung wurde IV2 Std. bei 100° geriihrt und dann vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Das olige Produkt kristallisierte aus Acetonitril und wurde abfiltriert. Die Mutterlauge wurde eingeengt, der Rūckstand wurde iiber Kieselgel mit Dichloromethan/ Methanol 97:3 als Laufmittel chromatographiert, und die erhaltene zusātzliche Portion des Produkts wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt insgesamt 4.05 g (59%) 3-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 245-247°. b) Eine Suspension von 1.5 g (0.0043 Mol) 3-(5-Chlorome thyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 1.6 g (0.022 Mol) Diethylamin versetzt. Nach 16 Std. Riihren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Rūckstand wurde ūber Kieselgel mit Dichloromethan/Methanol 9:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt 1.33 g (81%) 3-(5-Diethylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 172-174°. c) 1.30 g (0.0034 Mol) 3-(5-Diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 20 ml Ethanol wurden mit 0.79 ml (0.0037 Mol) 4.78 N ethanolischer Salzsaure versetzt. Nach Zugabe von 100 ml Ether fielen Kristalle aus. Man erhielt -86- 1.28 g (90%) 3-(5-Diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydroch!orid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 220-223° (Zers.).
Beispiel 107 a) Eine Suspension von 1.30 g (0.0037 Mol) 3-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 2.4 g (0.019 Mol) Dibutylamin versetzt. Nach 65 Std. Riihren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene orange Losung vollstandig vom Losungsmittel befreit. Der Ruckstand wurde uber Kieselgel mit Dichloromethan/Methanol 19:1 als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, und man erhielt 1.27 g (77%) 3-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 137-140°. b) 1.17 g (0.0027 Mol) 3-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 30 ml Ethanol wurden mit 0.65 ml (0.0031 Mol) 3.7 N ethanolischer Salzsāure versetzt. Die Losung wurde vollstandig vom Losungsmittel befreit, und der Ruckstand wurde aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 0.87 g (69%) 3-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 183-185°.
BeisBigUflS a) Eine Suspension von 1.50 g (0.0043 Mol) 3-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5 -methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzo-diazepin-6-on in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 1.5 g (0.022 Mol) Pyrrolidin versetzt. Nach 65 Std. Ruhren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene gelborange Lfisung vollstandig vom Losungsmittel befreit. Der Ruckstand wurde ūber Kieselgel mit Dichloromethan/Methanol 19:1 als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert. Man erhielt 1.35 g (82%) 8-Fluoro-5-methyl-3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5l6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 158-160°. LV 11327 -87- b) 1.32 g (0.0035 Mol) 8-Fluoro-5-methyl-3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 50 ml heissem Ethanol gelost. Bei Raumtemperatur fiigte man 0.8 ml (0.0038 Mol) 4.78 N ethanolischer Salzsāure zu. Die Losung wurde auf ein 5 Volumen von -20 ml eingeengt, wobei Kristallisation begann. Man gab 80 ml Ether zu, filtrierte ab und erhielt 1.38 g (96%) 8-Fluoro-5-methyl-3-(5-pyirolidin- l-ylmethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a]-[l,4]benzodia-zepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 243-245° (Zers.). 10 Beisniel 109 a) Zu einer Suspension von 7.0 g (23 mmol) 8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carbonsāureāthylester in 70 ml Aethanol wurden 13 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Riickfluss erhitzt. Nach Abkuhlen auf 0° filtrierte man 15 die erhaltenen Kristalle ab und erhielt 6.43 g (96 %) 8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6- dihydro-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid als farblose Nadeln vom Smp. 288 - 290°. b) Eine Losung von 4.46 g ( 21.75 mmol) N-Phthaloylglycin in 35 ml Dimethylformamid versetzte man bei Raumtemperatur mit 3.66 g (22.6 20 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol und erhitzte anschliessend auf 50°. Nach 30 Minuten kuhlte man auf Raumtemperatur ab, gab 6.43 g ( 22.15 mmol) 8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid dažu und riihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, vmd das erhaltene farblose Pulver 25 wurde mit Aethanol und Diāthylāther gewaschen. Man erhielt 10.2 g ( 98 %) 8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsāure N'-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyl)-hydrazid vom Smp. > 280°. c) Eine Lāsung von 6.0 g ( 12.6 mmol) 8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6- 30 dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure N'-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyl)-hydrazid in 38 g Polyphosphosphorsāure wurde wāhrend 1.5 Stunden bei 100° geriihrt. Nach Abkuhlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter gutem Riihren auf 300 ml Eisvvasser gegossen, worauf bis zu pH=8 festes Natriumcarbonat zugegeben 35 wurde. Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie (Kieselgel, -88-
Methylenchlorid/Methanol 20 : 1) lieferte 4.9 g (85 %) 2-[5-(8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl]-2.3-dihydro-lH-isoindol-1.3-dion als farbloses Pulver vom Smp. >250. 5 d) Zu einer Suspension von 4.9 g (10.7 nunol) 2-[5-(8-Fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-yl)-1.3.4-oxadiazol-2-ylmethyl]-2.3-dihydro-lH-isoindol-1.3-dion in 100 ml Aethanol tropfte man bei 70° 60 ml Methylamin (33 % in Aethanol) zu und riihrte wāhrend einer Stunde bei 70°. Der erhaltene Niederschlag wurde heiss abfiltriert, und das ĪD erhaltene gelbliche Pulver wurde mit Aethanol farblos gewaschen. Man erhielt 2.6 g (80 %) 3-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on als farbloses Pulver vom Smp. 227-231°.
grispiel HQ 15 Zu einer Losung von 0.656 g (2.0 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,3,4- oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzo-diazepin-6-on in 15 ml Dimethylformamid wurden 3.5 ml N-Aethyldiiso-propylamin und 1.1 ml (12 mmol) 1-Brompropan zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° gerūhrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, 20 und der Ruckstand wurde zvvischen Methylenchlorid und 2N Natrim-carbonatlāsung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen; die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.450 g (55%) 3-(5-25 Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzodiazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.48 (Kieselgel, EssigsāureāthylesterMethanol 20:1).
Beisniel 111
Zu einer Losung von 0.500 g (1.52 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-30 oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[ l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on in 15 ml Dimethylformamid wurden 1.74 ml N-Aethyl-diisopropylamin und 0.55 ml (6 mmol) 1-Brompropan dazugegeben und 12 Stunden bei 70° gerūhrt. Das Dimethylformamid wurde mit eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natrium- > -89- LV 11327 carbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.350 g (55%) (S)-l-(5-5 Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.44 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1).
BeispigLllg 1.04 g (3.0 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5,6-10 dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, 0.64 g (7.5 mMol) Piperidin und 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden wāhrend 4 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit 4 N Natronlauge alkalisch gestellt. Man wusch die Losung 15 einmal mit gesāttigter Natriumchlorid-Losung, trocknete sie mit
Magnesiumsulfat und dampfte sie ein. Durch Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 9/1 erhielt man 0.89 g (75%) 8-Fluor-5-methyl-3-[5-(piperidin-l-yl-methyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on vom 20 Smp. 182-4°, welches in das Hydrochlorid vom Smp. 254-6° iiberfūhrt wurde.
Beisniel 113
Eine Suspension von 4.77 g (13.7 mMol) 3-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 70 ml Dimethylformamid wurde mit 5.6 ml (41.0 mMol) 25 Dipropylamin versetzt. Nach 18 Std. Riihren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Losung eingeengt, und der Riickstand wurde in 70 ml Wasser aufgenommen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum getrocknet. Der Riickstand wurde ūber 100 g Kieselgel mit Dichloromethan/Aceton 2:1 als Laufmittel chromato-30 graphiert. Man erhielt 4.19 g vveisse Kristalle. Diese wurden zweimal aus Essigester umkristallisiert, wobei nach Trocknung bei 60°/0.03 mbar 2.77 g (49%) 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-6-on als vveisse Kristalle mit Smp. 153-154° erhalten wurden. -90-
Peigpid.U4
Zu einer Losung von 0.600 g (1.75 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l, 2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 30 ml Methylenchlorid wurden 2.4 ml (13.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.97 ml (8 mmol) Allylbromid zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Die Reaktionslosung wurde mit Methylenchlorid verdūnnt und mit 2N Natriumcarbonatlāsung gewaschen. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.580 g (78 %) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrTolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.56 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1).
Beisgiel Π5
Zu einer Losung von 0.443 g (1.3 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[ 1,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 30 ml Methylenchlorid wurden 2 ml (11.5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.3 ml (2.61 mmol) Dimethylallyl-bromid zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Die Reaktionslosung wurde mit Methylenchlorid verdūnnt und mit 2N Natrimcarbonatlosung gewaschen. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 10:1) lieferte 0.190 g (30 %) (S)-l-[5-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.50 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 10:1).
EeiSBiĢl llfi
Zu einer Losung von 0.500 g (1.52 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on in 30 ml Methylenchlorid wurden 2 ml (11.5 mol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.97 ml (8 mmol) Allylbromid zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° gerūhrt wurde. Die Reaktionslosung wurde mit -91- LV 11327
Methylenchlorid verdiinnt und mit 2N Natrimcarbonatlosung gewaschen. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.476 g (77 %) (S)-l-[5-Diallylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.36 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/ Methanol 20:1).
Bflgpid Π7
Zu einer Losung von 0.426 g (1.3 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 30 ml Methylenchlorid wurden 2 ml (11.5 mlmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.3 ml (2.61 mmol) Dimethylallylbromid zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Die Reaktionslosung wurde mit Methylenchlorid verdiinnt und mit 2N Natrimcarbonatlosung gewaschen. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 40:1) lieferte 0.270 g (44 %) (S)-l-[5-[Bis-(3-methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.24 (Kieselgel, EssigsāureāthylesterMethanol 40:1).
Beisniel 118
Zu einer Lčsung von 0.550 g (1.68 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 30 ml Dimethylformamid wurden 3 ml (17.25 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.8 ml (8.8 mmol) Propylbromid zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und der Riickstand wurde zwischen Methylenchlorid imd 2N Natrimcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.300 g (43 %) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H- / -92- azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.28 (Kieselgel, EssigsāureāthylesterMethanol 20:1).
Beispiel 119
Zu einer Lfisung von 0.300 g (0.87 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 1.5 ml (8.6 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.4 ml (4.4 mmol) Propylbromid zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° genihrt wurde. Das Dimethyl-formamid wurde abgedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natrimcarbonatldsung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.140 g(38 %) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]-diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.28 (Kieselgel, Essigsāureāthyl-ester/Methanol 20:1).
Beispiel 120
Zu einer Lāsung von 0.656 g (2.0 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]benzo-diazepin-6-on in 15 ml Dimethylformamid wurden 3.5 ml N-Aethyl-diisopropylamin und 1.29 ml (12 mmol) 1-Brombutan zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° genihrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und der Riickstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natrim-carbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.470 g (53%) 3-(5-Dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo(l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.66 (Kieselgel, EssigsāureāthylesterMethanol 20:1). -93- LV 11327
Beigptel 12} a) Zu einer Suspension von 7.0 g (23.54 mmol) (S)-12,12a-Dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]diazepin- l-carbonsāureāthylester in 70 ml Aethanol wurden 13 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Riickfluss erhitzt. Nach Abkiihlen auf 0° filtrierte man die erhaltenen Kristalle ab und erhielt 3.6 g (96 %) (S)-12,12a-Dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]diazepine-l-carbonsāurehydrazid als farblose Nadeln vom Smp. 246 - 248°. b) Eine Losung von 5 g (17.64 mmol) (S)-12,12a-Dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāurehydrazid imd 3.06 g (19.41 mmol) Chloracetimidsāureāthylester in 40 ml Dimethyl-formamid und 10 ml Aethanol wurde 12 Stunden bei 90° geruhrt. Das Lčsungsmittel wurde eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Wasserphase wurde einmal mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Ruckstandes (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 93 : 3) lieferte 3.26 g (55 %) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf= 0.5 (Methylenchlorid/Methanol 10 : 1). c) Zu einer Losung von 1.17 g (3.42 mmol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on in 10 ml Dimethylformamid wurden 0.94 ml (73 mmol) Dipropylamin zugegeben, worauf 12 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, vmd die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95 : 5) lieferte 0.900 g (65%) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- 12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 95 : 5). -94-
Beispiel 122
Zu einer Losung von 4 g (12.18 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on in 100 ml Dimethylformamid wurden 17.4 ml (100 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 7.87 ml (73 mmol) Butylbromid zugegeben, worauf 12 Stimden bei 70° geriihrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und der Rūckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampfb. Ghromatographie (Kieselgel, Essigsāureathylester/Methanol 10:1) Ueferte 2.1 g (39 %) (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.4 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 10:1).
Beisuiel 123 a) Eine Lāsung von 5 g (17.28 mmol) 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid und 2.87 g (18.16 mmol) Chloracetimidsāureāthylester in 40 ml Dimethylformamid und 10 ml Aethanol wurde 12 Stunden bei 90° geriihrt. Das Losungsmittel wurde abgedampft, und der Rūckstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Wasserphase wurde einmal mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Riickstandes (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 93 : 3) lieferte 3.66 g (55 %) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6 on als farblose Kristalle mit Smp. 260-262° (Zers.). b) Zu einer Losung von 2 g (5.8 mmol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)- 8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 50 ml Dimethylformamid wurden 1.0 ml (12.7 mmol) Propylamin zugegeben, worauf 12 Stunden bei 55° geriihrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und der Rūckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriiimsulfat getrocknet, filtriert und -95- LV 11327 eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/MethanoI/ wāsseriges Ammoniak 140 :10 :1) lieferte 1.40 g (65%) (S)-l-(5-Propylamino-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.49 (Kieselgel, Methylen-chlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110. : 10 : 1).
Beisniel 124 a) Eine Suspension von 3.06 g (9.22 mMol) (S)-8-Chlor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure-hydrazid in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.97 g (0.0115 Mol) Chloressigsāureanhydrid versetzt. Die erhaltene gelbe Losung wurde IV2 Std. bei Raumtemperatur gerūhrt und dann vollstāndig von den Losungs-mitteln befreit. Der Rūckstand wurde in Aether suspendiert und abgenutscht. Die erhaltenen beigen Kristalle (3.75 g, Smp. 262-264°C (Zers.)) wurden mit 27 ml Methansulfonsāure und 3 g Phosphorpentoxid versetzt, worauf 65 Std. bei Raumtemperatur nachgeriihrt wurde. Die orange-braune Losung wurde auf 150 ml Eiswasser gegossen, mit wāssriger Natrium-hydroxidlosung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das kristalline Produkt wurde uber Kieselgel mit Essigester als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt 2.03 g (56%) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl- 1.3.4- oxadiazol-2-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]- 20 [1.4] benzodiazepin-9-on als weisse Kristalle; Smp. 230-232° und [a]p = +104.5° (DMF, c = 1%). b) Eine Suspension von 1.30 g (3.33 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl- 1.3.4- oxadiazol-2-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazoCl,5-a]pyrrolo[2,l-c]- [1.4] benzodiazepin-9-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.7 g (0.017 Mol) Dipropylamin versetzt. Nach 20 Std. Rtihren bei Raumtemperatur und 4 Std. bei 80°C wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Rūckstand wurde iiber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 39:1 als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aether umkristallisiert. Man erhielt 1.27 g (85%) (S)-8-Chlor- l-(5-dipropylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,12,13,13a- tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als weisse 20
Kristalle; Smp. 158-160° und [a]D = +48.8° (CH2CI2, c = 1%). -96- c) 1.27 g (2.79 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4- oxadiazol-2-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-
benzodiazepin-9-on in 30 ml Aethanol wurden mit 0.83 ml (3.07 mMol) 3.7 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 15 Minuten Riihren bei 0° wurde die Losung tropfenweise mit 150 ml Aether versetzt, und die erhaltene weisse Suspension wurde abgenutscht. Man erhielt 1.27 g (93%) (S)-8-Chlor- l-(5-dipropylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H- imidazo(l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on hydrochlorid (1:1) als 20 weisse Kristalle; Smp. 204-206° und [a]D = -43.6° (H2O, c = 1%). ļteispisl.125 a) Zu einer Suspension von 5.47 g (0.00162 Mol) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbon-sāureaethylester in 55 ml Aethanol wurden 9.15 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden am Ruckfluss erhitzt. Nach Abkuhlen auf 0° filtrierte man die erhaltenen Kristalle ab und erhielt 3.28 g (63 %) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid als weisse Kristalle; Smp. 308-310°. b) Eine Suspension von 0.50 g (0.00154 Mol) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.33 g (0.00193 Mol) Chloressig-sāureanhydrid versetzt. Die erhaltene Losung wurde lV2Std. bei Raum-tempratur geriihrt, wobei eine Suspension entstand. Man kūhlte auf 0° ab, versetzte mit 40 ml Aether und nutschte ab. Die erhaltenen weissen Kristalle (0.643 g, Smp. 264-266° (Zers.)) wurden mit 4.5 ml Methansulfon-sāure und 0.5 g Phosphorpentoxid versetzt, worauf das Gemisch envārmt und die Losung 1 Std. bei Raumtemperatur nachgenihrt wurde. Die gelbe Losung wurde auf 75 ml Eiswasser gegossen, worauf mit wāssriger Natriumhydroxidlosung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Das kristalline Produkt wurde ūber Kieselgel mit Essigester als Laufinittel chromatographiert. Man erhielt 0.193 g (33%) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 234-236°. c) Eine Suspension von 0.193 g (0.51 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- LV 11327 -97- benzodiazepin-6-on in 2 ml N,N-Dimethylfonnamid wurde mit 0.26 g (2.55 mMol) Dipropylamin versetzt. Nach 17 Std. Riihren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Ruckstand wurde iiber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 39:1 als 5 Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aether/n-Hexan bei 0°C umkristallisiert. Man erhielt 0.094 g (41%) 7-Chlor-3-(5-dipropylamino-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 128-130°. d) 0.094 g (0.21 mMol) 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-10 oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 10 ml Aethanol wurden mit 0.062 ml (0.23 mMol) 3.7 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 30 Minuten Riihren bei 0° wurde die Ldsung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit, worauf der Ruckstand in 20 ml Aether suspendiert und abgenutscht wurde. Man 15 erhielt 0.84 g (83%) 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 152-154°.
Beisniel 126 a) 4.4 g (14.1 mMol) (12.3 mMol) (S)-8-Chlor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-20 azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāurehydrazid wurden iiber Nacht in 30 ml N,N-Dimethylfonnamid mit 2.65 g (15.5 mMol) Chloressigsāureanhydrid bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Ruckstand wāhrend 48 Stunden mit 20 ml einer 10%iger Ldsung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsāure bei 25 Raum-temperatur geriihrt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis versetzt, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschiittelt. Durch Trocknen der organischen Phase ūber Magnesium-sulfat und Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 3.39 g (60%) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-30 [2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 185-189°. b) 1.88 g (5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber das Wochenende mit 1.12 g (11 mMol) Dipropylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Eindampfen 35 des Reaktionsgemisches wurde der Ruckstand in Methylenchlorid gelost, -98- und die Losung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und ūber Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Losungsmittels und Kristallisieren des Ruckstandes aus Essigester und Hexan erhielt man 2.15 g (98%) (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 134-136°, das in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 235-237° uberfuhrt wurde.
Beispiel 127 a) 9.4 g (34.7 mMol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid wurden wāhrend 3 Stunden in 75 ml N,N-Dimethylformamid mit 27.1 g (41.5 mMol) Chloressigsāureanhydrid bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Riickstand ūber Nacht mit 75 ml einer 10%iger Losung von Phosphor-pentoxid in Methansulfonsāure bei Raumtemperatur genihrt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis versetzt, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschiittelt. Durch Trocknen der organischen Phase ūber Magnesium-sulfat, Eindampfen des Lčsungsmittels und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 6.9 g (61%) 3-(5-Chlormethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 221-222°. b) 0.33 g(l mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 2 ml (2 mMol) Diāthylamin und 5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raum-temperarur genihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches imd Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Aethanol 9/1 erhielt man 0.31 g (84%) 3-(5-Diāthylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4]benzo-diazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 235-238° uberfuhrt wurde.
Beisniel 128 a) 50 g (156.4 mMol) Aethyl 7-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carboxylat wurden wāhrend 6 Stunden mit 90 ml (1.85 Mol) Hydrazinhydrat und 500 ml Aethanol bei Siede-temperatur gerūhrt. Durch Abkūhlen auf -10°, Abnutschen der Suspension > -99- LV 11327 und Trocknen des Kristallisats erhielt man 51.9 g (100%) 7-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid vom Smp. 287°. b) 15.3 g (50 mMol) 7-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo- 5 [l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carbonsāurehydrazid wurden ūber Nacht in 160 ml N,N-Dimethylformamid mit 9.41 g (55 mMol) Chloressigsāureanhydrid bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Rūckstand ūber das Wochenende mit 100 ml einer 10%igen Losung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsāure bei Raumtemperatur genihrt. Das 10 Reaktions-gemisch wurde mit Eis versetzt, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschūttelt. Durch Trocknen der organischen Phase iiber Magnesium-sulfat, Eindampfen des Losungs-mittels und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 9.7 g (53%) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-15 l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 201-203°. c) 1.09 g (3 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5- a][ 1,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1.5 g (11.6 mMol) Dibutylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid 20 bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.09 g (79%) 7-Chlor-3-(5-dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 105-108° ūberfuhrt wurde. 25 BfiiggidlŽiž 1.09 g (3 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1 g (10 mMol) Dipropylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperarur genihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und 30 Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.17 g (91%) 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo [ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 188-195° ūberfuhrt wurde.
A -100-
Beispiel 130 1.09 g (3 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1 g (13.7 mMol) Diāthylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Aethanol 9/1 erhielt man 1.18 g (98%) 7-Chlor-3-(5-diāthylamino-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 188-195° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 131 10 g (30.3 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 7 Stun-den mit 10.1 g (100 mMol) Dipropylamin und 70 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester 7.42 g (62%) 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on vom Smp. 126-127°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 208-210° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 132 0.66 g (2 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1.2 g (9.3 mMol) Dibutylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei 75° genihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.72 g (85%) 3-(5-Dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on> das in das Hydrochlorid vom Smp. 211-213° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 133 1.64 g (5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1.62 g (12.5 mMol) Diisobutylamin und 20 ml N,N-Dimethylformamid bei -101- LV 11327
Raumtemperarur geruhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.63 g (77%) 3-(5-Diisobutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on vom Smp. 138-140°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 177-180° iiberfuhrt wurde.
Beispiel 134 1.09 g (3 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden uber Nacht mit 0.97 g (7.5 mMol) Diisobutylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.19 g (86%) 7-Chlor-3-(5-diisobutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 181-182°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 161-163° uberfūhrt wurde. Bčisptel 135 1.64 g (5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1.07 g (12.5 mMol) Piperidin und 40 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester 1.3 g (68%) 5-Methyl-3-[5-(piperidin-l-yl)methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on vom Smp. 160-162°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 255-257° uberfūhrt wurde.
Beispiel 136 1.64 g (5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden uber Nacht mit 3 ml (21 mMol) Diisopropylamin und 30 ml N,N-Dimethylformamid bei 70° geruhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19/1 erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester -102- 1.32 g (67%) 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-inethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 199-200°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 232-234° uberfūhrt wurde.
Beispiel 137 1.64 g (5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden iiber Nacht mit 2.26 g (17.5 mMol) Di-sek.-butylamin und 25 ml N,N-Dimethylformamid bei 75° geriihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromato-graphieren des Rtickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19/1 erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester 1.35 g (64%) 3-(5-Di-sek.-butylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 80-83°, das in das Hydrochlorid (amorph) iiberfuhrt wurde.
Beispiel 138
Zu einer Losung von 340 mg (1 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[l ,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 15 ml Methylenchlorid wurden 0.87 ml (5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin imd 0.17 ml (2.1 mmol) Allylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gertihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend mit Methylenchlorid * verdūnnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden ūber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylen-chlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 250:10:1). Man erhielt 280 mg (66%) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on, Rf=0.41 (Kieselgel, Essigsāureāthylester).
Beispiel 139
Zu einer Losung von 756 mg (2 mmol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on in 20 ml Methylenchlorid wurden 2.4 ml (13.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin imd 0.67 ml (8 mmol) Allylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gertihrt. Die -103- LV 11327
Reaktionslosung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdūnnt und drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 140:10:1). Man erhielt 645 mg (79 %) (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol /wāsseriges Ammoniak 140:10:1).
Beisniel 140
Zu einer LSsung von 453 mg (1.2 mmol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-l 1,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[l,2-a]imidazo[5, l-c]thieno(3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 20 ml Methylenchlorid wurden 1.5 ml (8.6 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.28 ml (2.4 mmol) Dimethylallylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend mit Methylenchlorid verdūnnt imd drei Mal mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 140:10:1). Man erhielt 240 mg (43 %) (S)-l-[3-bis-[3-Methyl-but-2-enyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/ wāsseriges Ammoniak 140:10:1).
Bgispigl 141
Zu einer Losung von 600 mg (1.9 mmol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 4 ml (8.6 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.1 ml (12 mmol) 1-Brompropan zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylen-chlorid und 2N Nātriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ -104-
Methanol/wāsseriges Ammoniak 140:10:1). Man erhielt 410 mg (54%) (S)-l-(Dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol /wāsseriges Ammoniak 5 140:10:1). žteispiel 14¾
Zu einer Losung von 340 mg (1 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[ 1,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 10 ml Dimethylformamid wurden 1.74 ml 10 (10 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.55 ml (6 mmol) 1-Brompropan zugegeben, und die Mischtmg wurde 12 Stunden bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die 15 organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 240:10:1). Man erhielt 162 mg (38 %) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]-20 diazepin-8-on, Rf=0.26 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 40:1).
Beispiel 143
Zu einer Losung von 1.5 g (4.74 mmol) 3-(5-Aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-6-on in 40 ml Dimethylformamid wurden 7 ml (23 mmol) N-25 Aethyldiisopropylamin und 0.9 ml (9.9 mmol) 1-Brompropan zugegeben, und die Mischtmg wurde 1 Stunde bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Ruckstand zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die 30 organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 250:10:1). Man erhielt 930 mg (49 %) 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-fļ[l,4]diazepin-6-on vom Smp. 128.5-130.0°. 35 -105- LV 11327
Beispiel 144
Zu einer Losung von 0.6 g (1.9 mmol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-6-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 4 ml (23.4 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.1 ml (12 mmol) 1-Brompropan zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geriihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Riickstand zwischen Methylen-chlorid und 2N Natriumcarbonatlfisung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigsāurefithyl-ester/Methanol 25:1). Man erhielt 440 mg (57 %) 3-(3-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f)[l,4]-diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.34 (Kieselgel, Essigsāureāthyl-ester/Methanol 25:1).
Beisniel 145
Zu einer Losung von 2.0 g (6.3 mmol) 7-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-4-on in 50 ml Dimethylformamid wurden 7.5 ml (43.6 mmol) N-Aethyldiisopropyl-amin und 2.3 ml (25.3 mmol) 1-Brompropan zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geriihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Riickstand zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1). Man erhielt 250 mg (10 %) 7-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farblosen Schaum, Rf=0.46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beispiel 146
Zu einer Losung von 2.0 g (6.3 mmol) in 50 ml 7-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]-diazepin-4-on in 50 ml Dimethylformamid wurden 3.75 ml (21.8 mmol) N- -106-
Aethyldiisopropylamin und 1.15 ml (12.7mmol) 1-Brompropan zugegeben, und die Mischimg wurde 1 Stunde bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Riickstand zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Man erhielt 460 mg (20 %) 7-(5-Propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farblosen Schaum, Rf=0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/ wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beisniel 147
Zu einer Ldsung von 1.0 g (3.16 mmol) 7-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]-diazepin-4-on in 30 ml Dimethylformamid wurden 3.7 ml (21.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 1.4 ml (12.6 mmol) 1-Brombutan zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Riickstand zwischen Methylen-chlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1). Man erhielt 290 mg (22 %) 7-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farblosen Schaum, Rf=0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beisniel 148
Zu einer Losung von 1.0 g (3.16 mmol) 7-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]-diazepin-4-on in 30 ml Dimethylformamid wurden 1.85 ml (10.9 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.7 ml (6.3 mmol) 1-Brombutan zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Riickstand zwischen Methylen-chlorid und 2N Natriumcarbonatlčsung verteilt wurde. Die wāsserige Phase -107- LV 11327 wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1). Man erhielt 290 mg (25 %) 7-(5-Butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farblosen Schaum, Rf=0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beispiel 149
Zu einer Losung von 1.0 g (3.16 mmol) 7-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l ,5-a]thieno[3,2-f][ 1,4]-diazepin-4-on in 30 ml Dimethylformamid wurden 3.75 ml (21.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.94 ml (12.6 mmol) 1-Bromāthan zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Ruckstand zvrischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Man erhielt 250 mg (21 %) 7-(5-Diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farblosen Schaum, Rf=0.56 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/ wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Peisptel 15Ω
Zu einer Losung von 0.54 g (1.7 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-6-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 2.35 ml (13.6 mmol) N-Aethyldiisopropylamin imd 1.1 ml (10.2 mmol) Butylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geruhrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Ruckstand zwischen Methylen-chlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1). Man erhielt 265 mg (36 %) 3-(5- -108-
Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beispiel 151
Zu einer Losung von 0.54 g (1.7 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-6-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 2.35 ml (13.6 mmol) N-Aethyldiisopropylamin imd 0.76 ml (10.2 mmol) Aethylbromid zugegeben, imd die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° geriihrt. Die Reaktionsldsung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Riickstand zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden iiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Man erhielt 301 mg (47 %) 3-(5-Diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f)[l,4]diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/ wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beispiel 152
Zu einer Lbsung von 0.500 g (1.52 mmol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on in 15 ml Dimethylformamid wurden 0.87 ml N-Aethyl-diisopropylamin und 0.28 ml (3 mmol) 1-Brompropan zugegeben, worauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Das Dimethylformamid wurde eingedampft, und der Riickstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.324 g (57 %) (S)-l-(5-Propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto-[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.24 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1).· -109- LV 11327
Beispiel 153
Zu einer Losung von 0.54 g (1.7 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-fl[l,4]-diazepin-6-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 1.17 ml (6.8 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.55 ml (5.1 mmol) Butylbromid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70° gertihrt. Die Reaktionslosung wurde anschliessend eingedampft, worauf der Ruckstand zwischen Methylen-chlorid und 2N Nātri umcarbonatlčsung verteilt wurde. Die wāsserige Phase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1). Man erhielt 310 mg (47 %) 3-(5-Butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 110:10:1).
Beispiel 154 a) Eine frisch hergestellten Losung von Natriummethanolat in Methanol (aus 53.46 g (2.32 Mol) Natrium in 11 Methanol) wurde innerhalb 10 Min zu einer Suspension von 141.4 g (2.32 Mol) Hydroxylaminhydro-chlorid in 1.2 1 Methanol zugetropft, worauf 30 Min. bei Raumtemperatur geriihrt wurde. Das ausgefallene NaCl wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat versetzte man portionenweise mit 433 g (2.32 Mol) Phthtalimido-acetonitril (Ber. 55, 2961 (1921)) so dass die Temperatur nicht ūber 40° stieg. Man nihrte die Suspension ūber Nacht, filtrierte und trocknete die erhaltenen Kristalle bei 60710 Torr. Man erhielt 475 g (E und/oder Z)-N'-Hydroxy-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamidin als farblose Kristalle vom Smp. 192-195°. b) Zu einer Suspension von 50 g (228 mmol) (E und/oder Z)-N'-Hydroxy-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamidin in 11 Dimethylformamid wurden portionenweise 40 g (228 mmol) Chloressigsāureanhydrid zugegeben, vvorauf zwei Stunden bei Raumtemperatur gerūhrt wurde. Anschliessend erhitzte man fūr 20 Stunden auf 100°. Die braune Lbsung wurde eingedampft und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wāsserige Phase wurde ein Mal mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und / -110- eingedampft. Der Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Essigsāureāthylester 20 : 1) und anschliessend aus Methylenchlorid/Diāthylāther kristallisiert. Man erhielt 36 g (57%) 2-(5-Chloromethyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-2,3-dihydro- ΙΗ-isoindol-1,3-dion vom Smp. 96.5 - 98°. c) Zu einer Losung von 36 g (130 mmol) 2-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 300 ml Methylen-chlorid wurden bei Raumtemperatur 35.6 ml (260 mmol) Dipropylamin zugetropft, worauf 24 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt vmrde. Die gelbe Losung wurde mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Losung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ wāsseriges Ammoniak 19 : 1) Man erhielt 38 g (85%) 2-(5-Dipropylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyI)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion als beiges Oel, Rf= 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/wāsseriges Ammoniak 19:1). d) Zu einer Losung von 38 g (111 mMol) 2-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 300 ml Aethanol wurden 400 ml Methylamin (33% in Aethanol) zugetropft. Man riihrte 1.5 Stunden bei 70° und dampfte anschliessend ein. Der Riickstand wurde in Methylenchlorid verrūhrt und abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19 : 1). Man erhielt 15.6 g (66%) (3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyD-dipropyI-amin als gelbes Oel, Rf=0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1). e) Eine Losung von 15.6 g (73.5 mMol) (3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)-dipropyl-amin in 100 ml Ameisensāuremethylester wurde sieben Stunden am Rūckfluss erhitzt. Anschliessend wurde die Lūsung eingedampft, und der Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19 : 1). Man erhielt 14 g (79 %) N-(5-Dipropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-fbrmamid, Rf=0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19 : 1). 0 Zu einer Losung von 2.4 g ( 10 mmol) N-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)-formamid in 25 ml Methylenchlorid und 4.3 ml (30 mmol) Diisopropylamin tropfte man bei 0° 0.92 ml (10 mmol) Phosphor-oxidchlorid in 5 ml Methylenchlorid dažu und riihrte 45 Minuten bei 0°. j -111- LV 11327
Man goss die Ldsung auf Eiswasser und extrahierte zwei Mal mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtiriert und eingedampft. Das erhaltene 5-(Dipropylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyDisocyanid wurde ohne weitere Reinigung 5 in die nachstehend unter h) beschriebene Reaktion eingesetzt. g) Eine Losung von 7.23 g (42.75 mmol) 6H-Thieno-[2,3-d] [l,3]oxazin-4,6(7H>dion (J. chem. Res. (M), 1986,1459) und 1.99 g (24.75 mmol) L-Azetidin-2-carbonsāure in 30 ml Dimethylformamid und 6 ml Essigsāure wurde bei 120° wāhrend 16 Stunden geriihrt. Die braune Losung wurde 10 eingedampft, und der erhaltene braune Riickstand wurde aus Aethanol kristallisiert. Man erhielt 3.74 g (42%) (S)-7,7a-Dihydroazeto[l,2-a]thieno-[2,3-e][l,4]diazepin-4,8(6H,9H)-dion als farblose Nadeln vom Smp. 272-274°. h) Zu einer Suspension von 0.45 g (10.3 mmol) NaH (55%, gewaschen mit Hexan) in 10 ml Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 1.94 15 g (9.3 mmol) (S)-7,7a-Dihydroazeto[l,2-a]thieno[2,3-e][l,4]diazepin- 4,8(6H,9H)-dion in 20 ml Dimethylformamid zugetropft, worauf wāhrend 40 Minuten bei -30° geriihrt wurde. Nach Abkuhlen auf -60° wurde eine Losung von 2 ml (9.3 mmol) Phosphorsāure-diphenylesterchlorid in 5 ml Dimethyl-formamid so zugetropft, dass die Temperatur nicht uber -45° stieg. 20 Anschliessend rūhrte man noch 30 Minuten nach.
Unterdessen wurden 1.2 g (10.3 mmol) Kalium-tert.butylat in 20 ml Dimethylformamid gelost und bei -60° mit 2.2 g (lOmmol) 5-(Dipropylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) isocyanid in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Zu der so erhaltenen Losung wurde bei -70° das oben erhaltene 25 Reaktionsgemisch via einen auf -40° gekūhlten Tropftrichter zugetropft. Die erhaltene dunkelbraune zāhe Losung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeriihrt und nach Neutralisation mit 10 ml Essigsāure bei -40° auf Eiswasser gegossen, worauf drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, 30 filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthyl-ester/Methanol 20 :1) lieferte 0.370 g (10 %) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.21 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20 : 1). -112-
Beispiel 155
Zu einer Suspension von 0.45 g (10.3 mmol) NaH (55%, gewaschen mit Hexan) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 1.94 g (9.3 mmol) 6-Fluor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH)-5 dion (EPA 27 214) in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft, worauf wāhrend 40 Minuten bei -30° geriihrt wurde. Nach Abkūhlen auf -60° wurde eine Ldsung von 2 ml (9.3 mmol) Phosphorsāure-diphenylesterchlorid in 5 ml N,N-Dimethylformamid so zugetropft, dass die Temperatur nicht uber -45° stieg. Anschliessend rtihrte man noch 30 Minuten nach. 10 Unterdessen wurden 1.2 g (10.3 mmol) Kalium-tert.butylat in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelost und bei -60° mit 2.2 g (lOmmol) 5-(Dipropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) isocyanid in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid versetzt. Zu der so erhaltenen Losung wurde bei -70° das oben erhaltene Reaktionsgemisch via einen auf -40° gekūhlten Tropftrichter 15 zugetropft. Die erhaltene dunkelbratine zāhe Losung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeruhrt und nach Neutralisation mit 10 ml Essigsāure bei -40° auf Eiswasser gegossen, worauf drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert imd eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essig-20 sāureāthylester/Methanol 20 :1) lieferte 0.480 g (12 %) 7-Fluor-5-methyl-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.26 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/ wāsseriges Ammoniak 140 :10 : 1).
Beisniel 156 25 a) Eine Losung von 10 g (55.2 mmol) 5-Fluoro-2H-3,l-benzoxazin- 2,4(lH)-dion und 5.66g ( 55.2 mmol) L-Azetidin-2-carbonsāure in 75 ml Dimethylformamid und 15 ml Essigsāure wurde bei 120° wāhrend 16 Stunden genihrt. Die braune Losung wurde eingedampft, und der erhaltene braune Ruckstand wurde aus Aethanol kristallisiert. Man erhielt 6 g (42%) 30 (S)-5-Fluoro-l ,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-4,10-dion als beige Nadeln vom Smp. 232-233.5°. b) Zu einer Suspension von 0.45 g (10.3 mmol) NaH (55%, gewaschen mit Hexan) in 10 ml Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 2.05 g (9.3 mmol) (S)-5-Fluoro-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto[2,l-c][l,4]benzo- j -113- LV 11327 diazepin-4,10-dion in 20 ml Dimethylformamid zugetropft und wāhrend 40 Minuten bei -30° geriihrt. Nach Abkūhlen auf -60° wurde eine Losung von 2 ml (9.3 mmol) Phosphorsāure-diphenylesterchlorid in 5 ml Dimethyl-formamid so zugetropft, dass die Temperatur nicht viber -45° stieg. Anschliessend riihrte man noch 30 Minuten nach.
Unterdessen wurden 1.2 g (10.3 mmol) Kalium-tert.butylat in 20 ml Dimethylformamid gelost imd bei -60° mit 2.2 g (lOmmol) 5-(Dipropylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) isocyanid in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Zu der so erhaltenen Losung wurde bei -70° das oben erhaltene Reaktionsgemisch via einen auf -40° gekuhlten Tropftrichter zugetropft. Die erhaltene dunkelbraune zāhe Losung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeriihrt und nach Neutralisation mit 10 ml Essigsāure bei -40° auf Eiswasser gegossen, worauf drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden uber Nātriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthyl-ester/Methanol 20 :1) lieferte 0.360 g (9 %) (S)-8-Fluoro-l-(5-Dipropylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/ wāsseriges Ammoniak 140 :10 : 1).
Beisniel 157
Zu einer Suspension von 0.45 g (10.3 mmol) NaH (55%, gewaschen mit Hexan) in 10 ml Dimethylformamid wurde bei -30° eine Losung von 2.2 g (9.3 mmol) (S)-5,6-Difluor-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto[2,l-c][l,4]benzodiazepin-4,10-dion in 20 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft und wāhrend 40 Minuten bei -30° geriihrt. Nach Abkūhlen auf -60° wurde eine Losung von 2 ml (9.3 mmol) Phosphorsāure-diphenylesterchlorid in 5 ml N,N-Dimethyl-formamid so zugetropft, dass die Temperatur nicht ūber -45° stieg. Anschliessend ruhrte man noch 30 Minuten nach.
Unterdessen wurden 1.2 g (10.3 mmol) Kalium-tert.butylat in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelost und bei -60° mit 2.2 g (10 mmol) 5-Dipropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl isocyanid in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid versetzt. Zu der so erhaltenen Losung wurde bei -70° das oben erhaltene Reaktionsgemisch via einen auf -40° gekuhlten Tropftrichter zugetropft. Die erhaltene dunkelbraune zāhe Losung wurde 1 Stunde bei -60° nachgeriihrt und nach Neutralisation mit 10 ml Essigsāure bei -40° auf -114-
Eiswāsser gegossen, worauf drei Mal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden tiber Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20 :1) lieferte 0.380 g (9 %) (S)-7,8-Difluor-l-(5-Dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblosen Schaum, Rf=0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol/ wāsseriges Ammoniak 140 :10 : 1).
Beispiel 158 a) Zu einer LCsung von 2.8 g (9.68 mmol) (E)-und/oder (Z)- (S)-l-(Amino-hydroxyimino-methyl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]iimdazo[5,l-c]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 25 ml N,N-Dimethylformamid gab man 1.9 g (11.1 mmol) Chloressigsāureanhydrid und rvihrte 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend erhitzte man 2 Stunden auf 105°. Die Losung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde zwischen 2N Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Die wāsserige Phase wurde mit Methylenchlorid nachgewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Man erhielt 2.4 g (71 %) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als beiges Pulver vom Smp. 210-213°. b) Zu einer Suspension von 400 mg (1.15 mmol) (S)-l-(5-Chlormethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-11,1 la-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid gab man 0.36 ml (3.45 mmol) Diāthylamin zu und riihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lčsung wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Losung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigsāureāthylester/ Methanol 10 : 1). Man erhielt 410 mg (92 %) (S)-l-(5-Diāthylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.31 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 10 : 1). -115- LV 11327
PgigpiĢĪ 159
Zu einer Suspension von 400 mg (1,15 mmol) (S)-l-(5-Chlonnethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid gab man 0.6 ml (3.45 mmol) Dibutylamin zu und nihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Losung wurde eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Losung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigsāuremethylester/ Methanol 10 :1). Man erhielt 425 mg (84%) (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.31 (Kieselgel, Essigsāuremethylester/Methanol 10 : 1).
Beisniel 160
Zu einer Suspension von 400 mg (1,15 mmol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]- [1.4] diazepin-8-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid gab man 0.34 ml (3.45 mmol) Piperidin zu und riihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Ldsung wurde eingedampft, und der Ruckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige L6sung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert imd eingedampft. Der Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigsāuremethylester/Methanol 15 : 1). Man erhielt 375 mg (82%) (S)-l-(5-Piperidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.22 (Kieselgel, Essigsāuremethylester/Methanol 15:1).
Beispiel 161 a) Zu einer Losung von 18.92 g (68.48 mmol) (E)-und/oder (Z)-3-(Amino-hydroxyimino-methyl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f]- [l,4]diazepin-6-on in 250 ml N,N-Dimethylformamid gab man 13.44 g (78.5 mmol) Chloressigsāureanhydrid und nihrte 1.5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend erhitzte man 2 Stunden auf 105°. Die Losung -116- wurde eingedampft, und der Rtickstand wurde zwischen 2N Natronlauge und Methylenchlorid verteilt.Die wāsserige Phase wurde mit Methylen-chlorid nachgewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Man erhielt 18 g (78 %) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als beiges Pulver vom Smp. 221-223°. b) Zu einer Suspension von 1 g (3 mmol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4ļ-diazepin-6-on in 30 ml N,N-Dimethylfbrmamid gab man 0.73 ml (9 mmol) Propylamin zu und nihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Ltfsung wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Losung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, imd die organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rūckstand wurde chromato-graphiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol / wāsseriges Ammoniak 140 : 10 :1). Man erhielt 0.86 g (80 %) (S)-l-(5-Propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.38 (Kieselgel, Methylen-chlorid/Methanol/wāsseriges Ammoniak 140 : 10 : 1).
Beispiel 162 0.93 g (3 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden iiber Nacht mit 0.51 g (3 mMol) Benzylbromid und 0.52 g (4 mMol) N-Aethyldiisopropylamin in 10 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 6/1 erhielt man 3-(3-Benzylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid (0.25 g: 17%) vom Smp. 195-198° uberfīihrt wurde.
Beispiel 163 0.93 g (3 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit -117- LV 11327 0.99 g (6.6 mMol) 5-Brom-l-penten und 1.04 g (8 mMol) N-Aethyldiisopropyl-amin in 20 ml N,N-Dimethylformamid bei 100° geriihrt. Durch Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mīt Essigester erhielt man 3-(3-[Bis-(pent-4-enyl)amino-methyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid (0.55 g; 38%) vom Smp. 167-169° iiberfiihrt wurde.
Bsispisl 1£4 3.4 g (10 mMol) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on wurden uber das Wochenende mīt 2.7 g (20 mMol) 4-Brom-l-buten und 2.7 g (23 mMol) N-Aethyldiisopropylamin in 30 ml N,N-Dimethylformamid bei 70° geriihrt. Durch Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester 0.61 g (13.5%) 3-{3-[Bis-(but-3-enyl)aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-7-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Schmelzpunkt 143-5°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 145-150° ūberfīihrt wurde.
Beisniel 165 a) Zu einer Suspension von 17 g (64.6 mmol) 5-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-fJ[l,4]diazepin-7-carbonsāure (EP 285 837 AI) in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurden portionenweise 11.5 g (71 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die entstandene hellbraune Losung erwārmte man wāhrend 45 Minuten auf 50°. Anschliessend kiihlte man die Losung auf Raumtemperatur ab und tropfte 20 ml wāsserige Ammoniak-losung dažu. Nach weiterem 30- mintitigem Riihren wurde das Reaktions-gemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Aethanol und anschliessend mit Aether nachgewaschen. Man erhielt nach Trocknen bei 70°/10 Torr 15 g (89 %) 5-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-7-carbonsāureamid als farblose Kristalle vom Smp. >250°. b) Zu einer Suspension von 15 g (57.2 mmol) 5-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-7-carbonsāureamid in 80 ml ml Dioxan und 20 ml Pyridin wurden bei 5-8° 8.7 ml (62.9 mmol) Trifluoressig- -118- sāureanhydrid zugetropft. Die erhaltene beige Losung wurde wāhrend 2.5 Stunden bei 50° geriihrt und anschliessend auf 220 ml £iswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt nach Trocknen bei 70°/10 Torr 12.70 g (91 %) 5-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-thieno[3,2-fJ[l,4]diazepin-7-carbonsāurenitril als weisses Pulver vom Smp. 197-200°. c) Zu einer frisch hergestellten Losung von Natriummethylat in Methanol (aus 1.1 g (49.9 mmol) Natrium in 200 ml Methanol) wurden 8.7 g (35.6 mmol) 5-Methyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]-diazepin-7-carbonsāurenitril und 3.7 g (53.4 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben, worauf die Mischung 16 Stunden bei Raum-temperatur geriihrt wurde. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft, und der Rūckstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.70 g (78%) (E)-und/oder (Z)-7-(Amino-hydroxyimino-methyl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farbloses Pulver vom Smp. 216 - 217 °. d) Zu einer Losung von 5.40 g (30.5 mmol) BOC-Glycin in 150 ml N,N-Dimethylformamid wurden 5.40 g (33.3 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und die Mischung wurde wāhrend 30 Minuten bei 50° geriihrt. Anschliessend gab man 7.70 g (7.58 mmol) (E)-und/oder (Z)-7-(Amino-hydroxyimino-methyl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-£]- [1.4] diazepin-4-on zu und riihrte 15 Stunden bei 90°. Die erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene braune Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 19:1). Man erhielt 8.40 g (73 %) 7-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als farblosen Schaum, Rf=0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 19:1). e) Eine Losung von 8.40 g (20.2 mmol) 7-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a]thieno[3,2-f]- [1.4] diazepin-4-on in 50 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt. Die gelbe Losung wurde eingedampft, der Rūckstand wurde in Wasser geldst, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 10 ml wāsseriger Ammoniaklosung basisch gestellt und sechs Mal mit -119- LV 11327
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natrium-sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde aus Methylenchlorid /Aethanol kristallisiert. Man erhielt 5 g (78%) 7-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-thieno[3,2-f][l,4]diazepin-4-on als beiges Pulver vom Smp. 181 -183°.
Beispiel 166 2.98 g (9.25 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 60 Stunden mit 3.2 g (25 mMol) N-Aethyldiisopropylamin und 2.5 g (18.5 mMol) 4-Brom-l-buten in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid bei 75° geriihrt. Durch Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.62 g (15%) (S)-l-{3-[Bis-(but-3-enyl)aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on das in das Hydrochlorid vom Smp. 80-87° iiberfiihrt wurde.
£eiaP.teU£Z 1.5 g (4.5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 24 Stunden in 10 ml Benzylamin bei Raumtem-peratur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 und Kristallisieren aus Essigester und Hexan erhielt man 1.3 g (71%) 3-(5-Benzylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on vom Schmelzpunkt 88-92°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 178-182° uberfiihrt wurde.
Beisniel 168 1.8 g (4 mMol) (S)-l-(3-Diallylaminomethyl-lf2,4-oxadiazol-5-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-9-on wurden in 50 ml Methanol gelost und in Gegenwart von 60 mg 5%iger Palladiumkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt, und die Losung wurde eingedampft. Durch Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19.5/0.5 erhielt man 1 g (60%) (S)-l-(3-Dipropyl- -120- aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 198-201° uberfuhrt wurde. Ro 48-6686.
Beispiel 169 1.5 g (4.5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 2 Stunden in 1.1 ml (14 mMol) Pyrrolidin und 30 ml N,N-Dimethylformamid bei 80° gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 1.4 g (84%) 5-Methyl-3-[5-(pyrrolidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[l>5-al-[ 1,4]benzodiazepin-6-on , das in das Hydrochlorid vom Smp. 251-254° uberfuhrt wurde.
Beispiel 170 1.5 g (4.2 mMol) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 2.5 Stunden mit 0.8 ml (9.7 mMol) Aethyljodid und 2.5 ml (14.7 mMol) N-Aethyldiisopropylamin in 30 ml N,N-Dimethyl-formamid bei 80° genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19.5/0.5 erhielt man 0.8 g (46%) (S)-8-Chlor-l-(3-diāthyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12>12a-dihydro-9H>llH-azeto[2,l*c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 169-171° uberfuhrt wurde.
Beispiel 171 1.5 g (4.5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 20 Stunden in 1 ml (14 mMol) 3-Pyrrolin und 30 ml N,N-Dimethylformamid bei 80° genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19/1 erhielt man 0.2 g (12%) 5-Methyl-3-[5-(3-pyrrolin-l-yl)methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzo-diazepin-6-on , das in das Hydrochlorid vom Smp. 215-220° uberfuhrt wurde. -121- LV 11327 P<?igpiĢl 17? 1.7 g (5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-S^-d^dro^H-imidazoCl.S-aHMJbenzodiazepin-e-on wurden wāhrend 2 Stunden mit 5 ml (7.2 mMol) Cyclopropylamin und 15 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur geruhrt. Nach Eindampfen des Reaktions-gemisches wurde der Ruckstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit wāssrigem Ammoniak gewaschen. Nach Trocknung der organischen Phase uber Magnesiumsulfat, Eindampfen des Lāsungsmittels und Umkristallisieren des Rūckstandes aus Essigester und Hexan erhielt man 1.17 g (65%) 3-(5-Cyclopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 176-178°, das in das Hydrochlorid ūberfūhrt wurde.
Beisniel 173 2.2 g (6.3 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden mit 20 ml (183 mMol) Benzylmethylamin tiber Nacht bei Raumtemperatur und wāhrend 1 Stunde bei 70° geruhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Ruckstand an Kieselgel chromatographiert unter Eluieren mit Essigester. Nach Kristallisieren aus Essigester erhielt man 1.80 g (66%) 3-[5-(N-Benzyl-N-methylamino)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 161-162°, das in das Hydrochlorid ūberfūhrt wurde.
Beigpigl 114 a) 4.1 g (10 mMol) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelost und mit 0.44 g (lOmMol) Nātriumhydrid-Dispersion 55%ig in Oel deprotoniert. Nach Zugabe von 1.7 g (10 mMol) Propyljodid wurde uber Nacht bei Raumtemperatur geruhrt. Durch Eindampfen des Lūsungsmittels und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man nach Kristallisieren aus Essigester 2.46 g (54%) 3-(5-N-BOC-N-propylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 148-150°. -122- b) 2.53 g (6.6 mMol) 3-(5-N-BOC-N-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden iiber Nacht mit 30 ml 3N methanolischer Salzsāure bei Raumtemperatur geriihrt. Die erhaltene Suspension wurde mit Aether verdiinnt, auf 0° gekuhlt und abgenutscht. Man erhielt 1.99 g (77%) 5-Methyl-3-(5-propyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-ā][l,4]benzo-diazepin-6-on als Hydrochlorid vom Smp. 248-250°.
Beisniel 175 a) 10.5 g (60 mMol) BOC-Glycin wurden in 50 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost, portionenweise mit 9.73 g (60 mMol) l,l’-Carbonyl-diimidazol versetzt und wāhrend 20 Minuten bei 55° geriihrt. Nach Zugabe von 15.5 g (57.1 mMol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurde ūber Nacht bei 90° weiter-genihrt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung der Losung, Eindampfen des Losungsmittels und Kristallisieren des Ruckstandes aus Aethanol erhielt man 20.4 g (87%) 3-(5-BOC-Amino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 108-113°. b) 15.9 g (38.7 mMol) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 3 Stunden in 40 ml Trifluoressigsāure bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde eingeengt, der Riickstand wurde in Methylen-chlorid aufgenommen, und die Losung wurde mit gesāttigter Natrium-bicarbonatlosung gewaschen. Man extrahierte die wāssrige Phase dreimal mit Methylenchlorid und sechsmal mit Essigester. Nach Trocknung und Eindampfen der vereinigten organischen Phasen und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 2.03 g (17%) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 192-195°.
Beispiel 176 a) 192.4 g (714.6 mMol) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonsāure wurden in 900 ml N,N- -123- LV 11327
Dimethylformamid suspendiert, bei Raumtemperatur mit 116 g (715 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 30 Minuten bei 50° geriihrt. 173 ml 25%igem Ammoniak wurden bei 25 -30° innert 30 Minuten zuge-tropft. Das Reaktionsgemisch wurde nach 30 minutigem Rūhren eingeengt, 5 und der Rūckstand wurde in 500 ml Alkohol gelost. Nach Zugabe von 250 ml Aether wurde auf 0° gekuhlt und das Kristallisat genutscht und getrocknet. Man erhielt 133 6 g (69%) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. 228-230°. b) 78 g (290 mMol) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-10 [l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid wurden in 380 ml Dioxan und 68 ml
Pyridin suspendiert und bei 0° tropfenweise mit 59 ml (424 mMol) Trifluor-essigsāureanhydrid versetzt. Nach zweistiindigem Rūhren bei 50° wurde das Reaktionsgemisch auf 2 1 Eiswasser gegossen, und die Kristalle wurden abgenutscht, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 60 g 15 (82%) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo- diazepin-l-carbonitril vom Smp. 232-234°. c) 64.7 g (258 mMol) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonitril wurden wāhrend 2.5 Stunden mit 52.8 g (497 mMol) Natriumcarbonat und 42.36 g (608 mMol) Hydroxyl- 20 aminhydrochlorid in 1.5 1 Alkohol und 300 ml Wasser zum Ruckfluss erhitzt. Der Alkohol wurde abgedampft, und die erhaltene Suspension wurde auf 0° gekuhlt. Die Kristalle wurden abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 68.5 g (93%) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid-25 oxim vom Zersetzimgspunkt 216°. d) 34.5g (122 mMol) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim wurden mit 23 g (140 mMol) Chloressigsāureanhydrid in 200 ml N,N-Dimethylformamid ūber Nacht bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 110° geriihrt. Nach 30 Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rūckstand in Methylen-chlorid gelSst, und die Losung wurde mit gesāttigter Natriumbicarbonat-losung gewaschen. Die organische Phase wurde iiber Magnesiumsulfat-getrocknet und eingeengt. Der Rūckstand wurde an Kieselgel chromato-graphiert unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1. Man erhielt -124- 24 g (58%) (S)-l-(5-Chlor-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 205-207°. e) 1.4 g (4 mMol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 1 Stunde mit 5.2 g (90 mMol) Propylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 1.07 g (73%) (S)-l-(5-Propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) iiberfuhrt wurde.
Beisniel 177 a) 36.4 g (205 mMol) BOC-Glycin wurden in 300 ml N,N-Dimethyl-fonnamid gelost und portionenweise mit 35.8 g (220 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Man riihrte die Losung wāhrend 30 Minuten bei 50°, gab 54.7 g (194 mMol) (S)-9-Oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim zu und nihrte uber Nacht bei 90° weiter. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, und die Lbsung wurde mit Wasser gewaschen, ūber Magnesiumsulfat getrocknet imd eingeengt. Durch Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 73 g (89%) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als weisser Schaum, der ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. b) 25 g (59.3 mMol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden uber Nacht mit 60 ml 3 N methanolischer Salzsāure bei Raumtemperatur genihrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Rūckstand in Wasser gelost, und die Losung wurde dreimal mit Methylen-chlorid extrahiert. Die wāssrige Phase wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und siebenmal mit Methylenchlorid ausgeschūttelt. Durch Trocknung der organischen Phase iiber Magnesiumsulfat und Eindampfen des Lbsungsmittels erhielt man 16.9 g (88%) (S>l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on vom Smp. 211-214°. -125- LV 11327
Beispiel 178 6.9 g (21.4 mMol) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden mit 7.65 g (45 mMol) Propyljodid in 80 ml l,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-5 2(lH)-pyrimidinon und 6.5 g (50 mMol) N-Aethyldiisopropylamin flber Nacht bei 80° und wāhrend 2 Stunden bei 100° geruhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 3.32 g (38%) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto-10 [2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 208-210° ūberfuhrt wurde.
Beisniel 179 1.96 g (4.1 mMol) (S)-l-(5-DiaUylaminomethyl-l,2.4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyn*olo[2, l-c][l,4]-15 benzodiazepin-9-on wurden in 25 ml Essigester gelost und in Gegenwart von 37 mg 5%iger Palladiumkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt, und die Losung wurde eingedampft. Durch Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.49 g (83%) (S)-l-(5-Dipropyl-20 aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H- imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 222-225° uberfuhrt wurde.
Beispiel 18Q a) Eine Suspension von 11.9 g (0.0394 Mol) (S)-8-Chloro-9-oxo-12,12a-25 dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid in einem Gemisch von 85 ml Dioxan und 6.8 ml Pyridin wurde bei 0° mit 7.1 ml (0.051 Mol) Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Die Suspension wurde 3 Std. bei 50° geriihrt, abgekūhlt und auf eiskaltes Wasser gegossen. Nach IV2 Std. Riihren wurde die Suspension abgenutscht. Man erhielt 11.2 g (100%) 30 (S)-8-Chloro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]inudazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonitril als weisse Kristalle; Smp. 130° (Zers.). b) 178.7 g (628 mMol) (S)-8-Chloro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonitril und 65.5 g (941 -126- mMol) Hydroxylaminhydrochlorid wurden zu einer Losung, hergestellt aus 17.3 g (753 mMol) Natrium und 1.5 1 Methanol, gegeben. Das Reaktions-gemisch wurde uber Nacht bei Raumtemperatur gertihrt und anschlies-send mit 11 Wasser verdunnt. Die erhaltene Suspension wurde genutscht, und die Kristalle wurden getrocknet. Man erhielt 169.7 g (85%) (S)-8-Chloro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim vom Zersetzungspunkt 269°. c) 31.7 g(100mMol)(S)-8-Chloro-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim wurden in 200 ml N,N-Dimethylfonnamid suspendiert und mit 18.8 g (110 mMol) Chloressig-s&ureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wāhrend 2 Stunden auf 105° erhitzt und eingedampft. Durch Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform/Methanol 9/1 erhielt man 27.9 g (74%) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 211-212°. d) 3.76 g (10 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yI)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 2 Stunden mit 10 g (82 mMol) Benzylmethylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 4.4 g (95%) (S)-l-(5-N-Benzyl-N-methyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H, llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 213-215° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 181 3.76 g (10 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden uber Nacht mit 2 g (20 mMol) Isopropylmethylamin und 20 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Aethanol 9/1 erhielt man 3.4 g (90%) (S)-8-Chlor-l-(5-N-isopropyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 198-203° ūberfuhrt wurde. -127- LV 11327 žteisRiel 183 3.76 g (10 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-l2,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 2.19 g (30 mMol) Diāthylamin und 30 ml N,N-5 Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 4.5 g (96%) (S)-8-Chlor-l-(5-diāthylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2>l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in 10 das Hydrochlorid vom Smp. 218-220° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 183 a) 9.8 g (32 mMol) 7-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurden in 60 ml N,N-Dimethylformamid mit 7 g (41mMol) Chloressigsāure-anhydrid wāhrend 1 15 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 105° geriihrt. Nach
Eindampfen des Losungsmittels wurde der Riickstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit gesāttigter Natriumbicarbonat-Losung gewaschen und ūber Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel 20 unter Eluieren mit Essigester erhielt man 6.63 g (65%) 7-Chlor-3-(5-chlor- methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepin-6-on. b) 1.09 g (3 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden 25 wāhrend 4.5 Stunden mit 1.02 g (10 mMol) Dipropylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.16 g (90%) 7-Chlor-3-(5-dipropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-30 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 212-215° ūberfuhrt wurde. -128-
Beispiel 184 a) 4.4 g (10 mMol) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor- 5- methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid bei 0° bis Raumtemperatur mit 0.44 g Natrium-hydrid-Dispersion 55%ig in Oel deprotoniert. 1.7 g (10 mMol) Propyljodid wurden bei 10° zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde wāhrend 5 Stunden bei Rautemperatur weitergenihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 2.50 g (51%) 7-Chlor-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-propylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als weissen Schaum, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. b) 2.5 g(5.1 mMol) 7-Chlor-5-methyl-3-(5-N-BOC-N-propylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin- 6- on wurden wāhrend 3 Stunden mit 10 ml 3 N methanolischer Salzsāure bei Raumtemperatur genihrt. Die erhaltene Suspension wurde auf 0° gekūhlt und abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 0.94 g (41%) 7-Chlor-5-methyl-3-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 235°.
Beispiel 185 1.5 g (4.1 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 2 Stunden mit 5 g (41.3 mMol) Benzylmethylamin und 10 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 1.29 g (72%) 3-(5-N-Benzyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 214-216° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 186 3.76 g (10 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on -129- LV 11327 wurden iiber Nacht mit 5 g (39 mMol) Dibutylamin und 25 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 4.3 g (92%) (S)-8-Chlor-l-5 (5-dibutyl-aminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yU-12,12a-dihydro-9H, 11H- azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 120-125° iiberfuhrt wurde.
BgispižU.87. 3.76 g (10 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10 12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 5 g (58 mMol) Piperidin und 25 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 4.1 g (96%) 15 (S)-8-Chlor-l-[5-(piperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 177-179°, das in das Hydrochlorid iiberfuhrt wurde.
Beispiel 188 0.94 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-20 12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 4 Stunden mit 2 g (20 mMol) Hexamethylenimin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.01 g (92%) (S)-8-Chlor-25 l-[5-(hexamethylenimin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) iiberfuhrt wurde.
Beispiel 189 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-30 dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 1.5 g (13.3 mMol) Heptamethylenimin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an -130-
Kieselgel unter Eiuieren mit Essigester erhielt man 1.2 g (88%) (S)-8-Chlor-l-[5-(heptamethylenimin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beispiel 190 0.94 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on wurden tiber Nacht mit 3 g (26.5 mMol) Methylcyclohexylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eiuieren mit Essigester/Methanol 19/1 erhielt man 0.79 g (69%) (S)-8-Chlor-l-(5-N-cyclohexyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beispiel 191 0.94 g (2.5 mMol) (S)-8-ChIor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 2 g (23 mMol) tert.-Butylmethylamin und 15 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eiuieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 0.81 g (75%) (S)-l-(5-N-tert.-Butyl-N-methylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beispiel 192 0.94 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 2 g (27 mMol) tert.-Butylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eiuieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 0.91 g (88%) (S)-l-(5-tert.-Butylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a- -131- LV 11327 dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) uberfūhrt wurde.
Beispiel 193 0.94 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)- 12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[lf5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 5 Stunden mit 2 g (19.8 mMol) Diisopropylamin tmd 15 ml N,N-Dimethylformamid bei 80° geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktions-gemisches und Chromatographieren des Rtickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.81 g (73%) (S)-8-Chlor-l-(5-diisopropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) uberfūhrt wurde.
Bgi§pigl 194 1.88 g (5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2>4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 2 Stunden mit 1.5 g (15 mMol) Diāthanolamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 9/1 erhielt man 1.89 g (85%) (S)-8-Chlor-l-(5-diāthanolaminomethyl-l,2f4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2>l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 173-175°, das in das Hydrochlorid uberfūhrt wurde.
Beispiel 195 a) 10.1 g (231 mMol) Natriumhydrid-Dispersion 55%ig in Oel wurden mit Hexan gewaschen und in 180 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Bei -40° bis -20° wurden 45.8 g (208 mMol) (S)-6-Fluor-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto[2,l-c][l,4]benzodiazepin-4,10-dion portionenweise zugegeben und wāhrend 1 Stunde bei -40° bis -20° deprotoniert. Man kūhlte auf -60°, gab aufeinanderfolgend eine Losung von 59 g (219 mMol) Diphenyl-chlorphosphat in 10 ml N,N-Dimethylformamid und 24.9 g (220 mMol) Isocyanessigester zu und tropfte anschliessend eine Losung von 24.5 g (218 mMol) Kalium-tert.-butylat in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei -60° bis -55° zu. Man liess das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwārmen, -132- neutralisierte es mit 7 ml Essigsāure und goss es auf 600 ml Eiswasser. Man extrahierte zehnmal mit Methylenchlorid, wusch die vereinigten organischen Phasen viermal mit Wasser und trocknete sie iiber Magne-siumsulfat. Durch Eindampfen des Ldsungsmittels und Kristallisieren des Ruckstandes aus Methylenchlorid erhielt man 13.6 g weisse Kristalle. Durch Chromatographieren der Mutterlauge an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man einen weitren Anteil von 10.9 g (Gesamtausbeute 62%) Aethyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo-[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-l-carboxylat vom Smp. 226-227°. b) 40.58 g (128.7 mMol) Aethyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxylat, 300 ml Aethanol und 32.5 ml (130 mMol) 4N-Natronlauge wurden wāhrend 1.5 Stunden auf dem Dampfbad zum Riickfluss erhitzt. Man dampfte den Alkohol am Rotationsverdampfer ab. Die wāssrige Phase wurde zweimal mit Methylen-chlorid gewaschen und mit 32.5 ml (130 mMol) 4N-Salzsāure auf pH 3-4 angesāuert. Die erhaltene Suspension wurde gekūhlt und genutscht. Der Filterrtickstand wurde mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 36.67 g (99%) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto-[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāure vom Smp. 159-160°. c) 100 g (348mMol) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 600 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und mit 64.1 g (395 mMol) l,l'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach 30 minutigem Rtihren bei 50° wurden bei 13° bis 20° 80 ml 25% iges Ammoniak zugetropft, und das Gemisch wurde wāhrend 30 Minuten nachgeriihrt und auf 2 1 Wasser gegossen. Durch Abnutschen der erhaltenen Suspension und Trocknen der Kristalle erhielt man 52.7 g (76%) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carbonsāureamid vom Smp. 223-224°. d) 75.6 g (264 mMol) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l*c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāureamid wurden in 340 ml Dioxan und 45 ml Pyridin suspendiert und bei ca 7° tropfenweise mit 45 ml (323 mMol) Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde uber Nacht bei Raumtemperatur genihrt und auf 2 1 Wasser gegossen. Durch Abnutschen der erhaltenen Suspension und Trocknen der Kristalle erhielt man 45.65 g (64%) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH- -133- LV 11327 azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonitril das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. e) 4.2 g (180 mMol) Natrium wurden in 225 ml Methanol gelost. 13.55 g (195 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid imd 40 g (149 mMol) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonitril wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde tiber Nacht bei Siedetemperatur geriihrt. Die Suspension wurde auf 5° gekuhlt und abgenutscht. Die Kristalle wurden mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 38.9 g (87%) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepin-1 -carboxamidoxim das ohne weitere Reinigung in die nāchste Stufe eingesetzt wurde. f) 15.9 g (52.8 mMol) (S)-7-Fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim wurden mit 9.93 g (58 mMol) Chloressigsāure-anhydrid und 50 ml N,N-Dimethylformamid wāhrend 0.5 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 105° geriihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Ruckstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit gesāttigter Natrium-bicarbonatlosung gewaschen. Durch Trocknung der organischen Phase iiber Magnesiumsulfat, Eindampfen des Losungsmittels und Chromato-graphieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 11 g (58%) (S) l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor- 12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on. g) 1.8 g (5 mMol) (S) l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[l,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 2g (20 mMol) Dipropylamin und 20 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.8 g (85%) (S)-l-(5-Dipropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfiihrt wurde.
Bfilspiel 190 1.8 g (5 mMol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden -134- wāhrend 2 Stunden mit 2 g (34 mMol) Propylamin und 20 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur genihrt. Durch Abdampfen des Losungs-mittels und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 1.4 g (73%) (S)-7-Fluor-l-(5-propyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on,'das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfiihrt wurde.
Beispiel 197 0.99 g (3 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2>4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht in 1.2 g (16 mMol) Diāthylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 0.9 g (81%) 3-(5-Diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 153-154°, das in das Hydrochlorid ūberfiihrt wurde.
Beispiel 198 0.99 g (3 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht in 2 g (16 mMol) Di-butylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.82 g (65%) 3-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 105-110° ūberfiihrt wurde.
Beispiel 199 1.15 g (3.5 mMol) (S) l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 0.73 g (10 mMol) Diathylamin und 10 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Methanol 19/1 erhielt man 1.23 g(93%) (S) l-(5-Diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro- -135- LV 11327 9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 209-211° uberfiihrt wurde.
Beispiel 200 1.15 g (3.5 mMol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 1.29 g (10 mMol) Dibutylamin und 10 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches imd Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.04 g (68%) (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) uberfiihrt wurde.
Beispiel 201 a) 30 g (106.7 mMol) (S)-5-Brom-l,10a-dihydro-2H-azeto[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-4,10(9H)-dion wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid gelost, bei -20° mit 5.6 g (128 mMol) Natriumhydrid-Dispersion 55%ig in Oel (mit Hexan gewaschen) versetzt und wāhrend 30 Minuten bei -30° bis -20° deprotoniert. Bei -60° gab man eine Losung von 43 g (160 mMol) Phosphor-sāurediphenyl-esterchlorid in 25 ml N,N-Dimethylformamid zu und riihrte wāhrend 35 Minuten bei max. -45°. Inzwischen wurden separat 12 g (107 mMol) Kalium-tert.-butylat in 20 ml N,N-Dimethyl-formamid gelost und bei -60° mit 12.1 g (107 mMol) Isocyanessigsāure-aethylester versetzt. Man tropfte den deprotonierten Isocyanessigsāure-aethylester dem Reaktions-gemisch bei max. -65° innerhalb von 1 V4 Stunden zu. Man riihrte wāhrend 1 Stunde im Aceton/Trockeneisbad weiter, neutralisierte mit 10 ml Essigsāure und goss auf 500 ml Eiswasser. Man extrahierte funfmal mit Methylenchlorid (insgesamt 1.2 1), trocknete ūber Magnesiumsulfat und dampfte zur Trockene ein. Durch Umkristallisieren des Ruckstandes aus Aethanol imd Aether erhielt man 23.7 g (49%) Aethyl (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]-[l,4]-benzodiazepin-l-carboxylat vom Smp. 184-185°. b) 21.8 g (57.9 mMol) Aethyl (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][lf4]-benzodiazepin-l-carboxylat wurden mit 17 ml 4N Natronlauge und 200 ml Aethanol wāhrend 15 Minuten zum Rūckfluss -136- erhitzt. Bei Raumtemperatur gab man 17 ml 4N Salzsāure und 250 ml Wasser zu. Der Alkohol wurde abgedampft, und die Suspension wurde auf 0° gekuhlt. Durch Abnutschen und Trocknen der Kristalle erhielt man 19.8 g (98%) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1.4] -benzodiazepin-l-carbonsāure vom Smp. 178-180°. c) 19.8 g (56.9 mMol) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert, bei Raumtemperatur mit 10.1 g (62.6 mMol) l,l’-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 30 Minuten bei 70° geriihrt. 50 ml 25%iges Ammoniak wurden bei 25 -30° zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser verdiinnt und auf 0° gekuhlt, und das Kristallisat wurde abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 133 6 g (69%) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. 314-317°. d) Eine Suspension von 19 g (54.7 mMol) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H, 1 ΙΗ-aze to[2, l-c]imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin- l-carboxamid in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 15 ml Pyridin wurde bei 7 bis 10° mit 15 ml Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Die Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur geriihrt und auf 600 ml Wasser gegossen.
Nach 1 Stunde wurde die Suspension abgenutscht. Man erhielt 13.1 g (72%) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carbonitril voin Smp. 133-136°. e) 13 g (39.5 mMol) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril wurden mit 7.5 g (71 mMol) Natriumcarbonat und 5.7 g (82 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 200 ml Aethanol und 40 ml Wasser wāhrend 1 Stunde bei 50° und 10 Minuten bei 75° geriihrt. Nach Verdiinnen mit 50 ml Wasser wurde die Suspension genutscht, worauf die Kristalle getrocknet wurden. Man erhielt 7.33 g (51%) (S)-8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim vom Smp. 265-266°. f) 7 g (19.3 mMol) (S>8-Brom-9-oxo-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-l-carboxamidoxim wurden mit 3.8 g (22.2 mMol) Chloressigsāureanhydrid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 105° geriihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Riickstand in Methylen- -137- LV 11327 chlorid gelost, und die LSsung wurde mit gesāttigter Natriumbicarbonat-losung gewaschen. Die organische Phase wurde ūber Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rūckstandes aus Methanol erhielt man 5.3 g (65%) (S)-8-Brom-l-(5-chlonnethyl-l,2,4-oxa-diazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-9-on vom Smp. 210-211°. g) 1.26 g (3 mMol) (S)-8-Brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 5 Stunden mit 0.44 g (6 mMol) Diāthylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man I. 14 g (82%) (S)-8-Brom-l-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 206-209° uberfuhrt wurde.
Beisniel 202 a) Eine Suspension von 12.8 g (35.4 mMol) (S)-8-Brom-9-oxo- II, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepin-l-carboxamid in einem Gemisch von 50 ml Dioxan und 7 ml Pyridin wurde bei 7 bis 10° mit 6.5 ml Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Die Suspension wurde 2.5 Stunden bei Raumtemperatur geriihrt und auf 200 ml Wasser gegossen. Nach 1 Stunde wurde die Suspension abgenutscht. Man erhielt 12.1 g (100%) (S)-8-Brom-9-oxo-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepin-l-carbonitril vom Smp. 253-254°. b) 12 g (35 mMol) (S)-8-Brom-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril wurden wāhrend 2 Stunden mit 9.6 g (94 mMol) Natriumbicarbonat und 7.3 g (105 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 170 ml Aethanol und 40 ml Wasser bei Siedetemperatur geriihrt. Nach Abdampfen des Alkohols wurde die erhaltene Suspension gekiihlt, und das Kristallisat wurde abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 11.4 g (86%) (S)-8-Brom-9-oxo-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-diazepin-l-carboxamidoxim vom Smp. 235-237°. -138- c) 11.5 g (30.6 mMol) (S)-8-Brom-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim wurden mit 6.02 g (35.2 mMol) Chloressigsāure-anhydrid in 60 ml N,N-Dimethyl-formamid wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur imd 3 Stunden bei 105° geriihrt. Nach Abdampfen des Losungsmittels wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit gesāttigter Natrium-bicarbonatlbsung gewaschen. Durch Trocknen der organischen Phase ūber Magnesiumsulfat, Eindampfen des Losungsmittels und Chromato-graphieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 10.2 g (76%) (S)-8-Brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 242-244°. d) 1.3 g (3 mMol) (S) 8-Brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 5 Stunden mit 1.02 g (10 mMol) Dipropylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Abdampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man 1.41 g (94%) (S) 8-Brom-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfūhrt wurde.
Beisniel 203 a) 6.24 g (18.2 mMol) (S)-8-Chlor-7-fluor-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamidoxim wurden mit 3.43 g (20 mMol) Chloressigsāure-anhydrid und 40 ml N,N-Dimethyl-formamid wāhrend 60 Stunden bei Raumtemperatur und 2.5 Stunden bei 105° geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylen-chlorid/Methanol 19/1 erhielt man 1.88 g (26%) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 214-217°. b) 1 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 0.98 g (7.5 mMol) Dibutylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des -139- LV 11327
Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.44 g (36%) (S)-8-Chlor-l-(5-dibutyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das 5 Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beispiel 204 0.88 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden uber Nacht mit 0.5 g (6.8 mMol) Diāthylamin und 10 ml N,N-10 Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelSst, und die Lāsung wurde mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen der organischen Phase uber Magnesiumsulfat und Abdampfen des Losungsmittels erhielt man 0.9 g (95%) (S)-8-Chlor-l-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-15 fluor-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][l ,4]benzo-diazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beispiel 205 1.19 g (3 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l>5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden 20 wāhrend 5 Stunden mit 1.02 g (10 mMol) Dipropylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, und die Lāsung wurde mit Wasser gewaschen. Durch Trocknung der organischen Phase uber Magnesiumsulfat und Abdampfen des Losungsmittels 25 erhielt man 1.33 g (96%) 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 216-218° uberfuhrt wurde.
Beispiel 2_Q6 a) 7 g (20.6 mMol) 5-Methyl-6-oxo-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-30 imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carboxamidoxim wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid mit 4.05 g (23.7 mMol) Chloressigsāureanhydrid wahrend 2 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 105° geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des -140-
Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 7.12 g (87%) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluormethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 180-184°. b) 1.19 g (3 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluonnethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden iiber Nacht mit 5.3 g (90 mMol) Propylamin und 10 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur geriihrt. Nacb Eindampfen des Reaktions-gemisches wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit Wasser gewaschen. Durch Trocknung der organischen Phase ūber Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lūsungsmittels erhielt man 0.84 g (67%) 5-Methyl-3-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-trifluor-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 234-237° uberfuhrt wurde.
Beispiel 207 a) 24.9 g (74.1 mMol) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure wurden in 100 ml N,N-Dimethyl-formamid suspendiert, bei Raumtemperatur mit 14.3 g (89 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt und wāhrend 30 Minuten bei 70° geriihrt. 50 ml 25%iges Ammoniak wurden bei 25 -30° zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser verdtinnt und auf 0° gekuhlt, und das Kristallisat wurde abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 21.6 g (86%) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid vom Smp. 278-279°. b) Eine Suspension von 21.5 g (64.1 mMol) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carboxamid in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 15 ml Pyridin wurde bei 7 bis 10° mit 15 ml Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Die Suspension wurde 1 Stxinde bei Raumtemperatur geriihrt und auf 600 ml Wasser gegossen. Nach 1 Stunde wurde die Suspension abgenutscht. Man erhielt 17.8 g (88%) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-carbonitril vom Smp. 226-228°. c) 17.85 g (56.3 mMol) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazotl.S-aHl^benzodiazepin-S-carbonitril wurden mit 10.3 g (97.7 mMol) Natriumcarbonat und 8 g (115.1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in -141- LV 11327 300 ml Aethanol und 60 ml Wasser wāhrend 1 Stunde bei 50° und 20 Minuten bei 75° geriihrt. Nach Verdiinnen mit 50 ml Wasser wurde die Suspension genutscht, und die Kristalle wurden getrocknet. Man erhielt 16.95 g (86%) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-5 diazepin-3-carboxamidoxim vom Smp. 265-266°. d) 16.9 g (48.3 mMol) 7-Brom-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurden mit 9.5 g (55.5 mMol) Chloressigsāurē-anhydrid in 100 ml N,N-Dimethylformamid wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 105° geriihrt. Nach 10 Abdampfen des Losungsmittels wurde der Riickstand in Methylenchlorid gelost, imd die Losung wurde mit gesāttigter Natriumbicarbonatlosung gewaschen. Durch Trocknen der organischen Phase iiber Magnesium-sulfat, Eindampfen des Losungsmittels und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 9/1 15 erhielt man 16.3 g (84%) 7-Brom-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[lf5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 242-244°. e) 2.04 g (5 mMol) 7-Brom-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden 20 wāhrend 4 Stunden mit 1.5 g (15 mMol) Dipropylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.61 g (68%) 7-Brom-3-(5-dipropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-25 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 135-145° ūberfuhrt wurde. gsispid2Q8 2.1 g (5 mMol) (S)-8-Brom-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2>l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden 30 wāhrend 2 Stunden mit 1.52 g (15 mMol) Dipropylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man nach Umkristallisieren aus Essigester 1.2 g (50%) (S)-8-Brom-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-35 oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzo- -142- diazepin-9-on vom Smp. 122-124°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 196-198° liberfīihrt wurde.
Beispiel 209 1.88 g (5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l>5-a][l>4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 4 Stunden mit 2 g (2.2 mMol) Bis(2-methoxyāthyl)-amin und 15 ml N ,N-Dimethylfčrmamid bei Raumtemperatur geriihrt. Nach Abdampfen des Lūsungsmittels wurde das Reaktionsgemisch in 4 N Natronlauge aufgenommen, worauf dreimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Durch Trocknen der organischen Phase viber Magnesiumsulfat und Eindampfen des Losungsmittels erhielt man 2.2 g (93%) (S)-8-Chlor-l-[5-di-(2-methoxyāthyl)aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on , das in das Hydrochlorid vom Smp. 188-190°uberfiihrt wurde.
Bei§pigl^.lQ. 0.94 g (2.5 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlonnethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 1 g (17 mMol) Propylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 0.92 g (92%) (S)-8-Chlor-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 237-239°, das in das Hydrochlorid iiberfuhrt wurde.
BgispigllU 1.5 g (4.5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden iiber Nacht mit 0.5 g (4.4 mMol) Heptamethylenimin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geruhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.2 g (12%) 3-[5-(Heptamethylenimin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on , das in das Hydrochlorid vom Smp. 246-248° ūberfiihrt wurde. -143- LV 11327
SgispisĪ 212 0.7 g(2.1 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 0.5 g (5 mMol) Hexamethylenimin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei 5 Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.76 g (90%) 3-[5-(Hexamethylenimin-l-yl)methyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl]-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 158-159°, das in das Hydrochlorid ūberfuhrt wurde. 10 Beisniel 213 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 5 ml (25 mMol) Dicyclohexylamin und 7 ml N,N-Dimethyl-formamid bei 65° geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und 15 Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit
Essigester erhielt man 0.8 g (51%) (S)-8-Chlor-l-(5-dicyclohexylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 155-185° tiberfiihrt wurde. 20 21ļ 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden wāhrend 4 Stunden mit 2 g (17 mMol) 2,6-Dimethylpiperidin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei 70° geruhrt. Durch Eindampfen des Reaktions- 25 gemisches und Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol 9/1 erhielt man 0.83 g (61%) (S)-8-Chlor-l-[5-(2,6-dimethylpiperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 233-236° iiberfuhrt wurde. 30 Beispiel 215 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 2 g (12.7 mMol) Dipentylamin und 15 ml N,N-Dimethyl- -144- formamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktions-gemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.01 g (68%) (S)-8-Chlor-l-(5-dipentyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-5 imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beisniel 216 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chIormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on wurden 10 ūber Nacht mit 2 g (17.7 mMol) 3,3-Dimethylpiperidin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.34 g (98%) (S)-8-Chlor-l*[5-(3,3-dimethyl-piperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-15 9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde.
Beispiel 217 a) 9.8 g (32.1 mMol) 7-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-carboxamidoxim wurden mit 7 g (41 mMol) 20 Chloressigsāureanhydrid in 60 ml N,N-Dimethylformamid wāhrend 1 Stunde bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 105° gerūhrt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wurde der Rūckstand in Methylen-chlorid gelost, und die Losung wurde mit gesāttigter Natriumbicarbonat-losung gewaschen. Die organische Phase wurde ūber Magnesiumsulfat 25 getrocknet und eingeengt, und der Rūckstand wurde an Kieselgel chromatographiert unter Eluieren mit Essigester. Man erhielt 6.63 g (57%) 7-Chlor-3-(5-chlonnethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5>6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 208-210°. b) 1.6 g (4.4 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-30 methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 4.5 Stunden mit 1.1 g (15 mMol) Diāthylamin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 erhielt man -145- LV 11327 1.50 g (85%) 7-Chlor-3-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl- 5.6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 250-252° iiberfūhrt wurde.
Beispiel 218 5 1.6 g (4.4 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl- 5.6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 48 Stunden mit 3.6 ml (21 mMol) Dibutylamin und 10 nil N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an 10 Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.23 g (61%) 7-Chlor-3-(5-dibutyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 140-142°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 184-187° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 219 15 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a- dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden iiber Nacht mit 1.7 g (9 mMol) Dihexylamin und 15 ml N,N-Dimethyl-. formamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an 20 Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.89 g (56%) (S)-8-Chlor-l-(5-dihexyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid (amorph) ūberfuhrt wurde. PĢigpiĢļ 220 25 1.15 g (3.5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 1 Stunde mit 1 g (8.8 mMol) 3,3-Dimethylpiperidin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur gerūhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit 30 Essigester/Aethanol 9/1 erhielt man 1.32 g (92%) 3-[5-(3.3-Dimethylpiperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on vom Smp. 167-168°, das in das Hydrochlorid ūberfuhrt wurde. -146-
Beispiel 221 1.15 g (3.5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 1 Stunde mit 1 g (11.7 mMol) Piperidin und 10 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Aethanol 9/1 erhielt man 0.98 g (74%) 5-Methyl-3-[5-(piperidin-l-yl)methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 167-168°, das in das Hydrochlorid ūberfūhrt wurde.
Beispiel 222 1.3 g (3.6 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht mit 1.6 ml (8.9 mMol) Diisobutylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 0.69 g (42%) 7-Chlor-3-(5-diisobutyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on vom Smp. 158-160°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 125-128° ūberfūhrt wurde.
Beispiel 223 / 1.13 g (3 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[lt5-a][l,4]benzodiazepin-9-on wurden ūber Nacht mit 0.97 g (7.5 mMol) Diisobutylamin und 15 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur geriihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.07 g (76%) (S)-8-Chlor-l-(5-diisobutyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, das in das Hydrochlorid vom Smp. 125-140° ūberfūhrt wurde.
Beispiel 224 72 g (212 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 16 Stunden in 150 ml (1.06 Mol) Diisopropylamin und 300 ml N,N-Dimethyl- -147- LV 11327 formamid bei 80° geruhrt. Nach Eindampfen des Losungsmittels wurde der Rūckstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde zweimal mit 100 ml 2N Salzsāure extrahiert. Die saure Phase wurde mit konz. Natron-lauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische 5 Phase wurde ūber Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographieren des Riickstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester/Methanol/Essigsāure 95/3/2 und Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 51.6 g (61%) 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 117-10 119°.
Beispiel 225 1 g (3 mMol) (5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht in 3 ml (17 mMol) Diisobutylamin und 15 ml N,N-Dimethylformamid bei Raum-15 temperatur geruhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Essigester erhielt man 1.2 g (94%) 3-(5-Diisobutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 170-172°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 200-202° ūberfuhrt 20 wurde.
Beispiei 226 1.65 g (5 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 24 Stunden in 3 ml (17.5 mMol) Di-sek.-butylamin und 25 ml N,N-Dimethyl-25 formamid bei 75° geruhrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromatographieren des Rūckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 19/1 und Kristallisieren aus Essigester erhielt man 1.23 g (58%) 3-(5-di-sek.-Butylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on vom Smp. 155-30 157°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 133-140° ūberfuhrt wurde.
Beispiel 227 1.82 g (5 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden ūber Nacht -148- mit 3 ml (21.3 mMol) Diisopropylamin und 20 ml N,N-Dimethylformamid bei 80° genihrt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und Chromato-graphieren des Ruckstandes an Kieselgel unter Eluieren mit Cyclohexan/ Aether/Isopropanol/Ammoniak 15/15/5/0.5 erhielt man 1.41 g (66%) 7-Chlor-3-(5-diisopropylaminomethyl-1,2 f4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 58-63°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 230-231° iiberfūhrt wurde.
Beispiel 228 3.30 g (10 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden wāhrend 2.5 Stunden mit 3 g (50 mMol) Isopropylamin und 20 ml N,N-Dimethyl-formamid bei Raumtemperatur genihrt. Nach Abdampfen des Losungs-mittels wurde der Riickstand in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde zweimal mit Wasser gevvaschen. Die organische Losung wurde uber Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren des Ruckstandes aus Essigester erhielt man 2.37 g (67%) 3-(5-Isopropylamino-methyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]-benzodiazepin-6-on vom Smp. 142-144°, das in das Hydrochlorid vom Smp. 252-254° iiberfūhrt wurde.
Beispiel 229 a) Eine Suspension von 7.07 g (21.3 mMol) (S)-8-Chlor-9-oxo-ll,12,13,13a- tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid- oxim in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 4.0 g (23.4 mMol)
Chloressigsāureanhydrid versetzt. Die erhaltene gelbe Losung wurde 2 Std. bei 105° genihrt und dann vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Das olige Produkt wurde uber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als
Laufmittel chromatographiert, und das erhaltene olige Produkt wurde aus
Essigester/Aether umkristallisiert. Die Mutterlauge wurde eingeengt, der
Ruckstand wurde nochmals uber Kieselgel mit Acetonitril als Laufmittel chromatographiert, und die erhaltene zusātzliche Portion des Produkts wurde aus Essigester/Aether umkristallisiert. Man erhielt insgesamt 6.27 g (75%) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a- tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als weisse 20
Kristalle; Smp. 184-186° imd [a]D = +36.1° (MeOH, c = 1%). -149- LV 11327 b) Eine Suspension von 1.85 g (4.74 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepin-9-on in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.73 g (23.7 mMol) Diaethylamin versetzt. Nach 16 Std. Rtihren bei Raum-temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Riickstand wurde iiber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 19:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt 1.54 g (76%) (S)-8-Chlor-l-(5-diaethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als hellgelbes 01. Ein Muster wurde aus Aether umkristallisiert und ergab weisse Kristalle; Smp. 151-153° und [odj = +35.5° (MeOH, c = 1%). c) 0.84 g (1.96 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-diaethylaminomethyl-l,2,4- oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-
benzodiazepin-9-on in 10 ml Aethanol wurden mit 0.41 ml (1.96 mMol) 4.78 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 10 Minuten Riihren bei Raum- temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Riickstand wurde aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhielt 0.70 g (77%) (S)-8-Chlor-l-(5-diaethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3- yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin- 20 9-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 205-207° und [a]D = +25.2° (MeOH, c = 1%).
Beisniel 230 a) Eine Suspension von 1.85 g (4.74 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]- [l,4]benzodiazepin-9-on in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 2.40 g (23.7 mMol) Dipropylamin versetzt. Nach 16 Std. Riihren bei Raum- temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Riickstand wurde iiber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 19:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt 2.03 g (94%) (S)-8-Chlor- l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H- « 20 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als hellgelbes 01; [a]D = +29.3° (MeOH, c = 1%). b) 1.93 g (4.24 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]- -150-
benzodiazepin-9-on in 20 ml Aethanol wurden mit 0.88 ml (4.2 mMol) 4.78 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 10 Minuten Ruhren bei Raum- temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Riickstand wurde aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhielt 1.42 g (68%) (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3- yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin- 20 9-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 183-185° und [a]D » +24.4° (MeOH, c = 1%).
Beisniel 231 a) Eine Suspension von 1.85 g (4.74 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-chlormethyl- I, 2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c]- [l,4]benzodiazepin-9-on in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 3.06 g (23.7 mMol) Dibutylamin versetzt. Nach 16 Std. Riihren bei Raum- temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Ruckstand wurde ūber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 19:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt 2.15 g (94%) (S)-8-Chlor- l-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H- 20 imidazo[l,5-a]pyrrolo(2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on als hellgelbes 01; [alp = +28.7° (MeOH, c = 1%). b) 2.01 g (4.16 mMol) (S)-8-Chlor-l-(5-dibutylaxninomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on in 20 ml Aethanol wurden mit 1.12 ml (4.14 mMol) 3.70 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 10 Minuten Ruhren bei Raum-temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Ruckstand wurde aus Aethanol/Aether umkristallisiert. Man erhielt 1.99 g (92%) (S)-8-Chlor-l-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3*yl)- II, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9- 20 on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 163-165° und [a]D = +23.2° (MeOH, c = 1%).
Beispifil 232 a) 0.66 g (1.9 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelost. Wāhrend 1 Std. wurde bei Raum- -151- LV 11327 temperatur ein schwacher Strom von Aethylamingas eingeleitet, wobei die Reaktiontemperatur bis 36° anstieg. Nach 16 Std. Ruhren bei Raum-temperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Rūckstand wurde ūber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 19:1 als Laufmittel chromatographiert. Nach Einengen erhielt man einen beigen Schaum, der in Aether aufgenommen wurde. Man erhielt 0.40 g (59%) 3-(5-Aethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als beige Kristalle; Smp. 166-168°. b) 0.37 g (1.04 mMol) 3-(5-Aethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 6 ml Aethanol wurden mit 0.31 ml (1.14 mMol) 3.70 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach Zugabe von 20 ml Essigester bei 0° fielen Kristalle aus. Man erhielt 0.30 g (73%) 3-(5-Aethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weissliche Kristalle; Smp. 250-252° (Zers.).
Beisniel 233 a) 19.8 g (0.0639Mol) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid unter Argonbegasung suspendiert und bei Raum-temperatur portionenweise mit 10.9 g (0.0671 Mol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die beige Suspension wāhrend 30 min bei 50° gerūhrt, gekuhlt und bei einer Temperatur unter 25° innerhalb von ca 10 min tropfenweise mit 20 ml 25 prozentiger Ammoniak versetzt. Nach 15-minutigem Ruhren wurde die erhaltene brāunliche Losung auf 600 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerūhrt und filtriert, worauf die Kristalle mit total 200 ml Wasser nachgewaschen wurden. Nach Trocknung erhielt man 14.4 g (73%) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carboxamid als beige Kristalle; Smp. 292-294°. b) 14.4 g (0.0466Mol) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid wurden in 60 ml Dioxan und 8 ml Pyridin suspendiert und bei einer Temperatur von ~8° innerhalb von 10 min tropfenweise mit 10.3 g (0.049 Mol) Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Man riihrte wāhrend 3 Stunden bei 50° und goss auf 400 ml Wasser. Man -152- extrahierte mit Essigester, trocknete ūber Magnesiumsulfat, filtrierte und engte das Filtrat ein. Der Hiickstand wurde in 300 ml heissem Essigester gelost, die Losung wurde ūber 100 g Kieselgel abgenutscht, das Kieselgel wurde mit 200 ml Essigester nachgewaschen, und das Filtrat wurde 5 eingedampft. Man erhielt 12 g (89%) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonitril als leicht gelbliche Kristalle; Smp. 221-223°. c) 1.0 g (0.0432 Mol) Natrium wurden in 60 ml Methanol gelost. Bei Raumtemperatur gab man aufeinanderfolgend 8.85 g (0.0304 Mol) 7-Chlor-8-10 fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ l,4]benzodiazepin-3-carbonitril und 3.25 g (0.0469 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid zu. Man rūhrte die weisse Suspension 67 Std. bei Raumtemperatur und dampfte ein, worauf man den Rūckstand in 100 ml Wasser aufschlāmmte imd die Kristalle abfiltrierte. Durch Trocknung des Kristallisats erhielt man 8.2 g 15 (83%) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepin-3-carboxamidoxim als weisse Kristalle; Smp. 228-231°.
Die wāssrige Phase wurde mit Essigester extrahiert, ūber Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt, wobei 0.95 g (10%) zusātzliches Material (Smp. 225-228°) erhalten wurde. 20 d) Eine Suspension von 7.0 g (0.0216 Mol) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-6-oxo- 5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim in 70 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 4.38 g (0.0256 Mol) Chloressigsāure-anhydrid versetzt. Die erhaltene gelbe Losung wurde 2 Std. bei 100° geruhrt und dann vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Das olige Produkt 25 wurde in 300 ml Acetonitril aufgenommen, worauf die Losung mit
Aktivkohle versetzt, am Rūckiluss gekocht und heiss ūber 100 g Kieselgel filtriert wurde; man wusch das Kieselgel mit 200 ml Acetonitril nach und dampfte das Filtrat ein. Der kristalline Schaum wurde in 100 ml Aether suspendiert und abgenutscht. Aus der Mutterlauge konnte noch 30 zusātzliches Material gewonnen werden. Man erhielt insgesamt 5.65 g (68%) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als weissgelbliche Kristalle; Smp. 215-218°. e) Eine Suspension von 1.30 g (3.4 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-35 oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo- -153- LV 11327 diazepin-6-on in 13 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.24 g (0.017 Mol) Diaethylamin versetzt. Nach 16 Std. Riihren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Ruckstand wurde uber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 39:1 als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aether/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1.3 g (91%) 7-Chlor-3-(5-diaethylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yD-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 140-144° (Zers.). f) 1.28 g (3.06 mMol) 7-Chlor-3-(5-diaethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 20 ml Aethanol wurden mit 0.91 ml (3.36 mMol) 3.7 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 10 Minuten Ruhren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene weisse Suspension mit 100 ml Aether versetzt und abgenutscht. Man erhielt 1.31 g (94%) 7-Chlor-3-(5-diaethylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yD-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 206-209° (Zers.).
Beispiel 234 a) Eine Suspension von 1.30 g (3.4 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 13 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.72 g (0.017 Mol) Dipropylamin versetzt. Nach 16 Std. Ruhren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Ruckstand wurde ūber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 39:1 als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aether/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1.32 g (87%) 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 143-146° (Zers.). b) 1.25 g (2.8 mMol) 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 20 ml Aethanol wurden mit 0.84 ml (3.07 mMol) 3.7 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 30 Minuten Riihren bei 0° wurde die Losung mit 100 ml Aether versetzt, und die erhaltene weisse Suspension wurde abgenutscht. Man erhielt 1.13 g (84%) 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl- 1.2.4- oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- -154- benzodiazepin-6-on hydrochIorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 209-211° (Zers.).
Beispiel 235 a) Eine Suspension von 1.30 g (3.4 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-5 oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzo- diazepin-6-on in 13 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.44 g (0.017 Mol) Dipropylamin versetzt. Nach 16 Std. Rūhren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Rūckstand wurde ūber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 39:1 als 10 Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aether/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1.39 g (95%) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-3-(5-piperidin-l-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle; Smp. 210-212° (Zers.). b) 1.37 g (3.18 mMol) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-3-(5-piperidin-l-ylmethyl- 15 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on wurden in 50 ml Aethanol heiss gelost und bei 40° mit 0.95 ml (3.5 Mol) 3.7 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 30 Minuten Rūhren bei 0° wurde die Lčsung auf ein Volumen von -20 ml eingeengt und mit 100 ml Aether versetzt. Die erhaltene weisse Suspension wurde abgenutscht. Man erhielt 20 1.30 g (88%) 7-Chlor-8-fluor-5-methyl-3-(5-piperidin-l-ylmethyl-l,2,4- oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 240-243° (Zers.). B^kpigl 2QĢ a) Eine Suspension von 1.20 g (3.14 mMol) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-25 l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][ll4]-benzodiazepin-6-on in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.59 g (0.0166 Mol) Diisopropylamin versetzt. Nach 20 Std. Rūhren bei 80° wurde die erhaltene Losung vollstāndig von den Losungsmitteln befreit. Der Rūckstand wurde ūber Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 39:1 als 30 Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aether/n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0.84 g (60%) 7-Chlor-3-(5-diisopropylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]- [1.4] benzodiazepin-6-on als weissliche Kristalle; Smp. 153-156°. -155- LV 11327 b) 0.82 g (1.84 mMol) 7-Chlor-3-(5-diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on wurden in 20 ml Aethanol heiss gelost und bei 0° mit 0.55 ml (2.02 mMol) 3.7 N aethanolischer Salzsāure versetzt. Nach 30 Minuten Riihren bei 0° wurde die Losung total eingeengt. Das Produkt wurde aus heissem Acetonitril/Essigester umkristallisiert. Man erhielt 0.74 g (83%) 7-Chlor-3-(5-diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle; Smp. 206-210° (Zers.).
Eeispigļ 837 a) Zu einer Suspension von 13.8 g (50.3 mmol) 7-Fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāureamid (EPA 150 040) in 80 ml Dioxan und 20 ml Pyridin wurden bei 5-8° 7.7 ml (55.3 mmol) Trifluoressigsāureanhydrid zugetropft. Die erhaltene beige Ldsung wurde wāhrend 2.5 Stunden bei 50° gerūhrt und anschliessend auf 220 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt nach Trocknen bei 70710 Torr 11 g (85%) 7-Fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsāurenitril als weisses Pulver vom Smp. >250°. b) Zu einer frisch hergestellten Losung von Natriummethylat in Methanol (aus 0.27 g (11.7 mmol) Natrium in 50 ml Methanol) wurden 2 g (7.8 mmol) 7-Fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-3-carbonsāurenitril und 1.1 g (15.6 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben, worauf die Mischung 16 Stunden bei Raum-temperatur geriihrt wurde. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft und mit 100 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2 g (89 %) (E)-und/oder (Z)- 3-(Amino-hydroxyimino-methyl)-7-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als farblosen Schaum,
Rf= 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9 : 1). c) Zu einer LSsung von 1.8 g (6.2 mmol) (E)-und/oder (Z)- 3-(Amino-hydroxyimino-methyl)-7-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on in 50 ml N,N-Dimethylformamid gab man 1.3 g (7.5 mmol) Chloressigsāureanhydrid und riihrte 1.5 Stunden bei Raum-temperatur. Anschliessend erhitzte man 2 Stunden auf 105°. Die Losung -156- wurde eingedampft, und der Riickstand wurdē zwischen 2N Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Die wāsserige Phase wurde mit Methylen-chlorid nachgewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene 5 Riickstand wurde aus Methylenchlorid/Aethanol kristallisiert. Man erhielt 1.75 g (81 %) 3-(5-ChlormethyI-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fIuor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als beiges Pulver 205.5-206.5°. d) Zu einer Suspension von 1.7 g (4.9 mmol) 3-(5-Chlormethyl-1,2,4-10 oxadiazol-3-yl)-7-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 40 ml N,N-Dimethylformamid gab man 1 ml (12.2 mmol) Propylamin zu und riihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die Losung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige L5sung wurde mit 15 Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 9 : 1). Man erhielt 1.21 g (67 %) 3-(5-Propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, Rf=0.22 20 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 4 : 1).
Iteigptel.238 490 mg (1.2 mMol) 3-(3-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurden in 10 ml Essigester in Gegenwart von 24 mg 5%iger Palladiumkohle bei Raum-25 temperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde die LOsung eingeengt. Das noch mit wenig Edukt venmreinigte 3-(3-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on wurde an 40 g Kieselgel mit Essigester chromatographiert, das Eluat wurde eingedampft, der Riickstand wurde in 30 4 ml Isopropanol gelost, und die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 0.37 g (69%) 3-(3-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) als weisse Kristalle vom Smp.167-1690. -157- LV 11327
Beispiel 239
Unter Argon wurde eine Suspension von 0.49 g (1.5 mMol) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 8 ml N,N,-Dimethylformanid mit 5 0.41 ml (4.5 mMol) N-Propylbromid und 1.04 g (7.5 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 73 Std. unter Argon bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein gelbliches Oel erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 50 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 9:1, 4:1, 2:1, schliesslich Methylen-10 chlorid/Methanol 19:1) gereinigt. Das Eluat wurde eingedampft, der
Ruckstand wurde in 5 ml Methanol aufgenommen, und die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert, wobei das Produkt auskristallisierte. Die Lūsungsmittel wurden emeut eingedampft, und der Ruckstand wurde in 30 ml Essigester erhitzt. Man kiihlte im Eisbad und saugte die ausge-15 fallenen Kristalle ab. Man erhielt nach Trocknung im Vakuum 315 mg (51%) 3-[5-PropylaminomethyI)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1) vom Smp. 144-148° (Zers.).
Beispiel 240 20 a) Zu einer frisch hergestellten Losung von Nātriummethylat in
Methanol (aus 230 mg (10.0 mMol) Natrium in 10 ml Methanol) wurden unter Argon 0.79 g (11.4 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 2.0 g (7.6 mMol) (S)-9-Oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-l-carbonitril zugegeben und 90 Std. bei Raumtemperatur 25 geriihrt. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft, und der Ruckstand wurde in 30 ml Wasser aufgenommen. Der unlosliche Anteil wurde abgesaugt. Die Wasserphase wurde mit Kochsalz gesāttigt, wobei weiteres Produkt auskristallisierte. Dieses wurde abgesaugt und zusammen mit mit dem vorher erhaltenen Material im Vakuum getrocknet. Man 30 erhielt 2.15 g (95%) (E)- imd/oder (Z)-(S)-l-(Amino-hydroximino-methyl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 253-254° (Zers., Methanol/Diethylether). b) Zu einer Suspension von 1.68 g (5.65 mMol) (E)- und/oder (ZMS)-l-(Amino-hydroximino-methyl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]-35 pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on in 11 ml Dimethylformamid wurden -158- unter Argon 1.1 g (6.5 mMol) Chloressigsāureanhydrid zugegeben und wāhrend 30 Min. bei ca. 25° geriihrt und darauf 1 Std. auf 110° erhitzt. Die Losung wurde am Hochvakuum eingedampfl, und der braune Riickstand wurde in 20 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Losung wurde dreimal 5 mit 10 ml gesāttigter Natriumhydrogencarbonat-Losung gewaschen, und das Losungsmittel wurde im Vakuum entfemt. Das Rohmaterial wurde an 100 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 9:1, dann 4:1) chromatographiert. Man erhielt 1.45 g (72%) (S)-l-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[ l,5-a]pyrrolo[2, l-c][l,4]benzodiazepin-9-10 on als farblose Kristalle vom Smp. 205-206°(Acetonitril). c) Eine Losung von 711 mg (2.0 mMol) (S)-l-(5-Chloromethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.82 ml (6.0 mMol) Dipropylamin versetzt und unter Argon 2 Std. bei Raumtemperatur 15 geriihrt. Die Losung wurde eingedampfl, der Riickstand wurde in 10 ml Wasser verriihrt, und die Kristalle wurden abfiltriert. Das Rohprodukt wurde an 30 g Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/ Aceton 9:1, dann 4:1). Man erhielt 840 mg (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzo-20 diazepin-9-on , welches mit aetherischer Salzsāure in das Hydrochlorid ūberfiihrt wurde. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 685 mg (73%) (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on hydrochlorid (1:1.3) vom Smp. 137-140° (Zers.). 25 Beispiel 241
Eine Losung von 710 mg (2.0 mMol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.5 ml (6.0 mMol) Propylamin versetzt und unter Argon 2 Std. bei Raumtemperatur 30 geriihrt. Die Losung wurde eingedampfl, der Riickstand wurde in 5 ml
Wasser verriihrt, und die Kristalle wurden abfiltriert. Weiteres Rohprodukt wurde durch Extraktion der Wasserphase mit Methylenchlorid gewonnen. Die vereinigten Rohprodukte (0.65 g) wurden an 25 g Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/ Methanol 2%, 5%, 10%). Man erhielt 540 mg (S)-l-(5-Propylaminomethyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H- 35 -159- LV 11327 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on , welches in 5 ml Acetonitril gel8st und darauf mit aetherischer Salzsāure in das Hydro-chlorid uberfūhrt wurde. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 560 mg (62%) (S)-l-(5-Propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on hydrochlorid (1:2) vom Smp. 169-173° (Zers.).
BsiSBigi.242
Eine Losungvon 710 mg(2.0 mMol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.78 ml (6.0 mMol) N,N,N'-Trimethylaethylendiamin versetzt und unter Argon 2 Std. bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde eingedampft, und der Rūckstand wurde in 10 ml Wasser gelost. Die Losung wurde mit Kochsalz gesāttigt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0.85 eines gelblichen Schaums erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde an 30 g Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton 9:1, Methylenchlorid/ Methanol 9:1, 4:1 und schliesslich Methylenchlorid/ Methanol/Triaethylamin 80:19:1). Man erhielt 0.64 g (76%) (S)-l-[5-[Methyl-(2-dimethylammo-aethyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on. Das Rohprodukt wurde in 10 ml Acetonitril gelost und iiber Celit filtriert. Darauf wurde mit aetherischer Salzsāure angesāuert imd eingedampft. Der Rūckstand wurde aus 15 ml heissem Acetonitril kristallisiert. Man erhielt 690 mg (65%) (S)-l-[5-[Methyl-(2-dimethylamino-aethyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on hydrochlorid (1:3) vom Smp. 198-200° (Zers.).
Bdspļgl 243
Eine LSsung von 711 mg(2.0 mMol) (S)-l-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-9-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.0 ml (6.0 mMol) Dibutylamin versetzt und unter Argon 3 Std. bei Raumtemperatur geriihrt. Die Losung wurde eingedampft, der Rūckstand wurde in 10 ml Wasser verruhrt, und die Kristalle wurden abgesaugt. Das Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelost, die Losung wurde mit Natriumsulfat -160- getrocknet, worauf an 30 g Kieselgel chromatographiert wurde (Methylen-chlorid/ Aceton 9:1, dann 4:1). Man erhielt 0.73 g (S)-l-(5-Dibutylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yD-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, welches in 10 ml Acetonitril mit aetherischer Salzsāure in das Hydrochlorid ūberfiihrt wurde. Durch Kristallisation aus heissem Essigester erhielt man 0.75 g (77%) (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on hydrochlorid (1:1) vom Smp. 115-123° (Zers.).
Beisniel 244 a) Zu einer Suspension von 6.9 g (21.6 mMol) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure aethylester in 5 ml Aethanol und 7 ml Wasser wurden 5.4 ml 5N Natronlauge zugetropft und 30 Minuten zum Rūckfluss erhitzt. Die Losung wurde heiss filtriert, auf ca. 6 ml eingeengt und mit 5.5 ml 5N Salzsāure angesāuert. Das Produkt wurde abgesaugt. Man erhielt 4.7 g (75%) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure als farblose Kristalle vom Smp. 263-267° (Zers.). b) Zu einer Suspension von 4.7 g (16.0 mMol) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāure in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2.7 g (16.8 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol portionenweise zugegeben. Nach beendeter C02-Entwicklung envārmte man wāhrend 45 Min. auf 60°. Anschliessend kūhlte man die Losung auf Raumtemperatur ab und tropfte 3.9 ml konz. wasserige Ammoniaklosung dažu. Nach weiterem 90 minutigem Ruhren wurde das Reaktionsgemisch auf 90 ml Eiswasser gegossen und 1 Std. gerūhrt. Die weissen Kristalle wurden abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhielt man 3.84 g (83%) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāureamid vom Smp. 275-277°. c) Zu einer Suspension von 3.72 g (12.8 mMol) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsāureamid in 17 ml Dioxan und 2 ml Pyridin wurden bei <8° 1.85 ml (13.4 mMol) Trifluor-essigsāure-anhydrid zugetropft. Die erhaltene beige Losung wurde wāhrend 4 Std. bei 50 - 60° gerūhrt, abgekūhlt und mit 80 ml Wasser versetzt. Die weissen Kristalle wurden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man -161- LV 11327 erhielt 3.08 g (88%) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepin-3-carbonitril als farblose Kristalle vom Smp. 272-275°. d) Zu einer Natriummethylat-L8sung (hergestellt aus 342 mg (14.8 mMol) Natrium und 14 ml Methanol) wurden portionenweise 1.1 g (15.8 5 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 2.90 g (10.6 mMol) 8-Chlor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonitril zugegeben und wāhrend 18 Std. bei Raumtemperatur geriihrt. Die erhaltene gelbe Suspension wurde im Eisbad abgekūhlt und abgesaugt. Anschliessend wurde das Rohmaterial in 10 ml Wasser suspendiert, emeut abgesaugt und 10 im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.9 g (89%) (E)- und/oder (Z)-3-(Amino-hydroximino-methyl)-8-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo-[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on vom Smp. 266-270° (Acetonitril/DMF). e) Zu einer Suspension von 0.90 g (2.9 mMol) (E)- und/oder (Z)-3-(Amino-hydroximino-methyl)-8-chlor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- 15 benzodiazepin-6-on in 9 ml Dimethylformamid wurden unter Argon 0.55 g (3.2 mMol) Chloressigsāureanhydrid zugegeben und wāhrend 1 Std. bei ca. 25° geriihrt und darauf 1 Std. auf 110° erhitzt. Die Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der braime Ruckstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Losung wurde dreimal mit 10 ml 20 gesāttigter Natriumhydrogencarbonat Losung gewaschen, imd das
Losungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wurde an 30 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 9:1) chromatographiert. Man erhielt 0.76 g (71%) 8-Chlor-3-(5-chlormethyl- l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als fast farblose Kristalle vom 25 Smp. 229°(Acetonitril). f) Eine Losung von 370 mg (1.01 mMol) 8-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.42 ml (3.03 mMol) Dipropylamin versetzt und unter Argon 2 Std. bei Raumtemperatur geriihrt. 30 Die Lāsung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde in 10 ml Wasser verruhrt. Die weissen Kristalle wurden abfiltriert. Das Produkt wurde an 20 g Kieselgel chromatographiert (Essigester/Hexan 1:1, dann Essigester).
Man erhielt 259 mg 8-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, welches mit 35 aetherischer Salzsāure in das Hydrochlorid ūberfuhrt wurde. Durch -162-
Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 268 mg (54%) 8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1.6) vom Smp. 180-192° (Zers.). 5 Eāspisl 245
Eine Losung von 278 mg (0.76 mMol) 8-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.39 ml (2.3 mMol) Dibutylamin versetzt und unter Argon 1.5 Std. bei Raumtemperatur 10 genihrt. Die Losung wurde eingedampft, der Kūckstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 20 g Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton 4:1). Man erhielt 250 mg 8-15 Chlor-3-(5-dibutylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, welches mit ātherischer Salzsāure in das Hydrochlorid iiberfūhrt wurde. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhielt man 151 mg (39%) 8-Chlor-l-(5-Dibutylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-20 on hydrochlorid (1:1.3) vom Smp. 165-175° (Zers.). IMspigl
Eine LSsung von 200 mg (0.54 mMol) 8-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.17 ml (1.65 mMol) 25 Diāthylamin versetzt und unter Argon 1.5 Std. bei Raumtemperatur genihrt. Die Losung wurde eingedampft, und der Riickstand wurde in 10 ml Wasser verriihrt. Die Kristalle wurden abgesaugt, das Filtrat wurde einmal mit Essigester extrahiert, und der Extrakt wurde eingedampft. Die vereinigten Rohprodukte wurden an 20 g Kieselgel chromatographiert 30 (Methylenchlorid/ Aceton 4:1, 2:1). Man erhielt 124 mg 8-Chlor-3-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, welches in Acetonitril mit ātherischer Salzsāure in das Hydrochlorid ūberfuhrt wurde. Durch Kristallisation aus Acetonitril erhielt man 108 mg (42%) 8-Chlor-l-(5-35 diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H- -163- LV 11327 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1.9) vom Smp. 191-205° (Zers.).
Beispiel 247
Eine Losung von 200 mg (0.54 mMol) 8-Chlor-3-(5-chlormethyl-l,2,4-5 oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.136 ml (1.65 mMol) Propylamin versetzt und unter Argon 1.5 Std. bei Raumtemperatur gertihrt. Die LSsung wurde eingedampft, und der Rtickstand wurde in 10 ml Wasser verruhrt. Die Wasserphase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die ĪD vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die vereinigten Rohprodukte wurden an 30 g Kieselgel chromatographiert (Essigester, Methylenchlorid/Methanol 9:1). Man erhielt 126 mg 8-Chlor-3-(5-propyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-15 [l,4]benzodiazepin-6-on als Schaum, welcher in Acetonitril mit ātherischer Salzsāure in das Hydrochlorid uberfuhrt wurde. Durch Kristallisation aus heissem Acetonitril erhielt man 102 mg (42%) 8-Chlor-l-(5-propylamino-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:1.8) vom Smp. 230-240° (Zers.). 20 Beispiel 248
Eine Suspension von 695 mg (2.0 mMol) 3-(5-Chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo-diazepin-6-on in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.78 ml (6.0 mMol) N,N,N'-Trimethylāthylendiamin versetzt. Nach 2 Std. Rūhren bei 25 Raumtemperatur wurde die Losung eingeengt, und der Rtickstand wurde in 70 ml Wasser aufgenommen. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit 20 ml gesāttigter Kochsalzlosung aufgenommen, worauf viermal mit Essigester und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der 30 Ruckstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 460 mg (56%) 3-[5-[Methyl-(2-dimethylamino-āthyl)-aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yll-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle. Diese wurden in Acetonitril gelost, und die Losung wurde mit ātherischer Salzsāure angesāuert. Nach Kristallisation aus heissem 35 Acetonitril erhielt man 408 mg (40%) 3-[5-[Methyl-(2-dimethylamino-āthyl)- -164- aminomethyl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5a][l,4]benzodiazepin-6-on hydrochlorid (1:2.5) als weisse Kristalle vom Smp. 217-222° (Zers.).
Beispiel 249 5 a) 59.3 g (0.3 Mol) 5-Chlor-isatosāureanhydrid \md 30.3 g (0.3 Mol) (S)-Azetidin-2-carbonsāure wurden in 400ml N,N-Dimethylformamid/Essig-sāure 5:1 suspendiert und im Oelbad unter Argon 64 Std. auf 87 - 90° erhitzt. Das Losungsmittel wurde im Vakuum entfemt, und der Riickstand wurde in 500 ml Methanol aufgenommen, worauf 30 Min. bei Raumtemperatur 10 gerūhrt wurde. Die weissen, reinen Kristalle wurden abgesaugt. Das Losungsmittel wurde im Vakuum entfemt, und der halbkristalline Riickstand wurde aus 60 ml Methanol umkristallisiert (Heissfiltration). Die Produkte wurden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 61.3 g (86%) (S)-6-Chlor-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto[2,l-c][l,4]benzodiazepin-15 4,10-dion vom Smp. 229-231° (Zers.). b) 23.6 g (0.1 Mol) (S)-6-Chlor-l,2,4,9,10>10a-hexahydro-azeto[2,l-c][l,4]-benzodiazepin-4,10-dion in 300 ml THF/DMPU 5:1 wurden unter Argon bei ca.-75° zu einer LDA-Losung (hergestellt auf ūbliche Weise aus 16 ml (0.11 Mol) Diisopropylamin in 200 ml THF und 69 ml 1.6 M n-Butyllithium-20 Ldsung in Hexan) getropft. Man riihrte noch 40 Min. Bei ca. -75° gab man tropfenweise 23 ml (0.11 Mol) Phosphorsāurediphenylesterchlorid zu und riihrte wāhrend 35 Min. bei -75°. Inzwischen wurde separat eine weitere LDA-Losung wie oben beschrieben hergestellt (100 ml THF). Dažu wurde nun bei ca. -75° eine Losung von 12.0 ml (0.11 Mol) Isocyanessigsāure-25 aethylester in 20 ml THF/DMPU 1:1 tropfenweise zugegeben. Man tropfte den deprotonierten Isocyanessigsāure-āthylester via einen mit Trockeneis gekūhlten Tropftrichter bei ca.- 70° innerhalb von 30 Min. zum anianglich beschriebenen Reaktionsgemisch zu. Man riihrte wāhrend 2 Std. im Aceton/Trockeneisbad weiter, setzte bei <-60° 100 ml 20% Ammonium-30 chlorid-Losung zu und goss auf 800 ml Eiswasser. Man extrahierte dreimal mit 200 ml Methylenchlorid, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte ein. Das braune Oel wurde in 300 ml Essigester gelost, worauf langsam 300 ml n-Hexan zugesetzt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert. Weiteres Produkt wurde durch Chromatographie der Mutterlauge an 300 g Kieselgel 35 (Methylenchlorid/Aceton 9:1) gewonnen. Nach Trocknung im Vakuum -165- LV 11327 erhielt man 17.8 g (54%) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsSureāthylester vom Smp. 190-194° (Essigester). c) 20.8 g (62.8 mMol) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l>4]benzodiazepin-l-carbonsāureāthylester in 250 ml Aethanol und 75 ml (75 mMol) 1N Natronlauge wurden wāhrend 30 Min. zum Rūckiluss erhitzt. Man dampfte den Alkohol am Rotationsverdampfer ab. Der Ruckstand wurde in 250 ml Wasser gelost und mit 1N Salzsāure angesāuert. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 18.2 g (96%) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin- 1-carbonsāure vom Smp. 249-250° (Zers.). d) 3.04 g (10.0 mMol) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonsāure wurden in 15 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und bei Raumtemperatur portionenweise mit 1.78 g (11.0 mMol) l,l'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach Beendigung der C02-Abspaltung wurde die klare braune Losung wāhrend 30 Min. bei 50° geriihrt, gekiihlt und bei einer Temperatur unter 25° innerhalb von ca. 10 Min. tropfenweise mit 2.5 ml konz. Ammoniak versetzt. Nach 30-minūtigem Rūhren wurde die erhaltene Suspension eingedampft, und der Ruckstand wurde mit 30 ml Wasser verriihrt. Die weissen Kristalle wurden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2.8 g (92%) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid vom Smp. 251-253°. e) 2.38 g (7.85 mMol) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carboxamid wurden in 15 ml Dioxan und 1.4 ml Pyridin suspendiert und bei einer Temperatur von ca. 10° tropfenweise mit 1.2 ml (8.25 mMol) Trifluoressigsāureanhydrid versetzt. Man rūhrte wāhrend 45 Min. bei Raumtemperatur und setzte nochmals 0.26 ml Pyridin und 0.11 ml Trifluoressigsāureanhydrid zu. Man riihrte das Reaktionsgemisch 30 Min. Darauf wurden die Losungsmittel im Vakuum entfemt, vind der Ruckstand wurde mit 30 ml Wasser verriihrt. Das Rohmaterial wurde an 50 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 9:1) chromatographiert. Das Produkt wurde aus Acetonitril unkristallisiert. -166-
Man erhielt 1.75 g (80%) (S)-7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto-[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril vom Smp. 258-261°. f) Zu einer Natriummethylat-Losung (hergestellt aus 1.49 g (64.7 mMol) Natrium und 67 ml Methanol) wurden portionenweise 4.5 g (65.1 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 12.35 g (43.3 mMol) (S>7-Chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonitril zugegeben und wāhrend 108 Std. bei Raumtemperatur genihrt. Die Kristalle wurden abgesaugt, in 40 ml Wasser 30 Min. genihrt, emeut abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 13.3 g (96%) (E)-und/oder (Z)-l-(Amino-hydroximino-methyl)-7-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on vom Smp. 282-283° (Zers.). g) Zu einer Suspension von 1.59 g (5.0 mMol) (E)- und/oder (Z)-l-(Amino-hydroximino-methyl)-7-chlor-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Argon 1.0 ml (5.75 mMol) Chloressigsāureanhydrid zugegeben und wāhrend 1 Std. bei ca. 25° gerūhrt und darauf 1 Std. auf 110° erhitzt. Die Lāsung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene braune Ruckstand wurde in 120 ml Methylenchlorid gelost. Die Losung wurde dreimal mit 20 ml gesāttigter Natriumhydrogencarbonat Losung gewaschen, und das Losungsmittel wurde im Vakuum entfemt. Das Rohmaterial wurde an 80 g Kieselgel (Methylenchlorid/Aceton 9:1, dann 4:1) chromatographiert. Man erhielt nach Trocknung im Hochvakuum 1.47 g (78%) (S)-7-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on als farblose Kristalle vom Smp. 238-24l°(Acetonitril). h) Eine Suspension von 1.13 g (3.0 mMol) (S)-7-Chlor-l-(5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-9-on in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0.74 ml (9.0 mMol) Propylamin versetzt und unter Argon 3 Std. bei Raumtemperatur genihrt. Die Lūsung wurde eingedampft, der Ruckstand wurde in 20 ml Wasser aufgenommen, und die wāsserige Phase wurde mit Methylen-chlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 30 g Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/ Aceton 4:1, dann 2:1 und schliesslich Methylenchlorid/Methanol 9:1). Man -167- LV 11327 erhielt 840 mg (S)-7-Chlor-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]iinidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, welches in Acetonitril in Gegenwart von Fumarsāure in das Fumarat uberfuhrt wurde. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 588 5 mg (35%) (S)-7-Chlor-l-(5-propylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on fumarat (1:1.4) vom Smp. 135 -140° (Zers.).
Bsisptel,25Q
Eine Suspension von 1.04 g (3.0 mMol) 3-(5-Chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-10 3-yl)-8-fluor-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.27 ml (9.0 mMol) Diisopropyl-amin versetzt. Nach 18 Std. Riihren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lbsung eingeengt, und der Ruckstand wurde in 10 ml Wasser aufgenommen und 2 Std. im Ultraschallbad geriihrt. Die Kristalle wurden 15 abgesaugt und in Methylenchlorid gelost, und die Losung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde an Kieselgel (Essigester) chromatographiert, in Acetonitril gelost und mit ātherischer Salzsāure angesāuert. Die Losung wurde emeut eingedampft, und der Ruckstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. 20 Man erhielt nach Trocknung im Vakuum 542 mg (38%) 3-(5-Diisopropyl-aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluqr-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on als weisse Kristalle vom Smp. 173-178° (Zers.).
Brarid.251 25 a) Zu einer Suspension von 22 g (76 mmol) (S)-10,ll,12,12a-Tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[l ,2-ā]thieno[3,2-e][ 1,4]diazepin- 1-carbonsāure (EP 59 390 AI) in 100 ml Dimethylformamid wurden portionenweise 12.33 g (76 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die entstandene hellbraune Losung erwārmte man wāhrend 45 Minuten auf 50°. Anschliessend kuhlte 30 man die Losung auf Raumtemperatur ab und tropfte 14 ml wāsserige Ammoniaklosung dažu. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Reaktions-gemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen, imd der entstandene Niederschlag wurde abfīltriert und mit Wasser, Aethanol und anschliessend mit Aether · nachgewaschen. Man erhielt nach Trocknen bei 70710 Torr 20 g (91 %) (S)- -168- 10,ll,12,12a-Tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-l-carbonsāureamid als farblose Kristalle vom Smp. 222-223°. b) Zu einer Suspension von 8.98 g (31.1 mmol) (S>10,ll,12,12a-Tetrahy dro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[ 1,2-a]thieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-1-carbonsāureamid in 50 ml Dioxan und 5.4 ml Pyridin wurden bei 5-8° 4.44 ml (31.9 mmol) Trifluoressigsāureanhydrid zugetropft. Die erhaltene beige Losung wurde wāhrend 2.5 Stimden bei 50° genihrt und anschliessend auf 220 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt nach Trocknen bei 70710 Torr 6.78 g (80 %) (S)-10,ll,12,12a-Tetrahy dro-8-oxo-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[ 1,2-a] thieno[3,2-e][ 1,4]diazepin-1-carbonsāurenitril als weisses Pulver vom Smp. 249-251°. c) Zu einer frisch hergestellten Lijsung von Natriummethylat in Methanol (aus 1.55 g (67 mmol) Natrium in 70 ml Methanol) wurden 12.7 g (47 mmol) (S)-10,11,12,12a-Tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāurenitril und 5 g (72.2 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben, worauf die Mischung 48 Stimden bei Raumtemperatur gerūhrt wurde. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft und mit 100 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 9.46 g (66 %) (E)-und/oder (Z)- (S)-l-(Amino-hydroxyimino-methyl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farbloses Pulver vom Smp. 106 -108 °. d) Zu einer Losung von 1.42 g (8.07 mmol) BOC-Glycin in 13 ml Dimethylformamid wurden 1.40 g (8.04 mmol) l,l’-Carbonyldiimidazol zugegeben, und die Mischung wurde wāhrend 30 Minuten bei 50° genihrt. Anschliessend gab man 2.30 g (7.58 mmol) (E)-und/oder (Z)- (S)-l-(Amino-hydroxyimino-methyl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo-[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on zu und ruhrte 15 Stimden bei 90°. Die erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene braune Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 10:1). Man erhielt 1.50 g (44 %) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo-[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.62 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 10:1). -169- LV 11327 e) Eine Losung von 1.50 g (3.4 mmol) (S)-l-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[l, 2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on in 6 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raum tempera tur geriihrt. Die gelbe Losung wurde eingedampft, der Ruckstand wurde in Wasser gelčst, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 10 ml wāsseriger Ammoniakldsung basisch gestellt und sechs Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rūckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 9:1). Man erhielt 850 mg (73 %) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]-diazepin-8-on als farblosen Schaum, Rf=0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 9:1).
Bgigpigl 25¾ a) Zu einer Losung von 5.13 g (18.6 mmol) (S)-ll,lla-Dihydro-9-oxo-9H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāure in 30 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 3.15 g (19.4 mmol) I, l'-Carbonyldiimidazol auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 50° geriihrt. Anschliessend wurden 4.16 g (18.9 mmol) Phthaloylglycinamidoxim auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 110° geriihrt. Das Dimethylformamid wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene Ruckstand wurde mit 150 ml Wasser versetzt. Extraktion mit Methylenchlorid (zwei Mal), Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferten einen rotlichen Rūckstand, welcher anschliessend chromatographiert wurde (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 20:1). Man erhielt 3.92 g (46 %) (S)-2-[5-(8-Oxo- II, lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-yD-l,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion als hellbraune Kristalle vom Smp. 155-157°. b) Zu einer Losung von 2.4 g (5.23 mmol) (S)-2-[5-(8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl-methyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 40 ml Aethanol tropfte man 30 ml Methylamin (33% in Aethanol) bei 70° zu und riihrte noch 2 Stunden bei 70°. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der -170-
Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 20:1). Man erhielt 1.60 g (93 %) (S)-l-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farblose Kristalle vom Smp. 227° (Zers.).
Beisniel 253 a) Zu einer Suspension von 8.8 g (33.4 mmol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāure (EP 150 040 A2) in 80 ml Dimethylformamid wurden portionenweise 5.66 g (34.9 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol zugegeben. Die entstandene hellbraune Losung erwārmte man wāhrend 45 Minuten auf 50°. Anschliessend kūhlte man die Ltisung auf Raumtemperatur ab und tropfte 8.1 ml wāsserige Ammoniaklosung dažu. Nach weiteren 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Aethanol und anschliessend mit Aether nachgewaschen. Man erhielt nach Trocknen bei 70°/10 Torr 7.6 g (86 %) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-thieno[2,3-f)[l,4]diazepin-3-carbonsāureamid als farblose Kristalle vom Smp. 294-296°. b) Zu einer Suspension von 7.43 g (28.3 mmol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l>4]diazepin-3-carbonsāureamid in 40 ml Dioxan und 5 ml Pyridin wurden bei 5-8° 4.05 ml (29 mmol) Trifluor-essigsāureanhydrid zugetropft. Die erhaltene beige Losung wurde wāhrend 2.5 Stimden bei 50° geriihrt und anschliessend auf 220 ml Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert. Man erhielt nach Trocknen bei 70710 Torr 5.6 g (81 %) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāurenitril als weisses Pulver vom Smp. 206-208°. c) Zu einer frisch hergestellten Losung von Natriummethylat in Methanol (aus 0.74 g (32.3 mmol) Natrium in 40 ml Methanol) wurden 5.54 g (22.7 mmol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-3-carbonsāurenitril und 2.5 g (36.1 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben, worauf die Mischung 48 Stunden bei Raum-temperatur geriihrt wurde. Anschliessend wurde die Suspension eingedampft und mit 100 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.7 g (90 %) -171- LV 11327 (E)-und/oder (Z)-3-(Amino-hydroxyimino-methyl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farbloses Pulver vom Smp. 248-250°. d) Zu einer Lūsung von 3.85 g (21.9 mmol) BOC-Glydn in 45 ml Dimethylformamid wurden 3.82 g (23.5 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und die Mischung wurde wāhrend 30 Minuten bei 50° genihrt. Anschliessend gab man 5.7 g (20.56 mmol) (E)-und/oder (Z)-3-(Amino-hydroxyimino-methyl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-fi-[l,4]diazepin-6-on zu und riihrte 15 Stunden bei 90°. Die erhaltene braune Losung wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene braime Riickstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid /Methanol 10:1). Man erhielt 7.2 g (84 %) nicht ganz reines 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2)4-oxadiazol-3-yD-5-methyl-5,6-dihydro-4H-iinidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l>4]-diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/ Methanol 10:1). e) Eine Losung von 7.2 g (17.2 mmol) 3-(5-BOC-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl>5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-fI[l,4]-diazepin-6-on in 15 ml Trifluoressigsāure wurde 2 Stunden bei Raum-temperatur gerūhrt. Die gelbe Losung wurde eingedampft, der Ruckstand wurde in Wasser gelost, und die Wasserphase wurde drei Mal mit Methylenchlorid gewaschen. Anschliessend wurde die Wasserphase mit 10 ml wāsseriger Ammoniaklosung basisch gestellt und sechs Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Ruckstand wurde chromatographiert (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 10:1). Man erhielt 3.2 g (58 %) 3-(5-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farblose Kristalle vom Smp.202-204°
Beispiel 254 a) Zu einer Losung von 5.27 g (20 mmol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāure in 50 ml Dimethyl-formamid wurden bei Raumtemperatur 3.39 g (20 mmol) l,l'-Carbonyl-diimidazol auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 50° genihrt. Anschliessend wurden 4.47 g (20 mmol) Phthaloylglycinamid-oxim auf einmal zugegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei 110° -172- geriihrt. Das Dimethylformamid wurde am Hochvakuum eingedampft, und der erhaltene Ruckstand wurde mit 150 ml Wasser versetzt. Extraktion mit Methylenchlorid (zwei Mal), Trocknen mit Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen lieferte einen rotlichen Ruckstand, welcher anschliessend chromatographiert wurde (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 20:1). Man erhielt nach Umkristallisieren aus Acetonitril 4.21 g (47 %) 5-(5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion als hellbraune Kristalle vom Smp. 245 -246 °. b) Zu einer Losung von 4.2 g (9.41 mmol) 5-(5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 50 ml Aethanol tropfte man 50 ml Methylamin (33% in Aethanol) bei 70° zu mid riihrte noch zwei Stunden bei 70°. Das Reaktions-gemisch wurde abgekuhlt, und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 1.2 g (40 %) 3-(3-Aminomethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-fl[l,4]diazepin-6-on als farblose Kristalle vom Smp. 203° (Zers.).
Beisniel 255 a) Zu einer Suspension von 4.0 g (12.6 mmol) (S)-10,ll,12,12a-Tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāureāthylester in 40 ml Aethanol wurden 8 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Ruckfluss erhitzt. Nach Abkuhlen auf 0° filtrierte man die erhaltenen Kristalle ab und erhielt 3.6 g (94 %) (S)-10,11,12,12a-Tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāurehydrazid als farblose Nadeln vom Smp. > 260°. b) Eine Losung von 1.0 g ( 4.9 mmol) N-Phthaloylglycin in 8 ml Dimethylformamid versetzte man bei Raumtemperatur mit 0.83 g (5.11 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol und erhitzte anschliessend auf 50°. Nach 30 Minuten kūhlte man auf Raumtemperatur ab, gab 1.5 g (5 mmol) (S)- 10,11,12,12a-Tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e]-[l,4]diazepin-l-carbonsāurehydrazid dažu und riihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das erhaltene farblose Pulver wurde mit Aethanol und Diāthylāther gewaschen. Man erhielt 2.2 g ( 100 %) (S)-N'-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2- -173- LV 11327 ylacetyl)-8-oxo-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[l,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepine-l-carbonsāurehydrazid vom Smp. > 260°. c) Eine Losung von 10 g (20.4 mmol) (S)-N’-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyD-8-oxo-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo-[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepine-l-carbonsāurehydrazid in 90 g Polyphos-phosphorsaure wurde wāhrend 1.5 Stunden bei 100° geriihrt. Nach Abkiihlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter gutem Riihren auf 300 ml Eiswasser gegossen, worauf bis zu pH=8 festes Natriumcarbonat zugegeben wurde. Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 20 : 1) lieferte 7.5 g (78 %) (S)-2-[5-(8-Oxo-10,ll, 12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e]- [ 1,4]diazepin- l-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl]-2.3-dihydro-lH-isoindol-1,3-dion als farbloses Pulver vom Smp. >250. d) Zu einer Suspension von 2.5 g (5.3 mmol) (S)-2-[5-(8-Oxo-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5,l-c]pyrrolo[l,2-a]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-yl)- I, 3,4-oxadiazol-2-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 30 ml Aethanol tropfte man bei 70° 30 ml Methylamin (33 % in Aethanol) zu und riihrte wāhrend einer Stunde bei 70°. Der erhaltene Niederschlag wurde heiss abfiltriert, und das erhaltene gelbliche Pulver wurde mit Aethanol farblos gewaschen. Man erhielt 1.23 g (68 %) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo[5, l-c]pyrrolo[ 1,2-a]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farbloses Pulver vom Smp. 214-216°.
Beisniel 256 a) Zu einer Suspension von 6.0 g (19.8 mmol) (S>8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāure-āthylester in 50 ml Aethanol wurden 10 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Rūckfluss erhitzt. Nach Abkūhlen auf 0° filtrierte man die erhaltenen Kristalle ab und erhielt 5.6 g (98 %) (S)-8-Oxo- II, lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāurehydrazid als farblose Nadeln vom Smp. 260 - 263°. b) Eine Losung von 5.8 g ( 19 mmol) N-Phthaloylglycin in 30 ml
I
Dimethylformamid versetzte man bei Raumtemperatur mit 3.2 g (19.75 mmol) l,l’-Carbonyldiimidazol und erhitzte anschliessend auf 50°. Nach 30 Minuten kiihlte man auf Raumtemperatur ab, gab 5.6 g (19.63 mmol) (S)-8- -174-
Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]-diazepin-l-carbonsāurehydrazid dažu und riihrte 12 Stunden bei Raum-temperatur. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das erhaltene farblose Pulver wurde mit Aethanol und Diāthylāther gewaschen. Man erhielt 8.7 g ( 96 %) (S)-N’-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyl)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāurehydrazid vom Smp. > 260°. c) Eine Losung von 8.5 g (16.8 mmol) (S)-N'-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyl)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-carbonsāurehydrazid in 70 g Polyphosphos-phorsāure wurde wāhrend 1.5 Stunden bei 100° geriihrt. Nach Abkuhlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch unter gutem Riihren auf 300 ml Eiswasser gegossen, worauf bis zu pH=8 festes Natriumcarbonat zugegeben wurde. Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 20 :1) lieferte 6.8 g (88 %) (S)-2-[5-(8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e)[l,4]diazepin- l-yl)- 1.3.4- oxadiazol-2-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion als farbloses Pulver vom Smp. >250. d) Zu einer Suspension von 2.5 g (5.4 mmol) (S)-2-[5-(8-Oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l*c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-l-yl)- 1.3.4- oxadiazol-2-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 30 ml Aethanol tropfte man bei 70° 30 ml Methylamin (33 % in Aethanol) zu und riihrte wāhrend einer Stunde bei 70°. Der erhaltene Niederschlag wurde heiss abfiltriert, und das erhaltene gelbliche Pulver wurde mit Aethanol farblos gewaschen. Man erhielt 1.18 g (66 %) (S)-l-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-8-on als farbloses Pulver vom Smp. 233 -235°.
Beispiel 257 a) Zu einer Suspension von 7.0 g (24 mmol) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāureāthylester in 70 ml Aethanol wurden 13 ml Hydrazinhydrat zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden am Riickfluss erhitzt. Nach Abkuhlen auf 0° filtrierte man die erhaltenen Kristalle ab und erhielt 6.5 g (97 %) 5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāurehydrazid als farblose Nadeln vom Smp. > 260°. -175- LV 11327 b) Eine Losung von 4.74 g ( 23.12 mmol) N-Phthaloylglycin in 35 ml Dimethylformamid versetzte man bei Raumtemperatur mit 3,9 g (24.07 mmol) l,l'-Carbonyldiimidazol und erhitzte anschliessend auf 50°. Nach 30 Minuten kūhlte man auf Raumtemperatur ab, gab 6.53 g 5-Methyl-6-oxo-5,6- 5 dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāurehydrazid dažu und riihrte 12 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und das erhaltene farblose Pulver wurde mit Aethanol und Diāthylāther gewaschen. Man erhielt 10.4 g ( 97 %) (S)-N'-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyD-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]-10 thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-carbonsāurehydrazid vom Smp. > 260°. c) Eine Losung von 5 g (10.8 mmol) (S)-N’-(l,3-Dioxo-2,3-dihydro-lH-isoindol-2-ylacetyl)-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f]-[l,4]diazepin-3-carbonsāurehydrazid in 35 g Polyphosphorsāure wurde wāhrend 1.5 Stunden bei 100° geriihrt. Nach Abkiihlen auf Raum- 15 temperatur wurde das Gemisch unter gutem Ruhren auf 300 ml Eiswasser gegossen, worauf bis zu pH=8 festes Natriumcarbonat zugegeben wurde. Extraktion mit Methylenchlorid und Chromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 20 :1) lieferte 4.3 g (89 %) (S)-2-[5-(5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-fI[l,4]diazepin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-20 2-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion als farbloses Pulver vom Smp. 262-264°. d) Zu einer Suspension von 4.3 g (5.3 mmol) (S)-2-[5-(5-Methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl]-2,3-dihydro-lH-isoindol-l,3-dion in 100 ml Aethanol tropfte man 25 bei 70° 60 ml Methylamin (33 % in Aethanol) zu und riihrte wāhrend einer Stunde bei 70°. Der erhaltene Niederschlag wurde heiss abfiltriert, imd das erhaltene gelbliche Pulver wurde mit Aethanol farblos gewaschen. Man erhielt 2.7 g (88 %) 3-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farbloses Pulver 30 vom Smp. 217-219°.
Beispiel 258
Zu einer LSsung von 0.632 g (2 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-6-on in 20 ml Dimethylformamid wurden 3.48 ml (20 mmol) N-35 Aethyldiisopropylamin und 1.1 ml (12 mmol) Propylbromid zugegeben, -176- worauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Das Dimethylformamid wurde abgedampft, und der Riickstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N Natriumcarbonatlosung verteilt. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit 5 Nātriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1) lieferte 0.395 g (49 %) 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.33 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20:1). 10 Beisniel 259
Zu einer Losung von 0.500 g (1.58 mmol) 3-(5-Aminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]-diazepin-6-on in 40 ml Methylenchlorid wurden 2 ml (11.5 mmol) N-Aethyldiisopropylamin und 0.97 ml (8 mmol) Allylbromid zugegeben, 15 vvorauf 12 Stunden bei 70° geriihrt wurde. Die Reaktionslosung wurde mit Methvlenchlorid verdunnt und mit 2N Natriumcarbonatlosung gewaschen. Die wāsserige Phase wurde zwei Mal mit Methylenchlorid gewaschen, und die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, Essigsāureāthylester/Methanol 20 10:1) lieferte 0.510 g (81 %) 3-(5-Diallylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5- methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on als farblosen Schaum, Rf=0.54 (Kieselgel, Essigsāureāthylester/ Methanol 10:1). -177- LV 11327
P?i?pid A (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydrO-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][lf4]benzodiazepin-9-on, 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-5 imidazo[lf5-a][l,4]-benzodiazepin-6-on oder eine andere der eingangs als besonders bevorzugt hervorgehobenen Verbindungen kann als Wirkstoff zur Herstellung einer Injektionslosung folgender Zusammensetzung venvendet werden:
WirkstofF 1 mg InHCl 20 μΐ Essigsāure 0,5 mg NaCl 8 mg Benzolalkohol 10 mg lnNaOH q.s. ad pH 5 H20 q.s. ad 1 ml -178- LV 11327
Pateptansprtt.cbs 1. Imidazodiazepine der allgemeinen Formel
R1 Q-CH2— ^R2 R3 | worin A zusammen mit den beiden mit α und β bezeichneten 5 Kohlenstoffatomen einen der Reste ,ςκ R5 . ςί (A1) (A2) (A3) Q einen der Reste -ζ»-. 4-Λ JrjL 0 (O1) (Q2) (Q3) R1 und R2 je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, 10 niederes Alkinyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy- niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, niederes Alkylamino-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 8-15 gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankondensierten Benzolring enthaltenden Heterocyclus, R3 Wasserstoff und R4 niederes Alkyl oder R3 und R4 zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe vmd R5 und R6 je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes 20 Alkoxy oder Nitro bedeuten, -179- wobei das mit γ bezeichnete Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, wenn R3 von Wasserstoff verschieden ist, und pharmazeutisch annehmbare Sāureadditionssalze davon. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Q den Rest Q2 bedeutet. 5 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin Q den Rest Q3 bedeutet. 4. Verbindungen nach einem der Anspriiche 1 bis 3, worin R1 und R2 je niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem StickstofFatom Piperidino oder Isoindolin-2-yl bedeuten. 10 5. Verbindungen nach einem der Anspriiche 1-4, worin A den Rest A1 oder A2, R5 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder niederes Alkoxy und R6 Wasserstoff oder Fluor bedeuten. 6. Verbindungen nach einem der Anspriiche 1-5, worin R3 Wasserstoff und R4 Methyl oder R3 imd R4 zusammen Dimethylen bedeuten. 15 7. 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 8. (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12, 12a-dihydro-9H,HH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on. 9. (S)-l-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro- 20 8H, 10H-azeto[ 1,2-a]imidazo[5, l-c]thieno[3,2-e][ l,4]diazepin-8-on. 10. 8-Fluor-5-methyl-3-[5-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 11. (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,l lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on. 25 12.3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 13. 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-c][l,4]bonzodiazepin-6-on. -180- LV 11327 14. 3-(5-Diethylamiomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on. 15. (S)-8-Chlor-l-[5-(piperidin-l-yl)methyl-lf2f4-oxadiazol-3-yl]-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on. 5 16.7-Fluor-5-methyl-3-(5-dipropylarninomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 17. 7-Chlor-3-(5-diāthylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 18. 7-Chlor-3-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazo-2-yl)-5-methyl-5,βίο dihydro-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on. 19. (S)-l-(5-Diāthylaniinomethyl-l,2>4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on. 20. (S)-l-(5-Dibutylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on. 15 21. 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 22. 3-(5-Diisopropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluor-5-inethyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on. 23. (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-20 dihydro-9H, 1 lH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-9-on; (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluormethyl-12,12a-dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ l,5-a][ 1,4]benzodiazepin-9-on; 3-(5-Diallylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fhior-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; 25 8-Fluor-3-(5-isoindolin-2-ylmethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6- dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; und (S)-l-(5-Diallylaminomethyl-l,2r4-oxazdiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro- 8H,10H-azeto[l,2-a]imidazo[5,l-c]thieno[3,2-e][l,4]diazepin-8-on. -181- 24. 3-(5-Dipropylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a]thieno[2,3-f][l,4]diazepin-6-on; 3-(5-Dipropylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-7-trifluor-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on; und 5 (S)-8-Chlor-l-(5-dipropylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a- dihydro-9H, 1 lH-azeto[2, l-c]imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on. 25. Arzneimittel, insbesondere anxiolytisches und/oder antikonvulsives und/oder muskelrelaxierendes und/oder sedativ-hypnotisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprūche 1-24 und einen 10 therapeutisch inerten Trāger. 26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprūche 1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein reaktionsfahiges funktionelles Derivat einer Carbonsāure der allgemeinen Formel 15
N
COOH R3 11 oder
N-CH2— COOH III mit einem Amidoxim der allgemeinen Formel
V oder mit einem Hydrazid der allgemeinen Formel
r21^ N— CH2-CONH— NH2 vi bzw.
VII -182- LV 11327 wobei A, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R11 und R21 je niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom eirien 5- bis 8-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankonden-sierten Beņzolring enthaltenden Heterocyclus bedeuten, umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O worin A, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X eine Abgangsgruppe bedeutet, in Gegenwart einer Base mit einem Isonitril der allgemeinen Formel R11
C=N-CH2-Q-CH2-N^ IX RZ1 worin Q die in Anspruch 1 angegebene und R11 und R21 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Γ*Λ-α-0Η2-γ
.N
o R worin A, Q, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
XII worin A, Q, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, besitzen und R7 eine Schutzgruppe, geschiitztes niederes Hydroxyalkyl, geschiitztes Amino-niederes Alkyl oder geschiitztes niederes Alkylamino-niederes Alkyl und R8 WasserstofF, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, geschiitztes niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, geschiitztes Amino-niederes Alkyl, geschiitztes niederes Alkylamino-niederes Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl oder R7 und R8 zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, die Schutzgruppe (n) abspaltet, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
la worin A, Q, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R12 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, niederes Alkylamino-niederes -184- LV 11327
Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl bedeutet, entsprechend N-alkyliert, oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
5 worin A, Q, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene und R12 obige Bedeutung besitzen und R22 niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl bedeutet, reduziert und envunschtenfalls 10 g) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Sāureadditionssalz iiberfūhrt. 27. Verbindungen gemāss einem der Anspriiche 1-24 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische 15 Wirkstoffe. 28. Verwendung von Verbindungen nach einem der Anspriiche 1-24 zur Herstellung von anxiolytischen und/oder antikonvulsivēn und/oder muskelrelaxierenden und/oder sedativ-hypnotischen Mitteln. * * * -185- LV 11327
Zusammenfassung 5
Imidazodiazepine der allgemeinen Formel 10
worin A zusammen mit den beiden mit Kohlenstoffatomen einen der Reste α und β bezeichneten R5 . gč (A1) (A2) (A3) Q einen der Reste -V-. J-J- u* A“JL 0 (Q1) (Q2) (Q3) R1 und R2 je Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-niederes Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl-niederes 15 Alkyl, Amino-niederes Alkyl, niederes Alkylamino-niederes
Alkyl, Di-niederes Alkylamino-niederes Alkyl oder Aryl-niederes Alkyl oder zusammen mit dem StickstofFatom einen 5- bis 8-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom oder einen ankondensierten Benzolring enthaltenden Heterocyclus, -186- R3 Wassersto£F und R4 niederes Alkyl oder R3 und R4 zusammen eine Di-oder Trimethylengruppe und R5 und R6 je Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkoxy oder Nitro bedeuten, 5 wobei das mit γ bezeichnete Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, wenn R3 von Wasserstoff verschieden ist, ausgeprāgte anxiolytische, antikonvulsive, muskelrelaxierende und sedativ-hypnotische Eigenschaften. Sie bilden sehr gut wasserlosliche Sāure-additionssalze und eignen sich daher vorzūglich zur Herstellung von 10 wāsserigen Injektionslasungen.

Claims (9)

  1. LV 11327 Patentformulas punkti 1. Imidazodiazepīni ar kopējo formulu (I) kurā:
    / R2 A kopā ar abiem oglekļa atomiem α un β veido vienu no šādiem atlikumiem
    R5 > und Gt° (A3) (A1) (A2) Q ir viens no šādiem atlikumiem Ο— N N— O (Q1) (Q2) und J-jL (Q3) 1 R1 un R2 ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, zemākā alkenilgrupa, zemākā alkinilgrupa, zemākā hidroksialkilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, C3-C6-cikloalkilgrupa, ar C3-C6-cikloalkilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar aminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko dialkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar arilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, vai kopā ar slāpekļa atomu veido 5 - 8 locekļu heterociklu, kas neobligāti satur vēl vienu heteroatomu vai neobligāti piekondensētu benzola gredzenu; R3 ir ūdeņraža atoms un R4 ir zemākā alkilgrupa, vai arī R3 un R4 abi kopā veido di- vai trimetilēngrupu, un R1 un R2 katrs atsevišķi var būt ūdeņraža atoms, halogēna atoms, trifluormetilgrupa, zemākā alkoksigrupa vai nitrogrupa, pie kam ar γ apzīmētais oglekļa atoms ir S-konfigurācijā, kad R3 nav ūdeņradis, kā arī to farmaceitiski pieņemamās sālis ar skābēm.
  2. 2. Savienojumi pēc punkta 1, kuros Q ir palieka Q2 .
  3. 3. Savienojumi pēc punkta 1, kuros Q ir palieka Q3.
  4. 4. Savienojumi pēc punktiem 1 - 3, kuros R1 un R2 katrs var būt zemākā alkilgrupa, zemākā hidroksialkilgrupa vai ar C3 - C6-cikloalkilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, vai arī kopā ar slāpekļa atomu veidot piperidinogrupu vai izoindolin-2-il-grupu. 2 1 Savienojumi pēc punktiem 1 - 4, kuros A ir atlikums A1 vai A2 ,R1 2 ir ūdeņraža atoms, hlora atoms, fluora atoms, trifluormetilgrupa vai zemākā alkoksigrupa, R2 ir ūdeņraža atoms vai fluora atoms. LV 11327
  5. 6. Savienojumi pēc punktiem 1 - 5, kuros R3 ir ūdeņraža atoms un R4 ir metilgrupa, vai arī R3 un R4 abi kopā veido dimetilēngrupu. 7. 3-(5-Dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 8. (S)-8-Hlor-1 -(5-dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-12,12a-dihidro-9H,11H-azeto- [2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-8-ons. 9. (S)-1-(5-Dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-11,11a-dihidro-8H, 10H-azeto-[1,2-a]-imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-ons. 10. 8-Fluor-5-metil-3-[5-(piperidin-1 -ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 11. (S)-1 -(5-Dialiilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-hlor-7-fluor-12,12a-dihidro-9H,11H- azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ons. 12. 3-(5-Dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 13. 3-(5-Dipropilaminometil-1,3,4-oksadizol-2-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-c[]1,4]benzodiazepin-6-ons. 14. 3-(5-Dietilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 15. (S)-8-Hlor-1 -[5-(piperidin-1 -ilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ons. 16. 7-Fluor-5-metil-3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 3 17.
  6. 7-Hlor-3-(5-dietilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 18. 7-Hlor-3-(5-dipropilaminometil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 19. (S)-1 -(5-Dietilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-11,11 a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]thiēno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-ons. 20. (S)-1-(5-Dibutilaminometil-1,3,4-oksadiazol-2-il)11,11a-dihidro-8H, 10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1 -c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-ons. 21. 3-(5-Diizopropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 22. 3-(5-Diizopropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons. 23. (S)-1 -(5-Diallilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-hlor-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ons; (S) 1 -(5-diallilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-trifluormetil-12,12a- dihidro-9H,11 H-azeto-[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ons; 3-(5-diallilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-8-fluor-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons; 8-fluor-3-(5-izoindolin-2-ilmetil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-metil 5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons, un (S)-1 -(5-diallilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-11,11 a-dihidro-8H,10H-azeto[1,2-a]imidazo[5,1-c]tieno[3,2-e][1,4]benzodiazepin-8-ons. 24. 3-(5-Dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a]tieno[2,3-f][1,4]benzodiazepin-6-ons; 4 LV 11327 3-(5-dipropilaminometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-5-metil-7-trifluormetil-5,6-dihidro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ons, un (S)-8-hlor-1 -(5-dipropilaminometil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-12,12a-dihidro-9H,11 H-azeto[2,1 -c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-9-ons. 25. Ārstniecības līdzeklis, sevišķi tāds, kam piemīt anksiolītiska un/vai pretkrampju un/vai muskuļus atslābinoša un/vai sedatīvi-hipnotiska darbība, kas satur savienojumu pēc punktiem 1 - 24 un terapeitiski inertu nesēju.
  7. 26. Paņēmiens savienojumu pēc punktiem 1 - 24 iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka a) karbonskābes ar kopējo formulu (II) vai (III) iVcooH
    oder N—CH2—COOH III reaģētspējīgu funkcionālo atvasinājumu apstrādā ar amīdoksīmu, kura kopējā formula ir (IV) vai (V)
    V vai ar hidrazīdu, kura kopējā formula ir (VI) vai (VII) N
    5 VII kuros A, R3 un R4 ir ar punktā 1 minētajām nozīmēm, bet R11 un R21 katrs var būt zemākā alkilgrupa, zemākā alkenilgrupa, zemākā alkinilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, C3 - C6 -cikloalkilgrupa, ar C3 · C6-cikloalkilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko dialkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar arilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, vai arī kopā ar slāpekļa atomu var veidot 5 - 8 locekļu heterociklu, kas neobligāti satur vēl vienu heteroatomu vai neobligāti piekondesētu benzola gredzenu; vai arī, b) savienojumu ar kopējo formulu (VIII)
    o R3 VIII kurā A, R3 un R4 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, bet X ir aizejošā grupa, bāzes klātienē apstrādā ar izonitrilu, kura kopējā formula ir (IX) R11 c=n-ch2-Q-ch2-n^ IX H kurā Q nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, bet R11 un R21 nozīmes ir iepriekš minētās, vai arī, c) savienojumu ar kopējo formulu (X) f >-Q-CH2-y // R* o R 6 X LV 11327 kurā A, Q, R3 un R4 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, bet Y ir aizejoša grupa, apstrādā ar amīnu, kura kopējā formula ir (XI) /r1 H-< xi ^R2 kurā R1 un R2 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, vai arī, d) savienojumam ar kopējo formulu (XII)
    kurā A, Q, R3 un R4 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, R7 ir aizsarggrupa, aizsargāta zemākā hidroksialkilgrupa, aizsargāta ar aminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, aizsargāta ar zemāko alkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, R8 ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, zemākā alkenilgrupa, zemākā alkinilgrupa, aizsargāta zemākā hidroksialkilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota alkilgrupa, C3 - C6-cikloalkilgrupa, ar C3 - C6-cikloalkilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, aizsargāta ar aminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, aizsargāta ar zemāko alkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko dialkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar arilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, vai arī R7 un R8 abi kopā ir aizsarggrupa, atšķeļ aizsarggrupu (-as) vai arī, e) savienojumu ar kopējo formulu (la)
    7 kurā A, Q, R3 un R4 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, R12 ir ūdeņraža atoms, zemākā alkilgrupa, zemākā alkenilgrupa, zemākā alkinilgrupa, zemākā hidroksialkilgrupa, ar zemāko alkoksigrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, C3-C6-cikloalkilgrupa, ar C3-C6-cikloalkilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar aminogrupu aizvie- tota zemākā alkilgrupa, ar zemāko alkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar zemāko dialkilaminogrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, ar arilgrupu aizvietota zemākā alkilgrupa, atbilstoši alkilē pie N atoma, vai ari
    f) savienojumu ar kopējo formulu (Ib), kurā A, Q, R3 un R4 nozīmes atbilst punktā 1 minētajām, R12 nozīme ir iepriekš minētā, un R22 ir zemākā alkenilgrupa vai zemākā alkinilg" ir>a ib reducē, un, ja nepieciešams, g) savienojumu ar kopējo formulu (I) pārvērš farmaceitiski izmantojamā sālī ar skābi.
  8. 27. Savienojumi pēc punktiem 1 - 24 pielietošanai par ārstniecības līdzekļu aktīvajām vielām, sevišķi par aktīvajām vielām, kam piemīt anksiolītiska un/vai pretkrampju un/vai muskuļus atslābinoša un/vai sedatīvi-hipnotiska darbība.
  9. 28. Savienojumu pēc punktiem 1 - 24 pielietojums tādu ārstniecības līdzekļu ražošanai, kam piemīt anksiolītiska un/vai pretkrampju un/vai muskuļus atslābinoša un/vai sedatīvi-hipnotiska darbība. 8
LVP-95-59A 1994-03-16 1995-03-15 Imidazodiazepine LV11327B (en)

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