PT85936B - Processo para a preparacao de 4,5-di-hidro- e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo {-1-5-a}-pirimidinas - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4,5-DI-HIDRO- E 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-PIRAZOLO /“1,5-3 7PIRIMIDINAS

em que --- pode representar a presença duma ligação dupla entre as posições Cg e C?, (Ia), ou a ausência duma ligação dupla entre as posições Cg e C^, (lb); é, por exemplo, hidrogénio, bromo, cloro, carbamoílo, carboxamido, etil-car ) boxilato, carboxilo, carboxi-alcoxilo, ciano, -CO-CF^, e

COONa; , R^ e R^ são hidrogénio ou alguilo inferior (C1-C3); R₃ é hidrogénio, alquilo (C₁-C₃), fenilo, ou fenilo substituído ou R₃ pode ser um radical monovalente de

3-tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo, ou os referidos radicais piridinilo opcionalmente substituidos, Rg é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo (C^-C₃) e dos seus sais, de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis.

Estes compostos são úteis em medecina nomeadamente como agentes ansiolíticos, anti-hipertensivos, para o tratamento da demência senil, etc.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula

com um agente de redução adequado, por exemplo, com boro-hidreto de lítio.

'4

Breve Sumário do Invento

invento diz respeito a novos compÓ£ tos orgânicos e mais particularmente, está relacionado com novas 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo /~1,5-a/pi_ rimidinas, úteis como agentes ansiolíticos, agentes anti-hipertensivos e como agentes para o tratamento de demência senil, cognitiva e relacionado com problemas do comportamen to neural, agentes anti-depressivos, em mamíferos, ou como intermediários. Os compostos do presente invento podem ser representados pela fórmula seguinte:

Ia ou Ib em que --- pode representar a presença duma ligação dupla entre as posições Cg e C_? , (Ia), ou a ausência duma ligação dupla entre as posições Cg e C^, (Ib); R^ é carboxilato, carboxilo, carboxi-alcoxilo onde o alcoxilo é (C^-Cg), ciano,

-CO-CFg, COONa,

onde X é hidrogénio, ciano, halogénio, ou nitro; Rg , R₄ e Rg pode ser hidrogénio ou alquilo inferior (^C]_-Cg); Rg é

e são hidrohidrogénio, alquilo (C^-Cg), em que R? e Rg podem ser iguais génio, halogénio, alquilo (C^-Cg), nitro, alcóxi (C^-Cg), trifluorometilo, N-alquil-(C^-Cg)-N-alcanoil-(C^-Cg)-amino, acetilamino ou N-alquil-acetilamino, onde o alquilo é (C^-Cg), e Rg pode ser um radical monovalente de 3-tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo e do 4-piridinilo, em que todos os referidos radicais piridinilo são opcionalmente substituídos com um radical alquilo Rg, onde o alquilo é (C^-C^), e as estruturas das porções monovalentes do 2-piridinilo, 3-piridinilo e 4-piridinilo são representados respectivamen te por:

r é hidrogénio alquilo

onde n é um inteiro desde 1 a 4 inclusivé; e Z é CH-, N- e 0- de tal modo que, quando Z for -CH, R-^θ é hidrogénio, etoxi-carbonilo, fenil, fenil-metilo, fenil-metil-alquilenilo (C^-Cg); quando Z for -0-, R-^θ é nada e quando Z for N-, R^g é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquenilo (C^-Cg), alquinilo (Cg-Cg), ciclo-alquilo (Cg-Cg), di-metilamino-alquilo (C^-Cg), hidroxi-alquilo (C^-Cg), carboxilato de etilo, alquil-(C^-Cg) carbonilo, fenilo, benzilo, benzilo mono- ou

I ϊ

di- substituído /em que os substituintes são halogénio, alcoxi (C^-Cg), alquilo (C^-Cg), e tri-f luoro-metilo_7, benzoi. lo, 4-cloro-fenil-metilo, 1,3-benzodioxol-5-il-metilo, 2-furanil-carboxilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 4-morfolinil-2-oxo-etilo, N-(1-metil-etil)-2-oxo-etilo, 1-pirrolidinlo-2-oxo-etilo, bis-(4-fluoro-fenil)metilo, 2-ciclo-hexil-etilo, fenil-carboxamido, fenil-carboxamido mono- e di-substfuido /em que os substituintes são trifluro-metilo, halogénio e alquilo (C^-Cg)_7, adamantanoílo, 3-fenoxi-propilo, fenilo mono- e di-substítuido /em que os usbstituintes são halogénio, tri-fluorometilo, alcoxi (C^-Cg) e alqu/ lo (C^-Cg)7 , 5-cloro-2-metoxi-fenil-acetamida e (2-oxo-l-pirrolidinil)-2-butinilo e seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis.

invento inclui as 4,5-di-hidro e 4, 5,6,7-tetra-hidro-pirazolo /~1,5-a7pirimidinas de fórmula:

Ró em que --- pode representar a presença duma ligação dupla entre as posições Οθ e C^, (Ia), ou a ausência duma dupla li gação entre as posições Οθ e C^, (Ib); R^ é hidrogénio, bromo, cloro, carbamoílo, carboxilo, carboxi-alcoxilo, onde o alcoxilo é (C^-Cg), ciano

-co-cf₃, cooNa,

-co '0 ί

onde X é hidrogénio, ciano, halogênio ou nitro; Rg , R^ e pode ser hidrogénio ou alquilo inferior (C^-Cg); Rg é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ^rq onde Ry e Rg podem ser o mesmo ou diferentes e são hidrogé nio, halogênio, alquilo (C^-Cg), nitro, alcóxi (C^-Cg), trifluorometilo, acetilamino ou N-alquil-acetilamino, onde o alquilo é (C^-Cg), e Rg pode ser um radical monovalente de 3-tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo, em que todos os referidos radicais piridinilos são opcional, mente substituídos com um radical alquilo Rg, onde o alqui, lo é (C^-C^), e as estruturas das porções monovalentes do 2-piridinilo, 3-piridinilo e 4-piridinilo são representadas respectivamente por:

; Rg é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg), que são úteis como agentes ansiolíticos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-depressivos e intermediários para os 4- /(substituido) alquilcarbonil_74,5-di-hidro e os -4,5,6,7-tetra-hidro-7-/ (substituido) -fenil/pirazolo-/ 1,5-a7pirimidino-3-carbonitrilos.

t

-Ίο presente invento também inclui novas composições de matéria que contém os compostos acima definidos, úteis como agentes ansiolíticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes anti-depressivos em mamíferos, e os métodos para o melhoramentoda ansiedade, tratamento hipertensivo, alívio de depressão em mamíferos e como agentes para o tratamento da demência senil, cognitiva e relaciona, do com problemas do comportamento neural, em mamíferos.

invento também compreende processos para a preparação de compostos que se insiram no âmbito das fórmulas (Ia) e (Ib) e para os 4-/“ (substí tuido)-alquil-carbonil7-4,5-di-hidro e os 4,5,6,7-tetra-hidro-7-/(sub£ tituido)-fenil7pirazolo-Al,5-a7 piridimino-3-carbonitrilos.

Descrição detalhada do Invento

Os novos 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo /Ί,5-a 7pirimidinas do invento são obtidos ) como materiais cristalinos desde incolores a amarelos, sen do caracterizados pelos pontos de fusão e pelo espectro de absorção. Eles são geralmente solúveis em solventes orgânicos como alcanóis inferiores, clorofórmio, tetra-hidrofurano, N,N-di-metil-formamida, di-clorometano, acetona, e semelhante, mas são geralmente insolúveis em água.

Os novos 4,5-di-hidro e os 4,5,6,7-te^ tra-hidro-pirazolo/1,5-a _7pirimidinos do invento podem ser rapidamente preparados como se indica nos esquemas rea ccionais seguintes e nos Exemplos 1-63.

I

lb +

r₆x

r₆ em que R^, R2, R3, e Rg são como anteriormente definidos e X é halogénio.

Como foi representado atrás (Esquema 1) uma pirazolo /1,5-a 7pirimidina (III), com um hidrogénio, : fenilo, fenilo substituido, ou um grupo hetero-arilo na posição , é reagida com ciano-hidrocarboneto de sódio (II) com agitação, em ácido acético glacial, sob azoto, num banho de gelo, durante aproximadamente uma hora, depois à tempera^ tura ambiente durante desde 1 a 12 horas. 0 precipitado resultante é recolhido e lavado com água, depois é dissolvi, do num solvente inerte, como o di-clorometano ou o acetonitrilo e semelhante, e lavado com bicarbonato de sódio saturado pela separação e evaporação da fase orgânica obtém-se· o produto di-hidro (Ia) em bruto, que é recristalizado a partir dum solvente como, o álcool iso-propilo ou o acetonitrilo e semelhante, ou a partir duma mistura de solventes como éter-hexano, clorofórmio-metanol ou N,N-di-metil-formamida-acetonitrilo e semelhante.

produto di-hidro (Ia) é reduzido com tri-etil-silano em ácido tri-fluoro-acético a 60°C, durante 1 a 24 horas, de acordo com o procedimento de Lanzilotti, s et al. , J. Org. Chem., 44, 4809 (1979). A temperatura ambiente, a mistura reaccional é tornada ligeiramente básica (pH 9) com hidróxido de potássio aquoso, para precipitar o

produto (Ib), que é depois isolado e purificado por cristalização ou cromatografia.

A reacção do produto di-hidro (Ia) ou | do produto tetra-hidro (Ib), quando dissolvido num solvente como o N,N-di-metil-formamida e semelhante, com um agente alquilante como o iodeto de metilo ou o sulfato de di-metilo e semelhante, na presença de hidreto de sódio, fornece o produto correspondente onde Rg é alquilo.

As pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidinas (III) são descritas nas Patentes N.A. 4.178.449; 4.236.005 e

4.281.000 e na aplicação em apêndice NQ de série 612.812 requerida em Maio 24, 1984 e permitida em Janeiro 10, 1985. Elas são preparadas por condensação dos 3-amino-pirazolos e dos 3-amino-pirazolos substituídos com compostos de 1,3-di-carbonilos, como descrito em J. Med. Chem., 18 , 645 (1974);

J. Med. Chem., 18, 460 (1975); J.Med. 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982); e nas referências aí contidas.

As 7-aril e 7-hetero-aril Λ1,5-a_/piri. ) midinas, que contêm o grupo 3-aroilo, são sintetizadas por condensação de compostos 1-arilo ou 1-hetero-arilo-l,3-di-carbonilo com os 3-amino-4-aroil-pirazolo.

Descobriu-se que a utilização de ciano-hidro-boreto de sódio em ácido acético oferece um meio simples, conveniente e regiosselectivo para a redução de pi. razolo /1,5-a7pirimidinas e dos seus derivados, munidos com grupos funcionais como os halogénios, nitrilos, amidas, amidinas, esteres, ácidos carboxíulicos e aril-cetonas, sem a redução desses grupos e originando os produtos finais em maior rendimento do que os obtidos com outros agentes redutores .

De facto, alguns dos grupos funcionais anteriormente descritos são conhecidos como sendo influenciados pela utilização de outros agentes redutores, e com as misturas de produtos que se formam, o que requer o empre go de técnicas de separação demoradas para se obter o produto desejado.

Só em casos raros é que a redução dos derivados de pirazolo/~1,5-a_7-pirimidina com ciano-hidroboreto de sódio em ácido acético glacial resulta na redução completa na forma tetra-hidro, onde o procedimento de redução predominantemente origina o produto di-hidro.

Outro meio efectivo para a redução das pirazolo/”1,5-a Zpirimidinas está relacionado com a utilização do hidroboreto de sódio em ácido acético glacial. Este método embora eficiente não fornece rendimentos comensuráveis com aqueles obtidos pela utilização de ciano-hidro boreto de sódio. Esta diferença pode ser devido ao facto que o ciano-hidroboreto de sódio mais estável em ácido acético glacial do que o hidroboreto de sódio. Foi também de£ coberto que quando o hidroboreto de sódio é reagido com um derivado do pirazolo /~1,5-a 7pirimidina, como o 7-(4-cloro-f enil)-5-metil-pirazolo Γ1,5-a_7pirimidina-3-carbonitrilo ou o 7-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo /~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo, em tetra-hidrofurano: metanol(1:1) , com agitação, à temperatura ambiente durante 24 horas ou a 55°C durante 6 horas, o composto tetra-hidro correspondente é obtido.

Ainda outro meio para a redução das pirazolo/1,5-a 7pirimidinas ou ainda a redução das 4,5-di-hidro-pirazolo/1,5-a_7pirimidinas à forma 4,5,6,7-tetra-hidro reside na hidrogenação catalítica do composto por

agitação violenta num dispositivo adequado, como o Parr shaker, com um solvente como o acetato de etilo, o N-N-dimetilformamida, ou semelhante, na presença dum catalisador, como paládio a 10% sobre carvão, sujeitos a uma pressão de hidrogénio inicial desde 5 a 30 lbs., até que a remoção do hidrogénio esteja completa, seguido por separação e purificação do produto da redução por meios convencionais.

Alguns dos novos 4,5-di-hidro e 4,5,6,

7-tetra-hidropirazolo/1,5-a 7piramidinas do invento possuem actividade no sistema nervoso central em doses não tóxicas e como tal são úteis como agentes ansiolíticos. Eles produzem certas respostas em testes padrão com animais de labcD ratório, que são conhecidos como estando ligados positivamente com o alívio de ansiedade, em seres humanos. Descobriu-se que os compostos, quando testados farmacologicamente, têm um período alongado desejável entre as doses que produzem actividade ansiolítica e sintomas não tóxicos.

As propriedades de antiansiedade dos novos 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo-/l,5-a 7pi rimidinas do invento têm vindo a ser estabelecidas num teste que indica actividade ansiolítica pela medição da protec ção às convulsões resultantes, a partir de administração de pentileno-tetrazole. Níveis de dosagems simples ou graduais dos compostos teste foram administrados oralmente ou intraperitonealmente num veículo de amido a 2%, que contem 0,5% v/v de polietileno-glicol e uma gota de poli-sorbato 80, ou de água destilada e uma gota de poli-sorbato 80, a grupos de pelo menos 4 ratos.

Aos minutos 30 ou 60, os ratos foram tratados intravenosamente com pentileno-tetrazole em doses de 23 mg/kg de peso corporal. Esta dose é estimada como

causadora de apoplexias clónicas em 99% dos ratos não-prote gidos. Os compostos teste são considerados como activos se eles protegerem 50% ou mais ratos das apoplexias clónicas. Tem vindo a ser referido /~R. T. Hill e D. H. Tedeschi, Animal Testing and Screening Procedures in Evaluating Psychotropic Drugs em An Introduction to Psychopharmacology, pp. 237-288 (Eds. R. R. Rech and K. E. Moore, Raven Press, New York, 1911)7 que existe um alto grau de correlação entre os antagonismos das apoplexias provocadas por pentileno-tetrazole em ratos e os efeitos de anti-ansiedade em animais superiores de sangue-quente. Os resultados destes testes in vivo para os compostos representativos do presente inven to, estão indicados no Quadro I.

QUADRO I

Protécção contra apoplexias clónicas causadas pelo pentileno-tetrazole em ratos

Composto	dosagem (mg/kg)	% de ratos protegidos
4,5-di-hidro-7-/~3-( tri-f luorometil) -	25	100
-fenil7pirazolo/~ 1,5-a 7-pirimidina-		50
-3-carbonitrilo
4,5-di-hidro-7-fenil-pirazolo/ 1, 5-a_7 -pirimidina-3-carboxamida	25	50
Γ4,5-di-hidro-7-/3-(tri-fluorometil)	25	75
-fenil7pirazolo/~ 1,5-a 7pirimidina-3-
-il7fenil-metanona

Outro teste usado para avaliar os efeitos de anti-ansiedade é um procedimento de resistência passiva-não-condicionada, descrito por J. R. Vogel, B. Beer e D. E. Cody, A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Antianxiety Agents, Psychopharmacologia, 21:1-7 (1971). Uma situação de conflito é induzida nos ratos pela modificação deste método.

Grupos de 8 ratos simples, machos, de raça Wistar, pesando 200-240 g cada um, foram desprovidos de água durante 48 horas. Os compostos teste foram admini£ trados em doses orais simples ou graduais, numa suspensão de amido a 2% com 5% de poli-etileno-glicol, em água destilada e uma gota de poli-sorbato 80. Os animais de controle receberam só o veículo. Aos 60 minutos, cada rato foi colo cado num quarto individual de plástico claro. Agua de torneira estava disponível ad libitum a partir duma torneira de regulação localizada numa caixa escura no exterior do quarto principal. Uma corrente de choque AC, de 0,7 mili-ampére foi estabelecida entre o solo em rede de aço inoxidável e a torneira de regulação. Depois de 20 lambidelas na bebida sem choque, uma corrente de 2 segundos foi administrada ao rato. Esta razão entre as 20 lambidelas na bebida sem choque, seguida por um choque de 2 segundos foi realiza da durante 3 minutos. O número de choques sofridos por cada rato durante o intervalo de 3 minutos foi registado e compa_ rado com o grupo de controle.

Os compostos teste são considerados activos se o número de choques recebidos pelo grupo de teste é significativamente superior aos do grupo de controle do teste Mann-Whitney U. Isto é, os compostos teste são con siderados activos se resultarem num rato tratado que receba

ligeiramente mais do dobro do número de choques que um rato não-tratado receberá. Resultados deste teste in vivo num composto representativo do presente invento estão indicados no Quadro II.

QUADRO II

Procedimento de conflito em tatos

Composto . .		Resultado (n2 de choques por 3 min.)
dosagem (mg/kg)
Γ4,5-di-hidro-7-^ 3-(trifluro-metil) -fenil7pirazolo Γ 1,5-a Zpirimidin- 1 —3—il/fenil-metanona !	25	19,1
4,5-di-hidro-4-metil-7-/3-(tri- '	25	19,0
-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidina-3-carbonitrilo

Ainda outro teste utilizado para a de terminação da actividade ansiolítica é a medida de habilida^ de do composto teste para inibir a aglutinação das benzo-diazepinas tritiadas em receptores específicos do cérebro, nos mamíferos. Uma modificação do método descrito por R. F. Squires, et al., Nature, 266 N° 21:732 (Abril, 1977) e H. Mohler, et al., Science, 198:848 (1977) foi empregado.

Usaram-se ratos albinos machos (raça

Wistar, com um peso 150-200 g cada um). Os compostos do teste foram solubilizados em di-metil-formamida, ácido acético, etanol, ou ácido clorídrico.

Todo o córtice dos ratos foi homogeni. zado suavemente em 20 volumes de sacarose, a 0,32 M gelada, centrifugada duas vezes a 1000 g durante 10 minutos e depois recentrifugada a 30.000 g durante 20 minutos para produzir uma fracção P₂~sinaptosomal em bruto. A fracção P₂ foi tam bém: (1) ressusupensa num volume original duplo de Tris.HCl (pH 7,4), 50MM hipotónico, ou (2) ressuspensa em metade do volume original em Tris.HCl, lOmM hipotónico (pH 7,4)' e congelação (-20°C) até ao tempo de ser utilizado. As preparações P₂ congeladas, foram descongeladas e ressuspensas num volume quatro vezes superior ao de homogenização original, no tempo de ensaio.

O ensaio de aglutinação consistiu em 300 /11 da suspensão da fracção P„ (0,2-0,4 mg de proteína), ^Z 3

100 jul de droga teste e 100 ;ul de H-diazepamo (concentração final de l,5mM) ou H-flunitrazepamo (concentração final de l,0mM) que foram adicionados a 1,5 ml de Tris.HCl, 50mM (pH 7,4).

Os ensaios de controle de aglutinação específicos e os ensaios de controle de aglutinação total receberam 100 /11 de diazepamo (concentração final de 3/iM) e 100 /11 de água desionizada, respectivamente, em lugar do com posto teste. A incubação durante 30 minutos foi realizada em gelo e foi terminada por filtração, sob vácuo, através dum filtro de fibra de vidro. Os filtros foram lavados duas vezes com 5 ml de gelo-Tris.HC1, 50mM frio (pH 7,4) e colo-17-

cado em frascos cintilantes. Depois de secarem a 50-60°C durante 30 minutos, 10 ml de diluente forma adicionados e a radio-actividade foi determinada num contador de cintilação.

A inibição à aglutinação foi calculada pela diferença entre a aglutinação total e a aglutinação na presença dum composto teste, dividido pelo total da agiu tinação, x 100. A actividade fisiológica pode ser mostrada 3 por um composto teste que inibe o aglutinador H-benzo-diazepina em 12% ou mais. Essa actividade in vitro é biologicamente relevante quando o composto teste também demonstra estatisticamente a actividade ansiolítica significativa através de estudos in vivo.

Os resultados deste teste in vitro dos compostos representativos deste invento estão indicados no Quadro III.

-18QUADRO III

Inibição da aglutinação do H-benzo-diazepma em receptores específicos do cérebro de ratos

Composto	Inibição (%)
4, 5-di-hidro-7-/~3 - (tri-f luoro-metil) fenil7-pirazolo/- 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	15
4, 5-di-hidro-7-f enil-pirazolo 7 1,5-a Zpirimidino-3-carbonitrilo	20
Ester etílico do ácido 4,5-di-hidro-7-fenil-pirazolo/- 1,5-a 7pirimidino-3-carboxilico	54
Ester etílico do ácido 4,5-di-hidro-7-Γ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7-pirazolo Γ 1,5-a 7-3-carboxilico	90
Λ, 5-di-hidro-7-/~3-(tri-f luoro-metil )fenil7-pirazolo Γ1,5-a7 pirimidina-3-il7fenil-metanona	76
Fenil/~4,5,6,7-tetra-hidro-7-(4-piridinil)-pirazolo/ 1,5-a 7pirimidin-3-il7metanona	22
4,5-di-hidro-4-metil-7-A3-(tri-fluoro-metil ) -fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	12
2, 2-di-metil-l-/4,5,6,7-tetra-hidro-pirazo-	28
lo-/- 1,5-a 7pirimidin-3-il7-l-propanona
7-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazolo-	39 |
Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carboxamida	1 í
	r 1 í

QUADRO III (continuação)

Composto	Inibição (%)
3-cloro-4,5-di-hidro-7-/~3 - (tri-f luoro-me-:	63
til)-fenil7pirazolo Γ 1,5-a.- 7pirimidina
4,5-di-hidro-7-/3-( tri-f luoro-metil )f enil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidina	48
7-(3,4-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazo- lo- Γ 1,5-a 7-pirimidino-3-carbonitrilo	12

Alguns dos novos 4,5-di-hidro e 4,5, 6,7-tetra-hidro-pirazolo Λ1,5-a Zpirimidinas do invento são agentes hipotênsicos activos em doses não tóxicas, quando administradas em mamíferos. Estes compostos foram testados para a actividade hipotênsica pelo método de P.S. Chan e

D.W. Poorvin, Clinicai and Experimental Hypertension, 1_ (6), 817-830 (1979). No teste usaram-se ratos machos de 16 semanas de idade, espontaneamente hipertensos da raça okamoto, com uma média na pressão sanguinea arterial de 160^:’±

1,5 mm de mercúrio. Desde um a três ratos são usados por composto teste. Um rato recebe uma dosagem por gavagem com um composto teste, suspenso em amido pré-ebolido a 2% numa concentração de 50 mg/ml, numa dose de, ou menos que, 100 mg/kg do peso corporal, com um enchimento de cloreto de sódio em 0,9% para uma dose de 25 ml/kg do peso corporal. Uma segunda dose idêntica do composto teste, sem o enchimento de cloreto de sódio é dada 24 horas depois. Vinte e oito horas depois da dose inicial, a média de pressão san-20-

guinea arterial é medida pelo método de Chan e Porvin vide supra. O procedimento é repetido num segundo e terceiro rato, quando necessário.

Os resultados deste teste para compostos representativos do presente invento estão indicados no Quadro IV.

QUADRO IV

Redução da Média da Pressão Sanguínea Arterial em ratos espontaneamente hipertensos

Composto	MPSA/mm Hg (n9 de ratos)
4,5-di-hidro—Ί-Γ3 - (tri-fluoro-metil)fenil7 -pirazolo/1,5-a 7pirimidino-3-carboxamida	108(1)
7—(2,5-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-2-metil-pirazolo/1,5-a 7pirimidino-3-carboxamida	95(1)
Γ4,5-di-hidro-7-/~3-( tri-fluoro-metil )fenil/ -pirazolo/ 1,5-a 7pirimidin-3-il7fenil-metanona	122(2)
Fenil/ 4,5,6,7-tetra-hidro-7-(4-piridinil)pirazolo/” 1,5-a 7pirimidin-3-il7metanona	125(1)
4,5,6,7-tetra-hidro-7-/ 3-(tri-fluoro-metil) -fenil7pirazolo/l ,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	128(1)
4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo/ 1,5-a 7pirimidina-3-carboxamida	137(1)
2,2-di-metil-l-(4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo /”1,5-a 7pirimidin-3-il)-1-propanona	114(1)

As 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo-/”l ,5-a_7pirimidinas deste invento, são activas co mo agentes anti-depressivos em animais de sangue quente, co mo é evidenciado pelos seus resultados quando testados no teste Stress Induced Immobility.

Neste teste, os ratos foram confinados a uma superficie morna (44,5°C) mas adversa, durante 15 minutos. Depois de 5-6 minutos, os ratos de controle começam a mostrar episódios de comportamento, onde eles permanecem na posição horizonyal e imóveis durante períodos de tempo. A duração total deste comportamento foi conometrado. A duração média de imobilidade nos ratos de controle foi de 200 segundos. Os compostos testes foram administrados intraperitonealmente a 25 mg/Kg de peso corporal. Um composto foi considerado activo se o tempo de duração máximo foi de menos de 100 segundos (menor do que 50% do valor de controle). Em mais de 50% de ratos.

Os resultados deste teste dos compos. tos representativos do presente invento, estão indicados no Quadro V.

QUADRO V

Teste de Stress Induced Immobility

composto	r· ............. ...... nâ de ratos a responder n2 de ratos testados	duração média (segundos)
4,S-di-hidro-ô-metil-?-/^-(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo /~1,5-a 7pirimidino -3-carbonitrilo	4/5	55,0
7-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-pirazolo /1,5-a 7-pirimidino3-carbonitrilo	4/5	75,4
7-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazolo /1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	2/3	66,7
7-(4-cloro-fenil)-4,5,6, 7-tetra-hidro-5-metil-pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	3/3	4,7

Os novos 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra^ -hidro-pirazolo /1,5-a/pirimidinas do invento, que são eficientes no melhoramento de ansiedade em animais de sangue quente são administrados em quantidades na gama desde cerca de 0,1 mg a cerca de 35,0 mg/Kg do pseudo peso corporal, por dia. Um regimem de dosagem preferido para se obter resultados óptimos será desde cerca de 0,5 mg a cerca de 20,0 mg/Kg do pseudo peso corporal por dia, e-estas unidades de dosagem são empregues num total desde cerca de 35 mg a cerca de 1,2 g de composto activo para um sujeito de cerca de 70Kg de peso corporal, administrados num periodo de 24 horas.

Descobriu-se dos novos 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo /1,5-a 7pirimidinas do invento são altamente úteis para baicarem a pressão sanguínea elevada quando do alivio de pressão, em mamíferos, quando admionistrados em quantidades na gama desde cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg/Kg do peso corporal, por dia. Um regimem de dosagem preferido para se obter resultados ótimos será desde cerca de 50 mg a cerca de 750 mg por dose.

Estas unidades de dosageem são empregues num total de desde de cerca de 200 mg a cerca de 3,0 g de composto activo para um sujeito de cerca de 70 Kg de peso corporal, administradas num periodo de 24 horas.

O regimem de dosagem das aplicações anteriormente descritas pode ser ajustado de modo a fornecer uma resposta terapêutica óptima. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas, ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigên cias de situação terapêutica.

Uma vantagem prática decidida é que estes compostos activos podem ser administrados de qualquer maneira conveniente, como pelas vias oral, intravenosa, intramuscular ou subcotânea.

Os compostos activos podem ser administrados oralmente, por exemplo com um diluente inerte ou com um suporte comustivel assimilável.

Eles podem ser inseridos numa cápsula com um invólucro de gelatina dura ou macia ou prensados em comprimidos. Também podem ser incorporados directa_ mente na comida ou na dieta.

Para a administração terapêutica oral estes compostos activos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos ingestiveis comprimidos bocais, trociscos, eliximes, suspensões xaropes, pa^s tilhas e semmelhante. Estas composições e preparações devem conter pelo menos 0,1% de composto activo.

A percentagem das composições e preparações pode ser variada e pode convenientemente ser entre cerca de 2% a cerca de 60% do peso da unidade. A quantida. de do composto activo nessas composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada para ser obtida. As composições ou preparações preferidos de acordo com o presente invento são preparados de modo que uma forma unitária de dosagem contenha entre cerca de 5 a 200 mg do composto activo.

Os comprimidos, trociscos, pírulas, cápsulas e semelhantes podem também conter o seguinte: um aglutinante como goma de tragacaçte, acácia amido de milho ou gelatina; excipientes de desintegração como amido de milho, amido de batata, ácido alginico e semelhante; um lubrificante como estearato de magnésio e um agente adoçante como sacarose, lactose ou sacarina pode ser adicionado ou um agente de gosta como a hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou o gosta a cereja.

Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula ela pode conter, em adição aos materiais do ti_ po anterior, um suporte líquido. Vários ou tros materiais podem estar presentes como em revestimentos ou de outra modo modificar a forma fisica de unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos, pírulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma em folhas, açúcar ou ambar.

Um xarope ou elixir pode conter o com posto activo, sacarose como agente adoçante metil e propi_l -parabenos como conservante, uma cor e gosto como a cereja ou a laranja. Claro que qualquer material usado na preparação de qualquer forma unitária de dosagem deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não-tóxico nas quantidades usadas.

Em adição, estes compostos activos po. dem ser incorporados em preparações e formulações de liber tação retardada.

Estes compostos activos podem também ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmente. As soluções ou suspensões desses compostos activos como uma base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis podem

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ser preparados em água adequadamente misturada com um suporte surfactante como lauril-sulfato de sódio ou um emul. sionador ou estabilizador como a hidroxipropil-celulose. As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, poli-etileno-glicois, liquidos e suas misturas em óleos. Sob condições normais de embalagem e uso, estar preparações contém um conservante para evitar o crescimento de micro-organismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injectável, incluem soluções aquosas estereis ou dispersões e pós estéreis para preparações extemporâneas das soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida de modo a permitir uma fácil saída de seringa.

Deve ser estável sob as condições de preparações e de embalagem e deve ser conservada contra a acção contaminadora de micro-organismos como bactérias e fungos. 0 suporte pode ser um solvente ou um meio despersivo que contenha, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno-glicol e poli-etileno liquido) suas misturas adequadas, é óleos vegetais.

As 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro -pirazolo /“1,5-a. 7 pirimidinas do invento serão descritas em maior detalhe em conjugação com os seguintes Exemplos 1-63 não limitadores.

EXEMPLO 1

7-/~ 3-( tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo 7~1,5-a 7 pirimidino-3-carboxamida

Uma mistura de 3,0 g de 7-( χ -tri_

-fluoro-m-follil )pirazolo Γ 1,5-a _7pirimidino-3-carbonitrilo (preparado como descrito na Patente N.A. 4,236,005) e de 150 ml de ácido sulfúrico concentrado, foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi depois cuidadosamente vazada com água gelada, com agitação Depois o precipitado branco foi recolhido, lavado com água e depois com bicarbonato de sódio saturado até ficar neutro o sólido foi aquecido com um litro de alcoól isopropili_ co e filtrado. O sólido branco foi seco in vácuo, tendose obtido o produto do exemplo na forma de um sólido incolor ponto de fusão 256-258°C.

EXEMPLO 2

7-( 2,5-di-cloro-fenil)-2-metil-pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carboxamida

Uma mistura de 310 g de 2',5',-dicloro-acetofenona e de 25 ml de acetal N,N-dimetilformamido de dimetilo foi aquecida num banho de vapor durante 6 horas, depois evaporada até à securta in vácuo. O residuo forma uma pasta fluida com hexano, foi filtrada para dar 35,3 g de 2' ,5¹-dicloro-3-dimetilamino-acrilfenona, na forma de cristais laranja; ponto de fusão de 83-85°C.

Uma mistura de 12,2 g de 3-amino-4-ciano-5-metil-pirazolo e de 24,4 g de 2¹,5'-di-cloro-3-di-metilamino-acrilofenona em 250 ml de ácido acético glacial foi aquecida num banho de vapor, durante 4 horas. A mistu ra foi arrefecida e filtrada, tendo-se obtido 21,28 g de 7-( 2,5-di-cloro-fenil) -2-metil-pirazolo Γ 1,5-a Zpirimidino-3-carbonitrilo, na forma de sais brancos.

Dissolveram-se 21,28 g do produto an terior, em ácido sulfúrico concentrado e agitou-se durante 5 horas. A solução foi cuidadosamente vazada em gelo. O precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com água e ar seco para dar o produto do exemplo na forma de cristais incolores; ponto de fusão 234-236°C.

As pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-ca£ bonamidas adicionais que foram preparadas a partir dos pirazolo /”1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilos correspondentes, pelo modo descrito no Exemplo 1, estão indicados no Quadro VI.

Os pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilos foram preparados pelos procedimentos descritos nas Patentes N.A. 4,178,449; 4,236,0056 e 4,281,000 por reacção do intermediário 3-(di-metilamino)acrilofenona apro priado com o 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo apropriadamen te substituído.

QUADRO VI

Pirazolo/ 1,5-a 7pirimidino-3-carboxamidas

Ex.	Composto	r2	R3	P.F.(°C)
3	7-fenilpirazole/-l,5-a 7 pirimidino-3-carboxamida	H	0	236-238.5
4	2-metil-7-fenilpirazolo-/~l,5-a 7~ pirimidino-3-carboxamida	ch3	Q	233-235
5	7-(3-piridinil)pirazolo/~l,5-a 7- pirimidino-3-carboxamida	H		285-286
6	7{4- piridinil)pirazolo/_l,5-a 7- pirimidino-3-carboxamida	H	Q	394-396
7	7-(3-fluorofenil)pirazolo-/ 1,5-a 7- pirimidino-3-carboxamida	H	'Q	247-249

EXEMPLO 8

Fenil/”7-Z3-(tri-f luoro-metil) fenil/pirazolo Γ 1,5-a 7pirimi_ din-3-il7metanona

Uma mistura reaccional de 1,87 g de (3-amino-lH-pirazolo-4-il_7fenilmetanona e de 2,43 g de 3-di-metilamino-1-/3-( tri-fluoro-metil)fenil/-2-propen-l-ona , em 25 ml de ácido acético glacial, foi refluxada durante 6 horas, e depois o solvente foi removido in vacuo, para dar um resíduo cristalino. Este resíduo foi separado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e di-clorometano. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e depois passa do, através duma pequena folha de silicato de magnésio hidratado. A adição de hexano ao eluato em refluxo pfovoca a cristalização. Depois do arrefecimento, o produto desejado foi recolhido na forma de cristais; ponto de fusão 148-150°C.

EXEMPLO 9

Fenil/~7-(4-piridinil)pirazolo /~l,5-a 7pirimidin-3-il7metancna

Seguindo o procedimento geral do Exem pio 8 e fazendo a reacção do (3-amino-lH-pirazolo-4-il)fenilmetanona com o 3-di-metilmano-l-(4-piridinil)-2-propen-l-ona, obtem-se o produto desejado; ponto de fusão 185-186°C.

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EXEMPLO 10

7-(3-cloro-fenil)pirazolo/~ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 50,0 g de 3'-cloro-3~ -di-metilamino-acrilofenona, 25,0 g de 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo e de 500 ml de ácido acético glacial, foi aque cida ao refluxo durante 2 horas. A mistura evoluiu para uma solução depois do aquecimento, e um precipitado formou-se depois de uma hora de refluxo. A mistura reaccional foi fil. trada e os cristais recolhidos foram triturados com bicarbo nato de sódio aquoso saturado, filtrado e lavado com água e depois secos para dar 49,0 g do produto do exemplo na forma de cristais incolores; P.F. 238-240°C.

EXEMPLO 11

7-(3-nitro-fenil)pirazolo/~ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 24,4 g de 3-di-metilamino-3¹-nitro-acrilofenona, de 13,0 g de 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo e de 120 ml de ácido acético glacial foi aquecida ao refluxo durante 7 horas, depois foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O precipitado foi re colhido, triturado com bicarbonato de sódio aquoso saturado, filtrado e lavado com água. O sólido foi depois triturado com acetonitrilo, filtrado e seco para dar o produto deseja do; P.F. 244-246°C.

EXEMPLO 12

N-/~3-(3-cianopirazolo/~ 1,5-a 7pirimidin-7-il)fenil7-N-metil-acetamida

Uma mistura de 540 mg de 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo, de 1,23 q de N—/“3—Z~3—(di-metilamino) -l-oxo-2-propenil7fenil7-N-metilacetamida é de 50 ml de áci do acético glacial foi aquecida ao refluxo durante 8 horas, depois o solvente foi removido. O resíduo foi separado entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e di-clorometano. A fase orgânica foi separada seca, passada através duma fol^ ha de silicato de magnésio hidratado e hexano foi adicionado ao filtrado em refluxo, para cristalizar o produto. A mistura foi arrefecida e o sólido recolhido, para dar o pro duto desejado; P.F. 195-197°C.

EXEMPLO 13

N-/^-3 -( 3-ciano-pirazolo7 1,5-a 7pirimidin-7-il) fenil7acetamida.

Uma mistura de 6,0 g de 3-amino-pira zolo-4-carbonitrilo, de 13,0 g de N-T-S-AS-ídi-metilamino)-l-oxo-2-propenil7fenil/acetamida e de 100 ml de ácido acético glacial foi aquecida ao refluxo, durante 4 horas. Per maneceu à temperatura ambiente, tendo-se formado um precipi^ tado. 0 precipitado foi isolado, lavado com hexano, depois com éter e seco. O sólido foi recristalizado a partir do acetonitrilo-N-N-di-metilformamida, obtendo-se o produto do exemplo; P.F. 252-254°C.

EXEMPLO 14

7-(3-cloro-fenil)-5-metilpirazolo/ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 50,0 g de 3-cloro-acetofenona e 75,0 ml de acetal N,N-di-metilacetamida de di-me tilo foi agitada e aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi evaporada in vacuo para dar um óleo. O óleo foi triturado com hexano, enquanto que foi arrefecido num banho de gelo. A trituração induziu à formação de cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração, tendo-se obtido

60,2 g de l-(3-cloro-fenil)-N-(dimetilamino)-2-buten-l-ona, na forma de cristais vermelhos; P.F. 38-40°C.

Uma mistura de 30,0 g do composto anterior, de 14,48 g de 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo e de 200 ml de ácido acético glacial foi agitada e aquecida ao refluxo durante 2 horas, com a formação dum sólido. A mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois foi filtrada. O precipitado cristalino branco foi triturado com bicarbonato de sódio para neutralizar, depois foi filtrado. Os cristais foram abundantemente lavados com água, depois secos para dar o produto do exemplo na forma de cristais brancos; p.F. 218-220°C.

EXEMPLO 15

7-(4-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo /1,5-a 7piramidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 25,0 g de 4-cloro-acetofenona e 40 ml de acetal N,N-di-metilace-tamida de di-me^ tilo foi agitada e aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi evaporada in vácuo para dar um sólido vermelho. 0 sólido foi lavado com n-hexano e seco para dar 15,6 g de 1-(4-cloro-fenil)-3-(dimetilamino)-2-buten-l-ona na forma de cristais vermelhos; p.F. 103-105°C.

Uma mistura de 15,6 g do composto anterior de 7,53 g de 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo e de 150 ml de ácido acético glacial foi agitada e aquecida ao refluxo durante 15 minutos. A mistura tornou-se em solução e depois tornou-se um precipitado durante o refluxo. A mistura foi filtrada para dar um sólido castanho, claro. O sólido foi triturado com bi-carbonato de sódio saturado awuo e aquoso até que o pH 7-8 foi alcançado, depois foi recolhido por filtração e seco para dar 17,2 g do produto em bruto: Uma porção de uma gramado produto foi triturado com água e agitada durante 2 grandes horas, à temperatura ambiente.

A mistura foi filtrada e o sólido foi seco, tendo-se obtido o produto desejado na forma de cristais castanhos; p.F. 285-287°C.

EXEMPLO 16

5-metil-7-/3-( tri-fluoro-metil )fenil_7pirazolo /1,5-a 7-pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 20,0 g de 3-tri-fluorometilacetofenona e de 20 ml de acetal N,N-di-metilacetamida de dimetilo foi agitada e aquecida ao refluxo, durante 3 horas. A mistura foi evaporada de e in vácuo para dar um sólido vermelho, o sólido foi triturado com n-hexano e fil^ trado. O sólido foi lavado com n-hexano e seco para dar 18,0 g de 3-(di-metilamino) -l-/3-(trif luorometil) fenil7-2-buten-l-ona na forma de cristais vermelhos; p.F.71-73°C.

Uma mistura de 18,0 g de composto anterior, de 7,56 g de 3-amino-pirazolo-4-carbonitrilo e de 150 ml de ácido acético glacial foi agitada e aquecida ao refluxo durante 16 horas.

A mistura reaccional foi evaporada até à secura in vácuo para dar cristais brancos amarelados. Os cristais triturados com bicarbonato de sódio saturado aquoso, depois filtrados.

Os cristais foram lavados com água depoiis secos. O sólido foi dissolvido em 800 ml de etanol quente e arrefecidos num banho de gelo com raspagem para induzir a cristalização. O produto foi recolhido por filtração e seco para dar o produto na forma de cristais creme pálido; p.F. 153-155°C.

EXEMPLO 17

7-(3-cloro-fenil)-6-metil-pirazolo/ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 75,0 g de m-cloro-propiofenona e de 200 ml de acetal N,N-dimetil-formamida de dimetilo foi agitada e aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi evaporada in vacuo para dar um óleo preto. O óleo foi sujeito à destilação Kugelrohr a 0,5 mm de mer cúrio e a fracção que ferve a 110°C foi removida. O resíduo resultante da destilação foi recolhido para dar 35,0 g de 3¹-cloro-3-di-metilamino-2-metil-acrilofenona na forma de um óleo preto.

Uma mistura de 25,0 g do composto anterior, de 11,88 g de 3-amino-pirazole-4-carbonitrilo e de 250 ml de ácido acético glacial foi agitada e aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura in vacuo para dar um sólido castanho escuro. O sólido foi triturado com uma solução de bicarbona to de sódio saturado aquoso, depois filtrado. O sólido foi depois triturado com metanol e filtrado para dar o pro. duto do exemplo na forma de cristais brancos; P.F. 206-208°C.

EXEMPLO 18

7-(4-clor o -f eni 1) -6-metil-pirazolo/~l, 5-a_/pirimidino-3-car bonitrilo

Uma mistura de 50,0 g de p-cloro-propiofenona e de 200 ml de acetal de N,N-di-metilformamida de di-metilo foi agitada e aquecida ao refluxo durante 28 horas. A mistura reacccional foi evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo. O óleo foi depois sujeito à destilação Kugelrohr. 0 óleo residual da destilação foi recolhi do e triturado com hexano, para se dar a formação de cristais. O sólido foi recuperado por filtração, tendo-se obti_ do 21,5 g de 4¹-cloro-3-di-metilamino-2-metil-acrilofenona na forma de cristais amarelos; P.F. 45-47°C.

Uma mistura de 21,5 g do composto anterior, de 10,368 g de 3-amino-pirazole-4-carbonitrilo e 250 ml de ácido acético glacial foi agitada e aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo para dar cristais castanhos. O sólido foi triturado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, tendo-se obtido um pH 7-8, depois a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com água e seco para dar o produto desejado na forma de cristais castanhos claros; P.F. 154-157°C.

EXEMPLO 19

4,5-di-hidro-7-/~ 3-( tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo-/ l,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo

A uma solução de 6,0 g de 7 - (et , e>4 _ -tri-fluoro-m-tolil )pirazolo/l, 5-a._7pirimidino-3-carbonitri_ lo (Ex. 3, da Patente N.A. 4,236,605) em 100 ml de ácido acético glacial, adicionado em porções, 3,0 g de ciano-hidro-boreto de sódio à temperatura ambiente, sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água, depois dissolvido em di-clorometano. A solução orgânica foi neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, depois seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar o produ to desejado, na forma dum sólido branco. O produto foi r£ cristalizado a partir de álcool iso-propílico; P.F. 175-177°C.

Segundo o procedimento geral do Exemplo 19 e a reacção entre o derivado de pirazolo/~l ,5-a 7pirimidino apropriado com ciano-hidroboreto de sódio, os produtos di-hidro dos Exemplos 20-38, indicados no Quadro VII, foram obtidos.

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Numa maneira similar aos Exemplos anteriores, os compostos seguintes podem ser preparados:

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4.5- di-hidro-2-metil-7-/“3-(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo/1 , 5-a_7pirimidino-3-carboxamida;

4.5- di-hidr0-7-(3-metoxi-fenil)pirazolo/1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo;

4.5- di-hidro-7-/2-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo;

2-etil-4, 5-di-hidro-6-metil-7-/3-(tri-f luoro-metil) fenil_7pirazolo /~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo ;

éster etílico do ácido 4,5-di-hidro-7-(3-tolil)pirazolo /”1,5-a 7pirimidino-3-carboxílico ;

2-etil-4,5-di-hidro-7-fenil-pirazolo Γ1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo;

ácido 4,5-di-hidro-7-(3,4-xilil )pirazolo-/l ,5-a 7 pirimidino-3-carboxílico;

éster etílico do ácido 4,5-di-hidro-7-(3,4-di-metoxi-fenil )pirazolo Γ1,5-a_7pirimidino-3-carboxílico;

éster etílico do ácido 7-(4-etil-fenil)-4,5-di-hidro pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carboxílico;

-44tri-fluoro-metil cetona de 4,5-di-hidro-7-fenil-pira zolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-ilo ;

4.5- di-hidro-7-(3-piridinil)pirazolo /“1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo;

2- etil-4, 5-di-hidro-7-( 3-piridinil)pirazolo /1,5-a. 7 pirimidino-3-carbonitrilo;

éster etílico do ácido 4,5-di-hidro-7-(3-piridinil) pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carboxílico ;

éster etílico do ácido 2-etil-4,5-di-hidro-7-(3-piridinil )pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carboxílico;

4.5- di-hidro-7-(3-tienil )pirazolo Γ1,5-a_/fc>irimidino-3-carbonitrilo;

4.5- di-hidro-2,6-di-metil-7~(3-piridinil)pirazolo /Ί ,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo;

3- cloro-2-etil-4,5-di-hidro-7-(3-piridinil)pirazolo /”1,5-a 7pirimidino ;

4.5- di-hidro-7-(6-metil-2-piridinil)-pirazolo Γl,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo;

4.5- di-hidro-7-/”3- (tri-fluoro-metilJ-fenil_7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino;

3-cloro-4,5-di-hidro-7-/'3- (tri-f luoro-metil )fenil_7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino;

3-cloro-4,5-di-hidro-7-(3-piridinil)pirazolo Γ1,5-aJ pirimidina; e semelhante.

EXEMPLO 39

4, 5-di-hidro-4-metil-7-/~3- (trifluoro-metil) -fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,5 g de 4,5-di-hidro-7-7”3-( tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo/ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo (Ex. 19) e de 220 mg de hidreto de sódio a 60% disperso em óleo mineral, em 50 ml de N,N-di-metilformamida foi agitada à temperatura ambiente, sob azoto, duran te 3 1/2 horas. Depois, um ml de iodo-metano foi adiciona do e a mistura reaccional foi agitada sob azoto durante 16 horas. A mistura foi evaporada in vacuo, tendo-se obtido um óleo. 0 óleo cristalizado, devido à trituração em n-he xano, deu o produto, que foi recristalizado a partir de acetato de etilo:n-hexano (1:4), tendo-se obtido o produto desejado na forma de cristais amarelos; P.F. 120-122°C.

EXEMPLO 40

4,5,6,7-tetra-hidro-7-/~3 -(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-carboxamida

Uma solução de 3,44 g de 4,5-di-hidro-Ί-Γ 3-( tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a_7pirimidino-3-carboxamida (Ex. 24) em 40 ml de ácido tri-fluoro-acéti_ co foi agitada sob azoto e aquecido em 60°C, num banho de

óleo. Depois, 5,0 ml de tri-etil-silano foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e cuidadosamente vazada para uma proveta, que contém uma solução aquosa a 25% de hidróxido de potássio e gelo partido. 0 produto que precipita foi extractado em clorofórmio. O clorofórmio foi lavado em água, seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi evaporado in vacuoe obteve-se cristais que fo ram recristalizados a partir de tolueno-hexano para dar o produto desejado; P.F. 152-154°C.

EXEMPLO 41

4,5,6,7-tetra-hidro-7-/~3-( tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo /-1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,0 g de 4,5,6,7-tetra-hidro-7-/~3- (tri-f luoro-metil )fenil_7pirazolo /“1,5-a 7pirimidino-3-carboxamida, de 0,44 g de carbonato de potássio e 10 ml de cloroformato de etilo em 30 ml de p-dioxano foi aquecido ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo. O resíduo foi extractado com di-clorometano e os extractos combinados foram filtrados, depois evaporados, tendo-se obtido 0,6 g dum óleo. O óleo foi triturado com éter-hexano e deu 250 mg de um sólido branco. O sólido foi sujeito aos preparativos de cromatografia em camada fina, usando clorofórmio: etanol (10:1). O produto a Rf 0,64 foi recolhido e separado, tendo-se obtido o produto do exemplo na forma dum sólido branco; P.F. 183-185°C.

EXEMPLO 42

Fenil/ 4,5,6,7-tetra-hidro-7-(4-piridinil)pirazolo-/!,5-a7 pirimidin-3-il7metanona

A uma porção de 20,0 g de fenil-/7-( 4-piridinil )pirazolo / 1,5-a_7pirimidin-3-il_7metanona (pre parada como descrito no Exemplo 9) em suspensão e agitada

I em 100 ml de ácido acético glacial sob azoto foi adicionada em porções de 8,5 g de ciano-hidroboreto de sódio, durante esta adição outros 50 ml de ácido acético glacial fo. ram também adicionados. Depois de 3 horas a solução foi evaporada até à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em di-clorometano e tratado com bicarbonato de sódio satuI rado até ficar básico. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro. A evaporação deu um sólido pastoso. O sólido foi recristalizado a partir do álcool iso-propílico, tendo-se obtido o produto desejado na forma de um sólido amarelo claro; P.F. 186-189°C.

EXEMPLO 43

7-(3-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo 7~1,5-a 7pírimidino-3-carbonitrilo

A uma porção de 5,0g de 7-(3-fluoro-fenil)-4,5-di-hidropirazolo Γ1,5-a_7 pirimidino-3-carbonitrilo (preparado como descrito no Exemplo 23) em 50 ml de ácido tri-fluoro-acético, agitada sob azoto e aquecida a 60°C, foi adicionado 7,2 ml de tri-etil-silano. O aquecimento continuou durante 4 horas, depois a mistura foi agi-48-

tada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi cuidadosamente vazada numa proveta arrefecida em gelo, que contem 150 ml de água e 40 g de hidróxido de potássio. O precipitado formado foi recolhido, lavado com água e seco. O sólido foi dissolvido em diclorometano e filtrado através de silicato de magnésio hidratado. A evaporação do filtrado deu um sólido branco. A recristalização a partir do álcool iso-propílico deu o produto desejado; P.F. 146-148°C.

EXEMPLO 44

7-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo /1,5-a7 piri midino-3-carbonitrilo

A uma porção de 8,0 g de 7-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazolo 71,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo (preparado como descrito no Ex. 30) em 65 ml de ácido tri-fluoro-acético, agitada sob azoto e aquecida a 55°C, foi adicionado 7,3 ml de tri-etil-silano. A mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 7 1/2 horas.

A mistura foi depois cuidadosamente vazada numa proveta arrefecida com gelo, que contem 100 ml de hidróxido de potássio aquoso a 25%. O precipitado formado foi recolhido por filtração e dissolvido em clorofórmio. A solução de clorofórmio foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo, tendo-se obtido 6,8 g de cristais brancos. Os cristais foram triturados com éter. O éter foi recuperado e os cris-49-

tais formaram-se. Os cristais foram lavados com éter, ten do-se obtido 2,8 g de cristais brancos. 0 produto em bruto , 2,8 g, foi cromatografado num cromatógrafo líquido usando uma coluna de sílica gel e um eluente de acetato de etilo a 5% clorofórmio. A fracção que contem o produto de sejado foi recuperada e evaporada in vacuo para dar cristais; P.F. 148-150°C.

EXEMPLO 45

7-(3-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-pirazolo/l, 5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo

A uma quantidade não pesada de 7-(3-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo /”1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo (preparzdo como descrito no Ex. 14) numa mistura agitada dum litro de tetra-hidrofurano e um litro de álcool metílico, sob azoto, foi adicionado em porções, 20,0 g de hidroboreto de sódio. A mistura foi agitada durante 8 horas à temperatura ambiente, depoi,s foi deixada ficar duran te 3 dias, tendo-se obtido duas camdas. A camada superior foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada.

O filtrado foi evaporado in vácuo pa_ ra dar um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em 250 ml de clorofórmio e filtrado através de silicato de magnésio hidratado e evaporado, obtendo-se um óleo amrelo. O óleo foi triturado com éter, formando cristais para raspagem. Os cristais foram recuperados para dar o produto desejado na forma de cristais brancos; P.F. 192-195°C.

EXEMPLO 46

7-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-pirazoloΓ1,5-a feirimidino-3-carbonitrilo

A uma porção de 17,2 g de 7-(4-cloro-fenil)-5-metil-pirazolo /”l,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo (preparado como descrito no Ex. 15) numa mistura de um li) tro de tetra-hidrofurano e um litro de álcool metilico foi adicionado, sob azoto, 10,0 g de hidrobureto de sódio, em porções. A mistura foi aquecida a 55°C durante 6 horas, depis evaporada in vácuo para dar um sólido pastoso. O sólido foi triturado com éter depois recuperado por filtra ção. O sólido foi recristalizado a partir de 800 ml de alccol metilico e recuperado por filtração para dar o produto deixado na forma de cristais brancos; p.F. 215-217°C.

EXEMPLO 47

4,5,6,7-tetra-hidro-7-/~3 - (tri-f luoro-metil) fenil7-pirazolo

Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

A uma mistura agitada de 14,0 g de

5-metil-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil_7pirazolo /1,5-a / pirimidino-3-carbonitrilo (preparado como descrito no Ex. 16) em 250 ml de ácido acético glacial, sob azoto, foi adicionado em porções, 25,9 g de cianohidroboreto de sódio. A mistura foi aquecida a 55-60°C num banho de água durante 15 e mais hora, depois foi evaporado in vácuo para dar um sólido branco. O sólido foi triturado com bicarbonato de sódio saturado para neutralizar a pH 7-8. Os cristais foram recuperados por filtração e dissolvidos em 200 ml de

etanol absoluto por azquecimento e um banho de vapor. A solução foi evaporada in vácuo e deu 10,1 g de cristais brancos. O produto em bruto foi cromatografado num cromatógrafo Waters Prep. 500A Liquid usando uma coluna de silica gel e um eluente de acetato de etilo; hexano (35:65) e recolheu-se para os dois picos as duas fracções. A frac ção do segundo pico foi evaporada in vácuo, tendo-se obtido o produto do Exemplo na forma de cristais brancos;

p.F. 192-194°C.

EXEMPLO 48

4.5.6.7- tetra-hidro-7-/~3-( tri-fluoro-metil) f enil7 pirazolo

Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,5 partes de 4,5-di-hidro-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7-pirimidino-3-carbonitrilo, 50 partes de acetato de etilo, 10 partes de ácido acético e 0,2 partes de catalizador de paládio a 5% sobre carvão foi agitada num hidrogenador Parr sob cerca de 30 litros da pressão de hidrogénio, durante 4,5 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o licor mãe foi concentrado para remover o solvente. O óleo amarelo que foi obtido, foi cristalizado por trituração com éter. O produto cristalino foi recristalizado a partir do acetato de etilo pela adição de hexano. O produto

4.5.6.7- tetra-hidro-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo fundiu a 181-183°C.

EXEMPLO 49

4,5,6,7-tetra-hidro pirazolo /~I,5-a 7pirimidino-3-carboxamida

A uma mistura agitada de 4,0 g de pirazolo /”l,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo em 200 ml de álcool metilico sob azoto à temperatura ambiente, foi adicionado, duma só vez, 3 grãos de hidrocarboneto de sódio. A mistura foi agitada durante várias horas e depois foi deixada ficar à temperatura ambiente. O produto foi recolhido por filtração para dar 1,75 g de 4,5,6,7-tetra-hidro pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo ; p.F. 206-207°C.

O produto anterior 1,75 g foi dissolvido com ácido sulfurico a concentrado e agitado durante 16 horas. A mistura reaccional foi cuidadosamente vazada em gelo e tornada ligeiramente básica com hidróxido de amónio. O precipitado foi recolhido por filtração para dar o produto do Exemplo na forma de cristais incolor p.F. 247-248°C.

EXEMPLO 50

4,5,6,7-tetra-hidro-2-metilpirazolo/~ 1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura foi agitada de 7,32 g de 5-amino-3-metilpirazolo-4-carbonitrilo e de 100 g de malonal-deido-bis (di-metilacetal) em 50 ml de ácido acético glacial foi aquecido o refluxo durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e evaporada in vácuo.

O residuo foi dividido entre bicarbonato de sódio saturazdo e diclorometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e passado através de silicato de hidro-magnésio. 0 eluente foi evaporado para dar 7,65 g de 2-metilpirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo; p.F. 179-181°C.

A uma mistura de 5,0 g de composto anterior e 250 ml de alccool metilico, sob azoto, foi adicionado hidroboreto de sódio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas, depois foi concentrada. O residuo foi cristalizado a partir do di-clorometano/n-hexano para dar o produto desejado na forma de cristais incolores; p.F. 170-172°C.

EXMPLO 51

4,5,6,7-tetra-hidro-2-metil-pirazolo/~ 1,5-a 7 pirimidino-3-carboxamida

Uma mistura de 1,0 g de 4,5,6,7-tetra-hidro-2-metil pirazolo /”1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo foi dissolvida em agitação em 5,0 ml de ácido sulfurico concentrado. A mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente, depois vazada sobre gelo. Esta mistura foi tornada básica com hidróxido de amónio concentrado e depois filtrado para dar o produto do Exemplo na forma dum sólido incolor; p.F. 234-236°C.

EXEMPLO 52

4,5,6,7-tetra-hidro-2-metil-5,7-di-propil-pirazolo /1₁5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 4,88 g de 5-amino-3-metilpirazolo-4-carbonitrilo e de 6,25 g de 4,6-nonanediona em 50 ml de ácido acético glacial foi aquecido ao refluxo durante 10 horas. A mistura reaccional, depois do refluxo, foi trabalhada como descrito no Exemplo 50 para dar 7,80 g de 2-metil-5,7-di-propilpirazolo/~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo; P.F. 73-74°C.

A uma porção de 2,0 g do composto anterior em 80 ml de álcool etílico, sob azoto, foi adicionada 0,33 g de hidroboreto de sódio, em porções, enquanto que a solução era agitada. Depois de uma hora o solvente foi evaporado e o resíduo foi separado entre o bicarbonato de sódio saturado e o diclorometano e purificado como anterior mente descrito para dar o produto do exemplo; P.F. 98-99°C.

EXEMPLO 53

Ester etílico do ácido 4,5,6,7-tetra-hidro-pirazolo/1,5-a 7 pirimidino-3-carboxílico

Uma mistura agitada de 10,88 g de éster etílico do ácido 5-amino-4-pirazol-carboxílico, de

10,51 g de nalonal-deído-bis(dimetil-acetal) e 100 ml de ácido acético glacial, foi aquecida ao refluxo durante 16 horas, depois foi trabalhada como descrito no Exemplo 50

para dar 7,8 g de éster etílico do ácido pirazolo Γ1,5-a7 pirimidino-3-carboxílico.

A uma mistura agitada de 5,0 g do pro duto anterior em 200 ml de álcool etílico mais 100 ml de alcoolmetílico, sob azoto à temperatura ambiente, foi adicionado cerca de 1,0 g de hidroboreto de sódio, em porções. A mistura reaccional foi agitada durante 16 horas e depois evaporada in vacuo. O resíduo foi separado entre uma solu ção de bicarbonato de sódio saturada e diclorometano. A camada orgânica foi passada através duma pequena folha de silicato de magnésio hidratado, e n~hexano foi adicionado ao eluente para cristalizar o produto. A recristalização a partir do diclorometano/hexano deu o produto desejado; P.F. 158-159°C.

EXEMPLO 54

Fenil (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-3-il) metanona

Uma mistura de 1,87 g de (3-amino-lH-pirazol-4-il)fenil-metanona (preparado como descrito na Patente N.A., aplicação n° de série 6,12,811, datada de Maio 24, 1984), de 1,64 g de malonaldeído-bis(dimetil-acetal) e 25 ml de ácido acético glacial, foi aquecida ao refluxo durante 6 horas. O solvente foi evaporado e o sólido foi trabalhado como descrito no Exemplo 50, tendo-se obtido 1,70 g de fenilpirazolo /Ί , 5-a 7pirimidin-3-il-meta nona; P.F. 174-175°C.

Uma mistura de 3,07 g do composto an terior (preparada da maneira descrita anterior), de 60 ml de N,N-di-metilformamida e de 600 mg de catalisador de paládio a 10% sobre carvão foi hidrogenada còm uma pressão inicial de 15 libras de hidrogénio até que nenhum hidrogénio adicional seja adsorvido. A mistura resultante foi filtrada para remover o catalisador e depois evaporada até à secura. O produto em bruto foi separado entre di-clorometano e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa satura da, e depois da separação, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e passada através duma pequena folha de silicato de magnésio hidratado. 0 eluente foi refluxado num banho de vapor, com a gradual adição de n-hexa. no. Quando a cristalização começou, a solução foi arrefecida e o sólido foi recuperado por filtração para dar o produto desejado; P.F. 173-174°C.

EXEMPLO 55

2-Furanil (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-il)metanona

Uma mistura de 7,08 g de (3-amino-lH-pirazol-4-il)-2-furanil-metanona (preparada como descrito na Patente N.A. aplicação n° de série 612,811, datada de Maio 24, 1984), de 8,20 g de nalonaldeído-bis(di-metil ace tal) e 100 ml de ácido acético glacial, foi aqueicda ao refluxo durante 8 horas. O solvente foi evaporado e o sólido foi trabalhado como descrito no Exemplo 50, para dar 4,92 g de 2-furanilpirazolo/”1,5-a_7pirimidin-3-il-metanona; P.F. 222-224°C.

Uma mistura de 1,0 g de composto an terior, de 100 ml de N,N-di-metilformamida, e 500 mg de catalizador de paládio a 10% sobre carvão; foi hidrogenada e isolada como descrito no Exemplo 54, para se obter 2-furanil (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-il) metanona; P.F. 138-139°C.

EXEMPLO 56

2, 2-di-metil-l-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo Γ1,5-a 7-pitimidin-3-il)-1-peganona

Uma mistura de 25,0 g de pivaloil-ace tonitrilo em 50 ml de acetal N,N-dimetilformamida dimetil foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, sob ar gon, depois o solvente foi evaporado, e n-hexano foi adicionado, com agitação. 0 produto foi recuperado por filtração para dar 34,6 g de 2-/~ (di-metilamino )metilano7-4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrilo.

Uma mistura de 18,0 g do composto an terior , de 15,0 g de nitrato de aminoguanidina, de 250 ml de álcool etílico e 11,0 ml de hidróxido de sódio 10N, foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. 0 solvente foi evaporado e a água foi adicionada para se obter um precipitado oleoso que cristaliza com raspagem. O precipitado foi separado entre bicarbonato de sódio saturado e di-clorometano e trabalhado como descrito no Exemplo 50 para dar 9,68 g do produto. Uma quantidade de 1,33 g deste material foi recristalizado a partir de di-clorometano/hexano para dar 1,02 g de l-(3-amino-lH-pirazol-4-il)-2,2-di-metil-l-propanona; P.F. 159-160°C.

Γ Λ

Uma mistura agitada de 3,34 g do com posto anterior (preparado da maneira descrita acima), de . 3,50 g de malonaldeído-bis(dimetil acetal) e de 100 ml de ácido acético glacial, foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e evaporada in vacuo e depois separada e trabalhada como descrito acima, para dar 3,19 g de 2,2-di-metil-l-pirazolo/1,5-a_7pirimidin-3-il-propanona; P.F. 169-170°C.

Uma mistura de 2,0 g de composto anterior, de 40 ml de N,N-di-metilformamida e 400 mg de catalizador do paládio a 10% sobre carvão foi hidrogenada e isolada como descrito no Exemplo 54 para se obter o compos_ to 2,2-di-metil-l-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo /Ί ,5-a 7pirimidin-3-il)-propanona; P.F. 169-170°C.

EXEMPLO 57

Acido 4,5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo

Γ 1,5-a 7piriniidino-3-carboxílico

Uma quantidade de 3,37 g de éster etílico do ácido 4 , S-di-hidro-?-/^-(tri-f luro-metil) fenil7pi_ razolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 22) foi adicionada a uma solução de 1,4g de hidróxido de potássio em 100 ml de etanol. Esta mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, arrefecida à temperatura ambiente e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em água e a solução foi neutralizada a pH 7,0 com ácido clorídrico concentrado. O precipitado branco formado foi recolhido por filtração, lavado

-59com água e seco in vacuo para dar 2,5 g do produto desejado como sólido branco; P.F. 175-177°C.

EXEMPLO 58

7-(2,5-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidropirazolo- Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 98,3 g de 2',5'-di-clo ro-3-di-metilamino-acrilofenona e de 43,5 g de 3-aminopira_ zolo-4-carbonitrilo num litro de ácido acético glacial, foi aquecida ao refluxo durante 6 3/4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e diluida com água, para formar um precipitado que foi recolhido, lavado com água e seco in vacuo para dar 107,6 g de 7-(2,5-di-cloro-fenil)pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo , na forma de cristais amarelos; P.F. 202-204°C.

A uma mistura agitada de 59,7 g do composto anterior em 600 ml de ácido acético glacial, sob azoto, foi adicionado em porções, cerca de metade de 25,9g de ciano-hidroboreto de sódio. A mistura foi depois aquecida num banho de vapor com agitação contínua até que a solução se forme. O calor foi removido e o restante ciano-hidroboreto de sódio foi adicionado sob azoto, e a mistura reaccional foi agitada durante 2 1/2 horas adicionais. O precipitado amarelo que se formou, foi recuperado por fil^ tração e lavado com água e depois neutralizado por lavagem com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O preci pitado foi seco in vacuo para dar 41,1 g do produto do exemplo, na forma de sólido amarelo claro; P.F. 222-223°C.

EXEMPLO 59

7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 87,0 g de 4'-cloro-3dimetilamino-acrilofenona e de 44,9 g de 3-aminopirazole-4-carbonitrilo em 500 ml de ácido acético glacial, foi aque cida ao refluxo durante 5 1/2 horas e depois o produto precipitado foi recuperado por filtração, lavado com água e seco para dar 87,7 g de sólido. O filtrado anterior foi di_ luido com água para adicionalmente precipitar 13,6 g de sólido. O produto combinado, 101,3 g, foi misturado com um litro de etanol absoluto e foi aquecido até à ebulição e depois a mistura foi filtrada a quente para dar 79,7 g de 7—( 4-cloro-fenil )pirazolo Γ1,5-a 7-pirimidino-3-carbonitrilo P.F. 224-245°C.

A uma mistura agitada de 46,8 g de 7-(4-cloro-fenil)pirazolo /~1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo em 1,2 litros de ácido acético glacial, sob azoto e aquecido num banho de vapor foi adicionado, em porções, 30,0 g de ciano-hidroboreto de sódio, aquecido e a agitação continuou até que todo o sólido foi dissolvido. O calor foi removido e a agitação foi continuada. Formou-se uma massa sólida que foi recolhida por filtração. O sólido foi lavado com água, depois com amónia aquosa, seguida de água, outra vez. O sólido foi seco in vacuo para dar 29,1 g de produto do exemplo, na forma de um sólido branco; P.F. 208-209°C.

λ

EXEMPLO 60

3-cloro-4,5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)feníl-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino

A uma mistura agitada de 13,3 g de 3-cloro-7-Γ3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino em 150 ml de ácido acético glacial, sob azoto, à tem peratura ambiente, foi adicionado em porções, 7,2 g de ciano-hidroboreto de sódio. A mistura foi agitada durante 24 horas, depois evaporada in vacuo para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em di-clorometano e lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, seca so bre sulfato de sódio anidro, filtrada , e o filtro foi evaporado in vacuo para dar um óleo, que depois foi triturado com hexano. Os cristais formados foram recuperados por fil^ tração para dar 6,7 g do produto desejado na forma de cristais amarelos; P.F. 89-92°C.

EXEMPLO 61

4,5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo /~l,5-a 7 pirimidino

A uma mistura agitada de 25,Og de 7-73-( tri-^fluoro-metil)fenil/pirazolo /1,5-a_7pirimidino em 250 ml de ácido acético glacial, à temperatura ambiente, sob azoto, foi adicionado em porções, 14,92 g de ciano-hidroboreto de sódio. A solução resultante foi agitada duran te 24 horas, e depois foi evaporada in vacuo para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em clorofórmio e lavado com b.i carbonato de sódio.

A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. 0 filtrado foi evaporado in vacuo para dar um semi-sólido que foi cromatografado numa coluna de sílica gel usando uma mistura de 25% de acetato de etilo e de 75% de hexano, como sistema de sol vente. A fracção do produto foi recuperada e evaporada para dar 6,2 g do produto desejado, na forma de cristais laranjas; P.F. 61-64°C.

EXEMPLO 62

7-(2,5-di-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-6-metil-pirazolo / 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 50,0 g de 2,5-di-cloro-acetofenona e 50 ml de acetal de N,N -dimetilacetamida de di-metilo foi agitada e aquecida ao refluxo durante 12 1/2 horas. A mistura foi depois arrefecida e evaporada in vacuo para dar um óleo que cristalizado por raspagem vai originar um sólido vermelho escuro. Este foi recolhido e lavado com hexano/éter para dar 58,8 g de 1-(2,5-di-cloro-fenil)-3-(di-metilamino)-2-buten-l-ona, na forma de sólido vermelho.

Uma mistura de 58,8 g do composto an terior e 24,5 g de 3-amino-pirazole-4-carbonitrilo em 400 ml de ácido acético glacial, foi aquecida ao refluxo durante cerca de 5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e foi diluida com água e o precipitado formado, foi recuperado por filtração. Este foi lavado várias vezes com água e

seco para dar 68,5 g de 7-(2,5-di-cloro-fenil)-5-metilpira zolo /1,5-ja 7pirimidino-3-carbonitrilo , na forma de sólido amarelo claro; P.F. 229-230°C.

A uma mistura agitada de 68,5 g do produto anterior num litro de ácido acético glacial, aque cida num banho de vapor , foi adicionado sob azoto, 28,4 g de ciano-hidroboreto de sódio. 0 aquecimento e a agitação foi continuada durante cerca de 6 horas, depois 21,6 g adi cionais de ciano-hidroboreto de sódio foram adicionados e a agitação e o aquecimento foi continuado durante 5 1/2 ho ras. A mistura reaccional foi filtrada a quenté para remo ver o material insolúvel, totalizando 23,1 g (A). 0 filtrado foi arrefecido num banho de gelo para cristalizar o sólido que foi recolhido por filtração e lavado com água, tendo-se obtido 21,9 g (B). 0 filtrado (B) foi diluido com água para dar um precipitado adicional que foi recuperado depois de um tempo de espera, tendo-se obtido 19,07 g (C).

Uma mistura constituída por 10,0 g de (A), 10,0 g de (B) e 10,0 g de (C) foi agitada em 150 ml de metanol e 100 ml de tetra-hidrofurano, sob azoto, e depois 12,44 g de hidroboreto de sódio foram adicionados às porções. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 horas e depois filtrada a quente. O filtrado foi arrefecido à temperatura ambiente e a água foi adicionada para separar um óleo que foi extractado no clorofórmio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi evaporado in vacuo para dar um sólido branco que foi triturado com éter/hexano para dar

19,4 g de produto do exemplo na forma de sólido branco; P.F. 184-185°C.

EXEMPLO 63

7-(3,4-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidropirazolo Γ 1,5-a 7pirimidi no-3-carbonitrilo

Uma mistura de 50,0 g de 3,4-di-cloro-acetofenona e 75 ml de acetal de N,N-di-metilformamida de dimetilo foi aquecida sob refluxo durante 6 horas, depois deixou-se arrefecer durante 16 horas. O precipitado crista^ lino foi.recuperado por filtração, lavado com hexano e seco. A adição do hexano ao filtrado anterior precipitou algum produto adicional que foi recolhido por filtração. Os precipitados foram combinados, lavados com hexano e secos in vacuopara dar 55,0 g de 3¹,4¹-di-cloro-3-di-metilamino-acri_ lofenona, na forma de cristais amarelos.

Uma mistura de 55,0 g do composto an terior e de 24,3 g de 3-aminopirazolo-4-carbonitrilo em 500 ml de ácido acético glacial, foi aquecida oa refluxo du rante 6 horas. A mistura reaccional foi deixada ficar à temperatura ambiente, durante 16 horas. O sólido que se se parou foi recolhido por filtração, lavado com água, depois com amónia aquosa, seguido por adição de água. O produto foi seco in vacuo para dar 62,5 g de 7-(3,4-di-clorofenil) pirazolo/~1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo, na forma de cri£ tais amarelos claros.

A uma porção de 25,0 g do composto anterior foi depois combinado com um litro de ácido acético, e a esta mistura foi adicionada um excesso de ciano-hidroboreto de sódio, em porções. A mistura foi agitada durante dois dias sob azoto, enquanto que a temperatura foi mantida por um banho de vapor.

• >

sólido que foi precipitado da solu ção, foi recristalizado a partir do etanol, para dar 12,0 g de 7-(3,4-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidropirazolo Γ l,5-a7pir_i midino-3-carbonitrilo, na forma de um sólido amarelo claro; P.F. 254-256°C.

As 4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo-/1,5-a 7pirimidinas são intermediários úteis na síntese de compostos do invento, os 4-/~(substituídos)-alquil -carbonil_7-4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro-7-/( substitui^ dos)fenil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilos representados pela fórmula seguinte:

em que N, R₂, R^, R^, R^ e R^q são definidos como nas fórmulas (Ia) ou (Ib) anteriores.

-66Os novos compostos 4-/(substituidos) alquil-carbonil7-4,5-di-hidro e 4,5,6,7-tetra-hidro-7-/ (su bstítuido )fenil7pirazolo /~1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilos , do presente invento podem ser rapidamente preparadas, como se indica no esquema reaccional seguinte:

<3 )

De acordo com o esquema reaccional, acima, uma amina (1), em que Z e R-^θ são como anteriormente descritos, é reagida com um halo-alcanoil-4,5-di-hidro ou 4,5,6,7-tetra-hidro-7-f enil substítuido-pirazolo 71,5-a^ 7 pirimidino-3-carbonitrilo (2), em que n, R^, R₂ , R^ e R^ são como atrás descritos, X é umhaleto como cloro ou iodo, e com um carbonato alcalino em tolueno ao refluxo, dá os pro dutos (3).

A actividade farmacológica destes com postos deste invento, é demonstrada nos testes seguintes.

Um teste usado para avaliar os efeitos da anti-ansiedade é um procedimento de resistência passiva não-condicionada, descrito por J. R. Vogel, B. Beer e D. E. Clody, A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Antianxiety Agents, Psycholopharmacologia, 21,1-7 (1971). Uma situação de conflito é induzida em ratos, pela modificação deste método, como o descrito no Quadro II, anterior. Os resultados deste teste in vivo em compostos activos representativos do presente invento estão indicados no Quadro VI.

QUADRO VI

Procedimento de Conflito nos Ratos

Composto dose Resultados (mg/KG) (n°de choque por 3 minut.)

Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-7 (4-metil-l-piperazinil)acetil7-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil) fenil7pirazolo Γ 1,5-a. 7pirimidino-3-carbonitrilo

4-7 /4-(2-ciclo-hexil-etil)-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-73- (tri-fluorometil) fenil/ pirazolo/1,5-a 7pi^rimidino-3-carbonitrilo

17,4

18,0

Outro teste utilizado para a determinação da actividade ansiolitica é a medição da habilidade de um composto teste para inibir a aglutinação de tritriato de benzo-diazepinos a recptores específicos do cérebro, de mamíferos. Uma modificação do método descrito porR.F. Squires et al., Nature, 266 (21), 732 (Abril,1977) e H. Monler, et al., Science, 198, 849 (1977) foi empregado .

Os ratos albinos machos (raça wistar pesando 150-200 g cada um) foram obtidos na Royalhart

3

Farm. O H-metildiazepano (79,9 ci/mmol) e o H-metilfluotrazepan (84,3 ci/mmol) foram obtidos em New England os compostos teste foram solubilizados em di-metilformamido, ácido acético etanol ou ácido cloridrico. 0 procedimento descrito para o Quadro III anterior, foi seguido.

Os resultados deste teste in vitro nos compostos representativos, são dados no Quadro VII.

QUADRO VII

Inibição da aglutinação da H-benzo-diazepina nos receptores específicos do cérebro de ratos

Composto	Inibição (%)
4,5-di-hidro-4-7*(4-metil-l-piperazinil) acetil7-7-/” 3- (tri-f luoro-metil) f enil/pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	41
4,5-di-hidro-4-7' Γ 4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-7-/” 3 - (tri-f luoro-metil) fenií/pirazolo ]~ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	17
Hidrocloreto de 4-/~/-4-(3,4-di-cloro-fenil) -l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-/ 3-(tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo / 1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	12 !! i
4-/~(di-hexilamino)acetil7 -4,5-di-hidro-7/~3- (tri-f luoro-metil )f enil7pirazolo/l, 5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	24
4,5-di-hidro-4-//“4-/ 2-(4-morfolinil)-2-oxo-etil7-l-piperazinil7acetil7-7-/~ 3- (tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo Γ 1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	41 i ί 1 i i

r *

QUADRO VII (continuação)

Composto	Inibição (%)
4-/2-/3-ciano-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil/ pirazolo /1,5-a. 7 pirimidin-4 (5Hj-il_7-	41
-2-oxo-etil7-N-(1-metil-etil)-1-piperazino- -acetamida
4,5-di-hidro-4-/Γ^-Γ2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil7-l-piperazinil7acetil7-7-7 3 - (tri-fluoro-metil )fenil7 pirazolo /1,5-3 7pirimidino-3-carbonitrilo	33
Di-hidrocloreto 4-//4-(2-ciclo-hexil-etil) -l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-/3(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	14
Ester etílico do ácido 4-/2-/3-ciano-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidin-4(5H)-il7-2-oxo-etil7-	45
-1-piperazinò-carboxílico
Hidrocloreto de 4-//4-(2-furanil-carbonil) -l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo /1,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo	12
4,5-di-hidro-4-(1-piperazinil-acetil)-7- -Γ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo I Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	25

f «

QUADRO VII (continuação)

Composto	Inibição (%)
4-/~2-/~3-ciano-7-/~3 - (tri-f luoro-metil) f enil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-4 (5H) -il7-2-oxo-etil7-N-fenil-l-piperazino-carboxamida	24
N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-/~2-/3-ciano-Ί-Γ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-4(5H)-il7-2-oxo-etil7-1-piperazino-acetamida	15
4,5,6,7-tetra-hidro-4-/ Γ 4-fenil-metil-l-piperazinil7acetil7-7-/' 3-(tri-f luoro-metil) fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonii-triio	14
di-hidrocloreto de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-Γ Γ 4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-Ί-Γ3-( tri-fluoro-metil )fenil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	12

Alguns dos novos compostos do presente invento são agentes hipotênsicos activos em doses não-tóxicas, quando administrados em mamíferos. Estes compostos f£ ram testados pela actividade hipotênsica pelo método P.S. Chan e D. W. Poorvin, Clinicai and Experimental Hypertension,

(6), 817-830 (1979) como descrito no Quadro IV, anterior.

Os resultados deste teste nos compostos representativos do presente invento estão indicados a seguir, no Quadro VIII.

QUADRO VIII

Redução da Pressão Sanguínea Arterial Média em ratos espontaneamente hipertensos

Composto	PSAM/mmHg
4,5-di-hidro-4-/4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-7-/-3-(tri-f luoro-metil) fenil/ pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	120
Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-/-/-4-(fenil-metil) -l-piperazinil7-acetil7-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo J~ 1,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo	137
4-Γ Γ 4-/(4-clorofenil)fenil-metil7-l-piperazinil7aceti 17-4,5-di-hidro-7-/~3-(tri- -fluro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	134
4,5-di-hidro-4-/( 4-fenil-l-piperazinil) acetil7-7-Γ3-( tri-fluoro-metil) fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	137 | ! 1 !

QUADRO VIII (continuação)

Composto	PSAM/mmHg
4-Γ Γ 4-(3-cloro-fenil)-l-piperazinil7acetil7-4, 5-di-hidro-7-/3-( tri-f luoro-metil )fe- . nil7pirazolo / 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	124
4,5-di-hidro-4-//4-( 2-pirimidinil)-1-piperazinil7acetil7-7-/~3-tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	127
4-/” /4-(4-fluoro-fenil)-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-/3-( tri-fluoro-metil) fenil7pirazolo / 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	130
4-/3-/4-/( 4-cloro-fenil) metil7-l-piperazi- . nil7-l-oxo-propil7-4,5-di-hidro-7-/3-( tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo / l,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo	138
4,5-di-hidro-4-//4-/2-( 4-morfolinil) -2-oxo-etil7-l-piperazinil7acetil7-7-Z 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo / 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	129
4-/2-/3-ciano-7-/3-( tri-fluoro-metil )fenil7 pirazolo / 1,5-a 7pirimidin-4(5H)-il7-2-oxo-etil7-N-(1-metil-etil)-1-piperazino-acetamida	129 ! !

* Λ

QUADRO VIII (continuação)

Composto	PSAM/mmHg
4-/”Γl-Γbis ( 4-fluoro-fenil )metil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-/ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	121
4-Γ2-Γ 3-ciano-7-/ 3- (tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-4-(5H) -il/ -2-oxo-etil7-N-fenil-l-piperazino-carboxamida	1 125 1 ! 1
N-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-4-/-2-/-3-ciano-Ί-Γ 3-tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidin-4(5H)-il7-2-oxo-etil7-1-piperazino-acetamida	139
4,5-di-hidro-4-/ Γ 4-(2-propenil)-1-piperazinil7ace til 7-7-/- 3-(tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo 71,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	139 i Ϊ if
4-/~?(4-ciclo-butil-l-piperaziniI )acetil7-4,5-di-hidro-7-/3-(tri-f luoro-metil) f enil7pirazolo Γ 1,5-a. 7pirimidino-3-carbonitrilo	124 J i ! I í i t
4,5-di-hidro-4-/- Γ 4-(l-metil-etil)-l-piperazinil7acetil7-7-/-3-(trif luoro-metil )fenil/-pirazolo/-! ,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo	í 139 | í í

Os novos compostos do presente inven to possuem a habilidade de aumentar a função neural em animais de sangue quente, afectados por problemas no com) portamento neurológico, que incluem a deterioração cogniti.

va associada com a diminuição da função neural, que ocorre em condições de insuficiência celebrai, idade, demência e em condições similares.

' Um teste in vivo útil associado com a diminuição da função neural em mamíferos é o teste Passive Avoidance Anoxi Induced Amnésia. Este teste é usado para determinar a atenuação de amnésia induzida por anóxia em ratos tratados com a droga, comparada com animais de controlo tratados com sal moura, e sem droga.

z

E realizada uma experiência única, através de um processo de resistência passiva ao atravessa mento, provocado por um choque.

Grupos de 25 ratos Webster suiços, de ) meia idade (9 meses de idade) são singularmente colocados em câmaras frontais duma caixa de duas câmaras e estão per mitidos de voluntariamente atravessarem para a câmara traseira. Assim que o rato entra na câmara traseira a porta automaticamente armadilha o animal e um choque eléctrico suave (0,4 mA durante 4 segundos) é dado nas suas patas.

* A seguir ao choque nas patas, o rato é inicialmente coloca^ do num ambiente anóxico (0%.oxigénio) durante 12 segundos, que rapidamente induz à inconsciência. Depois eles são cc> locados num ambiente hipóxico (15% oxigénio) durante quatro minutos, que prolonga o estado desprovido de oxigénio, mantendo-os inconscientes.

Todo o teste é realizado 24 horas, mais tarde, e em todos os casos os ratos parecem totalmente recuperados do tratamento anóxico/hipóxico prévio. Todos os compostos são administrados intraperitonalmente em doses de 10-200 mg/kg, 30 minutos antes do teste de ensaio. Os animais de controle são injectados intraperitonalmente sómente com salmoura em 0,01 ml/g de peso corporal.

O período latente antes da entrada na câmara traseira é registado para ambas as sessões do ensaio e do teste. Quanto maior for a memória de terem sofrido um chogue, maior é a relutância de entrar no quarto traseiro e maior será o período latente antes da reentrada. Quando se obtem um melhoramento (prolongamento do período de latên cia) em 30% sobre os resultados obtidos no grupo do contro le com salmoura, o composto teste é considerado activo. O resultado deste teste num composto representativo do presen te invento está indicado no Quadro IX.

) QUADRO IX

Teste de Passive Avoidance Anoxic Induced Amnésia

Composto	Dose (mg/kg)	(%)Melhoramento
4,5-di-hidro-4-/r/4-(fenil-	100	65
-metil)-l-piperazinil7acetil7 -Ί-Γ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo/l,5-a7pirimidino-3-carbonitrilo	200	93 i j ! ----------------------------------------------------------------------------------í

Os compostos deste invento são úteis como agentes anti-depressivos em animais de sangue quente, como verificado nos testes seguintes. Em primeiro lugar, as propriedades anti-depressivas desses compostos foram tes tados pela medição da sua habilidade para neutralizar a depressão induzida em animais, pela administração do metano-sulfonato de tetra-benzina.

Cada composto teste foi administrado oralmente a 10 ratos numa dose de 25 mg/kg de peso corporal. Trinta minutos mais tarde, a metano-sulfonato de tetra-benazina foi administrada intraperitonalmente a cada rato numa dose de 39 mg/kg do peso corporal, cada dose é conhecida como sendo causadora duma depressão profunda do comportamento exploratório dum rato normal. Trinta minutos mais tarde, os ratos foram testados pelo seu comportamento exploratório, que foi descrito por E. Greenblatt e A. C. Osterberg, Toxicology and. Applied Pharmacology, 1_, 566-578 (1965). Um composto é considerado activo se 3 ou mais de 10 ratos são protegidos contra os efeitos induzidos pela tetra-benazina.

Os resultados deste teste nos compo£ tos representativos deste invento estão indicados no Quadro X.

-Ί9-

QUADRO X

Depressão induzida pela tetra-benazina

Composto	Resultado
4,5-di-hidro-4-/ Γ 4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-7-/~ 3- (tri-f luoro-metil) fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	activo
4,5-di-hidro-4-/ Γ %-Γ ( 3-metoxi-f enil) me ti 17 -l-piperazinil7acetil7-7-/ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a. 7pirimidino-3-carbonitrilo	activo
Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-/-/4-Γ (3-metoxi-fenil)metil7-l-piperazinil7 acetil7-7-/~3 - (tri-f luoro-metil) f enil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	activo
4-7 Γ 4-(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-1-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	activo

c t

A actividade dos compostos deste inven to como agentes anti-depressivos foi ainda verificada no teste seguinte, que mede a habilidade do composto teste pa.

ra inibir a aglutinação do H-imipramma em membranas das plaquetas humanas.

As plaquetas humanas foram obtidas usando o procedimento descrito por Wennogle, L. P., et al., Pharmac. Biochem. Behav., 15, 975 (1981). Os concentrados de plaquetas humanas frescos (menor do que 48 horas de ida de) foram obtidas no New York Blood Center. Estes concentrados foram preparados num anti-coagulante de citratodextrose, usando as técnicas padrão. As plaquetas foram lavadas duas vezes por centrifugação (2500 x G, 10 minutos) em 50 volumes de tampão de antiprotease, que contem cloreto de potássio Tris, 0,005M; cloreto de sódio 0,12M; Tris 0,05M, pH 7,5; aprotinina 0,025 unidades/ml; pepstatina 0,05 jug/ml; bacitracina 2 x 10 ; ácido etileno-di-amino-tetra-acético, 3mM e ácido etileno-glicol-bis (Q-amino-éter etílico)-N, N'-tetra-acético, 1,OmM. As antiprotea3 ses têm-se mostrado inibidoras da quebra do receptor do H-imipramina /Wennogle, L. P., et al. , (vide supra)_/.

Todos os procedimentos foram conduzidos a 0°C usando material de laboratório de plástico através da preparação da membrana das plaquetas. As plaquetas foram ressuspensas em 20 volumes de tampão e sujeitas a ul. tra-sons 3 vezes usando explosões de 10 segundos num aparelho de ultra-sons Branson (célula fendida 350) na posição 6 (braço em 3/4 polegadas padrão), guardando a amostra em gelo durante o procedimento. As membranas das plaquetas foram lavadas duas vezes a 18000 x G, durante 20 minutos, com 50 volumes de tampão antiprotease e re-suspensas

a 3,0 mg.proteína/ml, usando um analisador de proteína Bra dford como padrão globulina goma de bovino. As membranas foram usadas imediatamente ou armazenadas congeladas, em azoto líquido.

A substituição do aglutinador H-imipramina nas membranas das plaquetas humanas foi realizada essencialmente como descrito por Paul, S. M., et al.,Life Sei., 26., 953 (1980) com as modificações seguintes. As membranas (0,3 mg em proteína) foram suspensas em tampão de antiprotease com ambos H-imipramina, 3,0mM (New England Nuclear) e substituição da droga ou tampão num volume total de 250 ul em tubos teste de vidro. As amostras foram incu badas durante 90 minutos a 0°C, depois diluidas em 5 ml em cloreto de sódio, 0,12M; cloreto de potássio, 0,005M; Tris, 0,05M, pH 7,5 (tampão delavagem ) e imediatamente filtrada através de filtros Whatman GF/B e lavada duas vezes com 5 ml de tampão de lavagem.

Os filtros foram contados num contador cintilante líquido, depois da adição do cintilante Beckman HP.

A aglutinação não-específica do H-imi. pramina foi definida como a fracção (geralmente 35%) de ra dioactividade que não foi substituída pela desmetil-imipra. mina, 10M. A aglutinação específica foi determinada pela subtraeção deste nível não específico a partir de valores para a aglutmaçao total do H-imipramina na ausência da droga de substituição. Os compostos foram testados em tubos testes em duplicado numa concentração de 10M. Os compostos que inibiram a aglutinação em mais de 50% foram con siderados activos.

Os resultados deste teste nos compo£ tos representativos do invento estão indicados no Quadro

XI.

QUADRO XI

Aglutinação da H-imipramina em membranas de plaquetas humanas

Composto	Inibição (%)
4,5-di-hidro-4-/ Γ4-/~(3-metoxi-fenil) metil7-l-piperazinil7acetil7“7-/~ 3 - (tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	78
4-7 7 4-(l,3-benzodi-oxol-5-il-metil)- -l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7- 73-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo 71,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	81
di-hidrocloreto de 4-774-72-(di-meti1amino)etil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-7 3- (tri-f luoro-metil) fenil7 pirazolo 71,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	72
4-774-7 3-(di-metilamino)propil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7-7 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /”1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo	89

QUADRO XI (continuação)

Composto	Inibição (%)
di-hidrocloreto de 4-/3-/-4-/( 4-cloro-: -fenil)metil7-l-piperazinil7-1-oxo-propil) 7-4, 5-di-hidro-7-/~3-( tri-fluoro-metilTfenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	85
4-/~Γ4-Γ( 4-cloro-fenil )metil7-l-piperazinil7acetil7-7-/~3-(tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo 71,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	84
4,5-di-hidro-4-/l-oxo-3-Λ4-(fenil-metil) -l-piperazinil7propil 7-7-/- 3- (tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	84
4,5,6,7-tetra-hidro-4-/7~4- ( 3-f enoxi-propil)-l-piperazinil7acetil7-7-/ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	57
7-(2,5-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-4Γl-oxo-3-/-4-(fenil-metil) -1-piperazinil7propil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	79

teste de sobrevivência em hipoxia é um teste útil in vivo para a medição de eficiência das drogas que actuam no sistema nervoso central no aumento da sobrevivência num ambiente hipóxico relativo à conhecida fisostigmina agente para-simpatomimético.

Este ensaio mostra o aumento da sobre vivência dos animais num ambiente hipóxico, depois do tra^ tamento com drogas, quando comparados com animais de contro lo tratados com salmoura.

Testes extensivos têm demonstrado que sob condições de 10% de oxigénio; somente 5-20% dos ratos de controle sobrevivem depois de 5 minutos, enquanto que 60-80% dos ratos tratados com fisostigmina sobrevivem. As drogas foram testadas por injecção intraperitonal em grupos de ratos, 30 minutos antes de terem sido colocados num ambiente hipóxico e de ser medido a sobrevivência. O importante deste teste é que as drogas que aumentam a sobrevivên cia sob condições hipóxicas sem os concomitantes efeitos secundários de depressão ou sedativos, fazem isto aumentan do o metabolismo cerebral, isto é, pelo melhoramento do fornecimento de energia relativamente?à procura e deste mo do a perservação da função celebrai normal, sob condições de metabolismo energético reduzido. Considerando a dependência do cérebro a um constante fornecimento de energia, as drogas que têm esta propriedade podem ter indicações de longo-alcance, que incluem a ajuda na recuperação de panca das e lesões da cabeça fechada e redução dos efeitos nocivos da idade, relacionado com a deficiência do sistema ner_ voso central. Por exemplo, pensou-se que as deficiências no metabolismo energético contribuiam significativamente para as alterações das funções neurofisiológicas e neuror a

-85químicas devido à idade e demência senil.

No teste de sobrevivência em hipoxia, grupos de 20 ratos Royal Hart (6 semanas de idade) foram injectados intraperitonalmente com o composto teste com saíL moura em várias doses , numa gama desde 1 a 200 mg/kg, 30 minutos antes de terem sido colocados numa mistura hipéxica (10% de oxigénio, 90% de dióxido de carbono) e a medição da sobrevivência foi feita 5 minutos depois.

Um grupo de controle de 20 ratos foi injectado intraperitonalmente com salmoura (0,01 ml/g do peso corporal) e processado como anteriormente descrito.

Outro grupo de 20 ratos foi injectado intraperitonalmente com 0,125 mg/kg de fisostimina em salmoura e processado como anteriormente descrito.

Os resultados deste teste nos compo£ tos representativos deste invento, estão indicados no Quadro XII.

QUADRO XII

Teste de sobrevivência em hipoxia

Composto	Dose (mg/kg)	sobreviventes (%)
4,5-di-hidro-4-/'Γ4-(fenil-metil)	10	40
-l-piperazinil7acetil7-7-/~ 3- (tri^ -fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	48
7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-4-	10	50
-ΓΓ 4-(fenil-metil)-1-piperazinil7acetil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100 .	82,5
7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-4-	10	55
-Γ Γ k-Γ Γ 2-(tri-fluoro-metil)fenil7metil7piperazinil-l-7acetil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3carbonitrilo	100	90
7-(2,5-di-cloro-fenil)-4-/Γ4-	100	45
- ( 2,5-di-metil-fenil)-1-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-pi- j razolo /1,5-a 7pirimidino-3-car- | bonitrilo j L	200 !	80 _

<1

QUADRO XII (continuação)

Teste de sobrevivência em hipoxia

Composto	Dose (mg/kg)	sobreviventes (%)
4,5-di-hidro—4-/Γ4-(2-oxo-l-pir-rolidinil)-2-butinil7-l-piperazinil7acetil7-7-/~3-( tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo / 1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	100	68
di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-5-meti 1-4-//4-(fenil-metil )-l-piperazinil7acetil7-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	43
di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-metil-4-/~ Γ 4-(fenil-metil)-l-piperazini l-/ace til 7-7-/3-(tri-f luoro-metil) fenil7pirazolo /1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	100	73
4,5,6,7 ,-tetra-hidro-4-/~/~4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-Ί-Γ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	80

QUADRO XII (continuação)

Composto	Dose (mg/kg)	sobreviventes (%)
hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-Γ Γ 4-fenilmetil)-l-piperazinil7 acetil7-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil) fenil7pirazolo Γl,5-a7pirimidi-no-3-carbonitrilo	100	83
4,5-di-hidro-4-/'/4-/~3-(tri-f luo ro-metil-fenil)metil7-l-piperazinil7acetil7-7-73-( rri-f luoro-metil )fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	40
di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-Γ Γ 4-/-(3-tri-fluoro-metil-fenil) metil7-l-piperazinil7acetil7-7Γ 3-(tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	85
di-hidrocloreto de 7-(3-clorofenil)	100	77
-4-ΓΓ4-/~ (3-clorof enil )metil7-1-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-6-metil-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	50	73 1 --------------------------------------------1

QUADRO XII (continuação)

Composto	Dose (mg/kg)	sobreviventes (%)
di-hidrocloreto de 7-(4-clorofe-	200	73
nil)-4-//4-/( 3-clorofenil )metil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-6-metil-pirazolo Γ1,5-a '7pirimidino-3-carbonitrilo	100	62
7~(3-clorofenil)-4,5-di-hidro-6-metil-4-/” £4-Γ /”3-(tri-f luoro-metil)fenil7metil7-1-piperazinil7acetil7pirazolo / l,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo	200	73
4-/~ (4-benzõil-l-piperazinil) acetil7-4,5-di-hidro-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a7pirimidino-3-carbonitrilo	100	95
di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-Γ Γ 4-(2-fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-7-/ 3- (tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo i i .—l	100	60

QUADRO XII (continuação)

Composto	Dose (mg/kg)	sobreviventes (%)
di-hidrocloreto de 4-/ J~ 4-Γ bis (4-fluoro-fenil)metil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-7/3- (tri-f luoro-metil ).f enil_7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	55
7-(2,5-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-4-/ (4-fenil-l-piperidinil)acetil7pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo	100	70
7-(2,5-di-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-4-/-/- 4-(fenil-metil) -1-piperidinil7acetil/pirazolo /~ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo	100	50

Estes novos compostos do presente in vento, que são efectivos para o tratamento da depressão e/ /ou para o alívio da ansiedade em animais de sangue quente, são administrados em quantidades na gama desde cerca de 0,1 mg a cerca de 35,0 mg/kg do peso corporal,, por dia.

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Um regimen de dosagem preferido para se obter óptimos resultados serão desde cerca de 0,5 mg a cerca de 20,0 mg/kg de peso corporal, por dia e estas unidades de dosagem são empregadas de modo que, um total desde cerca de 35 mg a cerca de 1,4 g de composto activo para um sujeito de cerca de 70 kg de peso corporal sejam administrados num período de 24 horas.

Descobriu-se que alguns dos compostos do presente invento são úteis como agentes para o tratamen to de problemas cognitivos e relacionados com o comportamento neural, em mamíferos, quando administrados em guanti_ dades na gama desde cerca de 5 mg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal, por dia. Um regimen de dosagem preferido para se obter óptimos resultados serão desde cerca de 10 mg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, por dia, e estas uni^ dades de dosagem são empregadas de tal modo que um total desde cerca de 700 mg a cerca de 3,5 g do composto activo para um sujeito de cerca de 70 kg de peso corporal são administrados num período de 24 horas.

Os 4-/“ (substítuidos )alquil-carbonil_7 -4,5-di-hidro e -4,5,6,7-tetra-hídro-7-/( substituídos ) fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilos do invento serão descritos em maior detalhe em conjugação com os Exem pios 64-199 não-limitadores, seguintes.

EXEMPLO 64

4-( cloro-acetil) -4, 5-di-hidro-7-/~3- (tri-fluoro-metil) fenil7 pirazolo Γ1,5-a 7pitimidino-3-carbonitrilo

Uma porção de 8,3 g de ciano-hidrob£ reto de sódio foi adicionada em .porções, a uma solução de 20 g de Ί-Γ3-(tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo-/^-! ,5-a7pirimidino-3-carbonitrilo (Patente N. A. 4,178,449) em 400 ml de ácido acético, à temperatura do banho do gelo, com agita, ção, sob azoto, a reacção foi agitada, à temperatura do banho do gelo, durante 45 minutos, depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se 1,7 g de ciano-hidroboreto de sódio e a agitação foi continuada durante mais 2 horas.

precipitado foi recolhido, lavado com água e armazenado.

A solução do ácido acético foi concentrada a 1/2 do volume e diluida com 250 ml de água. O precipitado resultante foi recuperado, lavado duas vezes com água, combinado com o precipitado anterior e dissolvido em 600 ml de di-clorometano. Esta solução foi lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso, saturado, seca, filtrada e concentrada, tendo-se obtido um sólido amarelo páli^ do. Este sólido foi recristalizado a partir de isopropanol quente, dando 14,8 g de 4 ^-di-hidro-V-AS-ítri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo.

Uma mistura de 2,9 g do composto anterior e 3,4 g de anidrido cloro-acético, em 100 ml de tolueno, foi aquecida com agitação ao refluxo, durante 5 horas.

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A reacção foi arrefecida e 1 g de ani drido cloro-acético foi adicionado., A mistura foi agitada durante 48 horas à temperatura ambiente, depois refluxada durante 5 horas e foi deixada ficar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi depois concentrada in va cuo num banho de vapor. 0 resíduo foi tornado numa posta fluida com éter e cristais brancos foram recolhidos, lavados com éter e secos, para dar 1,1 g do intermediário dese jado; P.F. 179-181°C.

EXEMPLO 65

4- ( 3-cloro-l-oxo-propil) -4,5-di-hidro-7-/~3- (tri-f luoro-me til)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

A uma mistura agitada de 4,5 g de 4,5-di-hidro-7-73-(tri-fluoro-metil)fenil_7pirazolo /1,5-a 7pi_ rimidino-3-carbonitrilo e de 3,6 g de Ν,Ν,Ν',N'-tetra-metil-1,8-naftaleno de l,8-bis4di-metilamino)naftaleno-di-amina, em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, sob azoto, foi adici£ nado gota a gota, uma solução de 3,9 g de cloreto de 3-cl<3 ro-propionilo, em 30 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante uma hora, aquecida, ao refluxo durante 4 horas, depois foi deixada ficar durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo num banho de vapor. 0 resíduo foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter, seco e o sólido foi depois aquecido até se obter solução, em 25 ml de acetonitrilo e filtrado. A refrigeração produziu um sólido que foi recuperado:·, lava do com éter e seco, obtendo-se 3 g do produto desejado; P.F. 183-185°C.

-94EXEMPLO 66

4-( cloro-acetil)-7-(3-cloro-fenil)-4, 5-di-hidro-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma porção de 23,4 g de 7-(3-clorofenil kpirazolo/1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo e de 11,7 g de ciano-hidroboreto de sódio em 500 ml de ácido acético foram reagidos como descrito no Exemplo 1, originando. 18,4g de 4,5-di-hidro-7-(3-cloro-fenil)pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo.

Uma porção de 18,1 g do composto anterior e de 15 g de anidrido cloro-acético, em 200 ml de tolueno foram reagidos como descrito no Exemplo 1, originando 15 g do intermediário desejado; P.F. 196-198°C.

EXEMPLO 67

4,5-di-hidro-4- (iodo-acetil) - 7-/~3-(tri-fluoro-metil) fenil7 pirazolo/ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,8 g de 4-(cloro-ace. til)-4,5-di-hidro-7-/ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo / 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo e 825 mg de iodeto de sc5 dio, em 25 ml de acetona, sob argon, foi agitada e refluxai da durante 2 horas, depois arrefecida e filtrada. O filtrado foi evaporado, o resíduo foi triturado com éter, fil trado, lavado com éter e seco. O sólido foi aquecido até se obter solução em 10 ml de acetato de etilo, filtrado, arrefecido, e depois de uma hora, adicionou-se 20 ml de he xano e a reacção arrefeceu novamente. 0 sólido foi recupe^ rado, lavado com hexano e seco, obtendo-se 1.3 g do intermediário desejado; P.F. 158-160°C.

EXEMPLO 68

4-(cloro-acetil )-4,5,6,7-tetra-hidro-7-/~3-( tri-fluoro-me til)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma porção de 9,0 g de 4,5-di-hidro-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil_7pirazolo /1,5-q 7pirimidino-3-carbonitrilo, em 90 ml de ácido tri-fluoro-acético, foi agitada sob azoto e aqucida a 60-65°C. Uma porção de 10,8 ml de tri-etilsilano foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi va zada em 300 ml de hidróxido de potássio aquoso a 25%, que contem gelo partido e extractado três vezes com clorofórmio. Os extractos foram combinados, lavados com cloreto de sódio, secos, concentrados a 200 ml e filtrados através de silicato de magnésio hidratado. O solvente foi evapora do e o resíduo foi triturado com éter e seco, obtendo-se

5,9 g de 4,5,6 , V-tetra-hidro-T-ZB-(tri-fluoro-metil)fenil_7 pirazolo Γ1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo.

Uma mistura de 5'; 9 g do composto anterior e de 10,2 g de anidrido cloro-acético, em 60 ml de tolueno, sob argon, foi agitada ao refluxo durante 18 horas, depois o solvente foi removido in vacuo num banho de vapor. 0 óleo residual foi dissolvido em 25 ml de clorofórmio, filtrado através de silicato de magnésio hidratado e concentrado a um óleo. Este óleo foi adicionado ao éter e o sólido foi recuperado, originando o intermediário dese jado; P.F. 157-159°C.

EXEMPLO 69

4- (cloro-acetil) -7-( 3-f.luoro-f enil) -4,5-di-hidro-pirazolo /~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

7-(3-fluoro-fenil)pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido como descrito no Exemplo 66, dando 6 g do intermediário desejado; P.F. 190-193°C.

EXEMPLO 70

4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-(3-nitro-fenil)pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

O 7-(3-nitrofenil)pirazolo /1,5-a_7 pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido como descrito no Exemplo 66, dando 0,9 g do intermediário desejado; P.F. 164-167°C.

EXEMPLO 71

4-(cloro-acetil)-7-(4-c1oro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

O 7-(4-cloro-fenil )pirazolo /1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido como descrito no Exemplo 66, dando 12,44 g do intermediário desejado; P.F. 198-199°C.

EXEMPLO 72

4-(cloro-acetil)-7-(2,5-di-cloro-fenil)-4, 5-di-hidro-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

7—(2,5-di-cloro-fenil)pirazolo /” 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido como descrito no Exemplo 66, dando 39,3 g do intermediário desejado;

P.F. 235-236°C.

EXEMPLO 73

4-(cloro-acetil) -4,5-di-hidro-6-metil-7-/~3 - (tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo /~l,5-a 7piriniidino-3-carbonitrilo

6-meti 1-7-/3-(tri-fluoro-metil)fe nil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido como descrito no Exemplo 66, dando 39,3 g do intermediário desejado; P.F. 178-182°C.

EXEMPLO 74

4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-5-metil-7-/~3-( tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

5-metil-7-/3-( tri-fluoro-metil )fe. nil_7pirazolo/”1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido como descrito no Exemplo 66, dando 6,2 g do intermediário desejado; P.F. 160-163°C.

EXEMPLO 75

4-(cloro-acetil)-7-(3-cloro-fenil)-4, 5-di-hidro-6-metilpira zolo Γ 1,5-a 7piriniidino-3-carbonitrilo

7-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-6-metil pirazolo/Ί, 5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo foi reag.i do como descrito no Exemplo 66, dando 12,5 g do intermediário desejado; P.F. 132-135θΟ.

EXEMPLO 76

Ester etílico do ácido 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /~l,5-a 7pirimidino-3-carboxílico

Uma porção de 100 g de etil (etoxi-me^ tileno)-ciano-acetato foi cuidadosamente vazada numa solução de 50 ml de hidrato de hidrazina a 85% em 115 ml de água. A mistura foi agitada durante uma hora, depois arrefecida em banho de gelo. Os 5 cristais formados foram recuperados, dissolvidos em di-clorometano. A solução foi filtrada através de silicato de magnésio hidratado, o filtra do foi arrefecido num banho de gelo e adicionou-se hexano. Os cristais resultantes foram recuperados (40,0 g).

Uma mistura dos cristais anteriores e de 62,7 g de 3-di~metilamino-3'-(tri-fluoro-metil)acrilofenona, em 250 ml de ácido acético foi agitada e aquecida ao refluxo durante 16 horas e depois evaporada, dando um óleo.

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O óleo foi dissolvido em 500 ml de di-clorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso. Depois a camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada até se obter um óleo. Este óleo foi dissolvido em isopropanol num banho de vapor, depois colocado num banho de gelo durante a noite. A filtração originou 67,1 g de cristais bran cos.

Os 67,1 g dos cristais brancos foram dissolvidos em 250 ml de ácido acético glacial e 35,5 g de ciano-hidroboreto de sódio foram adicionados, sob azoto. A mistura foi agitada durante 3 horas e depois evaporada a um óleo. O óleo foi dissolvido durante 3 horas e depois evaporado, tendo-se obtido um óleo. 0 óleo foi dissolvido em di-clorometano, lavado com bicarbonato de sódio aquoso. Com o repouso, deu-se a formação de um sólido. 0 sólido :: foi dissolvido em 500 ml de isopropanol com aquecimento, de. pois arrefecido, dando 50,3 g de sólido.

A 6,8 g do sólido anterior e a 4,0 g de Ν,Ν,Ν¹,N'-tetra-metil-1,8-naftaleno-di-amina de 1,8-bis (di-metilamino)naftaleno, em 100 ml de tetra-hidrofurano s£ co, foi adicionado, com agitação, 4,50 g de cloreto de cio ro-acetil em 100 ml de tetra-hidrofurano seco, gota a gota durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante a noite e depois filtrada. 0 filtrado foi evaporado a um semi-sólido e este foi recristalizado a par. tir do éter, para dar 5,0 g do intermediário desejado;

P.F. 141-142°C.

-100-

EXEMPLO 77

4-(cloro-acetil )-7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-6-metil-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma porção de 10 g de 7-(4-cloro-fεπί 1) -4,5-di-hidro-6-metil-pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-car bonitrilo e de 9 g de Ν,Ν,Ν',N'-tetra-metil-1,8-naftaleno-di-amina de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno, em 300 ml de tetra-hidrofurano sob azoto, foram misturados e adicionou-se 6 ml de cloreto de cloro-acetilo em 70 ml de tetra-hidrofurano seco, depois de 15 minutos, com agitação. A mistu ra foi agitada ao refluxo durante 5,5, hotas, depois à temperatura ambiente, durante a noite e depois filtrada. O filtrado foi concentrado até se obter um óleo. Este óleo foi triturado com éter, o sólido formado foi recolhido e se co, dando 10 g do intermediário desejado; P.F. 138-140°C.

EXEMPLO 78

7-( cloro-f enil) -4-(iodo-acetil) -4,5-di-hidro-pirazolo/~ 1, 5-a~7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 15,67 g de 4-(cloro-acetil )-7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-pirazolo Γ1,5-a 7pi. rimidino-3-carbonitrilo e de 15,61 g de iodeto de potássio, em 150 ml de acetona, foi aquecida e agitada ao refluxo durante 6,5 horas e depois filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo triturado com éter, dando 4,51 g do intermediário desejado.

-101-

EXEMPLO 79

4, 5-di-hidro-4-/~ (4-metil-l-piperazinil) acetil7-7-/3-(tri-fluoro-metil )fenil7pirãzolo /~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,3 g de N-metil-pipe razina, de 4,4,g de 4-( cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-/3-(tri -fluoro-metil )fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo e de 1,5 g de carbonato de sódio em 75 ml de tolueno, foi refluxada durante 4 horas, depois foifdeixada ficar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi tratada com 30 ml de hidróxido de sódio, IN e as fases foram separadas .

A fase aquosa foi extractada duas ve zes com clorofórmio. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi aquecido até se obter uma solução, em 50 ml de acetato de etilo. a solução foi filtrada e arrefecida. O sólido cristalino formado foi recolhido, lavado com acetato de etilo e hexano e seco, obtendo-se 1,8 g do produto desejado; P.F. 178-180°C.

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 79 e usando os intermediários dos Exemplos 64-78 e as piperazinas indicadas, os produtos dos Exemplos 80-140, apresentados no Quadro XIII, foram obtidos.

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QUADRO XIII (continuação)

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EXEMPLO 141

Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-/~ (4-metil-l-piperazinil) acetil7-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil)-fenil/pirazolo /~l,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

4, 5-di-hidro-4-/“(4-metil-l-pipera zinil) acetil7-7-/3- (tri-f luoro-metil) f enil_7pirazolo/~l ,5-aj pirimidino-3-carbonitrilo foi dissolvido em acetato de eti_ lo quente e tratado com ácido clorídrico alcoólico diluido. 0 arrefecimento produziu um sólido que foi recolhido, lava do com éter e seco. Este sólido foi aquecido até à fervura em 60 ml de acetonitrilo, filtrado e o filtrado foi diluido com 60 ml de éter e refrigerado.

O sólido foi recuperado, lavado com éter e seco, dando 600 mg do produto desejado; P.F. 198°C (ef. ) .

Seguindo o procedimento geral do Exemplo 141, e usando vários solventes orgânicos e inorgânicos, os produtos dos Exemplos 142 até o 159, indicados no Quadro XIV, foram obtidos.

117

QUADRO XIV

-118QUADRO XIV (continuação)

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QUADRO XIV (continuação)

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-120-

QUADRO XIV (continuação)

-121QUADRO XIV (conrinuação)

-122-

EXEMPLO 160

Hidrocloreto de 4-/~/~4-(2-furanil-carbonuil)-l-piperazini]7 acetil 7-4,5-di-hidro-7-/~ ( 3-(tri.-f luoro-metil)-fenil7 pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma porção de 2,2 g de 2-furanil-car bonil-piperazina, de 4 g de 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro—7—/”3 —( tri-fluoro-metil)fenil 7pirazolo Γ 1,5-a 7-pirimidino-3-carbonitrilo a de 1,6 g de carbonato sódio em 60 ml de tolueno, foi reagida como descroto no Exemplo 79, tendo-se obtido 3,3 g de base na forma de sólido higroscópico. Este sólido foi dissolvido em etanol adicionado com 10 ml de cloreto de hidrogénio etanólico, 3N, e a mistura foi agitada. O sólido formado foi recolhido, lavado com etanol, éter e depois seco para dar 1,2 g do produto desejado; p.F. 240-243°C.

EXEMPLO 161

Di-hidrocloreto de 4-/~/~ 4-/~2-(di-metilamino)etil7-l-piperazinil7 acetil7-4,5-di-hidro-7-A 3-(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,7 g de 2-di-metilamino-etil-piperazina, de3,8 g de 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-/”3-tri-f luoro-metil)fenil/pirazolo /~ 1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo, de 1,2 g de carbonato de sódioe 65 ml de tolueeno, foi reagido como descrito no Exem pio 79, obtendo-se 3,2 g de sódio e sólido. O sólido foi reagido com cloreto de hidrogénio, etanólico, dando 170 mg do produto desejado p.F. 129-231°C.

-123-

EXEMPLO 162

4,5-di-hidro-4-(1-piperazinil-acetil) -7-/~3~(tri-f luoro-metil) fenil 7 pirazolo /~l,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,56 g de 4,5-di-hidro-4-(iodo-acetil)-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil 7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo e de 1 g de piperazina em 50 ml de dioxano sob argon foi aquecida e agitada ao refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi conferida, o sólido foi recolhido tendo sido removido por filtração e o filtrado evaporado. O .-resido foi cristalizado por trituração com éter, originando 1,3 g de cris_ tais. Estes cristais foram aquecidos até se obter uma solução em 10 ml de acetato de etilo, diluido com 10 ml de hexano e fundido e filtrado. O filtrado foi arrefecido dando um sólido que foi recuperado, lavado com hexano e seco, dando 400 mg do produto desejado; p.F. 151-154°C

EXEMPLO 163

4-/~ 2-/~ 3-ciano-7-/~ 3-( tri-fluoro-metil )fenil 7pirazolo Γ 1,5-a 7 pirimidin-4-(5 Η)-il7-2-oxo-etil7-N-fenil-1-piperazino-carboxamida

Uma mistura de 3,5 g de 4,5-di-hidro-4- (1-piperazinil-acetil) -7-/3-( tri-f luoro-metil) fenil 7 pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo e de 1 g de iso-cianato de fenio em 50 ml de acetona, foi agitada e refluxada durante 18 horas, depois arrefecida e filtrada O filtrado foi evaporado num banho de vapor e o residuo foi repetidamente triturado com éter. O sólido foi dissolvido com aquecimento em 15 ml de clorofórmio, depois fil^ trado e adicionou-se 15 ml de hexano. Os cristais foram re colhidos, lavados com hexano e secos, dando 2,1 g do produ to desejado; P.F. 184-187°C.

EXEMPLO 164

N-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -4-/~ 2-/~3-ciano-7-/~3-( tri-fluoro- me til) fenuil7pirazolo /~1, 5-a_7pitimidin-4 (5H) -il7-2-oxo-etil7-1-piperazino-acetamida

Uma mistura de 3,5 g de 4,5-di-hidro-4-(l-piperazinil-acetil) -7-/3-( tri-f luoro-metil )fenil_7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo, de 2 g de 2-cloro-N-(5-cloro-2-metoxi-fenil)acetamida e 900 mg de carbonato de sódio em 50 ml de tolueno, foi refluxada com agitação du rante 18 horas, depois arrefecida e tornada básica com 15 ml de hidróxido de sódio, IN. A fase aquosa foi separada e ex tratada duas vezes com clorofórmio. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas, filtradas e concen tradas até à secura. O resíduo foi triturado com éter. O sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e seco. Este sólido foi aquecido até se formar uma solução, em 40 ml de acetonitrilo. A solução foi filtrada e arrefecida. O sólido foi recuperado, lavado com acetonitrilo e éter e seco, obtendo-se 2,3 g do produto desejado; P.F. 166-168°C.

EXEMPLO 165

4-/~ 2-/~ 3-ciano-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo /~l,5-a 7 pirimidin-4-(5H)-il7-2-oxo~etil7-N-A 3-(tri-fluoro-metil)fenil7-l-piperazino-carboxamida

Uma mistura de 2,6 g de isocianato de 3-(tri-fluoro-metil)fenilo, de 5,7 g de 4,5-di-hidro-4-(l-piperazinil-acetil) -7-/^- 3-( tri-f luoro-metil) -f enil_7pirazo lo fl,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo e de 80 ml de acetona, foi aquecida ao refluxo durante 18 horas, depois concen trada até à secura. O residuo foi triturado com 20 ml de éter e o sólido foi recolhido. O sólido foi dissolvido com aquecimento em 10 ml de acetato de etilo, diluído com 10 ml de hexano e depoios arrefecido. O sólido foi recolhido, lavado com hexano e seco, dando 780 mg de produto desejado; p.F. 147-149°C.

EXEMPLO 166

4,5-di-hidro-4-/7~ 4-(l-óxo-tetra-decil)-l-piperazinil7acetil7-7-/~ 3-tri-fluoro-metil-fenil7 pirazolo/~ 1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo

A uma mistura de 3 g de 4,5-di-hidro-4-(1-piperazinil-acetil) -7-/3-( tii-f luoro-metil )f enil_7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo e de 0,8 g de Ν,Ν,Ν',N'-tetra-metil-1,8-naftaleno diamina de l,8-bis(dji -metilamino)naftaleno em 30 ml de tetra-hidrofurano seco, sob azoto, foi adicionado uma solução de 1,75 g de cloreto de ministólio em 10 ml de tetra-hidrofurano seco. A mis tura foi agitada ao refluxo durante a noite depois à tem-126peratura ambiente durante 2 dias. 0 sólido foi recuperado, lavado com éter, depois com água e seco, obtendo-se 3 g do produto desejado; p.F. 260-263°C.

EXEMPLO 167

4,5-di-hidro-4-/~ Γ 4-( tri-ciclo 7 3.3.1.1 7 dec.-1-il-carbonil)-l-piperazinil7 acetil7-7~73-( tri-fluoro-metil )fenil7 pirazolo 7 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo procedimento do Exemplo 166 foi seguido usando 1,5 g de cloreto de adamantano-carbonilo, obtendo-se 2,3 g do produto desejado; p.F. 194-200°C.

EXEMPLO 168

4-72-/3-cloro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fgenil7 pirazolo /1,5-a 7 pirimidin-4-( 5H)-il7-2-oxo-etil7~N-( 3,4-di-cloro-fenil-l-piperazino-carboxamida

O procedimento do Exemplo 165 foi seguido, usando 12,3 g de isocianato de 3,4-di-cloro-fenilo obtendo-se 1,4 g do produto desejado; p.F. 204-206°C.

-127-

EXEMPLO 169

N-( 3-cloro-fenil) -4-/~ 2-/~3-ciano-73-(tri-f luoro-metil) fenil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-4(5H)-il7-2-oxo-etil7-1-piperazino-carboxamida procedimento do Exemplo 165 foi segui, do, usando 1,8 g de isocianato de 3-cloro-fenil, obtendo-se 900 mg do produto desejado; p.F. 182-185°C.

EXEMPLO 170

N-/~4-cloro-3-( tri-fluoro-metil )fenil7-4-/~2-/~3-ciano-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-4(5H)-il7-2-oxo-etil7-l-piperazino-carboxamida

O procedimento do Exemplo 165 foi seguido, usando 2,7 g de isocianato de 4-cloro-3-(tri-fluoro)fenilo, obtendo-se 1,4 g do produto desejado; p.F. 214-216°C.

EXEMPLO 171

4-/~2-/~3-ciano-7-/~2-( tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-4 (5H)-Í17-2,4-di-fluoro-fenil7-l-piperazino-carboxamida ; O procedimento do Exemplo 165 foi seguido, usando 1,4 g de isocianato de 2,4-di-fluoro-fenilo dando 2,6 g do produto desejado; p.F. 142-145°C.

-128-

EXEMPLO 172

4-/2-/~3-ciano-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-A 7 pirimidin-4-(5H)-il7-2-oxo-etil7-N-(3-metil-fenil)-l-piperazino-carboxamida

O procedimento do Exemplo 165 foi seguido, usando 1,2 g de isocianato de 3-metil-fenilo, obtendo-se 2,5 g do primeiro produto desejado; p.F. 138-140°C.

EXEMPLO 173

4,5-di-hidro-4-/~ Γ 4-/~4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2-butinil7-l-piperazinil7-7-/3-( tri-f luoro-metil )fenil7pirazolo/~l ,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 3,1 g de 4,5-di-hidro-4-(l-piperazinil-acetil) -Ί-Γ3-(tri-fluoro-metil )fenil_7-pirazolo Γ 1,5-a. _7pirimidino-3-carbonitrilo, de 255 mg de para-formaldeído, de 815 mg de l-(2-propangil)-pirrolidino-2-ona e de 50 mg de cloreto cúprico em 30 ml de dioxano foi refluxada sob azoto com agitação durante 2 horas e depois agitada geralmente durante a noite, à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o residuo foi acidificado com 3 ml de ácido clorídrico, 6N. Uma porção de 10 ml de água foi adicionada e a mistura foi agitada violentamente com éter até que a óleo fosse dissolvido. A fase aquosa foi separada lavada novamente com éter, dpois tornada básica com 6 ml de hidróxido de sódio, 5N e extratada duas vezes com clorofórmio. Os extratos de clorofórmio foram combinados, lavados com solução salina saturada secos e filtrados e concentrados até à secura. O residuo foi triturado com éter e o sólido recuperado. Este sólido foi dissolvido com aquecimento em 25 ml de acetato de etilo filtrado e arrefecido. 0 sólido formado foi recolhido, lavado com hexano e seco, dando 2 g do produto desejado; p.F. 124-126°C.

EXEMPLO 174

Di-hidrocloreto de éster Etílico do ácido 4,5-di-hidro-4-Γ Γ 4-(fenil-metil)-l-piperazinil7 acetil7-7-/~ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo/~ 1,5-a 7-pifimidino-3-carboxilico

Uma mistura de 2,065 g do ester etílico do ácido 4-(cloro-acetil) -4,5-di-hidro-7-/3-( tri-fluoro-metil)fenil/pirazolo Γ 1,5-a_7pirimidino-3-carboxilico, de 535 mg de Ν,Ν,Ν',N',-tetrametil-1,8-naftaleno-diamina de 1,8-bis(di-metilamino)naftaleno de 2,88 g de N-benzil-piperazina em 100 ml de éter seco, foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite e depois foi filtrada. O filtrado foi evaporado o residuo obtido foi dissolvido em 300 ml de éter e adicionou-se 1 ml de ácido clorídrico concentrado em 50 ml de água. 0 sólido foi recuperado, obtendo-se 845 mg do produto desejado; p.F.228-230°C.

EXEMPLO 175

Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-metil-4-/~/~4-(fenil-metil)-l-piperazinil7 acetil7-7-/~3-( tri-fluoro-metil )fenil7 pirazolo/^- 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

130-

Uma mistura de 3,4 g de 4-(cloro-acetil) -4,5-di-hidro-6~metil-7-/3-(tri-fluoro-metil)fenil_7-pirazolo/1,5-a _7pirimidino-3-carbonitrilo, de 1,1 g de carbonato de sódio, de 1,7 g de N-benzil-piperazina e 115 ml de tolueno, foi reagida como descrito no Exemplo 79 dando a forma básica do produto que foi convertida ao sal de di-hidrocloreto pelo procedimento do Exemplo 161, obtendo-se 2,4; p.F. 204-206°C.

EXEMPLO 176

4,5-di-hidro-6-metil-4-/~ Γ 4-(2-piridinil)-l-piperazinil7 acetil7-7-7~3-( tri-f luoro-metil) fenil7 pirazolo/! ,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 2 g de 1-(2-piridinil) piperazina, de 2 g de 4-(cloro-fenil-acetil)-4,5-di-hidro-6-metil-7-/“3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo/~ 1,5-a _7 pirimidino-3-carbonitrilo e de 60 ml de acetona, foi fican do refluxada num banho de vapor durante 8 horas e depois foi evaporada. O residuo foi agitrado em água e o sólido recuperado. O sólido foi dissolvido em ácido clorídrico diluido e filtrdo e o filtrado foi tornado básico com hidróxido de amónio diluido. O sólido foi recolhido, lavado com água e seco in vácuo tendo-se obtido 2,67 g do produto desejado; p.F. 132-134°C.

-131-

EXEMPLO 177

Di-hidrocloreto de 7-(3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-6-metil-4-/~ Γ4-(fenil-metil )piperazina7acetil7-pirazolo/~l ,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 3,1 g de 4-(cloro-acetil) -7-(3-cloro-fenil) -4, 5-di-hidro-6-metil-pirazolo /, 5-a_7 pirimidino-3-carbonitrilo de 1,1 g de carbonato de sódio de 1,7 g de N-benzil-piperazina e de 115 ml de tolueno foi reagida como descrito no Exemplo 16, obtendo-se a forma básica do produto, que foi convertido ao sal de di-hidrocloreto pelo processo e procedimento do Exemplo 161, originando 1,3 g;p.F. 201-203°C.

EXEMPLO 178

Di-hidrocloreto de 7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-6-metil-4-/~ / 4-(fenil-metil )piperazina7acetil7pirazolo/~ 1,5-a7 pirimídÍria-3-carbonitrilo

Uma mistura de 3,1 g de 4-(cloro-acetil)-7-(4-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-6-metil-pirazolo/~ 1,5-a7pirimidino-3-carbonitrilo de 1,3 g de carbonato de sódio de 2 g de N-benzil-piperazina e de 130 ml de tolueno foi reagida como descrito no Exemplo 79, obtendo-se a fo£ ma básica do produto que foi convertido ao sal de di-hidrocloreto, pelo procedimento do Exemplo 161, dando 1,5 g; p.F. 238-240°C.

-132-

EXEMPLO 179 hidro-iodeto de 7-(cloro-fenil)-4,5-di-hidro-4-(l-piperazi nil-acetil )pirazolo/~ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 5 g de 7-(4-cloro-fenil) -4-(iodo-acetil) -4, 5-di-hidropirazolo/^- 1,5-a _7pirimidino-3-carbonitrilo e de 3,15 g de piperazina em acetona foi aquecida ao refluxo durante 6 horas depois à temperatura ambiente durante a maior parte da noite e foi evaporada. 0 residuo foi dissolvido em água, evaporada e recristalizada a partir do etanol dando 3,27 g do produto desejado; p.F. 231-232°C.

EXEMPLO 180

Hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-metil-7-/~3-(tri-fluoro-me til)fenil7-4-/~ 7~4-/~/~ 3-( tri-fluoro-metil )fenil7metil7piPERAZINIL7acetil7pirazolo/~l, 5-a7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1,83 g de 4-(cloro-ace til) -7-/~4-( tri-fluoro-metil )fenil7-4,5-di-hidro-6-metil-pirazolo/” 1,5-a _7 pirimidino-3-carbonitrilo de 1,5 g de 3-(tri-fluoro-metilJbénzil-piperazina, de 2 g de carbonato de potássio e de 60 ml de tolueno foram reagidos como descrito no Exemplo 79 originando a forma básica do produto que foi convertido ao sal de hidrocloreto pelo pouco procedimento do Exemplo 161, obtendo-se 1,78 g;

p.F. 195-198°C.

-133EXEMPLO 181

Hidrocloreto de 4-/~/~4-/~2,6-(di-cloro-fenil)metil7-l-pipe razinil7acetil7-4, 5-di-hidro-6-metil-7-/~3-(tri-fluoro-metil ) fenil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 1 g de 4-(cloro-acetil) -7-/3- (tri-fluoro-metil)feni17-4,5-di-hidro-6-metil-piraz£ lo / 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo , de 1 g de 2,6-di-cloro-benzil-piperazinà, de 600 mg de carbonato de potássio e de 100 ml de tolueno foi reagido como descrito no Exemplo 79, originando a forma básica do produto, que foi converti, da ao sal de hidrocloreto pelo procedimento do Exemplo 161; P.F. 252-254°C.

EXEMPLO 182

4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-fenil-pirazolo Γ1,5-a 7piri midino-3-carbonitrilo

O composto anterior foi preparado a partir do 7-fenil-pirazolo /1,5-a 7pitimidino-3-carbonitrilo pelo procedimento do Exemplo 64.

EXEMPLO 183

4,5-di-hidro-4-/~ / 4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil7-7-fenil-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

134-

composto anterior é obtido a partir do N-benzil-piperazina e do 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-f enil-pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo, pelo

I procedimento do Exemplo 79.

EXEMPLO 184

4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-(3-metoxi-fenil)-pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo composto anterior é preparado a par tir do 7-(3-metoxi-fenil)pirazolo/1,5-a. 7pirimidino-3-car bonitrilo pelo procedimento do Exemplo 64.

EXEMPLO 185

4,5-di-hidro-4-/~/4-( f enil-metil)-l-piperazinil7acetil7-7(3-metoxi-fenil)pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo composto anterior é obtido a partir do N-benzil-piperazina e do 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-(3-metoxi-fenil)pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitri lo pelo procedimento do Exemplo 79.

-135-

3-cloro-4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-/~3-( tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino

A uma porção de 13,3 g de 3-cloro-7-Γ3-( tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidina e de 7 g de ciano-hidroboreto de sódio em 150 ml de ácido acé tico, foram reagidos como descrito no Exemplo 64, obtendo-se 6,7 g de 3-cloro-4,5-di-hidro-7-73-(tri-f luoro-metil) fenil_7pirazolo /Ί ,5-a_7pirimidina.

Uma porção de 4,3 g de composto ant£ rior e de 5,8 g de anidrido cloro-acético em 35 ml de tolueno foram reagidos como descrito no Exemplo 64, obtendo-se 1,5 g do intermediário desejado; P.F. 116-119°C.

EXEMPLO 187

4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-(3-metil-fenil)pirazolo

Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

Este composto foi obtido a partir de

7-(3-metil-f enil )pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo pelo procedimento do Exemplo 64.

EXEMPLO 188

4,5-di-hidro-4-/~Γ4-(fenil-metil)~l-piperazinil7acetil7-7-( 3-metil-fenil)pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidina

Pelo método do Exemplo 79, o N-benzil piperazina é reagida com o 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-7-(3-metil-fenil)pirazolo Γ1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo. 0 composto do título é obtido.

EXEMPLO 189

4-(cloro-acetil) -4,5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7 pirazolo /~l,5-a 7pirimidino-3-carboxamida

Uma mistura de 2 g de 4-(cloro-acetil) -4 ,5-di-hidro-7-/3-( tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo Γl,5-a7 pirimidino-3-carbonitrilo e de 20 ml de ácido sulfúrico concentrado, foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, depois é vazada em água gelada, agitada e filtrada. O produto foi lavado com água e seco, tendo-se obtido 2 g do intermediário desejado; P.F. 174-176°C.

f

-137-

EXEMPLO 190

3-bromo-4-(cloro-acetil) -4, 5-di-hidro-7-/~3-( tri-f luoro-me til )fenil7pirazolo Γ 1,5-a /pirimidina

A reacção de 10,0 g de 3-bromo-7-/’3(tri-fluoro-metil)fenil_7pirazolo /1,5-a 7pirimidina (Paten te N.A. 4,178,449) com 4,59 g de ciano-hidroboreto de sódio, em 130 ml de ácido acético, a 25°C, durante 5 horas, deu depois de trabalhado, 4,4 g de 3-bromo-4,5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo /~1,5-a 7pirimidina na fojr ma de cristais amarelos; P.F. 101-103 C.

Uma porção de 2,5 g do composto ant£ rior e de 3,0 g de anidrido cloro-acético em 40 ml de tolueno foram reagidos como descrito no Exemplo 64, tendo-se obtido 0,8 g do composto do título; P.F. 128-130°C.

EXEMPLO 191

7-( 3-cloro-fenil)-4,5-di-hidro-6-metil-4-/~Γ^-Γ7~3-( tri-f luo rometil)fenil7metil7-l-piperazinil7acetil7pirazolo Γ1,5-a 7 pirimidino-3-carbonitrilo através da reacção til-piperazina e o dimento do Exemplo

O composto anterior foi preparado entre o 4-(3-tri-fluoro-metil)fenil-mecomposto do Exemplo 75, seguindo o proce 79; P.F. 133-135°C.

r

-138-

EXEMPLO 192

4,5-di-hidro-4-/~/~4-/~/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7metil7-lI -piperazinil7acetil7-7-/~3- (tri-f luoro-metil) fenil/pirazolo

7~1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo composto anterior foi preparado pe la reacção do 4-(3-tri-fluoro-metil)-fenil-metil-piperazina com o composto do Exemplo 64, pelo método do Exemplo 79; P.F. 178-180°C.

EXEMPLO 193

7— (2,5-di-cloro-f enil)-4,5-di-hidro-4-/~(4-f enil-l-piperidi nil)acetil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo composto anterior foi preparado pe. la reacção do 4-fenil-piperidina com o composto do Exemplo 72, pelo método do Exemplo 79; P.F. 199-200°C.

EXEMPLO 194

7- (2,5-di-cloro-fenil) -4,5-di-hidro-4-/~/~4-(f enil-metil) -1-piperidnil)acetil7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo composto anterior foi preparado p£ la reacção do 4-benzil-piperidina com o composto do Exemplo

72, pelo procedimento do Exemplo 79; P:F. 157-158°C.

-139-

Di-hidrocloreto de 7-(3-cloro-fenil)-4-//~4-/~(3-cloro-fenil)metil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-6-metil-pira zolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo composto anterior foi preparado pe la reacção do 4-(3-cloro-fenil)metil-piperazina com o composto do Exemplo 75, pelos procedimentos dos Exemplos 79 depois o 141; P.F. 208-210°C.

EXEMPLO 196

Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-4-/~/~4-( 2-f enil-etil)-1-pi perazinil7acetil7-7-/~3-( tri-fluoro-metil) fenil/pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

O composto anterior foi preparado p£ la reacção do 4-(2-fenil-etil)piperazina com o composto do Exemplo 64, pelos métodos dos Exemplos 79 depois o 141; P.F. 235-237°C.

EXEMPLO 197

Di-hidrocloreto de 7-( 4-cloro-fenil)-4-/~ /~4-/~(3-cloro-fenil)metil7-l-piperazinil7acetil7-4,5-di-hidro-6-metil pira zolo /“1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

-1400 composto anterior foi preparado pe.

la reacção do 4-(3-cloro-fenil)metil-piperazina com o composto do Exemplo 77, pelos métodos dos Exemplos 79 depois o

I 141; P.F. 250°C (com sinterização).

EXEMPLO 198

Di-hidrocloreto de 4-/~/~4-/~bis (4-fluoro-metil )metil7-l-piperazinil7acetil7-4, 5-di-hidro-7-/~3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

O composto anterior foi preparado pe. la reacção do 4-bis(4-fluoro-fenil)metil-piperazina com o composto do Exemplo 1, pelos procedimentos dos Exemplos 79 depois o 141; P.F. 255-258°C.

EXEMPLO 199

Di-hidrocloreto de 4,5-di-hidro-6-metil-4-/~/~4-( fenil-metil·)· -l-piperazinil7acetil7-7-/~3-(tri-fluoro-metil )fenil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo

O composto anterior foi preparado p£ la reacção da N-benzil-piperazina com o composto do Exemplo 73 pelos métodos dos Exemplos 79 depois o 141; P.F. 204-206°C.

EXEMPLO 200

N-/~ 3-/~4-(cloro-acetil)-(3-ciano-4,5-di-hidro-pirazoloA 1,5-a/ pirimidin-7-il)7fenil7acetamida

Uma mistura de 7,0 g de 3¹-acetamido-3-(N,N-di-metilamino)acrilofenona e de 3,3 g de 3-amino-4-ciano-pirazolo em 100 ml de ácido acético, foi aquecida ao refluxo, durante 8 horas. Os cristais que se formaram por arrefecimento foram filtrados e secos, para dar 7,4 g de N-/~3-(3-cianopirazolo / 1,5-a_7pirimidin-7-il)fenil7acetamida; P.F. 254-256°C. Este composto foi reagido com ani drido cloro-acético e com carbonato de sódio, em tolueno, como no Exemplo 66 para dar o composto em epigrafe.

EXEMPLO 201

N-/~3-/~4-( cloro-acetil) -( 3-ciano-4,5-di-hidro-pirazolo

Γ1,5-a 7piriniidinil)7fenil_7-N-metil-acetamida

A 33,0 g de 3¹-acetamido-3-di-metila mino-acrilofenona, em 170 ml de di-metilformamida foi adicionado 6,8 g de hidreto de sódio a 60% seguido de 40 g de iodeto de metilo para dar, depois de trabalhado, 10,5 g de 3¹-(N-metilacetamido)-3-(N,N-di-metilamino)acrilofenona, P.F. 129-131°C. Este composto foi reagido com 4,60 g de 3-amino-4-ciano-pirazolo, em 150 ml de ácido acético ao re. fluxo durante 16 horas, para dar 7,4 g de N-/3-(3-ciano-pi^ razolo Γ 1,5-a 7pirimidinil)fenil7-N-metilacetamida, na forma de cristais amarelos; P.F. 201-203°C. Este composto foi

-142-

reagido com anidrido cloro-acético e carbonato de sódio em tolueno como no Exemplo 66, para dar o composto em epigrafe.

EXEMPLO 202

N- 7~3-/~ Γ4-(fenil-metil)-l-piperazinilZacetil-(3-ciano-4,5-di-hidro-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-7-il) ?fenil7acetamida

O composto anterior é obtido a partir de N-benzil-piperazina e do N-/3-/~4-(cloro-acetil) -(3-cia. no-4,5-di-hidro-pirazolo Γ1, 5-a_7pirimidin-7-il )_7fenil_7ace tamida pelo método do Exemplo 79.

EXEMPLO 203

N-/~3-/~ Γ4-(fenil-metil)-l-piperazinil7acetil_7-(3-ciano-4,5-di-hidro-pirazolo Γ 1,5-a 7pirimidin-7-il7fenil7-N-metilace tamida

O composto anterior é obtido a partir do N-benzil-piperazina e do \\-Γ3-Γ4-(cloro-acetil)-(3-cia no-4,5-di-hidro-pirazolo /1,5-a^ 7pirimidin-7-il )_7fenil_7-N-metilacetamida, pelo método do Exemplo 79.

-143-

EXEMPLO 204

4,5-di-hidro-6-etil-4-/^r Γ 4-(fenil-metil)-l-piperazinil/ace til7-7-/ 3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /~1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo

Uma mistura de 3,3 g de 4-(cloro-ac£ til) -4,5-di-hidro-6-etil-7-/3- (tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo/1,5-^ 7pirimidino-3-carbonitrilo , de .1,6 ml de 1-ben zil-piperazina e de 1 g de carbonato de sódio, em 110 ml de tolueno, foi agitada e refluxada durante 18 horas. A mistura foi tratada com 10 ml de hidróxido do sódio 5N e a fa se orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e eva porada para dar um óleo escuro. Este óleo foi dissolvido em éter e combinado com cloreto de hidrogénio etanólico para dar um sólido branco. Este sólido foi recristalizado a partir do acetonitrilo para dar 3,4 g do composto em epigra fe; P.F. 184-186°C.

Os reagentes foram preparados da for ma descrita em seguida.

Usando o método do Exemplo 65, o 4,5-di-hidro-6-etil-7-/3 - (tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido com o cloreto de cloro-acetilo para dar 4-(cloro-acetil)-4,5-di-hidro-6-etil-7-/'3-( tri-fluoro-metil)fenil_7pirazolo Γ1,5-a 7pirimidino-3-carbonitrilo· P.F. 150-152°C.

Pelo método do Exemplo 64, o 6-etil-7-/”3-(tri-fluoro-metil)fenil7pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-carbonitrilo foi reagido com o ciano-hidroboreto de sódio em ácido acético para dar o derivado 4,5-di-hidro;

P.F. 185-187°C.

-144Uma mistura de 4,0 g de 3-di-metilamino-2-etil-3'-tri-fluoro-metil-acrilofenona e de 1,5 g de 3-amino-4-ciano-pirazole em 75 ml de ácido acético glacial foi refluxada durante duas horas para dar o 6-etil-7-/~3-(tri-fluoro-metil )fenil_7pirazolo /1,5-a_7pirimidino-3-ca£ bonitrilo; P.F. 135-137°C.

A reacção do 3'-tri-fluoro-metil-butino-fenona e do di-metil-acetal de di-metil-formamida dá a acrilofenona anterior, na forma líquida; P.E. 90-95°C (0,05 mmHg).

A 30,0 g de 2-morfolinil-3¹-tri-fluo_ ro-metil-fenil-acetonitrilo em 250 ml de N,N-di-metilforma mida a 10°C, foi adicionado 5,2 g de hidreto de sódio a 50%-óleo mineral e a isto foi adicionado 18,7 g de iodoprc? pano. A mistura reaccional foi agitada durante 18 horas e depois foi vazada para água. O óleo resultante foi recuperado para dar 32,2 g de 2-morfolinil-2-propil-3'-tri-fluoro-metil-fenil-acetonitrilo.

Este composto foi hidrolisado por aquecimento em ácido acético a 70%, seguido por neutralização com hidróxido de sódio para dar 15,3 g de 3'-tri-fluoro-metil-butino-fenona, na forma de um líquido amarelo; P.E. 60-65°C (0,05 mmHg).

-145-

Claims (7)

1§. - Processo para a preparação de um composto de fórmula

I ^Ró

Ia ou Ib em que --- pode representar a presença duma ligação dupla entre as posições Cg e Cp (Ia), ou a ausência duma ligação dupla entre as posições Cg e Cp (Ib); R^ é hidrogénio ,bro mo, cloro, carbamoílo, etil-carboxilato, carboxilo, carboxi-alcoxilo, onde o alcoxilo é (C^-C^), ciano, -CO-CF^, COONa,

-CO-(CH₃)₃, ou onde X é hidrogénio, ciano, halogénio

R5 são hidrogénio ou alquilo inferior génio, alquilo (C^-Cg), ou nitro;

(^Cl^-C3' ^R2 ' ^R4 ^e

R₃ é hidrçj

-146-

-{J

Rs onde R?e Rg podem ser iguais ou diferentes são hidrogénio, halogénio, alquilo (C-^-Cg), nitro, alcoxi (C^-Cg), tri-fluoro-metilo, N-alquil (C^-Cg)-N-alcanoxil (C^-Cg)-amino, acetamino, ou N-alquil-acetilamino onde o alquilo é (C^-Cg) e Rg pode ser um radical monovalente do 3-tienilo 2-piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piridinilo, ouos referidos radicais piridinilo opcionalmente substituídos com um radical alquilo onde o alquilo é (C^-C^) e as estreturaws das porções 2-piridinilo, 3-piridinilo e 4-piridinilo monovalentes são representadas respectivamente como:

Rg é hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou

-R-io

-147 or.de n é inteiro desde 1 a 4 incluisivé; e Z é CH-, N- e -0- quando Z for -CH, R^q é hidrogénio, etoxi-carbonilo, fenilo fenil-matilo f enil-metil-alquilenilo-(C^-Cg) , quando Z for -0- Rj-θ é nada quando Z for N-, R-^θ é hidrogénio alquilo (C^-Cg) alcenilo (C2-C3) alcinilo (^C2^-C3^ cicloalquilo (C^-Cg) di-metilamino-alquilo (C^-C^) hidroxi-alquilo (C^-C^) etil-carboxilato alquil (C^-C^)-carbonilo, fenilo benzilo benzilo mono- ou di2-substituido Γ em que os substituintes são halogénio alcoxi (C^-C^), alquilo ^^Cl^-C3^ ^e l^uor°-^metÍl° 2 benzoilo 4-cloro-feni,logo é também metilo, 1,3-benzodioxol-5-il-metilo l,3benzodioxol-5-ilo 2-furanil-carboxilo 2-pirimidinilo 2-piridinilo 4-morfolinil-2-oxo-etilo N-(1-metil-etil)-2-oxo-etilo 1-pirrolidinil-2-oxo-etilo bis(4-fluoro-fenil)-metilo 2-ciclo-hexil-etilo fenil-carboxamido fenil-carboxamido mono- e di-substituido Γ em que os substituintes são tri-fluoro-metilo halogénio e alquilo (C^-C^) _7 adamantanoilo 3-fenoxi-propilo fenilo mono- e di-susbstituido Γ em que os substituintes são halogénio tri-fluoro-metilo alcoxi (C₁~C₃) e alquilo (C^—C3) 7 5-cloro-2-metoxi-fenil-acetamida e (2-oxo-l-pirrolidinil)-2-butinilo e dos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis caracterizados por compreender:

a) A reacção de um composto de fórmula:

-148- em que , R₂, R^, R^, e Rj são como anteriormente definido com um agente redutor adequado como um boro-hidreto dum metal alcanilo como o boro-hidreto de litio boro-hidreto de sódio ou ciano-boro-hidreto de sódio ou hidrogénio na presença dum catalisador como o paládio platina níquel activado cobalto activado ou semelhante; ou pelo uso de tri-alquil-silano como o tri-etil-silano na presença de um dador de protões como o ácido tri-fluoro-acético, quando o composto de fórmula anterior estiver banido e na forma de 4,5-di-hidro ou

b) A reacção de um composto de fórmula:

com um composto de fórmula NaBH^CN na presença de um ácido acético glacial sob azoto num banho de gelo durante cer ca de uma hoa depois à temlperatura ambiente durante desde a 1 a 12 horas sendo oprecipitado resultante lavado com água dissolvido num solvente inerte como di-cloro-metano ou acetonitrilo ou semelhante neutralizado com bicarbona. to de sódio saturado aquoso e depois a recuperação do produto di-hidro (Ia) a partuir da fase orgânica:

-149-

Ια depois redução do produto di-hidro (Ia) por reacção com um composto de fórmula : ^2(-)5)381() em ácido tri-fluoro-acético a 60°C durante 1-24 horas; e precipitação do produto tetra-hidro(Ib) com hidroxido de potássio aquoso a pH 9,0 e recuperação do produto (Ib) :

Ib depois de dissolução do produto di-hidro(Ia) ou do produto tetra-hidro(Ib) num solvente como o N,N-di-metil-formamida e reacção com um agente alquilante como iodeto de metilo ou sulfato de dimetilo ou semelhantes na presença de hidreto de sódio de modo a obter-se o produto onde Rg é alquilo, ou

c) A reacção de uma amina de fórmula:

t em que R^g e Z são como descritos na reivindicação 3, um composto de fórmula:

com

O-C-(CH₂)_nX em que

R.?, R₂, R^ e Rj- e n são como anteriormente descritos, e X é cloro ou iodo.

2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula:

I Ia ou Ib ^r4 em que --- pode representar a presença de uma ligação dupla entre as posições Οθ e C? (Ia) ou a ausência de uma ligação

-151- dupla entre as posições Cg e (Ib) ; R^ é hidrogénio bro mo cloro carbaloilo, carboxilo carboxi-alcoxilo onde o alcoxilo é (C^-Cg) Ciano, -CO-CF^, COONa onde X é hidrogénio ciano halogénio ou nitro R₂ , R^ e R^ pode ser hidrogénio ou alquilo inferior (C^-Cg); Rg é hidrogénio aqluilo (C^-Cg)

73 --- *8 onde R.? e Rg niohalogénio podem ser iguais ou diferentes e são hidrogéalquilo (C^-Cg) nitro, alcoxi (C^-Cg) tri-

-fluoro-metilo, acetilamino ou N-alquil-acetalamino onde alquilo é (C^-Cg) e Rg pode também ser um radical monovalente de

3-tienilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo ou 4-piri-

dinilo ou os referidos radicais piridinilo opcionalmente substituidos com um radical alquilo Rg onde 0 alquilo é (C1-C4) e as estruturas das porções 2-piridinilo 3-piri-

dinilo e 4-piridinilo monovalentes são representadas respectivamente por :

-'H» tj

Rg é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg) e os seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis.

) 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula: em que n é um inteiro desde 1 a 4 inclusivé; Ry é um monoou di-substituinte de hidrogénio alquilo inferior (C^-Cg) alcóxi inferior (C^-Cg), halogênio, nitro, N-alquil(C^-Cg)-N-alcanoil (C^-Cg)-amino, tri-fluoro-metil⁰; R₂ é ciano carboxamido, etil-carboxilato ou halogênio; Z é CH-, N_ ou -O_; quando Z for CH- R^g é hidrogénio, etoxi-carbonilo, fenilo, fenil-metilo ou fenil-metil-alquinelnilo(C^-Cg) e quando Z for -0-, R^g é nada e quando Z for N-, ^R10 ^e

-153- alquilo (C^-C^), alcenilo (C2-C3), alcinilo , ciclo-alquilo , di-metilamino-alquilo (C₂-C₃), hidroxi-alquilo (C^-C^), etil-carboxilato, alquilo (C^-C^)-carbonilo, fenilo, benzilo mono- ou di-substituido /em que os substituintes são hidrogénio, alcoxi (C^-C^), alquilo (C^-Cg), ou tri-fluoro-metilo 7, benzoilo, 4-cloro-fenil-fenil-metilo, 1,3-benzodioxol-5-il-metilo , 1,4-benzodioxol-5-ilo, 2-furanil-carbonilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 4-morfolinil-2-oxo-etilo, N-(l-metil-etil)-2-oxo-etilo, l-pirrolidinil-2-oxo-etilo, bis(4-fluoro-fenil)metilo, 2-ciclo-hexil-etilo, fenil-carboxamido, fenil-carboxamido mono- ou di-substituido Γ em que os sub_s_ tituintes são tri-fluoro-metilo, haogénio ou alquilo (C^-C^), adamantanoilo, 3-fenoxi-propilo, fenilo mono- e di-substituido Γ em que os substituintes são halogénio, tri-fluoro-metilo, alcoxi (C^-C^) ou alquilo (C^-Cg) _7,

5-cloro-metoxi-fenil-acetamida ou (2-oxo-pirrolidinil)-2-butinilo; R^ e R^ são cada um hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e os seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis.

4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado porse preparar um composto seleccionado a partir do composto com a seguinte fórmula:

-154Λ· em que η é um inteiro de 1 a 4 inclusivé; Ry representa um mono- ou di-substituinte do hidrogénio, alquilo inferior (C^-Cg), alcoxi inferior (C^-C^), halogénio, nitro ou tri-fluoro-metilo; R₂ é ciano, carboxamido, etil-carboxilato ou halogénio; R^g é hidrogénio, alquilo(C^-C^), a alcenilo(C2-C3) , alcinilo (^C2^_C3^ ' ^ci^{clo a}lq^u-'·¹⁰ (Cg-Cg), di-metilamino-alquilo (C^-C^), hidroxi-alquilo (C^-C^), etil-carboxilato, alquil (C^-Cg)-carbonilo, fenilo, benzilo benzilo moço e mono- ou di-substituido Γ em que os substituintes são halogénio, alcosi (C^-C^) ou tri-fluoro-metilo 7, benzoilo, 4-cloro-fenil-fenil-metilo, 1,3-benzodi-, -oxo-5-il-metilo, 1,3-benzodi-oxo-5-ilo, 2-furanil-carbonilo, 2-pirimidinilo, 2-piridinilo, 4-morfolinil-2-oxo-etilo, N-(1-metil-etil)-2-oxo-etilo, l-pirrolidinil-2-oxo-etilo, bis(4-fluoro-fenil)metilo, 2-ciclo-hexil-etilo fenil-carboxamido, fenil-carboxamido mono- ou di-substitui. do Γ em que os substituintes são tri-fluoro-metilo, halogénio ou alquilo (C^-C^) 7, adamantanoilo, 3-fenoxi-propilo, fenilo mono- ou di-substituido Γ em que os substituintes são halogénio, tri-fluoro-metilo , alcoxi(C^-Cg ) _7 5-cloro-2-metoxi-fenil-acetamido ou (2-oxo-l-pirrolidinil)-2-butinilo; R^ e R^ são hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e os seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis.

-155-

5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir do composto com a fórmula seguinte:

em que R? reprsenta um mono- ou di-substituinte hidrogénio, amostra tam bém alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), halo* génio, nitro ou tri-fluoro-metilo; e R^ é hidrogénio, alguilo (C^-Cg), alcoxi(C^-C^), cloro, fluoro ou tri-fluoro-metilo.

6^a. - Método para a preparação duma composição terapautica da matéria na forma de unidade de dosagem caracterizado por se incluir na referida composição de desde cerca de 5 até cerca de 200 mg de um composto obtido de acordo com a reivindicação 2, em associação com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável.

7^a. - Método para a preparação de uma cine composição terapêutica de matéria numa forma de

-156unidade de dosagem caracterizado por se incluir na referida composição de desde de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg por unidade de dosagem de um composto obtido de acordo com a reivindicação 3, em associação com um suporte ou diluen te farmaceuticamente aceitável.