SK33995A3 - Imidazodiazepines - Google Patents

Description

Imidazodiazepíny

Podstata vynálezu

Predložený becným vzorcom I vynález sa týka imidazodiazepínov so všeo

kde A spolu s obidvoma alfa a β> označenými atómami uhlíka znamená niektorý zo zvyškov so vzorcom

R⁵ (A¹) (A²) (A³)

Q znamená zvyšok

a

(Q¹) (Q²) (Q³)

2

R a R znamenajú vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxý-nižŠí alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl-nižší alkyl, aminonižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, di-nižší alkylaminonižší alkyl alebo ar.yl-nižší alkyl, alebo spolu s atómom dusíka tvoria 5^- až 8-členný, poprípade Óalší heteroatóm alebo nakondenzovený benzánový kruh obsahujúci heterocyklus, znamená vodík a R⁴ znamená nižší alkyl alebo R^-5 a R⁴ spolu znamenajú di- alebo trimetylénovú skupinu a znamenajú každý vodík, halogéri, trifluórmetyl, nižší alkoxy alebo nitro, pričom^označený atóm uhlíka vykazuje S-konfiguráciu, ak sa líši od vodíka, a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.

Tieto zlúčeniny a soli sú nové a vykazujú cenné farmakodvnsmické vlastnosti. Sú vhodné pareto pre terapeutické účely, najmä pre anxiolytické a/alebo antikonvulživné a/alebo svslovo relačné a/alebo sedatívne hypnotické účely.

Podstatou predloženého vynálezu sú uvedené zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli ako také a ako terapeutické látky účinné, ich výroba a ich použitie pre terapeutické účely, poprípade na výrobu zodpovedajúceho liečiva ako aj liečiva, obsahujúceho zlúčeninu so vzorcom I alebo jej soľ a výroba takého liečiva.

Výraz ^nižší označuje zvyšky zlúčenín s najvyššie 7, výhodne najvyššie 4 atómami uhlíka. Výraz alkyl označuje priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok ako je metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl a terc.butyl. Výraz alkoxy označuje cez atóm kyslíka naviazané alkylové skupiny ako je metoxy a etoxy. Výraz cykloalkyl označuje nasýtené cyklické uhľovodíkové zvyšky, ako napr. cyklopropyl. Výraz alkenyl a alkinyl označuje priame alebo rozvetvené uhľovodíkové zvyšky, ktoré obsahujú jednu C-C dvojitú popr. trojitú väzbu ako je alyl, but-2-enyl, 3-metyl-but-2-enyl, propargyl a podobne. Výraz aryl ozančuje poprípade halogénom, trifluórmetylénom, nižším alkylom alebo nižším alkoxylom substituovaný fenylový zvyšok. Výraz halogén zahrnúje fluór, chlór, bróm, jód. Ak R¹ a R spolu s atómom dusíka znamenajú keterocvklus, ide o zvyšok ako je 1-pyrolidinvl, 1-pyrolinyl, piperidino, 2,6-dimetylpiperidino, 3,3-dimetylpiperidino, hexsmetlénimín-l-yl, heptsmetylénimín-l-yl, morfolino, 4-metyl-l-piperazin.yl, izoindolín-2-yl a podobne.

Výhodne znamená Q vo vzorci I zvyšok so vzorcom 3 1 2

Q , R a R znamenajú výhodne každý nižší alkyl, nižší hydroxyalk.yl alebo (C^-Cg)-cykloalkyl-nižší alkyl alebo spoločne s atómom dusíka znamenajú piperidino alebo izoinodlín-2-yl. A znamená výhodne zvyšok so vzorcom a\ kde R^ znamená vodík, chlór, fluór, trifluórmetyl alebo nižší alkoxy s R^ znamená vodík alebo fluór, alebo znamená

3 zvyšok so vzorcom A . Nakoniec znamenajú výhodne R vodík a R^ metyl alebo R^ a R^ znamenajú spolu dimetylén.

Veľmi výhodné zlúčeniny so vzorcom I sú:

3-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiezol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín, (S)—8—chlór—1— (5-d ipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1) -12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,L-a/imidazo/l,5~s//l,4/-benzod iazepín-9-ón, (S)-l-(5-dipropyleminometyl-l,2,4-ox8d iazol-3-yl)-ll,11a-dihydro-8H,lOH-azeto/l,2-a/aimidazo/5,l-c/tienô/3,2-e//1,4/diazepín-8-ón,

8-fluór-5-metyl-3-/5-(piperidín-1-vime tyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín -6-ón, (S)—1— (5-dialylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-,yl )-8-chlor-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a/ /1,4/-benzodiazepín-9-óm,

3-(5-dipropylaminometyl-l, 2,4-oxai iazol-3-yl)-5-metyl-5,6 -dihydro-4H-imidazo/l, 5-θ//1,4/benzodiszepín-6-ón,

3-(5“<3iprop,ylaminometyl-l, 2,4-oxadtazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dib,ydro-4H-imidazo/l, 5-c//l, 4/benzodiazepín-6-on,

3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-met y1-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón, (S)-£-chlór-l-/5-(piperidín-l-yl)mety1-1,2,4-oxadiazol-3-yl/12,12a-dihydro-9H,HH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/ -benzodiazepín-9-ón,

7-fluór-5-metyl-3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón,

7-chlór-3- (5-dietylaminometyl-l, 2,4-oxad iazol-3-.yl )-5-met yl-5,6-dibydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón,

7-chlór-3-.(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidszo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6(S)-1-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-v1)-11,11a-dihydro-6H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-e/tieno/3,2-a/-diaezpín-8-ón, (S )-l- (5-dibut,ylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-11,11a-dibydro-6U,10K-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e/-diazepín-8-ón,

3-(5-d iizoprop.ylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dibydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón a

3-(5-diizopropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-6-ón,

- 5 Ďalšie príklady v rámci predloženého vynálezu výhodných zlúčenín sú:

(S)-l-(5-d ialylaminometyl-1,2,4-oxadiszol-3-yl)-8-cblór-12,12a-dih.ydro-9H ,ΙΙΗ-aze to/2,1-c/imidazo/l,5-s//l, 4/benzodiazepín-9-ón, (S)-1-(5-dialylaminomety1-1 ,2,4-oxadiszol-3-yl)-8-trifluórmety1-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-9-ón,

3-(5-dialylaminometvl-l,2,4-oxadiazol-3-yl>8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5~θ//1,4/benzodiazepín-6-ón,

8-fluór-3-(5-izoindolín-2-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón, (s)—1— (5-dialylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-H,lla-dihyóro-8H,lOH-ezeto/l,2-s/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e/diazepín-8-ón,

3-(5-dipropyleminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/trieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ón,

3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-ox8diszol-3-yl)-5-metyl-7-trifluórmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón, (S)-8-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-l,3»4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,lΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ón,

Uvedené zlúčeniny so vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami môžu byť podľa vynálezu vyrobené tak, že sa

a) reakciesclopný derivát Karboxylovéj kyseliny so vzorcom II alebo III

alebo

N—CH₂— COOH _R21/ (III) nechá reagovať s amidoxidom so všeobecným vzorcom IV alebo V

O¹¹ Ν-ΩΗ ^N-CHí-C^ (_IV) _aleb0

R^2,/ NH_Z

NOH

NH₂ (V) alebo s hydrazidom so všeobecným vzorcom VI alebo VII

CO-NH—NH₂

N—CH₂-CO-NH— NH₂

R²¹^ (VI) o ^>R4 (VII) kde A, a R^ majú vyššie uvedený význam a R^ a R^ znamenajú každý nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /C^-Cg/-cykloalkyl, /C^-C^/-cykloalkyl-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nižší -alkyl, alebo spoločne s atómom dusíka tvoria 5- až 8-členný, poprípade äalší heteroatóm alebo nakondenzovsný benzénový kruh obsahujúci heterocyklus, alebo

b) sa nechá reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom

VIII

(VIII)

4 ✓ kde A, R a R mapu vyššie uvedený význam a X znamená od štiepiteľnú skupinu, za prítomnosti bázy, s izonitrilom so všeobecným vzorcom IX

R¹¹ c=n-ch₂-q-ch₂-n

R²¹ (IX)

21 kde Q, R a R majú vyššie uvedený vyznám, alebo

c) sa nechá reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom

X -N.

(X) kde A, Q, R^ a R^ majú vyššie uvedené významy a Y znamen odštiepiteľnú skupinu, s amínom so všeobecným vzorcom XI R¹

H-Nf

R²

2 kde R a R majú vyššie uvedený význam, alebo (XI)

d) sa zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom XII

O (XII) kde. A, Q, Pp _e r4 vyššie uvedený význam a R? známená chrániacu skupinu, chránený nižší hydroxyalkyl, chránený amino-nižší elkvl alebo chránený nižší alkylaminog

-nižší alkyl a R znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, chránený nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /C^-C^Z-cykloalkyl, /C^-C^/-cykloalkyl-nižší alkyl, chránený amino-nižší alkyl, chránený nižší alkylamino-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší al7 8 kyl, alebo aryl-nižší alkyl alebo R a R spoločne znamenajú chrániacu skupinu, odštiepi chrániaca skupina(y), alebo

e) sa zlúčenina so všeobecným vzorcom la

(la) kde A, Q, R^J s R⁴ majú vyššie uvedený vznam a R¹ znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /C-j-Cg/-cykloalkyl, /C^-CgZ-cykloalkyl-nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nizší alkyl zodpovedajúcim spôsobom N-alkyluje, alebo

f) sa zlúčenina so všeobecným vzorcom Ib

(Ib)

4 12 22 kde A, Q, R .a R⁴ a R¹ majú vyššie uvedený význam a R⁴ znamená nižší alkenyl alebo nižší alkinyl, redukuje a poprípade

g) sa zlúčenina so všeobecným vzorcom I prevedie na farmaceutický použtieľnú adičnú soľ s kyselinou.

Podľa vyriantu a) spôsobu sa vyrobia zlúčeniny so 1 2 vzorcom I, kde R a R znamenajú každý nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, /Cy -Cg/-cykloalkyl, /C^-Cg/-cykloalkyl-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, alebo spolu s atómom dusíka znamenajú 5 až 8-Členný poprípade óalší heteroatóm, alebo nakondenzovsný benzénový kruh obsahujúci heterocvklus, výstavbou oxadiazolového zvyšku Q.

Vzniká pritom, ak sa vychádza zo zlúčenín so vzorcami II ~ 2 a IV zvyšok Q , zo zlúčenín so vzorcom III a V zvyšok Q a zo zlúčenín II a VI alebo III a VII zvyšok

Ako zodpovedajúce funkčné deriváty karboxylových kyselín so vzorcami II a III sa výhodne používajú zodpovedajúce imidazolidy, ktoré môžu byť vyrobené zo zodpovedajúcich voľných karboxylových kyselín o sebe známymi metódami, napr. reakciou 1,1’-karbonyldiimidazolom v inertnom organickom rozpúšťadle ako je N,N-dimetylformemid.

Ako reakcieschopné funkčné deriváty môžu byť ale tiež použité napríklad chloridy karboxylových kyselín, ktoré je možné vyrobiť zo zodpovedajúcich voľných karboxylových kyselín pomocou tionylchloridu.

Reakcia reakcieschopného funkčného derivátu karboxylovej kyseliny so vzorcom II alebo III s amidoxidom so vzorcom IV poprípade V sa uskutočňuje výhodne viachodinovým zahrievaním na asi 70 až 130 °C v inertnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylforraamid. Ako medziprodukt vzniknutý necyklizovaný kondenzačný produkt sa výhodne neizoluje, ale cyklizuje spontánne pri uvedených reakčných podmienkach.

Reakcia reakcieschopného funkčného derivátu karboxylovej kyseliny so vzorcom II alebo III s hydrazidom so vzorcom VI popr. VII sa výhodne uskutočňuje pri teplote miestnosti v inertnom organickom rozpúšťadle ako je N,N-dimetylformamid. Pritom vzniknutý necyklizovaný produkt kondenzácie sa môže izolovať a potom cyklizovať, výhodne 1 až viachodinovým zahrievaním s kyselinou polyfosforečnou na asi 100 °C.

Podľa variantu b) spôsobu sa získajú zlúčeniny so vzorcom I, kde R a R znamenajú každý nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinvl, nižší alkoxy-nizší alkyl, /C^-Cg/-cykloalkyl, /C^-Cg/-cykloalkyl-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo arvl-nižší alkyl alebo spolu s atómom dusíka znamenajú 5- až 8-členný, poprípade ďalší heteroatóm alebo nakondenzovaný benzénov,ý kruh obsahujúci heterocyklus. Odštiepiteľná skupina označená vo vzorci VIII ako X je napríklad ľahko odštiepiteľný zvyšok derivátu fosforečnej kyseliny, napr. skupina so všeobecným vzorcom

-0-P0/0R^a/2 alebo -0-P0/NR^bR^c/2 kde R⁸ znamená nižší alkyl alebo aryl a R^b a R^c každý znamenajú nižší alkyl, nižší alkenyl /ako alyl/ alebo aryl, alebo spoločne s atómom dusíka znamenajú 5- až 8-členný, poprípade ďalší heteroatóm obsahujúci heterocyklus (ako morfoli), atóm halogénu, alkyltioskupinu, aralkyltioskupinu , N-nitrozoalkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, merkaptoskupinu a podobne. Reakcia zlúčeniny so všeobecným vzorcom VIII s izonitrilom so vzorcom IX sa uskutočňuje v iner tnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, dimetylsulfoxid, tetrahydrofurán alebo v podobnom vhodnom organickom rozpúšťadle a za prítomnosti bázy, ktorá je dostatočne silne bázická, aby viazala anión izonitrilu. Ako bázy sú vhodné alkoxidy alkalických kovov ako je metoxid sodný alebo terc.butoxid draselný, hydrid alkalického kovu ako je hydrid sodný, amid alkalického kovu ako je amid lítny alebo diizopropyl lítny, butyllítium, ter-ciárne amíny ako je 1,8-diezabicyklo/5.4.0/ undec-7”én-(l,5,5) 8 podobne. Reakčná teplota výhodne leží medzi asi -70 °C a približne teplotou miestnosti.

Podľa vyriantu c) spôsobu sa získajú zlúčeniny so 12 vzorcom I, kde R a R majú predtým uvedený význam. Vo vzorci X ako Y označená odštiepiteľná skupina je výhodne atóm halogénu ako je atóm chlóru alebo brómu, alebo ľahko odštiepiteľná sulfonvloxyskupina ako je metánsulfonyloxy, benzénsulfonyloxy, p-toluénsulfonyloxv a podobné skupiny. Reakcia zlúčeniny so vzorcom X s amínom so vzorcom XI sa uskutočňuje za prítomnosti inertného rozpúšťadla ako je Ν,Ν-dimetylformamid a za prítomnosti bázy, výhodne organickej bázy, napr. terciárneho amínu, ako je N-etyldiizopropylamín a podobne, pričom ako organická báza môže tiež slúžiť prebytok amínu so vzorcom XI.

Podľa vyriantu d) spôsobu sa získajú zlúčeniny so vzorcom I, kde R^ znamená vodík, nižší hydroxyalkyl, ami2 nonižší alkyl alebo nižší alkylamino-nižší alkyl a R znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenvl, nižší alkinyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxv-nižší alkyl, /Cj-C^/-cykloalkyl-nižší alkyl,amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl. Vhodné chrániace skupiny a metódy na ich odštiepenie sú zrejmé každému odborníkovi v obore, pričom sa prirodzene používajú len také chrániace skupiny, ktoré je možné odštiepiť takými metódami, pri ktorých podmienkach nebudú súčasne napadnute iné štruktúrne prvky v zlúčeninách so vzorcom XII.

Ako N-chrániaca skupina je vhodná napríklad terc.butoxykarbonylskupina (BOC), ktorú je možné odštiepiť pomocou kyseliny trifluórcotovej.

Ako O-chrániaca skupina je nparíklad vhodná terc.butylskupina (tBu), ktorá môže byť poprípade odštiepená pomocou kyseliny trifluóroctovej.

8

Ak R' a R spoločne znamenajú chrániacu skupinu 7 8 potom znamená zvyšok -NR'R⁰ napríklad ftalimidoskupinu, ktorá môže byť odštiepená pomocou metylamínu na NHg-skupinu.

Podľa variantu b) spôsobu sa získajú zlúčenín?/ so vzorcom I, kde aspoň jeden zo zvyškov R a R je odlišný od vodíka. Vhodné alkylačné činidlo a alkylačné metódy sú zrejmé každému odborníkovi . Ako alkylačné činidlo sú vhodné výhodne zodpovedajúce halogenidy, ako je propylbro mid, propvljodid, butyljodid, alylbromid, krotylbromid,

4-bróm-l-butén, 3,3-dimetylalylbromid, propargylbromid, cyklopropylmetylbromid, benzylbromid alebo dibróm-o-xylén (pričom pomocou posledného uvedeného môže byť Ní^-skupina prevedená na izoindolín-2-yl skupinu). Alkylácia sa uskutočňuje za prítomnosti bázy, výhodne organickej bázy ako je N-etyldiizopropylamín,- l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-én /1,5-5/ θ podobne. Ďalej sa uskutočňuje alkylácia výhodne v inertnom rozpúšťadle ako je N,N-dimetylformamid.

Podľa variantu f) spôsobu sa získajú zlúčeniny so vzorcom I, kde aspoň jeden zo zvyškov R a R znamená niz ší alkyl, zo zodpovedajúcich zlúčenín so vzorcom I, kde

1 2 najmenej jeden zo zvyškov R a R znamená nižší alkenyl alebo nižší alkinyl, to jest zo zlúčenín so vzorcom Ib a síce redukciou C-C dvojitej väzby poprípade trojitej väzby. Táto redukcia sa výhodne uskutočňuje katalytickou hyčrogenizác-iou, napríklad za prítomnosti paládiového katalyzátora ako je Pd/C. Ďalej sa táto redukcie uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je etylacetát.

Podľa variantu spôsobu g) môžu byť zlúčeniny so vzorcom I prevedené na farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Co úvahy pritom prichádzajú ako soli s anorganickými tak aj soli s organickými Kyselinami. Napríklad sú takýmito soľami hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitrát,y, citrát.v, acetáty, maleáty, sukcinát.y, metánsulfonátv, p-toluénsulfonáty a podobne. Tieto soli môžu byť vyrobené metódami, ktoré sú známe odborníkom.

Východiskové produkty s· uvedenými vzorcami III,

IV, VI a XI patria medzi všeobecne známe skupiny zlúčenín a sú preto bez áelšieho vysvetľovania zrejmé odborníkom. Tiež východiskové produkty so vzorcami II, V, VII a VIII patria ku známym skupinám zlúčenín (pozri napr. SP O15OO4O A2 a EP 0027214 Al). Východiskové produkty so vzorcom XII môžu byť vyrobené analogicky ako v uvedených spôsobových variantoch a) a b). Výroba východiskových produktov so vzorcom IX a X prebieha podľa reakčnej schémy 1 až 3 popr.

4. Okrem toho sa pripravia špecifické východiskové látky podľa óalej popísaných príkladov realizácie.

Reakčná schéma 1 boc-nh-ch₂-cooh

k arbonyldiimidazol

NH₂OH

O-N boc-nh-ch₂—U_NJ^—ch₂-nh₂

N—.alkylácis

O-N _xR¹¹ boc-nh-ch₂—k A-ch₂-n „

N \_r21 cf₃ cooh

O—N _XR¹¹

H₂N-CH_{2 21}

N n

HCOOCH3

O—N _XR¹¹ och-nh-ch₂—k J— CH₂-N ² N R²¹

POCI3

O—N _zR

C=N-CH₂—U )—ch₂-n^

N R²’

IXa (IXa: Vzorec IX, kde Q znamená zvyšok Q¹)

Reakčná schéms 2

nh₂oh

H₂N-CH₂N—O _ll

N

R¹¹

HOOC-CH₂-N^ m

R²¹ karbonyldiimidazol

R¹¹

R²¹

HCOOC₂H_s

N—O R¹¹

OCH-NH-CH₂—^-ch₂-n.

^N \²’

POCI₃

N—O R¹¹

C=N-CH₂-A ^-CH₂-N^ IXb

N ^XR21 (iXb: Vzorec IX, kde Q . znamená, zvyšok Q )

Reakčná schéma 3 nh₂*

I J| N-CH₂-€O-NH-NH₂

C₂H₅-O-C-CH₂-CI

N—N n-ch₂-^ JL-ch₂-ci

R n

/

R'

N-N r’1

H₂N-CH₂—JJ—CH₂-N^

O ^XR²¹

HCOOCH3

N-N R

OCH-NH-CH₂—\ JL CH₂-Nf

O ^XR²¹

POCI3

C=N-CH₂

CHz-Nf

O' ^XR²¹

IXC (ixc: Vzorec IX,”kde“Q znamená zvyšok Q^J)

- 17 Reakčná schéma 4

(Xa, Xb · a Xc: Vzorec X, kde Y znamená chlór a Q znamená zvy1 2 1 šok Q popr. Q -popr. Q )

Ako už bolo uvedené, sú zlúčeniny so vzorcom I nové. Vykazujú cenné farmakodynamické vlastnosti a len nízku toxicitu. Ako spoločné znaky vykazujú vynikajúcu afinitu k centrálnym benzodiazepín-receptorom a majú na základe ich agonistického pôsobenia na tieto receptory vynikajúce anxiolytické, antikonvulzívne, svalovo relaxačné a sedatívne-hypnotické vlastnosti. Vytvárajú vo vode veľmi dobre rozpustné adičné soli s kyselinami a preto sú predovšetkým vhodné na výrobu vodných injekčných roztokov.

Afinita zlúčenín so všeobecným vzorcom I k centrálnym benzodiazepín-receptorom bola stanovená in vitro metódou popísanou v Náture 294, 763-765 (1981), a J. neurochemistry 37, 714-722 (1981). Touto metódou sa stanoví potlačenie väzby tritiovaného Flumazenilu na špecifické benzodiazepín-receptory v potkaniom kortexe každou testovanou substanciou. Ako IC-q (50% inhibičnej koncentrácie) sa označuje taká koncentrácia každej testovanej substancie, ktorá ^osobuje 50% potlačenie špecifickej väzby tritiovaného Flumazenilu na špecifické benzodiazepín-receptory v potkaniom kortexe.

Sedatívne/svalovo relačné vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu so vzorcom Ľ môžu byť napríklad hodnotené v teste s rotujúceou žŕdkou. Pre tento test sa používajú myši s hmotnosťou 19-21 g. Až do 1 hodiny pred začatím pokusu majú voľný prístup k potrave a pitnej vode. Minimálne 30 min pred pokusom sa vezmú do pokusného laboratória. V teste s rotujúcou žŕdkou sa zvieratá umiestia na vyváženú, hladkú kovovú žŕdku s priemerom 3 cm, ktorá sa otáča rýchlosťou 2 otáčky za minútu. Najprv sa zvieratám ponechá 30 sekúnd možnosť zoznámiť sa so situáciou_cv teste. Potom sa vyberú tie zvieratá, ktorým sa podarilo zotrvať í_;na žŕdke minimálne 1 minútu. Týmto zvieratám se podáva intravenózne skúšaný preparát v rôznych dávkach. V rôznych časových bodoch sa stanoví, či sa zvieratá udržia na žrdke počas minimálnej doby (minimálna doba = lOs, 5 minút po podaní: 1 min). Stanovia sa také dávky, pri ktorých sa 50 % zvierat udrží na žrdke (EĽ50).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky, ktoré boli získané s reprezentujúcimi zástupcami triedy zlúčenín definovaných všeobecným vzorcom I v práve popísaných pokusoch.

Tabuľka

Zlúčen.	afinita k benzodiazepíj receptorom, IC50, nMol/1	test s rotujúcou žŕókou, t i.v., stanovené v týchto po podaní	EĽ50 v mg/kg Časových bodoch
15-Ϊ--	30 s .	60 s	2 min	5 min	15 min	30 min	60 min
A	13	0.3	0.3	0.7	0.8	1.4	2.1	7.3	>10
B	4.3	0.1	0.1	0.2	0.4	0.7	3.5	>10	>10
C	50	0.8	0.8	1.2	1.6	3.2	>10	>10	>10
D	3.3	0.2	0.2	0.3	0.3	0.8	2.6	>10	>10
E	10	0.2	0.3	0.3	0.4	0.8	3.9	>10	>10
F	6.9	0.2	0.4	0.5	0.9	>10	>10	>10	>10
G	18.3	0.3	0.3	0.7	1.1	3.6	>10	>10	>10
H	25	0.1	0.2	0.4	0.7	1.2	4.3	5.1	>10
I	4.4	0.1	0.7	0.7	1.0	1.1	3.1	>10	>10
J	2.3	0.1	0.2	0.3	0.4	1.1	>10	>10	>10
K	1.4	0.1	0.3	0.3	0.6	2.0,	>10	>10	>10·
L	4.5	0.3	0.4	0.6	1.5	5.0	>10	>10	>10
M	6.5	0.2	0.3	0.3	1.1	2.1	>10	>10	>10.
N	4.8	0.3	0.3	0.3	0.6	2.4	>10	>10	>10
0	6.4	0.3	0.5	0.7	1.0	3.0	>10	>10	>10
P	4.1	0.1	0.2	0.3	0.7	1.0	4.3	>10	>10

- 20 A: (S)-c-chlór-l-(5-dipropyleminometyl-l,2,4-oxsdiezol-3-y1)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiezepín-9-ón.

B: (S )-l-(5-dipropylsminometyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-ll, 11a -dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/ diazepín-8-ón.

C: 6-fluor-5-mety1-3-/5-( piperidín-l-ylmetyl)-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/l,4/benzodiazeρίη-6-όη.

Ľ: 3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-met.yl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l, 5-a/l, 4/benzodiszepín-6-ón.

E: (S)-l-(5-dislylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidezo/l,5-θ//1,4/benzodiszepín-9-ón.

F: 3(5-dipropylaminometyl-l, 2,4-oxadiazol-3-.yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/l,4/benzodiszepín-6-ón.

G: 3-(5-dipropylaminometyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluoro-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-c/l,4/benzodiazepín-6-ón.

H: 3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluoro-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/l,4/benzodiazepín-6-ón.

I: (S)-8-chlór-l-/5-(piperidín-l-yl)metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ón.

J: 7-fluór-o-melvl-3-(5-d ipropylamínometyl-1,2,4-oxadiszol-3-yl)-5,6-dibydro-4H-imidezo/1,5-a/l,4/benzodiazepín-6-ón.

K: 7-chlór-3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxediazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzod iazepín-6-ón.

L: 7-chlór-3- (5-d ipropylaminometyl-1,3,4-oxad iazci-2-yl )-5-metvl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/l,4/benzodiazepín-6-ón.

M: (S)—1—(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,11a-dihydro-8H,lOH-azeto/1,2-e/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/ diazepín-8-ón.

N: (S)-l-(5-dibut,ylaminonietyl-l, 3,4-oxadiazol-2-yl)-11, lls-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/ d iazepín-8-ón.

0: 3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiezol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón.

P: 3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór -5-metyl-5,6-dibydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón.

Z uvedenej tabuľky je zrejmé, že zlúčeniny A až P vykazujú veľmi rýchlo nastupujúci a len relatívne krátku dobu zotrvajúci sedatívny účinok,

Zlúčeniny so vzorcom I môžu na základe svojich agonistických účinkov na benzodiazepín-receptory byť použité ako sedatíva/hypnotiká, antikonvulzíva, svalové relexancie a anxiolytiká. Sú vhodné napríklad ako rýchlo ale krátko pôsobiace hypnotiká pre perorálne podanie, najmä ale vo forme vodných roztokov svojich adičných solí s kyselinami, ako injekovateľné krátkodobé hypnotiká pre premedikácie, na ukľudnenie ako aj zavedenie narkózy a udržovanie narkózy. Výhodnou možnosťou použitia sú premečikácie pred zavedením narkózy, bazálne ukľudnenie pred diagnostickými alebo chirurgickými výknmi s alebo bez lokálnej anestézie, dlhodobé ukľudnenie na jednotkách intenzívnej starostlivosti, použitie ako indukčného činidla inhalačnej narkózy alebo ako zložky kombinačnej narkózy (pri celkovej intravenózne j anestézii) vyvolávajúca spánok.

Množstvo zlúčenín so vzorcom I, vrátane vyššie uvedených zlúčenín A, B, Ľ a E bolo podané myšiam a potkanom v dávkach 32 a 100 mg/kg i.v., bez toho, aby došlo k prípadu úmrtia.

Zlúčeniny so vzorcom i a ich farmaceutický prijateľné soli adičné s kyselinami sa môžu preto uplatniť ako liečivá, napr. vo forme farmaceutických preparátov. Farmaceutické preparáty môžu byť podávané orálne, napr. vo forme tabliet., lakovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie však môže byť tiež uskutočnené rektálne, napr vo forme čípkov, alebo parenterálne, napr. vo forné injekčných roztokov.

Na výrobu farmaceutických prípravkov môžu byť zlúčeniny so vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli adičné s kyselinami spracované s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými nosičmi. Ako takéto nosiče sa dajú použiť pre tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatínové kapsulky napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo ich deriváty, talok, kyselinu stearovú alebo jej soli. Pre mäkké želatínové kapsulky sú vhodné ako nosiče napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky polopevné a kvapalné polyoly s podobne. Podľa vlastností účinnej látky nie sú však pre mäkké želatínové kapsulky väčšinou žia dúce žiadne nosiče. Na výrobu roztokov a sirupov sú ako nosiče vhodné napríklad: voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobne. Pre vodná injekčné roztoky vo vode rozpustných, adičných solí s kyselinou zlúčenín so vzorcom I sú použiteľné pomocné látky ako sú alkoholy, polyoly, glycerín, rastlinné oleje a· podobne. Tieto látky však obvykle nie sú nutné. Pre čipky sú vhodné ako nosič napríklad prírodné oleje alebo tvrdené oleje, vosky, tuky polokvapelné alebo kvapalné polyoly a podobne.

Farmaceutické prípravky môžu okrem toho ešte obsahovať konzervačné činidlo, činidlo ne sprostredkovanie rozpustenia, stabilizačné činidlo, sieťovacie činidlo, emulgačné činidlo, sladidlo, farbivo, aromatizačné činidlo, soli na úpravu osmotickeho tlaku, pufre, maskovacie činidlá alebo antioxióanty. Môžu tiež obsahovať ešte áalšiu terapeuticky účinnú látku.

Ako už bolo vyššie uvedené, sú liečivá, obsahujúce zlúčeninu so vzorcom I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a terapeuticky inertné prísady, podstatou vynálezu a takisto tak je ňou spôsob výroby takéhoto liečiva, ktorý sa vyznačuje tým, že sa jedna alebo viac zlúčenín so vzorcom I alebo jej fermaceutic ky prijateľná soľ a poprípade jedna alebo viac iných terapeuticky cenných látok, spolu s jedným alebo viacerými terapeuticky inertnými nosičmi, uvedie do galenickej dávkovej formy.

Ako už bolo uvedené, môžu zlúčeniny so vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami byť podľa vynálezu používané pre terapeutické účely a síce najmä pre '/.anxiolytic ké a/alebo antikonvulzívne a/alebo sedatívne-hypnotické účely. Ľávkovanie sa môže meniť v širokom rozmedzí a je potrebné ho samozrejme prispôsobiť pre každý jednotlivý prípad. Všeobecne b.v mala byť intravenózne podávaná dávka denne od asi 1 mg do 1 000 mg.

Nakoniec je podstatou predloženého vynálezu, ako už bolo uvedené, použitie zlúčenín so vzorcom I a ich far maceuticky prijateľných adičných solí s kyselinami, na výrobu liečiv, najmä anxiolytických a/alebo antikonvulzív nych a/alebo svalovo-relaxačných a/alebo sedatívne-hypnotických liečiv.

Nasledujúce príklady by mali predložený vynález bližšie vysvetliť, v žiadnom prípade však neobmedzujú jeho rozsah. Teploty sú udávané v stupňoch Celzia.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

a) 1,89 g (10 mmol) BOC-sar kozinu sa rozpustí v 10 ml

Ν,Ν-dimetylformamidu, po častiach sa zmieša s 1,63 g (10 mmol) Ι,Ι’-karbonyldiimidazolu a mieša sa pri 50 °C počas 20 min. Po prídavku 3,05 g (10 mmol) 7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidooxímu sa óelej mieša 7 hodín pri 90 °C. Reakčná zmes sa ochladí a naleje sa na 300 ml vody. Získaná suspenzia sa odfiltruje a kryštály sa premyjú vodou a sušia. Získa sa 3,16 g (69 %) 7-chlór-5,6-dih.ydro-5-metyl-3-(5-N-BOC-N-metylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4H-imidazo /1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 114 až 117 °C.

ť) 3,09 g (6,73 mmol) 7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-3-(5-N-B0C-N-me tylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-4H-imid azo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 2,5 hodiny v 20 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti.

- 25 Roztok sa odparí, zvšok sa vyberte do vody a dvakrát sa premyje m.etylénchlor idom. pH vodnej fázy sa nastaví 25% amoniakom do alkalickej oblasti a extrahuje sa štyrikrát metylénchloridom. Po sušení a odparení spojených organických fáz a rekryštalizácii zvyšku z metanolu sa získa 1,3 g (54 %) 7-chlór-5,6-dihydro-5-met.yl-3-(5-nietylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín -6-ónu s teplotou topenia 192 až 193 °C.

Príklad 2

a) 4,60 g (16,95 mmol) 5,6-dihydro-5-metvl-6-oxo-4H-imidazol/1,5-s//l,4/benzodiazepín-3-karboxsmidoxímu sa mieša s 3,19 g (18,65 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej v 2p ml N,N-dimetylformamidu počas 30 minút pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 105 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metvlénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.

Po sušení nad síranom horečnatým sa roztok odparí a kryštalický zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 3,94 g (70 %) 3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiezepín-6-ónu s t.t. 208 až 209 °C.

b) 3,3 g (10 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-,yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša v 20 ml N,N-dimetylformamidu s 5,06 g (50 mmol) dipropylamínu počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 3,65 g (92 %) 3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-čihydro-4K-imtdazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-β-ónu s teplotou topenia 130 až 132 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 213 až 215 °C.

Pr í kl ad 3

1,4 g (13,5 mmol) R,N-dimetylglycínu sa suspenduje v 20 ml N,N-dimetylformamidu, zmieša ss s 2,6 g (15,9. mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti a 1 hodinu pri 75 °C. Pridá sa 3,9 g (12,3 mmol) (S)-8-chlór-12,12a-dihyäro-9-oxo-9K,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-8/71,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metvlénchloridom a metanolom 19/1 sa získa po rekryštalizécii z etylacetátu 2,53 g (54 %) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-(5-dimetylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-9H,HH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 127 až 129 °C, ktorý sa prevedie ne hydrochlorid s teplotou topenia 178 °C.

Príklad 4

2,55 g (13,5 mmol) kyseliny 1-pyrolidín-octovej sa rozpustí v 20 ml N,K-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 2,6 g (15,9 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu.

Po 45 minútach sa pridá 3,9 g (12,3 mmol) (S)-S-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Pridá sa 0,2 g kyseliny p-toluénsulfónovej a mieša sa ešte 4 hodiny pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylén chlóridom/metanolom 19/1 a rekryštalizáciou z etylacetátu a hexánu sa získa 1,6 g (32 %) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-1-/5-(pyrolidín-l-ylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,11H-zaeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ónu s teplotou topenia 117 až 120 °C, ktorá sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 5

- 27 1,4 g 0-3,5 mmol) K, N-dimetylglycínu ss rozpustí v 20 ml N,N-dimetylformsmidu a po častiach sa zmieša s

2,6 g (15 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu. Po ukončení odštiepovania θθ£ sa roztok mieša 30 minút pri 70 °C. Potom sa pridá 4,02 g (15 mmol) (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na 340 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 1,99 g (40 %) (S)-8-chlór-l-(5-dimetylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hvdrochlorid s teplotou topenie 261 °C.

Príklad 6

a) 3,5 g (20 mmol) BOC-glycínu sa rozpustí v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 3,35 g (20 mmol) Ι,Ι’-karbonyldiimidazolu. Po lÓ-minútovom miešaní pri 45 °C sa pridá 6,35 g (20 mmol) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloridu a roztok sa trikrát premyje vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etvlacetátom sa získa 7,5 g (82 %) (S)-l-(5-B0C-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-chlor-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/ben zodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez čalšieho čistenia použije v áalšom stupni.

b) 7,29 g (16 mmol) surového (S)-l-(5-B0C-aminometyl-1,2,4-oxaidazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-ó ihydro-9H,HH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša počas 2 hodín v 25 ml kyseliny tri28 fluóroctovej. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody a vodný roztok sa dvakrát premyje metylénchloridom. pH vodnej fázy sa nastaví do alkalickej oblasti 25½ amoniakom a extrahuje sa sedemkrát metylénchloridom. Sušením a odparením spojených organických fáz ss získa 5,12 g (90 %) (S )-l- (5-aiainometyl-l, 2,4-oxadiszol-3-yl)-8-chlór-12,12 -dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 212 až 214 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 252 až 255 °C.

Pr í kl ad 7

s) 3,θ g (20 mmol) BOC-sarkozínu v 20 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 3,5 g (21,6 mmol) 1,1’ -karbonyldiimidazolu. Po 10 minútach miešania pri 45 °C sa pridá 6,35 g (20 mmol) (S)-S-chlór-12,12a-dihydro-9-0X0-9H,HK-szeto/2,1-c/imidszo/l,5-s//l„4/benzoóiszepín-1-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením reakčného roztoku a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 7,58 g (80 %) (Š)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-metyl)-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez äalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 8 g (17 mmol) surového (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-1-/5-( N-BOC-K-metyl)-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl/-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ónu sa mieša počas 2 hodín v 25 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody a vodný roztok sa dvakrát premyje mety lénch Ír idom. pH vodnej fázy sa nastaví 25% amoniakom do alkalickej oblasti a extrahuje sa sedemkrát metylén- chloridom. Sušením a odparením spojených organických fáz sa získa 4,35 g (69 %) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-(529 -metylaminometyl-1,2,4-oxad iezol-3-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 250 C.

Príklad 8

1,96 g (13,5 mmol) kyseliny 4-morfollnooctvoej sa rozpustí v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 2,6 g (15,9 mmol) 1,1*-karbonyldiimidazolu. Po 15 minútach miešania pri 80 °C sa pridá 3,9 g (12,3 mmol) (S)-8-chlór-12,12a-dih,ydro-9-oxo-9H, llH-azeto/2,1-c/ imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 a rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa

1,85 g (35 %) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-/5-(pyrolidín-l-ylmet.,yl )-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-szeto/2,l-c/imidazo/1,5-θ//1,4/benzodiazepín-9-ón, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 9

1,75 g (17 mmol) Ν,Ν-dimetylglycínu sa rozpustí v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 3,08 g (15 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Po skončení odštiepovania θθ£ sa roztok mieša pri 70 °C počas 30 minút. Potom sa pridá 4,02 g (15 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením roztoku, chromatografiou zvyšku na 240 g silikagélu a eluciou metylénchloridom/metanolom 19/1 a kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 1,35 g (24 %) (S)-7-fluór-12,12a-dihydr0-1-/5-(dimetylaminometyl)-l,2,4-oxadiazol-3-.yl/-9K,llH-szeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 187 až 190 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 150 až 155 °C.

Príklad 10

s) 6,81 g (36 mmol) BOC-sarkozínu sa rozpustí v 30 ml N,N-dimetylformsmidu a po častiach se zmieša s 6,5 g (40 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Po ukončení odštiepovenie CO2 sa roztok mieša pri 40 °C 30 minút, Po^om sa pridá 9,o4 g (15 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, llH-azeto/2,1-c/imiószo/l, 5-s//l ,-4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na 450 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 8,81 g (65 %) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-l-/5-(N-B0C-N-metýlaminometyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,ΙΙΗ-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez cíalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 7,74 g (17 mmol) surového (S)-7-fluór-12,l2a-dihydro-l-/5-(N-BOC-N-metylaminometyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ss mieša počas 2 hodín v 25 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody a roztok sa dvakrát premyje metylénchloridom. pP vodnej fázy sa nastaví na hodnotu v alkalickej oblasti 25% amoniakom a extrahuje sa sedemkrát metylénchloridom. Získa sa

5,12 g (85 %) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-l-(5-metylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5 -a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 187 až 190 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 155 až 160 °C.

Príklad 11

4,13 g (11,13 mmol) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-(5-metylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,ΙΙΗ-azeto/2,l -c/imidszo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-di31 met.ylf ormamidu, 2 g (13 mmol) 1,8-diazabieyklo-/5.4.0/-undecén-7-énu (1,5-5) s 1,58 g (13 mmol) alylbromidu sa mieša pri teplote miestnosti 60 hodín. Reakčná zmes sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii metylénchlorid om/me t anolom 19/1. Získa sa 2,86 g (62 %) (S)-l-/5-(W-elyl-N-metyl)-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 187 až 192 °C.

Príklad 12

a) 8,41 g (48 mmol) BOC-glycínu sa rozpustí v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša so 7,8 g (48 mmol) l,l*-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa roztok mieša 10 minút pri 45 °C. Potom sa pridá 12,05 g (40 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-čihydro-9-oxo-9H,HH-azeto/2,1-e/imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením roztoku, chromatografiou zvyšku ne 550 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 a rekryštalizáciou z etylacetátu sa získa 10,78 g (61 %) (S)-l-/5-(B0C-aminometyl)-l,2,4-oxad iazol-3-yl/-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiezepín-9-ónu s teplotou topenia 147 až 150 °C.

b) 4,40 g (10 mmol) (S)-l-/5-(B0C-aminometyl)-l,2,4-oxad iezol-3-,vl/-7-fluór-12,12e-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša 2 hodiny v 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody a vodný roztok sa premyje dvakrát metylénchloridom. pH vodnej fázy sa upraví do alkalickej oblasti 25% amoniakom a extrahuje sa sedemkrát metylénchloridom. Po sušení a odparení spojených organických fáz sa získa 2,77 g (81 %) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxa32 d iazol-3-yl)-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ónu s teplotou topenia 195 až 198 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 275 °C.

Príklad 13

1,24 g (12 mmol) N,N-dimetylglycínu sa rozpustí v 20 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 2,43 g (15 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa roztok mieša pri 70 °C 30 minút. Potom sa pridá 3,35 g (10 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-ksrboxsmidoxímu a mieša sa počas 3,5 hodiny pri 90 °C. Odparením roztoku, chromatografiou zvyšku na 300 g silikagélu pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 a kryštalizáciou z etylacetátu s hexánu sa získa 0,98 g (24 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-l-/5-(dimetylaminometyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 166 až 169 ^UC, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 223 až 227 °C.

Príklad 14

470 mg (1,32 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-l-(5-metylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu a 750 mg (1,92 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-l-(5-met.ylaminomet,yl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,HH-azéto/2,l-c/imidazo/l, 5-a//1,4/benzodiazépínŕ9--ón-hydr.ochloŕidu,^r\837 mg .(5 ,5 mmol) l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-énu(l,5-5) a 450 mg (3,5 mmol) alylbromidu sa mieša v 15 ml N,N-dimetylformamidu cez noc pri teplote miestnosti a počas 2,5 hodiny pri 55 °C. Reakčná zmes sa čistí chromatografiou na silikagéli prielúcii metvlénchloridom/meianalom 19/1. Získa sa 1,15 g (88 (S)-l-/5-(K-al.yl-hÍ-metyl)-aminometyl-l,2,4-oxediazol-3-.yl/-7-fluór-12,12e-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 224 až 226 °C.

Príklad 15

a) 3,02 g (16 mmol) BOC-sarkozinu sa rozpustí v 15 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 2,75 g (17 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu. Po 15 minútach miešania pri 50 °C sa pridá 5,04 g (15 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12, 12a-dih.,ydro-9-oxo-9H, llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodi'azepín-l-karboximidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Po odparení reakčného roztoku ä chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 5,0 g (68 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dibydro-l-/5-(N-B0C-N-metyl)aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3hyl/-9H,HK-azeto/2,1 -c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez čalšieho čistenia použije v dalšom stupni.

b) 4,42 g (9 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-l-/5-(N-B0C-N-metyl)-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-9H, llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa nechá stáť cez noc v 20 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. Vodná fáza sa zalkalizuje koncentrovaným amoniakom a osemkrát sa extrahuje metylénchloridom (celkovo asi 1 1). Odparením spojených a nad síronom horečnatým sušených organických fáz sa získa 2,97 g (84 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-1-(5-metylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-9H,HH-azeto/2,1-e/imidazo/l,5~s//l,4/benzočiazepín-9-ónu, ktorý sa bez dalšieho čistenia použije ako východiskový produkt pre Jalej uvedený príklad.

- 34 Príklad 16

2,95 g (7,6 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-ditydro-1-(5-metylaminometvl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-9H,HH-azeto /2,l-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 15 ml N,N-dimetylformamidu, 1,4 g (9,4 mmol) l,8-diazabicyklo/5.4.0/undeč-7énu(l,5 -5) a 1,1 g (9 mmol) alvlbromidu so mieša cez noc pri teplote miestnosti a počas 6 hodín pri 55 °C. Reakčná zmes sa čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii metylénchloričom/metanolom 19/1. Získa sa 1,39 g (42 %) (S)-l-/5- (N-alyl-N-metyl) -aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-,yl/-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 199 až 203 °C.

Príklad 17

a) 3,02 g (16 mmol) BOC-sarkozínu sa rozpustí v 25 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 2,75 g (17 mmol) l,ľ-karbonyldiimióazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa roztok mieša pri 60 °C počas 30 minút. Potom sa pridá 4,02 g (15 mmol) (S)-8-chlór-ll,12,13,13s-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-a/parolo/2,1-c/l,4/benzodiazepín-1-karboxamidoxínu a mieša sa cez noc pri 95 °C. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na 300 g silikagélu pri elúcii etylacetátom sa získa 3,6 g (49 (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-N-BOC-N-metylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo/l,5-a/parolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa. bez čalšieho čistenia použije v óalšom stupni.

b) 3,6 g (7,4 mmol) surového (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-N-BOC-N-metylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzoóiazepín-9-ónu sa mieša 1 hodinu v 25 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa vybe- 35 rie do vody a vodný roztok sa dvakrát premyje metylénchlo ridom. pH vodnej fázy sa nastaví do alkalickej oblasti 25% amoniakom a extrahuje sa päťkrát metylénchloridom. Sušením a odparením spojených organických fáz sa získa 2,47 g (67 %) (S)-6-chlór-ll,12,13,13a-tetrabydro-l-(5-metylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 161 až 163 °C.

Príklad 18

2,19 g (5,7 mmol) (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-1-(5-met,ylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-9H-imidazo/l,5-a/parolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 1,07 g (7 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.O/undec-7-én-(l,5-5) a 850 mg (7 mmol) alylbromidu sa mieša počas 4,5 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1. Získa sa 1,32 g (54 %) (S)-l-(5-N-alyl-N -metylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/parolo/2,l-c//l,4benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 19

a) 7,47 g (16,35 mmol) (S)-l-(5-B0C-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 800 mg hydridu sodného a 4,34 g (36 mmol) alylbromidu sa mieša cez noc pri 65 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyberie do metylénchloridu, roztok sa premyje dvakrát vodou, suší sa a odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 2,08 g (25 %) (S)-l-(5-N-alyl-N-BOC-ami·

- 36 nometyl-1,2,4-oxsdiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,11H -azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzod iazepín-9-ónu, ktorý ss bez óalšieho čistenie použije v nasledujúcom stupni.

b) 2,08 g (4,2 mmol) surového (S)-l-(5-N-alyl-N-B0C-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa počas 3/4 hodiny mieša v 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride, roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší sa nad sírnom horečnatým a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1. Získa sa 0,75 g (48 (S)-l-(5-alylaminometyl-l,2,4-oxsdiazol-8-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,11H-azeto/2,1-c/imidezo/1,5-.8//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 227 sž 228 °C.

Príklad 20

36,5 g (235 mmol) dialylglycínu sa rozpustí v 165 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša so 40,5 g (250 mmol) 1,ľ-karbonylóiimidazolu. Po 10-minútovom miešaní sa pridá 40 g (126 mmol) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiszepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti a 3,5 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa odparí, a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1. Získa sa 27,1 g (45 %) (S)—1—(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-d ihydro-9H, llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l, 4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 181 až 182,5 °C.

Príklad 21

- 37 2,70 g (7,2 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9K,HH-azeto/2,l -c/imidszo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 35 ml N,N-dime tylf ormamidu, 3,39 g (22,2 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/ undec-7-énu(l,5-5) θ 2,61 g (21,6 mmol) alylbromidu sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok vyberie do metylénchloridu, premyje sa tento roztok trikrát, vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí na 300 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/metsnolom 19/1. Získa sa 1,21 g (37 %) (S)-l-(5-alylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)“8-chlór-7-fluór-12,12a-d ih,ydro-9H, HH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-3//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou rozkladu 190 °C.

Príklad 22

s) 25,4 g (100 mmol) (S)-5-chlór-6-fluór-l,10a-dihydro-2H-azeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10(9H)-dionu sa rozpustí v 125 ml N,N-dimetylformamidu, pri -30 °C sa zmie ša so 4,8 g (110 mmol) disperzie hydriču sodného (55-65% v oleji, premyje sa n-hexánom) a počas 40 min sa deprotónuje pri -30 až -18 °C. Pri 60 °C sa pridá roztok 26,86 g (100 mmol) difenylesterchloridu kyseliny fosforečnej v 5 ml N,N-dimetylformamidu a mieša sa počas 35 minút pri -45 °C. Medzitým sa oddelene rozpustí 12,3 g (110 mmol) terc.butylátu draselného v 30 ml N,N-dimetylformamidu a zmieša sa pri -60 °C s 12,2 g (107 mmol) etylesteru kyseliny izokyanoctovej. Ochladí sa deprotónovaný etylester kyseliny izokyanoctovej na -70 °C a prikvapká ss cez suchý ľadom chladený prikvapkávací lievik do reakčnej zmesi pri max. -65 °C počas 5/4 hodiny. Mieša sa počas 1 hodiny na kúpeli acetón/suchý ľad, neutralizuje sa 12 ml kyseliny octovej a naleje sa na 500 ml ľadovej vody. Extrahuje sa päťkrát metylénchloridora (celkovo 1,2 1), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa dosucha. Chromatografiou zvyšku na 1,5 kg silikagélu pri elúcii et.ylacetátom sa získa 14,4 g (41 %) etyl-(S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/^L-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbox.ylátu s teplotou topenia 161 až 163 °C.

b) 57,3 g (164 mmol) etyl-(S)-8-chlór-7-fluór-12,12adihydro-9-oxo-9K,llH-ezeto/2,1-c/imidazo/l,5-a/ /1,4/ben2 odiszepín-l-ksrboxylátu, 40 ml etanolu, 60 ml vody a 51,5 ml (206 mmol) 4N hydroxidu sodného sa počas 30 minút zahrieva na pernom kúpeli na teplotu spätného toku. Alkohol sa odparí na rotačnej odparke: Zvyšná vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a okyslí sa 51,5 ml (206 mmol) 4N kyseliny chlorovodíkovej na pH 3-4. Získaná suspenzia sa ochladí a odfiltruje a zvyšok na filtri sa premyje malým množstvom ľadovej vody a suší sa. Získa sa 47,92 g (91 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzod iazepín-l-karboxylove j-kyseliny s teplotou topenia 225 až 226 °C.

c) 40 g (124 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12s-dihydro-9-oxo-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 190 ml N,N-dimetylformamidu a pri teplote miestnosti sa po častiach zmieša s 21 g (129,5 mmol) Ι,Ι’-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa číry hnedý roztok mieša počas 30 minút pri 50 °C, a pri teplote pod 25 °C sa počas asi 10 min po kvapkách umieša s 30 ml kone', amoniaku. Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa získaná suspenzia naleje na 700 ml ľadovej vody, mieša ss 30 minút pri teplote miestnosti a filtruje sa. Vylúčené kryštály sa premyjú malým množstvom vody. Po sušení sa získa 31,36 g (78 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiszepín-l-karboxamidu s teplotou topenia 296 až 298 °C.

d)

33,67 g (105 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-di- 39 hydro-9-oxo-9B,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-ε//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidu sa suspenduje v 140 ml dioxánu a 18 ml pyridínu a pri teplote pod 8 °C sa počas 30 min po kvapkách zmieša s 22,6 g (107,6 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Mieša sa počas 2,5 hodiny pri 50 °C a naleje sa na 700 ml vody. Suspenzia sa sfiltruje a získa sa po sušení zvyšok 28,62 g (90 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//1,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu s teplotou topenia 225 až 228 °C.

e) 3,L g (134,8 mmol) sodíka sa rozpustí v 140 ml metanolu. Pri teplote miestnosti sa pridá postupne 10 g (145 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 28,6 g (94,5 mmol) (S)-8-chlór-7-iluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidszo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu. Suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, ochladí sa počas 30 min na 0 °C, kryštály sa odfitlrujú, rozmieša sa v 50 ml vody a odfiltruje sa. Metanolový roztok sa odparí, zvyšok sa rozmieša v 30 ml vody a kryštály sa odfiltrujú. Sušením spojených kryštálov sa získa 30,94 g (97 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu, teplota topenia 236 až 238 °C.

f) 17,08 g (97 mmol) BOC-glycínu sa rozpustí v 165 ml N,N-dimetvlformamidu a po častiach sa zmieša s 16,9 g (104 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja 00£ sa roztok mieša počas 30 minút pri 50 °C. Pridá sa potom 30,8 g (91 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH -azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na 1,5 kg silikagélu pri elúcii metyíénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 36,8 g (84 %} (S)-1-/5-(BOC-aminometyl)-1,2,4-oxad iazol-3-yl/-8-chlór- 40 -7-fluór-12,12a-dihydro-9K,llH-azeto/2,l-c/imídazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa použije bez číalšieho čistenia v óalšom stupni.

g) 36,8 g (77,5 mmol) surového (S)-l-/5-(S0C-aminometyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-ô-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu a 90 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vodný roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. Vodná fáza sa zalkalizuje kone. amoniakom a osemkrát (celkovo asi 1 1) sa extrahuje metylénchloridom. Odparením spojených, nad síranom horečnatým sušených organických frakcií sa získa 23,8 g (82 %) (S)-l-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez óalšieho čistenia použije ako východisková latka pre óalej uvedený príklad.

Príklad 23

26,6 g (71 mmol) surového (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4 -oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12s-dihydro-9H,11H-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 400 ml metylénchloridu, 85 ml (496 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 34,5 g (285 mmol) alylbromidu sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná roztok sa trikrát premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 2 kg silikagélu pri elácii etylacetátom. Spojené frakcie sa odparia a rekryštalizujú sa z toluénu a n-hexánu. Získa sa 22,34 g (69 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór -12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 103 až 104 °C.

Príklad 24

- 41 a) 4,16 g (23,6 mmol) BOC-glvcínu sa rozpustí v 30 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša so 4,08 g (25,2 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa roztok mieša 20 minút pri 50 °C. Potom sa pridá 7,36 g (22,2 mmol) (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-s/parolo/2,l-c//l,4/benzod iazepín-1-karboxamidoxímu a mieša sa cez noci pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje rez vodou raz nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení a odparení sa získa 7,75 g (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrah.ydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

h) 7,75 g (l6,5 mmol) surového (S)-l-(5-B0C-eminometvl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidezo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša 1,5 hodiny v 25 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok sa desaťkrát extrahuje metylénchloridom. Sušením a odparením spojených organických fáz sa získa 5,53 g (90 %) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydiO-9E-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije ako východiskový produkt pre nasledujúci príklad.

Príklad 25

2,47 g (6,7 mmol) surového (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-.yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml Ν,Ν-dimetylf ormamidu, 9 ml (60 mmol) 1,8-diazabic,yklo/5.4.0/ undecén-7-énu(l,5~5) a 10,26 g (54 mmol) benzylbromidu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a 6 hodín pri 50 °C.

Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromátografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1. Po rekryštalizácii z etylacetátu a hexánu sa získa 2,16 g (58 %) (S)-l-(5-dibenzylaminomet.yl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu, teplota topenia 107 až 109 °C.

Príklad 26

3,0 g (8,1 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxsdiazol-3-y1)-8-chlór-11,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml dimetylformamidu, 3 ml (20 mmol) 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-énu(l,5-5) a 6,54 g (54 mmol) alylbromidu ss mieša cez noc pri 40 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje vodou. Po sušení sa produkt čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1. Získa sa 1,8 g (49 %) (S )-1-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlor id.

Príklad 27

a) 6,68 g (22 mmol) kyseliny (S)-8-chlór-12,l2a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiszepín-l-karboxylovej sa rozpustí v 70 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, pri 40 °C sa po častiach zmieša s 3,84 g (24 mmol)

1,ľ-karbonyldiimidazolu a počas 30 min sa pri tejto teplote mieša. Po prídavku 5,78 g (26 mmol) ftaloylglycínamid oxímu sa mieša 2,5 hodiny pri 60 °C a počas 18 hodín pri 110 °C a reakčná zmes sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 6,01 g (56 ·%) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidometyl-l,2,4 -oxsd iazol-5-yl)-9P,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s teplotou topenia 189 až 192 °C.

b) 6,01 g (12,3 mmol) (S)-8-chlór-12,12a-čihydro-l-(3-ftalimidometyl-l,2,4-oxad iazol-5-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa vloží do 60 ml etanolu a pri 60 °C sa počas 30 min po kvapkách zmieša so 120 ml metylamínu (33% v etanole). Roztok sa mieša 2 hodiny pri 70 °C a potom sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 8/2 sa získa 4,0 g (91 %) (S)-l-(3-aminomet.yl-l,2,4-oxadiezol-5-yl)-8-chlór-12,12e-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiezepín-9-ónu s teplotou topenia 206 až 208 °C.

Príklad 28

5,02 g (14 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-12,12a-dihyóro-9K,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l ,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 75 ml N,N-dimetylformamidu, 21 g (173,8 mmol) alylbromidu a 29,4 g (193 mmol)

1,8-diazacicyklo/5.4.0/undec-7-énu(l,5-5) sa počas 60 hodín mieša pri 75 °C. Roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii etylacetátom (350 g silikagélu). Získa sa 1,97 g (35 %) (S)-l-(3-dialylaminometyl-1,2,4-oxediazol-5-yl)-8-chlór-12,12a-ôihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid .s teplotou topenia 190 až 192 °C.

Príklad 29

a) 0,60 g (26 mmol) sodíka sa rozpustí v 32 ml metanolu. Pri teplote miestnosti sa pridá 1,95 g (28,1 mmol) hydrox.ylamínhydŕochloridu a po 1 hodine 5,77 g (346-mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dil ydro-9-oxo-9H-llH-azeto/2,l-c/imiäazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu. Suspenzia sa mieša 3,5 hodiny pri 70 °C, ochladí ss počas 30 minút na 0 °C a kryštály sa odfiltrujú. Sušením kryštalizátu sa získa 6,5 g (100 %) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-1-karboxamidoxímu s teplotou topenia 248 až 250 °C.

b) 2,32 g (15 mmol) dialvlglycínu sa rozpustí v 15 ml

N,N-dimetylformamidu a zmieša sa s 2,75 g (17 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Po 20 minútovom miešaní pri 50 °C sa pridá 3,01 g (10 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-OXO-9H,HH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu a mieša sa 16 hodín pri 90 °C a počas 2 hodín pri 120 °C. Roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na 320 g silikagélu pri elúcii .etylacetátom. Získa sa 1,54 g (37 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-12,l2a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 100 až 105 °C,

Príklad 30

a) 8 g (23,7 mmol) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-ΟΧΟ-9Η,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiezepín-1-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml N,N-dimetylformamidu, po častiach sa zmieša s 4,06 g (25 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu a mieša sa počas 30 minút pri 55 °C. Po prídavku 5,26 g (24 mmol) ftaloylglycínamidoxímu sa mieša počas 20 hodín pri 105 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromstografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 5,34 g (43 %) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-1-)3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, teplota topenia 243 až 245 °C.

b) 5,3 g (10,2 mmol) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-1-(3-ftalimidometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,HH-azeto/2,1-c/imidszo/l,5-s//l,4/benzodiszepín-9-ónu v 70 ml etanolu sa pri 60 °C počas 45 minút prikvapká k 150 ml metylsmínu (33% v etanole). Roztok sa mieša 2 hodiny pri 70 °C a potom sa odparí. Zvyšok sa vyberie do metylénchloridu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. pH vodnej fázy sa nastaví 30 ml 4N hydroxidu sodného do alkalickej oblasti a extrahuje sa päťkrát metylénchloridom. Po sušení spojených organických roztokov a odparení rozpúšťadla sa získa 3,98 g (100 %) (S)-l-(3-8minomet,yl-l, 2,4-oxad iazol-5-yl)-8-tr ifluórmetyl-12,12a- dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ónu, ktorý sa bez äalšieho čistenia použije ako východiskový produkt pre äalej uvedený príklad.

Príklad 31 g (5,1 mmol) surového (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxsdiazol-5-yl)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9H,llH-szeto/2,1-a/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 30 ml metlyénchloridu, 6,2 ml (36 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 2,57 g (1,8 mmol) alylbromidu sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok ss premyje trikrát vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí nad síranom horečnatým pri elúcii etylacetátom. Získa sa 1,62 g (67 %) (S)-l-(3-dialyleminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 147 až 150 °C.

Príklad 32

3,56 g (10 mmol) (S)-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 15 ml metylénchloridu

8,6 ml (50 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 2,64 g (10 mmol) ’-d ibróm-o-xylénu sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa trikrát premyje vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa ch.romatografuje na 500 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1. Získa sa 1,55 g (33 %) (S)-8-chlór-12,12a-dihydro-l-(5-izoindoli-2-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-· //1,4/benzodiazepín-9-ónu ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 210 až 222 °C.

Príklad 33

473 mg(l,l mmol) (S)-l-(5-óislyl8minometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa hydrogenizuje v 10 ml etylacetátu za prítomnosti 20 mg 5% paládia na uhlí pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku. Po oddelení katalyzátora sa roztok odparí. Získa sa 0,42 g (80 %) (S )-8-chlór-l-( 5-di-pr op.ylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-.yl)-12,12a-d ihydr o-9H, ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l ,5-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s teplotou topenia 147 až 153 °C.

Príklad 34

2,27 g (5 mmol) (S)-l-(5-dlalylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,11H-azeto/2,l-c/imióazo/1,5~θ//1,4/benzodiazepín-9-ónu sa hydrogenizuje v 80 ml etylacetátu za prítomnosti 35 mg 5% paládia na uhlí pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku. Po oddelení katalyzátora sa reakčná zmes čistí cbro matografiou na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 1,83 g (80 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-l-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxad i a zol-3-,y 1 )-9H, ΙΙΗ-aze to/2,1· -c/imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 35

a) K roztoku ochladenému na -70 °C 57,2 g (250 mmol)

N-(terc . butoxykarbonyl )-3,4-d iŕ'luóranilíhu v 500 ml tetrahydrofuránu sa počas 1 hodiny prikvapká 400 ml (600 mmol'¹ terc.butvllítia (1,5 M v pentáne). Potom sa k žltej suspenzii pridá 160 g suchého ľadu po malých častiach, nechá sa ohriať na 0 °C a prikvapká sa 400 .ml vody. Tetrahydrofurán a pentár: sa oddestiluju a. vodná fáza sa premyje dvakrát éterom a potom kone.kyselinou chlorovodíkovou sa pH upraví na 1. Kyslá vodná fáza sa trikrát extrahuje metvlénchloridom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Získaná béžová pevné látka sa rekryštalizuje z etylénchloridu a získa sa 52 g (76 %) 2-(terc.butoxykarbonyl)amino-5,β-difluórbenzoová kyselina ako bezfarebné ihlice s teplotou topenia 159,5 až 160,5 °C.

b) K roztoku 100 g (366 mmol) kyseliny 2-(terc.butoxykarbonyl )amino-5, 6-difluórbenzoove j v 1,5 1 sušeného tetrahydrofuránu sa pri chladení ľadom prikvapká roztok 105 ml tionylchloridu v 300 ml tetrahydrofuránu, potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Hnedý roztok sa odparí a získaná hnedá pevná látka sa rozmieša s metylénchloridom. Získaný béžový prášok sa odfiltruje a suší vo vysokom vákuu. Získa sa 56,5 g (77 %) 5,6-difluór-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazín-2,4-diónu ako béžového prášku s teplotou topenia nad 240 °C.

c) Roztok 19,6 g (98,4 mmol) 5,6-difluór-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazín-2,4-dionu (98,4 mmol) kyseliny L-azetidín-2-karboxylovej v 125 ml dimetylformamidu a 25 ml kyseliny octovej sa mieša 16 hodín pri 120 °C. Hnedý roztok ss odparí a získaný hnedý zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Získa sa 16 g (68 %) (S)-5,6-difluór-l,2,4,10,10a-hexahydroezeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10-diónu ako bezfarebné ihlice s teplotou topenia nad 250 °C.

d) K suspenzii 2,7 g (62,3 mmol) NsH (55%, premytá hexánom) v 5,1 dimetylformemidu sa pri -30 °C prikvapká roztok 13,5 g (56,7 mmol) (S)-5,6-difluór-1,2,9,10,lOshexahydro-azeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10-diónu v 65 ml dimetylformamidu a mieša sa pri -30 °C 40 minút. Po ochladení na -60 °C sa prikvspká roztok 12,1 ml (56,7 mmol) difenylesteru kyseliny fosforečnej vo forme chloridu v 3 ml dimetylformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C.

Potom sa ešte mieša 30 minút.

Medzitým sa rozpustí 7,0 g (62,3 mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml dimetylformamidu a pri -60 °C sa zmieša so 7 ml (60,6 mmol) etylesteru kyseliny izokyanoctovej (95%). K takto získanému roztoku sa pri -70 °C kvapkacím lievikom chladeným na -40 °C prikvapká vyššie pripravená reakčná zmes. Takto získaný tmavohnedý viskózny roztok sa cíalej mieša pri -60 °C a po neutralizácii 7 ml kyseliny octovej sa pri -40 °C naleje na 300 ml ľadovej vody a extrahuje sa päťkrát metylénchloridora. Spojené organické fázy ss sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný svetlohnedý zvyšok sa rekrystalizuje z etanolu. Získa ss 8,9 g (47 %) (S)-7,8-difluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-ezeto/2,l-c/imidszo/l,5-a//l,4/benzod iszepín-l-karboxylová kyselina vo forme etylesteru ako bezfarebné ihlice s teplotou topenia 233,5 až 235,5 °C.

e) K suspenzii 8,8 g (26,4 mmol) etylesteru kyseliny (S)-7,8-difluór-9-ΟΧΟ-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej v 20 ml etanolu a 30 ml vody sa prikvapká 8,6 ml (34,3 mmol) 4N hydroxidu sodného a zmes sa 30 minút zahrieva na teplotu spätného toku. Potom se oddestiluje etanol. Vodná fáza sa dvakrát premyje met.vlénchloridom a pH sa upraví na 3 4N kyselinou chlorovodíkovou. Extrakciou metylénchloridom (päťkrát), sušením nad síranom sodným, filtráciou a odparením sa získa 7,8 g (89 %) kyseliny (S)-7,8-difluór-949 -οχο-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidezo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej ako bezfarebné ihlice s teplotou topenia 218,0 až 219,5 °C (rozkl,).

f) K suspenzii 7,2 (23,6 mmol) kyseliny (S)-7,8-difluór-9-0X0-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-l-karboxylovej v 50 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 4,2 g (26 mmol) 1,l*-karbonyldiimidazolu. Vzniknutý svetlohnedý roztok sa ohreje počas 45 minút na 50 °C. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a prikvapká sa 6 ml vodného roztoku amoniaku. Po ďalších 30 minútach miešania sa reakčná zmes naleje na 100 ml ľadovej vody a extrahuje sa sedemkrát metylénchloridom. Sušením organických fáz nad síranom sodným, filtráciou, odparením a potom chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1) sa získa 7,0 g (97 %) amidu kyseliny (S)-7,8-difluór-9-oxo“12,12a-dihydro-9H,HH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-l-karboxylove j ako bezfarebného prášku s teplotou topenia 200,5 až 204,0 °C.

g) K suspenzii 6,3 g (20,7 mmol) amidu kyseliny (S)-7,8-difluór-9-oxo-l2,12e-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l , 5-a//l , 4/benzod iazepín-l-karboxylove j v 30 ml dioxánu a 5 ml pyridínu sa pri 5 až 7 °C prikvapkájú 3 ml (21,7 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa mieša pri 50 °C 2,5 hodiny a potom sa naleje na 50 ml ľadovej vody. Extrakciou metylénchloridom (štyrikrát), sušením nad síranom sodným, filtráciou a odparením sa získa 4,8 g (81 %} (S)-7,8-difluór-9-oxo-12,12adihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a/benzodiazepín-1-karbonitril ako bezfarebný prášok s teplotou topenia nad 250 °C.

h) K čerstvo pripravenému roztoku etylacetátu sodného v metanole (Zo 750 mg, 32,8 mmol) sodíka v 25 ml metanolu sa pridá 4,7 g (16,4 mmol) (S)-7,8-difluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H-llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzo50 diszepín-l-karobnitrilu a 2,7 g (36,1 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu a 16 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Nerozpustný podiel sa odfiltruje a suší pri vysokom vákuu. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje a odparí..Získaná pena sa spolu s nerozpustným podielom chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1) a získa sa 4,4 g (84 %) (E)- a/alebo (Z)-(S)-7-fluór-8-metoxy-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzod iazepín-l-karboxamid oxíilu vo forme bezfarebnej peny, Rf = 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1).

i) K roztoku 2,5 g (14,4 mmol) BOC-glycínu v 25 ml dimetylformamidu sa pridá 2,5 g (15,4 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a mieša sa 30 minút pri 50 °C. Potom sa pridá

4,3 g (13,5 mmol (E)- a/8lebo (Z)-(S)-7-fluór-8-metoxy-12,12a-dih.ydro-9-oxo-9H, ΙΙΗ-aze to/2, l-c/imidazo/l, 5-a//1,4/benzodiazepín-l-karboxainidoxímu a mieša sa 16 hodín pri 90 C. Takto pripravený hnedý roztok sa odparí vo vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 4,1 g (65 %) (S)—1—(5-B0C-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-7-fluór-8-metox,y-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a/ /1,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná peny, Rf = 0,18 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

k) Roztok 4,0 g (á,5 mmol) (S)-l-(5-B0C-sminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-7-fluór-8-metoxy-12,12a-dih,ydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidezo/1, 5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Potom sa vodná fáza upraví na hodnotu pH alkalickú 5 ml vodného roztoku amoniaku a šesťkrát sa extra51 huje metylénchloridom. Organické fázy ss suší nad sírenom sodným,, sišia sa a odparia. Získaný zvyšok sa chromatogra fuje (silikagél, metvlénchlorid/metanol/vodný amoniak 110 :10:1). Získa sa 2,3 g (73 %) (S )-1-(5-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-7-fluór-8-metoxy-12,12a-dihydro-9K,11H-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebné kryštály s teplotou topenia 196 až 198 °C.

Príklad 36

K roztoku 800 mg (2,16 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-8-metox.y-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 12 ml met.ylénchlor idu sa pridá 5,1 ml (29,8 mmol) N-et.yldiizopropylsmínu a 1,46 ml (17,34 mmol) alylbromidu. Reakčný roztok sa 20 hodín mieša pri teplote miestnos ti, potom sa zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou.- Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1) Získa sa 770 mg (79 (S)-l-(5-dialyl-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-8-metoxy-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l ,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena,.

Rf = 0,37 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

Príklad 37

K roztoku 600 mg (2,16 mmol) (S)-2-(5-sminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-8-metoxy-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 12 ml metylénchlorídu sa pridá 2,55 ml (14,9 mmol) N-et.yldiizoprop.ylamínu a 0,73 ml (8,67 mmol) alylbromidu. Reakčný roztok sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (si

- 52 liksgél, metylénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 340 mg (35 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-8-metox,y-12,12s-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,37 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1), 30 mg zmesovej frakcie a 120 mg (13 %) (S)-l-(5-alylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-8-metoxy-12,12s-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

Príklad 38

a) K roztoku metylát.u sodného, ktorý bol pripravený obvyklým spôsobom z 2,0 g (86,9 mmol) sodíka a 85 ml metanolu, sa pod argónom postupne pridá 6,2 g (89,2 mmol) hydroxylamínu-hydrochloridu a 16,3 g (63,6 mmol) 8-fluór-5,6-dih,yd r o-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-3-karbonitrilu. Reakčná zmes sa mieša 24 h pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na ľadovom kúpeli. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a rozmiešajú v 35 ml vody. Biely kryštály sa odfiltrujú a sušia sa vo vákuu pri 60 °C. Získa sa 12,4 g (67 %) 8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu ako biele kryštály s t.t. 249 až 250 °C (rozkl.).

Odparením filtrátu a opakovaním uvedeného postupu sa získa ÓalŠí produkt (2,8 g), ktorý je ešte znečistený východiskovým produktom, čistí sa na 100 g silikagélu chro matografiou najprv metylénchloridom/acetónom 9:1, 2:1 a potom metylénchloridom/metanolom 9:1, čím sa získa óalších

1,72 g S-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu. Celkový výťažok: 77 %.

b) K suspenzii 0,4 g (2,2 mmol) hydrochloridu kyseli53 ny morfolín-4-yl-octovej v 4 ml DMF ss pridá 0,38 ml (2,2 mmol) N-etyldiizopropylamínu. Pri teplote miestnosti sa po častiach pridá 390 mg (2,4 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu, roztok sa mieša 30 min pri 50 °C a potom pri teplote miestnosti sa zmieša s 0,58 g (2,0 mmol) 8-fluór-5,6 -dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo(1,5-ε//1,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu. Reakčná zmes sa počas 20 hodín zahrieva na 90 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 15 ml vody a roztok sa viackrát extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa sušia nad síranom sodným. Surový materiál sa čistí chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid/metanol 19:1). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 5 ml acetonitrilu a roztok sa okyslí prídavkom éterového roztoku HC1. Biele kryštály sa odsajú a rekryštalizujú sa z acetonitrilu. Získa ss 0,5 g (54 %) 8-fluor-5-met.yl-3-(5-morfolín-4-ylmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-s/ /l,4/benzodiazepín-6-ón-h,ydrochlorid (3:5) s t.t. 198 až 205 °C (rozkl.).

Príklad 39

a) 11,8 g (39,2 mmol) (S)-7-fluór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-iinidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín -1-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 80 ml N,N-dimetylformamidu, po častiech sa zmieša s 6,71 g (41,4 mmol) 1,1 -karbonyldiimidazolu a počas 20 minút sa mieša pri 50 °C. Po prídavku 8,77 g (40 mmol) ftaloylglycínemidoxímu sa ponechá cez noc pri 100 °C a počas 5 hodín sa mieša pri 120 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride, potom sa roztok premyje trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Chromatografiou na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 9,6 g (50 %) (S)-7-fluór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftalimidao mety1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 258 až 260 °C, ktorý sa bez óalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 9,6 g (19,8 mmol) (S)-7-fluór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9K-l-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazo/l ,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiezepín-9-ón sa rozpustí v 130 ml etanolu a pri 6? °C sa počas 30 min po kvapkách zmieša so 130 ml metylamínu (33% v etanole). Roztok sa mieša 2 hodiny pri 70 C a potom sa odparí. Zvyšok sa vyberie do metylénchloridu a 20 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. pH vodnej fázy sa nastaví 20 ml 4N hydroxidu sodného do alkalickej oblasti a extrahuje sa trikrát metylénchloridom a päťkrát et.ylacetátom. Po sušení spojených organických roztokov a odparení rozpúšťadla sa získa 6,73 g (96 %) (S)—1—(3-eminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez čalšieho čistenie použije ako východiskový produkt v nasledujúcom príklade.

Príklad 40 g (11,3 mmol) surového (S)-l-(3-eminometyl-l,2,4 -oxad iazol-5-yl)-7.fluór-11,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/l, 5-*8/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 60 ml metylénchloridu, 13,6 ml (79 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 5,63 g (46 mmol) alylbromidu sa mieša 60 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa premyje trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 360 g silikagélu pri elúcii etylace tatom. Spojené frakcie sa odparia. Získa sa 2,19 g (45 %) (S )-1-(5-dialylsminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu (olej, Rf 0,43, silikagél Kiesel gel 60 F254> elučné činidlo: etylacetát/, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 41

a) 6,31 g (21 mmol) (S)-7-fluór-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidszo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzod iazepín-l-karboxsmidu ss suspenduje v 20 ml dioxánu a 3,6 ml pyridínu a pri 5 C až 10 C sa po kvapkách zmieša s 3,3 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes ss cez noc mieša pri teplote miestnosti a naleje sa na 150 ml vody. Získaná suspenzia sa filtruje a kryštály sa sušia. Získa sa 5,36 g (90 %) (S)-7-fluór-9-oxo-ll,12,13,13a -tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzod iazepín-l-karbonitrilu s t.t. 254 až 256 °C.

b) 615 mg (26,8 mmol) sodíka sa rozpustí v 35 ml metanolu. Pri teplote miestnosti sa postupne pridájú 2 g (28,8 mmol) hydroxylsmínhydrochloridu a 5,3 g (18,8 mmol) (S)-7-ŕluór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-a/pyr olo/2,l-c//l,4/benzod iazepín-l-karbonitr ilu. Suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miesnosti, ochladí sa počas 30 minút ne 0 °C a kryštály sa odfiltrujú. Po sušení sa získa 4,97 g (84 %) (S)-7-fluór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu s t.t. 267 až 268 °C.

c) 2,93 g (15,7 mmol) BOC-glycínu sa rozpustí v 30 ml Ν,Ν-dirnetylformamidu a po častiach sa zmieša s 2,76 g (17 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu. Po skončení vývoja C0₂ sa roztok počas 20 minút mieša pri 55 °C. Potom sa pridá 4,95 g (22,2 mmol) (S)-7-fluór-11,12,13,13s-tetrshydro-9-oxo-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-ksrboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metsnolom 19/1. Získa sa 4,45 g (61 %) (S)-l-(5-B0C-aminometyl-l,2_}4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9K-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1 zepín-l-karboxvlovej kyseliny sa suspenduje v 50 ml N,N-dimetylformamidu a pri teplote miestnosti sa po častiach zmieša s 5,1 g (31,2 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu. Po skončení vývoja CO2 ss číry hnedý roztok počas 20 minút mieša pri 50 °C, ochladí sa a pri teplote pod 15 °C sa zmieša počas asi 15 minút po kvapkách s 8 ml kone. amoniaku. Po 40 minútovom miešaní sa získaná suspenzia naleje na 300 ml ľadovej vody,mieša ss potom 20 minút pri teplote miestnosti, filtruje sa a potom premyje malým množstvom vody. Po sušení sa získa 7,51 g (75 '%) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-ezeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidu s t.t. nad 300 °C.

b) 7,5 g (22,3 mmol) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzod iazepín-l-karboxamidu sa suspenduje v 40 ml dioxánu a 4 ml pyridínu a pri 7 až 10 °C ss po kvapkách zmieša s 3,6 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Mieša sa počas 3/4 hodiny pri teplote miestnosti a naleje sa na 300 ml vody. Získaná suspenzia sa odfiltruje a po sušení sa získa zvyšok 3,75 g (52 %) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-ΟΧΟ-9Η,11H-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiažepín-1-karbonitrilu s t.t. 115 °C.

c) 730 mg (31,8 mmol) sodíka sa rozpustí v 40 ml metanolu. Pri teplote miestnosti sa postupne pridá 2,37 g (34,1 mmol) hydrox.ylamínhydrochloridu a 7,1 g (22,3 mmol) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Odparením rozpúšťadla sa získa 7,S g (100 %) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

d) 4,2 g (24 mmol) BOC-glycínu sa rozpustí v 40 ml

-c/1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez óelšieho čistenia použije v nesledujúcom stupni.

d) 4,4 g (9,7 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl )-7-f luór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-e/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa počas 1,5 hodiny mieša v 15 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí. Zvyšok, sa vyberie do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a desaťkrát sa extrahuje metylénchloridom. Sušením a odparením spojených organických fáz sa získa 2,76 g (80 %) (S)-l-(aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-7-fluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid azo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzod iszepín-9-ónu,ktorý sa bez áalšieho čistenia použije ako východiskový produkt pre číalej uvedený príklad.

Príklad 42

2,75 g (7,6 mmol) surového produktu (8)-1-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9K-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu, 50 ml metylénchloridu, 9 ml (53,3 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 3,75 g (31 mmol) alylbromidu sa mieša 96 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa trikrát premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 360 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Spojené frakcie sa odparia. Získa sa 2,46 g (74 %} (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-ll,12,13 ,13s-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 43

a) 10 g (29,7 mmol) (S)-8-t.rifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzod ia58 N,N-dimetylformemidu s po častiach sa zmieša so 4,05 g (25 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa roztok mieša 20 minút pri 50 °C. Potom ss pridá

7,7 g (22 mmol) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9K,llH-aze-to/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-1-karboxamidoxímu a mieša sa cez noc pri 90 C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Premytím, sušením a odparením organickej fázy sa získa

7,82 g (72 %) (S)-1-/5-(N-BOC-aminometyl)-l,2,4-oxadiazol -3-y1/-8-trifluórmetyl-12,12s-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/ imióazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

e) 7,8 g (15,9 mmol) surového (S)-1-/5-(N-BOC-aminometyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-trifluórmetyl-12,12a-dihyd ro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-9-ónu a 30 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Roztok sa odparí. Zvyšok sa roz pustí vo vode a trikrát sa premyje metylénchloridom. Vodná fáza sa zalkalizuje kone. amoniakom a deväťkrát sa extrahuje etylacetátom (celkovo asi 1 1). Odparením spojených a nad síranom horečnatých sušených organických fáz sa získa 4,57 g (.73 %) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluórmetyl-12,12s-dihydro-9H,llH-azeto/2,1 -c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez cíalšieho čistenia použije ako východisková látka pre čele j uvedený príklad.

Príklad 44 g (7,7 mmol) surového (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ón, 50 ml metylénchloridu, 14,2 ml (72 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 5,14 g (3,6 mmol) alylbromidu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a 4 hodiny pri 40 °C. Reakčný, roztok sa premvje vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 390 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 1,50 g (41 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-1,2,4-oxadiszol-3-.yl)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imid azo/1,5-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa metanolickou kyselinou chlorovodíkovou prevedie na dihydrochlorid.

Príklad 45

1,51 g (7,7 mmol) (S)-1-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9K,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 15 ml metylénchloridu, 4 ml (23,4 mmol) N-etvldiizopropylamínu s 1,06 g (4 mmol)£ X *-dibróm-o-xylénu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa premyje dvakrát vodou, suší sa had síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 240 g silikagélu pri elúcii etylacetátom/hexánom/trietylamínom 17/2/1. Získa sa 0,5 g (26 %) (S)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-l-(5-izochinolín-2-ylme tyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 185 sž 188 °C.

Príklad 46

a) 40,58 g (128,7 mmol) etyl-(S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidszo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxylátu, 300 ml etanolu a 32,5 ml (130 mmol)

4N hydroxidu sodného sa 1,5 hodiny zahrieva na parnom kúpeli na teplotu refluxu. Alkohol sa odparí na rotačnej odparke. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a okyslí sa na pK 3 až 4 32,5 ml (130 mmol) 4N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná suspenzia sa ochladí a odfiltruje. Zvyšok na filtri sa premyje malým množstvom vody (ľadovej) a suší sa. Získa sa 36,67 g (99 %) (S)-7-fluór-12,12a— dihydro-9-oxo-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-θ//1,4/60 benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny s t.t. 159 až 160 °C.

b) 20 g (69,6 mmol) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidezo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny ss rozpustí v 40 ml N,N-dimetylform smidu, po častiach sa zmieša s 13 g (80,2 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu a óalej ss 10 minút, mieša pri 60 °C. Po prídavku 16,78 g (76,6 mmol) ftaloylglycínamidoxímu sa mieša 1 hodinu pri 90 °C, pridá sa 14 ml kyseliny trifluór octovej a mieša sa 16 hodín pri 85 °C. Získaná suspenzia sa ochladí, kryštály sa odfiltrujú a premyjú metanolom. Získa sa 16,74 g (51 %) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-l-(3-ftslimidometyl-l,2,4-oxad iazol-5-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 287 až 288

C, ktorý sa bez dalšej kryštalizácie použije v nasledujúcom stupni.

c) 10,8 g (23 mmol) surového (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-1-(3-ftslimidometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,lH-ezeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 150 ml etanolu sa pri 60 °C počas 30 minút po kvapkách zmieša so 150 ml metylamínu (33% v etanole). Roztok ss mieša 2 hodiny pri 70 °C a potom sa odparí. Zvyšok sa vyberie do metylánchloridu a 30 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. pH vodnej fázy sa nastaví do alkalickej oblasti 30 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje sa päťkrát metylénchloridom. Po sušení spojených organických roztokov a odparení rozpúšťadla sa získa 7,5 g (96 %) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez úalšej kryštalizácie použije ako východiskový produkt pre nasledujúci príklad.

Príklad 47

10,35 g (30,4 mmol) surového (S)-l-(3-sminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-y1)-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 100 ml N,N-dimetylformamidu, 13 ml (76 mmol) etyldiizopropylamínu a 7,72 g (63,8 mmol) alylbromidu sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Rekryštalizáciou z etylacetátu a hexánu sa získa 8,11 g (63 %) (S)-l-(3-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-fluór-12,12s-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 188 až 190 °C.

Príklad 48

a) Pod argónom sa 0,92 g (5,3 mmol) BOC-glycínu v 7 ml N,N-dimetylformamidu rozpustí a pri teplote miestnosti sa po častiach zmieša s 0,9 g (5,6 mmol) 1,l’-karbonyldiimidazolu. Po skončení vývoja CO2 sa zmes ešte 30 min mieša pri teplote miestnosti a potom sa zmieša s 1,44 g (5,0 mmol) 8-fluór-5,6-d ih,ydro-5-metyl-6-oxo-4H-imid szo/l, 5-s//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu. Zahrieva sa na 90 °C 18 hodín,nechá sa schladiť na teplotu miestnosti a zrie di sa 50 ml vody, pričom vykryštalizuje produkt. Produkt sa odsaje a rozpustí v metylénchloride a roztok sa suší síranom, sodným. Odparením vo vákuu sa získa 1,25 g bielej peny.

Vodný filtrát sa extrahuje viackrát metylénchloridom a extrakty sa sušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získa sa ďalších 0,95 g pevnej látky. Táto sa vyberie do 10 ml vody a rozmieša, pričom sa oddelí ďalší produkt. Vylúčený materiál sa odfiltruje, rozpustí v metylénchlor ide , suší síranom sodným, filtruje a odparí. Získa sa ešte 0,47 g surového produktu.

Spojené surové produkty (1,72 g) sa kryštalizujú zo 7 ml etylacetátu. Získa sa 1,23 g (58 %) 3-(5-BOC-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl )-8-f.luór-5-m.ety 1-5,6-d ihydro-4E-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 170 sž 172 °C.

b) Pod argónom sa vyberie 0,64 g (1,5 mmol) 3-(5-BOC-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl )-8-fluór-5-met.yl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu do 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej a počas 1 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 10 ml vody. Roztok sa extrahuje metylénchloridom a vodná fáza ss alkalizuje kone. roztokom amoniaku a viackrát sa extrahuje metylénchloridom. Spojené organické extrakty sa sušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Získané slaborúžové kryštály sa zahrejú v 10 ml metanolu, potom sa filtrujú cez CElite a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z 9 ml acetonitrilu/metanolickej kyseliny chlorovodíkovej 2:1. Získa sa 0,30 g (50 ŕo) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4E-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1,9) s t.t. 264 až 266 °C (rozkl.).

Pr í kl ad 4 9

Pod argónom sa zmieša suspenzia 0,49 g (1,5 mmol)

3-(5-aminomety1-1,2,4-oxad i azol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1,9) v 8 ml metylénchloridu s 1,8 ml (10,5 mmol) N-etyl-diizoprop.ylamínu a 0,51 ml (6,0 mmol) alylbromidu a 42 h sa mieša pod argónom pri teplote miestnosti. Roztok sa trikrát premyje 10 ml vody, suší sa síranom sodným, filtruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chro matografiou na 50 g silikagélu (etylacetát), odparí sa eluát a zvyšok sa vyberie do 5 ml metanolu. Roztok sa okys lí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 4 ml metanolu, filtruje sa ce? Celite, ochladí sa asi ns 0 °C a zriedi 8 ml éteru. Pomaly ss pritom vylučujú biele kryštály, ktoré sa odfiltrujú. Získa sa 345 mg (50 f) 3-/5-(di8lyl-eminometyl)-l,2,4-oxad iazol-3-yl/-S-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (2:3) s t.t. 133 až 140 °C (rozkl.).

Príklad 50

Pod argónom sa zmieša suspenzia 0,49 g (1,5 mmol) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 8 ml metylénchloridu s 0,77 ml (4,5 mmol) Ν-etyldiizopropylamínu a 0,475 g (1,8 mmol) ^^’-dibróm-o-xylénu a 7 hodín ss mieša pri teplote miestnosti pod argónom. Roztok sa premyje raz 10 ml vody, suší sa síranom sodným, filtruje a odparí. Surový produkt sa čistí chromatografiou na 40 g silikagéli (metylénchlorid/acetón 4:1, potom 2:1), eluát sa odparí a zvyšok sa vyberie do 3 ml metanolu. Roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 3 ml metanolu, roztok sa potom ochladí na asi 0 °C s po kvapkách sa zriedi 3 ml éteru. Pomaly sa pritom vylučujú biely kryštály, ktoré sa odfiltrujú. Získa sa 199 mg (26 8-fluór-3-(5-izoindolín-2-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (2:3) s t.t. 177 až 184 °C (rozkl.).

Príklad 51

1,85 g (5 mmol) (S)-l-(3-sminometyl~l,2,4-oxadiazol-5-.yl)~8-chlór-ll,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 3,4 ml (20 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,45 g (5,5 mmol) -d i bróm-o-xylénu sa cez noc pri teplote miestnosti mieša. Po odparení reakčného roztoku sa zvyíok chromatografu je r;s 430 g silikagélu pri elúcii etyl acetátom/metanolom 9/1. Získa sa 0,74 g (31 %) (S)-S-chlór -11,12,13,13s-tetrahydro-l-(3-izoindolín-2-ylmetyl-l,2,4-oxad iezol-5-yl)-9K-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s 1.1. 165 až 170 °C.

Príklad 52 g (14 mmol) (S)-l-(3-&minometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9K,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-.3//1,4/benzodiazepín-9-ónu, 50 ml metylénchloridu, ml (70 mmol) N-etyldiizopropylsmínu a 3,7 g (14 mmol) ,<^’-dibróm-o-xylénu sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa premyje trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 70 g silikagélu pri elúcii metylénchloričom/etylacetátom 7/3* Získa sa 4,0 g (62 %} (S)-8-chlór-l2,12a-dihydro-l-(3-izoindolín-2-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,ΙΙΗ-azeto/2,l-C/imidazo/l,5-3//I,4/benzodiszepín-9-ónu ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 170 až 175 °C.

Príklad 53

a) Pod argónom sa 2,75 g (10,0 mmol) 8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-3//1,4/benzodiazepín-3-karboxylová kyselina suspenduje v 20 ml N,N-dimetylform amidu a pri teplote miestnosti sa po častiach pridá 1,95 g (12,0 mmol) 1,1’-karbonylóiimídazolu. Po ukončení vývoja plynu sa reakčná zmes ešte 30 minút mieša pri 50 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zmieša s 2,41 g (11,0 mmol) ftaloylglycínamidoxímu. Zmes sa zahrieva 18 hodín na 90 °C, ochladí sa na ľadovom kúpeli a zriedi 40 ml éteru. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a sušia vo vákuu. Získa sa 2,88 g (63 %) 8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-4H-imidazo/l,5-8.//1,4/benzodiazepín-6-ónu s 1.1, 273 až 276 °C.

b) 10,1 g (22 mmol) 8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-4H-imidazo/l,5-a//1,4/benzodiszepín-6-ónu sa v 220 ml etanolu zahrieva na 65 °C, potom sa počas 100 min prikvapká etanolický roztok metylamínu. Po ukončení pridávania sa roztok ešte zahrieva 17 h a potom ss ochladí ns ľadovom kúpeli, pričom sa vylúčia biele kryštály. Tieto ss odfiltrujú s sušia vo vákuu. Po rekryštalizácii z etanolu sa získa 3,05 g 3—(3— -aminometvl )-l, 2, 4-oxsdiazol-5-.yl)-8-fluór-5,6-dih.ydro-5-me t.yl-4H-imidazo/l, 5-s//l, 4/benzod iazepín-6-ónu s 1.1. 208 až 217 °C. Ďalších 2,5 g produktu sa získa chromatografiou na silikagéli metylénchloridom/metanolom 19:1. Celkový výťažok je 5,55 g (77 %).

Príklad 54

Pod argónom ss zmieša 492 mg (1,5 mmol) 3-(3-aminometyl )-l, 2,4-oxadiazol-5-.yl)-δ-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 8 ml metylénchloride s 1,8 ml (10,5 mmol) N-etyldiizopropylsmínu a 0,51 ml (6,0 mmol) alylbromidu a 24 h sa mieša pod argónom pri teplote miestnosti. Roztok sa raz premyje 10 ml vody, suší sa síranom sodným, filtruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli (etylacetát), eluát sa odparí a zvyšok sa vyberie do 5 ml metanolu. Roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok se roz pustí v 5 ml metanolu a roztok sa ochladí na asi 0 °C a zriedi sa 18 ml éteru. Pomaly sa vylúčia biely kryštály ktoré sa odfiltrujú. Získa sa 270 mg (40 %) 3-(3-(dialylaminometyl)-l,2,4-oxad iazol-5-yl)-8-fluór-5-mety1-5,6-dihydro-4H-.imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochlo ridu (1:1) s t.t. lól až 185 °C (rozkl.).

Príklad 55

Pod argónom sa 492 mg (1,5 mmol) 3-(3-aminometyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imid azo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón v 8 ml metylénchloridu zmieša s 1,3 ml (7,5 mmol) N-etvldiizopropylamínu a 0,42 ml (3,6 mmol) 3,3-dimetylalylbromidu a 2 h sa pod argónom mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a surový produkt sa čistí chromátrografiou na 40 g silikagélu (etvlacetát). Eluát sa odparí a zvyšok sa. vyberie do 3 ml metanolu. Roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa, zvyšok sa potom vyberie do 10 ml etylacetátu. Roztok sa ochladí na asi 0 °C a biely kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 220 mg (29 %) 3-/3-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)-aminometvl/-l,2,4-oxadlazol-5-yl/-8-fluór-5-metyl-5,6-dih.ydro-4H-imidszo/l,5-s//l, 4/benzod iazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) s t.t. 181 až 184 °C (rozkl.).

Príklad 56

Pod argónom sa 492 mg (l,5 mmol) 3-(5-aminometyl)-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5,6-d ihydro-5-metyl-4H-imid azo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 8 ml metylénchloridu zmieša s 1,3 ml (7,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,42 ml (3,6 mmol) 3,3-dimetylalylbromidu a 2 h sa mieša pod argónom pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, surový produkt sa čistí chromatografiou na 40 g silikagélu (etylacetát). Eluát sa odparí a zvyšok sa vyberie do 3 ml metanolu. Roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa. Potom sa zvyšok vyberie do 10 ml etylacetátu. Roztok sa 30 min zahrieva pod refluxom a ochladí sa asi na 0 °C, potom sa odfiltrujú biely kryštály. Získa sa 315 mg (40 %) 5-/5-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)-aminometyl/-l,2,4-oxečiazol-3-yl/-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (2:3) s t.t. 144 až 148 °C (rozkl.).

Príklad 57

- 67 a) Roztok 26,9 g (171 mmol) 2K-tieno-/3,2-d//l,3/oxazín-2,4(lH)-diónu (EP 27214) s 16,1 g (171 mmol) kyseliny L-azetidín-2-karboxylovej v 200 ml dimetylformamidu a 40 ml kyseliny octovej sa mieša pri 120 °C 3 hodiny. Hnedý roztok sa odparí a získaný hnedý zvyšok sa kryštalizuje etanolu. Získa sa 15,2 g (43 %) (S)-6,7-dihydro/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-5,9(4H,5sH)-diónu ako bezfarebných kryštálov s t.t. 274 °C.

b) K suspenzii 1,92 c (44 mmol) NaH (55 %, premytý hexánom) v 5 ml dimetylformamidu sa pri -30 °C prikvapká roztok 8,32 g (40 mmol) (S)-6,7-dihydroaceto/l,2-e/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-5,9(4H,5aH)-diónu v 45 ml dimetvlformamidu a zmes sa mieša 40 minút pri -30 °C. Po ochladení na -60 °C sa prikvapká roztok 8,26 ml (40 mmol) chloridu difenvlesteru kyseliny fosforečnej v 3 ml dimetylformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C, Potom sa ešte mieša 30 minút.

Medzitým sa rozpustí 4,92 g (44 mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml dimetylformamidu a pri -60 °C sa zmieša so 4,7 ml (42,8 mmol) etylesteru kyseliny izokyanoctovej (95%). K takto získanému roztoku sa pri -70 °C prikvapká chladeným prikvapkávacím lievikom vyššie uvedená reakčná zmes. Získaný tmavohnedý viskózny roztok sa 1 hodinu mieša pri -60 °C a po neutralizácii 4,8 ml kyseliny octovej pri -40 °C sa naleje na 300 ml ľadovej vody. Potom sa extra huje päťkrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný svetlohnedý zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 8,12 g (67 %) etylesteru kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,ľ-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e/diazepín-l-karboxylovej ako bezfarebné kryštály s t.t. 188 až 191 °C.

c) K suspenzii 13,5 g (44,5 mmol) etylesteru kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-dihyóro-8H,10h-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/68 tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej v 10 ml etanolu a 16 ml vody sa prikvapká 13,9 ml (55,6 mmol) 4N hydroxidu sodného. Zmes se zahrieva 30 minút na teplotu spätného toku a potom sa etanol oddestiluje. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a pH sa nastaví na 3 4N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou, etanolom a potom dietyléterom. Získa sa 10,8 g (88 kyseliny (S )-8-oxo-ll, lla-d.ikyd.ro-8H, 10H-azeto/l, 2 -a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-ksrboxylovej ako bezfarebný prášok s t.t. 260 °C (rozkl.).

d) K suspenzii 12,43 g (45 mmol) kyseliny (S)-8-oxo-11,lla-d ihydro-SH,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-ksrboxylovej v 70 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 7,65 g (47 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Vzniknutý svetlohnedý roztok ss zahrieva 45 minút na 50 °C. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a prikvapká sa 10,9 ml vodného roztoku amoniaku. Po čelších 30 minútach miešania sa reakčná zmes naleje na 100 rnl ľadovej vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a postupne premyje vodou, etanolom a potom éterom. Po sušení pri 70 °C/10 torr sa získa amid kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,HH-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia nad 250 °C.

e) K suspenzii 11,o5 g (40,2 mmol) amidu kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/2,1-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej v 55 ml dioxánu a 7 ml pyridínu sa pri 5 až 8 °C prikvapká 5,75 ml (41,3 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa mieša 2,5 hodiny pri 50 °C a potom sa naleje na 50 ml ľadovej vody. Extrakciou metylénchloridom (štyrikrát), sušením nad síranom sodným, filtráciou a odparením sa získa svetlohnedý zvyšok, ktorý sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1). Získa sa 8,5 g (82 (S)69 -8-oxo-ll,lla-dihydro-SH,lOh-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diezepín-l-karbonitrilu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 211 až 213 °C.

f) K čerstvo pripravenému roztoku etylátu sodného v metanole (z 1,08 g (47 mmol) sodíka v 50 ml metanolu) sa pridá 8,44 g (32,9 mmol) (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-SH,10H-azeto/1,2-e./imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karbonitrilu a 3,48 g (50,5 mmol) hydroxylamín-hydrochloridu, a zmes ss óalej mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia odparí a zmieša sa so 100 ml vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a suší so vo vysokom vákuu. Získa sa 7,8 g (82 %) (E)-a/alebo (Z)-(S)-l-(emino-hydroxyiminometyl)-ll,lla-d ihydro-SH,10H-azeto/2,l-a/imidszo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu vo forme bezfarebného prášku s t.t. 195 až 198 °C.

g) K roztoku 5,17 g (29,4 mmol) BOC-glycínu v 55 ml dimetylformamidu sa pridá 5,12 g (31,5 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a zmes sa 30 minút mieša pri 50 °C. Potom sa pridá 7,95 g (27,5 mmol) (E)- a/alebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyiminometyl)-ll,lla-dihydro-SH,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5 , l-c/ti.eno/3,2-e//l, 4/d iazepín-8-ónu a mieša sa 15 hodín pri 90 °C. Získaný hnedý roztok sa odparí vo vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor id/metanol 10:1). Získa sa 11,6 g (98 %) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,ΙΟΗ-ezeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1).

h) Roztok 11,6 g (27 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4 -oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,lOH-azeto/1,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-8-ómu v 20 ml kyseliny trifluoroctovej se mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti.

Žltý roztok ss odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje 10 ml vodného roztoku amoniaku a šesťkrát sa extrahuje metylénchloridom. Organická fázy sa sušia nad síranom sodným, odfiltrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1).

Získa ss 5,0 g (56 %) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,lOH-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3 , 2-e//l , 4/diazepín-8-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 235 až 238 °C.

Príklad 58

K roztoku 1,2 g (3,65 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,rOH-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 4,4 ml (25,2 mmol) N-etyldiizopropvlamínu a 1,77 ml (14,65 mmol) alylbromidu a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, filtruje a odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metvlénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 980 mg (65 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1).

Príklad 59

1,6 g (2,3 mmol) (S)-l^(3-dialylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-5-.yl) -8-chlór-12,12s-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu se hydrogenizuje v 80 ml etylacetátu za prítomnosti 50 mg 5% paládia na uhlí pri teplote miestnosti a normálnom tlaku. Po oddelení katalyzátora sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1 a kryšta71 lizáciou z etylacetátu a hexánu. Získa sa 0,71 g (44 %) (S)-tí-chlór-l2,12a-dihvdro-1-(3-di-n-propyl-aminometyl-1,2,4 -οχεό ΐεζοΙ-5-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 179 až 161 °C.

Príklad 60

a) 13,46 g (50 mmol) (S)-12,12e-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidszo/1,5-a//l,4/benzodiszepín-1-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 40 ml N-dimetylformamidu, po častiach sa zmieša s 10 g (61,7 mmol) 1,l’-karbonyldiimidazolu a počas 30 minút sa mieša pri 55 °C. Po prídavku 12,06 g (55 mmol) ftaloylglycínemidoxímu ss mieša počas 2 hodín pri 65 °C. Pridá sa 10 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri 85 °C. Reakčná zmes ss ochladí na 10 °C a kryštály sa odfiltrujú. Po rekryštalizácii z metanolu sa získa 9,16 g (40 %) (S)-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-εζeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 290 až 292 °C.

b) 9 g (19,9 mmol) (S)-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša v 20 ml etanolu a 65 ml metylamínu (33%) v etanole 2 hodiny pri 70 °C, Roztok sa odparí a zvyšok sa mieša so 70 ml metylénchloridu. Získaná suspenzia sa odfiltruje. Po sušení zvyšku na filtri sa získa (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-ďihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez čalšej kr.yštalizcáie použije ako východisková látka v cíalej popísanom príklade.

Príklad 61

4,72 g (14,6 mmol) surového (S)-l-(3~aminometyl-l,2,4 -oxad iazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo72 /1,5-3//1,4/benzodiszepín-9-ónu, 70 ml metlyénchloridu, ml (35 mmol) N-etyldiizopropylemínu s 3,53 g (29,2 mmol) alylbromidu ss mieša 60 hodín pri teplote miestnosti. Reak čná zmes ss odparí a zvyšok sa chromatografuje na 160 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Odparením spojených frakcií sa získa (S)-l-(3-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol -5-.yl )-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l, 5-s//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 147 sž 150 °C.

Príklad 62

1,78 g (5 mmol) (S)-l-(5-aminometvl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 40 ml etylénchloridu, 8,6 ml (50 mmol) N-et.vldiizopropylamínu a 9,10 g (60 mmol) brómmet.ylcyklopropénu sa mieša cez noc pri 75 °C. ⁷⁵ e akčný roztok sa odparí. Zvyšok se chromatografuje na 200 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 0,7 g (30 %) (S)-l-/5- (bis-cvklopropylmetyl )-arninomáyl-l, 2, 4-oxadiazol-3-yl/-8-chlór-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 96-99 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 63

a) K suspenzii 4,9 g (35,2 mmol) uhličitanu draselného v 40 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá 2,6 g (37,7 mmol) hvdroxylamínhydrochloridu. Potom sa prikvapká roztok 7,2 g (25,2 mmol) (S)-7,8-difluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H-llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-l-karbonitrilu v 100 ml dimetylformamidu a mieša sa 60 hodín pri teplote miestnosti. Získaná žltá suspen zia ss odparí,, zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a vodná fáza sa štyrikrát extrahuje metylénchloŕ.idom. Organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia

Potom ss po chromatografii získajú (silikagél, met.ylénchlo rid/metanol 9:1) 3 g (37 %) (E)- a/alebo (Z)-(S)-l-(aminohydr oxylimino-metyl )-7,8-d ifluór-12,12a-dihydro-9H-, HH-aze to/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu vo forme bezfarebného prášku s t.t. nad 250 °C.

b) K roztoku 4,5 g (14,1 mmol) BOC-glycínu v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 2,7 g (16,9 mmol) 1,1’-karbonyldiimidszolu a zmes sa 30 minút mieša pri 50 °C. Potom sa pri dá 4,5 g (14,1 mmol) (E)- a/alebo (Z)-(S)-l-(aminohydroxyl imino-metyl)-7,8-difluór-12,12s-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu a mieša sa 16 h pri 90 °C. Získaný hnedý roztok sa odparí pri vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok sa chromatogrefuje (silikagél, mctylénchlorid/metsnol 19:1). Získa sa 4,9 g (76 %) (S)-1-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluór-12, 12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, RF = 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

c) Roztok 330 mg (0,72 mmol) (S)-l-(5-^B0C-aminometyl-1,2,4-oxsdiazol-3-yl)-7,8-<2ifluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-9-ónu v 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 h mieša pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje 2 ml vodného roztoku amoniaku a šesťkrát sa extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylénchloridu/éteru. Zísa sa 190 mg (73 %) (S)-l-(5-eminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluór-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiszepín-9-ón vo forme béžového prášku s 1.1.

240 °C (rozkl.).

Príklad 64

K roztoku 800 mg (2,23 mmol) (3)-2-(5-aminometyl-1,2,4-oxad iazo1-3-vl)-7,8-difluór-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 60 ml metylénchloridu sa pridá 1,9 ml (11,2 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 710 mg (2,7 mmol) ’ -d i bróm- o-xylénu a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy ss suší nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor.id/metanol 19:1). Získa sa 130 mg (12 %) (3)-1-(5-(izoindolín-2-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-difluór-12,12ε-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ón ako bezfarebná pena, Rf = 0,15 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

Príklad 65

K roztoku 800 mg (2,23 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazo1-3-,y 1)-7,8-difluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2, 1-c/imidazo/l,5-s/l,4/benzodiazepín-9-ónu v 60 ml metylénchloridu sa pridá 2,6 ml (15,4 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1 ml (8,93 mmol) 3,3-dimetylalvlbromidu a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metenol 19:1). Získa sa 300 mg (27 %) (S)-1-/5-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)-aminometyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-7,8-difluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiszepín-9-ónu vo forme bezfarebnej peny, Rf = 0,19 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

Príklad 66

K roztoku 700 mg (1,95 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-7,8-dilfuór-12,12a_dihydro-9H,11H75 azeto/2,l-c/imídazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 40 ml metylénchloridu sa pridá 2,3 ml (13,5 mmol) N-eíyldiizopropylamínu a 0,66 ml (7,8 mmol) alylbromidu a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zriedi metylénchloridom a trikrát se premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad sírenom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvvšok ss chromatografuje (silikagél, metylénchlor id/metanol 19:1). Získa ss. 400 mg (46 %) (S)-l-/5-(dialvlaminometyl)-l,2,4-oxsdiazol-3-yl/-7,8-difluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,17 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

Príklad 67 g (11,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxediazol-5-y1)-8-chlór-12,12 ε-d ihydr o-9H,HH-aze to/2, lc-/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 50 ml metylénchloridu,

7,3 ml (42,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 3 ml (24,6 mmol) krotylbromidu sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa trikrát premyje vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 200 g siliksgélu pri elúcii metylénchloridom/metylscetátom 1/1. Získa sa 2,4 g (46 %) (S)-l-/3-bis(but-2-enyl)-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-8-chlór-l2,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5~a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako zmes.

4/1 E/Z, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 109 až 113 °C.

Príklad 68 g (14 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-.yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 50 ml metvlénchloridu,

9,1 ml (53,2 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 3,8 ml (30,8 mmol) 3,3-dimetylalylbromidu sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa premyje trikrát vodou, suší ss nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatogrefuje na 190 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1. Získa sa 3,25 g (47 %) (S)-l-/3-bis-(3-metyl-but-2-enyl)amino-met,yl-l,2,4-oxadiazol-5-y1/-8-chlór -12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 188 až 189 °C.

Príklad 69 g (11,2 mmol) (S)-l-(3-sminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-,yl )-8-chlór-12,12 a-d ihydro-9H, llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzočiazepín-9-ónu, 25 ml N,N-dimetylformsmidu, 7,5 ml (43,7 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 2,9 ml (28 mmol) 4-bróm-l-buténu sa mieša 25 hodín pri 80 °C. Reak čný roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride. Tento roztok sa premyje trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 160 g silikagéli pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1. Získa sa 2,8 g (53 %) (S)-l-/3-/bis-(but-3-enyl)aminometyl/ -1,2,4-oxad iazol-5-,yl/-8-chlór-12,12a-dihydro-9H, HH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 115 až 120 °C.

Príklad 70

4,6 g (12,9 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxsdiazol-5-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l, 5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 25 ml N,N-dimetylformamidu, 8,6 ml (50,3 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 3,4 ml (32,2 mmol) brómmetylcklopropánu sa mieša 18 hodín pri 80 °C. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok ss rozpustí v metylénchloride, tento roztok sa trikrát premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografu je na 110 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1. Získa sa 2,3 g (38 %) (S)-l-/3-(bis-cyklopro77 pylm.c- tyláminometyl )-l,2,4-oxsd iazol-5-yl/-8-chlór-12,12 a-dikydro-SH,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 155 až 160 °C.

Príklad 71

3,7 g (10 mmol) (S)-l-(3-eminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-y1)-8-chlór-ll,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/p.yrolo/2,l-c//l, 4/benzodiazepín-9-ónu, 30 ml N,N-dimetylformarnidu, 4,27 ml (25 mmol) N-etyldiizopropvlamínu a 2,38 g (20 mmol) propargylbromidu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčného roztoku sa zvyšok chromatogr afu je na 430 g silikagélu pri elúcii etvlacetátom/metanolom 9/1. Spojené frakcie s nižším Pf sa odparia. Získa sa 1,19 g (S )-8-ch.lór-ll, 12,13,13a-tetrahydro-1- (3-propar gylaminome tyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 144 až 145 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 189 až 192 °C.

Príklad 72

a) 6,35 g (20 mmol) kyseliny (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidszo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej sa rozpustí v 30 ml N,N-dimetylformamidu, po častiach sa zmieša s 3,57 g (41,4 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu a mieša sa 20 minút pri 50 °C. Po prídavku 9,22 g (42 mmol) ftaloylglycínamidoxímu sa mieša cez noc pri 90 °C, pridá sa 1 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa 20 hodín pri 110 °C. Získaná suspenzia sa ochladí a kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 5,74 g (57 %) (S)-8-chlór -11,12,13,13a-tetrahydro-9H-l-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)imidaz o/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 275 až 277 °C.

b) 54,25 g (108,3 mmol) (S)-8-chlór-ll,12,13,13a-tet78 rahydr0-9Η-1-(3-ftalimidometyl-l,2,4-oxad iazol-5-.y1)-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c/l,4/benzodiazepín-9-ónu sa 1,5 hodiny mieša s 280 ml metylemínu (33%) v etanole pri 75 °C, Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do metylénchloridu a 115ml kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. pH vodnej fázy sa upraví 115 ml 4N hydroxidu sodného do alkalickej oblasti a extrahuje sa šesťkrát metylénchloridom. Po sušení spojených organických roztokov a odparení roztoku sa získa 35,4 g (88 %) (S)-l-(3-aminometyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-ll, 12,13,13s-tetrahydro-9K-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije ako východisková látka pre Šalej popísaný príklad.

Príklad 73

3,7 g (10 mmol) surového (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 30 ml metylénchlo ridu, 4,3 ml (25 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 2,3 ml (20 mmol) 3,3-dimetylalylbromidu ss 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa chromatografuje na 250 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 2,44 g (48 %) (S)-l-/3-bis-(3-metyl-but-2-enyl)aminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/-S-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 137 až 140 °C.

Príklad 74 g (2,2 mmol) (S)-l-(3-dialylaminometyl-l,2,4-oxediszol-5-yD-7-fluor-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imid azo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa hydrogenizuje v 5 ml metanolu za prítomnosti 22 mg 5% paládia na uhlí pri teplote miestnosti. Po oddelení katalyzátora sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii etylacetátom/79 hexánom/trietylaminom 17/2/1. Získa sa 0,53 g (56 %) (S)-7-fluór-12,12a-dihydro-1-(3-d i-n-propylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-5-.vl )-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l, 4/benzodiazepín-9-ónu (olej, Rf = 0,36, silikagél 60 ^254, elučné činidlo etylacetát/hexán/trietylamín 17/2/1, ktorý sa prevedie na hyčrochlorid.

Príklad 75

Pod argónom sa 328 mg (1,0 mmol) 3-(3-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl )-8-fluór-5,6-d ih.ydro-5-metyl-4H-imidszo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 6 ml metylénchloridu a 0,65 ml (6,0 mmol) propargvlbromidu (80% v toluéne) a zmes sa 19 h mieša pod argónom pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje 10 ml vody a odparí a surový produkt sa prečistí chromatografiou na 15 g silikagélu (metylénchlorič/acetón 9:1). fíluát sa odparí a zvyšok sa vyberie do 5 ml metanolu. Roztok sa okyslí 5 ml éterickej kyseliny chlorovodíkovej a biele kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 200 mg (45 %) 3-/3-/bis-(prop-2-inyl)sminometyl/-l,2,4-oxadiazol-5-.yl/-8-fTuór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (4:5) s t.t. 186 až 189 °C (rozkl.).

Príklad 76

K roztoku 660 mg (2 mmol) (S)-l-(5-sminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll ,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo-/5,l-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml diraetylformamidu-sa pridá 2,5 g uhličitanu draselného a 0,48 ml (4,1 mmol) dimetylalylbromidu a zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčý roztok sa potom odfiltruje a filtrát sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa trikrát cfalej extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa potom sušia nad síranom sodným, filtrujú a od80 paria. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor ió/me tanol/vodný amoniak 300:10:1) a získa sa 650 mg (70 %) (S)-l-/5-/bis-(3-aetyl-but-2-enyl)-aminometyl/-1,2,4-oxadiazol-3-y1/-11,lla-d ihydro-SH,ΙΟΗ-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-ó-ónu vo forme bezfarebnej peny, Rf = 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 300:10:1).

Príklad 77

K roztoku 660 mg (2 mmol) (S)-l-(5-sminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-11,118-d ihydro-SH,lOK-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/ticno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml dimetylformamidu ss pridá 2,5 g uhličitanu drasleného a 0,55 g (2,1 mmol) ,£X’-dibróm-o-xylén a zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom odfiltruje a filtrát sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa potom trikrát extrahuje metylénchloridom, spojené organické fázy sa potom sušia riad síranom sodným, filtrujú a odparia sa. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metvlénchlorid/metanol/vodný amoniak 300:10:1) a získa sa 535 mg (62 %) (S)-l-/5-izoindolín-2-ylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-a//l,4/diazepín-b-ónu vo forme bezfarebnej peny,

Rf = 0,12 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 300:10:1).

Príklad 78

a) K roztoku 11,88 g (41,2 mmol) kyseliny (S)-10,ll,12,12a

-tetrehydro-8-oxo-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l ,4/diez.apín-l-karboxylove j (EP 59390 Al) v 65 ml dimetylf ormamidu sa pri teplote miestnosti naraz pridá 6,98 g (43 mmol) 1,1’-karbonyldiimidszolu a zmes sa mieša 30 minút pri 50 °C. Potom sa naraz pridá 9,2 g (41,9 mmol) ftaloylglycínamidoxímu a zmes sa mieša 15 hodín pri 100 °C.

Ľímetylformamid sa odparí vo vvsokom vákuu a získaný zvyšom sa zmieša so 150 ml vody, extrahuje sa metylénchloridom (dvakrát), suší sa nad síranom sodným, filtruje a odparením sa získa červenkastý zvvšok, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (metylénchlorid/metanol 20:1). Získa sa 7,3 g (38 %) (S)-2-/5-(8-oxo-10,11,12,12a-tetrahydro-SH-imidazo/5,1-c/pyrolo/l, 2-a/tieno/3,2-e//l, 4/diazepín-l-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl-metyl/l,3-dihydro-izoindol-1,3-diónu vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. 248 až 250 °C.

b) K roztoku 7,28 g (15,4 mmol) (S)-2-/5-/8-oxo-10,11,12,12a-tetrahydro-8K-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l, 4/diazepín-l-yl )-l, 2,4-oxad iazol-3-yl-metyl/-l, 3-6 ihydroizoindol-1,3-diónu v 100 ml etanolu sa prikvapká 100 ml metylamínu (33% v etanole) pri 70 °C e mieša sa ešte dve hodiny pri 70 °C. Reakčná zmes sa odparí s zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1). Získa sa 4,36 g (83 %) (S)-l-(3-sminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidezo/5,1-c/pyrolo/l,2-s/tleno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. 156 až 158 °C.

Príklad 79

K roztoku 685 mg (2 mmol) (S)-l-(3-eminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 2,4 ml (13,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,67 ml (8 mmol) alylbromidu a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým. Filtrujú ša a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor id/metanol/vodný amoniak 200:10:1). Získa sa 693 mg (82 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiszol-5-yl)82

-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-S-ónu vo forme bezfarebnej peny,

Rf = 0,32 (silikagél, metvlénchlorid/metanol/vodný amoniak 200:10:1).

Príklad 80

Pod argónom sa zmieša 328 mg (1,0 mmol) 3-(5-aminometyl)-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 6 ml metylénchlorióu s 0,51 ml (3,0 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,27 ml (2,5 mmol) propargylbromidu (80% v toluéne) a zmes sa 22 hodín mieša pod argónom pri teplote miestnosti. Ešte raz sa pridá 0,09 ml propargylbromidu (80% v toluéne) a 0,05 ml N-etyldiizopropylamínu a mieša sa óalších 74 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje 10 ml vody, suší sa síranom sodným, filtruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na 50 g silikagélu (etylacetát). Eluáty sa odparia a zvyšok sa vyberie do 5 ml metanolu. Roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a odparí a zvyšok sa vyberie do 5 ml metanolu/éteru 3·’2. Biele kryštály sa odfiltrujú a sušia. Získa sa 87 mg (20 %) 3-/5-/bis-(prop-2-inyl)aminometyl/-l,2,4-oxsd iszol-3-yl/-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) s t.t. 175 až 177 °C (rozkl.).

Príklad 81

a) 2,45 g (14 mmol) BOC—glycínu sa rozpustí v 20 ml N,N-dimetylformainidu, potom sa zmes po častiach zmieša s

2,43 g (15 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a počas 20 min sa mieša pri 50 °C. Po prídavku 3,8 g (12,4 mmol) 7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-6-OXO-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu sa cez noc óalej mieša pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a trikrát sa premyje vodou. Po sušení roztoku, odpa83 rení rozpúšťadla a kryštalizácii zvyšku z etylacetátu a hexónu sa získa 5,33 g (96 %) 3-(5-30C-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl )-7-chlór-5,6-dibydro-5-®etyl-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-onu s t. f. 144 až 146 C.

b) 7,03 g (16,4 mmol).3-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidszo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 1 h v 30 ml kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do vody a roztok sa premyje dvakrát metylénchloridorn. Vodná fáza sa alkalizuje 25% amoniakom a extrahuje sa sedemkrát metylénchloridom. Po sušení a odparení spojených organických fáz se získa 4,5 g (79 %) 3-(5-aminometyl-1,2,4-oxad iszol-3-yl)-7-chlór-5,6-dihydrο-5-mety1-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa bez Čslšieho čistenia použije ako východiskový produkt pre nasledujúci príklad.

Príklad 82

1,5 g (4,4 mmol) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiszol-3-yl)-7-chlór-5,6-d ihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazpeín-6-ónu, 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, 2,10 ml (12 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,16 g (9,6 mmol) alvlbromidu sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na 250 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Spojené frakcie sa odparia. Získa sa 1,54 g (82 %) 3-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlór-5,6-d ihydro-5-metyl-4H-imidezo/l,5-a//l,4/ benzodiaezpín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 126 až 130 °C.

Príklad 83

a) 38,8 g (133 mmol) 7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseli84 ny sa rozpustí v 200 ml N,N-dimetylformamide, po častiach sa zmieša s 23,7 g (146 mmol) Ι,Ι’-karbonyldiimidazolu a 20 min sa mieša pri 70 °C. Po prídavku 43,73 g (199,5 mmol) ftaloylglycínamidoxímu sa mieša 1 hodinu pri 90 ⁹C, pridá sa 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej s mieša sa cez noc pri 90 C a 3 hodiny pri 120 C. Získaná suspenzia sa odparí na polovicu svojho objemu a ochladí sa a vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 35,3 g (56 %) 7-chlór-5,6-dihydro-5-mety1-3-(3-ftalimidomety1-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiszepín-6-ónu s t.t. 237 až 239 °C.

b) 35,1 g (74 mmol)) 7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-4P-imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-6-ónu sa mieša 3 hodiny so 190 ml metylamínu (33% v etanole) a 100 ml etanolu pri 80 °C. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do metylénchloridu a 100 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa trikrát premyje metylén chloridom. Vodná fáza sa zalkalizuje 105 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje sa šesťkrát metylénchloridom. Po sušení spojených organických roztokov a odparení rozpúšťadla sa získa 18,14 g (71 %) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlór-5,6-dihydro-5-mety1-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-6-ónu, ktorý sa bez óslšieho čistenie použije ako východiskový produkt v nasledujúcom príklade.

Príklad 84

5,17 g (15 mmol) surového 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadtazol-5-yl)-7-chlór-5,6-dihydro-5-met.yl-4H-imidazo/l,5-s//1,4/benzodiazepín-6-ónu, 45 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, 6,5 ml (37,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 3,63 g (30 mmol) alylbromidu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na 250 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Spojené frakcie s vyšším Rf sa odparia. Získ8 sa 4,84 g (76 %) 3-(3-dialyl-ami85 nometyl-1,2,4-oxad iezol-5-yl)-7-chlór-5,6-d ihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý ss prevedie na hydrochlorid s t.t. 125 až 130 °C.

Príklad 85

3,44 g (10 mmol) 3-(3-sniinomet.yl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/1, 5-s//l, 4/benzodiazepín-6-ónu, 30 ml N,N-óimetylformamidu, 3,7 ml (22 mmol) N-etyldiizopropylsmínu a 2,9 g (11 mmol)^X’-dibróm-o-xylénu sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti.

Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na 230 g silikagélu pri elúcii etylacetatom. Spojené frakcie sa odparia. Získa sa 1,56 g (35 %) 7-chlór-5,6-dihydro-3-(3-izoindolín-2-yl-metyl-l,2,4-oxad i szol-5-yl)-5-metyl-4H-metyl-imidazo/1,5//1,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 180až 184 °C.

Príklad 86

a) 15 g (5,83 mmol) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml N, N-dimet.ylf ormamidu, po častiach sazraie ša s 11,3 g (7 mmol) 1,l’-karbonyldiimidazolu a 20 minút sa mieša pri 70 °C. Po prídavku 19,2 g (8,75 mmol) ftaloylglycínamidoxímu sa mieša 3 hodiny pri 80 °C, pridá sa 5 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri 110 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na 200 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 13 g (50 %)

5,6-dihydro-5-mety1-3-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl )-4H-imidazo/l, 5-8-//1,4/benzod iazepín-6-ónu s 1.1. 239 až 240 °C.

b) 13 g (29,5 mmol) 5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxad iszol-5-yl)-4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzod i86 azepín-6-ónu sa mieša 3 hodiny s 90 ml metylamínu (33% v etanole) a 40 ml etanolu pri 80 °C. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do metvlénchloridu a 53 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa trikrát premyje metylénchloridom. Vodná fáza sa zalkalizuje 55 ml 4N hydroxidu sodného a extrahuje sa šesťkrát metylénchloridom. Po sušení spojených organických roztokov a odparení rozpúšťadla sa získa 9 g (100 %) 3-(3-sminometyl-l,2,4-oxediazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiszepín-6-ónu s t.t.

183 az 185 °C, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije ako východisková látka v nasledujúcom príklade.

Príklad 87

3,10 g (10 mmol) surového 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//1,4/benzod iazepín-6-ónu, 20 ml N,N-dimetylformaidu, 3,7 ml (22 mmol) N-etyldiizopropylsmínu a 1,81 g (15 mmol) alylbromidu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na 220 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 0,86 g (22 %) 3-(3-dialylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 203 až 205 °C.

Príklad 88

1,85 g (5 mrnol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiszo-5-,yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid azo/1, 5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 2,14 ml (12,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,97 ml (10 mmol) propyljodidu sa mieša cez noc pri 80 °C.

Po odaprení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na 210 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 0,81 g (36 %) (S)-8-cblór-ll,12,13,13a-tetrahydro_l-(3-dipropylaminometyl-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiazepín-9-ónu, ktorý S8 prevedie na hydrochlorid s t.t. 155 sž 158 °C.

Príklad 89

5,17 g (15 mmol) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxsdiszol-5-yl)-7-chlór-5,6-d ih.ydro-5-metyl-4H-imidazo/l, 5-8//1,4/benzodiszepín-6-ónu, 45 ml N,N-dimetylformamidu, 6,5 ml (37,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 3,63 g (30 mmol) alylbromidu ss mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na 250 g silikagélu pri elucii etylacetátom. Spojené frakcie s menšou hodnotu Rf sa odparia. Získa sa 0,344 g (6 %) 3-(3-alylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlór-5,6-d ihydro-5-metyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 171 sž 174 °C.

Príklad 90

1,5 g (4,65 mmol) (S)-l-(3-sminometyl-l,2,4-oxsdiazo 1-5 -.y 1 )-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 2,8 ml (16,3 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,1 ml (10,7 mmol) brómmetylcyklopropánu sa 18 hodín mieša pri 80 °C. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, tento roztok sa premyje trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 110 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1. Získa sa 1 g (49 %) (S)-l-/3-(bis-cyklopropylmetyl)-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-ezeto/2,1 -c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 174 až 176 °C.

Príklad 91

1,28 g (4,1 mmol) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol88

-5-vl )-5,6-d ihydro-5-metyl-4H-imidszo/l, 5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu, 25 ml N,N-dimetylformamidu, 2 ml (11,7 mmol) N-etyldiizopropylamínu s 1,19 g (4,5 mmol)<<,<’-dibróm-o-xylénu sa miešs 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje ns 180 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Spojené frakcie sa odparia. Získa sa 0,39 g (23 %) 5,6-dihydro-3-(3-izoindolín-2-yl-metyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 155 sž 16 °C.

Príklad 92

3,44 g (10 mmol) 3-(3-sminometyl-l,2,4-oxadiszol-5-yl)-7-chlór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 4,3 ml (25 mmol) N-et,yldiizopropylamínu s 2,98 g (20 mmol) 3,3-dimetylalylbromidu sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti ..a reakčný roztok sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na 215 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Získa sa 1,8 g (37 %) 3-/3-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)aminometyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-7-chlór-5,6-dihydro-5-met,yl-4H-imidszo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s 1.1. 139 až 142 °C.

Príklad 93

1,5 g (4,65 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxsdiazol-5-yl)-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidsz o/l,5-s//1,4/benzodiazepín-9-ónu, 20 ml N,N-dimetylformamidu, 2,4 ml (13,9 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,3 g (4,9 mmol) ’-dibróm-o-xylénu sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchlor ide a chromatografuje sa na 50 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1. Získa sa 1,2 g (61 %) (S)-12,12a-dihydro-l-(3-izoindolín-2-ylmetyl-l,2,489

-oxad iazol-5-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 210 až 213 °C.

Príklad 94 g (15,5 mmol) (S)-l-(3-aminomet.yl-l,2,4-oxadiszol -5-yl)-12, 12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1, 5-a//1,4/benzodiazepín-9-ónu, 50 ml N,N-dimetylformamidu, 8 ml (46,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 4 ml (32,5 mmol)

3,3-dimetylalylbromidu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Ifeakčný roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, tento roztok sa premyje trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na 130 g silikagélu pri elúcii metylénchlon dom/etylacetátom 1/1. Získa sa 3,3 g (46 %) (S)-l-/3-bis(3-met yl-but-2-enyl)sminometyl-l,2,4-oxad iazol-5-yl/-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzod iazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 119 až 122 °C.

Príklad 95

1,5 g (3,7 mmol) (S)-l-(3-dialylaminometyl-l,2,4-ôxadiazol-5-yl)-12,12a-dihvdro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo /1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa hydrogenizuje v 50 ml etylacetátu za prítomnosti 50 mg 5% paládia na uhlí pri teplote miestnosti a pri normálnom tlaku. Po oddelení katalyzátora sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metylénchloridom 1/1. Získa sa 0,9 g (59 %) (S)-12,12s-dihydro-l-(3-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 185 až 187 °C.

Príklad 96

a) 10 g (31,09 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9K,llH-azeto/2,1-c/imidszo/l,5/Λ ,4/benzodiazepín-1-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, po častiach sa zmieša s 6,05 g (37,3 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a 1 hodinu sa mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 6,8 g (31,09 mmol) ftaloylglycínamidoxímu sa nechá miešať pri teplote miestnosti cez noc, pridá ss 10 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa cez noc pri 90 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok kryštalizuje z metylénchloridu a metanolu. Získa sa 8,55 g (54 %) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-l-(3-ftalimidometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H,HK-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 292 sž 294 °C.

b) 16 g (31,85 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydr o-l- (3-f talimidometyl-1,2,4-oxad iazol-5-.yl )-9H, HH-azeto/2,lc-/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa zmieša so 100 ml metylamínu (33% v etanole). Roztok sa mieša 1 hodinu pri 70 °C a potom sa ochladí. Získaná suspenzia sa filtruje a kryštalizát sa čiastočne rozpustí v 100 ml metylénchlor idu. Filtráciou a odparením filtrátu sa získa

11,7 g (99 %) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa bez óalšieho čistenia použije ako východiskový produkt v nasledujúcom príklade.

Príklad 97

11,7 g (31,2 mmol) surového (S)-l-(3-aminomet.yl-l,2,4 -oxad iazol-5-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, 100 ml met.ylénchloridu, 6,04 g (50 mmol) alylbromidu a 7,75 g (60 mmol) N-etyldiizopropylamínu sa cez noc mieša pri teplote miesnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na 500 g silikagélu pri elúcii etylacetátom. Po rekryš91 talizácii z metanolu sa získa 5,3 g (47 %) (S)-l-(3-dialylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-5-.yl)-8-chlór-7-fluór-12,12e-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzod iazepín-9-ónu s t.t. 139 až 140 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 127 °C.

Príklad 98

Pod argónom sa zmieša suspenzia 328 mg (1,0 mmol)

3-(3-aminomety1-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5-8.//1,4/benzodiazepín-6-ónu v 5 ml metylénchloridu s 0,38 ml (2,2 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 317 mg (1,2 mmol) T ’ -dibróm-o-xylénu a 5 h sa mieša pod argónom pri teplote miestnosti. Roztok sa raz premyje 5 ml vody, suší sa síranom sodným, filtruje a odparí. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na 30 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 4:1, potom 2:1). Eluáty sa odparia a zvyšok sa vyberie do 2,5 ml metanolu. Roztok se okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 6 ml horúceho metá- . nolu, potom sa ochladí na asi 0 °C a biele kryštály sa izolujú odsatím. Získa sa 150 mg (32 %) 8-fluór-3-(3-izoindolín-2-ylmetyl-1,2,4-oxadÉzol-5-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//1,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) s t.t. 229 až 233 °C (rozkl.).

Príklad 99

a) Roztok 28,8 g (144,6 mmol) 5,6-difluór-2,4-dihydro-lH-3,l-benzoxazín-2,4-diónu a 16,7 g (144,6 mmol) L-prolínu v 110 ml dimetylformamidu a 20 ml kyseliny octovej sa pri 120 °C mieša 16 hodín. Hnedý roztok sa odparí, získaný hnedý zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Získa sa 30 g (82 %) (S)-6,7-difluór-2,3,5,10,11,lla-hexahydro-lH-pyrolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-5,ll-diónu vo forme bezfarebných kryš tálov s t.t. nad 250 °C.

b) K suspenzii 5,7 g (130 mmol) NaH (55%, premytý hexsnom) v 10 ml dimetylformaiču sa pri -30 °C prikvapká roztok 29,8 g (118,2 mmol) (S)-6,7-čifluór-2,3,5-10,11,11a-hexahydro-lH-pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-5,11-diónu v 140 ml dimetylformaidu a mieša sa 40 minút pri -30 °C.

Po ochladení na -60 °C sa prikvapká roztok 25,2 ml (118,2 mmol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforenčej v 50 ml dimetylformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C. Potom sa ešte mieša 30 minút.

Medzitým ss rozpustí 14,6 g (130 mmol) terc.butvlátu draselného v 50 ml dimetylformamidu a pri -60 °C sa zmie ša s 14,5 ml (126,4 mmol) etylesteru kyseliny izokyanoctovej (95%). K získanému roztoku sa pri -70 °C prikvapká vyššie pripravená reakčná zmes kvapkacím lievikom chladeným na -40 °C. Získaný tmavohnedý viskózny roztok sa ďalej 1 hodinu mieša pri -60 °C, po neutralizácii 20 ml kyseliny octovej pri -40.°C, sa naleje na 400 ml ľadcv ej vody, potom sa päťkrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný svetlohnedý zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát). Získa sa 22 g (54 %) (S)-7,8-difluór-9-oxo-ll, 12,13,13s-tetrehydro-9H.imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny vo forme etylesteru, ako bezfarebné kryštály s t.t. 199 až 200 °C.

c) K suspenzii 22,1 g (63,6 mmol) (S)-7,8-difluór-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny vo forme etylesteru v 55 ml etanolu a 90 ml vody sa prikvapká 20,7 ml (82,7 mmol) 4N hydroxidu sodného a 45 minút sa zahrieva na teplotu refluxu. Potom sa oóóestiluje etanol. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a 4N kyselinou chlorovodíkovou sa pH upraví na hodnotu 3. Extrakciou metylénchloridom (päťkrát), sušením síranom sodným, filtráciou a odparením sa získa 20 g (98 %) (S)-7,8-difluór-9-oxo93 -11,12,13,13a-tetrshydro-9K-imidszo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny ako bezfarebné kryštály s t.t. 214,5 sž 215,5 °C (rozkl.).

d) K suspenzii 11 g (34,5 mmol) (S)-7,8-difluór-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-3/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiezepín-l-karboxylovej kyseliny v 80 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 6,1 g (37,9 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Vzniknutý roztok svetlohnedej farby sa zahrieva 45 minút na 50 °C. Potom sa ochladí roztok na teplotu miestnosti a prikvapká sa 12 ml vodného roztoku amoniaku.

Po ďalších 30 minútach miešania sa reakčná zmes naleje na 150 ml ľadovej vody a sedemkrát sa extrahuje met.ylénchloridom. Sušením organických fáz síranom sodným, filtráciou a odparením ss získa bezfarebný zvyšok, ktorý sa rozmieša s metylénchloridom. Po sušení vo vysokom vákuu sa získa

9,8 g amidu kyseliny (S)-7,8-difluór-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej s t.t. 221 až 224 °C.

e) K suspenzii 10,9 g (34,2 mmol) (S)-7,8-difluór-9-oxo-11,12,13,13ε-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2, 1-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej kyseliny vo forme amidu v 50 ml dioxánu a 10 ml pyridínu sa pri 5 až 8 °C prikvapká 25,2 ml (37,7 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa počas 2,5 hodiny mieša pri 50 °C a potom sa naleje na 50 ml ľadovej vody. Extrakciou metylénchloridom (sedemkrát), sušením síranom sodným, filtráciou a odparením sa po rekryštalizécii z etanolu získa 8,5 g (83 %) (S)-7,8-difluor-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9K-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiaz epín-1-karbonitrilu vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. nad 250 °C.

f) K suspenzii 5,4 g (93,1 mmol) uhličitanu draselného v 150 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti pridá

2,9 g (41,9 mmol) hydrox.ylamínhydrochloridu. Potom sa prikvapká roztok 8,9 g (28 mmol) (S)-7,8-dilfuór-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrshydro-9H-imidazo/l,?/pyrolo/2,l-c//l,4/benzcdiazepín-l-karbonitrilu v 100 ml dimetylformaide a mieša sa 60 hodín pri teplote miestnosti. Získaná žltá suspenzia sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a vodná fáza sa štyrikrát extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Po chromatografii (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1) sa získa 2,4 g (37 %) (E)- a/alebo (Z)-(S)-7,8-difluór-9-oxo-ll,12,13,13e-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu ako bezfarebná pena, Rf = 0,1 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1).

g) K roztoku 2,2 g (12,5 mmol) BOC-glycínu v 70 ml dimetylformamidu sa pridá 2,2 g (13,7 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidszolu a mieša sa 30 minút pri 50 °C. Potom ss pridá 3,8 g (11,4 mmol) (E)- a/alebo (Z)-(S)-7,6-diflur'o-9-oxo-11,12,13,13a-tetrahydro-9P-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,lc-//l,4/ benzodíazepín-l-kerboxsmidoxímu s mieša sa 16 hodín pri °C. Získaný hnedý roztok sa odparí vo vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 4,2 g (78 %) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-7,8-d ifluór-11,12,13,13s-tetrah,ydro-9K-imid azo/1, 5-a/p.yrolo/2, l-c//l, 4/benzodiazepín-9-ónu ako svetložltá pena, Rf = 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 4,2 g (78 %) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-.yl)-7,8-difluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//1,4/benzodiazepín-9-ónu ako svetložltá pena, Rf = 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

h) Roztok 3,3 g (7 mmol) (S)-l-(5-BOc-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-7,8-d ifluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín-9-ónu v 20 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje 2 ml vodného roztoku amoniaku a šesťkrát sa extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1). Získajú-sa 2 g (77 %) (S)-l-(5-aminomet.yl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl )-7,8-difluór-11,12,13,13ε -tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzod iazepín-9-ónu ako béžový prášok s t.t. 218 až 220 °C (rozkl.).

Príklad 100

K roztoku 650 mg (1,76 mmol) (S)-l-(5-sminomet,yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,S-d ifluór-11,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/l ,5-s/pyr olo/2,l-c-//l, 4/benzod iszepín-9-ónu v 40 ml metylénchloridu sa pridá 2,2 ml (10,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,6 ml (7 mmol) alylbromidu a 20 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčý roztok sa potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad sírenom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa dvakrát chromatografuje /silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:01,1).

Získa sa 625 mg (78 %) (S)-l-/5-(dialylaminometyl)-l,2,4-oxad iazol-3-y1/-7,8-difluór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/p.yrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:0,1).

Príklad 101

K roztoku 650 mg (l,76 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7,8-dilfuór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9rónu v 40 ml metylénchloridu sa pridá 2,1 ml (10,5 mmol) N-etyl96 diizopropylamínu a 0,8 ml (7 mmol) dimetylalylbromidu a 20 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi metvlénchloridom e trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad sírenom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa dvakrát chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140: :10:0,1). Získa sa 589 mg (66 %) (S)-l-/5-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)-aminometyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,51 (silikagél, metylénchlor id/metanol/vodný amoniak 140:10:0,1).

Príklad 102 g (5,95 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín-9-ónu, 30 ml N,N-dimetylformsmidu, 3,1 ml (17,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,1 ml (13,1 mmol) alylbromidu sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa chromatografuje na 250 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 7/3. Získajú sa 2 g (81 %) (S)-l-(3-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 175 až 177 °C.

Príklad 103 g (6,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-9-ónu, 30 ml N,N-dimetylformamidu, 3,7 ml (21,7 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,6 ml (14,3 mmol)

1-jódbutánu sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a 1,5 hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na 180 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 7/3. Odparením sa získa 1,6 g (59 %) (S)97 -1-(3-d i butylaminometyl-l, 2,4-oxad iazol-5-yl )-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-ε//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 104 g (6,44 mmol) 3-(3-sminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-5,6-dikydro-5-metyl-4H-iffiidazo/l·, 5-s//l, 4/benzodiazepín-6-ónu, 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, 3,3 ml (19,3 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,65 ml (13,5 mmol) 3,3-dimetylalylbromidu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride, a roztok sa premyje vodou, suší a odparí. Chromatografiou na 220 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1 sa získa 1,9 g (69 %) 3-/3-bis-(3-metyl-but-2-enyl) aminometyl-l,2,4-oxsó iazol-5-yl/-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 105 g (6,44 mmol) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiszeρίη-6-ónu, 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu, 3,8 ml (22,5 mmol) N-etyldiizopropylsmínu a 1,6 ml (14,8 mmol) brómmetylcyklopropánu sa mieša 4 hodiny pri 80 °C. Po odparení rozpúšťadla v metylénchloride sa roztok premyje vodou, suší sa s odparí. Chromatografiou na 220 g silikagélu pri elúcii metylénchloridom/etylacetátom 1/1 sa získa 1,3 g (48 %) 3-/3-(bis-cyklopropylmetylaminometyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-5,6-dihyór o-5-met,yl-4H-imidazo/1,5-a//l, 4/benzod iazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 170 až 174 °C.

Príklad 106

a) Suspenzia 5,8 g (0,020 mol) 8-fluór-5,6-dihydro-5- 98 -metyl-6-oxo-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu v 60 ml dimetylformamidu sa zmieša s 3,9 g (0,023 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej. Získaný žltý roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 100 °C a potom sa úplne zbaví rozpúšťadla. Olejovitý produkt sa kryštalizuje z acetonitrilu a odfiltruje. Materský lúh sa odparí, zvyšok sa chromá-? tografuje na silikagéli pomocou dichlórmetánu/metanolu 97:3 ako elučného činidla a získaný ďalší podiel produktu sa kryštalizuje z acetonitrilu. Celkovo sa získa 4,05 g (59 %) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 245 až 247 °C.

b) Suspenzia 1,5 g /0,0043 mol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-mety1-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5 -a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa zmieša s 1,6 g (0,022 mol) dietylamínu. Po 16 h miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chr.omatografu je na silikagélipri elúcii dichlórmetúnom/metanolom 9:1. Získa sa 1,33 g (81 %)

3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-y1)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidszo/l,5-s//1,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 172 až 174 °C.

c) 1,30 g (0,0034 mol) 3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór.-5-metyl-5,6-d ihydr o-4H-imidaz o/l, 5-a//1,4/benzodiazep_;ín-6-ónu v 20 ml etanolu sa zmieša s 0,79 ml (0,0037 mol) 4,78 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po prídavku 100 ml éteru sa vylúčia kryštály. Získa sa 1,28 g (90 %) 3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 220 až 223 °C (rozkl.).

Príklad 107

a) Suspenzia 1,30 g (0,0037 mol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5 -a//l, 4/benzod iazepín-p>-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa zmieša s 2,4 g (0,019 mol) dibutylamínu. Po 65 h miešania pri teplote miestnosti sa získaný oranžový roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii dichlórmetánom/metanolom 19:1. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu/éteru a získa sa 1,27 g (77 %)

3-(5-dibutylaminometyl-1,2,4-oxediazol-3“yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5-e//l,4/benzodiazepín-jť-ónu ako biele kryštály, t.t. 137 až 140 °C.

b) 1,17 g (0,0027 mol) 3-(5-óibutylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5 -a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 30 ml etanolu sa zmieša s 0,65 ml (0,0031 mol) 3,7N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa úplne zbaví rozpúšťadla a zvyšok sa kryštalizuje z acetónu.. Získa sa 0,87 g (69 %) 3-(5-dibutylaminometyl-1,2,4-oxsdiazol-3-yl)-8-ŕluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidszo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 183 až 185 °C.

Príklad 108

a) Suspenzia 1,50 g (0,0043 mol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5 -e//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa zmieša s 1,5 g (0,022 mol) pyrolidínu. Po 65 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný žltooranžový roztok zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s dichlórmetánom/metanolom 19:1 ako elučným činidlom. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu/éteru. Získa sa 1,35 g (82 %) 8-fluór-5-metyl-3-(5-pyrolidín-l-ylmétyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 158 až 160 °C.

100

b) 1,32 g (0,0035 mol) 8-fluór-5-metyl-3-(5-pyrolidín-1-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-.yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa rozpustí v 50 ml horúceho etanolu. Pri teplote miestnosti sa pridá 0,8 ml (0,0038 mol) 4,78 N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa odparí na objem asi 20 ml, začne pri tom kryštalizácia. Pridá sa 80 ml éteru, odfiltruje sa a získa sa 1,38 g (96 %) 8-fluór-5-metyl-3-(5-pyrolidín-l-ylmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1;1) ako biele kryštály, t.t. 243 až 245 °C (rozkl.).

Príklad 109

a) K suspenzii 7,0 g (23 mmol) 8-fluór-5-metyl-6-oxo -5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny vo forme etylysteru v 70 ml etanolu sa pridá 13 ml hydrazínhydrochloridu a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení na 0 C sa získané kryštály odfiltrujú a získa sa 6,43 g (96 %) 8-fluór -5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/í,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny ako hydrazidu vo forme bezfarebných kryštálov, t.t, É88 až 290 °C.

b) Roztok 4,46 g (21,75 mmol) N-ftaloylglycínu v 35 ml dimetylformamidu sa zmieša pri teplote miestnosti s 3,66 g (22,6 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu a potom sa zahrieva na 50 C. Po 30 minútach sa ochladí na teplotu miestnosti pridá sa 6,43 g (22,15 mmol) 8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidezo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny-hydrazidu a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa odfiltruje a získgný bezfarebný prášok sa premyje etanolom a dietyléterom. Získa sa 10,2 g (98 %) N’-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylacetyl)-hydrazidu s t.t. nad 280 °C.

101c) Roztok 6,0 g (12,6 mmol) N^,-(2,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylacetyl)hydrazidu kyseliny 8-fluór-5-metyl-6-ΟΧΟ-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej v 38 g kyseliny polyfosforečnej sa mieša 1,5 hodiny pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes pri dobrom miešaní naleje na 300 ml ľadovej vody, pridáva sa pevný uhličitan sodný až do pH 8. Extrakciou mety^ · lénchloridom a chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1),sa získa 4,9 g (85 %) 2-/5-(8-fluoro-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-yl)—1,3,4-benzodiazepín-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmetyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu ako bezfarebného prášku s t.t. nad 250 °C.

d) K suspenzii 4,9 g (10,7 mmol) 2-/5-(8-fluór-5-metyl-6-ΟΧΟ-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-ýl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylmetyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-1,3-diónu v 100 ml etanolu sa prikvapká pri 70 °C 60 ml metylamínu (33% v etanole) a mieša sa . ; jednu hodinu ,pri °C. Získaný zrazenina sa za horúca odfiltruje a získaný žltý prášok sa premyje etanolom až do bezfarebná. Získa sa 2,6 g (80 %)3-(5-aminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór -5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-c//l,4/benzodiazepín-6-ónu vo forme bezfarebného prášku s t.t. 227 až 231 °C.

Príklad 110

K roztoku 0,656 g (2,0 mmol) 3-(5-aminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-c//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 3,5 ml N-etyldiizopropylamínu a 1,1 ml (12 mmol) 1-brómprôpánu, potom sa 12 hodín mieša pri 70 °C. Ľimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom. Organická fáza sa sušia síranom sodným, filtruje a odparí. Chromatografia (silikagél, etyl102 acetát/metanol 2:1) poskytne θ,45Ο g (55 %) 3-(5-dipropylaminometyl-1,3,4-oxad iazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-c//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako bezfarebná pene, Rf = 0,48 (silikagél, etylacetát/metanol 20;l).

Príklad 111

K roztoku 0,500 g (1,52 mmol).(S)-l-(5-&minometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-8-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 1,74 ml N-etyldiizopropylamínu a 0,55 ml (6 mmol) 1-brómpropánu a 12 hodín sa mieša pri 70 °C. Ľimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N uhličitam sodného. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol 20:l)>íSa získa 0,350 g (55 %) (S)—1—(5-dipropyleminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,lis -dihydro-8H,10H-azeto/lj 2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/ diszepín-8-ónu vo forme bezfarebnej peny, Rf = 0,44 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

Príklad 112

1,04 g (3,0 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, 0,64 g (7,5 mmol) piperidínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčé zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa zalkalizuje 4N hydroxidom sodným. Roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa síranom horečnatým a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli sa pri elúcii metylénchloridom/metanolom 9/1 získa 0,89 g (75 %) 8-fluór-5-metyl-3-/5-(piperidín-l-yl-me tyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5- 103 -a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 182 až 184 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 254-6 °C.

Príklad 113

Suspenzia 4,77 g (13,7 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 70 ml dimetylformamidu sa zmieša s 5,6 ml (41,0 mmol) d ipropylamínu. Po 18 h miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok odparí a zvyšok sa vyberie do 70 ml vody. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú 10 vody, a pri 60 °C sušia vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na 100 g silikagélu pomocou dichlórmetánu/acetónu 2:1 ako elučného činidla. Získa sa 4,19 g bielych kryštálvo. Tieto sa rekryštalizujú z etylacetátu a po sušení pri 60 °C /0,03 mbar sa získa 2,77 g (49 %) 3-(5-óipropylaminometyl-1,2,4-oxsdiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-6-ónu ako biele kryštály s t.t. 153 až 154 °C.

Príklad 114

K roztoku 0,600 g (1,75 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 30 ml metylénchlorídu sa pridá 2,4 ml (13,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,97 ml (8 mmol) alylbromidu a potom sa 12 hodín mieša pri 70 °C. Reakčný roztok sa zriedi metylénchloridom a premyje sa 2N roztokom uhličitanu sodného.

Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) poskytne 0,580 g (78 %) (S)-l-(5.dialylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,3-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebnú penu, Rf = 0,56 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

104 Príklad 115

K roztoku 0,443 g (1,3 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-lo,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 30 ml metylénchloridu sa pridajú 2 ml (11,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,3 ml (2,61 mmol) dimetylalylbromidu, potom sa 12 hodín mieša pri 70 °C. Reakčný· roztok sa zriedi metylénchloridom a premyje sa 2M roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 10:1) poskytne 0,190 g (30 %) (S)-l-/5-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)-aminomety1/-1,3,4-oxad iazol-2-yl/-lO,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,50 (silikagél, etylacetát/metanol 10:1).

Príklad 116

K roztoku 0,500 g (1,52 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,lOH-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 30 ml metylénchloridu sa pridajú 2 ml (11,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,97 ml (8 mmol) alylbromidu, potom sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Reakčný roztok sa zriedi metylénchloridom a premyje sa 2N roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje a odparí. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) poskytne 0,476 g (77 %) (S)-l-/5-dialylaminometyl-l,3,4-oxadiszol-2-yl/-11,lla-dihydro-8H-10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,36 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

Príklad 117

- 105 K roztoku 0,426 g (1,3 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,lla-d ihydro-8H,ΙΟΗ-azeto/1,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 30 ml metylénchloridu sa pridajú 2 ml (11,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,3 ml (2,61 mmol) dimetylalylbromidu a potom sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Reakčný roztok sa zriedi metylánchloridom a premyje sa 2N roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 40:1) poskytne 0,270 g (44 %) (S)-l-/5-/bis-(3-metyl-but-2-enyl)-aminometyl/-1,3, 4-oxad iaz ol-2-,y 1/-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,24 (silikagél, etylacetát/metenol 40:1).

Príklad 118

K roztoku 0,550 g (1,68 mmol) (S)-l-(5-sminometyl-1,3,4-oxadiaz ol-2-yl)-11,lla-d ihydro-8H-10H-azeto/1,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 30 ml dimetylformamidu sa pridajú 3 ml (17,25 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,8 ml (8,8 mmol) propylbromidu, potom sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Odparí sa dimetylformamid a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) poskytne 0,300 g (43 %) (S)-l-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiezol-2-yl )-ll,lla-dihydro-8H,10H-ažeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,28 (silikagél, etylacetát/metanol 20/1).

Príklad 119

K roztoku 0,300 g (0,87 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo- 106 /5,l-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1,5 ml (8,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,4 ml (4,4 mmol) propylbromidu a mieša sa 12 hodín pri 70 °C. Ľimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol (20:1) poskytne 0,140 g (38 (S)-l-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-lO,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,l-c/pyrolo/1,2-s/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bzefarebná pena, Rf = 0,28 (silikagél, etylacetát/metanol 20/1).

Príklad 120

K roztoku 0,656 g (2,0 mmol) 3-(5-aminometyl-l,3,4-oxad iazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 3,5 ml N-etyldiizopropylamínu e 1,29 ml (12 mmol)

1-brómbutánu, a potom sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Ľimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) sa získa 0,470 g (53 %) 3-(5-dibutylaminometyl-1,3,4-oxadiszol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,66 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

Príklad 121

a) K suspenzii 7,0 g (23,54 mmol) etylesteru kyseliny (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//1,4/diazepín-l-karboxylovej v 70 ml etanolu sa pridá 13 ml hydrazínhydrátu a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení na 0 °C sa odfiltrujú získané kryštály sa získa sa 3,6 g (96 %) hydrazidu kyseliny (S)107 -12,12 a-dihydro-9-oxo-9H, HF-aze to/2, l-c/imidazo/l,5-s//l,4/ diazepín-l-karboxylovej ako bezfarebné kryštály s t.t. 246 až 248 °C.

b) Roztok 5 g (17,64 mmol) (S)-12,12a-dihydro-9-oxo_9H,llH-azeto/2,1-c/imidszo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-l-karboxylovej a 3,06 g (19,41 mmol) etylesteru kyseliny chlóracetimi dovej v 40 ml dimetylformamidu a 10 ml etanolu sa mieša 12 hodín pri 90 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa raz premyje potom metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým filtrujú a odparia. Chromatografia zvyšku (silikagél, metylénchlorid/metanol 93:1) poskytne 3,26 g (55 %) (S)-l-(5-chlór-metyl-1,3,4-oxsd iazol-2-yl)-12,12a-dihyóro-9H,11H-ezeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf,= 0,5 (metylénchlorid/metanol 10/1).

c) K. roztoku 1,17 g (3,42...mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-ε//1,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 0,94 ml (73 mmol) dipropylamínu, potom sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Dimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, metylénchlorid/metanol 95:5) poskytne 0,900 g (65 %) (S)-l-(5-dipropylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-8//1,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,46 (silikagél, metylénchlorid/metanol 95:5).

Príklad 122

K roztoku 4 g (12,18 mmol) (S)-l-(5-8minometyl-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-é/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 100 ml dimetylform- 107 (pokračovanie) amidu sa pridá 17,4 ml (100 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 7,87 ml (73 mmol) butylbromidu a potom sa 12 hodín mieša pri 70 °C. Ľimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 10:1) poskytne 2,1 g (39 %) (S)-1-(5-0ibutylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-y1)-11,lla-dihydro-8H-10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-onu ako bezfarebná pena, Rf = 0,4 (silikagél, etylacetát/metanol 10:1).

108 Príklad 123

a) Roztok 5 g (17,28 mmol) 8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4H-imidezo/l,5-ε//1,4/benzodiazeρίη-3-karboxylovej kyseliny vo forme hydrazidu a 2,87 g (18,16 mmol) etylesteru kyseliny chlóracetimidovej v 40 ml dimetylformamidu a 10 ml etanolu sa mieša 12 hodín pri 90 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa potom raz premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Chromatografia zvyšku (silikagél, metylénchlorid/metanol 93:3) poskytne 3,66 g (55 %) (S)-l-(5~chlórmetyl-l,3,4 -oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 260 až 262 °C (rozkl.).

b) K roztoku 2 g (5,8 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 50 ml dimetylformamidu sa pridá l,o ml (12,7 mmol) propylamínu, potom sa 12 hodín mieša pri 55 °C. Ľimetylformamidu sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu draselného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1) poskytne 1,40 g (65 %) (S)-l-(5-prop,ylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako bezfarebnú penu, Rf = 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110/10/1).

Príklad 124

a) Suspenzia 3,06 g (9,22 mmol) hydrazidu kyseliny (S)-8-chlór-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej v 30 ml N,N- 109 -dimetylformamidu sa zmieša s 1,97 g (0,0115 mol) anhydridu kyseliny chlóroctovej. Získaný žltý roztok sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa úplne zbyví rozpúšťadla. Zvyšok sa suspenduje v éteri a odsaje sa na nuči. Získané béžové kryštály (3,75 g, t.t. 262 až 264 °C (rozkl.)) sa zmiešajú s 27 ml kyseliny metánsulfónovej a 3 g oxidu fosforečného, potom sa mieša 65 h pri teplote miestnosti. Oranžovohnedý roztok sa naleje na 150 ml ľadovej vody, zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Kryštalický produkt se chromatografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 2,03 g (56 %} (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako biele kryštály, t.t. 230 až 232 °C a

W²⁰ = +104,5° (BMF,c = 1 %).

D

b) Suspenzia 1,30 g (3,33 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1, 5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml

N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 1,7 g (0,017 mol) čipropylamínu. Po 20 h miešania pri teplote miestnosti a 4 h pri 80 °C sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli metylénchloridom/metanolom 39:1 ako elučným činidlom. Produkt sa rekryštalizuje z éteru. Získa sa 1,27 g (85 %) (S)-8-chlór-l-(dipropylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidezo/l,5-s/pyrolo/2,1 j-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu vo forme bielych kryštálov s t.t. 158 až 160 °C a W]§°= +48,8° (CH₂Cl₂,c = 1 %).

c) 1,27 g (2,79 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-1,3,4-oxad iazol-2-yl)-11,12,13,13a-te trahydro-9H-imidazo/1 ,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 30 ml etanolu sa zmieša s 0,83 ml (3,07 mmol) 3,7N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 15 minútach miešania pri 0 °C

110 sa roztok po kvapkách zmieša so 150 ml éteru a získaná biela suspenzia sa odsaje na nuči. Získa sa 1,27 g (93 %) hydrochloridu (S)-8-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,12,13,l3a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 204 až 206 °C a = -43,6 ⁰ (voda,c = 1 %).

Príklad 125

a) K suspenzii 5,47 g (0,00162 mol) etylesteru kyseliny 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-d ihydr o-4H-imidazo/l, 5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej v 55 ml etanolu sa pridá 9,15 ml hydrazínhydrátu a zmes sa 18 hodín zahrieva na teplotu refluxu. Po ochladení na 0 °C sa odfiltrujú získané kryštály a získa sa 3,28 g(63 %) hydrazidu kyseliny 7-chlór-8-fluór-5-metyl-ó-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-ke.rboxylovej ako biele kryštály, t.t. 308 až 310 °C.

b) Suspenzia 0,50 g (0,00154 mol) hydrazidu kyseliny 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej v 5 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 0,33 g (0,00193 mol) anhydridu kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, získa sa tak suspenzia. Ochladí sa na °C, zmieša sa so 40 ml éteru a odsaje sa na nuči. Získané biele kryštály (0,643 g, t.t. 264 až 266 °C (rozkl.).) sa zmiešajú so 4,5 ml kyseliny metánsulfónovej a 0,5 g oxidu fosforečného, potom sa zmes ohreje a roztok sa dalej mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa naleje na 75 ml l’adovej vody, potom sa pH upraví na alkalické vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom. Kryštalický produkt sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 0,193 g (33 %) 7-chlór-4-(5-chlór-raetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5-me ty 1-5,6-d ihydr o-4H-imi<3azo/l, 5-e//l, 4/benzod iazepín-6111

-ónu ako biele kryštály, t.t. 234 až 236 °C.

c) Suspenzia 0,193 g (0,51 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,3,4-oxad iazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-8//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 2 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 0,26 g (2,55 mmol) dipropylamínu.

Po 17 h miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 39:1 ako elučným činidlom. Produkt sa kryštalizuje z éteru/hexánu pri O °C. Získa sa 0,094 g (41 %) 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 128 až 130 °C.

d) 0,094 g (0,21 mmol) 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-1,3,4-oxad iazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imičazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 10 ml etanolu sa zmieša s 0,062 ml (0,23 mmol) 3,7N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach miešania pri 0 °C sa roztok úplne zbaví rozpúšťadla, potom sa zvyšok suspenduje v 20 ml éteru a odsaje sa na nuči. Získa sa 0,84 g (83 %) 7-chlóŕ -3-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-8-fluór-5-metyl_5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu-hydrochloridu (1:1) vo forme bielych kryštálov, t.t.

152 až 154 °C.

Príklad 126

a) 4,4 g (14,1 mmol) (12,3 mmol) hydrazidu kyseliny (S)-8-chlór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej sa cez noc v 30 ml N,N-dimetylformamidu mieša s 2,65 g (15,5 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla se zvyšok 48 hodín mieša s 20 ml 10% roztoku oxidu fosforečného v kyseline metánsulfónovej

- 112 pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zmieša s ľadom, zalkalizuje kone. hydroxidom sodným a štyrikrát sa vytrepe s metylénchloridom. Sušením organických fáz nad sírenom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 3,39 g (60 %) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmet.yl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 185 až 189 °C.

b) 1,88 g (5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez víkend mieša s 1,12 g (11 mmol) dipropylamínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride, a roztok sa dvakrát premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla a kryštalizáciou z etylacetátu a hexánu sa získa 2,15 g (98 %) (S)-8-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 134 až 136 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 235 až 237 °C.

Príklad 127

a) 9,4 g (34,7 mmol) hydrazidu kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej sa mieša 3 hodiny v 75 ml Ν,Ν-dimetylformamidu s

27,1 g (41,5 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok mieša cez noc so 75 ml 10% roztoku oxidu fosforečného v kyseline metánsulfónovej pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zmieša s ľadom, zalkalizuje sa kone. hydroxidom sodným a štyrikrát sa vatrepe s metylénchloridom. Sušením organických fáz nad síranom horečnatým, odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 6,9 g (61 %) 3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5-e//l,4/benzodia- 113 zepín-6-ónu s t.t. 221 sž 222 °C,

b) 0,33 g (1 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5 -metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzod iazepín-6-ónu sa mieša cez noc s 2 ml (2 mmol) dietylamínu a 5 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/etanolom 9/1· ss získa 0,31 g (84 %) 3-(5-dietylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 235 až 238 °C.

Príklad 128

a) 50 g (156,4 mmol) etyl-7-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylátu sa 6 hodín mieša s 90 ml (1,85 mól) hydrazínhydrátu a 500 ml etanolu pri teplote varu. Po ochladení na -10 °C, odsatí suspenzie na nuči a sušení kryštalizátu sa získa

51,9 g (100 %) hydrazidu kyseliny 7-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-d ihydro-4K-imidszo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej s t.t. 287 °C.

b) 15,3 g (50 mmol) hydroazidu kyseliny 7-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej sa mieša cez noc v 160 ml N,N-dimetylformamidu s 9,41 g (55 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej.

Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok mieša cez víken so 100 £··· z ml 10% roztoku oxidu fosforečného v kyseline metánsulfonovej. Reakčná zmes sa zmieša s ľadom a štyrikrát sa vytrepe s metylénchloridom. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým, odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 9,7 g (53 %) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t.

- 114 201 až 203 °C.

c) 1,09 g (3 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 1,5 g (11,6 mmol) dibutylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,09 g (79 %) 7-chlór-3-(5-dibutyleminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dibydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 105 až 108 °C.

Príklad 129

1,09 g (3 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc s 1 g (10 mmol) dipropylamínu a 15.ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti.

Po odparení reakčnej zmesi a chromaotgrsfii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,17 g (91 %) 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxaďiazol-2-yl)-5-meiyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5~a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 188 až 195 °C.

Príklad 130

1,09 g (3 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 1 g (13,7 mmol) dietylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/etanolom (9/í) získa sa

1,18 g (98 %) 7-chlór-3-(5-dietylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 188 až 195 °C.

115 Príklad 131 g (3o,3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-y 1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 7 hodín mieša s 10,1 g (100 mmol) dipropyl emínu a 70 ml Ν,Ν-dirnetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa zís ka po rekryštalizácii z etylacetátu 7,42 g (62 %} 3-(5-dipropylsminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5_metyl-5,6-dihydro -4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 126 až 127 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 208 až 210 °C.

Príklad 132

0,66 g (2 mmol) 3-(5-cllórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-.ónu sa mieša cez noc š. Í,2 g (9,3 mmol) dibutylamínu a 10 ml Ν,Ν-dirnetylformamidu pri 75 °C. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,72 g (85 %) 3-(5-dibutylaminometyl-1,3,4-oxad iazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo /l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 211 až 213 °C.

Príklad 133

1,64 g (5 mmol) 3-(5-chlórmety1-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 1,62 g (12,5 mmol) diizobutyl amínu a 20 ml N,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti.

Príklad 136

1,64 g (5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2116 -yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiezepín-6-ónu sa mieša cez noc s 3 ml (21 mmol) diizopropylamínu a 30 ml N,N-dimetylformamidu pri 70 °C. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa rekryštalizáciou z etylacetátu 1,32 g (67 %) 3-(5-diizopropylaminometyl-l,3,4 -oxad iazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/^zl,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 199 až 200 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 232 až 234 °C.

Príklad 137

1,64 g (5 mmol) 3-t5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 2,26 g (17,5 mmol) di-sekbutylamínu a 25 ml N,N-dimetylformamidu pri 75 °C. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa po rekryštalizácii z etylacetátu 1,35 g (64 %) 3-(5-di-sek.butylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 80 až 83 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 138

K roztoku 340 mg (1 mmol) (S)-l-(5-eminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 15 ml metylénchloridu sa pridá 0,87 ml (5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,17 ml (2,1 mmol) alylbromidu a zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia.

Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,63 g (77 %) 3-(5-diizopropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl117 -5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 138 až 140 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 177 sž 180 °C.

Príklad 134

1,09 g (3 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l, 4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti s 0,97 g (7,5 mmol) diizopropylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,19 g (86 %) 7-chlór-3-(5-diizobutyleminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 181 ež 182 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s 1.1. 16l až 163 °C.

Príklad 135

1,64 g (5 mmol)3-(5-chlórmetyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc š 1,07 g (12,5 mmol) piperidínu a 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa po rekryštalizácii z etylacetátu 1,3 g (68 %) 5-metyl-3-/5-(piperidín-1-yl)metyl-l,2,4-oxadi azol-2-yl/-5,6-dihydro=4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 160 až 162 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid ä t.t. 255 až 257 °C. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor id/me t anol/vodný amonišŕ 250:10:1). Získa sa 280 mg. (66 %) (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu, Rf = 0,41 (silikagél, etylacetát).

Príklad 139

118 K roztoku 756 mg (2 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-e/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 2,4 ml (13,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,67 ml (8 mmol) al.vlbromidu a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1). Získa sa 645 mg (79 %) (S)-l-(5-d ialylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-5-yl)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-s/imidaz o/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pene, Rf = 0,52 (silikagél, metylénchlor id/metanol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 140

K roztoku 453 mg (1,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4 -oxadiazol-5-yl)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-s/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 1,5 ml (8,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,28 ml (2,4 mmol) dimetylalylbromidu a zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčý roztok se potom zriedi metylénchloridom a trikrát sa premyje vodou. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid / metanol/vodný amoniak 140:10:1). Získa sa 240 mg (43 %) (S)-l-/3-metyl-but-2-enyl)-aminometyl/-l,2,4-oxadiazól-5-yl/-ll,liatí ihydro-8H,10H-azeto/l,2-e/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf =0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 141

K roztoku 600 mg (1,9 mmol) (S)-l-(3-sminometyl-l,2,4 -oxad iazol-5-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo- 119 /5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridajú 4 ml (8,6 mmol) N-etyldiizoprop.ylamínu a

1,1 ml (12 mmol) 1-brómpropánu a zmes sa mieša 12 hodín pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1). Získa sa 410 mg (54 %) (S)-l-(dipropylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-5-yl)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 142

K roztoku 340 mg (l.mmol) (S)-l-(5-8minometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,l-c/pyrolo/1,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 1,74 ml (10 mmol) N-etyldiiz.opropylamí nu a 0,55 ml (6 mmol) 1-brómpropánu a zmes sa 12 hodín mieša pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fáza sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 240:10:1). Získa sa 162 mg (38 %) (S)-l-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu, Rf = 0,26 (silikagél, etylacetát/metanol 40:1).

Príklad 143

K roztoku 1,5 g (4,74 mmol) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tie120 ηο/2,3-f//l,4/diezepín-6-ónu v 40 ml dimetylformamidu sa pridá 7 ml (23 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,9 ml (9,9 mmol) l-brómpropánu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí, zvyšok sa rozdelí medzi metylécnhlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografu je (silikagél, met.ylénchlor id/metanol/vodný amoniak 250:10:1). Získa sa 930 mg (49 %) 3-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiezol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidezo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu s t.t. 128,5 až 130,0 °C.

Príklad 144

K roztoku 0,6 g (1,9 mmol) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiszol-5-yl)-5-metýl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridajú 4 ml (23,4 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,1 ml (12 mmol) l-brómpropánu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát/metanol 25:1). Získa sa 440 mg (57 %) 3-(3-dipropylaminometyl-l,2,4 -oxadiazol-5-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,34 (silikagél, etylacetát/metanol 25:1).

Príklad 145

K roztoku 2,0 g (6,3 mmol) 7-(5-aminometyl-1,2,4-oxad iszol-3-yl)-5-metyl-5,6-dlhydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-4-ónu v 50 ml dimetylformamidu sa pridá 7,5 ml (43,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 2,3 ml

121 (25j3 mmol) 1-brómpropánu a zmes ss mieša 1 hodinu pri 70 °C, reakčný roztok ss potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 250 mg (10 %) 7-(5 -dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihyd ro-4H-imidazo/1,5-s/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,46 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 146

K roztoku 2,0 g (6,3 mmol) 7-(5-sminometyl-l,2,4-oxadi8zol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu v 50 ml dimetylformamidu sa pridá 3,75 ml (21,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,15 ml (12,7 mmol) 1-brómpropánu a zmes sa mieša 1 h pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí, zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrtá premyje metylénchloridom. Organické fázy sa su-? šia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor id/metano]/Vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 460 mg (20 %) 7-(5-propylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-onu ako bezfarebná pena. Rf = 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 147

K roztoku 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 3,7 ml (21,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,4 ml

122 (12,6 mmol) 1-brómbutánu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 70 °C. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid /metanol/vod ný amoniak 110:10:1). Získa sa 290 mg (22 %) 7-(5-óibuty1aminometyl-1,2,4-oxadiaz?l-3-.yl)-5-metyl-5,6-d ihydr o-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,37 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 148

K roztoku 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidszo/l,5-a/tieno/3 ,2-f//l,4/diazepín-4-ónu v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 1,85 ml (10,9 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,7 ml (6,3 mmol) 1-brómbut.ánu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 70 °C Reakčný roztok sa potom odparí a zvyšok sa vyberie medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchloird/metanol/vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 290 mg (25 %) 7-(5-butylami nometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,37 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 149

K roztoku 1,0 g (3,16 mmol) 7-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imida?o/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 3,75 ml (21,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,94

- 123 ml (12,6 mmol) 1-brómmetánu a zmes sa 1 hodinu mieša pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí, zvyšok sa potom roz delí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/ metenol/vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 250 mg (21 Ί-(5-d ietylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,56 (silikagél, metanol/metylén chlórid/vodný amoniak 10:110:1).

Príklad 150

K roztoku 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxadi8zol-3-yl)“5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 2,35 ml (13,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 1,1 ml (10,2 mmol) butylbromidu a zmes sa mieša 1 hodinu pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a odparí. Zís kaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/ metanol/vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 265 mg (36 %)

3-(5-dibutylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5^-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,73 (silikagél, metylénchlorid/ metanol/vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 151

K roztoku 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imid azo/1,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 2,35 ml (13,6 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,76

124 ml (10,2 mmol) etylbromidu. Zmes ss 1 hodinu mieäs pri 70 °C. Reakčný roztok sa potom odparí a potom sa zvyšok rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodné fázy sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlor id/metanol/vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 301 mg (47 %) 3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//1,4/äiazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf =0,66 (silikagél, metylénchlor id/metanol/vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 152

K roztoku 0,500 g (1,52 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-ll,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/ťieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá 0,87 ml N-etyldiizopropylamínu 0,28 ml (3 mmol) l-brómpropanu, potom sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Ľimetylformamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza ss dvakrát extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatograf ia (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) poskytne 0,324 g (57 %) (S)-l-(5-propylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-H,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebnej peny, Rf = = 0,24 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

Príklad 153

K roztoku 0,54 g (1,7 mmol) 3-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazoí-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/2, 3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1,17 ml (6,8 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,55 ml (5,1 mmol) butylbromidu a zmes sa mieša 1 hodinu pri 70 °C.

- 125 Reakčný roztok sa potom odparí, potom sa zvyšok rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 110:10:1). Získa sa 310 mg (47 %) 3-(5-butylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,73 (silikagél, metylénchlorid/metanol/ vodný amoniak 110:10:1).

Príklad 154

a) Čerstvo pripravený roztok metanolátu sodného v metanolu (z 53,46 g (2,32 mol) sodíka vil metanolu) sa v 10 min prikvapká k suspnezii 141,4 g (2,32 mol) hydroxylamínhydrochloridu v 1,2 1 metanolu, potom sa mieša 30 min pri teplote miestnosti. Vylúčený NaCl sa odfiltruje. Získaný filtrát sa po častiach zmieša so 433 g (2,32 mol) ftal imidoacetonitrilu (Ber.55, 2961 (1921)) tak, aby teplota neprestúpila 40 °C. Mieša sa táto suspenzia (cez noc), filtruje a získané kryštály sa sušia pri 60 °C) 10 torr. Získa sa 475 g (E a/alebo Z)-N’-hydrôxy-l,3-dioxo-2-izoindolínacetamidínu ako bezfarebné kryštály s t.t. 192 až 195 °C.

b) K suspenzii 50 g (228 mmol) (E a/alebo Z)-N*-hydroxy-1,3-dioxo-2-izoindolínacetamidínu v 1 1 dimetylformamidu sa po častiach pridá 40 g (228 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej, potom sa dve hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zahrieva 20 hodín na 100 °C. Hnedý roztok sa odparí a rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Vodná fáza sa áalej raz premyje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/etylacetát 20:1)

126 a potom ss kryštalizuje z metylénchloridu/dietyléteru. Získa sa 36 g (57 %) 2-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiezol-3-ylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu s t.t. 96,5 až 98 °C.

b) K roztoku 36 g (130 mmol) 2-(5-chlórmet.yl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmet,yl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l, 3-<3iónu v 300 ml metylénchloridu sa prikvapká pri teplote miestnosti 35,6 ml (260 mmol) dipropylamínu a potom sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Žltý roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa síranom sodným, fil truje a odparí. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/vodný amoniak 19:1). Získa sa 38 g (85 %) 2-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-1,3-diónu ako béžový olej, Rf = 0,12 (silikagél, metylénchlorid/vodný amoniak 19:1).

ó) K roztoku 38 g (111 mmol) 2-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu v 300 ml etanolu sa prikvapká 400 ml metylamínu (33% v etanole). Mieša sa 1,5 hodiny pri 70 °C a potom sa odparí. ^vyšok sa rozmieša v metylénchloride a odfiltruje. Filtrát sa odparí a chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 15,6 g (66 %) (3-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylmetyl)-dipropylamínu ako žltý olej,

Rf = 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1).

e) Roztok 15,6 g (73,5 mmol) (3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylmetyl)-dipropylamínu v 100 ml metylesteru kyseliny mravčej sa zahrieva sedem hodín na teplotu refluxu. Potom sa roztok odparí a zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1). Získa sa 14 g (79 %)

N-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxydiazol-3-ylmetyl)-formanidu, Rf = 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

f) K roztoku 2,4 g (10 mmol) N-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxediazol-3-ylmetyl)-formamidu v 25 ml metylénchlo- 127 ridu a 4,3 ml (30 mmol) diizopropylamínu sa prikvapká pri O °C 0,92 ml (10 mmol) fosforoxychloridu v 5 ml metylénchlo ridu a mieša sa 45 minút pri O °C. Roztok sa naleje na ľadovú vodu a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný 5-(dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetyl)izokyanid sa použije bez áalšieho čistenia v reakcii uvedenej áalej pod h.

g) Roztok 7,23 g (42,75 mmol) 6H-tieno/2,3-d//l,3/oxazín-4,6(7H)-diónu (J.che.Res. (M), 1986, 1459) a 1,99 g (24,75 mmol) kyseliny L-azetidín-2-karboxylovej v 30 ml dimetylformamidu a 6 ml kyseliny octovej sa pri 120 °C mieša 16 hodín. Hnedý roztok sa odparí a získaný hnedý zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Získa sa 3,74 g (42 %) (S)-7,7a-dihydroazeto/1,2-a/tieno/2,3-e//l,4/diazepín-4,8(6H,9H)diónu ako bezfarebné ihlice s t.t. 272 až 274 °C.

h) K suspenzii 0,45 g (10,3 mmol) NaH (55%, premytý hexánom) v 10 ml dimetylformamidu sa pri -30 °C prikvapká roztok 1,94 g (9,3 mmol) (S)-7,7e-dihydroazeto/l,2-a/tieno/2,3-e//l,4/diazepín-4,8(6H,9H)-diónu v 20 ml dimetylform amidu,^ťpotom?sa mieša 40 minút pri -30 °C. Po ochladení na -60 °C sa prikvapká roztok 2 ml (9,3 mmol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforečnej v 5 ml dimetylformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C. Potomsa ešte mieša 30 minút.

Medzitým sa rozpustí 1,2 g (10,3 mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml dimetylformamidu a pri -60 ^UG sa zmie ša s 2,2 g (10 mmol) 5-(dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetyl)izokyanidu v 20 ml dimetylformamidu. K takto získanému roztoku sa pri -70 °C prikvapká vyššie pripravená reakčná zmes kvapkacím lievikom chladeným na -40 °C. Získaný tmavohnedý viskózny roztok sa áalej mieša 1 hodinu pri -60 °C a po neutralizácii 10 ml kyseliny octovej pri

128 -40 °C sa naleje na ľadovú vodu, potom sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) sa získa 0,370 g (10 %) (S)-l-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,118-d ihydr o-8H, 10H-azeto/l, 2-a/imidszo/5, l-c/t.ieno/3,2-e//l, 4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,21 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

Príklad 155

K suspenzii 0,45 g (10,3 mmol) NaH (55%, premytý hexánom) v 10 ml N,N-dimetylformamide sa pri -30 °C prikvapká roztok 1,94 (9,3 mmol) 6-fluór-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepín-2,5-(lH)diónu (EPA 27214) v 20 ml N,N-dimetylformamide, a potom sa 40 minút mieša pri -30 °C.

Po ochladení na -60 °C sa prikvapká roztok 2 ml (9,3 mmol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforečnej v 5 ml N,N-dimétylformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C. Potom sa ešte mieša 30 minút.

Medzitým sa 1,2 g (10,3 mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml N,N-dimetylformamidu rozpustí a pri -60 °C sa zmieša s 2,2 g (10 mmol) 5-(dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetyl)izokyanidu v 20 ml N,N-dimetylformamidu. K takto získanému roztoku sa pri -70 °C prikvapká vyššie získaná reakčná zmes kvapkacím lievikom chladeným na -40 °C. Získaný tmavohnedý viskózny roztok sa 1 hodinu 3alej mieša pri -60 °C a po neutralizácii 10 ml octovej kyseliny sa pri -40 °C naleje do ľadovej vody, potom sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa sušia sírenom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) sa získa 0,480 g (12 %) 7-fluór-5-metyl-3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y 1)-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu

129 ako bezfarebná pena, Rf = 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 156

a) Roztok 10 g (55,2 mmol) 5-fluór-2H-3,1-benzoxazín-2,4(lH)diónu a 5,66 g (55,2 mmol) kyseliny L-azetidín-2-karboxylovej v 75 ml dimetylformamidu a 15 ml kyseliny octovej sa pri 120 °C 16 hodín mieša. Hnedý roztok sa odparí a získaný hnedý zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Získa sa 6 g (42 %) (S)-5-fluór-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10-diónu ako béžové ihlice s t.t. 232 až 233,5 °C.

b) K suspenzii 0,45 g (10,3 mmol) NaH (55%, premyté hexánom) v 10 ml dimetylformamidu sa pri -30 °C prikvepká roztok 2,05 g (9,3 mmol) (S)-5-fluór-l,2,4,9,10,lOa-hexahydroazeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10-diónu v 20 ml dimetylformamidu a mieša sa 40 minút pri -30 °C. Po ochladení na -60 °C sa prikvapká roztok 2 ml (9,3 mmol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforečnej v 5 ml dimetylformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C. Potom sa mieša ešte 30 minút.

Medzitým sa rozpusti 1,2 g (10,3 mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml dimetylformamidu a pri -60 °C sa zmie ša s 2,2 g (10 mmol) 5-(dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetyl)izokyanidu v 20 ml dimetylformamidu. K takto získanému roztoku sa pri -70 °C prikvapká vyššie pripravený roztok kvapkacím lievikom chladeným na -40 °C. Získaný tmavohnedý roztok (viskózny) sa 1 hodinu mieša pri -60 °C a po neutralizácii 10 ml kyseliny octovej pri -40 °C sa naleje na ľadovú vodu, potom sa trikrát extrahuje metylénchlo ridom. Spojené organické fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/- 130 metanol 20:1) poskytne 0,360 g (9 %) (S)-8-fluór-l-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadi8zol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metsnol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 157

K suspenzii 0,45 g (10,3 mmol) NaH (55%, premytý hexánom) v 10 ml dimetylformamidu sa pri -30 °C prikvapká roztok 2,2 g (9,3 mmol) (S)-5,6-difluór-l,2,4,9,10,10a-hexahydro/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10-diónu v 20 ml N,N-dimetylformamidu a počas 40 minút sa mieša pri -30 °C.

Po ochladení na -60 °C sa prikvapká roztok 2 ml (9,3 mmol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforečnej v 5 ml N,N-dime^iformamidu tak, že teplota neprestúpi -45 °C. Potom sa ešte mieša 30 minút.

Medzitým sa rozpustí 1,2 g (10,3.mmol) terc.butylátu draselného v 20 ml N,N-dimetylformamidu a pri -60 °C sa zmieša s 2,2 g (10 mmol) 5-dipropylaffiinometyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetylizokyanidu v 20 ml N,N-dimetylformamidu. K takto získanému roztoku sa pri -70 °C prikvapká vyššie uvedená reakčná zmes kvapkacím lieivikom chladeným na -40 °C. Získaný tmavohnedý roztok sa 1 hodinu mieša pri -60 °C a po neutralizácii 10 ml kyseliny ocotvej pri -40 °C sa naleje na ľadovú vodu, potom sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organická fázy sa sušia nad síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografia (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) poskytne 0,380 g (9 %) (S)-7,8-difluór-l-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-ôihydro-9H, HH-azEto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metenol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 158

- 131 a) K roztoku 2,8 g (9,68 minol) (E)- a/alebo (Z)-(S)-1-(aminohydroxyimino-metyl)-ll,lla-dihydro-8H,lOH-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 25 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 1,9 g (11,1 mmol) anhydridu kyseliny chlórociovej a mieša sa 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa 2 hodiny zahrieva na 105 °C. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 2N hydroxid sodný a metylénchlorid. Vodná fáza sa opäť· premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylénchlor idu/etanolu. Získa sa 2,4 g (71 %) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2 -a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako béžový prášok s t.t. 210 až 213 °C.

b) K suspenzii 400 mg (l,15 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-11,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 0,36 ml (3,45 mmol) dietylamínu a mieša ss 12 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát/metanol 10:1). Získa sa 410 mg (92 %) (S)-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/1,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,31 (silikagél, et.ylacetát/metanol 10:1).

Príklad 159

K suspenzii 400 mg (1,15 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-11,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/- 132 imid.azo/5, l-c/tieno/3,2-e//l, 4/diazepín-8-ónu v lO ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 0,6 ml (3,45 mmol) dibutylamínu a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografu je (silikagél, ety 1acetát/metanol 10:1). /íska sa 425 mg (84 %) (S)-l-(5-dibutylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10K -azeto/1,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,31 (silikagél, etylacetát/metanol 10:1).

Príklad 160

K suspenzii 400 mg (1,15 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu v 10 ml N,N-dimetylformamidu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformemidu sa pridá 0,34 ml (3,45 mmol) piperidínu a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa sušia, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát/metanol 15:1). Získa sa 375 mg (82 %) (S)-l-(5-piperidín-l-ylmetyl-l,2,4-oxadiezol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10K-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,22 (silikagél, etylacetát/metanol 15:1).

Príklad 161

a) K roztoku 18,92 g (68,48 mmol ) (E)- a/alebo (Z)-3-(sminohydroxyimino-metyl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 250 ml Ν,Ν-dimetylf ormamidu sa pridá 13,44 g (78,5 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a mieša sa 1,5 hodiny pri teplote mies- 133 tnosti. Potom sa mieša 2 hodiny pri 105 °C. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 2N hydroxid sodný a metylén chlorid. Vodná fáza sa potom premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylénchloridu/etanolu. Získa sa 18 g (78 %) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,2-a/tieno/2,3-ŕ//l,4/diazepín-6-ónu ako béžový prášok s t.t. 221 až 223 °C.

b) K suspenzii 1 g (3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3/ /l,4/diazepín-6-ónu v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 0,73 ml (9 mmol) propylamínu a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sohého. Vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom?a organické fázy sa sušia, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1). Získa sa 0,86 g (80 %) (S)-l-(5-propylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebná pena,

Rf = 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol/vodný amoniak 140:10:1).

Príklad 162

0,93 g (3 mmol) 3-(3-aminoms tyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc s 0,51 g (3 mmol) benzylbromidu a 0,52 g (4 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 10 ml metylénchloridu pri teplote miestnosti. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 6/1 se získa 3-(3-benzylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s

- 134 1.1. 195-196 °C (0,25 g, 17 %).

Príklad 163

0,93 g (3 mmol) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 0,99 g (6,6 mmol) 5-bróm-l-penténu a 1,04 g (8 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 20 ml N,N-dimetylformamidu pri 100 °C. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 3-/3-/bis-(pent-4-enyl)aminometyl/-l,2,4-oxadiazol-5-yl/-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/ben zodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (0,55 g, 38 %) s t.t. 167 až 169 °C.

Príklad 164

3,4 g (10 mmol) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-7-chlór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/ben zodiazepín-6-ónu sa cez víkend mieša s 2,7 g (20 mmol) 4-bróm-l-buténu a 2,7 g (23 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 30 ml N,N-dimetylformamidu pri 70 °C. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchlor idom/metanolom 19/1 sa získa po rekryštalizácii z etylacetátu 0,61 g (13,5 %) 3-/3-/bis-(but-3-ený.l) amino·? metyl/-l,2,4-ox8diazol-5-yl/-7-chlór-5Tmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 143 sž 5 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 145 až 150 °C.

Príklad 165

a) K suspenzii 17 g (64,6 mmol) 5-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-7-karboxylovej kyseliny (EP 285837 Al) v 100 ml N,N-dimetylform- 135 amidu sa po častiach pridá 11,5 g (71 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu. Vzniknutý svetlohnedý roztok sa zahrieva 45 minút na 50 °C. Potom S8 ochladí roztok na teplotu miestnosti a prikvapká se k nemu 20 ml vodného amonieku. Po óalších 30 minútach miešania sa reakčná zmes naleje na 100 ml ľadovej vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou, etanolom a potom éterom. Po sušení pri 70 °C /10 torr sa získa 15 g (89 %) 5-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidszo/1,5-a/tieno/3,2-ŕ//l,4/diszepín-7-karbox.ylovej kyseliny vo forme amidu, ako bezfarebné kyštály s t.t. nad 250 °C.

b) K suspenzii 15 g (57,2 mmol) amidu 5-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-7-karboxylovej kyseliny v 80 ml dioxánu a 20 ml pyridínu sa pri 5 až 8 °C prikvapká 8,7 ml (62,9 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa mieša

2,5 hodiny pri 50 °C a potom sa naleje na 220 ml ľadovej vody ...Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Po sušení pri 70 °C/10 torr sa získa 12,70 g (91 %) nitrilu kyseliny 5-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/3,2-f//1,4/diazepín-7-karboxylovej ako biely prášok s t,t, 197 až 200 °C.

c) K čerstvo pripravenému roztoku metylátu sodného v metanole (z 1,1 g (49,9 mmol) sodíka v 200 ml netanolu) sa pridá 8,7 g (35,6 mmol) nitrilu kyseliny 5-metyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepíη-7-karboxylovej a 3,7 g (53,4 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a potom sa zmes 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia odparí a zvyšok sa zmieša so 100 ml vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a suší sa vo vysokom vákuu. Získa sa 7,70 g (78 %) (E)- a/alebo (Z)-7-(amino-hydroxyimino-metyl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-fz/L,4/diazepín-4-ónu ako bezfarebný prášok s t.t. 216 až 217 °C.

- 136 d) K roztoku 5,40 g (30,5 mmol) BOC-glycínu v 150 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 5,40 g (33,3 mmol) l,l*-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša 30 minút pri 50 °C. Potom sa pridá 7,70 g (7,58 mmol) (E)- a/alebo (Z)-7-(eminohydroxyimino-metyl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu a 15 hodín sa mieša pri 90 °C. Získaný hnedý roztok sa odparí pri vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok ss chromatografuje.(silikagél, metylénchlor id/metanol 19:1). Získa sa 8,40 g (73 %) 7-(5-BOC-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol 19:1).

e) Roztok 8,40 g (20,2 mmol) 7-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-ónu v 50 ml kyseliny trifluó octovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Žltý roztok ss odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Potomsa vodná fáza alkalizuje 10 ml vodného roztoku amoniaku a šesťkrát sa extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylénchloridu/etanolu. Získa sa 5 g (78 %) 7-(5-aminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl) -5-met.yl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5 -a/tieno/3,2-f//l,4/diazepín-4-onu ako bezfarebného prášku s t.t. 181 až 183 °C.

Príklad 166

2,98 g (9,25 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12ýl2a-dihydro-9H,HH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša 60 hodín s 3,2 g (25 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 2,5 g (18,5 mmol) 4-bróm-l-buténu v 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 75 °C. Po odparení rozpúšťadla a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,62 g (15 %) (S)-l-/3-/bis(but-3-enyl)aminometyl/-!,2,4-oxad i azol-5-yl/-12,12a-d ihyd- 137 ro-9H,llH-azeto/2, 1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 80 až 87 °C.

Príklad 167

1,5 g (4,5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 24 hodín v 10 ml benzylamínu pri tep lote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi, chromatografiou zvyšku na silikagéli a elúciou metylénchloridom/metanolom 19/1 a kryštalizáciou z etylacetátu a hexánu sa získa 1,3 g (71 %) 3-(5-benzylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-met,yl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l, 5-a//l,4/benzod iazepín-4-ónu s t.t. 88 až 92 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 178 až 182 °C.

Príklad 168

1,8 g (4 mmol) (S)-l-(3-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydΓO-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2, l-c//l ,4/benzodiazepín-9-ónu sa rozpustí v 50 ml metanolu a hydrogenizuje sa za prítomnosti 60 mg 5% paládia na uhlí pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa oddelí a roztok sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19,5/0,5 sa získa 1 g (60 %) (S)-l-(3-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa pre vedie na hydrochlorid s t.t. 198 až 201 °C. Ro 48-6686.

Príklad 169

1,5 g (4,5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 2 hodiny mieša v 1,1 ml (14 mmol) pyrolidínu a 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 80 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elú138 cii metylénchloridom/metanolom 19/1 ss získa 1,4 g (84 %)

5-metyl-3-/5-(pyrolidín-l-yl)metyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1/-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu,ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 251 až 254 °C.

Príklad 170

1,5 g (4,2 mmol) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-chlór-l2,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l, 5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa 2,5 hodiny mieša s 0,8 ml (9,7 mmol) etyljodidu a 2,5 ml (14,7 mmol) N-etyldiizopropylamínu v 30 ml N,N-dimetylformamidu pri 80 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19,5/0,5 sa získa 0,8 g (46 %) (S)-8-chlór-l-(3-dietylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-5-yl)-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu,ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 169 až 171 °C.

Príklad 171

1,5 g (4,5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 20 hodín mieša v 1 ml (14 mmol) 3-pyrolínu a 30 ml N,N-dimetylformamidu pri 80 C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 0,2 g (12 %}

5-metyl-3-/5-(3-pyrolín-l-yl)metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 215 až 220 °C.

Príklad 172

1,7 g (5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 2 hodiny mieša s 5 ml (7,2 mmol) cyklo- 139 propvlamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformemidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok vyberie do metylénchloridu a premyje sa vodným amoniakom. Po sušení organickej fázy nad síranom horečnatým, odparení rozpúšťadla rekryštalizácii zvyšku z etylacetátu a hexanu sa získa 1,17 g (65 %) 3-(5-cvklopropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5/1,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 176 až 178 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 173

2,2 g (6,3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša s 20 ml (183 mmol) benzylmetylamínu cez noc pri teplote miestnosti a 1 hodinu pri 70 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok chromatografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Po kryštalizácii z etylacetátu sa získa 1,80 g (66 %) 3-/5-(N-benzyl-N-metvlamino)metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluór-5-metyl-5,6-dih,ydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 161 až 162 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 174

a) 4,1 g (10 mmol) 3-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa rozpustí v 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a chrá niaca skupina sa odstráni 0,44 g (10 mmol) hydridu sodného vo forme 55% disperzie v oleji. Po prídavku 1,7 g (10 mmol) propyljodidu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa po kryštalizácii z etylacetátu získa 2,46 g (54 %) 3-(5-N-BOC-N-propylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-ε//1,4/

140 benzod ia.zepín-6-ónu s t.t. 148 až 150 °C.

b) 2,53 g (6,6 mmol) 3-(5-N-BOC-N-propylaminometyl-l,2,4 -oxadiazol-3-vl)-5-metyl-5,6-d ihyd r o-4H-imiel szo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc s 30 ml 3N metanolickej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa zriedi éterom, ochaldí na 0 °C a odsaje na nuči. Získa sa 1,99 g (77 %) 5-metylr-3-(5-prop,ylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5-e//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako hydrochloridu s t.t. 248 až 250 °C.

Príklad 175

a) 10,5 g (60 mmol) BOC-glycínu sa v 50 ml N,N-dimetylformamidu rozpustí, po častiach, sa zmieša s 9,73 g (>60 mmol) Ι,Ι’-karbonyldiimidazolu a počas 20 minút sa mieša pri 55 °C. Po prídavku 15,5 g (57,1 mmol) 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu sa 3alej mieša cez noc pri 90 °C. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a roztok sa trikrát premyje vodou. Po sušení roztoku, odparení rozpúšťadla a kryštalizácii zvyšku z etanolu sa získa 20,4 g (87 %) 3-(5-BOC-amino-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 108 až 113 °C.

b) 15,9 g (38,7 mmol) 3-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 3 hodiny v 40 ml kyseliny trifluór octovej pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do metylénchloridu a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje trikrát metylénchloridom a šesťkrát etylacetátom.

Po sušení a odparení spojených organických fáz a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 2,03 g (17 %) 3-(5-aminometyl-l,2,4- 141

-oxadiazol-3-yl)5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//1,4/benzodiazepín-6-ónu s 1.1. 192 až 195 °C.

Príklad 176

a) 192,4 g (714,6 mmol) kyseliny (S)-9~oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-1-karboxylovej sa v 900 ml N,N-dimetylformamidu, zmieša sa pri teplote miestnosti so 116 g (715 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu a 30 minút sa mieša pri 50 °C. Počas 30 minút sa prikvapká pri 25 až 30 °C 173 ml 25% amoniaku. Reakčná zmes sa po 30-minútovom miešaní odparí a zvyšok sa rozpustí v 500 ml alkoholu. Po prídavku 250 ml éteru sa ochladí na 0 °C a kryštalizát sa odsaje na nuči a suší sa. Získa sa 133,6g(69 %) (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/j.midazo/l, 5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidu s

t.t. 228 až 230 °C.

b) 78 g (290 mmol) (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidu sa suspenduje v 380 ml dioxánu a 68 ml pyridínu a pri 0 °C sa po kvapkách zmieša s 59 ml (424 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctovej. Po dvojhodinovom miešaní pri 50 °C sa reakčná zmes naleje na 2 1 ľadovej vody a kryštály sa odsajú na nuči, premyjú vodou a sušia. Získa sa 60 g (82 %) (S)-9-ΟΧΟ-12,12a-dihvdro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/ benzodiazepín-l-karbonitrilu s t.t. 232 až 234 °C.

c) 64,7 g (258 mmol) (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-Θ//1,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu sa zahrieva 2,5 hodiny s 52,8 g (497 mmol) uhličitanu sodného a 42,36 g (608 mmol) hydrox.ylamínhydrochloridu v 1,5 1 alkoholu a 300 ml vody na teplotu spätného toku. Alkohol sa odparí a získaná suspenzia sa ochladí na 0 °C. Kryštály sa odsajú na nuči, premyjú vodou a sušia. Získa

- 142 ss 68,5 g (93 %) (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu s teplotou rozkladu 216 °C.

d) 34,5 g (112 mmol) (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,11H-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu sa mieša s 23 g (140 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctove j v 200 ml N,N-dimetylformamidu cez noc pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 110 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fázy sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénhcloridom/metanolom 19/1. Získa sa 24 g (5S %) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 205 až 207 °C.

e) 1,4 g (4 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxaďiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-9-ónu sa 1 hodinu mieša s 5,2 g (90 mmol) propylamínu a 15 ml Ν,Ν-dirnetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 1,07 g (73 %) (S)-l-(5-prop.ylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12-adihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 177

a) 36,4 g (205 mmol) BOC-glycínu sa rozpustí v 300 ml N,N-dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 35,8 g (220 mmol) l,l*-karbonyldiimidazolu. Roztok sa 30 minút mieša pri 50 °C, pridá sa 54,7 g (194 mmol) (S)-9-oxo-12,12a-dihydro-9H, llK-azeto/2,1-c/ imidazo/1,5-θ//1,4/benzod iazepín- 143 -1-karboxamidoxímu a mieša ss cez noc pri 90 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje vodou, suší nad síranom horečnatým a odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 73 g (89 %) (S)-l-(5-B0C-aminometyl-l,2,4 -oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako biela pena, ktorý sa bez áalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 25 g (59,3 mmol) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša so 60 ml 3N metanolickej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Po odparenírozpúšťadla sa zvyšok rozpustí vo vode a roztok sa trikrát extrahuje metylénchloridom. Vodná fáza sa alkalizuje koncentrovaným amoniakom a sedemkrát sa vytrepe metylénchloridom. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 16,9 g (88 %) (S )-1-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-aze to/2,1-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzod iazepín-9-ónu s t.t. 211 až 214 °C.

Príklad 178

6,9 g (21,4 mmol) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1/imidazo/l,5-e//1,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša so 7,65 g (45 mmol) propyljodidu v 80 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu a 6,5 g (50 mmol) N-etyldiizopropylamínu cez noc pri 80 °C a 2 hodiny pri 100 °C. Odparením reakčenj zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 3,32 g (38 %) (S)-l-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 208 až 210 °C.

Príklad 179

143 1,96 g (4,1 mmol) (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-ll,12,13,13a-tetrah.ydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa rozpustí v 25 ml etylacetátu a ze prítomnosti 37 mg 5% paládia na uhlí sa hydrogenizuje pri normálnom tlaku a pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa oddelí a roztok sa odparí. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,49 g (83 %) (S)-l-(5-dipropylaminometyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-7-fluór-ll,12,13,13a-tetrah.ydro-9H-imidazo/l,5-a/p,yrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 222 až 225 °C.

Príklad 180

a) Suspenzia 11,9 g (0,0394 mol) (S)-8-chlór-9-oxo-12,12a -dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidu v zmesi 85 ml dioxánu a 6,8 ml pyridínu sa pri 0 °C zmieša so 7,1 ml (0,051 mol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Suspenzia sa 3 hodiny mieša pri 50 ⁰ C, ochladí sa a naleje sa na ľadovú vodu. Po 1,5 hodine miešania sa suspenzia odsaje na nuči. Získa sa 11,2 g (100 %) (S)-8-chlór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l , 5-s//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu ako biele kryštály s t.t. 130 °C (rozkl.).

b) 178,7 g (628 mmol) (S)-8-chlór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-szeto/2,lc-/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-1-karbonitrilu a 65,5 g (941 mmol) hydroxylamínhydrochloridu sa pridá k roztoku, vyrobenému zo 17,3 g (753 mmol) sodíka a 1,5 1 metanolu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 1 1 vody. Získaná suspenzia sa odsaje na nuči a kryštály sa sušia. Získa sa 169,7 g (85 %) (S)-8-chlór-9-oxo-12,128-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu s teplotou rozkladu 269 °C.

- 145

c) 31,7 g (100 mmol) (S)-S-chlór-9-oxo-12,12a-dih.ydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu sa v 200 ml N,N-dimetylformamidu suspenduje a zmieša s 18,8 g (110 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na 105 °C a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii chloroformom/metanolom 9/1 sa získa 27,9 g (74 %) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH -azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 211 až 212 °C.

d) 3.76 g (10 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-ε//1,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša 2 hodiny s 10 g (82 mmol) benzylmetylamínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 4,4 g (95 %) (S)-l-(5-N-benzyl-N-metyl-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-9“ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 213 až 215 °C.

Príklad 181

3,76 g (10 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazol/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša s 2 g (20 mmol) izopropylmetylamínu a 20 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/etanolom sa získa 3,4 g (90 %) (S)-8-chlór-l-(5-N-izopropyl-N-metylaminome tyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodíazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 198 až 203 °C.

146 Príklad 182

3,76 g (10 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiezepín-9-ónu sa mieša cez noc s 2,19 g (30 mmol) dietylamínu a 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 4,5 (96 %) (S)-8-chlór-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxad iaz ol-3-y 1)-12,12a-d ihydr o-9H,HH-az e to/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 218 až 220 °C.

Príklad 183

a) 9,8 g (23 mmol) 7-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5-a//l, 4/benzod iazepíínT3.-'karJb.oxamiä'oxímu sa mieša v 60 ml Ν,Ν-dimetylformamidu so 7 g (41 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej 1 hodinu pri teplote miestnosti a 4 hodiny pri 105 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a suší sa nad síranom horc-čnatým. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 6,63 g (65 %) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihyčro/l,5-s//l,4/benzodiszepín-6-ónu.

b) 1,09 g (3 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-me t.yl-5,6-d ihydr o-4H-imidazo/1,5-a//l, 4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 4,5 hodiny s 1,02 g (10 mmol) dipropylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,16 g (90 %) 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín147

-6-ó.nu, ktorý ss prevedie na hydrochlorid s 1.1. 212 až 215 °C.

Príklad 184

a) 4,4 g (10 mmol) 3-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-7-chlór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa v 15 ml N,N-dimetylformamidu pri 0 °C až teplote miestnosti zbaví chrániacej skupiny pomocou 0,44 g disperzie hydridu sodného (55% v oleji). Pirdá sa

1,7 g (10 mmol) propyljodidu pri 10 °C a rekačná zmes sa hodín ďalej mieša pri teplote miestnosti. Odparením rozpúšťadla z reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 2,50 g (51 %) 7-chlór-5-metyl-3-(5-N-BOC-N-propylamino-metyl-l,2,4-oxadiaz o 1-3-yl )-5,6-dih.ydro-4H-imidazo/1,5-ε//1,4/benzodiazepín-6-ónu ako biela pena, ktorá sa ďalej spracúva bez ďal šieho čistenia.

b) 2,5 g (5,1 mmol) 7-chlór-5-metyl-3-(5-N-BOC-N-propylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 3 hodiny mieša s 10 ml 3N metanolickej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa ochladí na 0 °C a odsaje sa na nuči. Po rekryštalizácii z metanolu sa získa 0,94 g (41 %) 7-chlór-5-metyl-3-(5-propylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónrhydrochlorid s teplotou rozkladu 235 °C.

Príklad 185

1,5 g (4,1 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 2 hodiny s 5 g (41,3 mmol) benzylmetylamínu a 10 ml N,N-dimet.ylformamidu pri teplote mies tnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku

148 na silikagéli pri elúcii metylénchlorLdom/metanolom 19/1 sa získa 1,29 g (72 3-(5-N-benzyl-N-metylaminometyl-l,2,4 -oxad iezol-3-yl)-7-chlór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 214 až 216 °C.

Príklad 186

3,76 g (10 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dih.ydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša cez noc s 5 g (39 mmol) dibutylamínu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 4,3 g (92 %) (S)-8-chlór-l-(5-dibutyl-aminomet.yl-1,2,4-oxad iazol-3-yl )-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l, 5-a//l,4/benzod iazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 120 až 125 °C.

Príklad 187

3,76 g (10 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ónu sa mieša cez noc s 5 g (58 mmol) piperidínu. a 25 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa 4,1 g (96 %) (S)-8-chlór-l-/5-(piperidín-l-yl)metyl-l,2,4“Oxadiazol-3-yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 177 až 179 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 188

0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo- 149 /1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa 4 hodiny mieša s 2 g (20 mmol) hexametylénímínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,01 g (92 %) (S)-8-chlór-l-/5-(hexametylénimín-l-yl)metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorf.).

Príklad 189

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxaóiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a 1,5 g (13,3 mmol) heptametylénimímu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,2 g (88 %) (S)-8-chlór-l-/5-(heptametylénimín-1-y1)metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,lc-/imióazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorf.).

Príklad 190

0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,lc-/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša s 3 g (26,5 mmol) metylcyklohexylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 19/1 sa získa 0,79 g (69 %) (S)-8-chlór-l-(5-N-cyklohexyl-N-metylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorf.).

Príklad 191

- 150 0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-8//1,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša s 2 g (23 mmol) terc.butylamínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa ^,81 g (75 %) (S)-l-(5-N-terc.butyl-N-metylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-8-chlór-l2,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-ε//1,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorf.).

Príklad 192

0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-y1)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša s 2 g (27 mmol) terc.butylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa 0,91 g (88 %) (S)-l-(5-terc.butylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorf.).

Príklad 193

0,94 g (2,5 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša 5 hodín s 2 g (19,8 mmol) diizopropylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 80 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,81 g (73 %) (S)-8-chlór-l-(5-diizopropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-<3ibydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//1,4/benzodi8zepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorf.)

- 151 Príklad 194

1,68 g (5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu ss mieša 2 hodiny s 1,5 g (15 mmol) dietanolamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metsnolom 9/1 se získa 1,89 g (85 %) (S)-8-chlór-(5-dietanolaminometyl-1,2,4-oxediazol-3-yl)-l2,12a-dihydro-9H,llE-ezeto/2,1-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 173 až 175 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 195

a) 10,1 g (231 mmol) 55% disperzia hydridu sodného v oleji sa premyje hexánom a suspenduje sa v 180 ml N,N-dimetylf ormamide . Pri -40 až-20 °C sa po častiach pridá 45,8 g (208 mmol) (S)-6-fluór-l,2,4,9,10,10a-hexahydroazeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10-diónu a 1 hodinu sa zbyvuje chrániacej skupiny pri -40 až -20 °C. Ochladí sa na -60 °C, postupne se pridá roztok 59 g (219 mmol) difenylchlórfosfátu v 10 ml N,N-dimetylformamide a 24,9 g (220 mmol) estéru kyseliny izokyanoctovej a prikvapká sa potom roztok 24,5 g (218 mmol) terc.butylátu draselného v 50 ml N,N-dimetylformamide pri -60 až -55 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, neutralizuje sa 7 ml kyseliny octovej a naleje sa na 600 ml ľadovej vody. Extrahuje sa desaťkrát metylénchloridom, spojené organické fázy sa premyjú štyrikrát vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla a kryštalizáciou zvyšku z metylénchloridu sa získa 13,6 g bielych kryštálov. Chromatografiou materského lúhu na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa čalší podiel 10,9 g (celkový výťažok 62 %) etyl-(S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/

- 152 benzodiazepín-l-karboxylátu s t,t. 226 až 227 °C.

b) 40,58 g (128,7 mmol) et.yl-(S)-7-fluór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5~a//l,4/benzod iazepín-l-karboxylátu, 300 ml etenolu a 32,5 ml (130 mmol) 4N hydroxidu sodného sa 1,5 hodiny zahrieva na parnom kúpeli na teplotu refluxu. Alkohol sa odparí na rotačnej odparke. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a okyslí sa

32,5 ml (130 mmol) 4N-kyseliny chlorovodíkovej na pH 3-4. Získané suspenzia sa ochladí a odsaje sa na nuči, Zvyšok na filtri sa premyje malým množstvom ľadovej vody a suší sa. Získa sa 36,67 g (99 %) kyseliny (S)-7-fluór-9-oxo-12, 12a-d ihydr o-9H, ΙΙΗ-aze to/2,1-c/imidaz o/l, 5-8.//1,4/benzod iazepín-l-karboxylovej s t.t. 159 až 160 °C.

c) 100 g (348 mmol) kyseliny (S)-7-fluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-8//1,4/benzodiazepín-l-karboxylovej sa suspenduje v 600 ml N,N-dimetylformamidu a zmieša sa so 64,1 g (395 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Po 30-minútovom miešaní pri- 50 °C sa pri 13 °C až 20 °C prikvapká 80 ml 25% amoniaku a zmes sa 30 minút ďalej mieša a naleje sa na 2 1 vody. Odsatím na nuči tejto suspenzie a sušením kryštálov sa získa 52,7 g (76 %) amidu kyseliny (S)-7-fluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1 -c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej s t.t. 223 až 224 °C.

d) 75,6 g (264 mmol) amidu kyseliny (S)-7-fluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5~a//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej sa suspenduje v 340 ml dioxánu a 45 ml pyridínu a pri asi 7 °C sa po kvapkách zmieša so 45 ml (323 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a naleje na 2 1 vody. Odsatím získanej suspenzie na nuči a sušením kryštálov sa získa 45,65 g (64 %) (S)-7-fluór-9-oxo-12,12a·

- 153 d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

e) 4,2 g (180 mmol) sodíka sa rozpustí v 225 ml metanolu. Pridá sa 13,55 g (195 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 40 g (149 mmol) (S)-7-fluór-9-oxo-12,l2a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5//1,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote varu. Suspenzia sa ochladí na 5 °C a odsaje sa na nuči. Kryštály sa opäť premyjú vodou a sušia sa. Získa sa 38,9 g (87 %) (S)-7-fluór-9-0X0-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l, 5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

f) 15,9 g (52,8 mmol) (S)-7-fluór-9-oxo-12,12a-dihyčro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-1-karboxamidoxímu sa mieša s 9,93 g (58 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a 50 ml N,N-dimetylformamidu 0,5 hodiny pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 105 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Sušením organických fáz nad sírenom horečnatým, odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 11 g (58 %) (S)-l-(5-chlórmetyl-l, 2,4-oxad iazol-3-.yl )-7-fluór-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,lc-/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu.

g) 1,8 g (5 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-12,12e-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-9-óru sa mieša sa 2 g (20 mmol) dipropylamínu a 20 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote mies tnosti cez noc. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,8 g (85 %) (S)-l-(5-úipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3- 154

-yl)—7—fluór-12,12a-čihydro-9H,llH-ezeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlo rič (amorf.).

Príklad 196

1,8 g (5 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-y 1 )-7-fluór-12,12s-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiezepín-9-ónu sa 2 hodiny mieša s 2 g (34 mmol) propylamínu a 20 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla a chromatografii zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa 1,4 g (73 %) (S)-7-ŕluór-l-(5-propylaminometyl-1,2,4-oxad i azol-3-.yl )-12,12a-dihydro-9H, llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiezepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný ).

Príklad 197

0,99 g (3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc v 2 g (16 mmol) diet.ylamínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu mieša pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografIou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa 0,9 g (81 %) 3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 153 až 154 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 198

0,99 g (3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metvl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc v 2 g (16 mmol) dibutylamínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli

- 155 pri elúcii etylacetátom sa získa 0,82 g (63 %) 3-(5-dibutylaiuinometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/l,5-e//l,4/benzodi8zepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 105 až 110 °C.

Príklad 199

1,15 g (3,5 mmol) (S)-l-(5-chlórmetvl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)”l2,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/iraidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša cez noc s 0,73 g (10 mmol) dietylamínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloričom/metanolom 19/lsa získa 1,23 g (93 %) (S)-l-(5-dietylaminometyl-l,2,4-exadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 209 až 211 °C.

Príklad 200

1,15 g (3,5 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//1,4/benzodiszepín-9-ónu sa cez noc mieša s 1,29 g (10 mmol) dibutylemínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,04 g (68 %) (S)—1—(5-dibutylaminometyl-l, 2,4-oxad iazol-3-.y 1)-12,12adihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 201

a) 30 g (106,7 mmol) (S)-5-bróm-l,10a-dihydro-2H-azeto/2,l-c//l,4/benzodiazepín-4,10(9H)-diónu sa rozpustí v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri -20 °C sa zmieša s 5,6 g (128 mmol) 55% disperzie hydridu sodného v oleji (premytá hexá- 156 nom) a mieša sa 30 minút, pri -30 až -20 °C s cieľom deprotonizácie. Pri -60 °C sa pridá roztok 43 g (160 mmol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforečnej v 25 ml N,N-dimetylformamidu a mieša sa 35 minút pri max -45 °C. Medzitým sa oddelene rozpsutí 12 g (107 mmol)·terc.butylátu draselného v 20 ml N,N-dimetylformamidu a pri -60 °C sa zmieša s 12,1 g (107 mmol) etylesteru kyseliny kyanoctovej pri max. -65 °C počas 1 1/4 hodiny. Mieša sa áalej 1 hodinu v kúpeli Acetón/Suchý ľad, neutralizuje sa 10 ml kyseliny octovej a naleje na 500 ml ľadovej vody. Extrahuje sa päťkrát metylénchloridom (celkvo 1,2 1), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa dosucha. Rekryštalizéciou zvyšku z etanolu a éteru sa získa 23,7 g (49 %) etyl-(S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-e//l,4/benzodiazepín-l-karboxylátu s t.t. 184 až 185 °C.

b) 21,8 g (57,9 mmol) etyl-(S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-e//l,4/benzod iazepín-1-karbox.ylátu sa zahrieva na teplotu refluxu so 17 ml 4N hydroxidu sodného a 200 ml etanolu 15 minút. Pri teplote miestnosti sa pridá 17 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a 250 ml vody. Alkohol sa odparí a suspenzia sa ochladí na °C. Odsatím na nuči a sušením kryštálov sa získa 19,8 g (98 %) kyseliny (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-l-karboxylovej s t.t. 178 až 180 °C.

c) 19,8 g (56,9 mmol) kyseliny (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej sa suspenduje v 100 ml N,N-dimetylformamidu, pri teplote miestnosti sa zmieša s 10,1 g (62,6 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu a 30 minút sa mieša pri 70 °C, prikvapká sa 50 ml 25% amoniaku pri 25 až 30 °C. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml vody a ochladí sa na 0 °C, a kryštalizát sa odsaje na nuči a suší sa. Získa sa 133,6 g (69 %) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidu s t.t. 314 až 317 °C.

- 157 d) Suspenzie 19 g (54,7 mmol) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzoóiazepín-l-kar boxamidu v zmesi 100 ml dioxánu a 15 ml pyridínu sa zmieša pri 7 až 10 °C s 15 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Suspenzia sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a naleje sa na 600 ml vody. Po 1 hodine- sa suspenzia odsaje na nuči. Získa sa 13,1 g (72 %) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,ItC/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu s t.t. 133 až 136 °C.

e) 13 g (39,5 mmol) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu sa mieša so 7,5 g (71 mmol) uhličitanu sodného a

5,7 g (82 mmol) hydroxylamínhydrochlorióu v 200 ml etanolu a 40 ml vody 1 hodinu pri 50 °C a 10 minút pri 75 °C.

Po zriedení 50 ml vody sa suspenzia odsaje na nuči, získané kryštály sa sušia. Získa sa 7,33 g (51 %) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu s t.t. 265 až 266 °C.

í ·

f) 7 g (19,3 mmol) (S)-8-bróm-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-θ//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu sa mieša s 3,8 g (22,2 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej v 50 ml N,N-dimetylformamidu 1 hodinu pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 105 °C. Po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fázy sa suší nad síranom horečnatým a odparí. Po rekryštalizácii zvyšku z metanolu sa získa

5,3 g (65 %) (S)-8-bróm-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-12,12e-d ihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l>4/ benzodiazepín-9-ónu s t.t. 210 až 211 °C.

g) 1,26 g (3 mmol) (S)-8-bróm-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl) -12,12a-d ihydr o-9H, llH-azeto/2,1-c/imidazo- 158 /1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša 5 hodín s 0,44 g (6 mmol) dietylamínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 1,14 g (82 %) (S)-8-bróm-l-(5-dietylaminoetyl-l,2,4 -oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 206 8Ž 209 °C.

Príklad 202

a) Suspenzia 12,8 g (35,4 mmol) (S)-8-bróm-9-oxo-ll,1213,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/p,yrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidu v zmesi 50 ml dioxánu a 7 ml pyridínu sa pri 7 až 10 °C zmieša so 6,5 anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Suspenzia sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti a naleje sa na 200 ml vody. Po 1 hodine sa suspenzia odsaje na nuči. Získa sa 12,1 g (100 %) (S)-8-bróm-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karobnitrilu s t.t. 253 až 254 °C.

b) 12 g (35 mmol) (S)-8-bróm-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-e/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-1-karbonitrilu sa mieša 2 hodiny s 9,6 g (94 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a 7,3 g (105 mmol) hydroxylamínhydrochloridu v 170 ml etanolu a 40 ml vody pri teplote varu. Po odparení alkoholu sa získaná suspenzia ochladí a kryštalizát sa odsaje a suší. Získa sa 11,4 g (86 %) (S)-8-bróm-9-oxo-11,12,13,13a-t.etrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiezepín-l-karboxamidoxímu s t.t. 235 až 237 °C.

c) 11,5 g (30,6 mmol) (S)-8-bróm-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidoxímu sa mieša s 6,02 g (35,2 mmol) anhydriču kyseliny chlóroctovej v 60 ml N,N-dimetylformamidu 1

159 hodinu pri teplote miestnosti e 3 hodiny pri 105. °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Sušením organickej fázy nad síranom horečntaým, odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 10,2 g (76 %) (S)-8-bróm-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13, 13θ-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 242 až 244 °C.

d) 1,3 g (3 mmol) (S)-8-bróm-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-e/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa 5 hodín mieša s 1,02 g (10 mmol) dipropylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 1,41 g (94 %) (S)-8-bróm-l-(5-ôipropylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-.yl )-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9H-imid azo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 203

a) 6,24 g (18,2 mmol) (S)-8-chlór-7-fluór-9-oxo-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-l-kar boxamidoxímu sa mieša s 3,43 g (20 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu 60 hodín pri teplote miestnosti a 2,5 hodiny pri 105 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 1,88 g (26 %) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 214 až 217 °C.

b) g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4160

-oxadiazol-3-,yl)-7-fluór-12,12a-dih.ydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-8//1,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša cez noc s 0,98 g (7,5 mmol) dibutylamínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,44 (36 %) (S)-8-chlór-l-(5^-dibutylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl )-7-í'luór-12,12a-dihydro-9H, HH-aze to/2,1-c/imidazo/l,5-8//1,4/benzodia.zepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 204

0,88 g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-1,2,4 -oxädiazol-3-yl )-7-í'luór-12,12a-d ihydr o-9H, llH-ezeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša s 0,5 g (6,8 mmol) dietylamínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje vodou. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 0,9 g (95 %) (S)-8-chlór-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-3//1,4/benzod iazepín-9-ónu ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 205

1,19 g (3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-7-trifluórmety1-5,6-dihydro-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 5 hodín s 1,02 g (10 mmol) dipropylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje vodou. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 1,33 g (96 %) 3-(5-dipropylsminometyl-l,2,4 -oxadiazol-3-yl)-5-metyl-7-tr ifluórmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie

161 na hydrochlorid s t.t. 216 až 218 °C.

Príklad 206

o) 7 g (20,6 mmol) 5-metyl-6-oxo-7-tirfluórmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiezepín-3-karboxamidoxímu sa mieša v. 50 ml Ν,Ν-dimetylformamide s 4,05 g (23,7 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej 2 hodiny pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri 105 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 7,12 g (87 %) 3-(5-chlórmetvl-l,2,4-oxediazol-3-yl)-5-metyl-7-trifluórmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 180 až 184 °C.

b) 1,19 g (3 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-mety1-7-trifluormetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc s 5,3 g (90 mmol) propylamínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje vodou. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadle sa získa 0,84 g (67 %) 5-metyl-3-(5-propylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-trifluórmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-ε//1,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 234 až 237 °C.

Príklad 207

a) 24,9 g (74,1 mmol) 7-bróm-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny sa v 100 ml N,N-dimetylformamidu suspenduje, zmieša sa pri teplote miestnosti s 14,3 g (89 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu a 30 minút sa mieša pri 70 °C. Prikvapká sa 50 ml 25% amoniaku pri 25 až 30 °C. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml vody a ochladí sa na 0 °C a kryštalizát sa odsaje na nuči<a suší. Získa sa 21,6 g (86 %) 7-bróm-5-metyl-6162

-οχο-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-3-karboxamidu s t.t. 278 až 279 °C.

b) Suspenzia 21,5 g (64,1 mmol) 7-bróm-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidu v zmesi 100 ml dioxánu a 15 ml pyridínu ss zmieša pri 7 až 10 °C s 15 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Suspenzia ss 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a naleje sa na 600 ml vody. Po 1 hodine sa suspenzia odsaje na nuči. Získa sa 17,8 g (88 %) 7-bróm-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazeρίη-3-karbonitrilu s t.t. 226 až 228 °C.

c) 17,85 g (56,3 mmol) 7-bróm-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidszo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-kerbonitrilu sa mieša s 10,3 g (97,7 mmol) uhličitanu sodného a 8 g (115,1 mmol) hydroxylamínhydrochloridu v 300 ml etanolu a 60 ml vody 1 hodinu pri 50 °C a 20 minút pri 75 °C. Po zriedený 50 ml vody sa.suspenzia odsaje na nuči a kryštály sa sušia. Získa sa 16,95 g (86 %) 7-bróm-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu s

t.t. 265 až 266 °C.

d) 16,9 g (48,3 mmol) 7-bróm-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu sa mieša s 9,5 g (55,5 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej v! 100 ml Ν,Ν-dirnetylformamidu 1 hodinu pri teplote mies tnosťi a 3 hodiny pri 105 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v. metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým, odparením rozpúšťadla a chromatografiou zvyšku na silikagélu pri elúcii metylénchloridom/metanolom 9/1 sa získa 16,3 g (84 %) 7-bróm-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 242 až 244 °C.

- 163

e) 2,04 g (5 mmol) 7-'cróm-3-(5“Chlórmet.yl-l,2,4-oxediazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 4 hodiny mieša s 1,5 g (15 mmol) dipropylamínu a 15 ml N, N-dimetylf ormamidu pri. teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,61 g (68 %) 7-bróm-3-( 5-dipropylaminomet.yl-l, 2,4-oxadiszol-3-yl) -5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l ,-4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 135 až 145 °C.

Príklad 208

2,1 g (5 mmol) (S)-8-bróm-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa 2 hodiny mieša s 1,52 g (15 mmol) diprop.ylamínu a 15 ml N, N-dimetylf ormamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa po rekryštalizácii z etylacetátu 1,2 g. (50 %) (S)-8-bróm-l-(5-diprop.ylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 122 až 124 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 196 až 198 °C.

Príklad 209

1,88 g (5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-,yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5^a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa 4 hodiny mieša s 2 g (2,2 mmol) bis(2-metoxyetyl)-amínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Po odaprení rozpúšťadla sa reakčná zmes vyberie do 4N hydroxidu sodného, a extrahuje sa trikrát metylénchloridom. Sušením organickej fázy nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 2,2 g (93 %) (S)-8-chlór-l-/5-di-(2-métoxyetyl)aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-.yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-ezeto/2,1-c/imiďazo164 /1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 188 až 190 °C.

Príklad 210

0,94 g (2,5 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4 -oxadiazol-3-.yl)-12,12a-d ihydr o-9H, llK-azet.o/2,1-c/im idaz o /1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša s 1 g (17 mmol) propylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvy šku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa 0,92 g (92 %) (S)-8-chlór-l-(5-prop.ylaminometyl-l,2, -oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo /l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 237 sž 239 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 211

1,5· ·:β (4,5 mmol) 3- (5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša cez noc s 0,5 g (4,4 mmol) heptametylénimínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote raiestnos ti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,2 g (12 %) 3-/5-(heptamet,ylénimín-l-yl )metyl-l, 2,4-oxad iazol-3-yl/-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 246 až 248 °C.

Príklad 212

0,7 g (2,1 mmol) 3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-Q//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 0,5 g (5 mmol) hexametylénimínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na šili- 165 kagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,76 g (90 %) 3-/5-(hexametylénimín-l-yl )metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-5-met.yl -5,6-dihydro-4E-imidszo/l,5-c//l,4/benzodiszepín-6-ónu s t.t. 156 až 159 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 213

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H-llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša s 5 ml (25 mmol) dicyklohexylamínu a 7 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 65 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,8 g (51 %) (S)-8-chlór-l-(5-dicyklobexylaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,11H-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlo rid s t.t. 155 až 185 °C.

Príklad 214

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-ezeto/2,1-c/imidazo/1,5-ε//1,4/benzodiazepín-9-ónu sa 4 hodiny mieša s 2 g (17 mmol) 2,6-dimetylpiperidínu ä 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 70 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom 9/1 sa získa 0,83 g (61 %) (S)-8-chlór-l-/5-(2,6-dimetylpiperidín-1-yl)-l/!,4-oxadiazol-3-y1/-Í2,12a-dihydroe9H,llH-azeto/2,1 -c/imidazo/1,5-s//l,4/ benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie ηβ hydrochlorid s t.t. 233 až 236 °C.

Príklad 215

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša pri tep166 lote miestnosti s 2 g (12,7 mmol) dipentylemínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylforamidu. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,01 g (66 %) (S)-8-chlór-l-(5-dipentylaminometyl-1,2,4-oxadi ezol-3-y1)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidezo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 216

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,IIP-azeto/2,1-c/imidazoZl ,5-a//l,4/oenzodiazepín-9-ónu sa mieša cez noc s 2 g (17,7 mmol) 3,3-dimetylpiperióínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odaprením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku ns silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,34 g (98 %) (S)-8-chlór-l-/5-(3,3-úimetylpiperidín-l-.yl )metyl-l, 2,4-oxad i a zo 1-3-yl/-12,12a-dihydro-9H, 11H-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 217

a) 9,8 g (32,1 mmol) 7-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5-a//1,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu sa mieša so 7 g (41 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej v ml N,N-dimetylformamidu 1 hodinu pri teplote miestnosti a 4 hodiny pri 105 °C. Po odparení reakčnej zmesi sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanu'sodného roztokom. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii etylacetátom. Získa sa 6,63 g (57 %) 7-ehlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 208 až 210 °C.

b) 1,6 g (4,4 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxaz

- 167 d iazol-3-yl)-5-raetvl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,ô-a//1,4/benzodiazepín-6-onu sa 4,5 hodiny mieša s 1,1 g (15 mmol) dietylamínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 sa získa 1,50 (85 %) 7-chlór-3-(5-dimetylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metvl-5,6-dihydro-4P-imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 250 až 252 °C.

Príklad 218

1,6 g (4,4 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiszol-3-,yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-8//1,4/benzod iazepín-6-ónu sa mieša 48 hodín s 3,6 ml (21 mmol) dibutylamínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,23 g (61 %) 7-chlór-3-(5-dibutylsminometyl-l,2,4-oxsdiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 140 až 142 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 184 až 187 °C.

Príklad 219

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl )-12., 12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa mieša cez noc s 1,7 g (9 mmol) dihexylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,89 g (56 %) (S)-8-chlór-l-(5-dihexylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid (amorfný).

Príklad 220

- 168 1,15 g (3,5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa 1 hodinu mieša s 1 g (8,8 mmol) 3,3-dimetvlpiperidínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/etanolom 9/1 sa získa 1,32 g (92 %) 3-/5-(3,3-dimetylpiperidín-l-yl)metýl-l,2,4 -oxadiazol-3-yl/-5-metyl-5,6-dibydror4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 167 až 168 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid.

Príklad 221

1,15 g (3,5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiszol-3-y1)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa 1 hodinu mieša s 1 g (ll,7 mmol) piperidínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/etanolom 9/1.sa získa 0,98 g (74 %) 5-metyl-3-/5-(piperidín-l-yl)metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 167 až 168 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid .

Príklad 222

1,3 g (3,6 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmet.yl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša s 1,6 ml (8,9 mmol) diizobutylamínu a 15 ml N,N-dimetylformamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 0,69 g (42 %) 7-chlór-3-(5-diizobutylaminomet.yl-l, 2,4-oxad iazol-3-yl )-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//1,4/benzodiazepín-6ónu s t.t. 158 až 160 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 125 až 128 °C.

- 169 Príklad 223

1,13 g (3 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iszol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu sa cez noc mieša s 0,97 g (7,5 mmol) diizobutylamínu a 15 ml N, N-d imetylf ormamidu pri teplote miestnosti. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli etylacetátom sa získa 1,07 g (76 %) (S)-8-chlór-l-(5-diizobutylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlo rid s t.t. 125 sž 140 °C.

Pr í kl ad 2 24 g (212 mmol) 3“(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-nie tyl-5,6-dihydro-4H-imidszo/l ,5-^//1,4/benzod iazepín-6-ónu sa 16 hodín mieša v 150 ml diizopropylamínu a 300 ml Ν,Ν-dimetylformamidu pri 80 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa dvakrát extrahuje 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá fáza sa zalkalizuje kone. hydroxidom sodným a extrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa. Chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom/metanolom/kyselinouoctovou 95/3/2 a rekryštalizáciou z etanolu sa získa 51,6 g (61 %) 3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-mety1-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu s t,t. 117 až 119 °C.

Príklad 225 g (3 mmol) (5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro.4H-imidazo/l,5-8//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti v 3 ml (17 mmol) diizobutylamínu a 15 ml Ν,Ν-dimetylformsmidu. Odpa170 rením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii etylacetátom sa získa 1,2 g (94 %) 3-(5-diizo butylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-mety1-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 170 až 172 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 200 až 202 °C.

Príklad 226

1,65 g (5 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl )-5-met.yl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l, 5-a//l, 4/benzodiazepín-6-ónu sa 24 hodín mieša v 3 ml (17,5 mmol) di-sek.butyl amínu a 25 ml N,N-dimetylformamidu pri 75 °C. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19/1 a kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 1,23 g (58 %) 3-(5-di-sek.butylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-mety1-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 155 až 157 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 133 až 140 °C.

Príklad 227

1,82 g (5 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//1,4/benzodiazepín-6-onu sa cez noc pri 80 °C mieša s 3 ml (21,3 mmol) diizopropylamínu a 20 ml N,N-dimetylformamidu. Odparením reakčnej zmesi a chromatografiou zvyšku na silikagéli pri elúcii cyklohexánom/éterom/izopropsnolom/amoniakom 15/15/5/0,5 sa získa 1,41 g (66 %) 7-chlór-3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 58 až 63 °C, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 230 až 231 °C.

Príklad 228

171 3,30 g (10 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-5-metyl-5,6-dikydro-4H-imidazo/l,5-ε//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti s 3 g (50 mmol) izopropylemínu a 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu.

Po odparení rozpúšťadle sa zvyšok rozpustí v metylénchloride a roztok sa premyje dvakrát vodou. Organický roztok sa suší nad síranom horečnatým a odparí. Rekryštalizáciou zvyšku z etylacetátu sa získa 2,37 g (67 %) 3-(5-izopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-&//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid s t.t. 252 až 254 °C.

Príklad 229

a) Suspenzia 7,07 g (21,3 mmol) (S)-8-chlór-9-oxo-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiezepín-l-karboxamidoxímu v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 4,0 g (23,4 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej. Získaný žltý roztok sa mieša 2 hodiny pri 105 °C a potom sa úplne zbaví rozpúšťadla. Olejovitý produkt sa chromatografuje na silikagéli metylénchloridom/metanolom 9:1 ako elučným činidlom a získaný olejovitý produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu/éteru. Materský lúh sa odparí, zvyšok sa ešte raz chromatografuje na silikagéli pri elúcii acetonitrilom a získaný číalší podiel produktu sa rekryštalizuje z etylacetátu/éteru. Celkovo sa získa 6,27 g (75 %) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13e-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiazepín-9-ónu ako biele kryštály, t.t. 184 až 186 °C a ^{= +}36,1° (MeOH,c = 1 %).

b) Suspenzia 1,85 g (4,74 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 1,73 g (23,7 mmol) dietylamínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa

- 172 získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografu je na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19:1. Získa sa 1,54 g (76 %) (S)-8-chlór-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidszo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu vo forme žltého oleja. Vzorka sa rekryštalizuje z éteru a poskytne biele kryštály, 1.1. 151 až 153 °C s JjJ= +35,5° (MeOH,c = 1 %).

c) 0,84 g (1,96 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml etanolu sa zmieša s 0,41 ml (1,96 mmol) 4,78N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok ss rekryštalizuje z etanolu/éteru. Získa sa 0,70 g (77 %) (S)-8-chlór-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, 1.1. 205 až 207 °C a [/] p° = +25,2° (MeOH,c = 1 %) Príklad 230

a) Suspenzia 1,85 g (4,74 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 30 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 2,40 g (23,7 mmol) dipropylamínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19:1 ako elučným činidlom. Získa sa 2,03 g (94 %) (S)-8-chlór-l-(5-d ipropylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiazepín-9-ónu vo forme svetložltého oleja, [<Ip0 = +29,3° (MeOH,c = 1 %).

- 173 b) 1,93 g (4,24 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-ll ,12,13, 13s.-tetr ahydr o-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 20 ml etanolu sa zmieša s 0,88 ml (4,2 mmol) 4,78N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu/éteru. Získa ss 1,42 g (68 %) (S)-8-chlór-l-(5-diprop.ylaminonietyl-l,2,4-oxsdiazol-3-yl )-ll,12,13,13ε-tetrahýdro-9H-imidazo/l,5-e/pyrolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:1) vo forme bielych kryštálov, t,t. 183 sž 185 °C a [/] |θ = +24,4° (MeOH,c = 1 %).

Príklad 231

a) Suspenzia 1,85 g (4,74 mmol) (S)-8-chlór-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13s-tetrshydro-9H-imid azo/l,5-e/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín-9-ónu v 30 ml Ν,Ν-dimetylformanidu sa zmieša s 3,06 g (23,7 mmol) dibutylamínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 19:1. Získa sa 2,15 g (94 %) (S)-8-chlór-l-(5-butylaminometyl-1,2,4-oxad iaz ol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrshydro-9H-imidazo/l,5-c/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako žltého oleja, [£] p° = +28,7° (MeOH,c = 1 %).

b) 2,01 g (4,16 mmol) (S)-8-chlór-lr(5-dibutylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-11,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/l, 5-s/pyrolo/2,l-e//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 20 ml etanolu sa zmieša s 1,12 ml (4,14 mmol) 3,7ON etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 10 minútach miešania· pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu/éteru. Získa sa 1,99 g (92 %) (S)-8-chlór-l-(5-butylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-y1)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazó/l,5-e/pyrolo/2,1174

-c//l,4/benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 163 až 165 °C a = +23,2° (MeOH, c = 1

%).

Príklad 232

s) 0,66 g (1,9 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-8//1,4/benzodiazepín-6-ónu sa rozpustí v 20 ml N,N-dimetylformamidu. Počas 1 hodiny pri teplote miestnosti sa zavádza slabý prúd plynného etylamínu, pričom reakčná teplota stúpne na 36 °C. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli metjrlénchloridom/metanolom 19:1 ako elučným činidlom. Po odparení sa získa béžová pena, ktorá sa vyberie do éteru. Získa sa 0,40 g (59 %) 3-(5-etylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl_5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako béžové kryštály, t.t. 166 až 168 °C.

b) 0,37 g (l,04 mmol) 3-(5-etylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5“θ/~ /1,4/benzodiazepín-6-ónu v 6 ml etanolu sa zmieša s 0,31 ml (1,14 mmol) 3,70N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po prídavku 20 ml etylacetátu sa pri 0 °C vylúčia kryštály. Získa sa 0,30 g (73 %) 3-(5-etylemínometyl-l,2,4-oxačiazol-3-yl )-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1·, 5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 250 až 252 °C (rozkl.).

Príklad 233

a) 19,8 g (0,0639 mol) 7-chlór-8-fluór-5-met.yl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny sa suspenduje v 100 ml N,N-dimetylformamidu pod argónom a pri teplote miestnosti sa po častiach zmie

175 ša s 10,9 g (0,0671 mol/ 1,1’-karbonyldiimidazolu. Po ukončení vývoja C0£ ss béžová suspenzia mieša 30 min pri 50 °C, ochladí sa a pri teplote pod 25 °C sa po kvapkách zmieša počas asi 10 min s 20 ml 25% amoniaku. Po 15-minútovom miešaní sa získaný hnedý roztok naleje na 600 ml ľadovej vody. Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, sfiltruje sa a kryštály sa premyjú celkovo 200 ml vody. Po sušení sa získa 14,4 g (73 %) 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidu vo forme béžových kryštálov, t.t. 292 až 294 °C.

b) 14,4 g (0,0466 mol) 7-chlór-8.fluór-5-metyl-6roxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidu sa suspenduje v 60 ml dioxánu a 8 ml pyridínu a pri teplote asi 8 °C sa počas 10 min po kvapkách zmieša s 10,3 g (0,049 mol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Mieša sa 3 hodiny pri 50 °C a naleje sa na 400 ml vody. Extrahuje sa etylacetátom, suší nad síranom horečnatým, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok se rozpustí v 300 ml horúceho etylacetátu, roztok sa odsaje cez 100 g silikagélu, silikagél sa premyje 200 ml etylacetátu a filtrát sa odparí.

Získa sa 12 g (89 %) 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karbonitrilu ako svetložlté kryštály, t.t. 221 až 223 °C.

c) 1,0 g (0,0432 mol) sodíka sa rozpustí v 60 ml.metanolu. Pri teplote miestnosti sa postupne pridá 8,85 g (0,0304 mol) 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-3-karbonitrilu a 3,25 g (0,0469 mol) hydroxylamínhydrochloridu. Biela suspenzia sa 67 hodín mieša pri teplote miestnosti a odparí sa, zvyšok ss rozšľahá v 100 ml body a kryštály sa odfiltrujú. Sušením kryštalizátu sa získa 8,2 g (83 %) 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydr0t4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu ako biele kryštály, t.t. 228 až· 231 °C.

- 176 Vodná fáze sa extrahuje etylacetátom, suší sa nad síranom horečnatým, odfiltruje a odparí, získa sa tak 0,95 g (10 %) číslšieho materiálu (t.t. 225 až 228 °C).

d) Suspenzia 7,0 g (0,0216 mol) 7-chlór-8-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidoxímu v 70 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša ^s 4,38 g (0,0256 mol) anhydridu kyseliny chlóroctovej. Získaný žltý roztok sa 2 hodiny mieša pri 100 °C a potom sa úplne zbaví rozpúšťadla. Olejovitý produkt sa vyberie do 300 ml acetonitrilu, roztok sa potom mieša s aktívnym uhlím, varí pod refluxom a horúci sa filtruje cez 100 g silikagélu. Silikagél sa premyje 200 ml acetonitrilu a filtrát sa odparí. Kryštalická pena sa suspenduje v 100 ml éteru a odsaje sa na nuči. Z materského lúhu je možné ešte získať áalší materiál. Celkovo sa získa 5,65 g (68 %) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxačiszol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako bieložlt.é kryštály s t.t. 215 sž 218 °C.

e) Suspenzia 1,30 g (3,4 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1 , 5-ε//1 ,4/benzodiazepín-6-ónu v 13 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 1,24 g (0,017 mol) dietylamínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok ss chromatografuje cez silikagél metylénchloridom/metanolom 39:1 ako elučným činidlom. Produkt sa rekryštalizuje z éteru/n-hexánu. Získa sa 1,3 g (91 %) 7-chlór-3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiezepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 140 až 144 °C (rozkl.).

f) 1,28 g (3,06 mmol) 7-chlór-3-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 20 ml etanolu sa zmieša s 0,91 ml (3,36 mmol) 3,7N etanolickej kyseliny chloro177 vodíkovej. Po 10 minútach miešania sa pri teplote miestnosti získaná biela suspenzia zmieša so 100 ml éteru a odsaje sa na nuči. Získa sa 1,31 g (94 %) 7-chlór-3-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-y1)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l, 5-a//l ,4/’oenzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 206 až 209 °C (rozkl.).

Príklad 234

a) Suspenzia 1,30 g (3,4 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidezo/1,ô-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 13 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 1,72 g (0,017 mol) dipropylamínu. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti ss získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli metylénchloridom/metanolom 39:1 ako elučným činidlom. Produkt sa rekryštalizuje z éteru/n-hexánu. Získa sa 1,32 g (87 %) 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 143 až 140 °C (rozkl.).

b) 1,25 g (2,8 mmol) 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-ŕluór-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/1 ,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 20 ml etanolu sa zmieša s 0,84 ml (3,07 mmol) 3,7N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach miešania pri 0 °C sa roztok zmieša so 100 ml éteru a získaná suspenzia sa odsaje na nuči. Získa sa 1,13 g (84 %) 7-chlór-3-(dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-rfluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 209 až 211 °C (rozkl.).

Príklad 235

a) Suspenzia 1,30 g (3,4 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imid178 εζο/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 13 ml N,N-dimetylformamidu ss zmieša s 1,44 g (0,017 mol) dipropylamínu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii metylénchloridom/metanolom 39:1 ako elučným činidlom. Produkt sa rekryštslizuje z éteru/n-hexénu. Získa sa 1,39 g (95 %) 7-chlór-5-metyl-3-(5-piperidín-l-ylmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/1, 5-s//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály, t.t. 210 až 212 °C (rozkl.).

b) 1,37 g (3,18 mmol) 7-chlór-8-fluór-5-met,yl-3-( 5-piper id í η-l-,vime tyl-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imid azo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu sa rozpustí v 50 ml etanolu za tepla a pri 40 °C sa zmieša s 0,95 ml (3,5 mol)

3,7N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach miešania pri 0 °C sa roztok odparí približne na objem asi 20 ml a zmieša sa so 100 ml éteru.Získaná biela suspenzia sa odsaje na nuči. Získa sa 1,30 g (88 %) 7-chlór-8-fluór-5-metyl-3-(5-piperidín-l-ylmetyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzod iazepín-6-ónu-hydrochloridu (1:1) vo forme bielych, kryštálov, t.t. 240 až 243 °C (rozkl.).

Príklad 236

a) Suspenzia 1,20 g (3,14 mmol) 7-chlór-3-(5-chlórmetyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5-8//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 20 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 1,59 g (0,0166 mol) diizopropylamínu. Po 20 hodinách pri 80 °C sa získaný roztok úplne zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél pomocou metylénchloridu/metanolu 39:1 ako elučného činidla. Produkt sa rekryštalzuje z éteru/n-hexánu. Získa sa 0,84 g (60 %) 7-chlór-3-(5-diizopropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-inet_tyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5

- 179 -a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako belavé kryštály, 1.1, 153 až 156 °C.

b) 0,82 g (1,84 mrnol) 7-chlór-3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiezepín-6-ónu ss za horúca rozpustí v 20 ml etanolu a pri O °C sa zmieša s 0,55 ml (2,02 mmol) 3,7N etanolickej kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach miešania pri 0 °C sa roztok úplne odparí. Produkt sa rekryštalizuje z horúceho acetonitrilu/etylacetátu. Získa sa 0,74 g (83 %) 7-chlór-3-(5-diizopropylaminometyl-l,2,4 -oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály, t.t. 206 až 210 °C (rozkl.).

Príklad 237

a) K suspenzii 13,8 g (50,3 mmol) 7-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karboxamidu (EPA 150040) v 80 ml dioxánu a 20 ml pyridínu sa pri 5 až 8 °C prikvapká 7,7 ml (55,3 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa mieša

2,5 hodiny pri 50 °C a potom ss naleje na 220 ml ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Po sušení pri 70 °C /10 torr sa získa 11 g (85 %) 7-fluór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-e//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny ako nitrilu vo forme bieleho prášku s t.t. nad 250 °C.

b) K čerstvo pripravenému roztoku etylátu sodného v metanole (z 0,27 g (11,7 mmol) sodíka v 50 ml metanolu) sa pridajú 2 g (7,8 mmol) 7-fluór-5-met.yl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5~a//l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny vo forme nitrilu a 1,1 g (15,6 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestISO tnosti. Potom sa suspenzia odparí a zmieša sa so 100 ml vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a suší sa vo vysokom vákuu. Získajú sa 2 g (89 %) (E)- a/alebo (Z)-3-(smino-hydroxyiminometyl)-7-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiszepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = = 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1).

c) K roztoku 1,8 g (6,2 mmol) (E)- a/alebo (Z)-3-(aminohyčroxyimino-metyl)-7-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-3//1,4/benzodiazepín-6-ónu v 50 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 1,3 g (7,5 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a mieša sa 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zahrieva 2 hodiny na 105 °C. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 2N hydroxid sodný a metylénchlorid. Vodná fáza sa óalej premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylénchloridu/etanolu. Získa sa 1,75 g (81 %) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako béžový prášok s t.t. 205 až 206,5 ^UC.

d) K suspenzia 1,7 g (4,9 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-7-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5 -a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridá 1 ml (12,2 mmol) propylamínu a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok hydroxidu sodného. Vodný roztok sa extrahuje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom horečnatým, filtrujú a odparia. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát/metanol 9:1). Získa sa 1,21 g (67 %) 3-(5-propylaminometvl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-2//I,4/benzodiazepín-6-ónu, Rf = 0,22 (silikagél, etylacetát/metanol 4:1).

Príklad 238 íei

490 mg (1,2 mmol) 3-(3-dialylaminomotyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ss hydrogenizuje s 10 ml etylacetátu za prítomnosti 24 mg 5% paládia na uhlí pri teplote miestnosti e pri normálnom tlaku. Po oddelení katalyzátora sa roztok odparí. Malým množstvom eduktu ešte znečistený 3-(3-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-6-ónu sa chromatografuje na 40 g silikagélu etylacetátom. Eluát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 4 ml izopropanolu a roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a sušia. Získa sa 0,37 g (69 %) 3-(3-dipropylsminometyl-l,2,4-oxediazol-5-yl)-8-fluór -5-metyl-5,6-d ih,ydro-4K-imidazo/l, 5-a//l, 4/benzod iazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1) ako biele kryštály s t.t. 167 až 169 °C.

Príklad 239

Pod ergónom sa mieša suspenzia 0,49 g (1,5 mmol)

3- (5-sminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-.yl)-8-f luór-5-me tyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 8 ml Ν,Ν-dimetylformamidu s 0,4i ml (4,5 mmol) N-propylbromidu a 1,04 g (7,5 mmol) uhličitanu draselného a 73 h pod argónom sa mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa filtruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa žltkastý olej. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na 50 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1,4:1,2:1 a potom metylénchlorid/metanol 19:1). Eluát sa odparí, zvyšok sa vyberie do 5 ml metanolu a roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou; pritom vykryštalizuje produkt. Rozpúšťadlo sa opäť odparí a zvyšok sa zahrieva v 30 ml etylacetátu. Ochladí sa na ľadovom kúpeli a vylúčené kryštály sa odsajú. Po sušení vo vákuu sa získa 315 mg (51 %) 5-/5-propylaminometyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochlorid (1:1) s t.t.

182

144 až 148 °C (rozkl.).

Príklad 240

a) K čerstvo pripravenému roztoku metvlátu sodného v metanole (z 230 mg (10,0 mmol) sodíka v 10 ml metanolu) sa pod argónom pridá 0,79 g (11,4 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 2,0 g (7,6 mmol) (S)-9-oxo-ll,12,13,13s-tetrahydro-9H-imid8zo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzod iazepín-l-karbonitrilu a 90 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia odparí a zvyšok ss vyberie do 30 ml vody. Nerozpustný podiel sa odsaje. Vodná fáza sa nasýti chlo ridom sodným, pričom vykryštalzuje ďalší produkt. Tento sa odsaje a spoločne s predtým získaným materiálom sa suší vo vákuu. Získa sa 2,15 g (95 %) (E)- a/alebo (Z)-(S)-1-(aminohydroxyiminometyl)-11,12,13,13s-tetrahydro-9H-imióazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t. 253 až 254 °C (rozkl., metanol/dietyléter).

b) K suspenzii 1,68 g (5,65 mmol) (E)- ε/alebo (Z)-(S)-1-aminohydr oxyiminometyl )-11,12,13,13a-tetrshydro-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín-9-ónu v 11 ml dimetylformamidu sa pod argónom pridá 1,1 g (6,5 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a potom sa 1 hodinu zahrieva na 110 °C. Roztok ss odparí vo vysokom vákuu a hnedý zvyšok sa vyberie do 20 ml metlyénchloridu. Roztok sa trikrát premyje 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje ns 100 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1, potom 4:1). Získa sa 1,45 g (72 %) (S)-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 205 až 206 °C (acetonitril).

c) Roztok 711 mg (2,0 mmol) (S)-l-(5-cblórmetyl-l,2,4-oxadi8zol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/- 183 pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa zmieša s 0,82 ml (6,0 mmol) dipropylamínu a pod argónom ss 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok ss odparí, zvyšok sa rozmieša v 10 ml vody a kryštsláty sa odfiltrujú. Surový produkt sa chromatografuje na 30 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1, potom 4:1). Získa sa 840 mg (S)-l-(5-diprop.Ylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 685 mg (73 %) (S)-l-(5-dipropylsminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-H,12,13,13s-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:1,3) s t.t. 137-140 °C (rozkl.).

Príklad 241

Roztok 710 mg (2,0 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl )-ll,12,13,13a-1etrahydro-9H-imidazo/1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiszepín-9-ónu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 0,5 ml (6,0 mmol) propylamínu a pod argónom sa mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa rozmieša v 5 ml vody a kryštály ss odfiltrujú. Biely surový produkt sa získa extrakciou vodnej fázy metylénchloridom. Spojené surové prodúkty (0,65 g) sa chromatografujú na·25 g silikagélu (metylénchlorid/metanol 2%,5%, 10%). Získa sa 540 mg (S)-l-(5-propylaminometvl-l,2,4-oxadiazol-3-yl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo / 1,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa rozpustí v 5 ml acetonitrilu a potom sa prevedie éterickým roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hydrochlorid. Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 560 mg (62 %) (S)-l-(5-propyl8minometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13&-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:2) s t.t. 169 až 170 °C (rozkl.).

184

Príklad 242

Roztok 710 g (2,0 mmol) (S )-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1,5-a/ pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 0,78 ml (6,0 mmol) Ν,Ν,Ν’-trimetyletyléndiamínu a pod argónom sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok se odparí a zvyšok sa rozpustí v 10 ml vody. Roztok sa nasýti chloridom sodným a viackrát sa extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia; získa sa tak 0,85 g nazltlej peny. Surový produkt sa chrometografuje na 30 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1, metylénchlorid/metanol 9:1,4:1 a nakoniec metylénchlorid/metanol/trietylamín 80: :19:1). Získa sa 0,64 g (76 %) (S)-l-/5-/metyl-(2-dimetylaminoetyl)aminometyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-ll,12,13,13a-tetrshyčro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu. Surový produkt sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu a filtruje sa cez Celite. Potom.sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z 15 ml horúceho acetonitrilu. Získa sa 690 mg (65 %) (S)-l-/5-/metyl(2-d imetylaminoetyl)-aminometyl/-l,2,4-oxad iazol-3-yl/-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/pyrolo /2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:3) s t.t. 198 až 200 °C (rozkl.).

Príklad 243

Roztok 711 mg (2,0 mmol) (S)-l-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l,5-a/ pyrolo/2,l-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 1,0 ml (6,0 mmol) dibutylamínu a pod argónom sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok ss rozmieša v 10 ml vody a kryštály sa odsajú. Surový produkt sa rozpustí v metylénchloride roz tok sa suší síranom sodným a potom sa chromatografuje na

185 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1, potom 4:1).

Získa sa 0,73 g (S)-l-(5-dibutylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidszo/1,5-s/pyrolo/2,1-c//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa prevedie v 10 ml acetonitrilu éterickou kyselinou chlorovodíkovou na hydrochlorid. Kryštalizáciou z horúceho etylacetátu sa získa 0,75 g (77 %) (S)-l-(5-dibutylaminometyl-l,2,4-oxadiazol—3-yl)-11,12,13,13a-tetrahvdro-9H-imidazo/l,5-s/pyrolo/2,l-c//l,4/ benzodiazepín-9-ón-hydrochloridu (1:1) s t.t. 115 až 123 °C (rozkl.).

Príklad 244

a) K roztoku 6,9 g (21,6 mmol) etylesteru kyseliny 8-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidszo/1,5-a/71,4/benzodiazepín-3-karboxylovej v 5 ml etanolu a 7 ml vody sa prikvapká 5,4 ml 5N hydroxidu sodného a 30 minút sa zahrieva na teplotu.refluxu. Roztok sa za horúca fitruje, odparí na asi 6.ml a okyslí sa 5,5 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej. Produkt ss odsaje. Získa sa 4,7 g (75 %) kyseliny 8-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-ε//1,4/benzodiazepín-3-karboxylovej vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. 263 až 267 °C (rozkl.).

b) K suspenzii 4,7 g (l6,0 mmol) kyseliny 8-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazeρίη-3-karboxylovej v 25 ml N,N-dimetylformamidu sa po častiach pridá 2,7 g (16,8 mmol) l,l’-karbonyldiimidazolu.

Po ukončení vývoja CO2 sa zahrieva 45 minút na 60 °C. Potom sa ochladí roztok na teplotu miestnosti a prikvapká sa k nemu 3,9 ml kone.roztoku amoniaku. Po áalších 90 minútach miešania sa reakčná zmes naleje na 90 ml ľadovej vody a 1 hodinu sa mieša. Biele kryštály sa odsajú a premyjú malým množstvom vody. Po sušení vo vysokom vákuu sa získa 3,84 g (83 %) 8-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/186 /l,4/benzodiazepín-3-karboxylovej kyseliny vo forme amidu s t.t. 275 až 277 °C.

c) K suspenzii 3,72 g (12,8 mmol) amidu kyseliny 8-chlór -5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín—3-karboxylovej v 17 ml dioxánu a 2 ml pyridínu sa pri teplote pod 8 °C 1,85 ml (13,4 ml) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztpk sa mieša 4 hodiny pri 50 až 60 °C, ochladí sa a zmieša sa s 80 ml vody. Biele kryštály sa odsajú a sušia sa vo vysokom vákuu. Získa sa 3,08 g (88 %) 8-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-3-karbonitrilu ako bezfarebné kryštály s t.t. 272 až 275 °C.

d) K roztoku metylátu sodného (vyrobený z 342 mg (14,8 mmol) sodíka a 14 ml metanolu) sa po častiach pridá 1,1 g (15,8 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 2,90 g (10,6 mmol)

8-chlór-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-θ//1,4/benzodiazepín-3-karbonitrilu a 18 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Získaná žltá suspenzia sa ochladí na ľadovom kúpeli a odsaje. Potom.sa surový materiál suspenduje v 10 ml vody, opäť sa odsaje a suší vo vysokom vákuu. Získa sa 2,9 g (89 %) (E)- a/alebo (Z)-3-(aminohydroxyiminometyl)-8-chlór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu s t.t. 266 až 270 °C (acetonitril/DMF).

e) K suspenzii 0,90 g (2,9 mmol) (E)- a/alebo (Z)—3—

-(sminohydroxyimino-metyl)-8-chlór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 9 ml dimetylformamidu sa pod argónom pridá 0,55 g (3,2 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a 1 hodinu pri asi 25 °C a potom 1 hodinu na 110 °C sa zahrieva. Roztok -sa odparí vo vysokom vákuu, hnedý zvyšok sa vyberie do 50 ml metylénchloridu. Roztok sa trikrát premyje 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanú sodného a rozpúšťadlo sh odstráni vo vákuu.

- 187 Surový materiál sa chromatografuje na 30 g silikagélu (metylénchlorid/ecetón 9:1). Získa sa 0,76 g (71 %) 8-chlór-3-(5-chlórmet.yl-l, 2,4-oxad iazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydr o -4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 229 °C (acetonitril).

f) Roztok 370 mg (1,01 mmol) 8-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxediazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 0,42 ml (3,03 mmol) dipropylamínu a pod argónom sa mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozmieša v 10 ml vody. Biele kryštály sa odfiltrujú. Produkt sa chromatografuje na 20 g silikagélu (etylacetát/ hexán 1:1, potom etylacetát). Získa sa 259 g 8-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou prevedie na hydrochlorid. Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 268 mg (54 %) 8-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochlorid (1:1,6) s t.t. 180 až 192 °C (rozkl.).

Príklad 245

Roztok 278 mg (0,76 mmol) 8-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-5-me t,yl-5,6-d ihydr o-4H-imidazo/l ,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 0,39 ml (2,3 mmol) dibutylamínu a pod argónom sa mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a roztok sa trikrát premyje vodou. Organická fáza sa suší síranom dosným, filtruje a odparí. Surový produkt sa chromatografuje na 20 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 4:1). Získa sa 250 mg

8-chlór-3-(5-d ibutylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-met yl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu, ktorý sa éterickou kyselinou chlorovoídkovou prevedie na

187 hydrochlorid. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 151 mg (39 %) 8-chlór-l-(5-dibutylaminometyl-l,2,4-oxsdiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1,3) s t.t. 165 až 175 °C (rozkl.)

Príklad 246

Roztok 200 mg (0,54 mmol) 8-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 4 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,17 ml (1,65 mmol) dietylaminu a pod argónom sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odperí a zvyšok sa rozmieša v 10 ml vody. Kryštály sa odsajú, filtrát sa raz extrahuje etylacetátom a extrakt sa odparí.

Spojené surové produkty sa chromatografujú na 20 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 4:1,2:1). Získa sa 124 mg 8-chlór-3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-met.yl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-θ//1,4/benzodiazepín-4-ónu, ktorý sa v.,acetonitrile éterickou kyselinou chlorovodíkovou-prevedie na hydrochlorid. Kryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 108 mg (42 %) 8-chlór-l-(5-dietylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl )-5-me t,yl-5,6-d ihydr o-4H-im id azo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1,9) s t.t.

191 až 205 °C (rozkl.).

Príklad 247

Roztok 200 mg (0,54 mmol) 8-chlór-3-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 4 ml N,Ň-dimetylŕormamidu sa i t zmieša s 0,136 ml (1,65 mmol) propylamínu a pod argonom sa

1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a zvyšok sa rozmieša v 10 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom a spojené extrakty sa dvakrát premyjú vodou, sušia sa síranom sodným, filtrujú a odparia. Spojené surové produkty sa chromatografujú na 30 g silikagélu (etyl169 acetát, metylénchlorid/metanol 9:1). Získa sa 126 mg 8-chlór -3-(5-propylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl )-5-met.vl-5,6-ôihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu ako pena, ktorá sa v acetonitrile éterickou kyselinou chlorovodíkovou prevedie na hydrochlorid. Kryštalizáciou z horúceho acetonitrilu ss získa 102 mg (42 %) 8-chlór-l-(5-propylaminometyl-l, 2,4-oxadiazol-3-,yl )-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1, 5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:1,8) s t.t. 230 až 240 °C (rozkl.).

Príklad 248

Suspenzia 695 mg (2,0 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 7 ml dimetylformamidu sa zmieša s 0,78 ml (6,0 mmol) N,N,N’-trimetyletyléndiamínu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa roztok odparí a zvyšok sa vyberie do 70 ml vody. Kryštály sa odfiltrujú a vyberú do 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, z ktorého sa extrahujú štyrikrát etylacetátom a trikrát metylénchloridom. Extrakty sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 460 mg (56 %) 3-/5-/metyl-(2-dimetylaminoetyl)-aminometyl/-l,2,4-oxad iazol-3-yl/-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-θ//1,4/benzodiazepín-6-ónu ako biele kryštály. Tieto sa rozpustia v acetonitrile a roztok sa okyslí éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Po kryštalizácii z horúceho acetonitrilu sa získa 408 mg (40 %) 3-/5-/metyl-(2-dimetylaminoetyl)-aminometyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-8-fluór -5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón-hydrochloridu (1:2,5) ako biele kryštály s t.t. 217 až 222 °C (rozkl.).

Príklad 249

a) 59,3 g (0,3 mol) anhydridu kyseliny 5-chlór-izatovej

- 190 a 30,3 g (0,3 mol) kyseliny (S)-azetidín-2-karboxylovej sa suspenduje v 400 ml Ν,Ν-dimetylformamidu/octovej kyseliny 5:1 a zahrieva sa na olejovom kúpeli pod argónom 64 hodín na 87 až 90 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 500 ml metanolu, potom sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Biele, čisté kryštály sa odsajú. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a polokryštalický zvyšok sa rekryštalizuje z 60 ml metanolu (filtrácia za horúca). Produkty sa spoja a sušia vo vákuu. Získa sa 61,3 (86 %) (S)-6-l,2,4,9,10,10a-hexahydro-azeto/2,l-c//l,4/ben zodiazepín-4,lO-diónu s t.t. 229 až 231 °C (rozkl.).

b) 23,6 g (0,1 mol) (S)-6-chlór-l,2,4,9,10,10a-hexahyd roazeto/2,l-c//l,4/benzodiszepín-4,10-diónu v 300 ml THF/ĽMPU sa prikvapká pod argónom pri asi -75 °C k LĽA-roztoku (vyrobený obvyklým spôsobom z 16 ml (0,11 mol) diizopropyl . aminu v 200ml THF a 69 ml 1,6M n-but.yllítióvého roztoku v hexáne). Mieša sa ešte 40 minút pri asi -75 °C a po kvapkách sa prikvapká 23 ml (0,11 mol) chloridu difenylesteru kyseliny fosforečnej a mieša sa 35 minút pri -75 °C. Medzi tým sa oddelene pripraví áalší LĽA-roztok ako je popísané vyššie (100 ml THF). K nemu sa pri asi -75 °C prikvapká roztok 12,0 ml (0,11 mol) etylesteru kyseliny kyanooctovej v 20 ml THF/ĽMPU 1:1. Prikvapká sa deprotónovaný etylester kyseliny izokvanoctovej kvapkacím lievikom chladeným suchým ľadom pri asi -70 °C počas 30 minút k reakčnej zmesi popísanej na začiatku. Mieša sa 2 hodiny v acetóne/kúpeli suchého ľadu, pri teplote pod -60 °C sa pridá 100 ml 20% roztoku chloridu amónneho a naleje sa na 800 ml ľadovej vody. Extrahuje sa trikrát 200 ml metylénchloridu, suší sa síranom sodným a odparí sa. Hnedý olej sa rozpustí v 300 ml etylacetátu, a pomaly sa k nemu pridá 300 ml n-hexánu. Kryštály sa odfiltrujú. Biely produkt sa získa chromatografiou materského lúhu na 300 g silikagélu (metylénchlor id/acetón 9:1). Po sušení vo vákuu sa získa 17,8 g

- 191 (54 %) etylesteru kyseliny (S)-7-cblór-12,12s-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-1-karboxylovej s t.t. 190 až 194 °C (etvlacetát).

c) 20,8 g (62,8 mmol) etylesteru kyseliny (S)-7-chlór•32,12a-d ihydr o-9-oxo-9H, ΙΙΗ-aze t o/2,1-c/imid azo/1,5-s//l,4/ber.zod iazepín-l-kar boxylove j v 250 ml etanolu a 75 ml (75 mmol) IN hydroxidu sodného S8 30 min zahrieva pod refluxom. Alkohol sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v 250 ml vody a okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou. Kryštály sa odsajú, premyjú sa vodou a sušia sa vo vákuu. Získa sa 18,2 g (96 %) kyseliny (S)-7-chlór-12,12a-dihyôro-9-ΟΧΟ-9Η,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzod iazepín-1-karbox.ylovej s t.t. 249 až 250 °C (rozkl.).

d) 3,04 g (10,0 mmol) kyseliny (S)-7-chlór-12,Í2a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-l-karboxylovej” sa suspenduje v 15 ml N,N-dimetylformamidu a-pri teplote; miestnosti sa po častiach zmieša s 1,78 g (11,0 mmol) .1,1’-ŕkarbonyl.č.iimidazolu. Po ukončení vývoja CO2 sa mieša číry hnedý roztok 30 minút pri 50 °C, chladí sa a pri teplote pod 25 °C sa počas asi 10 minút mieša po kvapkách s 2,5 ml kone.amoniaku. Po 30 minútovom miešaní sa získaná suspenzia odparí a zvyšok sa rozmieša s 30 ml vody. Biele kryštály sa odsajú a sušia sa vo vákuu. Získa sa 2,8 g (92 %) (S)-7-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-ε//1,4/benzodiazepín-l-karboxamidu s t.t. 251 až 253 °C.

e) 2,38 g (7,85 mmol) (S)-7-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,ΙΙΗ-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karboxamidu sa suspenduje v 15 ml dioxánu a 1,4 ml pyridínu a pri teplote asi 10 °C sa po kvapkách zmieša s 1,2 ml (8,25 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctovej. Mieša sa 45 min pri teplote miestnosti a ešte raz sa pridá 0,26 ml pyridínu ^f f * a 0,11 ml anhydridu kyseliny trifluoroctovej. Reakčná zmes

192

h) sa mieša 30 minút. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu ä zvyšok sa rozmieša s 30 ml vody. Surový materiál sa chromatografuje na 50 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1). Produkt sa rekryštalizujc- z acetonitrilu. Získa sa 1,75 g (SO %) (S)-7-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,l-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu s t.t.

258 až 261 °C.

f) K roztoku metylátu sodného (vyrobený z 1,49 g (64,7 mmol) sodíka a 67 ml metanolu) S8 po častiach pridá 4,5 g (65,1 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a 12,35 g (43,3 mmol) (S)-7-chlór-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-l-karbonitrilu a 108 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kryštály sa odsajú, rozmiešajú sa v 40 ml vody počas 30 minút a opäť sa odsajú a sušia pri vysokom tlaku. Získa sa 13,3 g (96 %) (E)- a/alebo (Z)—1— (aminohydr.oxy.iminometyl )-7-chlór-12,12a-d ihydro-9H, 11H -azeto/2,l-c/imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-9-ónu s t.t.

282...až. 283 °C (rozkl.).

g) K suspenzii 1,59 g (5,0 mmol) (E)- a/alebo (Z)-l-(aminohydroxyiminometyl)-7-chlór-12,12a-d ihydro-9H,11H-azeto/2,l-c/imidazo/l_p5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu v 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pod argónom pridá 1,0 ml (5,75 mmol) anhydridu kyseliny chlóroctovej a 1 hodinu sa mieša pri asi 25 °C a potom sa zahrieva 1 hodinu na 110 °C. Roztok sa odparí vo vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok sa rozpustí v 120 ml metylénchloridu. Roztok sa trikrát premyje 20 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový materiál sa chromatografuje na 80 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 9:1, potom 4:1). Po sušení vo vysokom vákuu sa získa 1,47 g (78 %) (S)-7-cblór-l-(5-chlórmetyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-12,12a-dihydro-9H,HH-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. 238 až 241 °C (acetonitril) .

Suspenzia 1,13 g (3,0 mmol) (S)-7-chlór-l-(5-chlór193 me ty.l-l, 2,4-oxad iezol-3-yl )-12,12a-d ihydr o-9H, llH-azeto/2,1 -c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodíazepín-9-ónu v 15 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 0,74 ml (9,0 mmol) propylamínu a pod argónom sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa vyberie do 20 ml vody a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Spojené extrakty sa dvakrát premyjú vodou, sušia síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Surový produkt sa chromatografuje na 30 g silikagélu (metylénchlorid/acetón 4:1, potom 2:1 a nakoniec metylénchlorid/metanol 9:1). Získa sa 840 mg (S)-7-chlór-1-(5-propylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-12,12a-d ihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ónu, ktorý sa v acetonitrile za prítomnosti kyseliny fumárovej prevedie na fumarát. Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 588 mg (35 %) (S)-7-chlór-l-(5-propylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1 -c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiaztípín-9-ón-fumarát (1:1,4) s t.t. 135 až 140 °C (rozkl.).

Príklad 250

Suspenzia 1,04 g (3,0 mmol) 3-(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-íluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5 -a//l,4/benzodiazepín-6-ónu v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 1,27 ml (9,0 mmol) diizopropylamínu. Po 18 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa získaný roztok odparí a zvyšok sa vyberie do 10 ml vody a 2 hodiny sa mieša v ultrazvukovom kúpeli. Kryštály sa odsajú a rozpustia sa v metylénchloride a roztok sa suší síranom sodným, filtruje a odparí. Surový materiál sa chromatografuje na silikagéli (etylacetát), rozpustí v acetonitrile a okyslí sa éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa opäť odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Po sušení vo vákuu sa získa 542 mg (38 %) 3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ónu vo forme bielych kryštálov s t.t. 173 až 178 °C (rozkl.).

194

Príklad 251

a) K suspenzii 22 g (76 mmol) kyseliny (S)-10,11,12,12s -tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/t íeno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej (EP 59390 Al) v 100 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 12,33 g (76 mmol) 1,1’-karbonyldiimidazolu. Vzniknutý svetlohendý roztok sa zahrieva 45 minút na 50 °C. Potom sa roztok ochladí na teplotu miestnosti a prikvapká sa k nemu 14 ml vodného roztoku amoniaku. Po ďalších 30 minútach sa reakčná zmes naleje na 100 ml ľadovej vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou, etanolom a potom éterom. Po sušení pri 70 °C/70 torr sa získa 20 g (91 %) amidu kyseliny (S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-6H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. 222 až 223 °C.

b) K suspenzii .8,98 g (31,1'mmol) amidu kyseliny (S)-10,11,12,12a-tetr ah.ydro-8-oxo-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej v 50 ml dioxánu a 5,4 ml pyridínu sa prikvapká pri 5 až 8 °C 4,44 ml (31,9 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa mieša 2,5 hodiny pri 50 °C a potom sa naleje na 220 ml ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Po sušení pri 70 °C/10 torr sa získa 6,78 g (80 %) nitrilu kyseliny (S)-10,ll,12,^a-tetrahydro-S-oxo-SH-imidazo^ ,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/d iazepín-l-karboxylovej vo forme bieleho prášku s t.t. 249 až 251 °C.

c) K čerstvo pripravenému roztoku metylátu sodného v metanole (z 1,55 g (67 mmol) sodíka v 70 ml metanolu) sa pridá 12,7 g (47 mmol) nitrilu kyseliny (S)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-l-karboxylovej a 5 g (72,2 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a zmes sa potom mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia odparí a zmieša sa so 100 ml vody. Získaná zrazenina-sa odfiltruje a suší sa vo

- 195 vysokom vákuu. Získa sa 1,46 g (66 %) (E)- a/alebo (Z)-(S)-l-(sminohydroxyiminometyl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imid azo/5,1-c/pyrolo/l,2-c/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-8-ónu ako bezfarebný pršáok s t.t. 106 až 108 °C.

d) K roztoku 1,42 g (6,07 mmol) BOC-glycínu v 13 ml dimetylformamidu sa pridá 1,40 g (8,04 mmol) 1 ,ľ-karbonyldiimióazolu a zmes sa,30 minút mieša.pri 50 °C. Potom sa pridá 2,30 g (7,58 mrnol) (E)- a/alebo (Z)-(S)-l-(arainobydroxyiminometyl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/1,2-s/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu a mieša sa 15 hodín pri 90 °C. Získaný hnedý roztok sa odparí vo vysokom vákuu a získaný hnedý zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1). Získa ss 1,50 g (44 %) (S)-l-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxadiszol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidszo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/ diazepín-8-ónu;ako-bezfarebná pena, Rf = 0,62 (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1).

e) Roztok 1,50 g (3,4 mmol) (S)-l-(5-B0C-aminomet,yl-1,2,4-oxad i azol-3-.yl )-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,l-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-8-ónu v 6 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 hodiny mieša pri teplote mies tnosti. Žltý roztok sa odparí a zvyšok sa rqzpustí vo vode a vodná fáza sa trikrát premyje metylénchloridom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje 10 ml vodného roztoku amoniaku a šesťkrát sa extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1). Získa ss 850 mg (73 %) (S)-l-(5-aminometyl-l,2,4-oxed.iazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/l,5-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-8-ónu ako bezfarebná, pena,

Rf = 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol 9:1).

Príklad 252

196 a) K roztoku 5,13 g (18,6 mmol) kyseliny (S)-ll,lla-dihydro-9-oxo-9H,10H-azeto/l,2-a/imidszo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej v 30 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti naraz pridá 3,15 g (19,4 mmol)

1,1’-karbonyldiimidazolu a zmes sa 30 minút mieša pri 50 °C. Potom sa naraz pridá 4,16 g (18,9 mmol) ftaloylglycínamidoxímu a zmes sa 15 hodín mieša pri 100 °C. Ľimetylformamid sa odparí vo vysokom vákuu a získaný zvyšok sa zmieša so 150 ml vody. Extrakciou metylénchloridom (dvakrát), sušením síranom sodným, filtráciou a odparením sa získa červenkastý zvyšok, ktorý sa potom chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1). Získa sa 3,92 g (46 %) (S)-2-/5-(8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,ΙΟΗ-azeto/l,2-a/imidszo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-yl)-l,2,4-oxadlazol-3-ylmetyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu vo forme svetlohnedých kryštálov s t.t. 155 sž 157 °C.

b) K roztoku 2,4 g (5,23 mmol) (S)-2-/5-(8-oxo-ll,lla-d ihydro-8H,lOH-azeto/1,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/ diazepín-l-yD-1,2,4-oxed iazol-3-yl-metyl/-2,3-d ihydr o-lH-izoindol-1,3-diónu v 40 ml etanolu sa prikvapká 30 ml metylamínu (33% v etanole) pri 70 °C a mieša sa ešte 2 hodiny pri 70 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografu je (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1). Získa sa 1,60 g (93 %) (S)-l-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diszepín-8-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 227 °C (rozkl.).

Príklad 253

a) K suspenzii 8,8 g (33,4 mmol) kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/2,3-f//l,4/diazeρίη-3-karboxylovej (EP 150040 A2) v 80 ml dimetylformamidu sa po častiach pridá 5,66 g (34,9 mmol) l,l’-karbonyldiimidezolu. Vzniknutý svetlohnedý roztok sa 45 minút ohrieva

- 197 na 50 °C. Potom sa ochladí roztok na teplotu miestnosti a prikvapká sa k nemu 8,1 ml vodného roztoku amoniaku. Po äal ších 30 minútach sa reakčný roztok naleje na 100 ml ľadovej vody a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou, etanolom a potom éterom. Získa sa, po sušení pri 70 ^GC/~ 10 torr, 7,6 g (86 %) amidu kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5-a/tieno/2,3-f//l,4/d iazepín-3-karboxvlovej vo forme bezfarebných kryštálov s t.t. 294 až 296 °C.

b) K suspenzii 7,43 g (28,3 mmol) amidu kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/2,3-f//1,4/diazepín-3-karboxylovej v 40 ml dioxánu a 5 ml pyridínu sa prikvapká pri 5-8 °C 4,05 ml (29 mmol) anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Získaný béžový roztok sa mieša 2,5 hodiny pri 50 °C a potom sa naleje na 220 ml ľadovej vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získa sa, po sušení pri 70 °C/1O torr, 5,6 g (81 %) nitrilu kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydŕo-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-3-karboxylovej ako biely prášok s t.t. 206 až 208 °C.

c) K čerstvo pripravenému roztoku metylátu sodného v metanole (z 0,74 g (32,3 mmol) sodíka v 40 ml metanolu) sa pridá 5,54 g (22,7 mmol) nitrilu kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//1,4/diazepín-3-karboxylovej a 2,5 g (36,1 mmol) hydroxylamínhydrochloridu a potom sa zmes mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia odparí a zmieša sa so 100 ml vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje a suší vo vysokom vákuu. Získa sa 5,7 g (90 %) (E)- β/alebo (Z)-3-(aminohydroxyiminome tyl )-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5~s/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebný prášok s t.t. 248 až 250 °C.

d) K roztoku 3,85 g (21,9 mmol) BOC-glycínu v 45 ml dimetylformamidu sa pridá 3,82 g (23,5 mmol) 1,l’-karbonyl198 diimidazolu a zmes sa 30 minút mieša pri 50 °C. Potom sa pridá 5,7 g (20,56 mmol) (E)- a/alebo (Z)-3-(amimhydroxyiminometyl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-e/tieno/2,3 —f//1,4/diezepín-6-ónu a mieša sa 15 hodín pri 90 °C. Získaný hnedý roztok sa odparí vo vysokom vákuu a získaný hne dý zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1). Získa sa 7,2 g (84 %) nie úplne čistého 3-(5-30C-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihyd rΟ-4Η-imidazo/l,5-s/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1).

e) Roztok 7,2 g (17,2 mmol) 3-(5-BOC-aminometyl-l,2,4-oxsdiazol-3-yl )-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 15 ml kyseliny trifluóroctovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Žltý roz-tok sa odparí, ·zvyšok ss-rozpustí vo vode a vodná fázasa ...trikrát:.premy je. metylénchloridom. Potom-sa vodná fáza zal.kalizuje·vodným roztokom.amoniaku a šesťkrát.sa extrahuje metylénchloridom. ..Organické. fázy .sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Získaný zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/metanol 10:1). Získa sa 3,2 g (59 %) 3-(5-aminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihyd ro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 202 až 204 °C.

Príklad 254

a) K roztoku 5,27 g (20 mmol) kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-r4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-3-karboxylovej v 50 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti naraz pridá 3,39 g (20 mmol) l,l’-karbonyldiimi dazolu/a zmes sa 30 minút mieša pri 50 °C. Potom sa naraz pridá 4,47 g (20 mmol) ftaloylglycínamidoxímu a zmes sa 15 hodín mieša pri 110 °C. Ľimetylformamid sa odparí vo vysokom vákuu a získaný zvyšok sa zmieša so 150 ml vody.

- 199 Extrakciou metylénchloridom (dvakrát), sušením síranom sod ným, filtráciou a odparením sa získa červenakstý zvyšok, ktorý sa potom.chromatografuje (silikagél, metylénchlorid/ metanol 20:1). Získa sa 4,21 g (47 '%) 5-(5-metyl-6-oxo-5,6 -dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/d iazepín-3-ylmetyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu ako svetlohnedé kryštály s t.t. 245 až 246 °C po rekryštalizácii z acetonitrilu.

b) K roztoku 4,2 g (9,41 mmol) 5-(5-^metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-3-yl-metyl)-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu v 50 ml etanolu sa prikvapká 50 ml metylamínu (33% v etanole) pri 70 °C a mieša sa ešte dve hodiny pri 70 °C. Reakčná zmes sa ochladí a získané kryštály sa odfiltrujú. Získa sa 1,2 g (40 %) 3-(3-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-metyl-5,6-dihyd ro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebné kryštály s t.t. 203 °C (rozkl.).

Príklad 255

a) K suspenzii 4,0 g (12,6 mmol) etylesteru kyseliny (S )-10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/1,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-1-karboxylové j kyseliny v 40 ml etanolu sa pridá 8 ml hydrazínhydrátu a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu refluxu. Po ochladení na 0 °C sa odfiltrujú získané kryštály a získa sa 3,6 g (94 %) hydŕázidu kyseliny (S)-10,ll,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imid azo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-1-karboxylovej ako bezfarebné ihlice s t.t. nad 260 °C.

b) Roztok/ 10 g (20,4 mmol) hydrazidu kyseliny (S)-N’-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylacetyl)-8-oxo-10,11,12,12a-tetrahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-ksrboxylovej v 90 g kyseliny polyfosforečnej sa mieša 1,5 hodiny pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes pri dobr'om miešaní naleje na

200

300 ml ľadovej vody a potom sa pridá pevný uhličitan sodný do dosiahnutia pH=8. Extrakciou metylénchloridom a chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1) sa získa 7,5 g (78 %) (S)-2-/5-(8-oxo-10,11,12,12a-tetrahydro8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-s/tieno/3,2-e//l,4/diazepin-1-y1 )-l,3,4-oxad iazol-2-yImety 1A2,3-dihydro-lH-izoindol-1,3-diónu ako bezfarebný prášok s t.t. nad 250 °C.

d) K suspenzii 2,5 g (5,3 mmol) (S)-2-/5-(8-oxo-10,ll, 12,12a-tetrshydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/d iazepín-l-yl)-l,3,4-oxad iazol-2-ylmetyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-1,3-diónu v 30 ml etanolu sa pri 70 °C prikvapká 30 ml metylamínu (33% v etanole) a mieša sa jednu hodinu pri 70 °C. Získaná zrazenina sa za horúca odfiltruje a získaný nažltlý prášok sa premyje etanolom až dokiaľ nie je bezfarebný. Získa sa 1,23 g (68 %) (S)-l-(5-aminomet.yl-1,3,4-oxed iazol-2-yl)-10,11,12,12a-te tr ahydro-8H-imidazo/5,1-c/pyrolo/l,2-a/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako:bezfarebný prášok s 1.1...214 až 216 °C.

Príklad 256

a) K suspenzii 6,0 g (19,8 mmol) etylesteru kyseliny (S)-S-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej v 50 ml etanolu sa pridá 10 ml hydrazínhydrátu a zmes sa 3 hodiny zahrieva na. teplotu spätného toku. Po-ochladení na 0 °C sa získané kryštály odfiltrujú a získa sa 5,6 g (98 %) hydazidu kyseliny (S)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej ako bezfarebné ihlice s t.t. 260 až 263 °C.

b) Roztok 5,8 g (19 mmol) N-ftaloylglycínu v.30 ml dimetylf ormamidu sa zmieša pri teplote miestnosti' s 3,2 g (19,75 mmol) 1 ,ľ-karbonyldiimidazolu a potom sa zahrieva na 50 °C. Po 30 minútach sa ochladí na teplotu miestnosti

201 pridá sa 5,6 g (19,63 mmol) hydrazidu kyseliny (S)-8-oxo-11,lla-d ihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Získaná suspenzia sa odfiltruje a získaný bezfarebný prášok sa premyje etanolom a dietyléterom. Získa sa 8,7 g (96 %) hydrazidu kyseliny (S)-N’-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoinäol-2-ylacetyl)-8-oxo-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-l-karboxylovej s t t. nad 260 °C.

c) Roztok 8,5 g (16,8 mmol) hydrazidu kyseliny (S)-N’-(1,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylacetyl)-8-oxo-ll,lla-d ihydr o-SIi, 10H-azeto/l, 2-a/imida z o/5 , l-c/tieno/3,2-e//1,4/diazepín-l-karbox.ylovej v 70 g kyseliny polyfosforečnej sa mieša 1,5 hodiny pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes pri dobrom miešaní naleje na 300 ml ľadovej vody, pridá sa pevný uhličitan sodný až do dosiahnutia pH=8. Extrakciou metylénchloridom a chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1) sa získa 6,8 g (88 %) (S)-2-/5-(8-oxo-ll,lla-dih.ydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//1,4/d iazepín-l-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmetyl/-2,3-áihvdro-lH-izoindol-l,3-diónu ako bezfarebný prášok s t.t. nad 250 °C.

d) K suspenzii 2,5 g (5,4 mmol) (S )-2-/5-(8-oxo-ll,lls-dihydŕo-8H-10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/ óiazepín-l-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmetyl/-2,3-dihydro-ÍH-izoindol-1,3-diónu v 30 ml etanolu v 30 ml etanolu sa prikvapká pri 70 °C 30 ml metylamínu (33% v etanole) a mieša sa hodinu pri 70 °C. Získaná zrazenina sa odfiltruje za horúca a získaný žltý prášok sa premyje etanolom až dokiaľ nie je sfarbený. Získa sa 1,18 g (66 %) (S)-l-(5-aminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-ll,lla-dihydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ónu ako bezfarebný prášok s t.t. 233 až 235 °C.

202

Príklad 257

a) K suspenzii 7,0 g (24 mmol) etylesteru kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l, 5-a/t.ieno/2,3-f//l,4/ diazepín-2-karboxylovej v 70 ml etanolu sa pridá 13 ml hydrazín-hydrátu a zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Po ochladení na 0 °C sa získané kryštály odfiltrujú a získa sa 6,5 g (97 %) hydrazLdu kyseliny 5-metyl-6-ΟΧΟ-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-3-karboxylovej ako bezfarebné ihlice s t.t. nad 260 °C.

b) Roztok 4,74 g (23,12 mmol) N-ftaloylglycínu v 35 ml dimetylformamidu sa zmieša pri teplote miestnosti s 3,9 g (24,07 mmol) l,ľ-karbonyldiimiäazolu a potom sa zahrieva na 50 °C. Po 30 minútach sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 6,53 ghydrszidu kyseliny 5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imičazo/l, 5-s/tieno/2,3-f //1,4/diaz epín-3--kar boxy lovej a mieša sa..l2 hodín pri teplote..miestnosti. Získaná suspenzia sa odfiltruje e.bezfarebný získaný prášok sa premyje etanolom a dietyléterom. Získa sa 10,4 g (97 %) hydrazidu kyseliny (S)-N’-(l,3-dioxo-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylacetyl)-5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-3-karboxvlovej s t.t. nad 260 °C.

c) Roztok 5 g (10,8 mmol) hydrazidu kyseliny (S)-N’-(1,3-d ioxo-2,3-d ihydro-lH-izoindol-2-ylacetyl)-5-metyl-6-OXO-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//1,4/diazepín-3-karboxylovej v 35 g kyseliny polyfosforečnej sa mieša 1,5 hodiny pri 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes pri dobrom miešaní naleje na 300 ml ľadovej vody a pridá sa pevný uhličitan sodný kvôli úprave pH na

8. Extrakciou metylénchloridom a chromatografiou (silikagél, metylénchlorid/metanol 20:1) sa získa 4,3 g (89 %) (S)-2-/5-(5-me tyl-6-oxo-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno- 203 /2,3-f//1,4/d iazepín-3-yl)-1,3,4-oxad iazol-2-ylmetyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-l,3-diónu ako bezfarebný prášok s t.t 262 až 264 °C.

d) K suspenzii 4,3 g (5,3 mmol) (S)-2-/5-(5-metyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-3-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-ylmetyl/-2,3-dihydro-lH-izoindol-1,3-diónu v 100 ml etanolu sa prikvapká pri 70 °C 60 ml metylamínu (33% v etanole) a mieša sa jednu hodinu pri 70 °C. Získaná zrazenina sa odfiltruje za horúca a získaný žltý prášok sa premyje etanolom až dokiaľ nie je bezfarebný. Získa ss 2,7 g (88 %) 3-(5-aminométyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl )-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/1ieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebný prášok s t.t. 217 až 219 °C.

Príklad 258

K roztoku 0,632 g (2..mmol) 3-(5-aminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl )-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diezepín-6-ónu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 3,48 ml (20 mmol) N-etyldiizopropylaminu a 1,1 ml (12 mmol) propylbromidu, mieša sa 12 hodín pri 70 °C. Ľimetylf ormamid sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a 2N roztok uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú a odparia. Chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol 20:1) sa získa 0,395 g (49 %) 3-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf = 0,33 (silikagél, etylacetát/metanol 20:1).

Príklad 259

K roztoku. 0,500 g (1,58 mmol) 3-(5-aminometyl-1,3,4

204 -oxad iazol-2-yl)-5-mety1-5,6-d ihydro-4H-imidazo/1,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu v 40 ml metylénchloridu sa pridajú 2 ml (11,5 mmol) N-etyldiizopropylamínu a 0,97 ml (8 mmol) alylbromidu. Mieša ss potom 12 hodín pri 70 °C. Reakčný roztok sa zriedi metylénchloridom a premyje sa 2N roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza sa dvakrát premyje metylénchloridom a organické fázy sa sušia síranom sodným, filtrujú e odparia. Chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol 10:1) sa získa 0,510 g (81 %) 3-(5-dialylaminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diazepín-6-ónu ako bezfarebná pena, Rf - 0,54 (silikagél, etylacetát/metanol 10:1).

Príklad A (S)-S-chlór-l-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxadiszol-3-y1)-12,12a-dihydro-9H,llH-szeto/2,1-c/imidazo/l,5-ε//1,4/ benzodiszepín-9-ón, 3-(5-dipropylaminomet,y 1-1,2,4-oxadiazol-3-y 1 )-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-s//l,4/benzoóiszepín-6-ón alebo iné z predtým uvedených osobitne výhodných zlúčenín môže byť použitá ako účinná látka pre výrobu injekčných roztokov s týmto zložením:

účinná látka IN HC1 kyselina octová NaCl benzylalkohol IN NaOH h₂o mg 20 /Ul 0,5 mg 8 mg 10 mg

q.s. ad pH 5 q. s. ad 1 ml

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Imidazodiazepínv so všeobecným vzorcom I kde A spoločne znamená zvyšok s obidvomi dC a označenými atómami uhlíka so vzorcom (A¹) (A²) (A³)

   Q znamená zvyšok so vzorcom

   N— O ’N (Q³) (Q¹) (Q²)

   1 2

   R a R znamenajú každý vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, (C-j-Cg)-c.ykloalkyl, (G^-Cg)-cykloalkyl-nižší alkyl, amino-nižší alkyl, hižší alkylamino-nižší alkyl, dinižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, alebo spolu s atómom dusíka tvoria 5- až 8-členný, poprípade áalší heteroatóm alebo

   206 nekončienzovsný benzénový kruh obsahujúci heterocyklus, r3 Znamená vodík a R^ znamená nižší alkyl alebo R^,R^ spoločne znamenajú di- alebo trimetylénovú skupinu a

   R? a R^ znamenajú vodík, halogén, trifluormetyl, nižší alkoxy alebo nitro, pričom y-oznaeený atóm uhlíka vykazuje S-konfiguráciu, ak sa r3 líši od vodíka a ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami.

   v 2
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Q znamená zvyšok Q .
3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Q znamená zvyšok Q .
4. 4. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde

   1 2

   R a R každý.-znamená nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl alebo (CyCg)-cykloalkyl-nižší alkyl, alebo spoločne s atómom dusíka znamenajú piperidino alebo izoindolín-2-yl.
5. 5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde

   A znamená zvyšok A¹ alebo A , R^? znamená vodík, chlór, fluór trifluórmetyl alebo nižší alkoxy a R^ znamená vodík alebo fluór.
6. 6. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R^ znamená vodík a R^ znamená metyl alebo R^ a R^ znamená dimetylén.
7. 7. 3-(5-d ipr opylaminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór -5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón.

   (S)-8-chlór-l-(5-d ipropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol207 -3-yl)-12,12a-díhydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-9-ón.

   9. (S )-1-( 5-dipropylaminomet.yl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-11,11a-dihydro-8H,10K-azeto/l,2-a/imidszo/5,1-c/tieno/3,2-e//l,4/d iazepín-8-ón.

   10. 8-fluór-5-mety1-3-/5-(piper idín-l-ylmetyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepí n-6 -ón.

   11. (S)-l-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-chlór-7-fluór-12,12a-dihydro-9K,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-2//I,4/benzodiazepín-9-ón.

   12. 3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón.

   13. 3-(5-dipropylaminometyl-l, 3,4-oxad iazol-2-yl )r-.8-fluór -5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón.

   14. 3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-8//1,4/benzodiazepín-6-ón.

   15. (S)-8-chlór-l-/5-(piper idín-l-yl)metyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl/-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/benzodiszepín-9-ón.

   16. 7-fluór-5-metyl-3-(5-dipropylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón.

   17. 7-chlór-3-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzod iazepín-6-ón.

   208

   18. 7-chlór-3-(5-dipropylaminometyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l, 4/benzod iszeρίη-6-όη.

   19. (S)-l-(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-ll,lla-dikydro-8H,10H-azeto/l,2-a/imidazo/5,1-c/tieno/3,2-e//1,4/diazepín-8-ón.

   20. (S)—1—(5-dibutyleminometyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-11,lla-dikydro-8H,10H-azeto/l,2-e/imidazo/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ón.

   21. 3-(5-diizopropylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-metyl-5,6-dib.ydro-4H-imičazo/l, 5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón.

   22. 3-(5-diizopropvlaminometyl-l,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-fluór-5-metyl-5,6-dihydro-4K-imidazo/l,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón.

   23. (S)-1-(5-d ialylsminometyl-1,2,4-oxad iazol-3-yl)-8-chlór-12,12a-dihydro-9H,ΙΙΗ-azeto/2,l-c/imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-9-ón, (S )-1-(5-dialylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-8-trifluórmetyl-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/1,5-a//l,4/benzodiazepín-9-ón,

   3-(5-d ialylaminometyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)-8-fluór- 5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazepín-6-ón,
8. 8-fluór-3-(5-izoindolín-2-ylmetyl-l,2,4-oxad iazol-3 -yl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benzodiazeρίη-6-όη

   209 (S )-1-(5-dialylaminometyl-1,2,4-oxsd iazol-3-yl)-ll,lla-dihydro-8E-10K-azeto/l,2-a/imidazo/5,l-c/tieno/3,2-e//l,4/diazepín-8-ón.

   24. 3-(5-dipropylaminometly-1,2,4-oxad iszol-3-yl)-5-metyl-5,6-d ihydro-4H-imidazo/l,5-a/tieno/2,3-f//l,4/diszepín-6-on,

   3-(5-dipropylaminometyl-1,2,4-oxsdiazol-3-yl)-5-metyl-7-trifluórmetyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/1,5-s//l,4/benzodiazepín-6-ón a (S)-8-chlór-l-(5-dipropylsminometyl-l,2,4-oxadiazol-2-yl)-12,12a-dibydro-9H,llH-azeto/2,1-c/imidazo/l,5-a//l,4/ benzodiazepín-9-ón.

   25. Liečivo, predovšetkým anxiolytický a/alebo.antikonvulzívny a/alebo svalovo-relaxsčný a/alebo sedatívne-hypnotický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 a terapeuticky inerntý nosič.

   26. Spôsob výroby zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24,vyznačujúci sa tým, že sa

   a) reakcieschopný funkčný derivát karboxylovej kyseliny so všeobecným vzorcom II alebo III

   COOH (II) aleboi N—CH₂—COOH (m) i R^21/

   210 nechá reagovať s amido>.ímom so všeobecným vzorcom IV alebo V

   R¹¹

   R *N-OH m-ch₂—C ²¹ \h₂ ^{(iv) popr}*

   NOH

   NH₂ (V) alebo s hyďrazidom so všeobecným vzorcom VI alebo VII

   21.N—CH₂-CO-NH—NH₂ (VII) kde A, a R^ majú význam uvedený v. nároku 1 a R^ a r21 znamenajú každý nižší.alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, (C^-C^)-cykloalkyl-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl alebo spolu s atómom dusíka znamenajú 5 až 8-Členný, poprípade óašlí heteroatóm alebo nakondenzovaný benzénový kruh obsahujúci heteroc.yklus, alebo

   b) zlúčenina so všeobecným vzorcom VIII (VIII) kde A, R-⁵ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a X znamená odštiepiteľnú skupinu, nechá reagovať za prítomnosti bázy s izonitrilom so všeobe --- cným ·. vzorcom IX

   211 c=n-ch₂-q-ch₂-n.

   (IX)
9. 11 21 kde Q má význam uvedený v nároku 1 a R a R majú vyššie uvedený význam, alebo zlúčenina so všeobecným vzorcom X .N f >-q-ch₂-y

   Qf >-^r3 r^NR<

   o ^R (X) nechá reagovať s amínom so všeobecným vzorcom XI .R¹

   R^
10. 1 2 kde R a R majú význam uvedený v nároku 1, alebo (XI)

    d) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom XII (XII) kde A, Q, R^ a R^ majú význam uvedený v nároku 1, a R? znamená chrániacu skupinu, chránený nižší hydroxyalkyl, chránený amino-nižší alkyl alebo chránený nižší alkylamino-nižší alkyl a R° znamená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, chránený nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxynižší alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, (C-^-C^)-cykloalkyl-nižší alkyl, chránený amino-nižší alkyl, chránený nižší alkylemino-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryln o

    -nižší alkyl alebo R' a R° spolu znamenajú chrániacu skupinu, odštiepi chrániaca skupina(y), alebo

    212 zlúčenina so všeobecným vzorcom la f \-Q-CH2-NH-R¹² N-/ .N.

    (la) kde A, Q, R^-5 a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a R^ zna mená vodík, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, niž ší hydroxyalkyl, nižší alkoxy-nižší alkyl, (C-^-Cg)-cykloalkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl-nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, di-nižší alkylamino-nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, zodpovedajúcim spôsobom N-alkyluje, alebo

    f) zlúčenina so všeobecným vzorcom Ib □12

    M n

    Γ —Q—CH₂-N

    Ν-χ

    O í! p4 O ^R (Ib) ,12 kde A, Q, R^ s R^ majú význam uvedený v nároku 1 a R^J 22 majú vyššie uvedený význam a R znamená nižší alkyl alebo nižší alkinyl, redukuje a poprípade

    g) zlúčenina so všeobecným vzorcom I prevedie na farmaceutický použiteľnú adičnú soľ s kyselinou.

    27. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 pre použitie ako terapeutikcy účinná látky, najmä ako anxiolytická a/alebo antikonvulzívna a/alebo svalovo-relaxačná a/alebo sedatívne-hypnotická látka.

    - 213 28. . Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na výrobu anxiolyticky a/alebo antikonvulzívne a/ale bo svalovo-relaxačne a/alebo sedatívne-hypnoticky účinných činidiel.