FI87459B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5-dihydro- och 4,5,6,7 -tetrahydropyratzolo(1,5-a) pyrimidinderivater. - Google Patents

Description

1 87459

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro- ja 4, 5,6,7-tetrahydropyratsolo[l, 5-a] pyramidiini johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien orgaanisten yhdis teiden, erityisesti uusien 4,5-dihydro- ja 4, 5, 6,7-tetra-hydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiinien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia rauhoittavina aineina, verenpainetta alentavina aineina sekä aineina, joita käytetään hoidetta-10 essa vanhuuden tylsistymistä, havaintokykyyn liittyviä ongelmia ja vastaavia hermostollisia käyttäytymisongelmia, ja antidepressiivisinä aineina nisäkkäissä.

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan yhdisteitä, joilla on kaava 15 R3 R4 “p 2 R2 -Js L=JJ-r (I) 20 R5“^nX 1 R6 jolloin symboli merkitsee C6- ja C7-asemien välistä vaihtoeh- . 25 toista yksinkertaista tai kaksoissidosta; ; R3 on vety, kloori, karbamoyyli, karboksyyli, C1.3-alkoksi- o 0 _ karbonyyli, syaani, -00-^ , -COC(CH3)3 tai ~C ^ y , ‘30 R2, R4, R5 ja R6 voivat kukin olla vety tai Ci_3-alkyyli; R3 on vety, C3 3-alkyyli, —r , jossa R7 ja R8 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogee-35 ni, C1.3-alkyyli, nitro, C10-alkoksi, trifluorimetyyli, ase-tyyliamino tai N-alkyyliasetyyliamino, jossa alkyyliryhmä , H 7 4 59 sisältää 1-3 hiiliatomia, tai R3 on yksiarvoinen 3-pyri-dyyli- tai 4-pyridyyliradikaali, jolloin kukin pyridyyli-radikaali on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyyliradi-kaalilla, tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien hap-5 poadditiosuolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava R3 10 R 5 1-^1 P. (III) N ^ 1 15 jossa Rj, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan a) sopivan pelkistävän aineen kanssa, kuten alkali-metalliboorihydridin tai natriumsyaaniboorihydridin kans- 20 sa sopivan liuottimen läsnä ollessa, tai vedyn kanssa ja- lometallikatalyytin läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety ja symboli -=== merkitsee C6— ja C7-asemien välistä yksinkertaista sidosta, tai b) natriumsyaaniboorihydridin kanssa jääetikan läsnä 25 ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety ja symboli = merkitsee C6- ja C7-asemien välistä yksinkertaista sidosta, ja haluttaessa i) pelkistetään vaiheessa b) saatu kaavan I mukainen 4,5-dihydroyhdiste trialkyylisilaanilla protoninluovutta-30 jän, kuten trifluorietikkahapon, läsnä ollessa tai vedyllä V jalometallikatalyytin läsnä ollessa kaavan I mukaisen 4, 5,6,7-tetrahydroyhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety, ·' ‘ ja/tai • ii) saatetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos- ' 35 sa Rg on vety, reagoimaan alkyloivan aineen, kuten metyy- lijodidin tai dimetyylisulfaatin, kanssa natriumhydridin 3 87459 läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on Cj.j-alkyyli; iii) hydrolysoidaan saatu 3-syaanijohdannainen vastaavaksi karboksiamidiksi, tai 5 iv) dehydratoidaan saatu 3-karbamoyylijohdannainen vastaavaksi karbonitriiliksi, tai v) hydrolysoidaan saatu 3-alkoksikarbonyylijohdannainen vastaavaksi karboksyylihapoksi.

Uudet kaavan I mukaiset 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tet-10 rahydropyratsolo[1,5-a]pyramidiinit saadaan kiteisinä ai neina, jotka ovat väriltään värittömästä keltaiseen ja joilla on tunnusomaiset sulamispisteet ja absorptiospekt-rit. Ne liukenevat tavallisesti orgaanisiin liuottimiin, kuten alempiin alkanoleihin, kloroformiin, tetrahydrofu-15 raaniin, N, N-dimetyyliformamidiin, dikloorimetaaniin, ase toniin ja vastaaviin, mutteivät tavallisesti liukene veteen,

Seuraavat reaktiokaaviot ja esimerkit 1-63 valaisevat yksityiskohtaisemmin keksinnön mukaista menetelmää 20 uusien kaavan I mukaisten 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetra- hydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi .

Kaaviossa 1 kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa symboli merkitsee kaksoissidosta, on merkitty kaavalla Ia .25 ja vastaavasti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa symboli merkitsee yksinkertaista sidosta, on merkitty kaavalla

Ib.

4 87459

Kaavio 1 R3 R /N.._ 5 4 6 2 R2 NaBH3CN-etikkahappo 5 - 3 „--- - R1 11

III

!0 4/ la

NaBH4-tetrahydrofuraani, metanoli 15 R3 * 1 /Ns.

ib R4_l^ ¥ ^T~r2 -k J—

(C2H5)3SiHCF3C02H jJ

20 tai H2/katalyytti/liuotin v la R3 + r6x

25 JL

.:. 4 |^2 Κ5~^Ν ^ R1

H V

30 R3

/N

L R. -1 N R _

Ib 4 I 2 * R6X ? R5 \n R! : 35 «6 5 87459 missä Rx, R2, R3, R4, Rs ja R6 ovat edellä määriteltyjä ja X on halogeeni.

Kuten edellä kaaviossa 1 on esitetty, pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini III, jonka 7-asemassa on vety-, fenyy-5 li-, substituoitu fenyyli- tai heteroaryyliryhmä, sekä elektroneja puoleensa vetävä ryhmä C-3-asemassa, saatetaan reagoimaan natriumsyaaniboorihydridin II kanssa sekoittaen jääetikassa typen läsnä ollessa, jäähauteessa noin tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 1 tunnista 12 tuntiin. 10 Syntynyt sakka otetaan talteen ja pestään vedellä, sitten se liuotetaan inerttiin liuottimeen, kuten dikloorimetaa-niin tai asetonitriiliin tai vastaavaan, ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Erottamalla ja haihduttamalla orgaaninen faasi, saadaan käsittelemätön dihydro-15 tuote Ia, joka kiteytetään uudelleen liuottimesta, kuten isopropyylialkoholista tai asetonitriilistä tai vastaavasta, tai liuotinseoksesta, jossa on eetteri/heksaania, klo-roformi/metanolia tai N,N-dimetyyliformamidi/asetonitrii-liä tai vastaavia.

20 Dihydrotuote Ia pelkistetään trietyylisilaanilla trifluorietikkahapossa 60 °C:ssa 1-24 tunnin ajan menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet Lanzilotti et ai.; J. Org. Chem. 44 (1979), s. 4 809. Reaktioseos tehdään ympäristön lämpötilassa heikosti emäksiseksi (pH 9) nat-25 riumhydroksidin vesiliuoksella tuotteen Ib saostamiseksi ja sitten tuote eristetään ja puhdistetaan kiteyttämällä tai kromatografoimalla.

Saattamalla dihydrotuote Ia tai tetrahydrotuote Ib, jotka ovat liuotettuina Ν,Ν-dimetyyliformamidiin tai vas-30 taavan kaltaiseen liuottimeen, reagoimaan alkyloivan ai neen kanssa, kuten metyylijodidin tai dimetyylisulfaatin tai vastaavan kanssa natriumhydridin läsnä ollessa, saadaan vastaava tuote, jossa R6 on alkyyli.

Pyratsolofl,5-a]pyrimidiinejä III esitetään US-pa-35 tenteissä 4 178 449, 4 236 005 ja 4 281 000 sekä patentti hakemuksessa, jonka sarjanumero on 612 812, tehty 6 87459 25.5.1984. Yhdisteet valmistetaan kondensoimalla 3-amino-pyratsoleja ja substituoituja 3-aminopyratsoleja 1,3-di-karbonyyliyhdisteillä julkaisuissa J. Med. Chem. 18 (1974), s. 645; J. Med. Chem. 18 (1975), s. 460; J. Med.

5 Chem. 20 (1977), s. 386; ja Synthesis (1982), s. 673 ja niihin liittyvissä viitteissä kuvattujen menetelmien mukaisesti .

7-aryyli- ja 7-heteroaryyli[1,5-a]pyrimidiinejä, joissa on 3-aroyyliryhmä, valmistetaan kondensoimalla 10 1-aryyli- tai 1-heteroaryyli-l,3-dikarbonyyliyhdisteitä 3-amino-4-aroyylipyratsolien kanssa.

On todettu, että käyttämällä natriumsyaaniboorihyd-ridiä etikkahapossa, saadaan yksinkertainen, tarkoituksenmukainen, paikkaselektiivinen keino pelkistää pyratsolo-15 [1,5-a]pyrimidiinejä ja niiden johdannaisia, joissa on funktionaalisia ryhmiä, kuten halogeenejä, nitriilejä, amideja, amidiinejä, estereitä, karboksyylihappoja ja aryyliketoneja, pelkistämättä näitä ryhmiä ja lopulliset tuotteet saadaan parempana saantona kuin muiden pelkistä-20 vien aineiden kanssa. Itse asiassa tiedetään, että tiet tyihin edellä kuvattuihin funktionaalisiin ryhmiin vaikuttaa muiden pelkistävien aineiden käyttö, jolloin tuotteiden seosten muodostumisen vuoksi tarvitaan aikaa vieviä erotusmenetelmiä halutun tuotteen saamiseksi.

.25 Joissakin harvoissa tapauksissa pyratsolof1,5-a]- pyrimidiinijohdannaisten pelkistäminen natriumsyaaniboo-rihydridillä jääetikassa johtaa täydelliseen pelkistymiseen tetrahydromuotoon, kun taas pääasiallisesti pelkis-tysmenetelmän avulla saadaan dihydrotuote.

30 Toinen tehokas tapa pelkistää pyratsolo[l,5-a]pyr imidiinejä koskee natriumboorihydridin käyttöä jääetikassa. Tämän menetelmän avulla ei tehokkuudestaan huolimatta saada saantoja, jotka olisivat suuruudeltaan vastaavia kuin natriumsyaaniboorihydridiä käytettäessä saadut saan-35 not. Ero voi johtua siitä, että natriumsyaaniboorihydridi on natriumboorihydridiä stabiilimpi jääetikassa. On myös 7 87459 todettu, että kun natriumboorihydridi saatetaan reagoimaan pyratsolo[l,5-a]pyrimidiinijohdannaisen kanssa, kuten 7-(4-kloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[l,5-a]pyramidiini- 3-karbonitriilin tai 7-(3-kloorifenyyli)-5-metyylipyrat-5 solo[l, 5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilin kanssa tetrahydro- furaani/metanolissa (1:1), sekoittaen huoneen lämpötilassa 24 tuntia tai 55 °C:ssa 6 tuntia, saadaan vastaava tetra-hydroyhdiste.

Vielä eräs keino pyratsolo[l,5-a]pyrimidiinien pel-10 kistämiseksi tai 4,5-dihydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiinien lisäpelkistämiseksi 4, 5,6,7-tetrahydromuotoon on yhdisteen katalyyttinen hydraus, joka tapahtuu ravistelemalla sopivassa laitteessa, kuten Parr-ravistimessa, liuottimen, kuten etyyliasetaatin, N,N-dimetyyliformamidin tai vastaa-15 van kanssa, katalyytin, kuten 10-%:inen palladium/hiili -katalyytin läsnä ollessa alkuperäisessä vetypaineessa, joka on 34,5 - 207 kPc:a, kunnes vedyn talteenotto on päättynyt, ja sen jälkeen pelkistystuote erotetaan ja puhdistetaan tunnetuilla tavoilla.

20 Tietyt keksinnön mukaisesti valmistetut 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiinit vaikuttavat keskushermostoon annettaessa myrkyttöminä annoksina ja ne ovat sellaisenaan käyttökelpoisia rauhoittavina aineina. Yhdisteet reagoivat tietyllä tavalla laboratorio-25 eläimillä suoritettavissa standardikokeissa, joiden tiede tään vastaavan hyvin tuskan lievittämistä ihmisessä. Kun yhdisteitä testattiin farmakologisesti, todettiin, että rauhoittavan vaikutuksen tuottavien annosten ja myrkylli-syysoireita aiheuttavien annosten välillä oli pitkä väli-30 matka.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien 4,5-di-hydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiinien tuskaa lievittävät ominaisuudet todistettiin kokeella, joka osoittaa rauhoittavan vaikutuksen penteenitetratso-35 Lilla aiheutetuista kohtauksista suojautumisen määiän avulla.

8 87459

Yksittäiset tai jaetut annospitoisuudet koeyhdis-teitä annettiin ryhmille, joissa oli vähintään 4 rottaa, suun kautta tai vatsakalvon sisäpuolelle koeyhdisteiden ollessa 2-%:isessa tärkkelysapuaineessa, joka sisälsi 0,5 5 tilavuus-% polyeteeniglykolia ja tipan polysorbaatti-80:tä tai tislattua vettä ja yhden tipan polysorbaatti-80:tä.

30 minuutin tai 60 minuutin kohdalla rotat käsiteltiin suonensisäisesti penteenitetratsolilla annoksena, joka oli 23 mg/kg kehonpainoa. Tämän annoksen arvioidaan aiheutta-10 van kloonisia taudinkohtauksia 99 %:lle suojaamattomista rotista. Koeyhdisteiden katsotaan vaikuttavan, jos ne suo-jaavat rotista 50 % tai enemmän kloonisilta taudinkohtauksilta. R. T. Hill ja D. H. Tedeshi ovat selostaneet artikkelissaan "Animal Testing and Screening Procedures in Eva-15 luating Psychotropic Drugs" teoksessa "An Introduction to

Psychopharmacology", ss. 239 - 288 (toim. R. R. Rech ja K.

E. Moore, Raven Press, New York, 1971), että rotissa esiintyvä penteenitetratsolilla aiheutettujen kohtauksien vastavaikutus ja korkeimmissa lämminverisissä eläimissä 20 esiintyvät tuskaa lievittävät vaikutukset vastaavat suu resti toisiaan. Näiden vastaavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä suoritettujen in vivo -kokeiden tulokset esitetään taulukossa I. Taulukossa I on esitetty myös kahdella rakenteeltaan läheisellä tunnetulla yhdisteellä saadut 25 tulokset.

9 87459

Taulukko I

Suoja penteenitetratsolin aiheuttamia kloonisia taudinkohtauksia vastaan rotissa 5 Annos Rotista

Yhdiste_(mg/kg) suojattu (%) 4.5- dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini- 3-karbonitriili 25 100 10 4,5-dihydro-7-fenyylipyratsolo[l,5-a]- pyrimidiini-3-karboksiamidi 25 50 4.5- dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3- yyli]fenyylimetanoni 25 75 15 7-(a,a.a-trifluori-m-tolyyli)- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini- 50 75 - 90 3-karbonitriili 3 30-80 7-fenyylipyratsolo[1,5-a]- pyrimidiini-3-karboksiamidi 25 0 20 _

Toinen koe, jota käytetään tuskaa lievittävien vaikutusten arvioimiseksi on ei-ehdollisen, passiivisen välttelyn menetelmä, jonka ovat kuvanneet J. R. Vogel, B. Beer 25 ja D. E. Cody artikkelissa "A Simple and Reliable Conflict Procedure for Testing Antianxiety Agents", Psychopharmaco-logia 21 (1971), ss. 1 - 7. Ristiriitatilanne aiheutetaan rotille tämän menetelmän muunnelman mukaisesti.

Ryhmille, joissa oli 8 tavallista, Wistar-suvun '30 urospuolista rottaa, joista kukin painoi 200 - 240 g, ei annettu vettä 48 tuntiin. Koeyhdisteet annettiin yksittäisinä tai jaettuina, suun kautta annettavina annoksina sus-pendoituina seokseen, jossa oli 2 % tärkkelystä ja 5 % po-lyeteeniglykolia tislatussa vedessä sekä yksi tippa poly-35 sorbaatti-80:tä. Kontrollieläimet saivat yksistään apuai netta. 60 minuutin kohdalla kukin rotta asetettiin yksit- 10 87 459 täiseen, kirkkaasta muovista valmistettuun lokeroon. Vesijohtovettä oli saatavilla ad libitum suuttimesta, joka sijaitsi jonkin matkan päässä päälokerosta olevassa mustassa laatikossa. 0,7 milliamperin vaihtojännitteinen, 5 sysäyksittäinen sähkövirta asetettiin ruostumattomasta teräksestä valmistetun verkkolattian ja vesihanan välille. Kunkin 20 sähköiskuttoman vesikulauksen jälkeen rotille annettiin 2 sekunnin sähköisku. 20 sähköiskuttoman vesikulauksen ja sitä seuraavan 2 sekunnin sähköiskun suhde si-10 sältyi kokonaisaikaan, joka oli 3 minuuttia. Kunkin rotan vastaanottamien sähköiskujen määrä 3 minuutin aikana tallennettiin ja sitä verrattiin kontrolliryhmään. Koeyhdis-teiden katsotaan vaikuttavan, mikäli koeryhmän saamien sähköiskujen määrä on merkittävästi suurempi kuin kontrol-15 liryhmän Mann-Whitney'n U-kokeella. Ts. koeyhdisteiden katsotaan vaikuttavan, mikäli kokeessa ilmenee, että käsitelty rotta kestää hiukan enemmän kuin kaksinkertaisen määrän sähköiskuja verrattuna käsittelemättömään rottaan. Tulokset tästä in vivo -kokeesta, joka suoritettiin kah-20 della esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä, annetaan taulukossa II.

Taulukko II

Ristiriitamenetelmä rotissa 25 Tulos

Annos Sähköisku-

Yhdiste (mg/kg) jen luku- __________määrä/3min 4.5- dihydro-7-[3 —(trifluorimetyyli)- 30 fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidin-3- yyli]fenyylimetanoni 25 19,1 4.5- dihydro-4-metyyli-7-[3-trifluori-metyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]- pyrimidiini-3-karbonitriili 25 19,0 35 ______________________ _ ________ 1X 87459

Vielä eräässä toisessa kokeessa, jota käytetään rauhoittavan vaikutuksen määrittämiseksi, mitataan koeyhdis-teen kykyä inhiboida trituroidun bentsodiatsepiinin sitoutuminen nisäkkäiden aivoille spesifisiin reseptoreihin.

5 Käytettiin menetelmää, joka on muunnelma mentelmistä, jot ka on kuvattu julkaisuissa R. F. Squires et ai.. Nature 266(21) (1977), s. 732, ja Mohler et ai., Science 198 (1977), s. 849.

Käytettiin Wistar-sukuisia urospuolisia albinorot-10 tia, jotka painoivat kukin 150 - 200 g. Koeyhdisteet liuotettiin dimetyyliformamidiin, etikkahappoon, etanoliin ja suolahappoon.

Rottien koko aivokuori homogenoitiin varovasti 20 tilavuuteen jääkylmää 0,32 M sakkaroosia, sentrifugoitiin 15 kahdesti 1 000 g:ssä 10 minuutin ajan ja sitten uudelleen 30 000 g:ssä 20 minuutin ajan, jolloin muodostui käsittelemätön P2-synaptosomaalinen fraktio. P2-fraktio joko (1) suspendoitiin uudelleen hypotoniseen, 50 mM Tris.HCl:iin (pH 7,4), jota oli alkuperäiseen tilavuuteen 20 verrattuna kaksinkertainen määrä, tai (2) suspendoitiin uudelleen hypotoniseen, 10 mM Tris.HClriin (pH 7,4), jota oli puolet alkuperäisestä tilavuudesta, ja jäähdytettiin (-20 °C), kunnes se otettiin käyttöön.

25 Jäätyneet P2-preparaatit sulatettiin ja suspendoitiin uu delleen nelinkertaiseen homogenointitilavuuteen koehetkel- lä.

Sitoutumiskoe koostui 300 pirsta P2-fraktiosuspen-siota (0,2 - 0,4 mg proteiinia), 100 pirsta koelääkeainet-‘ 30 ta ja 100 pirsta 3H-diatsepaamia (1,5 nM, lopullinen pitoi suus) tai 3H-flunitratsepaamia (1,0 nM, lopullinen pitoisuus), joka lisättiin 1,5 mlraan 50 nM Tris.HClra (pH 7,4). Epäspesifisen sitoutumisen kontrollit ja koko-naissitoutumisen kontrollit saivat 100 pl diatsepaamia 35 (lopullinen pitoisuus 3 pM) ja vastaavasti 100 pl deioni- soitua vettä koeyhdisteen sijaan. Näytteitä inkuboitiin i2 87459 jäissä 30 minuuttia ja inkubointi päätettiin suodatukseen tyhjössä lasikuitusuodattimen läpi. Suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää 5 mM Tris.HClra (pH 7,4) ja laitettiin ampulleihin tuikelaskentaa varten. Kun oli 5 kuivattu 50 - 60 °C:ssa 30 minuutin ajan, lisättiin 10 ml laimenninta ja radioaktiivisuus määritettiin nestetuike-laskimella.

Sitoutumisen ehkäisy laskettiin kokonaissitoutumisen ja koeyhdisteen läsnä ollessa tapahtuvan sitoutumisen vä-10 lisenä erotuksena jaettuna kokonaissitoutumiselle kerrot tuna sadalla.

Fysiologinen vaikutus voidaan osoittaa koeyhdisteel-lä, joka inhiboi 3H-bentsodiatsepiini-sitoutumista 12 % tai enemmän. Tällainen in vitro -vaikutus on biologisesti mer-15 kityksellinen, kun koeyhdiste osoittaa myös tilastollises ti merkittävää rauhoittavaa vaikutusta in vivo -kokeissa.

Tulokset tästä in vitro -kokeesta, joka suoritettiin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla edustavilla yhdisteillä, annetaan taulukossa III.

i3 8 7 4 5 9

Taulukko III

3H-bentsodiatsepiinin aivoille ominaisiin reseptoreihin sitoutumisen ehkäiseminen rotissa 5 Ehkäisy

Yhdiste_ % 4.5- dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 15 4.5- dihydro-7-fenyylipyratsolo[1,5-a]- 10 pyrimidiini-3-karbonitriili 20 4.5- dihydro-7-fenyylipyratsolo[l,5-a]- pyrimidiini-3-karboksyylihappo, etyyliesteri 54 4.5- dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksyylihappo, 15 etyyliesteri 90 4.5- dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[l,5-a]pyrimidin-3-yyli]fenyylimetanoni 76 Fenyyli-[4,5,6,7-tetrahydro-7-(4-pyridinyyli)-pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli]metanoni 22 20 4,5-dihydro-4-metyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)- fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbo-nitriili 12 2,2-dimetyyli-l-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yyli]-1-propanoni 28 25 7-(3-fluorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo[1,4-a]- pyrimidiini-3-karboksiamidi 39 3-kloori-4,5-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini 63 4.5- 7—[3—(trifluorimetyyli)fenyyli]- 30 pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini 48 7-(3,4-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 12 i4 87459

Tietyt kaavan I mukaisista uusista 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiineistä ovat aktiivisia verenpainetta alentavia aineita annettaessa myrkyttöminä annoksina nisäkkäille. Näiden yhdisteiden 5 verenpainetta alentava vaikutus tutkittiin menetelmällä, jonka ovat esittäneet P. S. Chan ja D. W. Poorvin, Clinical and Experimental Hypertension 1(6) (1979), ss. 817 -830. Kokeessa käytetään urospuolisia, 16 viikkoa vanhoja, luonnollisesti kohonneen verenpaineen omaavia Okamoto-su-10 vun rottia, joiden keskimääräinen valtimon keskiarvoveren- paine on 160 ± 1,5 mmHg. 1-3 rottaa käytetään koeyhdis-tettä varten. Rotalle annetaan letkun avulla koeyhdistet-tä, joka on suspendoituna 2-%:iseen esikeitettyyn tärkkelykseen pitoisuutena 50 mg/ml, annoksena 100 mg/kg kehon 15 painoa tai vähemmän, yhdessä 0,9-%:isen natriumkloridin kanssa, jota oli 25 ml/kg kehon painoa. Toinen samanlainen annos koeyhdistettä ilman natriumkloridia annetaan 24 tuntia myöhemmin. 28 tunnin kuluttua alkuperäisen annoksen antamisesta valtimon keskiarvoverenpaine mitataan Chanin 20 ja Poorvinin menetelmällä vide supra. Menetelmä toistetaan tarvittaessa toisella ja kolmannella rotalla.

Tulokset tästä kokeesta, jossa käytettiin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja edustavia yhdisteitä, ilmenevät taulukosta IV.

15 87459

Taulukko IV

Valtimon keskiarvoverenpaineen alentaminen luonnollisesti korkean verenpaineen omaavissa rotissa

5 VKVP/mm HG

Yhdiste_(rottien lkm) 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksiamidi 108 (1) 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydro-2-10 metyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3- karboksiamidi 95 (1) [4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-yyli]fenyyli-metanoni 122 (2) 15 Fenyyli-[4,5,6,7-tetrahydro-7-(4-pyridyyli)- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-yyli]metanoni 125 (1) 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriili 128 (1) 20 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[1,5-a]pyramidiini- 3-karboksiamidi 137 (1) 2,2-dimetyyli-l-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-l-propanoni 114 (1) 25

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiinit ovat aktiivisia antidepressiivisinä aineina lämminverisissä eläimissä, kuten niiden tulokset osoittavat testattaes-30 sa niitä "stressin aiheuttama liikkumattomuus" -kokeella.

Tässä kokeessa rottia pidettiin lämpimällä (44,5 °C) mutta vastenmielisellä pinnalla 15 minuuttia. 5-6 minuutin kuluttua kontrollirotat alkoivat käyttäytyä hetkittäin siten, että ne olivat pitkällään ja liikkumattomina tietyn 35 ajanjakson. Tähän käyttäytymiseen kulunut kokonaisaika mi tattiin. Liikkumattomuutta kesti kontrollirotissa keski- ie 87459 määrin 200 sekuntia. Koeyhdisteet annettiin vatsakalvon sisäpuolelle määränä, joka oli 25 mg/kg kehon painoa. Yhdisteen katsottiin vaikuttavan, mikäli maksimikestoaika oli <100 sekuntia (vähemmän kuin 50 % kontrolliarvosta) 5 useammassa kuin 50 %:ssa rotista.

Tulokset tästä kokeesta, jossa käytettiin edustavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, ilmenevät taulukosta V.

Taulukko V

10 Stressillä aiheutettu liikkumattomuus -koe

Reagoivien rottien/ Keston Testattavien rottien keski-

Yhdiste___lukumäärä__arvo, s 15 4,5-dihydro-6-metyyli-7-[3- (trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini- 3-karbonitriili 4/5 55,0 7-(3-kloorifenyyli)-4,5,6,7-20 tetrahydro-5-metyylipyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 4/5 75,5 7-(3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro- 6-metyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini- 3-karbonitriili 2/3 66,7 25 7-(4-kloorifenyyli)-4,5,6,7- tetrahydro-5-metyylipyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 3/3 4,7 30 Uudet kaavan I mukaiset 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tet- rahydropyratsolo[1,5-a]pyrimidiinit, jotka ovat tehokkaita lievitettäessä levottomuutta lämminverisissä eläimissä, annetaan määrinä, jotka ovat noin 0,1 - 35,0 mg/kg kehon painoa päivässä. Edulliset annostusohjeet optimaalisten 35 tulosten saamiseksi olisivat noin 0,5 - 20,0 mg/kg kehon painoa päivässä ja tällaiset annostusyksiköt annetaan si- 17 8 7 4 59 ten, että kokonaismäärä, noin 35 mg - 1,4 g aktiivista yhdistettä, annetaan 70 kg kehon painoltaan olevalle kohteelle 24 tunnin aikana.

Tiettyjen kaavan I mukaisten uusien 4,5-dihydro- ja 5 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l, 5-a]pyrimidiinien on todettu olevan erittäin käyttökelpoisia alentamaan kohonnutta verenpainetta tai lievittämään masennusta nisäkkäissä, kun yhdisteet annetaan määränä, joka on noin 2,5 - 100 mg/kg kehon painoa päivässä. Edullinen annostusohje optimaalis-10 ten tulosten saavuttamiseksi olisi noin 50 - 750 mg annosta kohden. Tällaiset annostusyksiköt annetaan siten, että kokonaismäärä noin 100 mg - 3,0 g aktiivista ainetta annetaan noin 70 kg painavalle kohteelle 24 tunnin aikana.

Annostusohje voidaan edellä selostettuihin tarkoi-15 tuksiin sovittaa siten, että saadaan optimaalinen tera peuttinen vaikutus. Esimerkiksi voidaan antaa useampiin osiin jaetut annokset päivittäin tai annosta voidaan suhteellisesti vähentää terapeuttisen tilanteen osoittaman vaatimuksen mukaisesti. Eräs selvä käytännöllinen etu on 20 se, että nämä yhdisteet voidaan antaa millä tahansa tunne tulla tavalla, kuten suun kautta, suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle.

Aktiiviset yhdisteet voidaan antaa suun kautta esimerkiksi yhdessä inertin laimentimen tai syötäväksi kel-25 paavan kantaja-aineen kanssa. Ne voidaan laittaa koviin tai pehmeäkuorisiin gelatiinikapseleihin tai ne voidaan puristaa tableteiksi tai valmistaa muuhun tavanomaiseen antomuotoon. Ne voidaan myös sisällyttää suoraan ruokavalioon.

30 Tällaisten antomuotojen tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä. Määrä voi luonnollisesti vaihdella ja se voi tarkoituksenmukaisesti olla noin 2 -60 % yksikön painosta. Edullinen suun kautta annettava annostusyksikkömuoto sisältää noin 5 - 200 mg aktiivista 35 yhdistettä.

18 87459

Tabletit, kapselit ja vastaavat voivat sisältää myös tavallisia lisäaineita, kuten sitovaa ainetta, apuainetta, hajottavaa ainetta, voiteluainetta, makeuttavaa ainetta tai makua antavaa ainetta. Luonnollisesti kaikkien annos-5 tusyksikkömuotojen valmistamiseen käytettävien aineiden tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja pääasiallisesti myrkyttömiä käytettävinä määrinä. Lisäksi nämä aktiiviset yhdisteet voidaan sisällyttää pitkitetysti vapautuviin valmisteisiin ja formulaatioihin.

10 Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan antaa myös ruoan sulatuskanavan ulkopuolelle tai vatsakalvon sisäpuolelle. Liuokset ja suspensiot, joissa nämä aktiiviset yhdisteet ovat vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana, voidaan valmistaa veteen, sopivasti sekoittamalla 15 pinta-aktiivisen aineen, kuten natriumlauryylisulfaatin kanssa, tai emulsoivan tai stabiloivan aineen, kuten hydr-oksipropyyliselluloosan kanssa. Dispersiot voidaan myös valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyeteeniglykoleihin sekä niiden öljyissä oleviin seoksiin.

20 Injektoitaviksi sopiviin farmaseuttisiin muotoihin kuuluvat steriilit vesiliuokset tai dispersiot ja steriilit jauheet, joita käytetään steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden ennalta valmistamattomiin valmisteisiin.

25 Seuraavat ei-rajoittava esimerkit 1-63 valaisevat keksinnön mukaista menetelmää 4,5-dihydro- ja 4,5,6,7-tet-rahydropyratsolo[l, 5-a]pyrimidiinien valmistamiseksi, jolloin esimerkit 1-18 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta.

Esimerkki 1 30 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]- . . pyramidiini-3-karboksiamidi

Seosta, jossa oli 3,0 g 7-[a, a, a-trifluori-m-tolyy-li)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu US-patenttijulkaisussa 4 236 005 kuvatulla tavalla) 35 ja 150 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin huoneen lämpö tilassa 4 tuntia. Sitten liuos kaadettiin varovasti jääve- i9 87459 teen samanaikaisesti sekoittaen. Muodostunut valkoinen saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, kunnes se oli neutraalia. Kiinteää ainetta kuumennettiin 1 litran kanssa iso-5 propyylialkoholia ja suodatettiin. Valkoinen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä ja näin saatiin esimerkin tuote värittömänä kiinteänä aineena; sp. 256 - 258 °C.

Esimerkki 2 7-[2, 5-dikloorifenyyli)-2-metyylipyratsolo[1,5-a]-10 pyrimidiini-3-karboksiamidi

Seosta, jossa oli 31,0 g 2', 5'-diklooriasetofenonia ja 25 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, kuumennettiin höyryhauteella 6 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin heksaaniin 15 ja suodatettiin ja näin saatiin 35,3 g 2',5'-dikloori-3- dimetyyliaminoakrylofenonia oranssinvärisinä kiteinä; sp. 83 - 85 °C.

Seosta, jossa oli 12,2 g 3-amino-4-syaani-5-metyyli-pyratsolia ja 24,4 g 2',5'-dikloori-3-dimetyyliaminoakry-20 lofenonia 250 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin höyryhau teella 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, jolloin saatiin 21,28 g 7-(2,5-dikloorifenyyli)-2-metyylipyratsolo[l,5-a]pyr-imidiini-3-karbonitriiliä harmahtavanvalkoisina kiteinä.

Edellä mainittu tuote (21,28 g) liuotettiin väkevään 25 rikkihappoon ja liuosta sekoitettiin 5 tuntia. Liuos kaa dettiin varovasti jäihin. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin otsikon tuote värittöminä kiteinä; sp. 234 - 236 °C.

30 Muut pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-l-karboksiamidit, jotka valmistettiin vastaavista pyratsolo[l, 5-a]pyrimidii-ni-3-karbonitriileistä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, on lueteltu taulukossa VI.

Pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriilit val-35 mistettiin menetelmillä, jotka on selostettu US-patentti- julkaisuissa 4 178 449, 4 236 005 ja 4 281 000, saattamal- la sopiva 3-(dimetyyliamino)akrylofenonivälituote reagoi maan sopivasti substituoidun 3-aminopyratsoli-4-karbonit- riilin kanssa.

20 37 459

5 Taulukko VI

Pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karboksiamidej a R3 |3 10 6 N/NVR2 15 2 4 C0-NH„ ^ N ^ C N 2 15 ______

Esim. Yhdiste R2 R3 Sp. °C

3 7-fenyylipyratsolo[1,5-a]- H f5*''·) ^36 - pyrimidiini-3-karboksiamidi ΊΓ 238,5 20 4 2-metyyli-7-fenyylipyratsolo- 233 - [1,5-a]pyrimidiini-3- CH3 UjJ 235 knrboksi nm i d i b 7-(3-pyiidinyyli)pyratsoJo- H K (N 28b - [1,5-a]pyrimidiini-3- 286 25 karboksiamidi 6 7-(4-pyridinyyli)pyratsolo- H 394 - [1,5-a]pyrimidiini-3- 396 karboksiamidi 7 7-( 3-f luorifenyyli )pyratsolo- H 247 30 [1,5-a]pyrimidiini-3- 249 karboksiamidi 21 87459

Esimerkki 8

Fenyyli-{7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yyli}metanonl

Reaktioseosta, jossa oli 1,87 g (3-amino-lH-pyrat-5 sol-4-yyli)fenyylimetanonia ja 2,43 g 3-dimetyyliamino-l- [3—(trifluorimetyyli)fenyyli]-2-propen-l-onia 25 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 6 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Tämä jäännös jaettiin kyl-10 lästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja dikloorime- taanin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten se kaadettiin ohuen vesipitoisen magnesiumsilikaattikerroksen läpi. Lisäämällä hek-saania palautusjäähdytyslämpötilassa olevaan eluaattiin 15 saatiin kiteytyminen aikaan. Jäähdyttämisen jälkeen halut tu tuote otettiin talteen kiteinä; sp. 148 - 150 °C.

Esimerkki 9

Fenyyli-[7-(4-pyridinyyll)pyratsolo[1,5-a]pyrimidln- 3-yyli]metanoni 20 Seuraamalla esimerkin 8 yleistä menetelmää ja saat tamalla (3-amino-lH-pyratsol-4-yyli)fenyylimetanoni reagoimaan 3-dimetyyliamino-l-(4-pyridinyyli)-2-propen-l-onin kanssa saatiin haluttu tuote; sp. 185 - 186 °C.

Esimerkki 10 25 7-(3-kloorifenyyli)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini- * ·.. 3-karbonitrlili

Seosta, jossa oli 50,0 g 3'-kloori-3-dimetyyliamino- akrylofenonia, 25,0 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 500 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-30 lassa 2 tuntia. Kuumennettaessa seoksesta tuli liuos ja saostuma muodostui, kun seos oli ollut tunnin palautus-jäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja kiteet otettiin talteen ja jauhettiin hienoksi kyllästetyssä natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa, suodatettiin, pestiin 35 vedellä ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 49,0 g esimerkin tuotetta värittöminä kiteinä; sp. 238 - 240 °C.

22 87 459

Esimerkki 11 7-(3-nitrofenyyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriili

Seosta, jossa oli 24,4 g 3-dimetyyliamino-3'-nitro-5 akrylofenonia, 13,0 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 120 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 7 tuntia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Saostuma otettiin talteen, jauhettiin hienoksi kyllästetyssä natriumbikarbonaatin vesiliuoksessa, suoda-10 tettiin ja pestiin vedellä. Sitten kiinteä aine jauhettiin hienoksi asetonitriilissä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 244 - 246 °C.

Esimerkki 12 N-[3-(3-syaanipyratsolo[1,5-a]pyrimidin-7-yyli)-15 fenyyli]-N-metyyliasetamidi

Seosta, jossa oli 540 mg 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä, 1,23 g N-{3-[3-(dimetyyliamino)-1-okso-2-prop-enyyli]fenyyli}-N-metyyliasetamidia ja 50 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia, min-20 kä jälkeen liuotin poistettiin. Jäännös jaettiin kylläste tyn natriumbikarbonaattiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, kaadettiin vesipitoisen magnesiumsilikaattikerroksen läpi ja palautus jäähdytyslämpötilassa kiehuneeseen suodokseen lisättiin 25 heksaania tuotteen kiteyttämiseksi. Seos jäähdytettiin ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 195 - 197 °C.

Esimerkki 13 N-[3-(3-syaanipyratsolo[l,5-a]pyrimidin-7-yyli)-30 fenyylijasetamidi

Seosta, jossa oli 6,0 g 3-aminopyratsoli-4-karbo-nitriiliä, 13,0 g N-{3-[3-(dimetyyliamino)-l-okso-2-prop-enyyli]fenyylijasetamidia ja 100 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 4 tuntia. Seisotettaes-35 sa huoneen lämpötilassa muodostui saostuma. Saostuma eris tettiin, pestiin heksaanilla ja sitten eetterillä ja kui- 23 87459 vattiin. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin asetonitriili-N,N-dimetyyliformamidista ja näin saatiin otsikon tuote; sp. 252 - 254 °C.

Esimerkki 14 5 7-(3-kloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[l,5-a]pyr- imidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 50,0 g 3-klooriasetofenonia ja 75,0 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 10 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öl jyä. Öljy jauhettiin hienoksi heksaanissa samanaikaisesti jäähauteessa jäähdyttäen. Kiteiden muodostuminen saatiin aikaan hankaamalla. Kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 60,2 g l-(3-kloorifenyyli)-N-(dimetyyli-15 amino)-2-buten-l-onia punaisina kiteinä; sp. 38 - 40 °C.

Seosta, jossa oli 30,0 g edellä mainittua yhdistettä, 14,48 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 200 ml jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa 2 tuntia, jolloin muodostui kiinteää ai-20 netta. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, minkä jälkeen se suodatettiin. Valkoista kiteistä saostumaa jauhettiin hienoksi natriumbikarbonaatin kanssa seoksen neutraloimiseksi ja sitten se suodatettiin. Kiteet pestiin runsaalla vedellä ja sitten ne kuivattiin, jolloin 25 saatiin esimerkin tuote valkoisina kiteinä; sp. 218 - 220 °C.

Esimerkki 15 7-(4-kloorifenyyli)-5-metyylipyratsolo[l,5-a]pyr-imidiini-3-karbonitriili 30 Seosta, jossa oli 25,0 g 4-klooriasetofenonia ja 40 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin punaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi n-hek-35 saanissa ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin n-heksaa- nilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 15,6 g l-(4-kloorife- 24 8 7 4 59 nyyli)-3-(dimetyyliamino)-2-buten-l-onia punaisina kiteinä; sp. 103 - 105 °C.

Seosta, jossa oli 15,6 g edellä mainittua yhdistettä, 7,53 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 150 ml 5 jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy- tyslämpötilassa 15 minuuttia. Seoksesta tuli liuos ja sitten palautusjäähdytyslämpötilassa kuumentamisen aikana muodostui saostuma. Seos suodatettiin, jolloin saatiin vaaleanruskeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin 10 hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, kunnes pH oli 7-8, sitten se otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 17,2 g käsittelemätöntä tuotetta. 1 g tuotetta jauhettiin hienoksi vedessä ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.

15 Seos suodatettiin ja kiinteä aine kuivattiin, jolloin saa tiin haluttu tuote ruskeina kiteinä; sp. 285 - 287 °C.

Esimerkki 16 5-metyyli-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 20 Seosta, jossa oli 20,0 g 3-trifluorimetyyliasetofe- nonia ja 20 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin punaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin 25 hienoksi n-heksaanissa ja suodatettiin. Kiinteä aine pes tiin n-heksaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 18,0 g 3-(dimetyyliamino)-1-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-2-but-en-l-onia punaisina kiteinä; sp. 71 - 73 °C.

Seosta, jossa oli 18,0 g edellä mainittua yhdistet-30 tä, 7,56 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 150 ml jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin keltaisenvalkoisia kiteitä. Kiteet jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaa-35 tin vesiliuoksen kanssa ja sitten seos suodatettiin. Ki teet pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotet- 25 87459 tiin 80 ml:aan kuumaa etanolia ja jäähdytettiin jäähau-teessa samalla hangaten kiteytymisen aikaansaamiseksi. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivaamalla ja näin saatiin tuote vaaleankermanvärisinä kiteinä; sp. 153 5 - 155 °C.

Esimerkki 17 7-(3-kloorifenyyli)-6-metyylipyratsolo[l,5-a]pyr-imidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 75,0 g m-klooripropiofenonia ja 10 200 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, sekoitet tiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin mustaa öljyä. Öljylle suoritettiin Kugelrohrin tislaus 0,5 mmHg:ssa ja 110 °C:ssa kiehuneet fraktiot poistettiin. Tislauksen jään-15 nös otettiin talteen, jolloin saatiin 35,0 g 3'-kloori-3- dimetyyliamino-2-metyyliakrylofenonia mustana öljynä.

Seosta, jossa oli 25,0 g edellä mainittua yhdistettä, 11,88 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 250 ml jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy-20 tyksellä 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin tummanruskeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kanssa ja sitten seos suodatettiin, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisina kiteinä; sp. 206 25 - 208 °C.

Esimerkki 18 - ' 7-(4-kloorifenyyli)-6-metyylipyratsolo[l,5-ajpyr- imidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 50,0 g p-klooripropiofenonia ja •30 200 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, sekoitet tiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 28 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljylle suoritettiin Kugelrohrin tislaus. Tislauksesta jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen ja jau-35 hettiin hienoksi heksaanissa, jolloin saatiin kiteitä.

Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja näin saa- 26 87459 tiin 21,5 g 4'-kloori-3-dimetyyliamino-2-metyyliakrylofe-nonia keltaisina kiteinä; sp. 45 - 47 °C.

Seosta, jossa oli 21,5 g edellä mainittua yhdistettä, 10,368 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä ja 250 ml 5 jääetikkaa, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdy- tyslämpötilassa 24 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin ruskeita kiteitä. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kanssa pH:n saamiseksi arvoon 7 - 8, ja sitten 10 seos suodatettiin. Kiinteä aine pestiin vedellä ja kuivat tiin, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleanruskeina kiteinä; sp. 154 - 157 °C.

Esimerkki 19 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyylijpyratso-15 lo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Liuokseen, jossa oli 6,0 g 7-( a, a,a-trifluori-m-to-lyyli)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (US-patenttijulkaisu 4 236 005, esimerkki 3) 100 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin vähitellen 3,0 g natriumsyaaniboorihyd-20 ridiä huoneen lämpötilassa typen läsnä ollessa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja sitten se liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, minkä 25 jälkeen se kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena. Tuote uudelleenkiteytettiin isopropyylialkoholista; sp. 175 -177 °C.

30 Esimerkin 19 yleistä menetelmää seuraten ja saatta malla sopiva pyratsolo[1,5-a]pyramidiinijohdannainen reagoimaan natriumsyaaniboorihydridin kanssa, saatiin taulukossa VII luetellut, esimerkkien 20 - 38 dihydrotuotteet.

27 87459

CS H O CO O

rH H σ> VO VO

1—I rH rH rH »H

P I I I II I

• O' O' CO VO 00 a VO o o ovin o» 3 (0 rH rH i—I I H H 3

r-i X

«o - +ί I I O I 10 i i i χ ma -H -H τι oo oo ι * a i ien ico — en X3 en X3 ·ΗΗ (0 i ·Η -ha; mi* μ μ μ μ μ v-< χ: ·ηε μ ι o ό o 00 00 0 0 ·Η Ό ·Η 0 0 Χ3 4ΉΛ μ * ·η 3 η ι—ι ι μ 3 η μ ι ο μ I >1 I U Η 0 S m S Η Ο 0 ~ W 0 aco αοο 0 μ ra S «· a hm* η μ *

•Hl ·Η I +J ·Η -μ CO Ί1 Π·Η Η μ I Η 0 I

η·η η·ημ μ 0 λ; ι0η μ 0 ro ϊ^μοο S c >iC οι -μμο —ι·η -μμι S s ι

S Η >ι·Η -Η — S .0 ·Η ΙΟ ·Η — S·Η C DiH

c h c ή η ιaμ η * μ iac 0 h c φ Ό 0 Τί S 00 r-i 0 Sh μ 00 Γ—1 ·Η μ Η ·Η VW ·Η <W ·Η S >—ι Η * >ι <—· Η >—ι ·Η ·Η -H >ί -Η

ΙΕ ιΕ4-> ι rl I COG iho μ SO

[Ν ·Η [N -Η Φ IN Soo 0HO IN >·Η O V ·Η 0 ι μ ι μ ι ι ·Η Ή O i ι S Ε Ο Φ E μ os OS' oc-πμ h cn μ oc-h he-h ο μα μαο μ 0 c 0 μ μ 0 μα>μ .* ι μ 3 Τ3 ι—I Ό ι—' a Ό μ -Η μ O 0Ä 0 μ S H CS >ι μ >ι0 h >i0a >ι —ή cn 3μι > α ό ι α H o Χ3ΙΗ Χ3 I 0 £·Η0 Φ Η >100 £·Ηη I 0 r-1 η μ ·η m ·η ·η m £ ·η η ·η ·η μ a ι -η η 0 m μ 0 > Ό ΌΉ Ό Ή Ό S Ε Η Ι0·Η τ3 S ι ·η * Ό ι Η >1 ιπμ ι η η ι Sh S ο μ c ι Suo ό n >100 0 x: m·—ι -μ m·—ι S m μ» μ s — Ό h m-μ ή — X3 ή

X H 'OH - O >1 ' 0 >ι μ I >i H ' 0 H E I H H E

X Q H G ^41 H CO *4· E a 0 IN X3 Ό vf £^0 IN Ό 0 3 H 3

0 G

H 0)

G I I I I I

•H -H -H μ H I I μι

0 G G 0 H ι—ι IH >iH

G h h μ > 0 μ ra aco

G H H >i S I SAI H X

0 ό ό h aco m ao ho T3 H H μ ι—ι Λ! - ι—' X5 SJ3 x: e e 0 ho h h μ S μ O H H μ H X3 1—1 H 0 μ0

•o μ μ co > μ o S* Q)JC

H S Sd) >10 H H >1 El c a a h c* oh coo loo

•H i—* ι—i H 0 1 CO H 0 1 CS I

H 0 0 S H 00 μ H H H I H

Ό ι iS ^ ι 0 μ ^ e ^ e •h m m μ ·η ·η μ μ h h h h

E v '0 HC >iH H H H H

h h h Sh a e > Ό S ό μ i— u_i v Sh h ^"0 Sh >ih > o oo μ -σ μ h X3 με ce ... a h na 0 h 0 πμ 0h 0h i—i o oa εεμ S 0 εμ μ μ 0 CO H M 0 H H CO S X H >1 H >i ι μπ μ£ μμ© ci μα μα m 0-Η 0 -H O >1H 000 O 1—' O 1—1 μ.h μπ 3 an hi 30 00 H S μ SS Hr-1 S H H Hl Hl ι-· αμ a > μ 0 >ι μ e nm * m 0 H H H CO H I μ OH H ' H -

H HC H X μΐίΟ0 3 H μπ Ό H

ο >ιθ >0 μ ' HT3 μι-· ι *-* co >iX) >X3 —- h * μ *h '— o m o μ e μ e μ ι <— ο ιε ι η η ή h 0 00 00 οο ο a EH 00 o Ό noo μ μ* μ* —< h a — μ · en η —μη

>i ti ti iO0 is ι μ E ι μ E

cu in oo in oo in en x: n a in 0 0 ^00 e’

•H

co o h cs co •s1 m

[i] (S CS OS OM CS CS

28 87459 (N t'- ^ vO en in oo γη eo en h H CS H H rH (N t>

P I I I I I I I

• σ> in (N in en o co

ft ^ O- 00 rH OO 00 VO

CO H CS H H i—I (N ^ H · i Ό

I I l-l I -H

I S H * I S I g 3

Oi Sd a ^ S i i -h i to 3

CO JQ e -H ~ I -H e I -H S-H I 00 P X

PM 0) H H 00 M I 0) -H g SO O I 0) P

(0(0 P Ό Hl O O Ή Ό H C H M d CO (0 M X I H S-Η 3 H i—i I (-1 (l)g O-rieO-r-) SI C^ g Sd HÖH tn S 4-1 H >ιΌ H —

aoo I H Ό H P (0 H »a OM Jd-HH

Hl HM H H H P S ^i-iH M S H g S

H H HS M Ό M <0 S I (0 H P a Ό H >i

Sd >iQ< >i H +-> M I '— I H Hi—i IMP

S H S i—i CU G ^ S00 H tn H G (0 H in S 0) d h p ¢0 t h i a i h -M i i h v a g <1) Ό 0) I 00M 00 I—id SHP (O in h ^ I—I i H H g in H —- S '—1 H H Si—* H 'H 1 (0 2 iH i » ό ia iho dod ihmhii O' H es H H O-i—i H ['•SH 0) H O D'- >—> P dmi—i

α) IM II—‘g I (0 Ό isg P O .Q 10 H (0 -H

P OS 00(0 OI -M OdH H CO M OHO (OHH

O Ma MH H Min g M 0) M H MP<0 MOO Si-'S

3 Οι-ιΗ Ό O CD Ό - (0 Ό P S G O (0 X O CO Λ COOS

p s ίο ό s co x shh s~ ao OMI S P M IHO

0 jOih x: p o x: i—1 co x: h g h sco £ to to en o o)

M Hin g H mi -H o X H H (0 (0 a I H M CO P

Ό Ό ' (0 Ό M M OHO Ό S l P 10 H Ό S I I P ^

S I H H IS(0 I O Λ iSind) 00 M C laoo 00(0 H

G in i—i c/3 max in CD m m p - g w ό h m ^ i i—i m h

H ' O X Ή I ' P (0 v o H H I S H Ή H I S S Q ^ H O ^ H en rj< (0 X g ·— H O- .C Ό ^ H e z a S

d 0) d i i

H H I I H

(0 d 1—I I—I I g

d H (0 I <0 i—i H I

d H I I e I (0 MP

<0 Ό m i "Ή m i Sd)

Ό H ' i—i h Ό «- m a CO

G G H (0 H H H - i—1(0

OH I— I Sg i—l rH (0 H

o M O m Sh O 1-1 ih

•HS H H Ή P M H H OH m S

da o ό h ό os oh hh 'S

H 1—1 CO H I—IH g a CO H OH HP

H (0 P g O g H i—i PH CO H i—- Q) Ό I (0(0 H (0 M (0 (OM PM Og

Hm M -M OH OI MP (OP Hl E ' SCO CflCO 3 in SH MH 02

H H ftX PX H ~ ftC Sd C0I

m 1—i ho too ph — o ao pr—i

SO H X M Xl Hl—· H XI '-'Xl (OH

an SM SM MO HM HM MH

i—| o S(0 ato ph S(0 h (0 Ss

(0 co h ex ~x —oh sx Sx a S

1 ΡΌ (Oi hi icod di Si h e m (OH Pen h en enPO Olen den e 0)

'Mg II Sl i—i (0 d Pl 0)1 (OP

H S (0 S H SH I M (0 H H PH (0 — ^an ie T3d insp Md od sh

O H CO H H H H I— a d) OH MH (OH

H H X H H MH li—i g OH PH I S

O SO SO SO H H 1—1 H Ό H Ό n S

co s Λ Sh a h h h h x h e h —· i

p dM pg ig s s h ig ig irv-H

(0 d)(0 d) h en h SSs en h en h m i ό

M PX EM wM dds '-'M M G H

S I I IS IS 0)0)1 IS IS I H g a o en esa o a ppen o a o a 2O(0 g

H

(0 m t'' co en Ones ω es es rs rs enenen 29 87459

Cv oo tn oo tN tn os o O to oo n) os es OS H h ή

Pii i i i i . Tj vO oo O oo os

Q| OS O O tn o OS

(0 OS OS OS H H H

μ I

>ι M I

I I I I I a I I >1 I I H

I -H O H O 00 >—100 00 a 00 -HE

lC ΌΐΛ ΌΙΛ >—1 -H I ι—Μ—1| Ό-Η

O -H I 0 M I O VH I H H I -h -H I W

t-ι Ό -h m h (0 tn h id c* >i C c- h c m >i Ό -Η Ό - O X 'OX I >1 -H I >1 -H « o* j >iE-H 'S'WI ^ M I H C H Η >ι Η ^ ^ .CHE I μ 00 I POO H (Dfl Ή C Ό 1(0¾

•H (B —(01 ^ (0 >iH Η >1 d) Η '—I -H

-ο ίΗ-μ -H M -H -H μ -H >i~ E S'H E Ή m E

ia<D H>iC h >iC μ-h-h p ~ h

tn 1—1 Cfl sa-d i^a-H <D H l-l 0) -H H H H

v (0 <0 S-H -H >iH H E >i E H >i S'—1 M

ι -h 01--1¾ 0 1-1¾ i>ia i>ia c o .*

ι tn h o) b>i -h d) S h tn μ i—i -h m Sn-H UH O

φ ·Η*>ιμ>ιΕ μ >i e ι ο) ίο ή ι μ ®h μ o μ μ C μ >i ·Η μ -H -H μ -H O E ι -H O d) l H -H M t-j 0 (O'-'C μ <u μ tn a) m μ h tn h h E in ·η μ -p 9 3 (0 O d) OE>t O E >i ¾ μ - μ ¾ -H - (s O (0 J* μ >ιΗμ o ι a-π o ι a-π >ι o h μ >ι^πμ 3 μ ι O en O ^ HlOr-irl r—I vn ι—11—I jC 3 1—1 -H .CO1—1 -H H >100 μ en -h ji ι <o -h .* ι <o h -h hoc -h30C ho,· ¾ ι μ h ι o ι -h ι o ι -h ¾ μ h o ¾ μ h o ι o h

>i oo to >i oo μ tn μ μ tn μ ι-ηολ ι h o .α οο μ e & ι—ιμ^ ν_·α*μ ^-φνμ m μ ω μ m μ w μ w¾·H

•η ι>ιΐ ι >ι η ·η ι >ι η ·η ^ μ μ (Ο -μ μ β > S η ο ζ a ο- ο ii 1-1 e tv il!—ι e — to — co 0^^¾ e ι ι 0) 0 0

C I H H

•H -H O O I II

(OEM M -H H r-,

e -h μ -h μ -h ι e ι e (O

e μ (OH (OH —Ή '"H I

(0 >1 μ -H μ -H -H -H -H -H tn ¾ a >1 -H >iH H ¾ H ¾ .e ι—· a μ aμ >sh >i-h h 0 (0 -h μ -h μ SE h E t-*

-Γ-) I -H H Ή H -H μ -H μ -H O

•h tn ¾ >, e α) μ α) μ h h C «· -H >iO >iO E >1 E oo •h he μ xi μ xi -h a -h a m -h •h i—i(o οι μ φ μ μ<—> μι—> -μ ε ¾ Ομ Ε(0 Ε(0 0(0 0(0 (0(0 •H H d) \ X \ X 31 31 μ -Η E OM voi mi Htn Hin >ιΜ •h tn (0 ιοο ιοο μ* μ- a.* μ μ ι—ι -^ν ι ' ' ι ·Η Η ·Η Η Ο >i (0 Η -Η -Η -Η -Η μ t-· μ —1 -Ή Λ a μ h h e hc μ ο μ ο πμ ι—ι >1 >-ι >ι Η ίΗ Η -—'Η —'Η Μ

(0 a >ι >ι H >, H I O H I Ο Η >ι X

1 -HC C¾ 0¾ 00 Μ Η 00 M H Cl m ecu α> -η ο) -η ι—ι μ -h ι—ι μ -h d) 00 to μ με με ito-n ι (Ο -η μι h to ·η -η ·η -η e- μ μ cv μ μ ·η -η ^ >ιη μμ μμ ι >ιμ ι >ι·ρ μ e ο μη ο >ι ο >ι -η a -η ·η a ·η ο ·η

H I >ι O a Ο a Hi—ι C Hi—ι C 3 H

O 00 ί>Ί Hi—ι Hi—ι H O ί>ι H O H¾

M — I X (0 X <0 >tH Λ ><H J3 Ή H

μ icv il li μ >1 μ μ >ι μ ie (0 οοι οοιη ^ tn d) >ι (0 d)S<0 ooh μ i—ι e v^- — - e cii eca: —μ

^1 I H I H I H I d) I I d) I I

a 2¾ rv*—i cv i_i tn μ oo sd μ oo Cv a

E

to oo S' tn tn o oo M oo oo oo oo oo oo 3o 8 7 459

Esimerkki 39 4,5-dihydro-4-metyyli-7-[3—(trifluorimetyyli)fenyy-li]pyratsolo[l,5-a]pyramidiini-3-karbonitriili Seosta, jossa oli 1,5 g 4,5-dihydro-7-[3 — (trifluori-5 metyyli)fenyyli]pyratsolo[l, 5-a]pyrimidiini-3-karbonitrii-liä (esimerkki 19) ja 220 mg 60-%:ista natriumhydridiä mi-neraaliöljydispersiona 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen läsnä ollessa 3,5 tuntia. Sitten lisättiin 1 ml jodimetaania ja reaktioseos-10 ta sekoitettiin typen läsnä ollessa 16 tuntia. Seos haih dutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Öljy kiteytyi n-heksaanissa hienoksi jauhettaessa, jolloin saatiin tuote, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/-heksaanista (1:4) ja näin saatiin haluttu tuote keltaisina 15 kiteinä; sp. 120 - 122 °C.

Esimerkki 40 4.5.6.7- tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karboksiamidi Liuosta, jossa oli 3,44 g 4,5-dihydro-7-[3—(trifluo- 20 rimetyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksi- amidia (esimerkki 24) 40 mlrssa trifluorietikkahappoa, sekoitettiin typen läsnä ollessa ja kuumennettiin 60 °C:seen öljyhauteella. Sitten lisättiin 5,0 ml trietyylisilaania ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos 25 jäähdytettiin ja kaadettiin varovasti dekantterilasiin, jossa oli 25-%:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta ja murskattua jäätä. Saostunut tuote uutettiin kloroformiin. Kloroformi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjös-30 sä, jolloin saatiin kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin tolueeni/heksaanista ja näin saatiin haluttu tuote: sp. 152 - 154 °C.

Esimerkki 41 4.5.6.7- tetrahydro-7-[3-(trifluorlmetyyli)fenyyli]- 35 pyratsolo[l,5-a]pyrmidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 1,0 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3- 3i 87459 (trif luorimetyyli)fenyyli] pyratsolo[ 1,5-a]pyrimidiini-3-karboksiamidia, 0,44 g kaliumkarbonaattia ja 10 ml etyyli-kloori f ormiaatt ia 30 ml:ssa p-dioksaania, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tuntia. Seos haihdutettiin 5 kuiviin tyhjössä. Jäännös uutettiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt uutteet suodatettiin ja sitten haihdutettiin ja näin saatiin 0,6 g öljyä. Öljy jauhettiin hienoksi eette-ri/heksaanilla, jolloin saatiin 250 mg valkoista kiinteää ainetta. Kiinteälle aineelle suoritettiin preparatiivinen 10 paksukerroskromatografointi käyttäen kloroformi/etanolia (10:1). Tuote, jonka Rf-arvo oli 0,64, otettiin talteen ja erotettiin, jolloin saatiin esimerkin tuote valkoisena kiinteänä aineena; sp. 183 - 185 °C.

Esimerkki 42 15 Fenyyli-[4,5,6,7-tetrahydro-7-(4-pyridinyyli)- pyratsolo[l,5-a]pyrimidin-3-yyli]metanoni 20.0 g:n annokseen fenyyli-[7-(4-pyridinyyli)pyrat-solo[l, 5-a]pyrimidin-3-yyli]metanonia (valmistettu esimerkissä 9 kuvatulla tavalla), jota suspendoitiin ja sekoi- 20 tettiin 100 mlrssa jääetikkaa typen läsnä ollessa, lisät tiin vähitellen 8,5 g natriumsyaaniboorihydridiä ja tämän lisäyksen aikana lisättiin vielä 50 ml jääetikkaa. 3 tunnin kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja sitä käsiteltiin kylläs-25 tetyllä natriumbikarbonaatilla, kunnes se oli emäksinen.

Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla saatiin kumimaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin iso-propyylialkoholista, jolloin saatiin haluttu tuote vaa-30 leankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 186 - 189 °C.

Esimerkki 43 7-(3-fluorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydropyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 5.0 g:n annokseen, jossa oli 7-(3-fluorifenyyli)- - 35 4,5-dihydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkisssä 23 kuvatulla tavalla) 50 ml:ssa 32 87 459 trifluorietikkahappoa ja jota sekoitettiin typen läsnä ollessa ja kuumennettiin 60 °C:seen, lisättiin 7,2 ml tri-etyylisilaania. Kuumennusta jatkettiin 4 tuntia, sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Seos 5 kaadettiin varovasti jäillä jäähdytettyyn dekantterila- siin, jossa oli 150 ml vettä ja 40 g kaliumhydroksidia. Muodostunut saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi. Haih-10 duttamalla suodos saatiin valkoista kiinteää ainetta. Uu- delleenkiteyttämällä isopropyylialkoholista saatiin haluttu tuote; sp. 146 - 148 °C.

Esimerkki 44 7-(3-kloorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydropyratsolo-15 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 8,0 g:n annokseen 7-(3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 30 kuvatulla tavalla), joka oli 65 ml:ssa tri-fluorietikkahappoa ja jota sekoitettiin typen läsnä olles-20 sa ja kuumennettiin 55 °C:seen, lisättiin 7,3 ml trietyyli- silaania. Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin 60 °C:ssa 7,5 tuntia. Sitten seos kaadettiin varovasti jäillä jäähdytettyyn dekantterilasiin, jossa oli 100 ml 25-%:ista vesipitoista kaliumhydroksidia. Muodostunut saostuma otet-25 tiin talteen suodattamalla ja liuotettiin kloroformiin.

Kloroformiliuos pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja näin saatiin 6,8 g valkoisia kiteitä. Kiteet jauhettiin hienoksi eetteris-30 sä. Eetteri otettiin talteen ja kiteitä muodostui. Kiteet pestiin eetterillä, jolloin saatiin 2,8 g valkoisia kiteitä. Käsittelemätön tuote (2,8 g) kromatografoitiin neste-kromatografilla käyttäen silikageelikolonnia ja eluoimi-seen 5-%:ista etyyliasetaatti/kloroformia. Haluttua tuo-35 tetta sisältänyt fraktio otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteitä; sp. 148 - 150 °C.

33 87459

Esimerkki 45 7-(3-kloorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili Punnitsemattomaan määrään 7-(3-kloorifenyyli)-5-5 metyylipyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä (val mistettu esimerkissä 14 kuvatulla tavalla), joka oli sekoitetussa seoksessa, jossa oli 1 litra tetrahydrofuraania ja 1 litra metyylialkoholia typen läsnä ollessa, lisättiin vähitellen 20,0 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitet-10 tiin 8 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten sen annettiin seistä 3 päivää, jolloin saatiin kaksi kerrosta. Päällimmäinen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä. Öljy liuotettiin 250 15 ml:aan kloroformia ja suodatettiin vesipitoisen magnesium- silikaatin läpi ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, öljy jauhettiin hienoksi eetterissä ja kiteitä muodostui hangattaessa. Kiteet otettiin talteen ja näin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä; sp. 192 - 195 °C.

20 Esimerkki 46 7-(4-kloorifenyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyyli-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 17,2 g:n annokseen 7-(4-kloorifenyyli)-5-metyyli-pyratsolo[l,5-a]pyrimidiinikarbonitriiliä (valmistettu 25 esimerkissä 15 kuvatulla tavalla), joka oli sekoitetussa seoksessa, jossa oli 1 litra tetrahydrofuraania ja 1 litra metyylialkoholia, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa 10,0 g natriumboorihydridiä. Seosta kuumennettiin 55 °C:ssa 6 tuntia ja sitten se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saa-30 tiin kumimaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi eetterissä, minkä jälkeen se otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisina kiteinä; sp. 215 - 217 °C.

Esimerkki 47 35 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]- pyratsolo[1,5-a jpyrimidlJ n i-3-karbonitriili 34 87 459

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 14,0 g 5-metyyli- 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidii-ni-3-karbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 16 kuvatulla tavalla) 250 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin typen läsnä ol-5 lessa 29,5 g natriumsyaaniboorihydridiä. Seosta kuumennet tiin 55 - 60 °C:ssa vesihauteessa 16 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine jauhettiin hienoksi kyllästetyssä natriumbikarbonaatissa seoksen neutraloimiseksi pH-10 arvoon 7-8. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia kuumentamalla höyryhauteella. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10,1 g valkoisia kiteitä. Käsittelemätön tuote kromatografoitiin Waters Prep. 500A Liquid Chromatograph 15 -nestekromatografilia käyttäen silikageelikolonnia ja elu- oiden etyyliasetaatti/heksaanilla (35:65) ja kahden piikin fraktiot kerättiin. Toisen piikin fraktio haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin esimerkin tuote valkoisina kiteinä; sp. 192 - 194 °C.

20 Esimerkki 48 4,5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili Seosta, jossa oli 1,5 osaa 4,5-dihydro-7-[3-(tri-f luorimetyyli ) fenyyli] pyratsolo[ 1,5-a] pyrimidiini-3-kar-25 bonitriiliä, 50 osaa etyyliasetaattia, 10 osaa etikkahap- :· poa ja 0,2 osaa 5-%:inen palladium/hiili -katalyyttiä, ravisteltiin Parr-hydrauslaitteessa noin 207 kPa:n vety-paineessa 4,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja emäliuos väkevöitiin liuottimen poistamiseksi. Saatu keltainen öljy .30 kiteytettiin jauhamalla hienoksi eetterissä. Kiteinen tuo te uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista lisäämällä hek-saania. Tuote, 4, 5,6,7-tetrahydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili, suli lämpötilassa 181 - 183 "C.

35 87459

Esimerkki 49 4.5.6.7- tetrahydropyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3- k arb o ksiamidi

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 4,0 g pyratsolo-5 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä 200 ml:ssa metyylial koholia, lisättiin typen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa yhtenä annoksena 3 natriumboorihydridinappia. Seosta sekoitettiin useita tunteja ja sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Tuote otettiin talteen suodattamalla 10 ja näin saatiin 1,75 g 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5a]-pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 206 - 207 °C.

Edellä mainittu tuote (1,75 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon ja sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin varovasti jäihin ja tehtiin heikosti emäksiseksi 15 ammoniumhydroksidilla. Saostuma otettiin talteen suodatta malla, jolloin saatiin esimerkin tuote värittöminä kiteinä; sp. 247 - 248 °C.

Esimerkki 50 4.5.6.7- tetrahydro-2-metyylipyratsolo[l,5-a]pyr- 20 imidiini-3-karbonitriili

Sekoitettua seosta, jossa oli 7,32 g 5-amino-3-me- tyylipyratsoli-4-karbonitriiliä ja 10,0 g malonialdehydi-bis(dimetyyliasetaalia) 50 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos -.25 jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja kaadettiin magnesiumsilikaatin läpi. Eluentti haihdutettiin ja näin saatiin 7,65 g 2-metyylipyratsolo- 30 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 179 - 181 °C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,0 g edellä mainittua tuotetta 250 ml:ssa metyylialkoholia typen läsnä ollessa, lisättiin natriumboorihydridiä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa useita tunteja ja sitten se vä-:. 35 kevöitiin. Jäännös uudelleenkoteytettiin dikloorimetaani/- n-heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote värittöminä kiteinä; sp. 170 - 172 °C.

36 87459

Esimerkki 51 4.5.6.7- tetrahydro-2-metyylipyratsolo[1,5-a]pyrlmi-diini-3-karboksiamidi 1.0 g:n annos 4,5,6,7-tetrahydro-2-metyylipyratsolo- 5 [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä liuotettiin sekoit taen 5,0 ml:aan väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadettiin jäihin. Tämä seos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksi-dilla ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin esimerkin 10 tuote värittömänä kiinteänä aineena; sp. 234 - 236 °C. Esimerkki 52 4.5.6.7- tetrahydro-2-metyyli-5,7-dipropyylipyratso-lo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili Sekoitettua seosta, jossa oli 4,88 g 5-amino-3-me- 15 tyylipyratsoli-4-karbonitriiliä ja 6,25 g 4,6-nonaanidio- nia 50 mlrssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 10 tuntia. Palautusjäähdytyslämpötilassa pitämisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin esimerkissä 50 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 7,80 g 2-metyyli-5,7-20 dipropyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 73 - 74 °C.

2.0 g:n annokseen edellä mainittua yhdistettä, joka oli 80 ml:ssa metyylialkoholia typen läsnä ollessa, lisättiin vähitellen 0,33 g natriumboorihydridiä samanaikaises- -.25 ti liuosta sekoittaen. Tunnin kuluttua liuotin haihdutet tiin ja jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja dikloorimetaanin kesken ja puhdistettiin tässä edellä selostetulla tavalla ja näin saatiin esimerkin tuote; sp. 98 - 99 °C.

.30 Esimerkki 53 4.5.6.7- tetrahydropyratsolo[l,5-a3pyrimidiini-3-karboksyylihappo, etyyliesteri

Sekoitettua seosta, jossa oli 10,88 g 5-amino-4-pyratsolikarboksyylihappoetyyliesteriä, 11,51 g malonial-35 dehydibis(dimetyyliasetaalia) ja 100 ml jääetikkaa, kuu mennettiin palautusjäähdytyksellä 16 tuntia, sitten sitä 37 87459 käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla ja näin saatiin 7,8 g pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 5,0 g edellä mai-5 nittua tuotetta 200 ml:ssa etyylialkoholia sekä 100 ml metyylialkoholia, lisättiin typen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa vähitellen noin 1,0 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin kyllästetyn natriumbikar-10 bonaattiliuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros kaadettiin lyhyen, vesipitoista magnesiumsilikaat-tia sisältävän kolonnin läpi ja n-heksaania lisättiin eluenttiin tuotteen kiteyttämiseksi. Uudelleenkiteyttämäl-lä dikloorimetaani/heksaanista saatiin haluttu tuote; sp. 15 158 - 159 °C.

Esimerkki 54

Fenyyli-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l, 5-a]pyrimi- din-3-yyli)metanoni

Seosta, jossa oli 1,87 g (3-amino-lH-pyratsol-4-20 yyli)fenyylimetanonia (valmistettu US-patenttihakemukses- sa sarjanumero 612 811, jätetty 24.5.1984, selostetulla tavalla), 1,64 g malonialdehydibis(dimetyyliasetaalia) ja 25 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 6 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteää •..25 ainetta käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla ja näin saatiin 1,70 g fenyylipyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yylimetanonia; sp. 174 - 175 °C.

Seosta, jossa oli 3,07 g edellä mainittua yhdistettä (valmistettu edellä selostetulla tavalla), 60 ml N,N-dime-.30 tyyliformamidia ja 600 mg 10-%:inen palladium/hiili -kata lyyttiä, hydrattiin alkuperäisessä vetypaineessa, joka oli 103 kPa, kunnes vetyä ei enää absorboitunut. Syntynyt seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin. Käsittelemätön tuote jaettiin dikloorimetaanin ja 35 kyllästetyn natriumbikarbonaattivesiliuoksen kesken ja erottamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettö- 38 87459 mällä natriumsulfaatilla ja kaadettiin lyhyen, vesipitoista magnesiumsilikaattia sisältävän kolonnin läpi. Eluent-tia kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa höyryhau-teella lisäten vähitelleen n-heksaania. Kun kiteytyminen 5 havaittiin, liuos jäähdytettiin ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin haluttu tuote; sp. 173 - 174 °C.

Esimerkki 55 2-furanyyli-(4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]-10 pyrimidin-3-yyli)metanoni

Seosta, jossa oli 7,08 g (3-amino-lH-pyratsol-4-yyli)-2-furanyylimetanonia (valmistettu US-patenttihake-muksessa sarjanumero 612 811, jätetty 24.5.1984, selostetulla tavalla), 8,20 g malonialdehydibis(dimetyyliasetaa-15 lia) ja 100 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdy tyslämpötilassa 8 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteää ainetta käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 4,92 g 2-furanyylipyratsolo-[1,5-a]pyrimidin-3-yylimetanonia; sp. 222 - 224 °C.

20 Seosta, jossa oli 1,0 g edellä mainittua yhdistettä, 100 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 500 mg 10-%:inen palla-dium/hiili -katalyyttiä, hydrattiin ja eristettiin esimerkissä 54 kuvatulla tavalla ja näin saatiin 2-furanyyli-(4, 5,6,7-tetrahydropyratsolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yylimetano-; -..25 nia; sp. 138 - 139 °C.

Esimerkki 56 : 2,2-dimetyyli-l-( 4, 5,6,7-tetrahydropyratsolo- [1,5-a]pyrimidin-3-yyli )-l-propanoni I"’ Seosta, jossa oli 25,0 g pivaloyyliasetonitriiliä 50 .30 ml: ssa N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, sekoitet tiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia argonin läsnä ollessa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin n-heksaania sekoittaen. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 34,6 g 2-[(dimetyyliamino)mety-35 leeni]-4,4-dimetyyli-3-oksopentaaninitriiliä.

39 87 459

Seosta, jossa oli 18,0 g edellä mainittua yhdistettä, 15,0 g aminoguanidiininitraattia, 250 ml etyylialkoholia ja 11,0 ml 10 N natriumhydroksidia, kuumennettiin palautus jäähdytyksellä 8 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja 5 jäännökseen lisättiin vettä, jolloin saatiin öljyinen saostuma, joka kiteytettiin hankaamalla. Saostuma jaettiin kyllästetyn natriumbikarbonaatin ja dikloorimetaanin kesken ja sitä käsiteltiin esimerkissä 50 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 9,69 g tuotetta. 1,33 g tätä ainetta 10 uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/heksaanista ja näin saatiin 1,02 g 1-(3-amino-lH-pyratsol-4-yyli)-2,2-dimetyy-li-l-propanonia; sp. 159 - 160 °C.

Sekoitettua seosta, jossa oli 3,34 g edellä mainittua yhdistettä (valmistettu edellä selostetulla tavalla), 15 3,50 g malonialdehydibis(dimetyyliasetaalia) ja 100 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä ja jaettiin ja käsiteltiin tässä edellä selostetulla tavalla ja näin saatiin 3,19 g 2,2-dimetyyli-l-pyratsolo-20 [1,5-a]pyrimidin-3-yyli-l-propanonia; sp. 130 - 131 °C.

Seosta, jossa oli 2,0 g edellä mainittua yhdistettä, 40 ml N,N-dimetyyliformamidia ja 400 mg 10-%:inen palla-dium/hiili -katalyyttiä, hydrattiin ja eristettiin esimerkissä 54 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,2-dimetyyli-25 l-(4, 5,6,7-tetrahydropyratsolo[l, 5-a]pyrimidin-3-yyli-l- propanoni; sp. 169 - 170 °C.

Esimerkki 57 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratso- lo[l,5-ajpyrimidiini-3-karboksyylihappo .30 3,37 g 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)-fenyy- li ] pyratsolo [ 1,5-a ] pyrimidiini-3-karboksyyl ihappoetyy 1 ies-teriä (valmistettu esimerkissä 22 kuvatulla tavalla) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,4 g kaliumhydroksidia 100 ml:ssa etanolia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyk-·. 35 sellä 5 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja haih dutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja 40 87 459 liuos tehtiin neutraaliksi pH-arvoon 7,0 väkevällä suolahapolla. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,5 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä ai-5 neena; sp. 175 -177 °C.

Esimerkki 58 7-(2,5-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 98,3 g 2',5'-dikloori-3-dimetyyli-10 aminoakrylofenonia ja 43,5 g 3-aminopyratsoli-4-karbonit- riiliä 1 litrassa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 6 3/4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin ja näin saatu saostuma otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 107,6 15 g 7-( 2,5-dikloorifenyyli)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3- karbonitriiliä vaaleankeltaisina kiteinä; sp. 202 - 204 °C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 59,7 g edellä mainittua tuotetta 600 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin typen läsnä ollessa vähitellen noin puolet 25,9 g:sta natrium-20 syaaniboorihydridiä. Sitten seosta lämmitettiin höyryhau- teella jatkuvasti sekoittaen, kunnes saatiin liuos. Lämmitys poistettiin, jäljelle jäänyt osa natriumsyaaniboori-hydridistä lisättiin typen läsnä ollessa ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 2,5 tuntia. Muodostunut keltainen saos-• .25 tuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja neutraloitiin sitten pesemällä sitä kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella. Saostuma kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 41,1 g esimerkin tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 222 - 223 °C.

. 30 Esimerkki 59 7-(4-kloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo[1,5-a]-pyrimidiini-3-karbonitriili

Seosta, jossa oli 87,0 g 4'-kloori-3-dimetyyliamino-akrylofenonia ja 44,9 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä 35 500 mlrssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytysläm- pötilassa 5,5 tuntia ja saostunut tuote otettiin talteen 4i 87459 suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 87,7 g kiinteää ainetta. Edellä oleva suodos laimennettiin vedellä ja näin saatiin vielä saostumaan 13,6 g kiinteää ainetta. Yhdistetyt tuotteet (101,3 g) yhdistet-5 tiin 1 litraan absoluuttista alkoholia ja seos kuumennet tiin kiehumispisteeseen, minkä jälkeen seos suodatettiin kuumana ja saatiin 79,7 g 7-(4-kloorifenyyli)pyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä; sp. 244 - 245 °C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 46,8 g 7-(4-kloor±-10 fenyyli)pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä 1,2 litrassa jääetikkaa, lisättiin typen läsnä ollessa ja höy-ryhauteessa kuumentaen vähitellen 30,0 g natriumsyaaniboo-rihydridiä ja kuumennusta ja sekoitusta jatkettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Lämmitys poistettiin ja 15 sekoitusta jatkettiin. Muodostui kiinteä aine, joka otet tiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin vedellä, sitten vesipitoisella ammoniakilla ja vielä kerran vedellä. Kiinteä aine kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 29,1 g esimerkin tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp.

20 208 - 209 °C.

Esimerkki 60 3-kloori-4, 5-dihydro-7-[3-( trifluorimetyyli )fenyyli- pyratsolo[l,5-a]pyrimidiini

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 13,3 g 3-kloori-.25 7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[l,5-a]pyrimidii- niä 150 mlrssa jääetikkaa, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa 7,02 g natriumsyaaniboori-hydridiä. Seosta sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Öljy liuo-30 tettiin dikloorimetaaniin ja pestiin kyllästetyllä nat riumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka sitten jauhettiin hienoksi heksaanissa. Muodostuneet ki-35 teet otettiin talteen suodattamalla ja näin saatiin 6,7 g haluttua tuotetta keltaisina kiteinä; sp. 89 - 92 °C.

42 87459

Esimerkki 61 4,5-dihydro-7-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]pyratso-lo[l,5-a]pyramidiini

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 25,0 g 7-[3-(tri-5 fluorimetyyli)fenyyli]pyratsolo[1,5-a]pyrimidiiniä 250 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa huoneen lämpötilassa 14,92 g natriumsyaaniboorihydri-diä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä öljyksi. Öljy liuotettiin 10 kloroformiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin puolikiinteää ainetta, joka kromatografoitiin silikageelikolonnissa käyttäen | 15 liuotinsysteeminä etyyliasetaattia (25 %) ja heksaania (75 %). Tuotefraktio otettiin talteen ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6,2 g haluttua tuotetta oranssinvärisinä kiteinä; sp. 61 - 64 °C.

Esimerkki j62 20 7-( 2,4-dikloorifenyyl i ) -_4,5,6,7-tet ra hydro - 6_- me tyy- lipyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili Seosta, jossa oli 50,0 g 2,5-diklooriasetofenonia ja 50 ml N,N-dimetyyliasetamididimetyyliasetaalia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 12,5 tuntia. 25 Sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jol loin saatiin öljyä, joka kiteytettiin hankaamalla, ja näin saatiin tummanpunaista kiinteää ainetta. Tämä otettiin talteen ja pestiin heksaani/eetterillä, jolloin saatiin 58,8 g l-(2,5-dikloorifenyyli)-3-(dimetyyliamino)-2-but-. 30 en-l-onia punaisena kiinteänä aineena.

Seosta, jossa oli 58,8 g edellä mainittua tuotetta ja 24,5 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä 400 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa noin 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin 35 vedellä ja muodostunut saostuma otettiin talteen suodatta malla. Tämä pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin, 43 87459 jolloin saatiin 68,5 g 7-(2,5-dikloorifenyyli)-5-metyyli-pyratsolo[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 229 - 230 °C.

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 68,5 g edellä mai-5 nittua tuotetta 1 litrassa jääetikkaa ja jota lämmitettiin höyryhauteella, lisättiin vähitellen typen läsnä ollessa 28,4 g natriumsyaaniboorihydridiä. Lämmitystä ja sekoitusta jatkettiin noin 6 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 21,6 g natriumsyaaniboorihydridiä ja lämmitystä ja sekoi-10 tusta jatkettiin 5,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana liukenemattoman aineen poistamiseksi, jollaista oli yhteensä 23,1 g (A). Suodos jäähdytettiin jäähauteessa kiinteän aineen kiteyttämiseksi ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 15 219,9 g (B):tä. Suodos (B):stä laimennettiin vedellä, ja näin saatiin vielä sakkaa, joka otettiin talteen seisotta-misen jälkeen ja josta saatiin 19,07 g (C):tä.

Seosta, joka koostui 10,0 g:sta (A):ta, 10,0 g:sta (B):tä ja 10,0 g:sta (C):tä, sekoitettiin 150 ml:ssa meta-20 nolia ja 500 ml:ssa tetrahydrofuraania typen läsnä ollessa ja sitten lisättiin vähitellen 12,44 g natriumboorihydri-diä. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 7 tuntia ja suodatettiin sitten kuumana. Suodos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin vettä, jolla erotettiin öl-• ·.. 25 jy, joka uutettiin kloroformiin. Orgaaninen kerros erotet tiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suoda-: . . tettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin harmahtavan valkoista kiinteää ainetta, joka jauhettiin hienoksi eetteri/heksaanissa, ja näin saatiin 19,4 g esi-30 merkin tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 184 -185 °C.

Esimerkki 63 7-(3,4-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo- [1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriili 35 Seosta, jossa oli 50,0 g 3,4-diklooriasetofenonia ja 75 ml N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia, kuumennet- 44 07 459 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa 6 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä 16 tuntia. Kiteinen saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin heksaanissa ja kuivattiin. Lisättäessä heksaania edellä mainittuun suodokseen, 5 saostui jonkin verran lisää tuotetta, joka otettiin tal teen suodattamalla. Sakat yhdistettiin, pestiin heksaanil-la ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 55,0 g 3',4'-dikloori-3-dimetyyliaminoakrylofenonia kirkkaan keltaisina kiteinä.

10 Seosta, jossa oli 55,0 g edellä mainittua tuotetta ja 24,3 g 3-aminopyratsoli-4-karbonitriiliä 500 ml:ssa jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen 15 suodattamalla, pestiin vedellä, sitten vesipitoisella am moniakilla ja vielä kerran vedellä. Tuote kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 62,5 g 7-(3,4-dikloorifenyyli)pyr-atsolo[l,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä vaaleankeltaisina kiteinä.

20 25,0 g:n annos edellä mainittua tuotetta yhdistet tiin sitten 1 litraan jääetikkaa ja tähän seokseen lisättiin vähitellen ylimäärin natriumboorihydridiä. Seosta sekoitettiin 2 päivää typen läsnä ollessa ylläpitäen lämpötila höyryhauteen avulla. Liuoksesta saostunut kiinteä :25 aine uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 12,0 g 7-(3,4-dikloorifenyyli)-4,5-dihydropyratsolo-[1,5-a]pyrimidiini-3-karbonitriiliä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 254 - 256 °C.

Claims (4)

1. 45 87459 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-di-hydro- ja 4,5,6,7-tetrahydropyratsolo[l,5-a]-pyrimidii-5 nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava r4-|\ ^5rR2 R6 jolloin 15 symboli = merkitsee C6- ja C7-asemien välistä vaihtoeh toista yksinkertaista tai kaksoissidosta; R: on vety, kloori, karbamoyyli, karboksyyli, C^-alkoksi- 0 karbonyyli, syaani, -00-^°^ , -COC(CH3)3 tai -C—, R2, R4, R5 ja R6 voivat kukin olla vety tai C1_3-alkyyli; _R, R3 on vety, C^-alkyyli, -C ^ , jossa R7 ja R8 voivat ·. 25 olla samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety, halogee ni, C^.g-alkyyli, nitro, C^-alkoksi, trifluorimetyyli, ase-tyyliamino tai N-alkyyliasetyyliamino, jossa alkyyliryhmä sisältää 1-3 hiiliatomia, tai R3 on yksiarvoinen 3-pyri-dyyli- tai 4-pyridyyliradikaali, jolloin kukin pyridyyli-30 radikaali on mahdollisesti substituoitu C1.4-alkyyliradi-kaalilla, tai niiden farmakologisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava
2. 35 I (iii> 46 87459 jossa Rj, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan a) sopivan pelkistävän aineen kanssa, kuten alkali-metalliboorihydridin tai natriumsyaaniboorihydridin kans- 5 sa sopivan liuottimen läsnä ollessa, tai vedyn kanssa ja- lometallikatalyytin läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety ja symboli merkitsee C6— ja C7-asemien välistä yksinkertaista sidosta, tai b) natriumsyaaniboorihydridin kanssa jääetikan läsnä 10 ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety ja symboli = merkitsee C6- ja C7-asemien välistä yksinkertaista sidosta, ja haluttaessa i) pelkistetään vaiheessa b) saatu kaavan I mukainen 4,5-dihydroyhdiste trialkyylisilaanilla protoninluovutta- 15 jän, kuten trifluorietikkahapon, läsnä ollessa tai vedyllä jalometallikatalyytin läsnä ollessa kaavan I mukaisen 4, 5,6,7-tetrahydroyhdisteen saamiseksi, jossa R6 on vety, ja/tai ii) saatetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos- 20 sa R6 on vety, reagoimaan alkyloivan aineen, kuten metyy- lijodidin tai dimetyylisulfaatin, kanssa natriumhydridin läsnä ollessa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R6 on C1.3-alkyyli; iii) hydrolysoidaan saatu 3-syaanijohdannainen vas- • 25 taavaksi karboksiamidiksi, tai iv) dehydratoidaan saatu 3-karbamoyylijohdannainen vastaavaksi karbonitriiliksi, tai v) hydrolysoidaan saatu 3-alkoksikarbonyylijohdannainen vastaavaksi karboksyylihapoksi. 47 87 459 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 4,5-dihydro- och 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo-5 [1,5-a]pyrimidinderivat med formeln ]3 /X ^ N . R4 ~ψ R2 varvid R6 symbolen r^r= betyder en alternativ enkel eller dubbel-15 bindning mellan C6- och C7-positionerna; Rx är väte, klor, karbamoyl, karboxyl, C1.3-alkoxikarbonyl, 0 cyan, -CO-jj" ^ , -COC(CH3)3 eller -C y ,
3. 20 R2, R4, R0 och R6 kan vardera vara väte eller C1.3-alkyl; _ R7 R3 är väte, C3 3-alkyl, y , i vilken R7 och R8 kan Λ=<«. vara lika eller olika och är vardera väte, halogen, Cx_3-- 25 alkyl, nitro, C1.3-alkoxi, trifluormetyl, acetylamino eller N-alkylacetylamino, i vilken alkylgruppen innehäller 1-3 kolatomer, eller R3 är en envärd 3-pyridyl -eller 4-pyrid-ylradikal, varvid var och en pyridylradikal är eventuellt substituerad med en Cj^-alkylradikal, eller för framställ-30 ning av deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssal-ter, kännetecknat därav, att en förening med formeln • 35 n _ jj 4 k ? 2 (iii) R5-^N-^J =· 1 R1 48 87 459 i vilken R3, R2, R3, r4 och R5 betyder detsamma som ovan, bringas att reagera a) med ett lämpligt reducerande medel, säsom alka-limetallborhydrid eller natriumcyanborhydrid i närvaro av 5 ett lämpligt lösningsmedel, eller med väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator för erhällande av en förening enligt formeln I, i vilken R6 är väte och symbolen betyder en enkel bindning mellan C6- och C7-positionerna; eller b) med natriumcyanborhydrid i närvaro av isättika 10 för erhällande av en förening enligt formeln I, i vilken R6 är väte och symbolen =« betyder en dubbelbindning mellan C6- och C7-positionerna; och om sd önskas i) reduceras den i steget b) erhällna 4,5-dihydro-föreningen enligt formeln I med trialkylsilan i närvaro av 15 en protondonator, liksom trifluorättikasyra, eller med väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator för erhällande av en 4,5,6,7-tetrahydroförening enligt formeln I, i vilken R6 är väte, och/eller ii) bringas den erhällna föreningen enligt formeln
4. 20 I, i vilken R6 är väte, att reagera med ett alkylerande medel, säsom metyljodid eller dimetylsulfat, i närvaro av natriumhydrid för erhällande av en förening enligt formeln I, i vilken R6 är C1.3-alkyl; eller iii) hydrolyseras det erhällna 3-cyanderivatet tili 25 motsvarande karboxiamid, eller iv) dehydreras det erhällna 3-karbamoylderivatet tili motsvarande karbonitril, eller v) hydrolyseras det erhällna 3-alkoxikarbonylderiva-tet tili motsvarande karboxylsyra.