SK285703B6

SK285703B6 - 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu

Info

Publication number: SK285703B6
Application number: SK797-2000A
Authority: SK
Inventors: Teruya Murata; Kaoru Masumoto; Katsunori Kondo; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2007-06-07
Also published as: CA2312885A1; BR9815140A; ID24929A; ZA9810490B; US6372740B1; PL191489B1; TW502034B; TR200001600T2; EP1036794A1; KR100494347B1; PL340925A1; EP1036794B1; KR20010032686A; IL135920A0; DE69817611T2; ATE248169T1; DE69817611D1; NO20002835D0; WO1999028320A1; JP3815966B2

Abstract

2-Aryl-8-oxodihydropurínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli, ktoré sú účinné ako liečivá na liečeniechorôb spojených s úzkosťou, ako sú neurózy, somatoformné poruchy alebo poruchy úzkosti. Ďalej je opísaný spôsob výroby uvedených derivátov a medziprodukty.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, selektívne pôsobiaceho na receptory benzodiazepínového periférneho typu, najmä 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, ktorý má acetamidovú časť v 7- alebo 9-polohe purínového jadra, spôsobu jeho prípravy, farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje a medziproduktu na jeho prípravu.

Doterajší stav techniky

V tkanivách cicavcov vrátane ľudí, existujú tri druhy benzodíazepínových (BZ) rozoznávacích miest, ktoré sú pomenované ako receptory (<O|O)₂) benzodiazepínu centrálneho typu a receptor (ω₃) benzodiazepínového periférneho typu (ďalej označované ako BZ<n_rreceptor, BZ(o₂-receptor a BZco₃-receptor). Z nich sú BZ-receptory centrálneho typu väzbové miesta pre BZ-zlúčeniny a sú prítomné na kyseline γ-aminobutánovej (ďalej uvádzané ako komplexy GABA_a-BZ-receptor-Cľ iónový kanál). Na druhej strane BZ-receptor periférneho typu sa široko rozširuje v centrálnych alebo periférnych tkanivách alebo orgánoch, ako sú mozog, obličky, pečeň, srdce atď., ale najmä sa rozširuje s vysokou hustotou v bunkách endokrinných orgánov, ako sú adrenálne žľazy, vajíčka atď. alebo v bunkách, ktoré sa intenzívne zúčastňujú v zápalovom imunitnom systéme v celom tele, ako sú tukové bunky, lymfocyty, makrofágy, krvné doštičky atď., takže sa venuje fyziologickej úlohe BZ-receptora periférneho typu značná pozornosť. Na druhej strane BZ-receptor periférneho typu je prítomný v značnom množstve v mitochondriálnej membráne gliálnych buniek v mozgu a zúčastňuje sa v cholesterovom prítoku do mitochondriálnej membrány a predpokladá sa, že pôsobí v biosyntetickej premene cholesterolu na neurosteroidy, ako je progesterčn, allopregnanolón atď. cez pregnenolón. Tak sa predpokladá, že stimulácia BZ-receptora periférneho typu urýchľuje syntézu neuiosteroidov v mozgu, ktoré ovplyvňujú proces prenosu chloridových iónov viazaním k neurosteroidnému špecifickému rozoznávaciemu miestu (ktoré je odlišné miesto od benzodiazepínového receptora) na komplex GABA_A-BZ-receptor-Cľ iónový kanál (pozri Romeo, E. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971 - 978 (1992)).

Zlúčenina, ktorá neobsahuje BZ jadro a ktorá selektívne vykazuje afinitu proti BZ receptoru periférneho typu, je opísaná v japonskej patentovej prvej publikácii (Kokai) č. 201756/1983 (=EP-A-94271) a od tohto času boli opísané rôzne zlúčeniny v literatúre vrátane patentov. Ale žiadna zlúčenina nebola skutočne použitá ako liečivo.

Ako zlúčenina, ktorá nemá BZ jadro a ktorá selektívne vykazuje afinitu proti BZ-receptorom periférneho typu, sa uvádzajú nasledujúce známe zlúčeniny.

Japonská patentová prvá publikácia (Kokai) č. 5946/1987 (US patent 4 788 199, EP-A-205 375 (patentová rodina)) opisuje amidové zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca, ktoré sú viazané k BZ receptoru periférneho typu, a sú užitočné ako anxiolytiká, antikonvulzíva a liečivá proti angíne pectoris a pri liečbe syndrómu nedostatočnosti imunity.

Japonská patentová prvá publikácia (Kokai) č. 32058/1990 (EP-A-346 208, US patent 5 026 711) opisuje, že 4-amino-3-karboxychinolínové zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca vykazujú afinitu k BZ-receptoru periférneho typu tak in vivo, ako aj in vitro a môžu sa použiť na profylaxiu alebo liečbu ľudských kardiovaskulárnych chorôb alebo ako antialergické činidlá alebo na profylaxiu alebo liečbu infekčných chorôb alebo na liečbu úzkostí.

R³ R¹ _r5 ^-W-ÓH-ÍCHaJH-CO-N^ ·<Λ“ ' (i)p

WO 96-32383 opisuje, že acetamidový derivát nasledujúceho vzorca pôsobí selektívne na BZm₃-receptor a má anxiolytickú účinnosť a antireumatickú účinnosť, takže sa môže použiť pri liečbe chorôb spojených s úzkosťou a imunitných chorôb.

kde X je -O- alebo NR⁴; R¹ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina alebo cykloalkyl-nižšia alkylová skupina; R² je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina atď.; R³ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo hydroxy-nižšia alkylová skupina; R⁴ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina atď.; R⁵ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, hydroxy-nižšia alkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná benzyloxy-nižšia alkylová skupina, acyloxy-nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxy-nižšia alkylová skupina, aminoskupina, mono- alebo di-nižšia alkylaminoskupina, acylaminoskupina, amino-nižšia alkylová skupina, nitroskupina, karbamoylová skupina, mono-alebo di-nižšia alkylkarbamoylová skupina, karboxylová skupina, chránená karboxylová skupina, karboxy-nižšia alkylová skupina alebo chránená karboxy-nižšia alkylová skupina; R⁶ je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupi2 na alebo R⁵ a R⁶ môžu byť prípadne spojené a tvoria -(CH)_n- (n je 3,4, 5 alebo 6); R⁷ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-nížšia alkylaminoskupina, kyanoskupina alebo nitroskupina; a R⁸ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina alebo nižšia alkoxyskupina.

Vynálezcovia intenzívne študovali možnosť prípravy zlúčeniny, ktorá pôsobí selektívne a silno na ΒΖω₃-receptor, a našli 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty nasledujúceho všeobecného vzorca (I) a konečne uskutočnili predkladaný vynález.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie nového 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, ktorý pôsobí selektívne a silno na BZcúj-receptor, najmä poskytnutie 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu, ktorý má acetamidovú časť v 7-polohe alebo v 9-polohe purínového jadra. Predkladaný vynález predovšetkým poskytuje užitočnú zlúčeninu, ktorá má účinnosť proti úzkosti. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy uvedenej zlúčeniny. Nakoniec ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje uvedenú zlúčeninu. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie medziproduktu na prípravu uvedenej zlúčeniny. Tieto a ďalšie predmety a výhody predkladaného vynálezu sú odborníkom zrejmé z nasledujúceho opisu.

Predkladaný vynález poskytuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát nasledujúceho všeobecného vzorca (I):

kde W je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina, atóm halogénu, C, ₆ alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-Ci_₄alkylaminoskupina alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, C, alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C|.₄ alkylaminoskupíny, kyanoskupiny a nitroskupiny;

X je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina, C₃._g cykloalkylC|.₄ alkylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Ci_6 alkylovej skupiny, C]_₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C j alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, C₃.₆ alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-C,alkylkarbamoylová skupina, alebo skupina vzorca (Q):

-CH(R³)CON(R‘) (R²) (Q), kde R¹ je C|_6 alkylová skupina, C3.6 alkenylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, C3.8 cykloalkyl-Ci_4 alkylová skupina alebo hydroxy-C|.6 alkylová skupina, R² je C|.e al kylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_{l 6} alkylovej skupiny, C].₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cý^ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,.₆ alkylovej skupiny, Ci.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C,.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná Cj.j alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo R¹ a R²tvoria spolu so susedným atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh, morfolinový kruh alebo piperazínový kruh a tieto kruhy sú prípadne substituované jednou alebo dvomi C,.6 alkylovými skupinami, a R³ je atóm vodíka, C|.6 alkylová skupina alebo hydroxy-C|._Ď alkylová skupina;

Y je atóm vodíka, Ci.₆ alkylová skupina, C₃._g cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykIoalkyl-C,.₄ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,.₆ alkylovej skupiny, C |._f) alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_M alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny alebo skupiny vzorca (Q):

-CH(R³)CON(R’) (R²) (Q), kde R¹, R² a R³ sú definované, ako je uvedené; a

A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C₍.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná C_k3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;

za predpokladu, že jedno z X a Y z uvedeného všeobecného vzorca (I) je skupina všeobecného vzorca (Q) a potom ďalšia predstavuje rovnaké skupiny, ako sú definované pre X a Y, okrem skupiny všeobecného vzorca (Q), alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.

Tiež poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca (II):

kde W je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina, atóm halogénu, Ο_μ6 alkoxyskupina, alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6alkylovej skupiny, C_{I 6} alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Ci_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;

Y² je C,_₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.g cykloalkyl-C|./ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, C,.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_M alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, ΰ_μ6 alkylovej skupiny, C_{] 6} alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono-alebo di-C_b4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylovú skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylovú skupina, ktorá je prípadne substituovaná Cj.₃ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.

Farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňa farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá vykazuje zásaditosť dostatočnú na tvorbu jej kyslej adičnej soli, napríklad soľ s anorganickou kyselinou, ako je chorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan atď., alebo soľ s organickou kyselinou, ako je maleát, fumarát, oxalát, citrát, tartrát, laktát, benzoát, metánsulfonát atď.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej medziprodukt, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (II) ajej kyslé adičné soli môžu existovať vo forme hydrátu a/alebo solvátu a predkladaný vynález tiež zahŕňa aj tieto hydráty a solváty.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže mať jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka a zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže existovať v zmesi dvoch alebo viacerých stereoizomérov. Predkladaný vynález zahŕňa tieto stereoizoméry, ich zmes a ich racemickú zmes.

Polohy purínového jadra 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu predkladaného vynálezu sú očíslované, ako je uvedené v nasledujúcom všeobecnom vzorci a zlúčeniny opísané v predkladanom vynáleze sú pomenované podľa týchto čísel

kde A, W, X a Y majú význam už definovaný.

Výrazy použité v predkladanom opise a v nárokoch sú vysvetlené ďalej.

Nižšia alkylová skupina a nižšia alkylová časť zahŕňajú alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, pokiaľ nie je uvedené inak. „Nižšia alkylová skupina“ je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl, ale výhodne alkylovú skupina je skupina s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka. „Nižšia alkoxyskupina“ zahŕňa alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxy, etoxy, propoxy, ixopropoxy, butoxy atď. „Nižšia alkenylová skupina“ zahŕňa skupinu, ktorá má dvojitú väzbu v ktorejkoľvek polohe, okrem 1- a 2polohy, a ktorú má 3 až 6 atómov uhlíka, napríklad alyl a 2butenyl. „Cykloalkylová skupina“ zahŕňa skupinu, ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „Cykloalkyl-nižšia alkylová skupina“ zahŕňa alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, a ktorá je substituovaná jednou z uvedených „cykloalkylových skupín“, napríklad cyklopropylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl. „Hydroxy-nižšia alkylová skupina“ zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, napríklad

2-hydroxyetyl a 3-hydroxypropyl. „Atóm halogénu“ je fluór, chlór, bróm a jód. „Mono- alebo di-nižšia alkylamínová skupina“ zahŕňa aminoskupinu, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré majú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylamino, etyl-amino, propylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino a etylmetylamino.

„Substituovaná alebo nesubstituovaná fenylová skupina“ zahŕňa fenylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo nižšiu alkylaminoskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, napríklad fenyl;

2- , 3- alebo 4-chlórfenyl; 2-, 3- alebo 4-fluórfenyl; 2,4-dichlórfenyl; 2,4-dibrómfenyl; 2,4-difluórfenyl; 2-, 3- alebo 4-metylfenyl; 2-, 3- alebo 4-metoxyfenyl; 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylfenyl; 2-, 3- alebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- alebo 4-aminofenyl; 2-, 3-alebo 4-metylaminofenyl; 2-, 3alebo 4-dimetylaminofenyl; 2-, 3- alebo 4-kyanofenyl; a 2-,

3- alebo 4-nitrofenyl.

„Substituovanú alebo nesubstituovaná fenyl-nižšia alkylová skupina“ zahŕňa alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, mono- alebo di-nižšiu alkylamínovú skupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, napríklad benzyl; 2-, 3- alebo 4-chlórbenzyl; 2-, 3- alebo 4-brómbenzyl; 2-, 3- alebo 4-fluórbenzyl; 2,4-dichlórbenzyl; 2,4-dibróm-benzyl; 2,4-difluórbenzyl; 2-, 3- alebo 4-metylbenzyl; 2-, 3-alebo 4-metoxybenzyl; 2-, 3- alebo 4-trifluórmetylbenzyl; 2-, 3- alebo 4-hydroxybenzyl; 2-, 3- alebo 4-aminobenzyl; 2-, 3-alebo 4-metylaminobenzyl; 2 -, 3- alebo 4-dimetylaminobenzyl; 2-, 3- alebo 4-kyanobenzyl; 2-, 3 - alebo 4-nitrobenzyl; fenetyl; 2-(4-chlórfenyl)etyl.

Príklady skupiny vzorca (A), ako sú opísané ďalej:

-<^CHd-GL_Rs zahŕňajú uvedenú „substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu“ alebo alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 2 atómy uhlíka, ktorá je substituovaná uvedenou „substituovanou alebo nesubstituovanou fenylovou skupinou“, a najmä zahŕňajú fenyl, 4- alebo 3-chlórfenyl, 4- alebo 3brómfenyl, 4- alebo 3-fluórfenyl, 4-metoxyfenyl,

4-trifluórmetylfenyl, 4-hydroxyfenyl, benzyl, 2-, 3- alebo 4-chlórbenzyl, 3- alebo 4-fluórbenzyl, 4-metylbenzyl, 4-metoxybenzyl, 4-trifluórnietylbenzyl, 4-hydroxybenzyl, fenetyl a 2-(4-chlórfenyl)etyl.

„Substituovaná alebo nesubstituovaná heteroarylová skupina“ zahŕňa 5-člennú alebo 6-člennú monocyklickú heteroarylovú skupinu alebo 5- alebo 6-člennú bicyklickú heteroarylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná C|-C₃ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a obsahuje aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-furyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-alebo 3-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 2-tiazolyl, 3-izoxazolyl, 5-metyl-3-izoxazolyl, chinolyl a izochinolyl.

Zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je výhodná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Aje skupina vzorca (A'):

(kde R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-nižšia alkylamínová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo hydroxyskupina), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina, a M, X a Y sú rovnaké, ako je uvedené alebo jej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.

Výhodnejšie zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde (a) X je skupina všeobecného vzorca (Qx):

-CH(R³¹)CON(R)(R²¹) (Qx), kde R je nižšia alkylová skupina a R²¹ je nižšia alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca (A):

(ΑΊ, (kde R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-nižšia alkylamínová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵je atóm vodíka, atóm halogénu, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a m je 0, 1 alebo 2), alebo

R¹¹ a R²¹ môžu spolu tvoriť so susedným atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh, morfolinový kruh a tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami a R³¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina alebo hydroxy-nižšia alkylová skupina, a

Y je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina, alebo (b) X je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo karbamoylová skupina, a

Y je skupina všeobecného vzorca (Qy) kde R¹¹, R²¹ a R³¹ majú význam už uvedený,

A je skupina uvedeného vzorca (A¹), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina a W má rovnaký význam, ako je uvedené alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.

Ďalšie výhodné zlúčeniny sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde (a) X je skupina uvedeného vzorca (Qx) (kde R¹¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹ má význam uvedený), a Y je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina alebo (b) X je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina a Y je skupina všeobecného vzorca (Qy) (kde R¹' je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, ktorá je substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹ má význam uvedený), A je skupina uvedeného vzorca (A¹), pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina a W má význam uvedený, ako je definované, alebo ich farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.

Najmä výhodné zlúčeniny sú 2-aryl-8-oxodihydropurínové deriváty nasledujúceho vzorca (la) alebo (lb) alebo ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.

kde R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³² je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, Y' je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, R⁴¹je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina.

-CH(R^3I)CON(R)(R²¹) (Qy), kde X¹ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³²je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, R⁴¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) alebo (Ib), kde R³²je atóm vodíka, sú výhodnejšie.

Príklady najvhodnejších zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.

N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;

8.9- dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;

8.9- dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-N-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;

N-etyl-8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;

7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid;

7-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid;

N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid;

N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid;

N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acctamid;

N-benzyí-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acetamid.

Reprezentatívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú ďalej zlúčeniny nasledujúcich príkladov, zlúčeniny nasledujúcich vzorcov, ako sú uvedené v tabuľkách 1 a 2 a ich farmaceutický prijateľné adičné soli.

V tabuľkách 1 a 2, nasledujúcich referenčných príkladoch a v príkladoch sa používajú nasledujúce skratky. Me: Metylskupina Et: Etylskupina Pr: Propylskupina Bu: n-Butylskupina Pent: n-Pentylskupina : Cyklopropylskupina —CHj—Cfj] ^: CyklopropylmeCylskupina

Bzl: Benzylskupina

Ph: Fenylskupina

Py: Pyridylskupina

Fur: Furylskupina

Thi: Tienylskupina

Tak napríklad Ph-4-Cl znamená 4-chlórfenylovú skupinu a Ph-4-F znamená 4-fluórfenylovú skupinu a 2-Thi znamená 2 -tienylovú skupinu.

Tabuľka 1

R*	R²	R³	A	Y	W
Et	Pr	H	Ph	Et	H
Et	Pr	-CH₂OH	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	Ph	Me	Me
Pr	Pr	H	PH3-F	Me	H
Pr	Pr	Me	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	4-Py	Me	H
Pr	Pr	H	2-Fur	Me	Me
Pr	Pr	H	Ph-3-Cl	Me	Me
Me	Ph	H	Ph-3-F	Me	H
Me	Ph	Me	Ph	Me	H
Me	Ph	-CH,OH	Ph	Me	H
Me	Ph	H	Ph	Me	Me
Me	Ph	^H	4-Py	Me	H
Me	Ph	H	3-Thi	Me	H
Me	Ph-3-F	H	Ph	Me	H
Me	Ph-4-Cl	H	Ph	Me	H

Tabuľka 1 (pokračovanie)

R>	R³	R³	A	Y	W
Mc	-CHgPh	H	3-Py	Me	H
Me	-CH₂Ph	M	Ph	Me	Me
Me	-CHjCHjPh	H	Ph	Me	H
-CHjCH^CH^	-CH_aPh	H	Ph	Me	H
Et	Ph	H	Ph		H
Et	Ph	M	Ph	—CH₂<]	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	-ch₂ch=ch₂	H
Et	Ph	-ch₃oh	Ph	Me	H
Et	Ph	H	Ph-2-F	Me	Me
Et	Ph	H	Ph-3-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	Mc	Mc
Et	Ph	H	4-Py	Me	H
Et	Ph-2-F	H	Ph	Me	Me
Et	Ph-3-F	H	Ph	Me	H
Et	Ph-4-OMe	H	Ph-4-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph	Me	Me
Et	Ph	H	Ph-2-Cl	Me	H
Et		H	Ph	Me	H

Tabuľka 2

R'	R¹	R³	A	X	W
Et	Pr	H	Ph	-CONFL,	H
Et	Pr	H	Ph-4-F	Mc	H
Pr	Pr	Me	Ph	Me	H
Pr	Pr	H	Ph-4-F	Me	Mc
Pr	Pr	H	Ph-3-F	—ch₂-<]	H
Pr	Pr	H	Ph	-CHjCH=CH₃	Me
Pr	Pr	-CH₂OH	Ph	H	H
Pr	Pr	H	Ph-4-Cl	-CONH,	H
Pr	Pr	H	Ph-2-CI	Me	H
Pr	Pr	-CH,OH	Ph-4-F	H	Me
Pr	Pr	H	3-Py	H	H
Pr	Pr	H	3-Thi	Me	H

Tabuľka 2 (pokračovanie)

R¹	R’	R³	A	X	W
Pr	Pr	H	2-Fur	Et	Me
Me	Ph	H	Ph-4-F	H	H
Me	Ph-2-F	H	Ph	Me	H
Me	Ph-3-Cl	H	Ph	Me	H
Me	Ph	Me	Ph	Me	H
Me	Ph	H	Ph	Et	Me
Me	Ph	-CH_aOH	Ph-3-F	Mc	H
Mc	Ph	H	Ph	-COWH,	H
Me	Ph	H	Ph	—CH₂-<]	Me
Me	-CH₃Ph	H	4-Py	Et	H
Me	-CH_JCH₂Ph	H	Ph	Et	H
Et	Ph-3-Cl	H	Ph-4-F	H	II
Et	Ph-4-F	H	Ph	H	H
Et	Ph	Me	Ph-4-Cl	H	H
Et	Ph	H	Ph-4-F	Me	H
Et	Ph	H	Ph	-conh₃	H
Et	Ph	H	3-Thi	H	H
Et	Ph	H	4-Py	Me	H
Pr	Ph	H	Ph-4-F	Mc	H
Pr	—<]	H	Ph-4-Cl	Me	H
	-CH₂Ph	H	Ph	Mc	H
—ch₂-<	-CHjPh	H	Ph	Me	H

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcimi postupmi.

Postup (a)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Y znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo substituovanú alebo nesubstituovanú fenylnižšiu alkylovú skupinu, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

kde A, W a Y‘ majú význam už uvedený, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III):

Z-CH(R³)-CON(R')(R²) (III), kde Z znamená odchádzajúcu skupinu a R¹ a R² a R³ majú význam definovaný skôr.

Odchádzajúci atóm alebo odchádzajúca skupina reprezentovaná Z vo vzorci (III) zahŕňa atóm alebo skupinu, ktoré môžu byť odstránené vo forme HZ spoločne s atómom vodíka alebo s časťou NH zlúčeniny II pri reakčných podmienkach, napríklad atóm halogénu (napríklad chlór, bróm, jód), nižšiu alkylsulfonyloxylovú skupinu (napríklad metánsulfonyloxy), trihalogénmetánsulfonyloxylovú skupinu (napríklad benzénsulfo-nyloxy, p-toluénsulfonyloxy).

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa uskutočňuje v prítomnosti zásady pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad toluén, xylén, dimetoxyetán, 1,2-dichlóretán, acetón, metyletylketón, dioxán, diglym, etylacetát, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Zásada zahŕňa napríklad hyd rid sodný, trietylamín, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo -10 °C do okolo 150 °C, výhodne od okolo 10 °C do okolo 70 °C.

Ak R¹ a/alebo R³ všeobecného vzorca (III) sú hydroxynižšia alkylová skupina, potom uvedená nižšia hydroxyalkylová skupina môže byť výhodne chránená chrániacou skupinou, ktorá sa môže odstrániť hydrogenolýzou. Také chrániace skupiny zahŕňajú napríklad benzyloxy, 4-chlórbenzyloxy, 3-brómbenzyloxy, 4-fluórbenzyloxy, 4-metylbenzyloxy a 4-metoxybenzyloxy. Chrániace skupiny sa môžu ľahko konvertovať na hydroxyskupinu konvenčnou hydrogenolýzou. Okrem toho, ak R¹ a/alebo R³ v postupoch b až e opísaných ďalej sú hydroxy-nižšia alkylová skupina, je výhodné chrániť tieto skupiny podobne a potom odstrániť chrániace skupiny za získania požadovaných zlúčenín.

Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa môže pripraviť konvenčnou metódou, napríklad metódou opísanou v japonskej prvej publikácii (Kokai) 64/1987 alebo jej modifikáciou.

Východisková zlúčenina II sa pripraví napríklad postupom uvedeným v nasledujúcej ceste A alebo ceste B.

Cesta A
ROO(\	O ôľ N >	Halogenácia alebo Sulfonácia	^R00C'A+	Y²-NH₂ (C)
u'	Stupeň j	Aa	Stupeň 2
	(A)		(Bj
ROOC\	H N—Y² A	Hydiolýz.1	MM.....Y⁵ HOOC. A • 1a W N	Cyklizácia
J W		Stupeň 3	Stupeň 4
	1 B)		ί E 1

kde Rje nižšia alkylová skupina, Z¹ je atóm halogénu alebo arylsulfonyloxylová skupina, alebo alkánsulfonyloxylová skupina, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, metánsulfonyloxylová skupina alebo trifluórmetánsulfonyloxylová skupina a A, W a Y² majú rovnaký význam, ako je uvedené.

Cesta B
°^2Ny^NH	HalogenScia alebo Sulfonácia Stupeň 1	°^_ύΧ_ν wAAx
(F\|		(O)
HN—Y² xA	Redukcia	HN—Y^{2 h}=ⁿ-An w^Aa
S(upeíi 3
(H \|		t j I
	W^N	Λ² n t“), Aa

kde A, W, Y² a Z¹ majú význam, ako je uvedené.

Stupeň 1

Halogenácia alebo sulfonylácia

Halogenácia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (F) s halogenačným činidlom (napríklad oxychlorid fosforečný, bromid fosforitý). Sulfonylácia sa uskutočňuje napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (A) alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (F) so sulfonylačným činidlom (napríklad metánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid, trifluórmetánsulfonylchlorid).

Stupeň 2 Aminácia

Reakcia zlúčeniny B alebo zlúčeniny G so zlúčeninou C sa uskutočňuje pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.

Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad toluén, xylén), ketóny (napríklad metyletylketón, metylizobutylketón), étery (napríklad dioxán, diglym), alkoholy (napríklad etanol, izopropanol, butanol), acetonitril, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady a zahŕňa napríklad uhličitany alkalických kovov (napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalického kovu (napríklad hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a terc-amíny (napríklad trietylamín), ale môže sa použiť namiesto zásady prebytočné množstvo zlúčeniny C. Reakčná teplota sa líši podľa druhu východiskových reakčných zlúčenín alebo reakčných podmienok, ale obvykle je v rozsahu od okolo 0 °C do okolo 200 ^CC, výhodnejšie v rozsahu od okolo 20 °C do okolo 100 °C.

Stupeň 3 cesty A Hydrolýza

Hydrolýza sa uskutočňuje konvenčným spôsobom, napríklad kontaktom s vodou vo vhodnom rozpúšťadle pri kyslých alebo zásaditých podmienkach. Rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad alkoholy (napríklad metanol, etanol, izopropanol), dioxán, vodu a ich zmesi. Kyseliny zahŕňajú napríklad minerálne kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová) a organické kyseliny (napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová a kyselina šťaveľová). Zásady zahŕňajú napríklad hydroxidy alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný) a uhličitany alkalického kovu (napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný). Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 20 °C do okolo 100 °C.

Stupeň 3 cesty B

Redukcia

Redukcia sa uskutočňuje konvenčným spôsobom, napríklad reakciou s vodíkom vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium-uhlík, Raney nikel, oxid platiny atď. Redukcia sa tiež uskutočňuje s použitím kombinácie kovu (napríklad cínu, zinku, železa) alebo soli kovu (napríklad chlorid cínatý) a kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina octová) alebo s použitím železa alebo chloridu cínatého. Rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad alkoholy (napríklad etanol, metanol), vodu, kyselinu octovú, dioxán, tetrahydrofurán. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 0 °C do okolo 80 °C pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom.

Stupeň 4 Cyklizácia

Cyklizačná reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v postupe b alebo postupe c, ako je opísané ďalej.

Východiskové zlúčeniny A a F môžu byť komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v J. Am.Chem. Soc., 74, 842 (1952); Chem. Ber., 95, 937 (1962); J. Org. Chem., 29, 2887 (1964); J. Med. Chem., 35, 4751 (1992); J. Org. Chem., 58, 4490 (1993); Synthesis, 86 (1985) alebo spôsobmi opísanými v referenčných príkladoch 1, 11 a 15, ako sú opísané ďalej alebo ich modifikáciou.

Postup (b)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina všeobecného vzorca (Q) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):

H N—Y³

kde Y³ je skupina predstavovaná uvedeným všeobecným vzorcom (Q) a (A) a (W) majú rovnaký význam, ako je uvedené, s azidovou zlúčeninou.

Azidová zlúčenina používaná v tomto postupe zahŕňa napríklad difenylfosforylazid, azid sodný.

Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, pri atmosférickom tlaku alebo pod tlakom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad toluén, xylén, dimetoxyetán, 1,2-dichlóretán, acetón, metyletylketón, dioxán, diglym, etylacetát, dimetylformamid a dimetylsulfoxid. Zásada zahŕňa napríklad trietylamín, uhličitan draselný a uhličitan sodný. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 10 °C do okolo 150 °C, výhodne pri teplote od okolo 30 °C do okolo 120 °C.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže pripraviť s použitím zlúčeniny C v ceste A, t. j. Y³-NH₂ a zlúčeniny B, postupom použitým v stupni 2 a stupni 3, ako je ukázané v ceste A. Navyše, východisková zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa tiež môže pripraviť s použitím zlúčeniny B v ceste A a aminokyseliny a zavedením substituovanej aminoskupiny do 4-polohy pyrimidínového kruhu postupom stupňa 2 cesty A, jej amidáciou postupom opísaným v postupe e, ako je opísané ďalej a ak je to nevyhnutné alkyláciou produktu. Podrobné postupy sú vysvetlené v nasledujúcom referenčnom príklade 63.

Postup (c)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina všeobecného vzorca (Q) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V):

HN-Y³

kde A, W a Y³ sú rovnaké, ako je definované, s močovinou, karbonyldiimidazolom alebo dietylkarbonátom.

Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo zahŕňa napríklad tetrahydrofurán, toluén, dimetylsulfoxid a etylénglykol. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od okolo 20 °C do okolo

250 °C, výhodne pri teplote od okolo 60 “C do okolo

220 °C.

Východisková zlúčenina V sa pripraví s použitím zlúčeniny všeobecného vzorca (C) v ceste B, t. j. Y³-NH2 a zlúčeniny všeobecného vzorca G, spôsobom opísaným v stupni 2 a stupni 3, ako je ukázané v ceste B.

Postup (d)

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je skupina definovaná iná ako atóm vodíka a iná, ako je skupina vzorca (Q) a (Y) je skupina všeobecného vzorca (Q), sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):

kde A, M a Y³ majú rovnaký význam, ako je uvedené, ktorá sa získa v uvedenom postupe b, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

Z-X² (VII), kde X² je skupina, ktorá je rovnaká, ako je definované pre X, iná ako atóm vodíka, a iná ako skupina vzorca (Q) a (Z) má rovnaký význam, ako je uvedené.

Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v postupe a.

Východisková zlúčenina všeobecného vzorca (VII) môže byť komerčne dostupná alebo sa môže pripraviť konvenčným spôsobom.

Postup (e)

Zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde X je skupina všeobecného vzorca (Q) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII):

kde A, R³, W a Y² má rovnaký význam, ako je uvedené alebo jej reaktívny derivát, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX):

HN(R¹³)(R²³) (IX), kde R¹³ a R²³ sú každý atóm vodíka alebo rovnaké ako pre skupiny R¹ a R², ako je definované, a keď R¹³ a R²³ je atóm vodíka, potom ďalej reakciou produktu so zlúčeninou všeobecného vzorca (X):

R²⁴-Z (X) alebo všeobecného vzorca (XI):

kde R²⁴ je nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná alebo nesubstituované fenyl-nižšia alkylová skupina, R¹⁴ je nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo hydroxynižšia alkylová skupina a Z má rovnaký význam, ako je uvedené, s tým, že keď R¹³ je atóm vodíka, potom reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) a keď R²³ je atóm vodíka, potom reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI).

Reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) zahŕňa napríklad nižší alkylester (najmä metylester), aktívny ester, anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (najmä chlorid kyseliny). Aktívny ester zahŕňa napríklad p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlórfenylester a N-hydroxysukcínimidester. Anhydrid kyseliny zahŕňa napríklad symetrický anhydrid kyseliny a zmesový anhydrid kyseliny. Zmesový anhydrid kyseliny zahŕňa napríklad zmesový anhydrid kyseliny s alkylchlórkarbonátom, ako je etylchlórkarbonát a izobutylchlórkarbonát a zmesový anhydrid s aralkylchlórkarbonátom, ako je benzylchlórkarbonát, zmesový anhydrid kyseliny s arylchlórkarbonátom, ako je fenylchlórkarbonát a zmesový anhydrid s alkánovou kyselinou, ako je kyselina izovalérová a kyselina pivalová.

Ak sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sama osebe, potom sa reakcia môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, Ν,Ν’-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisukcínimid, l-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propánsulfónovej a benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium.hexafluórfosfát.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) sa uskutočňuje v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Rozpúšťadlo sa líši v závislosti od východiskovej zlúčeniny atď. a zahŕňa napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén, xylén), étery (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán), halogénované uhľovodíky (napríklad metylénchlorid, chloroform), alkoholy (napríklad etanol, izopropanol), etylacetát, acetón, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol, vodu a pod., a tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť samotné alebo vo forme zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady, ak je to nevyhnutné, a zásady zahŕňajú napríklad hydroxidy alkalických kovov (napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný), uhličitany alkalických kovov (napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný), hydrogenuhličitany alkalických kovov (napríklad hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný) a organické zásady, ako je trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, N-metylmorfolin, ale môže sa tiež použiť prebytočné množstvo zlúčeniny (IX) namiesto zásady. Reakčná teplota sa mení podľa východiskových látok, ale obvykle sa používa rozsah od okolo -30 °C do okolo 200 °C, výhodne rozsah od okolo -10 °C do okolo 150 °C.

Reakcia produktu získaného pri reakcii medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) a zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) a zlúčeninou všeobecného vzorca (XI) sa uskutočňuje spôsobom opísaným v uvedenom postupe (a).

Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II):

(XI),

kde A, W a Y² majú rovnaký význam, ako je uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII):

Z'-CH(R³) -COOR (XII), kde R, R³ a Z¹ majú rovnaký význam, ako je uvedené a nasleduje spracovanie produktu hydrolýzou konvenčným spôsobom.

Reakcia sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako v postupe a.

Zlúčenina všeobecného vzorca (X) a zlúčenina všeobecného vzorca (XI) môžu byť komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť konvenčným spôsobom.

Predkladané zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť nasledujúcimi spôsobmi.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde W je nižšia alkoxyskupina sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je atóm halogénu s nižším alkylátom kovu a podrobný postup je opísaný v príklade 46.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde W je monoalebo di-nižšia alkylaminoskupina, sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde W je atóm halogénu s mono- alebo di-nižším alkylaminom a podrobný postup je opísaný v príklade 47.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde fenylová skupina je substituovaná hydroxyskupinou, sa pripraví spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde fenylová skupina je substituovaná metoxyskupinou s bromidom boritým alebo bromovodíkom a podrobný postup je opísaný v príklade 174.

Žiadané zlúčeniny získané v uvedených postupoch sa môžu izolovať a čistič konvenčným spôsobom, ako je chromatografla, rekryštalizácia, prezrážanie atď. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá vykazuje dostatočnú zásaditosť na vznik kyslej adičnej soli sa prevedie na kyslú adičnú soľ spracovaním rôznymi kyselinami konvenčným spôsobom.

Rôzne stereozioméry zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu oddeliť a čistiť konvečným spôsobom, ako je chromatografla atď.

Farmakologické aktivity predkladaných zlúčenín sú vysvetlené nasledujúcimi farmakologickými pokusmi na reprezentatívnych zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu.

Pokus 1

Skúška na väzbu receptora benzodiazepínu centrálneho (o_bω₂) a periférneho typu (ω₃)

Skúšky na väzbu receptora BZo, a ΒΖω₂ a príprava ich receptorovej membránovej frakcie sa uskutočnia podľa metódy, ktorú opísali Stephens D. N. a kol. (pozri Pharmacol. Exp. Ther., 253, 334 - 343 (1990)), a skúška na väzbu ΒΖω₃ a príprava jej receptorovej membránovej frakcie sa uskutoční podľa metódy, ktorú opísal Schoemaker, H. (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 225, 61 - 69 (1983)), pričom v obidvoch prípadoch sa uskutočnila mierna modifikácia.

Receptorové membránové frakcie pre a>_b ω₂ a <o₃ sa pripravia z malého mozgu (ωj), miechy (ω₂) alebo obličky (co₃) 7 až 8 týždňov starých samcov krýs kmeňa Wistar, podľa postupu, ktorý je opísaný ďalej.

Po homogenizácii malého mozgu alebo miechy s 20 objemami ľadom chladeného 50 mM Tris-citrátového pufra (pH 7,1) sa homogenát centrifuguje počas 15 minút pri 40000 g. Získaná peleta sa premyje štyrikrát rovnakým postupom, zmrazí sa a nechá sa počas 24 hodín pri -60 °C. Vzniknutá peleta sa nechá roztaviť, premyje sa pufrom a odstredí sa a suspenduje sa v pufri I na skúšku väzby (50 mM Tris-HCl pufor s obsahom 120 mM NaCI, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂ a 1 mM MgCI₂, pH 7,4) a takto získaná suspenzia (s obsahom 1 g mokrého tkaniva/40 ml) sa použije na skúšku väzby receptora BZ<0| a ΒΖω₂. Na druhej strane, oblička sa homogenizuje s 20 objemami ľadom chladeného pufra II na skúšku väzby (50 mM Na-K fosfátového pufra s obsahom 100 mM NaCI, pH 7,4), filtruje sa cez 4 vrstvy gázy centrifuguje sa počas 20 minút pri 40000 g. Získaná peleta sa suspenduje v pufri II a suspenzia (s obsahom 1 g mokrého tkaniva/100 ml) sa použije na skúšku väzby ako membránový zdroj receptora ΒΖω₃.

[³H] Flumazenil (Ro 15-1788) (konečná koncentrácia: 0,3 nM pre wl a 1 nM pre ω2) a flunitrazepam (konečná koncentrácia: 10 μΜ) sa použijú na skúšku väzby receptora BZ(»| a ΒΖω2 ako izotopom značené a neznačené ligandy. Na skúšanie receptora ΒΖω3 sa použijú ako izotopom značené a neznačené ligandy [³H] 4'-chlórdiazepam-(7-chlór-1,3-dihydro-l -metyl-5-(4-chlórfenyl)-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ón) (Ro 5-4864) (konečná koncentrácia: 100 μΜ). Inkubácia sa uskutočňuje počas 30 minút pri teplote 37 °C pri skúške väzby receptora ΒΖω] alebo ΒΖω2 a počas 150 minút a pri teplote 0 °C pri skúške väzby receptora ΒΖω₃. Skúška väzby receptora BZ,úi| alebo ΒΖω₂ sa uskutočňuje v prítomnosti bicuculínu (konečná koncentrácia: 100 μΜ).

Skúška väzby sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom. Po pridaní testovanej zlúčeniny so známou koncentráciou sa pridá [³H] ligand a pufor I a II do testovacej skúmavky a skúška sa začne pridaním membránového preparátu (celkový objem 1 ml). Po inkubácii sa skúška zakončí filtráciou odsatím cez sklenený filter Whatman GF/B s použitím bunkového harvestra (Brandel, USA). Filtre sa rýchlo premyjú 3 x 5 ml ľadom chladeného 50 mM Tris-HCl pufra (pH 7,7) pre Mi a ω2 alebo pufra II pre ω3 a prevedú sa do scintilačných liekoviek s obsahom 10 ml kvapalného scintilačného roztoku (ACS-II, Amersham, USA). Po niekoľkých hodinách sa zvyšná rádioaktivita stanoví kvapalným scintilačným spektrometrom. Špecifická väzba ligand [³H] sa vypočíta ako rozdiel medzi množstvom rádioaktivity väzby v prítomnosti alebo neprítomnosti prebytku neoznačených ligandov. Koncentrácia testovaných zlúčenín spôsobujúca 50 % inhibíciu špecifickej väzby ligandu [³H] (IC50) sa stanoví analyticky. Výsledky skúšky väzby receptoru benzodiazepínu sú uvedené v tabuľke 3. Je potrebné poznamenať, že všetky zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 majú afinitu pre receptory ΒΖω, a ΒΖω₂ s hodnotou väčšou ako 1000 nM.

Tabuľka 3

Testovaná	Cl>3	Testovaná	©3
Zlúčenina	IČ» (nM)	zlúčenina	ICso(nM)
1	2,0	83	1.3
2	1,2	94	2,7
4	1,6	97	0,35
5	1,3	99	1,4
6	2,0	101	1.3
10	1,0	103	0,8
11	2,4	106	1.2
12	1.5	107	0,66
13	2,9	112	0,73
26	2.3	113	0,97
29	4,5	114	0,97
37	2,8	116	2,1
39	1,3	136	0.66
40	1.6	137	1.3
48	0,68	140	0.87
49	1,4	146	0.85
50	0,79	147	1,1
51	1.2	150	0,81
54	0,83	151	2,3
56	1.4	156	0.67
69	0.55	157	1,1
71	0,43	161	1.1
73	1,7	162	1.1
74	0,99	163	0.73
75	1.3	166	1,2
77	2,4	170	1,8
81	5.0	1 Z2	3.5

svetlom úseku v 5-minútovom intervale a vypočítal sa pomer času pobytu myší k celkovému času pokusu. Zvýšenie relatívneho pobytu po podaní testovanej zlúčeniny ku kontrolnej skupine bolo vyjadrené v závislosti od pomeru pobytu myší v svetlom úseku.

Účinok proti úzkosti testovanej zlúčeniny bol reprezentovaný minimálnou účinnou dávkou (MED), pri ktorej zvýšenie pomeru relatívneho pobytu bolo štatisticky považované za významné (Dunnett test, úroveň testu významnosti: 5 %). Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Testovaná zlúčenina	Účinok proti úzkosti MED (mg/kg)
1*	0,001
2	0,001
5	0,001
12	0,01
28	0,01
30	1,0
50	0,1
106	0,001
107	0,001
116	0,01
136	0,003
137	0,001
146	0,003
147	0,001
163	0,1

*: Zlúčenina príkladu 1 (ďalej čísla testovaných zlúčenín zodpovedajú zlúčeninám zodpovedajúcich príkladov)

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 3 sa silno viažu k receptoru ΒΖω₃, ale majú afinitu k receptorom BZ<0] a ΒΖω₂ s hodnotou IC₅o väčšou ako 1000 nM. Preto je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú a vysoko selektívnu afinitu k receptoru ΒΖω₃.

Pokus 2

Skúška na svetlo a tmu v komore

Skúška na účinok testovaných zlúčenín proti úzkosti sa uskutoční v komore so svetlými a tmavými úsekmi podľa metódy, ktorú opísali Crawley, J. a Goodwin, F. K. (pozri Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167 - 170 (1980)), pričom bola uskutočnená mierna modifikácia.

Skúška na tmu a svetlo je užitočná, jednoduchá a dobre ovládateľná metóda na farmakologické skúmanie účinku proti úzkosti pri liečivách, ktoré využívajú zvyk hlodavcov, ako sú myši alebo krysy atď., ktoré dávajú prednosť, pobytu na tmavých miestach a ako pozitívny účinok sa považuje zvýšenie relatívneho pobytu zvieraťa vo svetlom úseku, ktorý je nepohodlným miestom pre zvieratá. Rad liečiv, ako sú antagonisty receptora typu cholecystokininu B a benzodiazepínové liečivá, vykazuje pozitívny účinok v tejto skúške.

Skúška na tmu a svetlo sa uskutočňuje s použitím skúšobnej komory (35 x 15 x 17 cm), ktorá obsahuje: svetlý úsek (20 x 15 x 17 cm), ktorý pozostáva z priesvitnej dosky silno osvetlenej žiarovkou (1700 lux) a tmavý úsek (15 x x 15 x 17 cm), ktorý je vyrobený z tmavých akrylových dosiek spojený so svetlým úsekom a hranicou s otvorom 4,4 x x 5 cm, ktorým môžu myši voľne prechádzať.

Na skúšku sa použila skupina 10 myší kmeňa StD-ddY s hmotnosťou 25 až 30 g. Každá skúška sa začala umiestnením myší do stredu svetlého úseku, 30 minút po orálnom podaní testovanej zlúčeniny a meral sa čas pobytu myší vo *: Zlúčenina príkladu 1 (ďalej čísla testovaných zlúčenín zodpovedajú zlúčeninám zodpovedajúcich príkladov)

Predkladané zlúčeniny, ako sú uvedené v tabuľke 4, vykazujú účinok proti úzkosti pri dávkach 1 mg/kg alebo nižších a najmä zlúčeniny príkladov 1, 2, 5, 106, 107, 136, 137, 146 a 147 vykazujú účinok proti úzkosti dokonca pri nižších dávkach ako 0,001 až 0,003 mg/kg.

Pokus 3

Test na klonický kŕč spôsobený izoniazidom (antikonvulzantný účinok)

Izoniazid inhibuje glutamát dekarboxylázu, ktorá katalyzuje syntézu GABA, znižuje úroveň GABA v mozgu a spôsobuje klonický kŕč. Podľa metódy Auta, J. a kol. (pozri J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 649 - 656 (1993)) mierne modifikovanej, sa skúmal antagonistický účinok testovaných zlúčenín na klonický kŕč spôsobený izoniazidom. Je známy rad liečiv, ktoré priamo alebo nepriamo zvyšujú funkciu receptora GABA_a s pozitívnym účinkom v tejto skúške. Sú to agonisty receptora BZ predstavované diazepamom, neurosteroidmi, ako je allopregnanolón, allotetrahydrodeoxykortikosterón (THDOC) a agonisty receptora ΒΖω₃, ktoré zvyšujú syntézu neurosteroidov.

Použila sa skupina 6 samcov myší kmeňa Std-ddY s hmotnosťou 22 až 24 g. Tridsať minút po orálnom podaní testovaných zlúčenín sa myšiam injektoval podkožné izoniazid (200 mg/kg) a ihneď potom sa umiestnili do akrylových pozorovacích klietok. Meral sa počiatočný čas klonického kŕča (prerušené po 90 minútach). Latencia v kontrolnej skupine bola okolo 40 minút.

Antiizoniazidový účinok testovaných zlúčenín sa vyjadrí ako dávka, ktorá predĺži počiatočný čas o 25 % v porovnaní s kontrolnou skupinou (ED₂₅). Hodnota ED₂₅ sa vypočíta podľa Probitovej metódy. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Testovaná zlúčenina	Účinok proti úzko sti ED₂s (mg/kg)
106*	100
107	33,0
110	51,0
112	73,6

*: Zlúčenina príkladu 106 (ďalej čísla testovaných zlúčenín zodpovedajú zlúčeninám zodpovedajúcich príkladov)

Pokus č. 4

Akútna toxicita

Na skúmanie akútnej toxicity testovanej zlúčeniny príkladu 1 sa použila skupina 10 samcov myší kmeňa Std-ddY s hmotnosťou 25 až 30 g. Testovaná zlúčenina sa suspcndovala v 0,5 % tragakante a podala sa orálne myši v dávke 2000 mg/kg. Potom sa počas 7 dní po podaní zlúčeniny podľa príkladu 1 pozorovala úmrtnosť. Nebola zistená žiadna úmrtnosť u myši, ktorým sa podala testovaná zlúčenina.

Ako vyplýva z uvedených výsledkov farmakologických pokusov zlúčenina všeobecného vzorca sa nielen selektívne viaže k receptoru BZ<a₃ in vitro, ale tiež vykazuje vynikajúce farmakologické vlastnosti, ako je účinok proti úzkosti, antikonvulzantný účinok atď. u živočíchov a je preto užitočná na liečbu alebo prevenciu chorôb centrálneho nervového systému, ako sú choroby závislé od úzkosti (neuróza, somatoformné choroby, choroby úzkosti a iné), depresie, epilepsie atď., imunoncurologickcj choroby (násobná skleróza atď.) a choroby obehových orgánov (napríklad srdcová angína, hypertenzia atď.).

Ako zlúčeniny, ktoré vykazujú selektívnu a silnú afinitu k receptoru ΒΖω₃ a silné účinky proti úzkosti, sú uvedené nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický použiteľné soli:

(1) N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (zlúčenina príkladu 1);

(2) 8,9-dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (zlúčenina príkladu 2);

(3) 8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-N-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (zlúčenina príkladu 5);

(4) N-ctyl-8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acebamid (zlúčenina príkladu 12);

(5) 7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 106);

(6) 7-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 107);

(7) N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 146);

(8) N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 136);

(9) N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purin-9-acetamid (zlúčenina príkladu 147);

(10) N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acetamid (zlúčenina príkladu 137).

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo rektálne. Dávka zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je závislá od druhu zlúčeniny, cesty podania, stavu a veku pacienta atď., ale obvykle je v rozsahu 0,01 až 50 mg/kg/deň, výhodne v rozsahu 0,03 až 5 mg/kg/deň.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré sa pripravia ich zmiešaním s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Ako farmaceutický nosič alebo riedidlo sa môžu použiť konvenčné nosiče alebo riedidlá, ktoré sa obvykle používajú v odbore organickej chémie a ktoré nereagujú so zlúčeninou podľa vynálezu. Ako vhodné farmaceutický prijateľné nosiče alebo riedidlá sa používajú napríklad laktóza, inozitol, glukóza, manitol, dextran, cyklodextrín, sorbitol, škrob, čiastočne preželatinovaný škrob, biely cukor, hlinitokremičitan horečnatý, syntetický kremičitan hlinitý, kryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, hydroxypropylovaný škrob, karboxymetylcelulóza vápenatá, ionexové živice, metylcelulóza, želatína, arabská guma, hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, bezvodá kyselina kremičitá, stearát horečnatý, mastenec, karboxyvinylový polymér, oxid titanitý, ester sorbitolu a mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, glycerín, ester mastnej kyseliny a glycerínu, čistený lanolín, glyceroželatína, polysorbát, makrogél, rastlinný olej, vosk, propylénglykol, voda, etanol, polyoxyetylén, hydrogenovaný ricínový olej, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, kyselina citrónová, kyselina glutamová, benzoylalkohol, metyl p-oxybenzoát, etyl p-oxybenzoát atď.

Farmaceutické prostriedky sú napríklad tablety, kapsuly, granuly, prášky, sirupy, suspenzie, čapíky, injekčné prípravky atď. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť známymi spôsobmi. Pri príprave kvapalín sa zlúčenina na podanie môže rozpustiť alebo suspendovať vo vode alebo vo vodnom rozpúšťadle. Tablety a granuly sa môžu potiahnuť konvenčným spôsobom. Pri príprave injekčných prostriedkov je výhodné rozpustiť zlúčeninu podľa vynálezu vo vode, ak je to však nevyhnutné, môže sa rozpustiť s použitím izotonického roztoku alebo solubilizátora a ďalej sa pridá činidlo na úpravu pH, pufor alebo konzervačné činidlo.

Tieto prípravky môžu obsahovať zlúčeninu podľa vynálezu v pomere aspoň 0,01 %, výhodne v pomere 0,1 až 70 %. Prostriedky môžu tiež obsahovať iné terapeuticky účinné zlúčeniny.

Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou referenčných príkladov a príkladov, ktoré v žiadnom prípade rozsah vynálezu neobmedzujú.

Identifikácia zlúčenín sa uskutočňuje elementárnou analýzou, hmotnostnými spektrami, IČ spektrami, NMR spektrami atď.

V referenčných príkladoch a v príkladoch sa na zjednodušenie používajú nasledujúce skratky.

(Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu)

A: Etanol

AN: Acetonitril

CF: Chloroform

E: Dietyléter

M: Metanol

IP: Izopropanol

IPE: Diizopropyléter

DMF: Dimetylformamid

Príklady uskutočnenia vynálezu

Referenčný príklad 1

Príprava etyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidin-5-karboxylátu

K zmesi metoxidu sodného (16,5 g) a bezvodého etanolu (200 ml) sa pridá pri teplote 0 až 5 °C hydrochlorid benzamidínu (16 g). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas minút a potom sa pridá pri rovnakej teplote po kvapkách roztok dietyletoxymetylénmalonátu (20 g) v bezvodom eta12 nolc (50 ml). Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti 30 minút a zahrieva sa pri spätnom toku 6 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode. K zmesi sa pridá za miešania a po kvapkách pri teplote 0 až 5 °C kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou, dietyléterom, etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (17,5 g).

Referenčné príklady 2 až 10

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 1 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Referenčný príklad	A
2	Ph-3-Cl
3	Ph-4-Cl
4	Ph-4-F
5	Ph-4-OMe
6	Ph-4-ΝΟτ
7	Ph-4-Me
8	3-Pyridyl
9	2-Tienyl
10	3-Tienyl

Referenčný príklad 11

Príprava etyl-3,4-dihydro-4-oxo-2,6-difenylpyrimidín-5-karboylátu (1) K zmesi 20 % roztoku etoxidu sodného v etanole (44,9 g) a etanolu (200 ml) sa pridá pri teplote miestnosti hydrochlorid benzamidínu. Zmes sa mieša pri rovnakej teplote dve hodiny a potom sa pridá etylbenzalmalonát (14,9 g) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku tri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá ľadová voda. K zmesi sa pridá po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková na dosiahnutie pH 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa surový etyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-difenylpyrimidín-5-karboxyiát (15,8 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (15,5 g), 2,3-dichlór-2,3-dikyano-p-benzochinónu (13,6 g) a etanolu (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a pridá sa voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a k zvyšku sa pridá diizopropyléter. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a získa sa požadovaná zlúčenina (10,7 g).

Referenčné príklady 12 až 14

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 11 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7

Referenčný príklad	W	A
12	Me	Ph-4-CF₃
13	Ph	Ph-4-CF₃
14	Ph-4-CF₃	Ph

Referenčný príklad 15

Príprava 5-nitro-2-fenyl-4(3H)-pyrimidinónu

Zmesi metoxidu sodného (8 g) a bezvodého etanolu (100 ml) sa pridá pri teplote 0 °C hydrochlorid benzamidínu (11,7 g). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa pridá po kvapkách surový etyl-2-(N,N-dimetylaminometylénj-itroacetát (14 g, ktorý sa pripraví zahrievaním zmesi etylitrocetátu (10 g) a dimetylacetálu a Ν,Ν-dimetylformamidu (10,7 g) pri spätnom toku počas 3 hodín a nasleduje koncentrácia zmesi za zníženého tlaku) v bezvodom etanole pri rovnakej teplote. Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti 30 minút a zahrieva sa pri spätnom toku 12 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda (150 ml). K zmesi sa pridá pri teplote 0 °C po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková na dosiahnutie pH 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (7 g). Teplota topenia 264 až 266 °C.

Referenčné príklady 16 až 18

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 15 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Referenčný príklad	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
16	Ph-4-Cl	218-221	Etanol
17	Ph-3-CF₃	143 -145	Etanol
18	Ph-4-CF₃	185-188	Metanol

Referenčný príklad 19

Príprava etyl-4-chlór-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu

Zmes etyl 3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu (12 g) a oxychloridu fosforečného (22,6 g) sa mieša pri teplote 90 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a zmes sa neutralizuje IN vodným roztokom hydroxidu sodného. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa požadovaná zlúčenina (11 g).

Referenčné príklady 20 až 28

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 19 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Referenčný príklad	A
20	Ph-3-Cl
21	Ph-4-Cl
22	Ph-4-F
23	Ph-4-OMe
24	Ph-4-NO₂
25	Ph-4-Me
26	3-Pyridyl
27	2-Tienyl
28	3-Tienyl

Referenčný príklad 29

Príprava 4-chlór-5-nitro-2-fenylpyrimidínu

Zmes 5-nitro-2-fcnyl-4(3H)-pyrimidinónu (6 g) a oxychloridu fosforečného (8,5 g) sa mieša pri teplote 90 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v chloroforme. K zmesi sa pridá ľadová voda a zmes sa mieša. Zmes sa neutralizuje IN vodným roztokom hydroxidu sodného a chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa požadovaná zlúčenina (5,6 g).

Teplota topenia 160 až 161 °C.

Referenčné príklady 30 až 32

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 29 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10

Referenčný príklad	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
30	Ph-4-Cl	144-146	Izopropanol
31	Ph-3-CF₃	89-90	Izopropanol
32	Ph-4-CF₃	77-78	Izopropanol

Referenčný príklad 33

Príprava 4,6-dichlór-5-nitro-2-fenylpyrimidínu (1) S použitím 20 % roztoku etoxidu sodného v etanole (150 g), hydrochloridu benzamidínu (34,5 g), dietylmalonátu (32 g) a etanolu (500 ml) a opakovaním rovnakého postupu, ako je uvedené v referenčnom príklade 11-1 sa získa surový 4,6-dihydroxy-2-fenylpyrimidin (31,5 g).

(2) K 90 % kyseline dusičnej (150 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 °C zlúčenina uvedená (30 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a zrazenina sa zoberie filtráciou a premyje sa vodou a získa sa surový 4,6-dihydroxy-5-nitro-2-fenylpyrimidín (32 g).

(3) K zmesi uvedenej zlúčeniny (8 g) a dimetylanilínu (4 g) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti oxychlorid fosforečný. Po pridaní sa zmes zahrieva pri spätnom toku tri hodiny a reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa požadovaná zlúčenina (8,7 g).

Referenčný príklad 34

Príprava kyseliny 4-metylamino-2-fenylpyrimidín-5-karboxylovej (1) Zmes etyl-4-chlór-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu (10 g), hydrochloridu metylamínu (2,8 g), trietylaminu (8,5 g) a izopropanolu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku šesť hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá chloroform a voda. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa etyl-4-metylamino-2-fenylpyrimidín-5-karboxylát (8 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (8 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a etanolu (50 ml) sa zahrieva pri spätnom toku dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľadovej vode a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH 1. Vyzrážané kryštály sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (7,3 g).

Referenčné príklady 35 až 50

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 34 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11

H N—Y

Referenčný príklad	Y	A
35	Me	Ph-3-Cl
36	Me	Ph-4-Cl
37	Me	Ph-4-F
38	Me	Ph-4-OMe
39	Me	Ph-4-NO₂
40	Me	Ph-4-Me
41	Me	3-Pyridyl
42	Me	2-Tienyl
43	Me	3-Tienyl
44	-CH₂Ph	Ph
45	-CH₂CON(Pr)₂	Ph
46	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-3-Cl
47	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-4-F
48	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-4-OMe
49	-CH₂CON(Pr)₂	Ph-4-NO₂
50	-CH₂CON(Me)Ph	3-Pyridyl

Referenčný príklad 51

Príprava kyseliny 2-fenyl-4-propylaminopyrimidín-5-karboxylovej (1) Zmes etyl-3,4-dihydro-4-oxo-2-fenylpyrimidín-5-karboxylátu (9,8 g), trietylamínu (10,1 g) a dimetylformamidu (20 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k roztoku p-toluénsulfonylchloridu (8,4 g) v dimetyltormamide (20 ml) a zmes sa mieša pri rovnakej teplote 10 minút. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách roztok propylamínu (2,8 g) v dimetylformamide (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá chloroform a voda a chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku a získa sa surový etyl-2-fenyl-4-propylaminopyrimidín-5-karboxylát (11 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (11 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a etanolu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v ľadovej vode a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH 1. Vyzrážané kryštály sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou, etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (9,6 g).

Referenčné príklady 52 až 62

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 51 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12

Referenčný príklad	W	Y	A
52	H	Et	Ph
53	H	H	Ph
54	Ph	Me	Ph
55	Me	Me	Ph-4-CFj
56	Ph	Me	Ph-4-CF,
57	H	-CH₂CON(Me)₂	Ph
58	H	-CH₂CON(Et)₂	Ph
59	H	-CH₂CON(Bu)₂	Ph
60	H	-CH₂CON(Me)Ph	Ph
61	H	-CH₂CON(Et)Ph	Ph
62	H	-CH₂CON(Pr)Ph	Ph

Referenčný príklad 63

Príprava kyseliny 4-(N-benzyl-N-metylkarbamoylmetylamino)-2-fenylpyrimidin-5-karboxylovej (1) Zmes etyl-4-chlór-2-fcnylpyrimidín-5-karboxylátu (21 g), glycínu (6,6 g), trimetylamínu (17,8 g) a etanolu (200 ml) sa zahrieva pri spätnom toku päť hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode. K zmesi sa pridá po kvapkách za miešania a pri teplote 0 až 5 °C koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 4. Zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa vodou a získa sa surový N-(5-etoxykarbonyl-2-fenyl-4-pyrimidinyl)glycin (24 g).

(2) Zmes uvedenej zlúčeniny (6 g), N-metylbenzylamínu (3,6 g), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium.hexafluórfosfátu (ďalej uvádzanom ako BOP, 13,3 g), trietylamínu (3,0 g) a dimetylformamidu (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a získa sa surový etyl-4-(N-benzyl-N-metylkarbamoylmetylamino)-2-fenylpyrimidín-5-karboxylát (7,8 g).

(3) Zmes uvedenej zlúčeniny (7,8 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a etanolu (100 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpusti v ľadovej vode. K zmesi sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 1. Vyzrážané kryštály sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (7,0 g).

Referenčné príklady 64 až 80

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 63 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 13.

Referenčný príklad	R¹	R²	A
64	Me	-CH₂Ph	Ph-4-Cl
65	Mc	-CH₂Ph	Ph-4-F
66	Me	-CH₂Ph	Ph-4-OMe
67	Et	-CH₂Ph	Ph
68	Et	-CH₂Ph	Ph-4-Cl
69	Et	-CH₂Ph	Ph-4-F
70	Et	-CH₂Ph	Ph-4-OMe
71	Me	Bzl-4-F	Ph
72	Me	Bzl-3-F	Ph
73	Me	Bzl-2-F	Ph
74	Me	Bzl-4-Cl	Ph
75	Me	Bzl-4-OMe	Ph
76	Et	Bzl-4-F	Ph
77	Et	Bzl-3-F	Ph
78	Et	Bzl-2-F	Ph
79	Et	Bzl-4-Cl	Ph
80	Et	Bzl-4-OMe	Ph

Referenčný príklad 81

Príprava 4-etylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidinu

Zmes 4-chlór-5-nitro-2-fenylpyrimidlnu (3 g), hydrochloridu etylamínu (1,6 g), trietylamínu (3,9 g) a izopropanolu (60 ml) sa zahrieva pri spätnom toku tri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá chloroform a voda. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou (eluent chloroform) a rekryštalizuje sa z izopropanolu a získa sa požadovaná zlúčenina (2,9 g).

Teplota topenia 136 až 137 °C.

Referenčný príklad 82

Príprava 4-metylamino-5-nitro-2-(4-trifluórmetylfenyl)pyrimidínu

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 81 a produkt takto získaný sa rekryštalizuje z izopropanolu a získa sa požadovaná zlúčenina.

Teplota topenia 170 až 172 °C.

Referenčné príklady 83 až 92

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 81 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14

Referenčný príklad	R¹	R²	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
83	Pr	Pr	Ph	142 -143	A
84	Pr	Pr	Ph-4-CI	151 - 152	A
85	Me	Me	Ph-3-CF₃	205-207	IP
86	Me	Me	Ph-4-CF₃	225 -226	A
87	Me	Ph	Ph	202 - 204	A
88	Me	Ph-3-Cl	Ph	147-148	A
89	Me	Ph-4-Cl	Ph	157-158	A
90	Me	Ph-4-OMe	Ph	209-210	A
91	Et	Ph	Ph	205 - 207	A
92	Me	Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	172-173	A

Referenčný príklad 93

Príprava 6-chlór-4-metylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidínu

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 81 a získa sa požadovaná zlúčenina.

Príklad 1

Príprava N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu

K zmesi okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (1,4 g) a dimetylformamidu (70 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 “C 7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ón (7,0 g) a zmes sa mieša pri 0 °C počas jednej hodiny. K zmesi sa pridá po kvapkách a pri rovnakej teplote 2-bróm-N-etyl-N-fenylacetamid (8,3 g). Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a «kryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (10,3 g). Teplota topenia 240 až 242 °C.

Príklady 2 až 44

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľkách 15 a 16.

Tabuľka 15

n-oc-h₂c

Pr.	R¹	R²	Y	A	1.1. CC)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
2	Me	Ph	Me	Ph	147-148	IP
3	Me	Ph	Me	Ph-3-Cl	188-189	A
4	Me	Ph	Me	Ph-4-Cl	188-190	A
5	Me	Ph	Me	Ph-4-F	169-170	A
6	Me	Ph	Me	Ph-4-OMe	176-178	A
7	Me	Ph	Me	Ph-4-NO₂	262 - 264	A-CF
8	Me	Ph	Et	Ph	160-161	A
9	Et	Ph	H	Ph	281-284	A
10	Et	Ph	Me	Ph-3-Cl	195-196	A
11	Et	Ph	Me	Ph-4-Cl	174-175	A
12	Et	Ph	Me	Ph-4-F	211 -212	A
13	Et	Ph	Me	Ph-4-OMe	179-181	A
14	Et	Ph	Me	Ph-4-NO₂	231 - 232	A-CF
15	Et	Ph	Me	Ph-4-Me	197-198	A
16	Et	Ph	Et	Ph	165-167	A
17	Et	Ph	Pr	Ph	138-139	A
18	Et	Ph	-CH₂Ph	Ph	150-152	A
19	Et	Et	Me	Ph	207 - 209	A
20	Et	Et	Me	Ph-3-Cl	162 - 164	A
21	Et	Et	Me	Ph-4-Cl	157-159	A
22	Et	Et	Me	Ph-4-F	124-125	A
23	Et	Et	Me	Ph-4-OMe	137-139	A
24	Et	Et	Me	Ph-4-NO₂	238 - 240	A-CF
25	Et	Et	Et	Ph	148-150	A
26	Pr	Pr	Me	Ph	133 -134	E
27	Pr	Pr	Me	Ph-3-Cl	133 -135	A
28	Pr	Pr	Me	Ph-4-Cl	149-150	A
29	Pr	Pr	Me	Ph-4-F	154-155	A
30	Pr	Pr	Me	Ph-4-OMe	120-121	A
31	Pr	Pr	Me	Ph-4-NO₂	186-188	A-CF
32	Pr	Pr	Me	Ph-4-CFj	150-151	A
33	Pr	Pr	Et	Ph	134-135	A
34	Et	Pr	Me	Ph	150-151	A
35	Me	Me	Me	Ph	204 - 206	Λ
36	Me	Me	Me	Ph-4-CF,	200 - 202	A
37	Me	Ph	Me	3-Pyridyl	209 -211	AN
38	Et	Ph	Me	3-Pyridyl	195-196	AN
39	Et	Ph	Me	2-Tienyl	236 -238	A
40	Et	Ph	Me	3-Tienyl	226-228	A

Tabuľka 16

Pr.	W	R¹	ÚV	Y	A	1.1. (°c)	Rozpúšťadlo na rc kryštalizáciu
41	Ph	Et	Ph	Me	Ph	185 - 187	A
42	Me	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	217-219	A
43	Ph	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	234-235	1P
44	Ph-4-CF₃	Me	Me	Me	Ph	231 -233	A

Príklad 45

Príprava 6-chlór-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu

K zmesi 6-chlór-7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu (1,6 g), uhličitanu draselného (1,0 g) a dimetylformamidu (15 ml) sa pridá pri teplote miestnosti 2-chlór-N-etyl-N-fenylacetamid (1,4 g) a zmes sa mieša pri rovnakej teplote dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a čistia sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (1,8 g).

Teplota topenia 212 až 213 °C.

Príklad 46

Príprava N-etyl-8,9-dihydro-6-metoxy-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu

Zmes 6-chíór-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (0,6 g) získaná v príklade 45, 28 % roztoku metoxidu sodného v metanole (0,3 g), metanolu (20 ml) a l,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (5 ml) sa zahrieva pri spätnom toku štyri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (0,3 g). Teplota topenia 173 až 175 °C.

Príklad 47

Príprava N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-6-dimetylamino-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu

Zmes 6-chlór-N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu získaná v príklade 45 (0,6 g), hydrochloridu dimetylamínu (0,2 g), trietylamínu (0,4 g) a dimetylformamidu (20 ml) sa mieša pri teplote 100 °C počas 4 hodín, Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z diizopropyléteru sa získa požadovaná zlúčenina (0,34 g).

Teplota topenia 179 až 181 °C.

Príklad 48

Príprava N-benzyl-8,9-dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (1) Zmes 7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu (22,6 g), etylchlóracetátu (13,5 g), uhličitanu draselného (15,2 g) a dimetylformamidu (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti jednu hodinu. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform a chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku a získa sa surový etyl 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetát (26 g).

(2) Zmes uvedeného produktu (26 g), IN vodného roztoku hydroxidu sodného (500 ml) a etanolu (500 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda. K zmesi sa pridá po kvapkách koncentrovaná kyselina chlorovodíková do dosiahnutia pH zmesi 1. Zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a etanolom a získa sa surová kyselina 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-octová (22 g).

(3) Zmes uvedeného produktu (1,1 g), metylbenzylamínu (0,7 g), BOP (2,6 g), trietylamínu (0,6 g) a dimetylformamidu (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku a k zvyšku sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu a diizopropyléteru sa získa požadovaná zlúčenina (1,1 g).

Teplota topenia 160 až 161 °C.

Príklady 49 až 65

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 48 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 17.

Tabuľka 17

Pr.	R¹	R²	Y	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na Tekryštalizáciu
49	Me	-CH.Ph	Me	Ph-4-Cl	210-211	A
50	Me	-CH.Ph	Me	Ph-4-F	170-171	A
51	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	205 - 206	A
52	Me	-CH₂Ph	Et	Ph	151 - 153	A
53	Me	-CH₂Ph	Pr	Ph	132- 134	A
54	Et	CH.Ph	Me	Ph	112-115	A-IPE
55	Et	-CH.Ph	Me	Ph-4-Cl	184- 186	A
56	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-F	155-157	A
57	Et	-CH.Ph	Me	Pli-4-OMe	181 - 182	A
58	Et	-CH₂Ph	Et	Ph	133-134	A-IPE
59	Et	-CH₂Ph	Pr	Ph	114-116	A
60	Pr	Ph	Me	Ph	221 -223	A
61	Pr	Ph	Et	Ph	168-170	A-IPE
62	Bu	Ph	Me	Ph	207 - 209	A
63	Bu	Bu	Me	Ph	138-139	A
64	Pent	Pent	Me	Ph	91 -92	IPE
65	-(CH₂)₅-	Me	Ph	192- 194	A

Príklad 66

Príprava 8,9-dihydro-9-metyl-7-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl-karbonylmetyl)-8-oxo-2-fenyl-7H-purínu

2,6-Dimetylmorfolín sa spracuje rovnakým spôsobom ako v príklade 48-3 a takto získaný produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu a diizopropyléteru a získa sa požadovaná zlúčenina.

Teplota topenia 160 až 161 °C.

Príklad 67

Príprava N-etyl-N-fenyl-2-(8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-yl)propánamidu

Opakuje sa rovnaký spôsob ako v príklade 48 s tým, že sa použije etyl-2-chlórpropionát namiesto etylchlóracetátu v príklade 48-1 a N-etylanilín sa použije namiesto metylbenzyl-amínu v príklade 48-3. Získaný produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa požadovaná zlúčenina.

Teplota topenia 150 až 151 °C.

Príklad 68

Príprava 8,9-dihydro-N-(2-hydroxyetyl)-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (1) Zmes kyseliny 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-octovej (3 g) získaná v príklade 48-2, anilínu (1,3 g), BOP (5,1 g), trietylamínu (1,2 g) a dimetylformamidu (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazenina sa zoberie filtráciou a premyje sa vodou a získa sa surový 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid (3,5 g).

(2) K zmesi s obsahom okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (0,3 g) a dimetylformamidu (30 ml) sa pridá po častiach pri teplote až 5 °C uvedený produkt (2,5 g) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 2-brómetylacetát (2,2 g) pri rovnakej teplote. Po pridaní sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z izopropanolu sa získa N-(2-acetoxyetyl)-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acctamid (0,9 g).

Teplota topenia 158 až 160 °C.

(3) Zmes uvedeného produktu (0,9 g), uhličitanu draselného (0,3 g) a metanolu (15 ml) sa mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a rekryštalizujú sa z metanolu a acetonitrilu a získa sa požadovaná zlúčenina (0,05 g).

Teplota topenia 231 až 233 °C.

Príklad 69

Príprava N-(4-fluórbenzyl)-8,9-dihydro-9-mctyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu (1) Zmes kyseliny 8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-octovej (9,1 g), získanej v príklade 48-2, metylamino-hydrochloridu (3,2 g), BOP (21,2 g), trietylamínu (9,7 g) a dimetylformamidu (100 ml) sa mieša pri teplote miestnosti dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a získa sa surový 8,9-dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamid (8,1 g).

(2) K zmesi okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (0,2 g) a dimetylformamidu (30 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 °C uvedený produkt (1,2 g) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá po kvapkách 4-fluórbenzylbromid (1,0 g) pri rovnakej teplote. Po pridaní sa reakčná zmes mieša pri teplote miestnosti tri hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform. Chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (0,6 g).

Teplota topenia 197 až 199 °C.

Príklady 70 až 78

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 69 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 18.

Pr.	R¹	R²	Y	A	1.1. (^CC)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
70	Me	Bzl-3-F*	Me	Ph	163 - 164	A
71	Me	Bzl-2-F	Me	Ph	198-199	A
72	Me	Bzl-4-Cl	Me	Ph	183 - 184	A
73	Me	Bzl-4-OMe	Me	Ph	174-176	A
74	Et	Bzl-4-F	Me	Ph	166-167	A
75	Et	Bzl-3-F	Me	Ph	144-145	A
76	Et	Bzl-2-F	Me	Ph	164-165	A
77	Et	Bzl-4-Cl	Mc	Ph	198-199	A
78	Et	Bzl-4-OMe	Me	Ph	155 -156	A

*: V uvedenej tabuľke Bzl-3-F znamená 3-fluórbenzylovú skupinu

Príklad 79

Príprava 7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamidu

K zmesi kyseliny 2-fenyl-4-(N,N-dipropylkarbamoylmetyl-amino)pyrimidín-5-karboxylovej (10 g) a dimetylformamidu (70 ml) sa pridá pri teplote miestnosti trietylamín (2,8 g) a zmes sa mieša 10 minút a pri rovnakej teplote sa pridá difenylfosforylazid (7,7 g). Reakčná zmes sa mieša pri 100 °C počas dvoch hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (7 g). Teplota topenia 190 až 191 °C.

Príklady 80 až 96

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 79 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 19.

Tabuľka 19

Pr.	R¹	R²	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
103	Et	Ph	Ph	237-238	A
104	Me	Me	Ph-4- cf₃	>300	A
105	Me	Me	Ph-3- cf₃	254 - 255	A

Pr.	R¹	R²	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
80	Pr	Pr	Ph-3-Cl	172-174	A
81	Pr	Pr	Ph-4-F	213-215	A
82	Pr	Pr	Ph-4-OMe	159-160	A
83	Pr	Pr	Ph-4-NO₂	256 -258	A
84	Me	Ph	3-Pyridyl	268 - 270	CF-AN
85	Et	Et	Ph	222 - 224	A-CF
86	Me	Me	Ph	>300	A
87	Me	-CH₂Ph	Ph	261 - 263	A
88	Me	-CH₂Ph	Ph-4-Cl	289 - 290	A
89	Me	-CHjPh	Ph-4-F	286-288	A
90	Me	-CH₂Ph	Ph-4-OMe	240 - 241	A
91	Et	-CH₂Ph	Ph	212-214	A
92	Et	-CH₂Ph	Ph-4-Cl	264 - 266	A
93	Et	-CH₂Ph	Ph-4-F	236 -238	A
94	Et	-CH₂Ph	Ph-4-OMe	216-218	A
95	Bu	Bu	Ph	196-198	A-IPE
96	Pr	Ph	Ph	258 - 260	A

Príklad 97

Príprava 2-(4-chl6rfenyl)-7,8-dihydro-8-oxo-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acctamidu

Zmes 2-[2-(4-chlórfenyl)-5-nitro-4-pyridinylamino]-N,N-dipropylacetamidu (9 g), oxidu platičitého (1 g) a etanolu (150 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka počas piatich hodín a reakčná zmes sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a k vzniknutému zvyšku sa pridá močovina (2,1 g). Zmes sa mieša pri 200 °C počas dvoch hodín. Po ochladení sa pridá k reakčnej zmesi voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (7 g). Teplota topenia 177 až 178 °C.

Príklady 98 až 105

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 97 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 20.

Tabuľka 20

R¹/ CHn-CO-N.

Pr.	R¹	R²	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
98	Me	Ph	Ph	286 - 287	M
99	Me	Ph-3-Cl	Ph	234 - 236	M
100	Me	Ph-4-Cl	Ph	244 - 246	M
101	Me	Ph-4-OMe	Ph	238 - 240	A
102	Me	Ph-4-OMe	Ph-4-Cl	277-280	A

Príklad 106

Príprava 7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamidu

K. zmesi okolo 60 % hydridu sodného (olejovitý) (0,8 g) a dimetylformamidu (50 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 až 5 °C 7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid (6 g) získaný v príklade 79. K zmesi sa pridá pri rovnakej teplote po kvapkách metyljodid (2,9 g). Po pridaní sa zmes mieša pri teplote miestnosti dve hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá voda a chloroform, chloroformová vrstva sa oddelí, suší sa nad bezvodým síranom sodným a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent chloroform) a rekryštalizáciou z etanolu sa získa požadovaná zlúčenina (6 g). Teplota topenia 156 až 157 °C.

Príklady 107 až 172

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 106 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 21.

Tabuľka 21

Pr.	R¹	R²	X	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
107	Pr	Pr	Et	Ph	98-99	E
108	Pr	Pr	-CFPPh	Ph	130-131	IP
109*	Pr	Pr	-CONH₂	Ph	183 - 185	M
110	Pr	Pr	-CON(Me)_;	Ph	128 - 130	E
111	Pr	Pr	Me	Ph-3-Cl	166-167	A
112	Pr	Pr	Me	Ph-4-Cl	135 - 137	IP
113	Pr	Pr	Me	Ph-4-F	140-141	A
114	Pr	Pr	Me	Ph-4-OMe	157-158	A
115	Pr	Pr	Me	Ph-4-NO₂	218-219	A
116	Pr	Pr	Et	Ph-4-Cl	158-159	IP
117	Pr	Pr	Et	Ph-4-F	134-136	A
118	Pr	Pr	Et	Ph-4-OMe	122-123	A
119	Pr	Pr	Et	Ph-4-ΝΟζ	179-180	A
120	Pr	Pr	Pr	Ph	125 -127	A-IPE
121	Pr	Pr	Pr	Ph-4-Cl	107-108	IP
122	Pr	Pr	Bu	Ph	129-130	A-IPE
123	Pr	Pr	Pení	Ph	117-118	A-IPE
124	Et	Et	Me	Ph	204 206	A
125	Et	Et	Et	Ph	198-200	A
126	Et	Et	Pr	Ph	141 143	A-IPE
127	Me	Me	Me	Ph	262 264	A-CF
128	Me	Me	Et	Ph	187- 189	A
129	Me	Me	Me	Ph-4-CF₃	256 -258	A
130	Me	Me	Et	Ph-4-CF,	230-232	A
131	Me	Me	-CONH₂	Ph-4-CF₃	>300	M
132	Me	Me	Me	Ph-3-CF₃	209-210	A
133	Me	Me	Et	Ph-3-CF₃	173- 174	IP
134	Bu	Bu	Me	Ph	192-193	A

Pr.	R¹	R²	X	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
135	Bu	Bu	Et	Ph	135-136	A-IPE
136	Me	-CH₂Ph	Me	Ph	169-170	A-IPE
137	M e	-CH₂Ph	Me	Ph-4-Cl	241 - 242	A-CF
138	Me	-CH.Ph	Me	Ph-4-F	192-193	A
139	Me	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	197-199	A
140	Me	-CH₂Ph	Et	Ph	147-149	A-IPE
141	Me	-CH.Ph	Et	Ph-4-Cl	197- 198	A
142	Me	-CH₂Ph	Et	Ph-4-F	174- 175	A
143	Me	-CH₂Ph	Et	Ph-4-OMe	161 - 162	A
144	Me	-CH₂Ph	Pr	Ph	155-157	A
145	Me	-CH₂Ph	-CONfMeX-	Ph	195-196	A
146	Et	-CH_;Ph	Me	Ph	163-164	A
147	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-Cl	172-173	A
148	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-F	169- 170	A
149	Et	-CH₂Ph	Me	Ph-4-OMe	157-158	A
150	Et	-CH₂Ph	Et	Ph	134-136	A-IPE
151	Et	-CH₂Ph	Et	Ph-4-Cl	157-158	A
152	Et	-CH₂Ph	Et	Ph-4-F	135-136	A-IPE
153	Et	-CH.Ph	Et	Ph-4-OMe	129-131	IPE
154	Et	-CH₂Ph	Pr	Ph	126-127	A-IPE
155	Et	-CH₂Ph	-CON(Me)j	Ph	152-153	A-IPE
156*	Me	Ph	Me	Ph	202 - 203	A
157*	Me	Ph	Et	Ph	170-171	A
158	Me	Ph	Pr	Ph	183-185	A
159	Me	Ph	-CH₂Ph	Ph	194- 195	A
160	Me	Ph	-CON(Me),	Ph	204-205	A
161	Me	Ph-3-Cl	Et	Ph	205 -207	A
162	Me	Ph-4-Cl	Et	Ph	173 - 175	A
163	Me	Ph-4-OMe	Me	Ph	172- 174	1P
164	Me	Ph-4-OMe	Et	Ph	142-144	IP
165	Me	Ph-4-OMe	Et	Ph-4-Cl	184- 186	IP
166	Et	Ph	Me	Ph	180-181	IP
167	Et	Ph	Et	Ph	154-155	A
168	Et	Ph	Pr	Ph	140-142	A
169	Pr	Ph	Me	Ph	174-176	A
170	Pr	Ph	Et	Ph	151-152	A
171	Me	Ph	Me	3-Pyridyl	216-217	AN
172	Me	Ph	Et	3-Pyridyl	199-200	AN

*: 1/4 hydrát

Príklad 173

Príprava 8,9-dihydro-N-(4-metoxyfenyl)-9-metyl-N-etyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamídu

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 48 a vzniknutý produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia 208 až 209 °C.

Príklad 174

Príprava 8,9-dihydro-N-(4-hydroxyfenyl)-9-metyl-N-etyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu

K zmesi 8,9-dihydro-N-(4-metoxyfenyl)-9-metyl-N-etyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purin-7-acetamidu (0,83 g) získanej v príklade 173 a dichlórmetánu (10 ml) sa pridá pri 0 °C 1M roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (4 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas piatich dni. K reakčnej zmesi sa pridá voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a rekryštalizuje sa z etanolu a diizopropyléteru a získa sa požadovaná zlúčenina (0,38 g). Teplota topenia 254 až 256 °C.

Príklad 175

Príprava hydrochloridu N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamidu

K zmesi N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamidu (0,8 g) získanej v príklade 146 a etanolu (15 ml) sa pridá pri teplote 80 °C 30 % kyselina chlorovodíková v etanole (15 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zrazeniny sa zoberú filtráciou a premyjú sa etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (0,85 g).

Teplota topenia 169 až 172 °C.

Príklad 176

Príprava hydrochloridu N-etyl-8,9-díhydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamidu

S použitím N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-7H-purín-7-acetamidu získanom v príklade 1 a rovnakého postupu ako v príklade 175 sa získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia 248 až 249 °C.

Príklady 177 až 186

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 79 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 22.

Tabuľka 22

Pr.	R¹	R²	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
177	Me	Bzl-4-F	Ph	269 - 270	A
178	Me	Bzl-3-F	Ph	256 -258	A
179	Me	Bzl-2-F	Ph	234-235	A-IPE
180	Me	Bzl-4-Cl	Ph	276 - 277	A-CF
181	Me	Bzl-4-OMe	Ph	245 - 246	A-IPE
182	Et	Bzl-4-F	Ph	256-258	A-CF
183	Et	Bzl-3-F	Ph	217-219	A-IPE
184	Et	Bzl-2-F	Ph	200 - 203	A-IPE
185	Et	Bzl-4-Cl	Ph	234 - 236	A-CF
186	Et	Bzl-4-OMe	Ph	177-178	A-IPE

Príklady 187 až 206

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 106 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 23.

Tabuľka 23

Pr.	R¹	R²	X	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
187	Me	ΒζΙ-4-Γ	Me	Ph	207 - 208	A
188	Me	Bzl-4-F	Et	Ph	195-196	A-IPE
189	Me	Bzl-3-F	Me	Ph	173-175	A
190	Me	Bzl-3-F	Et	Ph	146-147	A-IPE
191	Me	ΒζΙ-2-F	Me	Ph	164-166	A-IPE
192	Me	Bzl-2-F	Et	Ph	159-161	A-IPE
193	Me	ΒζΙ-4-Cl	Me	Ph	244 - 245	A-CF
194	Me	Bzl-4-Cl	Et	Ph	203 - 205	A

Pr.	R¹	R²	X	A	1.1 (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
195	Me	Bzl-4-OMe	Me	Ph	205 -207	A
196	Me	Bzl-4-OMe	Et	Ph	183-185	A-IPE
197	Et	Bzl-4-F	Me	Ph	205 - 206	A
198	Et	Bzl-4-F	Et	Ph	155-156	A-IPE
199	Et	Bzl-3-F	Me	Ph	173-174	A-IPE
200	Et	Bzl-3-F	Et	Ph	147 -148	A-IPE
201	Et	ΒζΙ-2-F	Me	Ph	180-181	A
202	Et	Bzl-2-F	Et	Ph	159-160	A-IPE
203	Et	ΒζΙ-4-Cl	Me	Ph	216-217	A
204	Et	Bzl-4-Cl	Et	Ph	141 -142	A-IPE
205	Et	ΒζΙ-4-OMe	Me	Ph	173-175	A
206	Et	Bzl-4-OMe	Et	Ph	153-154	A

Medziprodukty predstavované všeobecným vzorcom (II) sú doložené nasledovne.

Príklad 207

Príprava 7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu

K zmesi kyseliny 4-metylamino-2-fenylpyrimidín-5-karboxylovej (7 g) a dimetylformamidu (50 ml) sa pridá pri teplote miestnosti trietylamín (3,1 g) a zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa pridá pri tej istej teplote difenylfosforylazid (8,4 g) . Reakčná zmes sa mieša pri 120 °C počas štyroch hodín a koncentruje sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa vleje do ľadovej vody a zrazeniny sa zoberú filtráciou, premyjú sa vodou, etanolom a rekryštalizujú sa z chloroformu a získa sa požadovaná zlúčenina (5 g). Teplota topenia 286 až 289 °C.

Príklady 208 až 220

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 207 a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke 24.

Tabuľka 24

Pr	W	A	1.1. (°C)	Rozpúšťadlo na rekryštalizáciu
208	H	Ph-3-Cl	296 - 298	CF
209	H	Ph-4-Cl	>300	CF
210	H	Ph-4-F	>300	CF
211	H	Ph-4-OMe	>300	CF
212	H	Ph-4-NO2	>300	CF
213	H	Ph-4-Me	283 -285	CF
214	H	3-Pyridyl	293 - 294	DMF
215	H	2-Tienyl	>300	CF
216	H	3-Tienyl	287 -288	CF
217	Ph	Ph	>300	CF
218	Ph-4-CFj	Ph	>300	M
219	Me	Ph-4-CFj	>300	M
220	Ph	Ph-4-CFj	>300	M

Príklad 221

Príprava 7,9-dihydro-9-benzyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 207 a získa sa požadovaná zlúčenina.

Teplota topenia 286 až 287 °C (rekryštalizované z chloroformu).

Príklad 222

Príprava 7,9-dihydro-2-fenyl-9-propyl-8H-purin-8-ónu

Teplota topenia 263 až 264 °C (rekryštalizácia z etanolu).

Príklad 223

Príprava 9-etyl-7,9-dihydro-2-fenyl-8H-purin-8-ónu

Zmes 4-etylamino-5-nitro-2-fenylpyrimidínu (2,7 g), paládia na uhlíku (0,3 g) a etanolu (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka počas 5 hodín a reakčná zmes sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a k vzniknutému zvyšku sa pridá močovina (1,4 g). Vzniknutá zmes sa mieša pri 200 °C počas dvoch hodín. Po ochladení sa pridá k reakčnej zmesi voda a zrazenina sa zoberie filtráciou, premyje sa vodou a etanolom a získa sa požadovaná zlúčenina (2,4 g).

Teplota topenia 268 až 270 °C (rekryštalizované z chloroformu).

Príklad 224

Príprava 7,9-dihydro-9-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-8H-purin-8-ónu

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 223 a produkt sa ďalej rekryštalizuje z izopropanolu a získa sa požadovaná zlúčenina.

Teplota topenia 248 až 250 °C

Príklad 225

Príprava 6-chlór-7,9-dihydro-9-metyl-2-fenyl-8H-purin-8-ónu

Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny sa spracujú rovnakým spôsobom ako v príklade 223 a získa sa požadovaná zlúčenina ako tuhá látka.

Príprava 1

Príprava tabliet

N-Etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 1g

Laktóza 84g

Kukuričný škrob 30g

Kryštalická celulóza 25g

Hydroxypropylcelulóza 3g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a hnetú sa konvenčným spôsobom a zmes sa granuluje. K zvyšku sa pridá svetlá bezvodá kyselina kremičitá (0,7 g) a stearát horečnatý (1,3 g) a zmes sa tabletuje za získania 1000 tabliet (každá 145 mg).

Príprava 2

Príprava kapsúl

N-Etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 2g

Laktóza 165g

Kukuričný škrob 25g

Hydroxypropylcelulóza 3,5g

Svetlá bezvodá kyselina kremičitá1,8 g

Stearát horečnatý 2,7g

Uvedené zložky sa zmiešajú a hnetú sa konvenčným spôsobom a zmes sa granuluje a 200 mg vzniknutej zmesi sa formuje do kapsúl za získania 1000 kapsúl.

Príprava 3

Príprava prášku

N-Etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid 10g

Laktóza 960g

Hydroxypropylcelulóza 25g

Svetlá bezvodá kyselina kremičitá 5g

Vyššie uvedené zložky sa zmiešajú a hnetú sa kon· venčným spôsobom a získa sa práškový prípravok.

Priemyselná využiteľnosť

Ako bolo uvedené, predkladané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ vykazujú selektívnu a značnú afinitu proti RZcw-receptoru periférneho typu a tiež vykazujú vynikajúce farmakologické aktivity, ako je účinok proti úzkosti vo zvieracích testoch a sú preto užitočné na profylaxiu alebo liečbu chorôb centrálneho nervového systému, ako sú choroby spojené s úzkosťou (neuróza, somatoformné choroby, úzkosť, a iné), depresia, epilepsia atď. alebo chorôb obehového systému, ako je srdcová angína, hypertenzia atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa vynálezu užitočné ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina všeobecného vzorca (Q).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát nasledujúceho všeobecného vzorca (I) kde W je atóm vodíka, Cj._Ď alkylová skupina, atóm halogénu, C_b6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C_b4alkylaminoskupina alebo fenylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_b4alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;

X je atóm vodíka, C_b6 alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylC_b4 alkylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_bs alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C|.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, C₃.₆ alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-C₁_₄ alkylkarbamoylová skupina, alebo skupina vzorca (Q):

-CH(R³)CON(R') (R²) (Q), kde R¹ je C __ň alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃₈ cykloalkyl-C_b4 alkylová skupina alebo hydroxy-C_b6 alkylová skupina, R² je Cb6 alkylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Cb6 alkylovej skupiny, Cb6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cb4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Cb6 alkylovej skupiny, C, 6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cb4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylovú skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklickú heteroarylovú skupina, ktorá je pripadne substituovaná Cb3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo R¹ a R²tvoria spolu so susedným atómom dusíka piperidínový kruh, pyrolidínový kruh, morfolínový kruh alebo piperazinový kruh a tieto kruhy sú prípadne substituované jednou alebo dvomi Cb6 alkylovými skupinami, a R³ je atóm vodíka, C_b6 alkylová skupina alebo hydroxy-C_b6 alkylová skupina;

Y je atóm vodíka, C_b6 alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C_b4 alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C].₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo skupiny vzorca (Q):

-CH(R³)CON(R‘) (R²) (Q), kde R¹, R² a R³ sú definované, ako jc uvedené; a

A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_b6 alkylovej skupiny, C_b6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_b4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylovú skupina alebo 5členná alebo 6-členná bicyklickú heteroarylovú skupina, ktorá je prípadne substituovaná C_b3 alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry; za predpokladu, že jedno z X a Y z uvedeného všeobecného vzorca (1) je skupina všeobecného vzorca (Q) a potom ďalšia predstavuje rovnaké skupiny, ako sú definované pre X a Y okrem skupiny všeobecného vzorca (Q), alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
2. 2-Aryl-8-oxodihydropurlnový derivát podľa nároku 1, kde A je skupina vzorca (A¹):

kde R⁴je atóm vodíka, atóm halogénu, C_b6 alkylová skupina, C, ₆ alkoxyskupina, trifluórmetylovú skupina, hydro22 xyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C,.₄ alkylaminová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵ je atóm vodíka, atóm halogénu, C,.₆ alkylová skupina, alkoxyskupina alebo hydroxyskupina;

pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina.
3. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde (a) X je skupina všeobecného vzorca (Qx):

-CH(R³¹)CON(R)(R²¹) (Qx) kde R¹' je alkylová skupina a R²¹ je C|.₆ alkylová skupina alebo skupina všeobecného vzorca (A):

—^<A’’ kde R⁴ je atóm vodíka, atóm halogénu, CA alkylová skupina, C,.6 alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C14 alkylamlnová skupina, kyanoskupina alebo nitroskupina a R⁵ je atóm vodíka, atóm halogénu, Ch6 alkylová skupina, Cj.₆ alkoxyskupina alebo hydroxyskupina a m je 0, 1 alebo 2); alebo R¹¹ a R²¹ spolu tvoria so susedným atómom dusíka piperidinový kruh, pyrolidinový kruh, morfolínový kruh a tieto kruhy sú prípadne substituované jednou alebo dvomi C|_6 alkylovými skupinami a R³¹ je atóm vodíka alebo Ci_6 alkylová skupina alebo hydroxy- C|.₆ alkylová skupina, a

Y je atóm vodíka alebo Ci_₆ alkylová skupina, alebo (b) X je atóm vodíka, C|.₆ alkylová skupina alebo karbamoylová skupina, a

Y je skupina všeobecného vzorca (Qy)

-CH(R³¹)CON(R)(R²¹) (Qy), kde R¹¹, R²¹ a R³¹ majú význam uvedený.
4. 2-Aryl-8-oxodihydropurlnový derivát podľa nároku 3, kde (a) X je skupina uvedeného vzorca (Qx), kde R¹¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, alebo butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina alebo fenylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹je rovnaké, ako je definované v nároku 3, a Y je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina alebo (b) X je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina a Y je skupina všeobecného vzorca (Qy), kde R¹¹ je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina alebo butylová skupina, R²¹ je etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, fenylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, benzylová skupina alebo benzylová skupina, substituovaná halogénom, metoxylom, trifluórmetylom alebo hydroxylom, a R³¹ je rovnaké, ako je definované v nároku 3.
5. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát všeobecného vzorca (la):

kde R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylová skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³² je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina, Y¹ je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina a R⁴¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
6. 2-Aryl-8-oxodihydropurlnový derivát podľa nároku 5, kde R³² je atóm vodíka.
7. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát všeobecného vzorca (lb):

kde X¹ je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R¹² a R²² sú rovnaké alebo rôzne a každé znamená etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu alebo R¹² je metylová skupina, etylová skupina alebo propylová skupina, R²² je fenylová skupina, halogénfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, benzylová skupina, halogénbenzylová skupina alebo metoxybenzylová skupina, R³²je atóm vodíka, metylová skupina alebo etylová skupina a R⁴¹ je atóm vodíka, atóm halogénu, metylová skupina, metoxyskupina, nitroskupina alebo trifluórmetylová skupina, alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
8. 2-Aryl-8-oxodihydropurinový derivát podľa nároku 7, kde R³² je atóm vodíka.
9. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, ktorý je vybraný z nasledujúcich zlúčenín:

8.9- dihydro-9-metyl-N-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;

8.9- dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-N-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purín-7-acetamid;

N-etyl-8,9-dihydro-2-(4-fluórfenyl)-9-metyl-8-oxo-N-fenyl-7H-purin-7-acetamid;

7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid;

7-etyl-7,8-dihydro-8-oxo-2-fenyl-N,N-dipropyl-9H-purín-9-acetamid;

N-etyl-8,9-dihydro-9-metyl-8-oxo-2-fenyl-N-fenyl-9H-purín-9-acetamid;

N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyl-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid;

N-benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purín-9-acetamid; a

N-benzyl-7,8-dihydro-N-metyI-7-metyl-8-oxo-2-(4-chlórfenyl)-9H-purin-9-acetamid, alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
10. N-Benzyl-N-etyl-7,8-dihydro-7-metyl-8-oxo-2-fenyl-9H-purín-9-acetamid; alebo jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ.
11. Spôsob prípravy 2-aryl-8-oxodihydropurínového derivátu všeobecného vzorca (I) kde W je atóm vodíka, C|._Ď alkylová skupina, atóm halogénu, C_b6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-C₁_₄alkylaminoskupina alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_w alkylovej skupiny, C,.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Ci ₄alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;

X je atóm vodíka, Cj.₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylC_]4 alkylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, Cj.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C|_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, C₃.₆ alkenylová skupina, karbamoylová skupina, di-C|.₄ alkylkarbamoylová skupina, alebo skupina vzorca (Q):

-CH(R³)CON(R')(R²) (Q), kde Rl je C,.₆ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C|_₄ alkylová skupina alebo hydroxy-Cj.₆ alkylová skupina, R² je Cj.Ď alkylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.6 alkylovej skupiny, Cj.6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cj_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Ci„6 alkylovej skupiny, C|.6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Ci_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; aleboje 5-členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná Cy alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, alebo R¹ a R²tvoria spolu so susedným atómom dusíka píperidínový kruh, pyrolídínový kruh, morfolínový kruh alebo piperazinový kruh a tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi C,.6 alkylovými skupinami, a R³ je atóm vodíka, Cj.₆ alkylová skupina alebo hydroxy-C₁.₆ alkylová skupina;

Y je atóm vodíka, Cj.₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-Ci.₄ alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Ci_₆ alkylovej skupiny, Cj_₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C₁₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; alebo skupiny vzorca (Q):

-CH(R³)CON(R') (R²) (Q), kde R¹, R² a R³ sú definované, ako je uvedené skôr

A je fenylová skupina, ktorá jc prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C;.₆ alkylovej skupiny, Ci.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C]_₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; aleboje 5-členná alebo 6členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná C,.₃ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry;

za predpokladu, žc jedno z X a Y z uvedeného všeobecného vzorca (I) je skupina všeobecného vzorca (Q) a potom ďalšia predstavuje rovnaké skupiny, ako sú definované pre X a Y, okrem skupiny všeobecného vzorca (Q), alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce procesy (a), (b), (c), (d) alebo (e):

(a) keď zlúčenina vzorca (I) je zlúčenina vzorca (I), kde Y je atóm vodíka, C,.₆ alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C_;.₄ alkylová skupina, C₃._ň alkenylová skupina alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C|.₆ alkylovej skupiny, Cj.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C_t_₄alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II):

HN k kde Y²je atóm vodíka, Cj.6 alkylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-Cj.₄ alkylová skupina, C₃.₆alkenylová skupina alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, Cj,₆alkylovej skupiny, Cj_₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cj.₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, a

A a W majú rovnaký význam, ako je uvedené, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

Z-CH(R³)-CON(R')(R²) (III), kde Z je odštiepujúci sa atóm alebo odštiepujúca sa skupina, a R¹, R² a R³ majú rovnaký význam, ako je uvedené, a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu;

(b) keď je zlúčenina vzorca (I) zlúčeninou vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (IV)

HN—Y³ kde Y³ je skupina uvedeného vzorca (Q) a (A) a (W) majú rovnaký význam, ako je definovaný, s azidovou zlúčeninou a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu;

(c) keď je zlúčenina vzorca (I) zlúčeninou vzorca (I), kde X je atóm vodíka a Y je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (V):

HN—Y³ kde A, W a Y³ majú rovnaký význam, ako je uvedený, s močovinou, karbonyldiimidazolom alebo dietylkarbonátom a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu;

(d) keď zlúčenina vzorca (I) je zlúčeninou vzorca (I), kde X je skupina definovaná iná ako atóm vodíka a iná ako skupina všeobecného vzorca (Q), a Y je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (VI):

kde A, W a Y³ majú rovnaký význam, ako je definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

Z-X² (Vil), kde X² je skupina, ktorá má rovnaký význam, ako je definované pre X, iná ako atóm vodíka, a iná ako skupina vzorca (Q) a Z má rovnaký význam, ako je uvedené, a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu; a (e) keď je zlúčenina vzorca (I) zlúčeninou vzorca (I), kde X je skupina vzorca (Q), reaguje zlúčenina vzorca (VIII): kde A, R³, W a Y² majú rovnaký význam, ako je uvedené alebo jej reaktívny derivát so zlúčeninou vzorca (IX):

HN(R¹³) (R²³) (IX), kde R¹³ a R²³ sú každé atóm vodíka alebo sú rovnaké skupiny, ako je definované pre R¹ a R², a keď jedno z R¹³ a R²³je atóm vodíka, potom ďalej reaguje produkt so zlúčeninou vzorca (X):

R²⁴-Z (X) alebo vzorca (XI):

R¹⁴-Z (XI), kde R²⁴ je Cw alkylová skupina, C3.8 cykloalkylová skupina, alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C]_6 alkylovej skupiny, C|_6 alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C1_4 alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, R¹⁴ je C[.6 alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, C₃.₈ cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C|.₄ alkylová skupina alebo hydroxy-C|.₄ alkylová skupina a Z má rovnaký význam ako je definované, za predpokladu, že keď R¹³ je atóm vodíka, potom reaguje so zlúčeninou X a keď R²³ je atóm vodíka, potom reaguje so zlúčeninou XI, a ak je to nevyhnutné, nasleduje odstránenie chrániacich skupín z produktu, a ak je to nevyhnutné, produkty takto získané sa prevedú na svoje farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku 2-aryl-8oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ.
13. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ na použitie na liečenie chorôb spojených s úzkosťou.
14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, v ktorom choroby spojené s úzkosťou sú neurózy, somatoformné poruchy alebo poruchy úzkosti.
15. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje 2-aryl-8-oxodihydropurínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo jeho farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ na použitie na liečenie úzkosti.
16. 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát všeobecného vzorca (II):

HOOC-HC-N. L (VIII),

Aa kde W je atóm vodíka, C|_₆ alkylová skupina, atóm halogénu, C[.₆ alkoxyskupina, alebo fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vy25 branými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, alkylovej skupiny, C|.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C^ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny;

Y² je C_b6 alkylová skupina, C₃._g cykloalkylová skupina, C₃.₈ cykloalkyl-C₁_4 alkylová skupina, C₃.₆ alkenylová skupina, alebo alkylová skupina majúca 1 až 4 atómy uhlíka, substituovaná fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C_]41 alkylovej skupiny, C[.₆ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C₍_₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, A je fenylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, C,.₆ alkylovej skupiny, C₁₄₁ alkoxylovej skupiny, trifluórmetylovej skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-C|_₄ alkylaminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, alebo je 5- členná alebo 6-členná monocyklická heteroarylová skupina alebo 5-členná alebo 6-členná bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná C₁₄ alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, a má aspoň jeden atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.