NO171067B

NO171067B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo (1,5-a)pyrimidiner

Info

Publication number: NO171067B
Application number: NO874302A
Authority: NO
Inventors: Shin Shyong Tseng; John Paul Dusza; Joseph William Epstein; Herbert Joseph Brabander
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-10-16
Filing date: 1987-10-15
Publication date: 1992-10-12
Also published as: DK539087D0; IL84214A; AU601498B2; NO171067C; HUT47276A; EP0264773A1; IL84214A0; FI87459C; PT85936B; KR880005132A; FI874547A0; DK539087A; NO874302L; HU203103B; PT85936A; NZ222179A; NO874302D0; FI874547A; FI87459B; AU7980087A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye organiske forbindelser, spesielt nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner egnet som angstdempende midler, antihypertensive midler og som midler for behandling av senil demens, kognitiv og beslektede nervøse adferdsforstyrrelser, og som antidepressiva i pattedyr. Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse har følgende formel:

hvor kan stå for nærvær av en dobbeltbinding mellom C6-og C7-stillingen, Ia, eller manglende dobbeltbinding mellom C6- og C7-stillingen, Ib; Rx er hydrogen, klor, karbamoyl, karboksyalkoksyl, hvor alkoksyl er (C-l-Cs) , cyano, R2, R4 og R5 kan være hydrogen eller lavere alkyl ( C^ C^) ; R3 er hydrogen, hvori R7 og R8 kan være like eller forskjellige og stå for hydrogen, halogen, nitro, alkoksy(Ci-Cg), trifluormetyl, acetylamino, N-alkylacetylamino, hvor alkyl er ( C^ C^ , eller fenylacetamido, og R3 kan være et monovalent radikal av 3-pyridinyl eller 4-pyridinyl, som har følgende struktur: R6 er hydrogen, alkyl ( C^ Cz) eller

hvor n er et heltall fra 1 til og med 4; p er 0 eller 1; og Z er CH-, N- eller -0- slik at når Z er -CH, da er p lik l og R10 hydrogen, etoksykarbonyl, fenyl, fenylmetyl eller fenylmetyl (C1-C6) alkylenyl, og når Z er -0-, da er p null, og når Z er

N-, da er p lik 1 og R10 alkyl ( C^ C^ , alkenyl (C2-C3) , alkynyl-(C2-C3) , cykloalkyl (C3-C6) , dimetylaminoalkyl (C1-C3) , hydroksy-alkyl (Ci-Ca) , etylkarboksylat, alkyl (Ci-Cg) karbonyl, fenyl, benzyl, mono- eller disubstituert benzyl [hvor substituentene er halogen, alkoksy(C1-C3) , alkyl ( C^ C^ eller trifluormetyl], benzoyl, 4-klorfenylfenylmetyl, 1,3-benzodioksol-5-yl-metyl, 1,3-benzodioksol-5-yl, 2-furanylkarbonyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyridinyl, 4-morfolinyl-2-oksoetyl, N-(1-metyletyl)-2-oksoetyl, l-pyrrolidinyl-2-oksoetyl, bis(4-fluorfenyl)-metyl, 2-cykloheksyletyl, f enylkarboksamido, mono- eller disubstituert fenylkarboksamido [hvor substituentene er trifluormetyl, halogen eller alkyl(C1-C3)], adamantanoyl, 3-fenoksypropyl, mono- og disubstituert fenyl [hvor substituentene er halogen, tr i f luormetyl, alkoksy (C1-C3) eller alkyl (Cx-Cs) ], 5-klor-2-metoksy, fenylacetamid eller (2-okso-l-pyrrolidinyl)-2-butynyl; og de farmakologisk akseptable

syreaddisjonssalter derav.

De ovenfor definerte forbindelser kan benyttes i preparater som er egnet som angstdempende midler, antihypertensive midler eller antidepressiva, i pattedyr, samt som midler for behandling av senil demens, kognitiv og beslektede nervøse adferdsforstyrrelser hos pattedyr.

De nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner kan oppnås som farveløst til gult krystallinsk materiale med karakteristiske smeltepunkt og absorbsjonsspektra. I alminnelighet er de oppløselige i organiske oppløsningsmidler, som lavere alkanoler, kloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, diklormetan, aceton og lignende, men uløselige i vanri.

De nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidiner fremstilles som angitt i kravets karakteristikk som illustrert i de følgende

reaksjonsskjemaer og i Eksemplene 1-63.

hvor R1# R2/ R3, R4 og R5 er som tidligere definert, X er halogen og R6 er alkyl ( C^ C^ .

Som vist ovenfor (Reaksjonsskjema 1) omsettes et pyrazolo[l,5-a]pyrimidin III med en hydrogen-, fenyl-, substituert fenyl- eller heteroarylgruppe i C-7 stillingen og en elektrontiltrekkende gruppe i C-3 stillingen, med natrium-cyanoborhydrid II ved omrøring i iseddik under nitrogen i et isbad i ca. 1 time og deretter ved romtemperatur i 1-12 timer. Det resulterende bunnfall oppsamles og vaskes med vann, hvorpå det oppløses i et inert oppløsningsmiddel, som diklormetan eller acetonitril og vaskes med mettet natriumbikarbonat. Fase-separasjon og inndampning av den organiske fase gir det rå dihydroproduktet Ia som omkrystalliseres fra et oppløsningsmiddel, så som isopropylalkohol eller acetonitril, eller fra en blanding av oppløsningsmidler, så som eter-heksan, kloroform-metanol eller N,N-dimetylformamid-acetonitril og lignende.

Dihydroproduktet Ia reduseres med trietylsilan i trifluoreddiksyre ved 60°C i 1-24 timer etter Lanzilotti et al., J. Org. Chem., 44, 4809 (1979). Reaksjonsblandingen gjøres svakt basisk (pH 9) ved romtemperatur med vandig kaliumhydroksyd for utfelling av produktet Ib som så isoleres og renses ved krystallisasjon eller kromatografi.

Omsetningen av dihydroproduktet Ia eller tetrahydroproduktet Ib, etter oppløsning i et oppløsningsmiddel, så som N,N-dimetylformamid og lignende, med et alkyleringsmiddel som metyljodid eller dimetylsulfat og lignende, i nærvær av natriumhydrid, fører til det korresponderende produkt, hvor R6 er alkyl.

Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinene III er beskrevet i US-patent 4.178.449; 4.236.005 og 4.281.000 og i den verserende søknad serienr. 612.812 av 24. mai 1984. De fremstilles ved kondensasjon av 3-aminopyrazoler og substituerte 3-aminopyrazoler med 1,3-dikarbonylforbindelser, som beskrevet i J. Med. Chem., 18, 645 1974); J. Med. Chem., 18, 460

(1975); J. Med. Chem., 20, 386 (1977; Synthesis, 673 (1982);

ug j;ej-erdiitifcix uisse.

7-aryl- og 7-heteroaryl[1,5-a]pyrimidiner som inneholder en 3-aroylgruppe, syntetiseres ved kondensasjon av 1-aryl- eller 1-heteroaryl-l,3-dikarbonylforbindelser med 3-amino-4-aroylpyrazoler.

Det har vist seg at bruk av natrium-cyanoborhydrid i eddiksyre gir en enkel, hensiktsmessig, regioselektiv måte for reduksjon av pyrazolo[l,5-a]pyrimidiner og derivater derav, som har slike funksjonelle grupper som halogener, nitriler, amider, amidiner, estere, karboksylsyrer og arylketoner, uten å redusere disse gruppene, og gir sluttproduktene i høyere utbytte enn hva som oppnås med andre reduksjonsmidler. For enkelte av de ovenfor beskrevne funksjonelle grupper er det i virkeligheten kjent at de påvirkes av bruk av andre reduksjonsmidler, hvorved det dannes blandinger av produkter som fordrer bruk av tids-krevende separasjonsteknikker for å oppnå de ønskede produkter.

I sjeldne tilfeller fører reduksjon av pyrazolo[l,5-a]pyrimidinderivater med natrium-cyanoborhydrid i iseddik, til fullstendig reduksjon til tetrahydroformen, mens reduksjonsprosessen ellers hovedsakelig gir

dihydroproduktet.

Nok en metode for reduksjon av pyrazolo[l,5-a]pyrimidiner eller videre reduksjon av 4,5-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner til 4,5,6,7-tetrahydroformen består i katalytisk hydrogenering av forbindelsen ved risting i et hensiktsmessig apparat, så som en Parr-risteapparat, med et oppløsningsmiddel så som etylacetat, N,N-dimetylformamid eller lignende, i nærvær av en katalysator, så som 10% palladium på kull under et begynnende hydrogentrykk på 0,4-2,0 kg/cm<2> inntil fullført hydrogenopptak og påfølgende separasjon og rensing av reduksjonsproduktet på vanlig måte.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel Ia eller Ib hvor

er vist efter eksempel 63.

Enkelte av de nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har virkning på sentralnervesystemet i ugiftige doser og er egnet som angstdempende midler. I standardtester på fosøksdyr gir de visse responser som er kjent for å gi god korrelasjon med angstdempning hos mennesker. Ved farmakologisk testing av forbindelsene har de vist å ha en ønsket bred spredning mellom doser som frembringer angstdempende virkning og toksiske symptomer.

De angstdempende egenskapene av de nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er fastslått i en test som indikerer angstdempende virkning ved å måle beskyttelse mot kramper forårsaket av administrasjon av pentylentetrazol. Enkelt- eller graderte doser av testforbindelsen ble gitt peroralt eller intraperitonealt i en 2% stivelsesbærer som inneholdt 0,5% volum/volum polyetylenglykol og én dråpe Polysorbat 80, eller destillert vann og én dråpe Polysorbat 80, til grupper på minst 4 rotter. Etter 30 eller 60 minutter ble rottene behandlet intravenøst med pentylentetrazol i en dose på 23 mg/kg legemsvekt. Denne dose er beregnet å forårsake kloniske krampeanfall i 99% av ubeskyttede rotter. Testforbindelsene ansees aktive dersom de beskytter 50% eller flere av rottene fra kloniske anfall. Det er rapportert [R. T. Hill og D. H. Tedeschi, "Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs" i "An Introduction to Psychopharmacology", pp. 237-288 (Red. R. R. Rech og K. E. Moore, Raven Press, New York, 1971) at der er en høy grad av korrelasjon mellom antagonisme av pentylentetrazolanfall i rotter og angstdempende virkninger i høyere varmblodige dyr. Resultatene av denne in vivo test på representative forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, er vist i Tabell I.

En annen test benyttet for å vurdere antiangstvirkninger er en ikke-betinget passiv unnvikelsesprosedyre beskrevet av J. R. Vogel, B. Beer og D. E. Cody, "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Antianxiety Agents", Psychopharmacologia, 2_l:l-7 (1971). Etter en modifikasjon av denne metode induseres en konfliktsituasjon hos rotter.

Grupper på 8 naive, Wistar-hannrotter med en vekt på 200-240 g, ble nektet vann i 48 timer. Testforbindelsene ble gitt i enkelte eller graderte orale doser, suspendert i 2% stivelse med 5% polyetylenglykol i destillert vann tilsatt én dråpe Polysorbat 80. Kontrolldyr fikk kun dette bæremiddel. Etter 60 minutter ble hver rotte anbrakt i et eget gjennomsiktig plastbur. Ledningsvann var tilgjengelig ad libitum fra en nippel anbragt i en sort boks utenfor hovedburet. En spenning som ga et 0,7 milliampere vekselstrømsjokk ble etablert mellom netting-gulvet av rustfritt stål og vannledningen. Etter 20 drikkeforsøk uten sjokkpåvirkning, fikk rottene et 2 sekunders strømsjokk. Dette forhold mellom 20 drikkeforsøk uten sjokk og et 2 sekunders sjokk ble opprettholdt i tilsammen 3 minutter. Antall sjokk mottatt av hver rotte i løpet av 3 minutters intervallet, ble registrert og vurdert mot en kontrollgruppe. Testforbindelsene ble ansett virksomme dersom sjokkantallet mottatt av testgruppen var signifikant høyere enn for kontroll-gruppen etter Mann-Whitney U-testen. Det vil si at testforbindelsene ansees virksomme dersom de resulterer i at en behandlet rotte mottar litt mer enn det dobbelte sjokkantall enn en ubehandlet rotte ville motta. Resultatet av denne in vivo test på en representativ forbindelse fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, er angitt i Tabell II.

Ytterligere en test benyttet for bestemmelse av angstdempende virkning, er målingen av testforbindelsens evne til å hemme bindingen av tritierte benzodiazepiner til hjerne-spesifikke reseptorer i pattedyr. En modifikasjon av metoden beskrevet av R. F. Sguires et al., Nature, 266, No. 21:732 (April, 1977) og H. Mohler et al.. Science, 198:849 (1977), ble benyttet.

Albino hannrotter (Wistar stamme, 150-200 g) ble benyttet. Testforbindelsene ble oppløst i dimetylformamid, eddiksyre, etanol eller saltsyre.

Hel hjernebark fra rotter ble forsiktig homogenisert i 20 volumer iskald 0,32M sukrosi, sentrifugert to ganger ved 1000 g i 10 minutter og deretter sentrifugert om igjen ved 30.000 g i 20 minutter for å fremstille en rå P2-synaptosomal fraksjon. P2-fraksjonen ble enten: (1) resuspendert i to ganger det opprinnelige volum hypotonisk 50 mM Tris.HCl (pH 7,4) eller (2) resuspendert i halvparten av det opprinnelige volum hypotonisk

10 mM Tris.HCl (pH 7,4) og dypfryst (-20°C) inntil bruk. Frosne P2-preparater ble opptint og resuspendert i 4 ganger det opprinnelige homogeniseringsvolum ved forsøkets start. Bindings-forsøket besto i at 300 pliter av P2-fraksjon-suspensjonen (0,2-0,4 mg protein, 100 pliter testforbindelse og 100 -liter <3>H-diazepam (1,5 nM, sluttkonsentrasjon eller <3>H-flunitrazepam (1,0 nM sluttkonsentrasjon) ble tilsatt til 1,5 ml 50 nM Tris.HCl (pH 7,4). Kontrollprøver for uspesifikk binding og for totalbinding fikk henholdsvis 100 -liter diazepam (3 pM sluttkonsentrasjon) og 100 pliter deionisert vann i stedet for testforbindelsen. Inkubering i 30 minutter ble foretatt i is og avsluttet ved filtrering, under vakuum, gjennom glassfiberfilter. Filterne ble vasket to ganger med 5 ml iskald 50 pM Tris.HCl

(pH 7,4) og anbragt i scintillasjonsglass. Etter tørking ved 50-60°C i 30 minutter, ble 10 ml fortynningsmiddel tilsatt og radioaktiviteten bestemt i en scintillasjonsteller.

Bindingshemmingen ble beregnet gjennom differansen mellom total binding og binding i nærvær av testforbindelse, dividert ved totalbinding, x 100. Fysiologisk aktivitet kan oppvises av en testforbindelse som hemmer <3>H-benzodiazepin-bindingen med 12% eller mer. Slik in vitro aktivitet har biologisk relevans når testforbindelsen også gjennom in vivo undersøkelser har oppvist statistisk signifikant angstdempende virkning.

Resultatet av denne in vitro test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er angitt i Tabell III.

Enkelte av de nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidiner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er aktive hypotensive midler i ugiftige doser når de gis til pattedyr. Disse forbindelsene ble undersøkt med henblikk på hypotensiv virkning etter P. S. Chan og D. W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1 (6), 817-830

(1979). 16 uker gamle spontant hypertensive hannrotter av Okamoto-stamme med et gjennomsnittlig arterielt blodtrykk på 160 ± 1,5 mm Hg, ble benyttet i forsøket. Det ble benyttet fra én til tre rotter per testforbindelse. Dyret fikk testforbindelsen suspendert i 2% på forhånd kokt stivelse i en konsentrasjon på 50 mg/ml, i en dose på 100 mg/kg legemsvekt eller mindre, med 0,9% natriumklorid i en dose på 25 ml/kg legemsvekt. En ytterligere identisk dose av testforbindelsen uten natriumklorid ble gitt 24 timer senere. 28 timer etter den første dose ble det gjennomsnittlige arterielle blodtrykk målt etter den ovenfor omtalte metode av Chan et Poorvin. Ved behov ble forsøket gjentatt på én eller to rotter til.

Resultatet av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell IV. 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidiner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er virksomme som antidepressiva i varmblodige dyr, hvilket fremgår av resultater ved undersøkelse i den stress-induserte immobilitetstest. I denne test ble rotter avsperret på en varm (44,5°C), men ikke-attraktiv flate i 15 minutter. Etter 5-6 minutter begynte kontrolldyrene å vise et adferdsmønster hvor de forble liggende og periodevis var immobile. Den totale varighet av denne adferd ble registrert. Den gjennomsnittlige immoblitetstid hos kontrollrotter var 200 sekunder. Testforbindelsene ble gitt intraperitonealt i doser på 25 mg/kg legemsvekt. En forbindelse ble ansett virksom dersom den maksimale varighet var <100 sekunder (mindre enn 50% av kontrollverdien) for mer enn 50% av rottene.

Resultatene av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell V.

De nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidinene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, som effektivt lindrer angst hos varmblodige dyr, gis i mengder som varierer fra 0,1 til ca. 35,0 mg/kg legemsvekt per dag. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater vil være fra ca. 0,5 til ca. 20,0 mg/kg legemsvekt per dag under anvendelse av slike døgndoser at en pasient på ca. 70 kg gis fra ca. 3 5 mg til ca. 1,4 g virkestoff.

Noen av de nye 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, har vist seg å være meget velegnet for senkning av høyt blodtrykk i pattedyr, ved administrasjon av mengder fra ca. 2,5 til ca. 100 mg/kg legemsvekt per dag. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater vil være fra ca. 50 til ca. 750 mg per dose. Det benyttes døgndoser som totalt gir fra ca. 200 mg til 3,0 g virkestoff til en pasient på 70 kg legemsvekt.

Doseringsregime for de ovenfor angitte anvendelser kan reguleres for å gi optimal terapeutisk respons. Således kan det daglig gis flere avdelte doser eller doser som reduseres når den terapeutiske situasjon krever det. En avgjort praktisk fordel er at disse virksomme forbindelsene kan gis på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, så som oralt, intravenøst, intramuskulært eller subkutant. 4,5-dihydro- og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrimidiner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil bli beskrevet mer detaljert i sammenheng med de etterfølgende eksempler 1-63, hvor eksemplene 1-18 illustrerer fremstilling av mellomprodukter.

Eksempel 1

7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karboksamid

En blanding av 3,0 g 7-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (fremstillet som beskrevet i US-patent 4.236.005) og 150 ml konsentrert svovelsyre ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningen ble deretter forsiktig helt over isvann under omrøring. Det dannede hvite bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og deretter med mettet natriumbikarbonat inntil det var nøytralt. Faststoffet ble oppvarmet med 1 liter isopropylalkohol og filtrert. Det hvite faststoffet ble tørket i vakuum og ga produktet for dette eksempel som et farveløst faststoff, smp. 256-258°C.

Eksempel 2

7-( 2, 5- diklorfenyl)- 2- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- karboksamid

En blanding av 31,0 g 2',5'-dikloracetofenon og 25 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble oppvarmet på dampbad i 6

timer og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppslemmet med heksan, filtrert og ga 35,3 g 2',5'-diklor-3-dimetyl-aminoakrylofenon som orange krystaller, smp. 83-85°C.

En blanding av 12,2 g 3-amino-4-cyano-5-metyl-pyrazol og 24,4 g 2',5'-diklor-3-dimetylaminoakrylofenon i 250 ml iseddik ble oppvarmet på dampbad i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og ga 21,28 g 7-(2,5-diklorfenyl)-2-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril som gråhvite krystaller.

Det foregående produkt 21,28 g, ble oppløst i konsentrert svovelsyre og omrørt i 5 timer. Oppløsningen ble forsiktig helt over på is. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og lufttørket for å gi produktet for dette eksempel som farveløse krystaller, smp. 234-236°C.

Andre pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamider som ble fremstillet fra korresponderende pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitriler etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, er angitt i Tabell VI.

Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitrilene ble fremstillet etter fremgangsmåtene beskrevet i US-patent 4.17 8.449, 4.236.005 og 4.281.000 ved omsetning av det passende 3-(dimetylamino)-akrylofenon-mellomprodukt med et passende substituert 3-aminopyrazol-4-karbonitril.

Eksempel 8

Fenyl [ 7- [ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- yl] metanon

En blanding av 1,87 g (3-amino-lH-pyrazol-4-yl)fenyl-metanon og 2,43 g 3-dimetylamino-l-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2-propen-l-on i 25 ml iseddik ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi et krystallinsk residuum. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og diklormetan. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og deretter sendt gjennom et tynt lag vannholdig magnesiumsilikat. Tilsetning av heksan til det tilbakeløpsbehandlede eluat uløste krystallisasjon. Etter avkjøling ble det ønskede produkt oppsamlet som krystaller, smp. 148-150°C.

Eksempel 9

Fenyl-[ 7-( 4- pyridinyl) pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-yl] metanon

Ved å følge den generelle fremgangsmåte i Eksempel 8 og omsette (3-amino-lH-pyrazol-4-yl)fenyl-metanon med 3-dimetylamino-l- (4-pyridinyl) -2-propen-l-on, ble det ønskede produkt med smp. 185-186°C oppnådd.

Eksempel 10

7-( 3- klorfenyl) pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 50,0 g 3'-klor-3-dimetylaminoakrylofenon, 25,0 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril og 500 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen gikk i oppløsning ved oppvarmingen og det oppsto et bunnfall etter 1 times tilbakeløpsbehandling. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de oppsamlede krystaller ble utgnidd med mettet vandig natriumbikarbonat,. filtrert og vasket med vann og deretter tørket for å gi 49,0 g av tittelproduktet som farveløse krystaller, smp. 238-240° C.

Eksempel 11

7-( 3- nitrofenyl) pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 24,4 g 3-dimetylamino-3'-nitroakrylofenon, 13,0 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril og 120 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Bunnfallet ble oppsamlet, utgnidd med mettet vandig natriumbikarbonat, filtrert og vasket med vann. Faststoffet ble deretter utgnidd med acetonitril, filtrert og tørket og ga det ønskede produkt, smp. 244-246°C.

Eksempel 12

N-[ 3-( 3- cyanopyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 7- yl) fenyl]-N-metylacetamid

En blanding av 540 mg 3-aminopyrazol-4-karbonitril, 1,23 g N-[3-[3-(dimetylamino)-l-okso-2-propenyl]fenyl]-N-metylacetamid og 50 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og diklormetan. Det organiske lag ble fraskilt, tørket, sendt gjennom et lag av vannholdig magnesiumsilikat og det tilbakeløpskokende filtratet tilsatt heksan for utkrystallisering av produktet. Blandingen ble avkjølt og det ønskede faststoff oppsamlet, smp. 195-197°C.

Eksempel 13

N-[ 3-( 3- cyanopyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 7- yl) fenyl] acetamid

En blanding av 6,0 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril, 13,0 g N-[3-[3-(dimetylamino)-l-okso-2-propenyl]fenyl]acetamid og

100 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Ved henstand ved romtemperatur dannet det seg et bunnfall. Bunnfallet ble isolert, vasket med heksan, deretter med eter og tørket. Faststoffet ble omkrystallisert fra acetonitril-N,N-dimetylformamid og ga produktet for dette eksempel, smp. 252-254°C.

Eksempel 14

7-( 3- klorfenyl)- 5- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril

En blanding av 50,0 g 3-kloracetofenon og 75,0 ml N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal ble omrørt og kokt under tilbake-løpsk jøling i 16 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum for å gi en olje. Oljen ble utgnidd med heksan under avkjøling i et isbad. Skraping bevirket krystalldannelse. Krystallene ble frafiltrert og ga 60,2 g 1-(3-klorfenyl)-N-(dimetylamino)-2-buten-l-on som røde krystaller, smp. 38-40°C.

En blanding av 30,0 g av foregående forbindelse, 14,48 g av 3-aminopyrazol-4-karbonitril og 200 ml iseddik ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling, hvorved et faststoff oppsto. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter filtrert. Det hvite krystallinske bunnfall ble utgnidd med natriumbikarbonat for nøytralisering og ble deretter filtrert. Krystallene ble vasket med rikelig vann og deretter tørket for å gi produktet for dette eksempel som hvite krystaller, smp. 218-220°C.

Eksempel 15

7-( 4- klorfenyl)- 5- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril

En blanding av 25,0 g 4-kloracetofenon og 40 ml N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal ble omrørt og kokt under tilbake-løpsk jøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum for å gi et rødt faststoff. Faststoffet ble utgnidd med n-heksan og filtrert. Faststoffet ble vasket med n-heksan og tørket for å gi 15,6 g 1-(4-klorfenyl)-3-(dimetylamino)-2-buten-l-on som røde krystaller, smp. 103-105°C.

En blanding av 15,6 g av foregående forbindelse, 7,53 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril og 150 ml iseddik ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Blandingen gikk i oppløsning, hvorpå det under tilbakeløpsbehandlingen dannet seg et bunnfall. Blandingen ble filtrert og ga et lysebrunt faststoff. Faststoffet ble utgnidd med mettet vandig natriumbikarbonat til pH 7-8, og ble deretter frafiltrert og tørket for å gi 17,2 g råprodukt. En porsjon på 1 g av produktet ble

utgnidd med vann og omrørt i 2 timer ved romtemperatur.

Blandingen ble filtrert og faststoffet tørket, hvorved det

ønskede produkt ble oppnådd som brune krystaller, smp. 285-287°C.

Eksempel 16

5- metyl- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 20,0 g 3-trifluormetylacetofenon og 20 ml N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum for å gi et rødt faststoff. Faststoffet ble utgnidd med n-

heksan og filtrert. Faststoffet ble vasket med n-heksan og tørket for å gi 18,0 g 3-(dimetylamino)-1-(3-trifluormetyl)-fenyl)-2-buten-l-on som røde krystaller, smp. 71-73°C.

En blanding av 18,0 g av ovennevnte forbindelse, 7,56 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril og 150 ml iseddik ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi gul-hvite krystaller. Krystallene ble utgnidd med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter filtrert. Krystallene ble vasket med vann, deretter tørket. Faststoffet ble oppløst i 800 ml varm etanol og avkjølt i et isbad under skraping for å indusere krystallisasjon. Produktet ble frafiltrert og tørket for å gi produktet som kremgule krystaller, smp. 153-155°C.

Eksempel 17

7-( 3- klorfenyl)- 6-( metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-

karbonitril

En blanding av 75,0 g m-klorpropiofenon og 200 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble omrørt og kokt under tilbake-løpsk jøling i 16 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum for å

gi en sort olje. Oljen ble underkastet Kugelrohr-destillasjon under 0,5 mmHg og fraksjoner som kokte ved 110°C ble fjernet. Residuet fra destillasjonen ble oppsamlet for å gi 35,0 g 3'-klor-3-dimetylamino-2-metylakrylofenon som en sort olje.

En blanding av 25,0 g av ovennevnte forbindelse, 11,88 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril og 250 ml iseddik ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi et mørkebrunt faststoff. Faststoffet ble utgnidd med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og deretter filtrert. Faststoffet ble deretter utgnidd med metanol og filtrert og ga produktet for dette eksempel som hvite krystaller, smp. 206-208°C.

Eksempel 18

7-( 4- klorfenyl)- 6- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril

En blanding av 50,0 g p-klorpropiofenon og 200 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble omrørt og kokt under tilbake-løpsk jøling i 28 timer. Reaksjonblandingen ble inndampet i vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble deretter underkastet Kugelrohr-destillasjon. Den gjenværende olje fra destillasjonen ble oppsamlet og utgnidd med heksan for å gi krystaller. Faststoffet ble frafiltrert og ga 21,5 g 4'-klor-3-dimetylamino-2- metylakrylofenon som gule krystaller, smp. 45-47°C.

En blanding av 21,5 g av sistnevnte forbindelse, 10,368 g 3- aminopyrazol-4-karbonitril og 250 ml iseddik ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi brune krystaller. Faststoffet ble utgnidd med vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning til pH 7-8, hvorpå blandingen ble filtrert. Faststoffet ble vasket med vann og tørket og ga det ønskede produkt som lysebrune krystaller, smp. 154-157°C.

Eksempel 19

4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Til en oppløsning av 6,0 g 7-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (Eks. 3, US-patent 4.236.005) i 100 ml iseddik ble porsjonsvis tilsatt 3,0 g natriumcyanoborhydrid ved romtemperatur under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og deretter oppløst i diklormetan. Den organiske oppløsning ble nøytralisert med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og deretter tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og ga det ønskede produkt som et hvitt faststoff. Produktet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, smp. 175-177°C.

Ved å følge den generelle fremgangsmåte i Eksempel 19 og omsette det passende pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivat med natrium-cyanoborhydrid, ble dihydroproduktene for Eksemplene 20-38, angitt i Tabell VII, oppnådd.

Eksempel 39

4, 5- dihydro- 4- metyl- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 1,5 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)-fenyl]pyrazoloti,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (Eks. 19) og 220 mg 60% natriumhydrid dispergert i mineralolje, i 50 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 3,5 timer. 1 ml jodmetan ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt under nitrogen i 16 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og ga en olje. Oljen krystalliserte ved utgnidning med n-heksan for å gi produktet som ble omkrystallisert fra etylacetat:n-heksan (1:4), hvilket ga det ønskede produkt som gule krystaller, smp. 120-122°C.

Eksempel 40

4, 5, 6, 7- tetrahydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karboksamid

En oppløsning av 3,44 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)-fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamid (Eks. 24) i 40 ml trifluoreddiksyre ble omrørt under nitrogen og oppvarmet til 60°C i et oljebad. Deretter ble 5,0 ml trietylsilan tilsatt og blandingen omrørt ved 60°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og forsiktig helt over i et begerglass inneholdende en 25% vandig oppløsning av kaliumhydroksyd og knust is. Produktet som utfeltes ble ekstrahert over i kloroform. Kloroformen ble vasket med vann, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og ga krystaller som ble omkrystallisert fra toluen-heksan for å gi det ønskede produkt, smp. 152-154°C.

Eksempel 41

4, 5, 6, 7- tetrahydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 1,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluormetyl )fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksamid, 0,44 g kaliumkarbonat og 10 ml etylklorformiat i 30 ml p-dioksan ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte ekstraktene filtrert og deretter inndampet, hvorved 0,6 g olje ble oppnådd. Oljen ble utgnidd med eter-heksan og ga 250 mg hvitt faststoff. Faststoffet ble kromatografert på en preparativ tykk-skiktplate ved bruk av kloroform:etanol (10:1). Produktet med Rf 0,64 ble oppsamlet og separert og ga produktet for dette eksempel som et hvitt faststoff, smp. 183-185°C.

Eksempel 42

Fenyl[ 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 7-( 4- pyridinyl) pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- yl] metanon

Til en 20,0 g porsjon av fenyl-[7-(4-pyridinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]metanon (fremstillet som beskrevet i Eksempel 9) suspendert og omrørt i 100 ml iseddik under nitrogen, ble det porsjonsvis tilsatt 8,5 g natriumcyanoborhydrid, hvorunder ytterligere 50 ml iseddik ble tilsatt. Etter 3 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum. Reisduet ble oppløst i diklormetan og behandlet med mettet natriumbikarbonat inntil basisk reaksjon. Det organiske lag ble separert og tørket over vannfri natriumsulfat. Inndampning førte til et gummiaktig faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og ga det ønskede produkt som et lysegult faststoff, smp. 186-189° C.

Eksempel 43

7-( 3- fluorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

Til en 5,0 g porsjon av 7-(3-fluorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (fremstillet som beskrevet i Eksempel 23) i 50 ml trifluoreddiksyre, omrørt under nitrogen og oppvarmet til 60°C, ble det tilsatt 7,2 ml trietylsilan. Oppvarmingen ble fortsatt i 4 timer og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble forsiktig helt over i et isavkjølt begerglass inneholdende 150 ml vann og 40 g kaliumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. Faststoffet ble oppløst i diklormetan og filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat. Inndampning av filtratet ga et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol ga det ønskede produkt, smp. 146-148°C.

Eksempel 44

7-( 3- klorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

Til en 8,0 g porsjon av 7-(3-klorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (fremstillet som beskrevet i Eksempel 30) i 65 ml trifluoreddiksyre, omrørt under nitrogen og oppvarmet til 55°C, ble det tilsatt 7,3 ml trietylsilan. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til 60°C i 7,5 timer. Blandingen ble deretter forsiktig helt over et isavkjølt begerglass inneholdende 100 ml 25% vandig kaliumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert og oppløst i kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi 6,8 g hvite krystaller. Krystallene ble utgnidd med eter. Krystallene ble vasket med eter og ga 2,8 g hvite krystaller. Råproduktet,

2,8 g, ble kromatografert på en vaeskekromatograf ved bruk av en silikagelkolonne med 5% etylacetat/kloroform som eluent. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og inndampet i vakuum og ga krystaller, smp. 148-150°C.

Eksempel 45

7-( 3- klorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 5- metylpyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Til en ikke veiet mengde av 7-(3-klorfenyl)-5-metylpyrazolo [1 , 5-a] pyrimidin-3-karbonitril (fremstillet som beskrevet i Eksempel 14) i en omrørt blanding av 1 liter tetrahydrofuran og 1 liter metylalkohol ble det under nitrogen porsjonsvis tilsatt 20,0 g natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur og førte etter henstand i 3 dager til 2 lag. Det øvre lag ble fraskilt, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble oppløst i 250 ml kloroform og filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat og inndampet til en gul olje. Oljen ble utgnidd med eter, hvorved det ved skraping oppsto krystaller. Krystallene ble oppsamlet og ga det ønskede produkt som hvite krystaller, smp. 192-195°C.

Eksempel 46

7-( 4- klorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 5- metylpyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Til en 17,2 g porsjon av 7-(4-klorfenyl)-5-metylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (fremstillet som beskrevet i Eksempel 15) i en omrørt blanding av 1 liter tetrahydrofuran og 1 liter metylalkohol, ble det under nitrogen porsjonsvis tilsatt 10,0 g natriumborhydrid. Blandingen ble oppvarmet til 55°C i 6 timer, deretter inndampet i vakuum til et gummiaktig faststoff. Faststoffet ble utgnidd med eter og deretter frafiltrert. Faststoffet ble omkrystallisert fra 800 ml metylalkohol og frafiltrert for å gi det ønskede produkt som hvite krystaller, smp. 215-217°C.

Eksempel 47

Til en omrørt blanding av 14,0 g 5-metyl-7-[3-(trifluormetyl) fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (fremstillet som beskrevet i Eksempel 16) i 250 ml iseddik, ble det under nitrogen porsjonsvis tilsatt 29,5 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble oppvarmet til. 55-60° C i et vannbad i 16 timer og deretter inndampet i vakuum for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble utgnidd med mettet natriumbikarbonat for nøytralisering til pH 7-8. Krystallmassen ble frafiltrert og oppløst i 200 ml absolutt etanol ved oppvarming på et dampbad. Oppløsningen ble inndampet i vakuum og ga 10,1 g hvite krystaller. Råproduktet ble kromatografert på en Waters Prep.

500A væskekromatograf ved bruk av en silikagelkolonne som ble eluert med etylacetat:heksan (35:65) under oppsamling av fraksjonene av 2 topper. Fraksjon fra topp nr. 2 ble inndampet i vakuum og ga produktet for dette eksempel som hvite krystaller, smp. 192-194°C.

Eksempel 48

En blanding av 1,5 deler 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)-fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 50 deler etylacetat, 10 deler eddiksyre og 0,2 deler 5% palladium-på-kull katalysator ble ristet i en Parr hydrogenator under et hydrogentrykk på 2,1 kg/cm<2> i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og moderluten konsentrert for å fjerne oppløsnings-midlet. Den derved oppnådde gule olje ble krystallisert ved utgnidning i eter. Det krystallinske produkt ble omkrystallisert fra etylacetat ved tilsetning av heksan. Produktet 4,5,6,7-tetrahydro-7[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril smeltet ved 181-183°C.

Eksempel 49

4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo Cl, 5- a] pyrimidin- 3- karboksamid

Til en omrørt blanding av 4,0 g pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril i 200 ml metylalkohol ble det under nitrogen ved romtemperatur tilsatt, enkeltvis, 3 pellets natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt i flere timer og fikk deretter stå ved romtemperatur. Produktet ble frafiltrert for å gi 1,75 g 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrmidin-3-karbonitril, smp. 206-207°C.

Dette produktet, 1,75 g, ble oppløst i konsentrert svovelsyre og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble forsiktig helt over på is og gjort svakt basisk med ammoniumhydroksyd. Bunnfallet ble frafiltrert for å gi produktet for dette eksempel som farveløse krystaller, smp. 247-248°C.

Eksempel 50

4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- karbonitril

En omrørt blanding av 7,32 g 5-amino-3-metylpyrazol-4-karbonitril og 10,0 g malonaldehyd-bis(dimetylacetal) i 50 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonat og diklormetan. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og sendt gjennom vannholdig magnesiumsilikat. Eluatet ble inndampet for å gi 7,65 g 2-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, smp. 179-181° C.

Til en omrørt blanding av 5,0 g av ovennevnte produkt og 250 ml metylalkohol ble det under nitrogen tilsatt natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i flere timer og deretter konsentrert. Residuet ble krystallisert fra diklormetan/n-heksan for å gi det ønskede produkt som farveløse krystaller, smp. 170-172°C.

Eksempel 51

4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karboksamid

En 1,0 g porsjon av 4,5,6,7-tetrahydro-2-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble under omrøring oppløst i 5,0 ml konsentrert svovelsyre. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur og deretter helt over på is. Blandingen ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd og deretter filtrert for å gi produktet for dette eksempel som et farveløst faststoff, smp. 234-236°C.

Eksempel 52

4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- metyl- 5, 6- dipropylpyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En omrørt blanding av 4,88 g 5-amino-3-metylpyrazol-4-karbonitril og 6,25 g 4,6-nonandion i 50 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble etter koking opparbeidet som beskrevet i Eksempel 50 for å gi 7,8 g 2-metyl-5,7-dipropylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, smp. 73-74°C.

Til en 2,0 g porsjon av sistnevnte forbindelse i 80 ml metylalkohol ble det under nitrogen porsjonsvis tilsatt 0,33 g natriumborhydrid samtidig som oppløsningen ble omrørt. Etter 1 time ble oppløsningsmidlet fordampet og residuet fordelt mellom mettet natriumbikarbonat og diklormetan og deretter renset som beskrevet ovenfor for å gi produktet for dette eksempel, smp. 98-99° C.

Eksempel 53

4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karboksylsyre, etylester

En omrørt blanding av 10,88 g 5-amino-4-pyrazolkarboksyl-syre, etylester, 11,51 g malonaldehyd-bis(dimetylacetal) og 100 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og deretter opparbeidet som beskrevet i Eksempel 50 for å gi 7,8 g pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester.

Til en omrørt blanding av 5,0 g av foregående produkt i

200 ml etylalkohol pluss 100 ml metylalkohol, ble det ved romtemperatur under nitrogen porsjonsvis tilsatt ca. 1,0 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonatoppløsning og diklormetan. Det organiske lag ble sendt gjennom en kort kolonne av vannholdig magnesiumsilikat, og eluatet ble tilsatt n-heksan for utkrystallisering av produktet. Omkrystallisasjon fra diklormetan/heksan ga det ønskede produkt, smp. 158-159°C.

Eksempel 54

Fenyl( 4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- yl) metanon

En blanding av 1,87 g (3-amino-lH-pyrazol-4-yl)fenylmetanon (fremstillet som beskrevet i US-patentsøknad serie No. 612.811 av 24. mai 1984), 1,64 g malonaldehyd-bis(dimetylacetal) og 25 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og faststoffet opparbeidet som beskrevet i Eksempel 50, hvilket ga 1,70 g fenylpyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-3-yl-metanon, smp. 174-175°C.

En blanding av 3,07 g av foregående forbindelse (fremstillet som beskrevet ovenfor), 60 ml N,N-dimetylformamid og 600 mg 10% palladium-på-kull katalysator ble hydrogenert med et begynnende hydrogentrykk på 1 kg/cm<2> inntil hydrogenabsorbsjonen opphørte. Den resulterende blanding ble filtrert for å fjerne katalysatoren og deretter inndampet til tørrhet. Råproduktet ble fordelt mellom diklormetan og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, hvorpå det organiske lag etter separering, ble tørket over vannfri natriumsulfat og sendt gjennom en kort kolonne av vannholdig magnesiumsilikat. Eluatet ble tilbakeløpsbehandlet på et dampbad under gradvis tilsetning av n-heksan. Ved begynnende krystallisasjon ble oppløsningen avkjølt og faststoffet frafiltrert for å gi det ønskede produkt, smp. 173-174°C.

Eksempel 55

2- furanyl( 4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- yl) metanon

En blanding av 7,08 g (3-amino-lH-pyrazol-4-yl)-2-furanyl-metanon (fremstillet som beskrevet i US-patentsøknad serie No. 612.811 av 24. mai, 1984), 8,20 g malonaldehyd-bis(dimetylacetal) og 100 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og faststoffet ble opparbeidet som beskrevet i Eksempel 50 for å gi 4,92 g 2-furanylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yl-metanon, smp. 222-224°C.

En blanding av 1,0 g av foregående forbindelse, 100 ml N,N-dimetylformamid og 500 mg 10% palladium-på-kull katalysator ble hydrogenert og isolert som beskrevet i Eksempel 54 for å oppnå 2-furanyl(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yDmetanon, smp. 138-139° C.

Eksempel 56

2, 2- dimetyl- l-( 4, 5, 6, 7- tetrahydropyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- yl)- 1- propanon

En blanding av 25,0 g pivaloyl-acetonitril i 50 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer under argon, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet og n-heksan tilsatt under omrøring. Produktet ble frafiltrert for å gi 34,6 g 2-[(dimetylamino)metylen]-4,4-dimetyl-3-oksopentan-nitril.

En blanding av 18,0 g av foregående produkt, 15,0 g aminoguanidin-nitrat, 250 ml etylalkohol og 11,0 ml ION natriumhydroksyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og vann ble tilsatt for å gi et oljeaktig bunnfall som krystalliserte ved skraping. Bunnfallet ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonat og diklormetan og opparbeidet som beskrevet i Eksempel 50 for å gi 9,68 g produkt. 1,33 g av dette materialet ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan for å gi 1,02 g 1-(3-amino-lH-pyrazol-4-yl)-2,2-dimetyl-l-propanon, smp. 159-160°C.

En omrørt blanding av 3,34 g av foregående produkt (fremstillet som beskrevet ovenfor), 3,50 g malonaldehyd-bis (dimetylacetal) og 100 ml iseddik ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum og deretter ekstrahert og opparbeidet som beskrevet ovenfor for å gi 3,19 g 2,2-dimetyl-l-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl-l-propanon, smp. 130-131°C.

En blanding av 2,0 g av sistnevnte forbindelse, 40 ml N,N-dimetylformamid og 400 mg 10% palladium-på-kull katalysator ble hydrogenert og isolert som beskrevet i Eksempel 54 for å oppnå forbindelsen 2,2-dimetyl-l-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-1-propanon, smp. 169-170°C.

Eksempel 57

4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karboksylsyre

3,37 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester (fremstillet som beskrevet i Eksempel 22) ble tilsatt til en oppløsning av 1,4 g kaliumhydroksyd i 100 ml etanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer, avkjølt til romtemperatur og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og oppløsningen nøytralisert til pH 7,0 med konsentrert saltsyre. Det resulterende hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med

vann og tørket i vakuum for å gi 2,5 g av det ønskede produkt som et hvitt faststoff, smp. 175-177°C.

Eksempel 58

7-( 2, 5- diklorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 98,3 g 2',5'-diklor-3-dimetylaminoakrylo-fenon og 43,5 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril i 1 liter iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6,75 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann for å gi et bunnfall som ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum for å gi 107,6 g 7-(2,5-diklorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril som blekgule krystaller, smp. 202-204°C.

Til en omrørt blanding av 59,7 g av foregående produkt i 600 ml iseddik ble det under nitrogen porsjonsvis tilsatt ca. halvparten av 25,9 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble deretter oppvarmet på et dampbad under fortsatt omrøring inntil oppløsning inntrådte. Varmen ble deretter fjernet og den resterende del av natriumcyanoborhydridet tilsatt under nitrogen, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2,5 timer. Det gule bunnfall som oppsto ble frafiltrert og vasket med vann og deretter nøytralisert ved vask med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Bunnfallet ble tørket i vakuum for å gi 41,1 g av produktet for dette eksempel som et lysegult faststoff, smp. 222-223°C.

Eksempel 59

7-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- karbonitril

En blanding av 87,0 g 4'-klor-3-dimetylaminoakrylofenon og 44,9 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril i 500 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 1/2 time, hvorpå det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med vann og tørket for å gi 87,7 g faststoff. Filtratet ble fortynnet med vann for utfelling av ytterligere 13,6 g faststoff. De kombinerte produktene, 101,3 g, ble blandet med 1 liter absolutt etanol og oppvarmet til koking, hvoretter blandingen ble filtrert i varm tilstand for å gi 79,7 g 7-(4-klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, smp. 244-245°C.

Til en omrørt blanding av 46,8 g 7-(4-klorfenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril i 1,2 liter iseddik under nitrogen, som ble oppvarmet på dampbad, ble det porsjonsvis tilsatt 30,0 g natriumcyanoborhydrid, hvoretter oppvarming og omrøring ble fortsatt inntil alt faststoff var oppløst. Varmen ble deretter fjernet og omrøringen fortsatt. Det oppsto en fast masse som ble frafiltrert. Faststoffet ble vasket med vann, deretter med vandig ammoniakk og deretter igjen med vann. Faststoffet ble tørket i vakuum for å gi 29,1 g av produktet for dette eksempel som et hvitt faststoff, smp. 208-209°C.

Eksempel 60

3- klor- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]-pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin

Til en omrørt blanding av 13,3 g 3-klor-7-[3(trifluormetyl ) f enyl] pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidin i 150 ml iseddik ble det under nitrogen og ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt 7,02 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt i 24 timer og deretter inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i diklormetan og vasket med mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert, hvoretter filtratet ble inndampet i vakuum til en olje som ble utgnidd med heksan. De resulterende krystallene ble frafiltrert, for gå gi 6,7 g av det ønskede produkt som gule krystaller, smp. 89-92°C.

Eksempel 61

4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin

Til en omrørt blanding av 25,0 g 7-[3-(trifluormetyl)-fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin i 250 ml iseddik ble det under nitrogen og ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt 14,92 g natriumcyanoborhydrid. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 24 timer og deretter inndampet i vakuum til en olje. Oljen ble oppløst i kloroform og vasket med mettet natriumbikarbonat. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum til et halvfast stoff som ble kromatografert på en silikagelkolonne ved bruk av en blanding av 25% etylacetat og 75% heksan som oppløsnings-middelsystem. Produktfraksjoner ble oppsamlet og inndampet for å gi 6,2 g av det ønskede produkt som orange krystaller, smp. 61-64° C.

Eksempel 62

?-( 2, 5- diklorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 6- metylpyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 50,0 g 2,5-dikloracetofenon og 50 ml N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal ble omrørt og kokt under tilbake-løpskjøling i 12,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og inndampet i vakuum til en olje som krystalliserte ved skraping for å gi et mørkerødt faststoff. Dette ble oppsamlet og vasket med heksan/eter for å gi 58,8 g 1-(2,5-diklorfenyl)-3-(dimetylamino) -2-buten-l-on som et rødt faststoff.

En blanding av 58,8 g av ovennevnte produkt og 24,5 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril i 400 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann, hvorpå bunnfallet som oppsto, ble frafiltrert. Dette ble vasket flere ganger med vann og tørket for å gi 68,5 g 7-(2,5-diklorfenyl)-5-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril som et lysegult faststoff, smp. 229-230° C.

Til en omrørt blanding av 68,5 g av ovennevnte produkt oppvarmet på dampbad i 1 liter iseddik, ble det under nitrogen porsjonsvis tilsatt 28,4 g natriumcyanoborhydrid. Oppvarming og omrøring ble fortsatt i ca. 6 timer og deretter ble ytterligere 21,6 g natriumcyanoborhydrid tilsatt og omrøring og oppvarming fortsatt i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert i varm tilstand for å fjerne uløselig materiale som totalt utgjorde 23,1 g (A). Filtratet ble avkjølt i et isbad for utkrystallisering av faststoffet som deretter ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann for å gi 21,9 g (B). Filtratet fra (B) ble fortynnet med vann for å gi et ytterligere bunnfall som etter henstand ble oppsamlet og ga 19,07 g (C).

En blanding av 10,0 g (A), 10,0 g (B) og 10,0 g (C) ble under nitrogen omrørt i 150 ml metanol og 500 ml tetrahydrofuran og deretter porsjonsvis tilsatt 12,44 g natriumborhydrid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer og deretter filtrert i varm tilstand. Filtratet ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt vann for separasjon av en olje som ble ekstrahert over i kloroform. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi et hvitaktig faststoff som ble utgnidd med eter/heksan for å gi 19,4 g av produktet for dette eksempel som et hvitt faststoff, smp. 184-185°C.

Eksempel 63

7-( 3, 4- diklorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- karbonitril

En blanding av 50,0 g 3,4-dikloracetofenon og 75 ml N,N-dimetylformamid-dimetylacetal ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, hvorpå den fikk avkjøles i 16 timer. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med heksan og tørket. Tilsetning av heksan til filtratet førte til utfelling av mer produkt som så ble frafiltrert. Bunnfallene ble kombinert, vasket med heksan og tørket i vakuum for å gi 55,0 g 3',4'-diklor-3-dimetylamino-akrylofenon som lysegule krystaller.

En blanding av 55,0 g av ovennevnte produkt og 24,3 g 3-aminopyrazol-4-karbonitril i 500 ml iseddik ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Faststoffet som utfeltes ble frafiltrert, vasket med vann, deretter med vandig ammoniakk og så igjen med vann. Produktet ble tørket i vakuum for å gi 62,5 g 7-(3,4-diklorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril som lysegule krystaller.

En 25,0 g porsjon av ovennevnte produkt ble kombinert med

1 liter eddiksyre og blandingen ble porsjonsvis tilsatt et overskudd av natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt i 2 dager under nitrogen, hvorunder temperaturen ble opprettholdt ved hjelp av et dampbad. Faststoffet som utfeltes fra opp-løsningen ble omkrystallisert fra etanol for å gi 12,0 g 7-

(3,4-diklorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril som et lysegult faststoff, smp. 254-256°C. 4,5-dihydro og 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidiner er nyttige mellomprodukter ved syntese av forbindelsene 4-[(substituert)alkylkarbonyl]-4,5-dihydro og 4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituert)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitriler, representert ved følgende formel: hvor N, R2 , R4, R5, R7 og Ri 0 er som definert ovenfor i formel Ia eller Ib. De nye 4-[(substituert)alkylkarbonyl]-4,5-dihydro og -4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituert)fenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-karbonitril-forbindelsene kan lett fremstilles etter det følgende reaksjonsskjerna:

I henhold til det ovenfor angitte reaksjonsskjema,

omsettes et amin (1), hvor Z og Rio er som beskrevet ovenfor, med et halogenalkanoyl-4,5-dihydro eller 4,5,6,7-tetrahydro-7-substituert-fenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (2), hvor n, R7, R2, R4 og Rg er som ovenfor beskrevet, X er et halogenid, så som klor eller jod, med et alkalikarbonat i toluen under tilbakeløpsbetingelser, hvorved produktet (3) oppnås.

Den farmakologiske aktivitet av disse forbindelsene, fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i de følgende tester.

En test som benyttes for å fastslå angstdempende virkninger er den ikke-betingede passive unngåelsesprosedyre beskrevet av J. R. Vogel, B. Beer & D. E. Clody, "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Antianxiety Agents", Psychopharmacologia, 21, 1-7 (1971) . Det induseres herunder en konfliktsituasjon hos rotter ved en modifikasjon av denne metode som beskrevet ovenfor for Tabell II. Resultatet av denne in vivo test på representative virksomme forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er angitt i Tabell VI.

En annen test som benyttes for bestemmelse av angstdempende virkning, er måling av en testforbindelses evne til å hemme binding av tritierte benzodiazepiner til hjerne-spesifikke reseptorer i pattedyr. En modifikasjon av metoden beskrevet av R. F. Sguires et al., Nature, 266, (21), 732 (April, 1977) og H. Mohler et al.. Science, 198 849 (1977) ble benyttet.

Albino hannrotter (Wistar stamme, med en vekt på 150-200 g hver) ble anskaffet fra Royalhart Farms. <3>H-metyldiazepam (79,9 Ci/mmol) og <3>H-metyl-flunitrazepam (84,3 Ci/mmol) ble levert av New England Nuclear. Testforbindelsene ble bragt i oppløsning i dimetylformamid, eddiksyre, etanol eller saltsyre. Fremgangsmåten beskrevet ovenfor for Tabell III ble fulgt.

Resultatene av denne in vitro test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er angitt i Tabell VII.

Enkelte av de nye forbindelsene er aktive hypotensive midler ved ugiftige doser når de gis til pattedyr. Disse forbindelsene ble testet med henblikk på hypotensiv aktivitet etter P. S. Chan & D. W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension, 1, (6), 817-830 (1979) som beskrevet ovenfor for Tabell IV.

Resultatene av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av den nedenfor angitte Tabell VIII.

De nye forbindelsene har evne til å forbedre nervefunksjonen i varmblodige dyr som lider av nervøse adferdsproblemer, innbefattet kognitiv svekkelse forbundet med nedsatt nervefunksjon som opptrer ved cerebral insuffisiens, aldring, demens og lignende situasjoner.

En egnet in vivo test i forbindelse med nedsatt nervefunksjon i pattedyr er en test basert på passiv unngåelse ved anoksi-indusert amnesi. Denne test benyttes for å bestemme svekkingen av anoksi-indusert amnesi hos mus behandlet med medikament, i forhold til hos saltvannbehandlede kontrolldyr. Et sjokkmotivert, enkelt forsøk ("step-though passive avoidance procedure") benyttes. Grupper på 25 Swiss-Webster, 9 måneder gamle, mus anbringes enkeltvis i frontrommet i et 2-roms bur, hvor de frivillig får gå inn i bakrommet. Så snart dyrene entrer bakrommet, stenger en dør automatisk dyrene inne og gir dem et svakt elektrisk sjokk (0,4 mA i 4 sekunder) mot føttene. Etter fot-sjokket anbringes musene først i et oksygenfattig miljø (0% oksygen) i 12 sekunder, hvilket raskt forårsaker tap av bevissthet. De anbringes deretter i et hypoksisk miljø (15% oksygen) i 4 minutter, hvilket forlenger den oksygenfattige tilstand og opprettholder bevisstløsheten. All testing foretas 24 timer senere, hvor musene hver gang synes fullstendig restituert fra den forutgående anoksi/hypoksi-behandling. Testforbindelsene gis intraperitonealt i en dose på 10-200 mg/kg, 30 minutter før test-treningen. Kontrolldyrene behandles intraperitonealt kun med saltoppløsning i en mengde på 0,01 ml/g legemsvekt.

Latensperioden før entring av bakrommet registeres både under trenings- og testings-omgangene. Jo bedre erindring om sjokket, dess større vil motviljen mot å gå over i bakrommet og dess lenger vil latensperioden før gjenvisitten være. En forbedring (forlenget latenstid) på 30% i forhold til saltvannbehandlede kontrolldyr ansees som utslag for virkning. Resultatene av denne test på en representativ forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell IX.

Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er, som fastslått i den følgende test, egnet som antidepressiva for varmblodige dyr. De antidepressive virkninger av forbindelsene ble i første omgang testet ved å måle deres evne til å motvirke depressjon forårsaket ved administrasjon av tetrabenazin-metansulfonat. Hver testforbindelse ble gitt peroralt til 10 mus i en dose på 25 mg/kg legemsvekt. 30 minutter senere fikk hver mus intraperitonealt en dose tetrabenazin-metansulfonat på 39 mg/kg legemsvekt, som er en dose som hos normale mus gir en markert svekking av den utforskende adferd. 30 minutter senere ble musene testet med hensyn til deres utforskende adferd som beskrevet av E. Greenblatt & A. C. Osterberg, Toxicology and Applied Pharmacology, 1_, 566-578 (1965). En forbindelse ansees aktiv dersom 3 eller flere av 10 mus beskyttes mot de tetrabenazin-induserte virkningene.

Resultatet av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell X.

Aktiviteten av forbindelsene som antidepressiva ble ytterligere bekreftet i den følgende test som måler testforbindelsens evne til hemming av <3>H-imipramin-binding til humane blodplatemembraner.

Blodplatemembraner ble fremskaffet ved å benytte fremgangsmåten beskrevet av Wennogle, L. P., et al., Pharmac. Biochem. Behav. , 15_, 975 (1981) . Friske humane blodplatekonsentrater (mindre enn 48 timer gamle) ble anskaffet fra New York Blood Center. Konsentratene ble opparbeidet med citrat-dekstrose som antikoagulant ved hjelp av standardteknikk. Blodplatene ble vasket to ganger ved sentrifugering (2500 x G, 10 minutter) i 50 volumer antiprotease-buffer inneholdende 0,005 M Tris-kaliumklorid, 0,12M natriumklorid, 0,05M Tris pH 7,5, 0,025 enheter/ml aprotinin, 0,05 pg/ml pepstatin, 2 x IO-<5> bacitracin, 3 mM etylendiamin-tetraeddiksyre og 1,0 mM etylenglykol-bis (|3-aminoetyleter)-N,N'-tetraeddiksyre. Det er tidligere vist at antiproteaser hemmer nedbrytningen av <3>H-imipramin-reseptorer [Wennogle, L. P. et al., (som ovenfor)]. Alle operasjoner under blodplatemembran-fremstillingen ble foretatt ved 0°C ved bruk av laboratorieutstyr i plast. Blodplatene ble resuspendert i 20 volumer buffer og behandlet med ultralyd 3 ganger ved bruk av 10 sekunders aktivering av et Branson ultralydapparat (cell disrupter 350) ved en innstilling på 6 ("standard 3/4 inch horn"), hvorunder prøven hele tiden ble holdt under iskjøling. Blodplatemembranene ble deretter vasket to ganger ved 18.000 x

G i 20 minutter med 50 volumer av antiprotease-bufferen og deretter suspendert igjen til 3,0 mg protein/ml under bruk av Bradford protein-analyse med gammaglobulin fra storfe som standard. Membranene ble benyttet omgående eller lagret nedfryst i flytende nitrogen.

Forskyvningen av <3>H-imipramin-bindingen til humane blodplatemembraner ble i det vesentlige foretatt som beskrevet av Paul, S. M. et al., Life Sei., 26_, 953 (1980) med følgende modifikasjoner. Membranene (0,3 mg protein) ble suspendert i antiprotease-buffer både med 3,0 mM <3>H-imipramin (New England Nuclear) og fortrengende medikament eller buffer i et totalvolum på 250 pliter i reagensrør av glass. Prøvene ble inkubert i 90 minutter ved 0°C og deretter fortynnet til 5 ml i 0,12 M natriumklorid, 0,005 M kaliumklorid, 0,05 M Tris pH 7,5 (vaske-buffer) og omgående filtrert gjennom GF/B Whatman filtere og vasket to ganger med 5 ml vaske-buffer. Filterne ble tellet i vaeskescintillasjonsteller etter tilsetning av Beckman HP scintillasjonsvæske.

Uspesifikk binding av <3>H-imipramin ble definert som den del (vanligvis 35%) av radioaktivitet som ikke ble fortrengt av 10 M desmetylimipramin. Spesifikk binding ble bestemt ved subtraksjon av dette uspesifikke nivå fra verdiene for den totale <3>H-imipramin-binding som ble målt ved inkubering av <3>H-imipramin uten det fortrengende medikament. Forbindelsene ble testet i to parallelle reagensrør ved en konsentrasjon på 10M. Forbindelser som hemmet bindingen mer enn 50% ble ansett som aktive.

Resultatene av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell XI.

Hypoksi-overlevelsestesten er egnet som in vivo test for å måle effektiviteten av sentralnervesystem-virkende medikamenter til å øke overlevelsesgraden i et oksygenfattig miljø sammen-lignet med det kjente parasympatomimetiske midlet fysostigmin. Dette forsøk viser den økte overlevelsesgrad av dyr i et oksygenfattig miljø etter behandling med medikament i forhold til saltvannbehandlede kontrolldyr.

Omfattende testing har vist at bare 5-20% av kontrolldyrene overlever 5 minutter under 10% oksygen, mens 60-80% av de fysostigminbehandlede musene overlever. Medikamenter testes ved intraperitoneal injeksjon til grupper på mus 30 minutter før de anbringes i et oksygenfattig miljø, og overlevelsesgraden fastslås. Tanken bak denne test er at medikamenter som øker overlevelsesgraden under oksygenfattige betingelser uten ledsagende despressive eller sedative bivirkninger, gjør dette ved å øke metabolismen i hjernen, dvs. ved å forbedre energi-tilførselen i forhold til behovet og således opprettholde normal hjernefunksjon under tilstander av redusert energi-metabolisme. Når man tar i betraktning hjernens avhengighet av konstant energitilførsel, kan medikamenter med denne egenskap ha mange vidtrekkende terapeutiske indikasjoner, innbefattet hjelp ved restituering etter slag og lukkede hjerneskader, samt reduksjon av uheldige virkninger av svekkelse av sentralnervesystemet på grunn av alder. Svakheter ved energimetabolismen antas for eksempel i betydelig grad å bidra til nevrokjemiske og nevrofysiologiske dysfunksjoner ved aldring og senil demens.

Ved hypoksi-overlevelsestesten ble 20 Royal Hart mus (6 uker gamle) intraperitonealt injisert testforbindelsen i saltoppløsning i ulike doser varierende fra 1 til 200 mg/kg, 30 minutter før de ble anbragt i en hypoksi-blanding (10% oksygen, 90% karbondioksyd) og overlevelsesgraden fastslått etter 5 minutter.

En kontrollgruppe på 20 mus ble intraperitonealt injisert saltoppløsning (0,01 ml/g legemsvekt) og behandlet som beskrevet ovenfor.

En annen gruppe på 20 mus fikk intraperitonealt injisert 0,125 mg/kg fysostigmin i saltoppløsning og ble behandlet som beskrevet ovenfor.

Resultatet av denne test på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell XII.

Nye forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, som er virksomme ved behandling av depresjon og/eller for å dempe angst hos varmblodige dyr, gis i mengder fra ca. 0,1 mg til ca. 35,0 mg/kg legemsvekt per dag. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater vil være fra 0,5 til ca. 20 mg/kg legemsvekt per dag. Det benyttes slike doseringsenheter at det per døgn totalt gis fra ca. 35 mg til ca. 1,4 g virkestoff til en pasient med en vekt på 70 kg.

Enkelte av de nye forbindelsene har vist seg å være egnet som midler for behandling av kognitive og beslektede nervøse adferdsproblemer hos pattedyr når de gis i mengder fra ca. 5 mg til ca. 200 mg/kg legemsvekt per dag. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater vil være fra ca. 10 mg til ca. 50 mg/kg per dag. Det benyttes slike doseringsenheter at det per døgn totalt gis fra ca. 700 mg til ca. 3,5 g virkestoff til en pasient med en vekt på 70 kg. De nye 4-[(substituert)alkylkarbonyl]-4,5-dihydro og -4,5,6,7-tetrahydro-7-[(substituert)fenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-karbonitriler fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vil bli beskrevet mer utførlig i de etterfølgende Eksemplene 64-199.

Eksempel 64

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]-pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

8,3 g natriumcyanoborhydrid ble under omrøring under nitrogen porsjonsvis tilsatt til en oppløsning av 20 g 7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril (US-patent 4.178.449) i 400 ml eddiksyre ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved isbadtemperatur i 45 minutter, deretter ved romtemperatur i 3 timer og så tilsatt 1,7 g natriumcyanoborhydrid, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 2 timer til.

Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og satt tilside. Eddiksyreoppløsningen ble konsentrert til det halve volum og fortynnet med 250 ml vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket to ganger med vann, blandet med det ovenfor oppnådde bunnfall og oppløst i 600 ml diklormetan. Denne oppløsningen ble vasket to ganger med mettet vandig natriumbikarbonat, tørket, filtrert og konsentrert til et blekgult faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra varm isopropanol og ga 14,8 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril.

En blanding av 2,9 g av ovennevnte forbindelse og 3,4 g kloreddiksyreanhydrid i 100 ml toluen, ble kokt under omrøring og tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatt 1 g kloreddiksyreanhydrid, hvoretter blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, deretter tilbakeløps-behandlet i 5 timer og deretter hensatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum på et dampbad. Residuet ble oppslemmet i eter og de hvite krystallene oppsamlet, vasket med eter og tørket, hvilket ga 1,1 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 179-181°C.

Eksempel 65

4-( 3- klor- l- oksopropyl)- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Til en omrørt blanding av 4,5 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl ) f enyl] pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidin-3-karbonitril og 3,6 g 1,8-bis(dimetylamino)-naftalen, N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin i 120 ml tørr tetrahydrofuran, ble under nitrogen, dråpevis tilsatt en oppløsning av 3,9 g 3-klor-propionylklorid i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 1 time, kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter satt tilside over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum på et dampbad. Residuet ble utgnidd med eter, filtrert, vasket med eter og tørket, hvorpå faststoffet ved opvarming ble oppløst i 25 ml acetonitril og filtrert. Kjøling førte til et faststoff som ble oppsamlet, vasket med eter og tørket, hvorved 3 g av det ønskede produkt med smp. 183-185°C ble oppnådd.

Eksempel 66

4-( kloracetyl)- 7-( 3- klorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

23,4 g 7-(3-klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 11,7 g natriumcyanoborhydrid ble omsatt i 500 ml eddiksyre som beskrevet i Eksempel 1, hvorved 18,4 g 4,5-dihydro-7-(3-klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble oppnådd.

18,1 g av ovennevnte forbindelse og 15 g kloreddiksyreanhydrid ble deretter omsatt i 200 ml toluen som beskrevet i Eksempel 1, hvorved 15 g av det ønskede mellomprodukt med smp. 196-198°C ble oppnådd.

Eksempel 67

4, 5- dihydro- 4-( jodacetyl)- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]-pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 1,8 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro—7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 825 mg natriumjodid i 25 ml aceton ble omrørt og tilbakeløps-behandlet i 2 timer under argon og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet, residuet utgnidd med eter, filtrert, vasket med eter og tørket. Faststoffet ble under oppvarming oppløst i 10 ml etylacetat, filtrert, avkjølt og, etter 1 time, tilsatt 20 ml heksan, hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med heksan og tørket, hvilket ga 1,3 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 158-160°C.

Eksempel 68

4-( kloracetyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

9,0 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril i 90 ml trifluoreddiksyre ble omrørt og oppvarmet til 60-65°C under argon. 10,8 ml trietylsilan ble deretter tilsatt og blandingen omrørt ved 60-65°C i 5,5 timer, hvorpå blandingen fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble helt over i 300 ml 25% vandig natriumhydroksyd som inneholdt knust is, og ekstrahert 3 ganger med kloroform. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med mettet natriumklorid, tørket, konsentrert til 200 ml og filtrert gjennom vannholdig

magnesiumsilikat. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet utgnidd med eter og deretter tørket, hvilket ga 5,9 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril.

En blanding av 5,9 g av ovennevnte forbindelse og 10,2 g kloreddiksyreanhydrid i 60 ml toluen, under argon, ble omrørt under tilbakeløpsbehandling i 18 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum på et dampbad. Den gjenværende olje ble oppløst i 25 ml kloroform, filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat og konsentrert til en olje. Oljen ble tilsatt til eter og faststoffet oppsamlet, hvilket ga det ønskede mellomprodukt, smp. 157-159°C.

Eksempel 69

4-( kloracetyl)- 7-( 3- trifluorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

7-(3-fluorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 6 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 190-193°C.

Eksempel 70

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-( 3- nitrofenyl)- pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

7-(3-nitrofenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 0,9 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 164-167°C.

Eksempel 71

4-( kloracetyl)- 7-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

7-(4-klorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 12,44 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 198-199°C.

Eksempel 72

4-( kloracetyl)- 7-( 2, 5- diklorfenyl)- 4, 5- dihydropyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

7-(2,5-diklorfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 39,3 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 235-236°C.

Eksempel 73

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 6- metyl- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl]- pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

6- metyl-7-(3-trifluormetyl)fenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 39,3 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 178-182°C.

Eksempel 74

4- ( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 5- metyl- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

5- metyl-7-(3-trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 6,2 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 160-163°C.

Eksempel 75

4^( kloracetyl)- 7-( 3- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- 6- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

7- (3-klorfenyl)-4,5-dihydro-6-metyl-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-karbonitril ble omsatt som beskrevet i Eksempel 66, hvilket ga 12,5 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 132-135°C.

Eksempel 76

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karboksylsyre, etylester

100 g etyl(etoksymetylen)cyanoacetat ble forsiktig helt over i en oppløsning av 50 ml 85% hydrazin-hydrat i 115 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter avkjølt i et isbad. Krystallene som oppsto, ble oppsamlet, oppløst i diklormetan og filtrert gjennom vannholdig magnesiumsilikat, hvorpå filtratet ble avkjølt i et isbad og tilsatt heksan. De resulterende krystallene ble oppsamlet (40,9 g).

Krystallene og 62,7 g 3-dimetylamino-3'-(trifluormetyl)-akrylofenon i 250 ml eddiksyre ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer og deretter inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i 500 ml diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat. Det organiske lag ble tørket, filtrert og inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i isopropanol på et dampbad og deretter anbragt i et isbad over natten. Filtrering førte til 67,1 g hvite krystaller.

Den ovenfor oppnådde 67,1 g krystallmasse ble oppløst i 250 ml iseddik og under nitrogen, tilsatt 35,5 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter inndampet til en olje. Oljen ble oppløst i diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat. Ved henstand oppsto et faststoff som ved oppvarming ble oppløst i 500 ml isopropanol og deretter ved avkjøling ga 50,3 g faststoff.

6,8 g av det ovennevnte faststoff og 4,0 g 1,8-bis(dimetylamino) naftalen , N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble under omrøring under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt 4,50 g kloracetylklorid i 100 ml tørr tetra-hydrof uran i løpet av 2 timer. Blandingen ble omrørt over natten og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til en halvfast masse som ble krystallisert fra eter for å gi 5,0 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 141-142°C.

Eksempel 77

4-( kloracetyl)- 7-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- 6- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril 10 g 7-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 9 g 1,8-bis(dimetylamino)naftalen, N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin i 300 ml tørr tetrahydrofuran ble blandet under nitrogen og under omrøring tilsatt 6 ml kloracetylklorid i 70 ml tørr tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 5,5 timer, deretter ved romtemperatur over natten og så filtrert. Filtratet ble konsentrert til en olje. Oljen ble utgnidd med eter og det resulterende faststoff oppsamlet og tørket, hvilket ga 10 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 138-140°C.

Eksempel 78

7-( 4- klorfenyl)- 4-( jodacetyl)- 4, 5- dihydropyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 15,67 g 4-(kloracetyl)-7-(4-klorfenyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 15,61 g kaliumjodid i 150 ml aceton ble omrørt og kokt under til-bakeløpskjøling i 6,5 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet utgnidd med eter, hvilket ga 4,51 g av det ønskede mellomprodukt.

Eksempel 79

4, 5- dihydro- 4-[( 4- metyl- l- piperazinyl) acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril En blanding av 1,3 g N-metylpiperazin, 4,4 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 1,5 g natriumkarbonat i 75 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, hvorpå den fikk stå ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med 30 ml IN natriumhydroksyd, hvorpå fasene ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med kloroform. De organiske fasene ble kombinert, vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert. Residuet ble under oppvarming oppløst i 50 ml etylacetat, filtrert og avkjølt. Det krystallinske faststoff ble oppsamlet, vasket med etylacetat og heksan og deretter tørket, hvorved 1,8 g av det ønskede produkt, smp. 178-180°C, ble oppnådd.

Ved å følge den generelle fremgangsmåte i Eksempel 79 under bruk av mellomproduktene fra Eksempel 64-78 og de angitte piperaziner, ble produktene for Eksemplene 80-150, angitt i Tabell XIII, oppnådd.

Eksempel 141

4, 5- dihydro- 4-[( 4- metyl- l- piperazinyl) acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril, dihydroklorid

4,5-dihydro-4-[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril ble oppløst i varm etylacetat og behandlet med fortynnet alkoholisk saltsyre. Avkjøling førte til et faststoff som ble oppsamlet, vasket med eter og tørket. Faststoffet ble oppvarmet til koking i 60 ml acetonitril og deretter filtrert, hvoretter filtratet ble fortynnet med 60 ml eter og satt i kjøleskap. Det resulterende faststoff ble oppsamlet, vasket med eter og tørket, hvorved 600 mg av det ønskede produkt med smp. 198°C (eff.) ble oppnådd.

Ved å følge den generelle fremgangsmåte i Eksempel 141 under bruk av forskjellige organiske og uorganiske oppløsnings-midler, ble produktene for Eksemplene 142-159, angitt i Tabell XIV, oppnådd.

Eksempel 160

4-[[ 4-( 2- furanylkarbonyl)- 1- piperazinyl] acetyl]- 4, 5-dihydro- 7-[( 3- trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril, hydroklorid

2,2 g 2-furanylkarbonyl-piperazin, 4 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 1,6 g natriumkarbonat i 60 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 79, hvorved 3,3 g av basen ble oppnådd som et hygroskopisk faststoff. Faststoffet ble oppløst i etanol, tilsatt 10 ml 3N hydrogenklorid i etanol og omrørt. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med etanol, deretter med eter og så tørket for å gi 1,2 g av det ønskede produkt, smp. 240-243° C.

Eksempel 161

4-[[ 4-[ 2-( dimetylamino) etyl]- 1- piperazinyl] acetyl]- 4, 5-dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril, dihydroklorid

En blanding av 1,7 g 2-dimetylaminoetyl-piperazin, 3,8 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-[3(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1,2 g natriumkarbonat og 65 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 79, hvilket ga 3,2 g faststoff. Faststoffet ble omsatt med hydrogenklorid i etanol og førte til 170 mg av det ønskede produkt, smp. 229-231°C.

Eksempel 162

4, 5- dihydro- 4-( 1- piperazinylacetyl)- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 1,56 g 4,5-dihydro-4-(jodacetyl)-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 1 g piperazin i 50 ml dioksan, under argon, ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, faststoffet frafiltrert og fiiltratet inndampet. Residuet ble utkrystallisert ved utgnidning med eter, hvorved 1,3 g krystaller ble oppnådd. Krystallene ble oppløst under oppvarming i 10 ml etylacetat, fortynnet med 10 ml heksan og filtrert. Filtratet ble avkjølt og det resulterende faststoff oppsamlet, vasket med heksan og tørket, hvorved 400 mg av det ønskede produkt, smp. 151-154°C, ble oppnådd.

Eksempel 163

4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2- oksoetyl]- N- fenyl- 1-piperazinkarboksamid

En blanding av 3,5 g 4,5-dihydro-4-(1-piperazinylacetyl)-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 1 g fenyl-isocyanat i 50 ml aceton ble omrørt og tilbakeløps-behandlet i 18 timer og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet på et dampbad og residuet utgnidd gjentatte ganger med eter. Faststoffet ble oppløst ved oppvarming i 15 ml kloroform og deretter filtrert og tilsatt 15 ml heksan. Krystallene ble oppsamlet, vasket med heksan og tørket, hvilket ga 2,1 g av det ønskede produkt, smp. 184-187°C.

Eksempel 164

N-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2- oksoetyl]-1- piperazin- acetamid

En blanding av 3,5 g 4,5-dihydro-4-(1-piperazinylacetyl)-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 2 g 2-klor-N-(5-klor-2-metoksyfenyl)acetamid og 900 mg natriumkarbonat i 50 ml toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 18 timer, og deretter avkjølt og gjort basisk med 15 ml IN natriumhydroksyd. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert 2 ganger med kloroform. De organiske fasene ble kombinert, vasket med vann, tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble utgnidd med eter, faststoffet oppsamlet, vasket med eter og tørket. Faststoffet ble oppløst ved oppvarming i 40 ml acetonitril, filtrert og avkjølt. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med acetonitril og eter og tørket, hvilket ga 2,3 g av det ønskede produkt, smp. 166-168°C.

Eksempel 165

4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-fl, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2- oksoetyl]- N-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]- 1- piperazinkarboksamid En blanding av 2,6 g 3-(trifluormetyl)fenyl-isocyanat,

5,7 g 4,5-dihydro-4-(1-piperazinylacetyl)—7-[3-(trifluormetyl ) f enyl] pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidin-3-karbonitril og 80 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble utgnidd med 20 ml eter og faststoffet oppsamlet. Faststoffet ble oppløst ved oppvarming i 10 ml etylacetat, fortynnet med 10 ml heksan og deretter avkjølt. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med heksan og tørket, hvilket ga 780 mg av det ønskede produkt, smp. 147-149°C.

Eksempel 166

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( 1- oksotetradekyl)- 1- piperazinyl]-acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

Til en blanding av 3 g 4,5-dihydro-4-(1-piperazinylacetyl)-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 0,8 g 1,8-bis(dimetylamino)naftalen, N,N,N<*>,N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin i 30 ml tørr tetrahydrofuran ble under nitrogen, tilsatt en oppløsning av 1,75 g myristoylklorid i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved tilbake-løpstemperatur over natten og deretter ved romtemperatur i 2 dager. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med eter og deretter med vann, hvorpå det etter tørking ble oppnådd 3 g av det ønskede produkt, smp. 260-263°C.

Eksempel 167

4. 5- dihydro- 4-[[ 4-( tricyklo[ 3, 3, 1, 1] dek- l- ylkarbonyl)-1- piperazinyl] acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Fremgangsmåten i Eksempel 166 ble fulgt ved bruk av 1,5 g adamantankarbonylklorid, hvilket ga 2,3 g av det ønskede produkt, smp. 194-200°C.

Eksempel 168

4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2- oksoetyl]- N-( 3, 4- diklorfenyl- 1-piperazinkarboksamid

Fremgangsmåten i Eksempel 165 ble fulgt ved bruk av 12,3 g 3,4-diklorfenyl-isocyanat, hvilket ga 1,4 g av det ønskede produkt, smp. 204-206°C.

Eksempel 169

N-( 3- klorfenyl)- 4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]-pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2- oksoetyl]- 1-piperazinkarboksamid

Fremgangsmåten i Eksempel 165 ble fulgt ved bruk av 1,8 g 3- klorfenyl-isocyanat, hvilket ga 900 mg av det ønskede produkt, smp. 182-185°C.

Eksempel 170

N-[ 4- klor- 3-( trifluormetyl) fenyl]- 4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)-yl]- 2- oksoetyl]- 1- piperazinkarboksamid

Fremgangsmåten i Eksempel 165 ble fulgt ved bruk av 2,7 g 4- klor-3-(trifluormetyl)fenyl-isocyanat, hvilket ga 1,4 g av det ønskede produkt, smp. 214-216°C.

Eksempel 171

4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2, 4- difluorfenyl)- 1-piperazinkarboksamid

Fremgangsmåten i Eksempel 165 ble fulgt ved bruk av 1,4 g 2,4-difluorfenyl-isocyanat, hvilket ga 2,6 g av det ønskede produkt, smp. 142-145°C.

Eksempel 172

4-[ 2-[ 3- cyano- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 4( 5H)- yl]- 2- oksoetyl]- N-( 3- metylfenyl)- 1- piperazinkarboksamid

Fremgangsmåten i Eksempel 165 ble fulgt ved bruk av 1,2 g 3-metylfenyl-isocyanat, hvilket ga 2,5 g av det ønskede produkt, smp. 138-140°C.

Eksempel 173

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-[ 4-( 2- okso- l- pyrrolidinyl)- 2-butynyl]- 1- piperazinyl] acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 3,1 g 4,5-dihydro-4-(1-piperazinylacetyl)-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 255 mg paraformaldehyd, 815 mg 1-(2-propargyl)pyrrolidin-2-on og 50 mg kobber(II)klorid i 30 ml dioksan ble under omrøring tilbakeløpsbehandlet under nitrogen i 2 timer og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og residuet surgjort med 3 ml 6N saltsyre. En 10 ml porsjon vann ble tilsatt, og blandingen ble ristet med eter til oljen gikk i oppløsning. Den vandige fase ble fraskilt, vasket på

nytt med eter og deretter gjort basisk med 6 ml 5N natriumhydroksyd og ekstrahert 2 ganger med kloroform. Kloroform-ekstraktene ble kombinert, vasket med mettet saltoppløsning, tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble utgnidd med eter og faststoffet oppsamlet. Faststoffet ble oppløst ved oppvarming i 25 ml etylacetat, filtrert og avkjølt. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med heksan og tørket, hvilket ga 2 g av det ønskede produkt, smp. 124-126°C.

Eksempel 174

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl]-7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karboksylsyre, etylester, dihydroklorid

En blanding av 2,065 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karboksylsyre, etylester, 535 mg 1,8-bis(dimetylamino)naftalen, N,N,N',N'-tetrametyl-1,8-naftalendiamin, -2,88 g N-benzylpiperazin og 100 ml tørr eter ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, residuet oppløst i 300 ml eter og 1 ml konsentrert saltsyre i 50 ml vann tilsatt. Faststoffet ble oppsamlet, hvorved 845 mg av det ønskede produkt, smp. 228-230°C, ble oppnådd.

Eksempel 175

4, 5- dihydro- 6- metyl- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl]-acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril, dihydroklorid

En blanding av 3,4 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-6-metyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1,1 g natriumkarbonat, 1,7 g N-benzylpiperazin og 115 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 79, hvorved baseformen av produktet ble oppnådd. Basen ble omdannet til dihydrokloridsaltet etter fremgangsmåten i Eksempel 161 og førte til 2,4 g, smp. 204-206° C.

Eksempel 176

4, 5- dihydro- 6- metyl- 4-[[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl]-acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 2 g 1-(2-pyridinyl)piperazin, 2 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-6-metyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 60 ml aceton ble tilbakeløpsbehandlet på dampbad i 8 timer og deretter inndampet. Residuet ble omrørt i vann og faststoffet oppsamlet. Faststoffet ble oppløst i fortynnet saltsyre og filtrert, hvorpå filtratet ble gjort basisk med fortynnet ammoniumhydroksyd. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga 2,67 g av det ønskede produkt, smp. 132-134°C.

Eksempel 177 7-( 3- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- 6- metyl- 4-[[ 4-( fenylmetyl ) piperazinyl] acetyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin-3- karbonitril, dihydroklorid

En blanding av 3,1 g 4-(kloracetyl)-7-(3-klorfenyl)-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1,1 g natriumkarbonat, 1,7 g N-benzylpiperazin og 115 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 16, hvorved baseformen av produktet ble oppnådd. Basen ble omdannet til dihydrokloridsaltet etter fremgangsmåten i Eksempel 161, hvilket ga 1,3 g, smp. 201-203° C.

Eksempel 178

7-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- 6- metyl- 4-[[ 4-( fenylmetyl)-piperazinyl] acetyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril, dihydroklorid

En blanding av 3,1 g 4-(kloracetyl)-7-(4-klorfenyl)-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1,3 g natriumkarbonat, 2 g N-benzylpiperazin og 130 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 79, hvorved baseformen av produktet ble oppnådd. Basen ble omdannet til dihydrokloridsaltet etter fremgangsmåten i Eksempel 161, hvilket ga 1,5 g, smp. 238-240° C.

Eksempel 179

7-( 4- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- 4-( 1- piperazinylacetyl)-pyrazolo [ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril, hydro. iodid

En blanding av 5 g 7-(4-klorfenyl)-4-)jodacetyl)-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 3,15 g piperazin i aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og deretter ved romtemperatur over natten og så inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, inndampet og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 3,27 g av det ønskede produkt, smp. 231-232°C.

Eksempel 180

4, 5- dihvdro- 6- metyl- 7-[ 3-( trifluormetyl)- 4-[[ 4-[[ 3-( trifluormetyl) fenyl] metyl] piperazinyl] acetyl]-pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril, hydroklorid

En blanding av 1,83 g 4-(kloracetyl)-7-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1,5 g 3-(trifluormetyl)benzylpiperazin, 2 g kaliumkarbonat og 60 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 79, hvilket ga baseformen av produktet som ble omdannet til hydrokloridsaltet etter fremgangsmåten i Eksempel 161, hvilket førte til 1,78 g, smp. 195-198°C.

Eksempel 181

4-[[ 4-[( 2, 6- diklorfenyl) metyl]- 1- piperazinyl] acetyl]- 4, 5-dihydro- 6- metyl- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril, hydroklorid

En blanding av 1 g 4-(kloracetyl)-7-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-4,5-dihydro-6-metylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1 g 2,6-diklorbenzylpiperazin, 600 mg kaliumkarbonat og 100 ml toluen ble omsatt som beskrevet i Eksempel 79, hvilket ga baseformen av produktet som ble omdannet til hydrokloridsaltet etter fremgangsmåten i Eksempel 161, hvilket ga 1,66 g, smp. 252-254° C.

Eksempel 182

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7- fenylpyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstillet fra 7-fenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril etter fremgangsmåten i Eksempel 64.

Eksempel 183

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl]- 7-fenylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstillet fra N-benzylpiperazin og 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-fenylpyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril etter fremgangsmåten i Eksempel 79.

Eksempel 184

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-( 3- metoksyfenyl) pyrazolo-[ 1, 5- a]- pyrimidin- 3- karbonitril

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstillet fra 7-(3-metoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril etter fremgangsmåten i Eksempel 64.

Eksempel 185

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl]-7-( 3- metoksyfenyl) pyrazolo[ 1, 5- a]- pyrimidin- 3- karbonitril

Den ovenfor angitte forbindelse ble fremstillet fra N-benzylpiperazin og 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-(3-metoksyfenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril etter fremgangsmåten i Eksempel 79.

Eksempel 186

3- klor- 4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]- pyrimidin

13,3 g 3-klor-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin og 7 g natriumcyanoborhydrid i 150 ml eddiksyre ble omsatt som beskrevet i Eksempel 64 til 6,7 g 3-klor-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin.

4,3 g av den oppnådde forbindelse og 5,8 g kloreddiksyreanhydrid ble i 35 ml toluen omsatt som beskrevet i Eksempel 64, hvorved 1,5 g av det ønskede mellomprodukt ble oppnådd, smp. 116-1190 C.

Eksempel 187

4- ( kloracetyl- 4, 5- dihydro- 7-( 3- metylfenyl) pyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Denne forbindelse ble oppnådd fra 7-(3-metylfenyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril etter fremgangsmåten i Eksempel 64.

Eksempel 188

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl]-7-( 3- metylfenyl) pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin

Etter fremgangsmåten i Eksempel 79 ble N-benzylpiperazin omsatt med 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-(3-metylfenyl)pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd.

Eksempel 189

4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl]-pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karboksamid

En blanding av 2 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril og 20 ml konsentrert svovelsyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter helt over i isvann, omrørt og filtrert. Produktet ble vasket med vann og tørket, hvilket ga 2 g av det ønskede mellomprodukt, smp. 174-176°C.

Eksempel 190

3-brom-4-( kloracetyl)- 4, 5- dihydro- 7-[ 3-( trifuormetyl)-fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin

Omsetning av 10,0 g 3-brom-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin (US-patent 4.178.449) med 4,59 g natriumcyanoborhydrid i 130 ml eddiksyre ved 25°C i 5 timer, ga etter opparbeidning 4,4 g 3-brom-4,5-dihydro-7-[3-(trifluormetyl) fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin som gule krystaller, smp. 101-103° C.

2,5 g av den oppnådde forbindelse og 3,0 g kloreddiksyreanhydrid ble omsatt i 40 ml toluen som beskrevet i Eksempel 64 for å gi 0,8 g av tittelforbindelsen, smp. 128-130°C.

Eksempel 191

7-( 3- klorfenyl)- 4, 5- dihydro- 6- metyl- 4-[[ 4-[[ 3-( trifluormetyl) fenyl] metyl]- 1- piperazinyl] acetyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-(3-trifluormetyl)fenylmetylpiperazin med forbindelsen fra Eksempel 75, etter fremgangsmåten i Eksempel 79, smp. 133-135°C.

Eksempel 192

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-[( 3- trifluormetylfenyl) metyl]- 1-piperazinyl]- acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5-a]- pyrimidin- 3- karbonitril

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-(3-trifluormetyl)fenylmetylpiperazin med forbindelsen fra Eksempel 64 etter fremgangsmåten i Eksempel 79, smp. 178-180°C.

Eksempel 193

7-( 2, 5- diklorfenyl)- 4, 5- dihydro- 4-[( 4- fenyl- l- piperidinyl)-acetyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3- karbonitril

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-fenylpiperidin med forbindelsen fra Eksempel 72, etter fremgangsmåten i Eksempel 79, smp. 199-200°C.

Eksempel 194

7-( 2, 5- diklorfenyl)- 4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1-piperidinyl] acetyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-benzylpiperidin med forbindelsen fra Eksempel 72, etter fremgangsmåten i Eksempel 79, smp. 157-158°C.

Eksempel 195

7-( 3- klorfenyl)- 4-[[ 4-[( 3- klorfenyl) metyl- l- piperazinyl]-acetyl]- 4, 5- dihydro- 6- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril, dihydroklorid

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-(3-klorfenyl)-metylpiperazin med forbindelsen fra Eksempel 75, etter fremgangsmåten i Eksemplene 79 og 141, smp. 208-210°C.

Eksempel 196

4, 5- dihydro- 4-[[ 4-( 2- fenyletyl)- 1- piperazinyl) acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril, dihydroklorid

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-(2-fenyletyl)piperazin med forbindelsen fra Eksempel 64, etter fremgangsmåten i Eksemplene 79 og 141, smp. 235-237°C.

Eksempel 197

7-( 4- klorfenyl)- 4-[[ 4-[( 3- klorfenyl) metyl]- 1- piperazinyl]-acetyl]- 4, 5- dihydro- 6- metylpyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 3-karbonitril, dihydroklorid

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-(3-klorfenyl)metylpiperazin med forbindelsen fra Eksempel 77, etter fremgangsmåten i Eksemplene 79 og 141, smp. 250°C (med sintring).

Eksempel 198

4- C[ 4-[ bis( 4- fluorfenyl) metyl- l- piperazinyl] acetyl]- 4, 5-dihydro- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril, dihydroklorid

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av 4-bis(4-fluorfenyl)metylpiperazin med forbindelsen fra Eksempel 1, etter fremgangsmåten i Eksemplene 79 og 141, smp. 255-258°C.

Eksempel 199

Ovennevnte forbindelse ble fremstillet ved omsetning av N-benzylpiperazin med forbindelsen fra Eksempel 73, etter fremgangsmåten i Eksemplene 79 og 141, smp. 204-206°C.

Eksempel 200

N-[ 3-[ 4-( kloracetyl)-( 3- cyano- 4, 5- dihydropyrazolo-[ 1, 5- a] pyrimidin- 7- yl] fenyl] acetamid

En blanding av 7,0 g 3'-acetamido-3-(N,N-dimetylamino)-akrylofenon og 3,3 g 3-amino-4-cyanopyrazol i 100 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Krystallene som oppsto ved avkjøling ble frafiltrert og tørket for å gi 7,4 g N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]acetamid, smp. 254-256°C. Materialet ble omsatt med 14,8 g natriumcyanoborhydrid i 50 ml eddiksyre for å gi 3,0 g N-[3-(3-cyano-4,5-dihydropyrazolo [1 , 5-a] pyrimidin-7-yl ) f enyl] acetamid , smp. 251-254°C. Forbindelsen ble omsatt med kloreddiksyreanhydrid og natriumkarbonat i toluen som i Eksempel 66 for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 201

N- [ 3-[ 4-( kloracetyl)-( 3- cyano- 4, 5- dihydropyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidinyl) fenyl]- N- metylacetamid

Til 33,0 g 3'-acetamido-3-dimetylaminoakrylofenon i 170 ml dimetylformamid ble det tilsatt 6,8 g 60% natriumhydrid og deretter 40 g metyljodid, hvorved det etter opparbeidning ble oppnådd 10,5 g 3'-(N-metylacetamido)-3-(N,N-dimetylamino)-akrylofenon, smp. 129-131°C. Forbindelsen ble omsatt med 4,60 g 3-amino-4-cyanopyrazol i 150 ml eddiksyre under tilbakeløps-betingelser i 16 timer for å gi 7,4 g N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl)fenyl]-N-metylacetamid som gule krystaller, smp. 201-203°C. Dette ble omsatt med natriumcyanoborhydrid for å gi N- [3-(3-cyano-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-metylacetamid som gule krystaller, smp. 114-120°C. Forbindelsen ble omsatt med kloreddiksyreanhydrid og natriumkarbonat i toluen som i Eksempel 66 får å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 202

N- [ 3-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl]-( 3- cyano-4, 5- dihydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 7- yl)] fenyl] acetamid

Ovennevnte forbindelse ble oppnådd fra N-benzyl-piperazin og N-[3-[4-(kloracetyl)-(3-cyano-4,5-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]acetamid etter fremgangsmåten i Eksempel 79.

Eksempel 203

N- [ 3-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl] acetyl]-( 3- cyano-4, 5- dihydropyrazolo[ 1, 5- a] pyrimidin- 7- yl) fenyl]- N-metylacetamid

Ovennevnte forbindelse ble oppnådd fra N-benzyl-piperazin og N-[3-[4-(kloracetyl)-(3-cyano-4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-metylacetamid etter fremgangsmåten i Eksempel 79.

Eksempel 204

4, 5- dihydro- 6- etyl- 4-[[ 4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl]-acetyl]- 7-[ 3-( trifluormetyl) fenyl] pyrazolo[ 1, 5- a]-pyrimidin- 3- karbonitril

En blanding av 3,3 g 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-6-etyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, 1,6 ml 1-benzylpiperazin og 1 g natriumkarbonat i 110 ml toluen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Blandingen ble behandlet med 10 ml 5N natriumhydroksyd, hvorpå den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og inndampet til en mørk olje. Oljen ble oppløst i eter og blandet med etanolisk hydrogenklorid for å gi et hvitt faststoff som så ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi 3,4 g av tittelforbindelsen, smp. 184-186°C.

Reaktantene ble fremstillet som følger.

Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 65 ble 4,5-dihydro-6-etyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-3-karbonitril omsatt med kloracetylklorid for å gi 4-(kloracetyl)-4,5-dihydro-6-etyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, smp. 150-152°C.

Etter fremgangsmåten i Eksempel 64 ble 6-etyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril omsatt med natriumcyanoborhydrid i eddiksyre for å gi 4,5-dihydro-derivatet, smp. 185-187°C.

En blanding av 4,0 g 3-dimetylamino-2-etyl-3'-trifluor-metylakrylofenon og 1,5 g 3-amino-4-cyanopyrazol i 75 ml iseddik ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer for å gi 6-etyl-7-[3-(trifluormetyl)fenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-karbonitril, smp. 135-137°C.

Omsetningen av 3'-trifluormetylbutyrofenon og dimetylformamid-dimetylacetal ga ovennevnte akrylofenon som en væske, kp. 90-95°C (0,05 mm Hg).

Til 30,0 g 2-morfolinyl-3'-trifluormetylfenylacetonitril i 250 ml N,N-dimetylformamid ble det ved 10°C tilsatt 5,2 g 50% natriumhydrid-mineralolje, hvortil det senere ble tilsatt 18,7 g jodpropan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og deretter helt over i vann, hvorpå den resulterende olje ble oppsamlet for å gi 33,2 g 2-morfolinyl-2-propyl-3'-trifluor-metylfenylacetonitril. Forbindelsen ble hydrolysert ved oppvarming i 70% eddiksyre og deretter nøytralisert med natriumhydroksyd for å gi 15,3 g 3'-trifluormetylbutyrofenon som en gul væske, kp. 60-65°C (0,05 mm Hg).

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel:

hvor kan stå for nærvær av en dobbeltbinding mellom C6- og C7-stillingen, Ia, eller manglende dobbeltbinding mellom Cg- og Cy-stillingen, Ib; R± er hydrogen, klor, karbamoyl, karboksyalkoksyl, hvor alkoksyl er (^^3) , cyano,

R2» R4 og R5 kan være hydrogen eller lavere alkyl(C1-C3); R3 er hydrogen,

hvori R7 og R8 kan være

like eller forskjellige og stå for hydrogen, halogen, nitro, alkoksy(C1-C3), trifluormetyl, acetylamino, N-alkylacetylamino, hvor alkyl er (C1-C3), eller fenylacetamido, og R3 kan være et monovalent radikal av 3-pyridinyl eller 4-pyridinyl, som har følgende struktur:

R6 er hydrogen, alkyl(C1-C3) eller

hvor n er et heltall fra 1 til og med 4; p er 0 eller 1; og Z er CH-, N- eller -0- slik at når Z er -CH, da er p lik 1 og R10 hydrogen, etoksykarbonyl, fenyl, fenylmetyl eller fenylmetyl-(C^Cg)alkylenyl, og når Z er -0-, da er p null, og når Z er N-, da er p lik 1 og R10<a>lkyl(C1-C3), alkenyl(C2-C3), alkynyl-(C2-C3), cykloalkyl(C3-C6), dimetylaminoalkyl( C^ C^), h<y>droksy-alkyl(Ci~C3) , etylkarboksylat, alkyl(C;l-C3)karbonyl, fenyl, benzyl, mono- eller disubstituert benzyl [hvor substituentene er halogen, alkoksy(C1-C3), alkyl(C1-C3) eller trifluormetyl], benzoyl, 4-klorfenylfenylmetyl, 1,3-benzodioksol-5-yl-metyl, 1,3-benzodioksol-5-yl, 2-furanylkarbonyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyridinyl, 4-morfolinyl-2-oksoetyl, N-(1-metyletyl)-2-oksoetyl, l-pyrrolidinyl-2-oksoetyl, bis(4-fluorfenyl)-metyl, 2-cykloheksyletyl, fenylkarboksamido, mono- eller disubstituert fenylkarboksamido [hvor substituentene er trifluormetyl, halogen eller alkyl(C^-C3)], adamantanoyl, 3-fenoksypropyl, mono- og disubstituert fenyl [hvor substituentene er halogen, trifluormetyl, alkoksy(C1-C3) eller alkyl(C1-C3)], 5-klor-2-metoksy, fenylacetamid eller (2-okso-l-pyrrolidinyl)-2-butynyl; og de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formel

hvor R^, R2 » R3> R4 og R5 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel: NaBH3CN i nærvær av iseddik, under nitrogen, i et isbad i ca. 1 time, og deretter ved romtemperatur i 1-12 timer, hvoretter det resulterende bunnfall vaskes med vann, oppløses i et inert oppløsningsmiddel, så som diklormetan eller acetonitril eller lignende, nøytraliseres med vandig, mettet natriumbikarbonat, hvorpå dihydroproduktet Ia oppnås fra den organiske fase;

hvoretter, om ønsket, b) dihydroproduktet Ia reduseres ved omsetning med en forbindelse med formel: (C2H5)3SiH i trifluoreddiksyre ved 60°C i 1-24 timer; og tetrahydroproduktet Ib utfelles med vandig kaliumhydroksyd ved pH 9,0 og produktet Ib:

gjenvinnes derfra, hvorpå dihydroproduktet Ia eller tetrahydro-produktet Ib oppløses i et oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, og omsettes med et alkyleringsmiddel så som metyljodid eller dimetylsulfat eller lignende, i nærvær av natriumhydrid, hvorved produktet hvor R6 er alkyl oppnås, eller c) for fremstilling av en forbindelse med formel Ia

eller Ib hvor R6 er

hvor n, p, Z og R10 er som ovenfor angitt, omsetning av et amin med formel

hvor p, R10 og Z er som ovenfor beskrevet, med en forbindelse med formel Ia eller Ib hvor R6 er

hvor n er som ovenfor beskrevet, og X er klor eller jod.