KR100214800B1 - 이미다조디아젠핀,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

이미다조디아젠핀,이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 에이지
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Abstract

하기 일반식(I)의 이미다조디아제핀은 현저한 불안 완화성, 진경성, 근육 이완성 및 진정-최면성을 지닌다.
[일반식 I]
상기식에서, A와 α 및 β로 나타낸 2개의 탄소원자는 함께 잔기
,및(여기서, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 니트로를 타나낸다) 중의 하나를 나타내고, Q는 잔기,및중의 하나를 나타내며, R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6사이클로 알킬, C3-6사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로 사이클 또는 융합 벤젠 환을 나타내고, R3은 수소를 나타내고, R4는 저급 알킬을 나타내거나, R3및 R4는 함께 디메틸렌 또는 트리메틸렌 그룹을 나타내며, γ로 나타낸 탄소원자는 R3이 수소가 아닐 때 S-배열을 갖는다.
이들은 산 부가염을 형성하는데, 이 염은 매우 우수한 수용성을 지니므로 수성 주사 용액의 제조에 특히 적합하다.

Description

이미다조디아제핀, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 이미다조디아제핀 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
[일반식 I]
상기식에서, A와 α 및 β로 나타낸 2개의 탄소 원자는 함께 잔기,및중 하나를 나타내고, Q는 잔기,및중 하나를 나타내며, R1및 R2는 각각 수소, 저급알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬 아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5내지 8원 헤테로사이클 또는 융합 벤젠 환을 나타내고, R3은 수소를 나타내고, R4는 저급 알킬을 나타내거나, R3및 R4는 함께 디- 또는 트리메틸렌 그룹을 나타내며, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐, 트리플로오르메틸, 저급 알콕시 또는 니트로를 나타내고, γ로 나타낸 탄소원자는 R3이 수소가 아닐 때 S-배위를 갖는다.
이들 화합물 및 염은 신규하며 유용한 약동학적 특성을 갖는다. 그러므로 이들은 치료 목적, 특히 불안완화제 및/또는 진경제 및/또는 근육 이완제 및/또는 진정-최면제 목적에 적합하다.
본 발명의 목적은 치료학적 활성물질로서의 상기 일반식(I)의 화합물 및 이의 염, 이의 제조방법 및 치료 목적 또는 상응하는 약제의 제조시의 이의 용도 뿐만 아니라, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제 및 이러한 약제의 제조방법이다.
용어 저급은 탄소수가 7이하, 바람직하게는 4이하인 잔기 또는 화합물을 의미한다. 용어 알킬은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 잔기. 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸 및 3급-부틸을 의미한다. 용어 알콕시는 산소 원자를 통해 결합된 알킬 그룹, 예를 들어 메톡시 및 에톡시를 의미하다. 용어 사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄화수소 잔기, 예를 들어 사이클로 프로필을 의미한다. 용어 알케닐 및 알키닐은 각각 C-C 이중 또는 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어 알릴, 부트-2-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐, 프로파길 등을 의미한다. 용어 아릴은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 페닐 잔기를 의미한다. 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. R1및 R2가 질소 원자와 함께 헤테로사이클을 나타낼 경우, 이는 1-피롤리디닐, 1-피롤리닐, 피페리디노, 2,6-디메틸피페리 디노, 3,3-디메틸피페리디노, 헥사메틸렌이민-1-일, 헵타메틸렌 이민-1-일, 모르 폴리노, 4-메틸-1-피페라지닐, 이소인돌린-2-일 등과 같은 잔기이다.
바람직하게는, 일반식(I)에서 Q는 구조식 Q2또는 구조식 Q3의 잔기를 나타낸다. R1및 R2는 각각 바람직하게는 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 또는 C3-6-사이글로 알킬-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 피페리디노 또는 이소인돌린-2-일을 나타낸다. A는, 바람직하게는 R5가 수소, 염소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시를 나타내고, R6이 수소 또는 불소를 나타내는 일반식 A1의 잔기 또는 구조식 A2의 잔기를 나타낸다. 최종적으로, R3이 수소를 나타내고 R4가 메틸을 나타내거나 R3및 R4가 함께 디메틸렌을 나타내는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 다음과 같다 :
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
(S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[1,2-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온;
(S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]디에노[3,2,-e][1,4]디아제핀-8-온;
8-플로오로-5-메틸-3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
(S)-8-클로로-1-[5-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[1,2-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온;
7-플루오로-5-메틸-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-[5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[1,5-c]티에노[3,2-e][1,4]-디아제핀-8-온;
(S)-1-[5-디부틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]-디아제핀-8-온;
3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온; 및
3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온.
본 발명의 범주에서 바람직한 화합물의 추가의 예는 다음과 같다:
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
3-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
8-플루오로-3-(5-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]트리에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-7-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온; 및
(S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온.
상기한 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은
a) 하기 일반식(II) 또는 (III)의 카복실산의 반응 작용성 유도체를 각각 하기 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 아미독심과 반응시키거나 각각 하기 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 하이드라지드오 반응시키거나,
b) 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 일반식(Ⅸ)의 이소니트릴과 반응시키거나,
c) 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 아민과 반응시키거나,
d) 하기 일반식(XII)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거하거나,
e) 하기 일반식(Ia)의 화합물을 적절하게 N-알킬화시키거나,
f) 하기 일반식(Ib)의 화합물을 환원시키고 경우에 따라
g) 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킴으로써 본 발명에 따라 제조할 수 있다 :
[일반식 II]
[일반식 III]
[일반식 IV]
[일반식 V]
[일반식 VI]
[일반식 VII]
[일반식 VIII]
[일반식 IX]
[일반식 X]
[일반식 XI]
[일반식 XII]
[일반식 Ia]
[일반식 Ib]
상기식에서, A, R3, R4, Q, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, R11및 R21은 각각 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6사이클로 알킬, C3-6사이클로알킬-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원 헤테로사이클 또는 융합된 벤젠환을 나타내고, X 및 Y는 이탈 그룹을 나타내며, R7은 보호 그룹, 보호된 저급 하이드록시알킬, 보호된 아미노-저급 알킬 또는 보호된 저급 알킬아미노-저급 알킬을 나타내고, R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 보호된 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 보호된 아미노-저급 알킬, 보호된 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이거나, R7및 R8은 함께 보호 그룹을 나타내고, R12는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬 아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내며, R22는 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타낸다.
R1및 R2가 각각 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 디-저급 알킬 아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 8원의 헤테로사이클 또는 융합된 벤젠 환을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 옥사디아졸 잔기 Q를 합성함으로써 방법 변형 a)에 따라 제조한다. 이렇게 하여, 잔기 Q1은 일반식(II) 및 (Ⅳ)의 화합물로부터 생성되고, 잔기 Q2는 일반식(III) 및 (Ⅵ)의 화합물로부터 생성되고, 잔기 Q3은 일반식(II) 및 (Ⅳ) 또는 (III) 및 (Ⅶ)의 화합물로부터 생성된다.
사용되는 일반식(II) 및 (III)의 카복실산의 반응 작용성 유도체는 편리하게는 각각의 유리 카복실산으로부터 공지된 방법에 따라, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중의 1,1'-카보닐디이미다졸과의 반응에 의해 제조될 수 있는 상응하는 이미다졸리드이다.
그러나, 티오닐 클로라이드에 의해 상응하는 유리 카복실산으로부터 제조될 수 있는 카복실산 클로라이드는, 또한 예를 들어 반응 작용성 유도체로서 사용될 수 있다.
일반식(II) 또는 (III)의 카복실산의 반응 작용성 유도체와 각각 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 아미독심과의 반응은, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 약 70내지 130℃로 수시간 동안 가열함으로써 편리하게 수행된다. 중간체로서 생성되는 비환식 축합 생성물은 편리하게도 분리되지 않으며, 우세한 반응 조건하에서 자발적으로 폐환된다.
일반식(II) 또는 (III)의 카복실산의 반응 작용성 유도체와 각각 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 하이드라지드와의 반응은, 편리하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매중에서 실온에서 수행된다. 이로 인해 생성되는 비환식 축합 생성물은 편리하게는 폴리인산과 함께 약 100℃로 1 내지 수시간 동안 가열함으로써 분리되고, 그후 즉시 폐환된다.
R1및 R2가 각각 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 8-원 헤테로사이클 또는 융합된 벤젠 환을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 또한 방법 변형 b)에 따라 수득된다. 일반식(Ⅷ)에서 Ⅹ로 나타나는 이탈 그룹은, 예를 들어 인산 유도체의 용이하게 분리 가능한 잔기, 예를 들어 일반식 -O-PO(ORa)2또는 -o-po(NRbRc)2[여기서, Ra는 저급 알킬 또는 아릴이고, Rb및 Rc는 각각 저급 알킬, 저급 알케닐(예 : 알릴) 또는 아릴을 나타내거나 질소원자와 함께 임의로 추가의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 8원의 헤테로 사이클(예 : 모르폴린)을 나타낸다]의 그룹, 할로겐 원자, 알킬티오 그룹, 아르알킬티오 그룹, N-니트로소알킬아미노 그룹, 알콕시 그룹, 머캅토 그룹이다. 일반식(Ⅷ)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 이소니트릴과의 반응은 불활성 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란 중에서 또는 기타 적합한 유기 용매중에서 및 이소니트릴의 음이온을 형성하기 위해 충분히 강한 염기성인 염기의 존재하에서 수행한다. 적합한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 나트륨 메톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드, 알칼리 금속 수소화물, 예를 들어 수소화 나트륨, 알칼리 금속 아미드, 예를 들어 리튬 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 3급 아민, 예를 들어 1,8-디아자 비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5) 등이다. 반응 온도는 편리하게는 약 -70 내지 약실온이다.
R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 방법 변형 c)에 따라 수득된다. 일반식(X)에서 Y로 나타낸 이탈 그룹은, 편리하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자 또는 용이하게 분리 가능한 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 등이다. 일반식(Ⅹ)의 화합물과 일반식(XI)의 아민과의 반응은 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸 포름 아미드의 존재하에서 및 염기, 편리하게는 유기 염기, 예를 들어 N-에틸디이소프로필아민같은 3급 아민의 존재하에서 수행하고, 이때 과량의 일반식(XI)의 아민이 또한 유기 염기로서 작용할 수 있다.
R1이 수소 저급 하이드록시알킬, 아미노-저급 알킬 또는 저급 알킬아미노-저급 알킬이고, R2가 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로 알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴 -저급 알킬인 일반식(I)의 화합물은 방법 변형 d)에 따라 수득된다. 적합한 보호 그룹 및 이의 분리 방법은 당해 분야의 숙련자에게 친숙할 것이고 일반식(XI)의 화합물에서 다른 구조 성분이 영향받지 않는 조건하의 방법에 의해 제거될 수 있는 보호그룹만이 사용될 수 있다.
트리플루오로아세트산을 사용함으로써 제거될 수 있는 3급-부톡시카보닐 그룹(BOC)은, 예를 들어 적합한 N-보호 그룹이다.
트리플루오로아세트산을 사용함으로써 제거될 수 있는 3급-부틸 그룹(tBu)은 예를 들어 적합한 0-보호 그룹이다.
R7및 R8이 함께 보호 그룹을 나타낼 경우, 잔기 -NR7R8은, 예를 들어 프탈이미도 그룹을 나타내고, 이는 메틸 아민에 의해 NH2그룹으로 분해될 수 있다.
R1및 R2중 1개 이상이 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물은 방법 변형 e)에 따라 수득된다. 적합한 알킬화제 및 알킬화방법은 당해 분야의 숙련자에게 친숙할 것이다. 특히 적합한 알킬화제는 상응하는 할라이드, 예를 들어 프로필 브로마이드, 프로필 요오다이드, 부틸 요오다이드, 알릴 브로마이드, 크로틸 브로마이드, 4-브로모-1-부텐, 3,3-디메틸알릴 브로마이드, 프로파길 브로마이드, 사이클로프로필메틸 브로마이드, 벤질 브로마이드 또는 α,α'-디브로모-o-크실렌(이때, 후자에 의해 NH2그룹은 이소인돌린-2-일 그룹으로 전환될 수 있다)이다. 알킬화는 염기, 편리하게는 유기 염기, 예를 들어 N-에틸디이소프로필아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0] 운데크-7-엔(1,5-5) 등의 존재하에서 수행된다. 또한 알킬화는 편리하게는 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
R1및 R2중 1개 이상이 저급 알킬을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 R1및 R2중 1개 이상이 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물, 즉 일반식(Ib)의 화합물로부터 C-C 이중 또는 삼중 결합의 환원에 의해 방법 변형 f)에 따라 수득된다. 이러한 환원은 편리하게는, 예를 들어 Pd/C와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 수행된다. 추가로, 이러한 환원은 불활성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 중에서 수행된다.
일반식(I)의 화합물은 방법 변형 g)에 따라 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다. 무기산과의 염 뿐만 아니라, 유기산과의 염도 고려된다. 이러한 염이 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 석신산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔 설폰산염 등이 있다. 이러한 염은 당해 분야의 숙련자에게 공지되고 친숙한 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 일반식(III), (Ⅳ), (Ⅵ) 및 (XI)의 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물의 부류에 속하므로 당해 분야의 숙련자가 용이하게 이용할 수 있을 것이다. 일반식(II), (Ⅴ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 출발 물질은 또한 공지된 화합물의 부류에 속한다[참조 : 예를 들어 EP 제0 150 040 A2호 및 EP 제0 027 214 A1호]. 일반식(XI)의 출발 물질은, 예를 들어 상기한 방법 변형 a) 내지 b)와 유사하게 제조할 수 있다. 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 출발 물질의 제조방법은 각각 반응식 1 내지 3 및 4를 기본으로 하여 하기에 설명된다. 또한, 하기에 기술되는 다수의 실시예는 특정 출발 물질이 제조방법에 관하여 상세하게 기술하고 있다.
(IXb : Q가 잔기 Q2인 일반식(IX))
(Xa, Xb 및 Xc : Y가 염소이고, Q가 잔기 Q1또는 Q2또는 Q3인 일반식(X))
앞서 언급한 일반식(I)의 화합물은 신규하다. 이들은 중요한 약동학적 특성을 갖고 낮은 독성만을 나타낸다. 이들은 공통된 특성으로서 중심 벤조 디아제핀 수용체에 현저한 친화도를 갖고, 이 수용체의 작용물질 활성으로 인해 이들 화합물은 현저한 불완 완화성, 진경성, 근육 이완성 및 진정-최면성을 갖는다. 이들 화합물은 물에 매우 잘 용해되는 산 부가염을 형성하므로 주사용 수용액의 제조에 특히 적합하다.
중심 벤조디아제핀 수용체 대한 일반식(I)의 화합물의 친화도는 하기 문헌에 기술된 방법에 따라 시험관내에서 측정한다[참조 : Nature 294, 763-765(1981) 및 J. Neurochemistry 37, 714-722 (1981)]. 이 방법에 따라, 래트의 피질에서 각각의 시험 물질에 의한 특정 벤조디아제핀 수용체에 대한 삼중수소 플루마제닐의 결합 억제도를 측정한다. IC50(50% 억제 농도)은 래트의 피질에서 특정 벤조디아제핀 수용체에 대한 삼중수소 플루마제닐의 특이적 결합을 대략 50% 억제하는 각각의 시험 물질의 농도를 나타낸다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 진정성/근육 이완성은, 예를 들어 회전 로드(rod) 시험으로 측정할 수 있다. 체중이 19 내지 20g인 마우스를 이 시험에서 사용한다. 시험시작 1시간전까지 이들 마우스가 음식 및 음료수를 자유롭게 섭취하도록 한다. 이들 마우스를 시험하기 전 적어도 30분 전에 시험실로 운반한다. 회전막대 시험에서, 1분당 2회의 회전수로 회전하는 직경이 3cm인 수평 배열의 매끄러운 금속 로드 위에 동물을 놓는다. 초기에, 동물이 시험 상황에 적응하도록 하는 기회는 30초 동안 제공한다. 이후에, 막대 위에 1분 이상 성공적으로 남아있는 동물을 택한다. 이어서, 이 동물에게 시험 제제를 상이한 용량으로 정맥내 투여한다. 이어서, 다양한 시점에서 동물이 최소한의 기간(최소 기간 : 10초;투여 5분후 : 1분) 동안 로드 위에 남아있을 수 있는 있는지의 여부를 결정한다. 동물중 50%가 로드 위에 남아있을 수 있는 경우의 용량(ED50)을 결정한다.
상기한 시험에서 일반식(I)로 정의한 화합물 부류의 대표적인 구성원을 사용하여 수득한 결과를 하기 표에 기재하였다.
A: (S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[1,2-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온.
B: (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a] 이미다조[5,1-c]디에노[3,2,-e][1,4]디아제핀-8-온.
C: 8-플루오로-5-메틸-3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
D: 3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
E: (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온.
F: 3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
G: 3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
H: 3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
I: (S)-8-클로로-1-[5-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[1,2-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온.
J: 7-플루오로-5-메틸-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
K: 7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
L: 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온.
M: (S)-1-[5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[1,5-c]티에노[3,2-e][1,4]-디아제핀-8-온.
N: (S)-1-[5-디부틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]-디아제핀-8-온.
O: 3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온.
P: 3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-프루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온.
상기 표로부터, 화합물 A내지 P가, 매우 빨리 시작되고 비교적 단시간 동안만 지속되는 진정활성을 나타낸다는 것이 명백하다.
벤조디아제핀 수용체에 대한 작용 활성을 고려할 때, 일반식(I)의 화합물을 진정제/최면제, 진경제, 근육 이완제 및 불안 완화제로서 사용할 수 있다. 이 화합물은, 예를 들어 빠르지만, 짧은 활성을 갖는 최면제로서 비경구 투여용으로, 그러나, 특히 -이의 산 부가염이 수용액 형태로-사전투약, 전정 및 마취 유도 및 마취 유지용으로 주사가능한 단기 최면제로서 적합하며; 바람직한 가능한 용도는 마취 유도전의 사전투약, 국소 마취를 하거나 하지않고 진단 또는 외과적 방해전의 기초진정, 집중적인 간호 병실에서의 장기 진정, 흡입 마취에서의 유도제로서의 용도 또는 혼합 마취(전체 정맥내 마취 포함)에서의 수면-유도성분으로서의 용도이다.
상기 화합물 A, B, D 및 E를 포함하는 일련의 일반식(I)의 화합물은, 마우스 및 래트를 치사시키지 않으면서 32 및 100mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을, 약제로서, 예를 들어 약제학적 제제 형태로 사용할 수 있다. 약제학적 제제는, 경구적으로 예를들어 정제, 제피정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 갭슐, 액제, 유제 또는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 투여하거나, 예를 들어 주사액제의 형태로 비경구로 투여할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 약제학적 제제를 제조할 수 있다. 예를 들어 정제, 제피정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용으로 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 갭슐로 적합한 담체는, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이나; 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체를 필요로 하지 않는다. 액제 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로오즈, 전화당, 글루코오즈 등이다. 일반식(I)의 화합물의 수용성 산 부가염의 수성 주사 액용으로 보조제, 예를 들어 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등을 사용할 수 있으나, 대체로 필수적인 것은 아니다. 좌제용으로 적합한 담체는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체풀리올 등이다.
약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 저절제, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유 할 수 있다. 이들은 또한 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 추가로 1개 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 경우에 따라 1개 이상의 기타 약제학적으로 유용한 물질을 1개 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 형태로 투여함을 포함하는 약제의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다.
상기한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염은 본 발명이 방법에 따라, 치료학적 목적, 특히 불안 완화제 및/또는 진경제 및/또는 근육 이완제 및/또는 진정-최면제 목적으로 사용될 수 있다. 용량은 넓은 범위내에서 다양할 수 있으며, 물론 각 특정 경우의 개개의 요구조건에 적합해야 한다. 일반적으로 정맥내 투여의 경우에 약 1 내지 1000mg의 1일 용량이 적합하다.
최종적으로, 상기 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 약제, 특히 불안 완화제 및/또는 진경제 및/또는 근육 이완제 및/또는 진정-최면성 약제로서의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이며, 어떠한 식으로든 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
[실시예 1]
(a) BOC-사르코신 1.89g(10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 1.63g(10mmol)을 부분씩 가하여 처리하여 50℃에서 20분 동안 교반한다. 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 3.05g(10mmol)을 가한 후에 혼합물을 90℃에서 추가로 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 300ml에 붓는다. 수득된 현탁액을 여과하고, 결정을 물로 세척하고 건조시킨다. 융점이 114내지 117℃인 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-N-BOC-N-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.16g(69%)을 수득한다.
(b) 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-N-BOC-H-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.09g(6.73mmol)을 트리풀루오로아세트산 20ml 중에서 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 25% 암모니아를 사용하여 수성상을 염기성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시킨 후, 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 192 내지 193℃인 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.3g(54%)을 수득한다.
[실시예 2]
(a) 5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심4.60g(1695mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 25ml 중의 클로로아세트산 무수물 3.19g(18.65mmol)과 함께 실온에서 30분 동안 및 105℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 황산 마그네슘을 퉁해 건조시킨 후, 용액을 농축시키고 결정성 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 208 내지 209℃인 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.94g(70%)을 수득한다.
(b) 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.3g(10mmol)을 N,N-디메틸포름 아미드 20ml 중의 디포로필아민 5.06g(50mmol)과 함께 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 130내지 132℃인 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.65g(92%)을 수득하고 이들 융점이 213 내지 215℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 3]
N,N-디메틸글리신 1.4g(13.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중에 현탁시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.6g(15.9mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 및 75℃에서 1시간 동안 교반한다. (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미 독심 3.9g(12.3mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후 융점이 127내지 129℃인 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-(5-디메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.53g(54%)를 수득하고, 이를 융점이 178℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 4]
1-피롤리딘-아세트산 2.55g(13.5mmol)을 N,N-이메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.6g(15.9mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. 45분동안 교반한 후에, (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미 독심 3.9g((12.3mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. p-톨루엔설폰산 0.2g을 가하고, 혼합물을 90℃에서 추가로 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 융점이 117 내지 120℃인 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-(5-디메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.6g(32%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 5]
N,N-디메틸글리신 1.4g(13.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.6g(15mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO제거가 완료된 후에 용액을 70℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 4.02g(15mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 용액을 증발시킨 후에, 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 340g 상에서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4] 벤조디아제핀-9-온 1.99g(40%)을 수득하고, 이를 융점이 261℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 6]
(a) BOC-글리신 3.5g(20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 1,1'-카보닐디이미다졸 3.35g(20mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. 45℃에서 10분동안 교반한 후, (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 6.35g(20mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.5g(82%)을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(b) 미정제 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-9-온 7.29g(16mmol)을 트리풀루오로아세트산 25ml 중에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 잔사를 물에 용해시키고, 수용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 수성상을 25% 암모니아를 사용하여 염기성이 되게하고, 메틸렌 클로라이드로 7회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 융점이 212내지 214℃인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.12g(90%)을 수득하고 이를 융점이 252내지 255℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 7]
(a) BOC-사르코신 3.8g(20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 3.5g(21.6mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. 45℃에서 10분동안 교반한 후에, (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 6.35g(20mmol)을 가하고 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-9-온 7.58g(80%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(b) 미정제 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-9-온 8g(17mmol)을 실온에서 트리풀루오로아세트산 25ml 중에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 수성상을 25% 암모니아를 사용하여 염기성이 되도록 하고, 메틸렌 콜로라이드로 7회추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-9-온 4.35g(69%)을 수득하고, 이를 융점이 250℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 8]
4-모르폴리노아세트산 1.96g(13.5mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 20ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디아미다졸 2.6g(15.9mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. 80℃에서 15분 동안 교반한 후에, (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-1-카복스아미독심 3.9g(12.3mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀 1.85g(35%)을 수득하고 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 9]
N,N-디메틸글리신 1.75g(17mmol)을 N,N-디메틸포름 아미드 20ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 3.08g(15mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 70℃에서 30분동안 교반한다. 이어서, (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-1-카복스아미독심 4.02g(15mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 용액을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 잔사를 실리카겔 240g 상에서 크로마토그래피하여 융점이 187내지 190℃인 (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-9-온 1.35g(24%)을 수득하고, 이를 융점이 150내지 155℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 10]
(a) BOC-사르코신 6.81g(36mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 6.5g(40mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-1-카복스아미독심 9.04g(15mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 용액을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 450g 상에서 크로마토그래피하여 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 8.81g(65%)을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(b) 미정제 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온7.74g(17mmol)을 트리풀루오로아세트산 25ml 중에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 25% 암모니아를 사용하여 수성상을 알칼리성이 되게 하고 메틸렌 클로라이드로 7회 추출한다. 융점이 187내지 190℃인 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.12g(85%)을 수득하고, 이를 융점이 155내지 160℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 11]
(S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.13g(11.13mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, 1,8-디아지비사이클로[5,4,0] 운데크-7-엔(1,5-5) 2g(13mmol) 및 알릴 브로마이드 1.58g(13mmol)을 실온에서 60시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-[5-(N-알릴-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-클로로12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.86g(62%)을 수득하고 이를 융점이 187내지 192℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 12]
(a) BOC-글리신 8.41(48mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 7.8g(48mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다.CO방출이 완료된 후, 용액을 45℃에서 10분동안 교반한다. 이어서, (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-1-카복스아미독심 12.05g(40mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 용액을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 550g 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 147내지 150℃인 (S)-1-[5-(BOC-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 10.78g(61%)을 수득한다.
(b) (S)-1-[5-(BOC-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.40g(10mmol)을 트리플루오로아세트산 20mo 중에서 2시간 동안 교반한다. 수용액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 25% 암모니아를 사용하여 수성상을 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 7회 추출한다. 융점이 195내지 198℃인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.77g(81%)을 수득하고, 이를 융점이 275℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 13]
N,N-디메틸글리신 1.24g(12mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.43g(15mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 70℃에서 30분동안 교반한다. 이어서, (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-1-카복스아미독심 3.35g(10mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 3.5시간동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 300g 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하며 융점이 166내지 169℃인 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-[5-(디메틸 아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제친-9-온 0.98g(24%)을 수득하고, 이를 융점이 223내지 227℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 14]
(S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 470g(1.32mmol) 및 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염 750g(1.92mmol), 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5) 837mg(5.5mmol) 및 알릴 브로마이드 450mg(3.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml 중에서 실온에서 밤새 및 55℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-[5-(N-알릴-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.15g(88%)을 수득하고, 이를 융점이 224 내지 226℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 15]
(a) BOC-사르코신 3.02g(16mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.75g(17mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. 50℃에서 15분 동안 교반한 후, (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 5.04g(15mmol)을 가하고, 혼합물 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-1[5-(N-BOC-N-메틸)-이미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.0g(68%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(b) (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-[5-(N-BOC-N-메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1.5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.42g(9mmol)을 트리플루오로아세트산 20ml 중에 밤새 정치한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 농축 암모니아를 사용하여 수성상을 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌클로라이드(총량: 약 1ℓ)로 8회 추출한다. 유기상을 증발시킨 후, 합하고 황산 마그네슘상에서 건조시켜 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-[5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.97g(84%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기의 실시예의 출발물질로 사용하다.
[실시예 16]
미정제 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-[5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온2.95g(7.6mmol), N,N-디메틸포름아미드 15ml, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5)1.4g(9.4mmol) 및 알릴 브로마이드 1.1g(9mmol)을 실온에서 밤새 및 55℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-[5-(N-알릴-N-메틸)-이미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.39g(42%)을 수득하고, 이를 융점이 199내지 203℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 17]
(a) BOC-사르코신 3.02g(16mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 25ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.75g(17mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 60℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 4.02g(15mmol)을 가하고, 혼합물을 95℃에서 밤새 교반한다. 용액을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 300g상에서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(5-N-BOC-N-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[1,2-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.6g(49%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
(b) 미정제 (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(5-N-BOC-N-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[1,2-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.6g(7.4mmol)을 트리프루오로아세트산 25ml 중에서 1시간 동안 교반한다. 수용액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 25% 암모니아를 사용하여 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 5회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 융점이 161 내지 163℃인 (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(5-N-BOC-N-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)9H이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.47g(87%)을 수득한다.
[실시예 18]
(S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[1,2-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.19g(5.7mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5) 1.07g(7mmol) 및 알릴 브로마이드 850mg(7mmol)을 60℃에서 4.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 잔사를 실리카겔상에 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-[5-N-알릴-N-메틸-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-9-온 1.32g(54%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 19]
(a) (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.47g(16.35mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, 수소화 나트륨 800mg 및 알릴 브로마이드 4.34g(36mmol)을 65℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 2회 세척한 후, 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-N-알릴-N-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.08g(4.2mmol)을 트리플루오로아세트산 10ml 중에서 3/4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시킨다면 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-(5-알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.75g(48%)을 수득하고, 이를 융점이 227내지 228℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 20]
디알릴글리신 36.5g(235mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 165ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 40.5g(250mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. 10분동안 교반한 후, (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 40g(126mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 110℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여 정제한다. (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 27.1g(45%)을 수득하고, 이를 융점이 181내지 182.5℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 21]
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.70g(7.2mmol), N,N-디메틸포름아미드 35ml, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5) 3.39g(22.2mmol) 및 알릴 브로마이드 2.61g(21.6mmol)을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 홉합물을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 300g 상에서 크로마토그래피한다. Rf가 0.19인 균일한 분획을 농축시킨다. (S)-1-(5-알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.21g(37%)을 수득하고 이를 분해점이 190℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 22]
(S)-5-클로로-6-플루오로-1,10a-디하이드로-2H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-4,10(9H)-디온 25.4g(100mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 125ml에 용해시키고, -30℃에서 수소화나트륨 분산액(오일중 55 내지 65%, n-헥산으로 세척됨) 4.8g(110mmol)으로 처리하고, -30내지 -18℃에서 40분 동안 탈양성자화시킨다. N,N-디메틸포름아미드 5ml 중의 인산 디페닐에스테르 클로라이드 26.86g(100mmol)의 용액을 -60℃에서 가하고, 혼합물을 최대 -45℃에서 35분 동안 교반한다. 그 동안, 이와는 별도로 칼륨 3급-부틸레이트 12.3g(110mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, -60℃에서 에틸 이소시아노아세테이트 12.2g(107mmol)으로 처리한다. 탈양성자화된 에틸 이소시아노아세테이트를 -70℃로 냉각시키고, 드라이아이스로 최대 -65℃로 냉각된 적하 깔때기를 사용하여 반응 혼합물을 5/4 시간내에 가한다. 혼합물을 아세톤/드라이 아이스욕 중에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산 12ml로 중화시키고, 빙수 500ml에 붓는다. 혼합물을 메틸렌클로라이드(총1.2ℓ)로 5회 추출하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 1.5kg 상에서 크로마토그래피하여 융점이 161 내지 163℃인 에틸 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 57.3g(164mmol), 에탄올 40ml, 물 60ml 및 4N 수산화나트륨 용액 51.5ml(206mmol)를 증기욕상에서 30분 동안 가열 환류시킨다. 알콜을 회전 증발기상에서 증발시킨다. 남아있는 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 4N 염산 51.5ml(206mmol)로 pH3 내지 4로 산성화시킨다. 수득된 현탁액을 냉각시키고, 여과하고, 여과 잔사를 소량의 빙수로 세척하고 건조시킨다. 융점이 225 내지 226℃인 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 47.92g(91%)을 수득한다.
(c) (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 40g(124mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 190ml에 현탁시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 21g(129.5mmol)으로 실온에서 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 50℃에서 투명한 갈색 용액을 30분 동안 교반하고, 냉각시키고, 25℃이하의 온도에서 농축 암모니아 30ml로 약 10분 내에 적가하여 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 수득된 현탁액을 빙수 700ml에 붓고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과시킨 후, 결정을 소량의 물로 세정한다. 건조시킨 후, 융점이 296 내지 298℃인 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 31.36g(78%)을 수득한다.
(d) (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 33.67g(105mmol)을 디옥산 140ml 및 피리딘 18ml에 현탁시키고, 8℃ 미만의 온도에서 트리풀루오로아세트산 무수물 22.6g(107.6mmol)으로 30분 내에 적가 처리한다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 물 700ml에 붓는다. 현탁액을 여과시키고, 잔사를 건조시킨 후, 융점이 225 내지 228℃인 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 28.62g(90%)을 수득한다.
(e) 나트륨 3.1g(134.8mmol)을 메탄올 140ml에 용해시킨다. 하이드록실아민 염산염 10g(145mmol) 및 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 28.6g(94.5mmol)을 실온에서 연속적으로 가한다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 30분 동안 냉각시킨다. 결정을 여과하고, 물 50ml에 현탁시키고 여과한다. 메탄올 용액을 농축시킨 후, 잔사를 물 30ml에 현탁시키고, 결정을 여과한다. 합한 결정을 건조시켜 융점이 236 내지 238℃인 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 30.94g(97%)을 수득한다.
(f) BOC-글리신 17.08g(97mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 165ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 16.9g(104mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 30.8g(91mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 용액을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 1.5kg 상에서 크로마토그래피하여 (S)-1-[5-(BOC-이미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-클로로-7-플루오로-12.12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 36.8g(84%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(g) 미정제 (S)-1-[5-(BOC-이미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-클로로-7-플루오로-12.12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 36.8g(77.5mmol) 및 트리풀루오로아세트산 90ml를 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 농축 암모니아를 사용하여 수성상을 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 8회 추출한다. (총 약 1ℓ) (S)-1-(5-이미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12.12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 23.8g(82%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 실시예의 출발물질로 사용한다.
[실시예 23]
미정제 (S)-1-(5-이미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12.12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 26.6g(71mmol), 메틸렌 클로라이드 400ml, N-에틸디이소프로필 아민 85ml(496mmol) 및 알릴 브로마이드 34.5g(285mmol)을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 2kg 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 분획을 증발시키고, 톨루엔 및 n-헥산으로부터 재결정시킨다. 융점이 103 내지 104℃인 (S)-1-(5-디알릴아미노 메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12.12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 22.34g(69%)을 수득한다.
[실시예 24]
(a) BOC-글리신 4.16g(23.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 4.08g(25.2mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 50℃에서 20분 동안 교반한다. 이어서, (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 7.36g(22.2mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 1회 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 1회 세척한다. 건조시키고 농축시켜 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.75g(74%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
(b) 미정제 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.75g(16.5mmol)을 트리플루오로아세트산 25ml 중에서 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 포화 중탄산 나트륨 용액중에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로아이드로 10회추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.53g(90%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 실시예에서 출발 생성물로 사용한다.
[실시예 25]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.47g(6.7mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5) 9ml(60mmol) 및 벤질 브로마이드 10.26g(54mmol)을 실온에서 밤새 및 50℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 콜로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화 시킨 후 융점이 107내지 109℃인 (S)-1-(5-디벤질아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.16g(58%)을 수득한다.
[실시예 26]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.0g(8.1mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, 1,8-디아지비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5)3ml(20mmol) 및 알릴 브로마이드 6.54g(54mmol)을 40℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척한다. 건조시킨 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.8g(49%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 27]
(a) (S)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 6.68g(22mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 70ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 3.84g(34mmol)으로 40℃에서 부분씩 가하여 처리하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 5.78g(26mmol)을 가한후, 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 및 110℃에서 18시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 189 내지 192℃인 (S)-8-클로로-12,12a-디아이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 6.01g(56%)을 수득한다.
(b) (S)-8-클로로-12,12a-디아이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 6.01g(12.3mmol)을 에탄올 60ml에 놓고, 60℃에서 메틸아민(에탄올중 33%) 120ml로 30분 내에 적가 처리한다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 8/2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 206 내지 208℃인 (S)-1-(3-이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.0g(91%)을 수득한다.
[실시예 28]
(S)-1-(3-이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.02g(14mmol), N,N-디메틸포름아미드 75ml, 알릴 브로마이드 21g(173.8mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(1,5-5) 29.4g(193mmol)을 75℃에서 60시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 350g상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-(3-디알릴이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.97g(35%)을 수득하고, 이를 융점이 190 내지 192℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 29]
(a) 나트륨 0.60g(26mmol)을 메탄올 32ml에 용해시킨다. 하이드록실아민 염산염 1.95g(28.1mmol) 및 1 시간 후에, (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 5.77g(346mmol)을 실온에서 가한다. 현탁액을 70℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 30분 동안 0℃로 냉각시키고 결정을 여과한다. 결정을 건조시켜 융점이 248 내지 250℃인 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 6.5g(100%)을 수득한다.
(b) 디알릴글리신 2.32g(15mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.75g(17mmol)으로 처리한다. 50℃에서 20분 동안 교반한 후, (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 3.01g(10mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 및 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 320g 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.54g(37%)을 수득하고, 이를 융점이 100 내지 105℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 30]
(a) (S)-8-트리풀루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 8g(23.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 4.06g(25mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 55℃에서 30분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 5.26g(24mmol)을 가한 후, 혼합물을 105℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 243 내지 245℃인 (S)-8-트리풀루오로메틸-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.34g(43%)을 수득한다.
(b) 에탄올 70ml 중의 (S)-8-트리풀루오로메틸-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.3g(10.2mmol)을 60℃에서 메틸아민(에탄올 중 33%) 150ml로 45분내에서 적가 처리한다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 4N 염산 30ml 에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 수성상을 4N 수산화 나트륨 용액 30ml를 사용하여 알칼리성이 되게하고, 메틸렌 클로라이드로 5회 추출한다. 합한 유기 용액을 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.98g(100%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 실시예에서 출발물질로서 사용한다.
[실시예 31]
미정제 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(5.1mmol), 메틸렌 클로라이드 30ml, N-에틸디이소프로필 아민 6.2ml(36mmol) 및 알릴 브로마이드 2.57g(1.8mmol)을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 300g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.62g(67%)을 수득하고, 이를 융점이 147 내지 150℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 32]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.56g(10mmol), 메틸렌 클로라이드 15ml, N-에틸디이소프로필아민 8.6ml(50mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 2.64g(10mmol)을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 실리카 겔 500g상에서 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-(5-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.55g(33%)을 수득하고, 이를 융점이 218 내지 222℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 33]
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 473mg(1.1mmol)을 에틸 아세테이트 10ml 중에서 5% 목탄상 팔라듐 20mg의 존재하에서 실온에서 상압하에서 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후, 용액을 농축시킨다. (S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디오졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.42g(80%)을 수득하고, 이를 융점이 147 내지 153℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 34]
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.27g(5mmol)을 에틸 아세테이트 80ml 중에서 5% 목탄상 팔라듐 35mg의 존재하에서 실온에서 상압하에서 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.83g(80%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 35]
(a) 3급-부틸리튬(펜탄중 1.5M) 400ml(600ml)를 -70℃로 냉각된, 테트라하이드로푸란 50ml 중의 N-(3급-부톡시카보닐)-3,4-디플루오로아닐린 57.2g(250mmol)의 용액에 1시간내에서 적가한다. 이어서, 드라이 아이스 160g을 황색 현탁액에 소량의 분획으로 가하고, 혼합물을 0℃로 가온하고, 물 400ml를 적가한다. 테트라하이드로푸란 및 펜탄을 증류하고, 수성상을 에테르로 2회 세척한 후, 농축 염산으로 pH를 1로 조정한다. 산성 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 수득된 베이지색 고체를 에틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여, 융점이 159.5 내지 160.5인 2-(3급-부톡시카보닐)아미노-5,6-디플루오로 벤조산 52g(76%)을 무색 침정으로서 수득한다.
(b) 테트라하이드로푸란 300ml 중의 티오닐 클로라이드 108ml의 용액을 얼음으로 냉각시키면서 무수 테트라하이드로푸란 1.5ℓ 중의 2-(3급-부톡시카보닐)아미노-5,6-디플루오로벤조산 100g(366mmol)의 용액에 적가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 갈색 용액을 증발시키고, 수득된 갈색 용액을 메틸렌 클로라이드로 연화시킨다. 수득된 베이지색 분말을 여과시키고, 고진공하에서 건조시킨다. 융점이 240℃ 초과인 5,6-디플루오로-2,4-디하이드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 56.5g(77%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
(c) 디메틸포름아미드 125ml 및 아세트산 25ml 중의 5,6-디플루오로-2,4-디하이드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 19/6g(98.4mmol) 및 L-아제티딘-2-카복실산 9.95g(98.4mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반한다. 갈색 용액 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 에탄올로부터 결정화시킨다. 융점이 250℃ 초과인 (S)-5,6-디플루오로-1,2,4,9,10,10a-헥사하이드로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10-디온 16g(68%)을 무색 침정으로 수득한다.
(d) 디메틸포름아미드 65ml 중의 (S)-5,6-디플루오로-1,2,4,9,10,10a-헥사하이드로-[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10-디온 13.5g(56.7mmol)의 용액을 -30℃에서 디메틸포름 아미드 5ml 중의 NaH(55%, 헥산으로 세척) 2.7g(62.3mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 40분 동안 교반한다. -60℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 3ml 중의 인산 디페닐 에스테르 클로라이드 12.1ml(56.7mmol)의 용액을 온도가 -45℃이상으로 상승하지 않도록 하는 방식으로 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다.
이 동안, 칼륨 3급-브틸레이트 7.0g(62.3mmol)을 디메틸 포름아미드 20ml에 용해시키고, 에틸 이소시아노아세테이트(95%) 7ml(60.6mmol)로 -60℃에서 처리한다. 이렇게 하여 수득된 용액에 상기 수득된 반응 혼합물을 -40℃로 냉각된 적하 깔때기를 통해 -70℃에서 적가한다. 이렇게 하여 수득된 암갈색 점성 용액을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, -40℃에서 아세트산 7ml로 중화시킨 후, 빙수 300ml에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 5회추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨을 통해 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 담갈색 잔사를 에탄올로부터 재결정화시킨다. 융점이 233.5 내지 235.5℃인 에틸 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 8.9g(47%)을 무색 침정으로 수득한다.
(e) 4N 수산화나트륨 용액 8.6ml(34.3mmol)을 에탄올 20ml 및 물 30ml 중의 에틸 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 8.8g(26.4mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열한다. 이어서, 에탄올을 증류시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 4N 염산으로 pH를 3으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드로 추출(5회)하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 융점이 218.0 내지 219.5℃(분해)인 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 7.2g(89%)을 무색 침정으로 수득한다.
(f) 1,1'-카보닐디이미다졸 4.2g(26mmol)을 디메틸포름아미드 50ml 중의 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 7.2g(23.6mmol)의 현탁액에 부분씩 가한다. 생성된 담갈색 용액을 45분 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 수성 암모니아 용액 6ml를 가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙수 100ml에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 7회추출한다. 황산 나트륨상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨 후 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)하여 융점이 200.5 내지 204.0℃인 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 7.0g(97%)을 무색 분말로 수득한다.
(g) 트리플루오로아세트산 무수물 3ml(21.7mmol)을 디옥산 30ml 및 피리딘 5ml 중의 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 6.3g(20.7mmol)의 현탁액에 5 내지 8℃에서 적가한다. 수득된 베이지색 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 빙수 50ml에 붓는다. 메틸렌 클로라이드로 추출(4회)하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 융점이 250℃ 초과인 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 4.8g(81%)을 무색 분말로 수득한다.
(h) (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 4.7g(16.4mmol) 및 히아드록실아민 염산염 2.7g(36.1mmol)을 갓 제조한 메탄올 중의 나트륨 메틸 레이트의 용액(메탄올 25ml 중의 나트륨 750mg(32.8mmol)으로부터)에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 현탁액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분획한다. 불용성 물질을 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 발포체 및 불용성 물질을 함께 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)하여 Rf가 0.33(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)인 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 4.4g(84%)을 무색 발포체로서 수득한다.
(i) 1,1'-카보닐디이미다졸 2.5g(15.4mmol)을 디메틸포름아미드 25ml 중의 BOC-글리신 2.5g(14.4mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (E)- 및/또는 (Z)-(S)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 4.3g(13.5mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득된 갈색 용액을 고진공하에서 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. Rf가 0.18(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.1g(65%)을 무색 발포체로서 수득한다.
(k) 트리플루오로아세트산 10ml 중의 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.0g(8.5mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 이어서, 수성상을 암모니아 수용액 5ml으로 염기성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 110:10:1)한다. 융점이 196 내지 198℃ (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.3g(73%)을 무색 결정으로 수득한다.
[실시예 36]
N-에틸디이소프로필아민 5.1ml(29,8mmol) 및 알릴 브로마이드 1.46ml(17,34mmol)을 메틸렌 클로라이드 12ml 중의 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 800mg(2.16mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. Rf가 0.37(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 770mg(79%)을 무색 발포체로서 수득하다.
[실시예 37]
N-에틸디이소프로필아민 2.55ml(14.9mmol) 및 알릴 브로마이드 0.73ml(8.67mmol)을 메틸렌 클로라이드 12ml 중의 (S)-2-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 800mg(2.16mmol)의 용액에 가한다. 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. Rf가 0.37(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 340mg(35%), 혼합분획 30mg 및 Rf가 0.21(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-8-메톡시-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 120mg(13%)을 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 38]
(a) 하이드록실아민 염산염 6.2g(89.2mmol) 및 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴 16.3g(63.6mmol)을 나트륨 2.0g(86.9mmol) 및 메탄올 85ml로부터 통상의 방식으로 제조한 나트륨 메틸레이트 용액에 실온에서 아르곤하에서 연속적으로 가한다. 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 빙욕에서 냉각시킨다. 분리한 결정을 여과하고, 물 35ml 중에서 연화시킨다. 백색 결정을 여과하고, 60℃의 진공하에서 건조시킨다. 융점이 249 내지 250℃(분해)인 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 12.4g(67%)을 백색 결정으로 수득한다.
여과액을 증발시키고, 상기한 과정을 반복하여 출발 생성물로 여전히 오염된 추가의 생성물(2.8g)을 수득한다. 이 생성물을 처음에는 메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1 2:1을 사용하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1을 사용하여 실리카 겔 100g 상에서 크로마토그래피하여 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 추가의 1.72g을 수득한다. 총수율:77%
(b) N-에틸디이소프로필아민 0.38ml(2.2mmol)을 DMF 4ml 중의 모르폴린-4-일-아세트산 염산염 0.4g(2,2mmol)의 현탁액에 가한다. 1,1'-카보닐디 아미다졸 390mg(2.4mmol)을 실온에서 부분씩 가한후, 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 0.58g(2.0mmol)으로 처리한다. 반응혼합물을 20시간 동안 90℃로 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 물 15ml에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 추출물을 황산 나트륨을 통해 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 미정제 물질을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 이세토니트릴 5ml에 용해시키고, 에테르성 HCl 용액을 가하여 용액을 산성이 되게 한다. 백색 결정을 흡인 여과하고 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 융점이 198 내지 205℃(분해)인 8-플루오로-5-메틸-3-(5-모르폴린-4-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(3:5) 0.5g(54%)을 수득한다.
[실시예 39]
(a) (S)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 11.8g(32.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 80ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디아미다졸 6.71g(41.4mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 50℃에서 20분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 8.77g(40mmol)을 가한후, 혼합물을 100℃에서 밤새 및 120℃에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융정미 258 내지 260℃인 (S)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 9.6g(19.8mmol)을 에탄올 130ml에 용해시키고 메틸아민(에탄올 중 33%) 130ml로 65℃에서 30분내에 적가 처리한다 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 4N 염산 20ml에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 수성상을 4N 수산화 나트륨 용액으로 알칼리성이 되게하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 및 에틸 에세테이트로 5회 추출한다. 합한 유기용액을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 6.73g(96%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기의 실시예에서 출발물질로 사용한다.
[실시예 40]
미정제 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 4g(11.3mmol), N-에틸 디이소프로필아민 13.6ml(79mmol) 및 알릴 브로마이드 5.63g(46mmol)을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 360g 상에서 크로마토 그래피한다. 균일한 분획을 증발시킨다. (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온(오일:Rf:0.43, Kieselgel 60 F254; 용출제: 에틸 에세테이트) 2.19g(45%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 41]
(a) (S)-7-플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 6.31g(21mmol)을 디옥산 20ml 및 피리딘 3.6ml에 현탁시키고 5내지 10℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 3.3ml로 적가 처리한다. 반응 홉합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 150ml에 붓는다.수득된 현탁액을 여과하고, 결정을 건조시킨다. 융점이 254 내지 256℃인 (S)-7-플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 5.36g(90%)을 수득한다.
(b) 나트륨 615mg(26.8mmol)을 메탄올 35ml에 용해시킨다. 하이드록실아민 염산염 2g(28.8mmol) 및 (S)-7-플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 5.3g(18.8mmol)을 실온에서 연속적으로 가한다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 30분 동안 0℃로 냉각시키고, 결정을 여과한다. 건조시킨 후, 융점이 267 내지 268℃인 (S)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9-옥소-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 4.97g(84%)을 수득한다.
(c) BOC-글리신 2.93g(15.7mmol)을 N,N-디메틸포름 아미드 30ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 2.76g(17mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 55℃에서 20분동안 교반한다. 이어서, (S)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 4.95g(22.2mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(5-BOC-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.45g(61%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(d) (S)-1-(5-BOC-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.4g(9.7mmol)을 실온에서 트리플루오로아세트산 15ml 중에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 10회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시켜 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.76g(80%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 실시예에서 출발 물질로 사용한다.
[실시예 42]
미정제 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.75g(7.6mmol), 메틸렌 클로라이드 50ml, N-에틸디이소프로필아민 9ml(53.3mmol) 및 알릴 브로마이드 3.75g(31mmol)을 실온에서 96시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출 시키면서 실리카 겔 360g 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 분획을 증발시킨다. (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.46g(74%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 43]
(a) (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 10g(29.7mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 50ml에 현탁시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 5.1g(31.2mmol)으로 실온에서 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 맑은 갈색 용액을 50℃에서 20분 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 15℃이하의 온도에서 농축 암모니아 8ml로 약 15분 동안 적가 처리한다. 40분 동안 교반한 후, 수득된 현탁액을 빙수 300ml에 붓고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 수득된 현탁액을 빙수 300ml에 붓고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 여과시키고, 소량의 물로 세정한다. 건조시킨 후, 융점이 300℃초과인 (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 7.51g(75%)을 수득한다.
(b) (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 7.5g(22.3mmol)을 디옥산 40ml 및 피리딘 4ml에 현탁시키고, 7 내지 10℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 3.6ml으로 10분 내에 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 3/4시간 동안 교반하고, 물 300ml에 붓는다. 수득된 현탁액을 여과하고, 자사를 건조시킨 후에 융점이 115 내지 119℃인 (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 3.75g(52%)을 수득한다.
(c) 나트륨 730mg(31.8mmol)을 메탄올 40ml에 용해시킨다. 하이드록실아민 염산염 2.37g(34.1mmol) 및 (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스니트릴 7.1g(22.3mmol)을 실온에서 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 7.8g(100%)수득하고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(d) BOC-글리신 4.2g(24mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 40ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 4.05g(25mmol)으로 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 용액을 50℃에서 20분 동안 교반한다. 이어서, (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀 7.7g(22mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 유기상을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 (S)-1-[5-(N-BOC-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.82g(72%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용한다.
(e) 미정제 (S)-1-[5-(N-BOC-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.8g(15.9mmol) 및 트리플루오로아세트산 30ml를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 용액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 3회 세척한다. 수성상을 농축 암모니아로 알갈리성이 되게 하고, 에틸 아세테이트로 (총 약 1ℓ)로 9회 추출한다. 유기 상을 증발시키고, 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시켜 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.57g(73%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 실시예에서 출발 물질로 사용한다.
[실시예 44]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3g(7.7mmol), 메틸렌클로라이드 50ml, N-에틸디이소프로필아민 14.2ml(72mmol) 및 알릴 브로마이드 5.14g(3.6mmol)을 실온에서 밤새 및 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 390g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.5g(41%)을 수득하고, 이를 메탄올성 염산을 사용하여 이염산염으로 전환시킨다.
[실시예 45]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.51g(7.7mmol), 메틸렌 클로라이드 15ml, N-에틸디이소프로필아민 4ml(23.4mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 1.06g(4mmol)을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트/헥산/트리에틸아민 17/2/1로 용출시키면서 실리카 겔 240g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-8-트리플루오로메틸-12,12a-디하이드로-1-(5-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.5(26%)을 수득하고, 이를 융점이 185 내지 188℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 46]
(a) 에틸 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 40.58g(128.7mmol), 에탄올 300ml 및 4N 수산화나트륨 용액 32.5ml(130mmol)를 증기욕 중에서 환류하에서 1.5시간 동안 가열한다. 알콜을 회전증발기에서 증발시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 4N 염산 32.5ml(130mmol)로 pH를 3 내지 4로 산성화시킨다. 수득된 현탁액을 냉각시키고, 여과시킨다. 여과 잔사를 소량의 빙수로 세척하고, 건조시킨다. 융점이 159 내지 160℃인 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 36.67g(99%)을 수득한다.
(b) (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 20g(69.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 13g(80.2mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 60℃에서 10분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 16.78g(76.6mmol)을 가한 후에, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 트리풀루오로아세트산 14ml를 가하고, 혼합물을 85℃에서 추가로 18시간 동안 교반한다. 수득된 현탁액을 냉각시키고, 결정을 여과시키고 메탄올로 세정한다. 융점이 287 내지 288℃인 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀 16.74g(51%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고, 다음 단계에 사용한다.
(c) 에탄올 150ml 중의 미정제 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 10.8g(23mmol)을 60℃에서 메틸아민(에탄올 중 33%) 150ml로 30분내에 적가 처리한다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 4N 염산 30ml에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 수성상을 4N 수산화 나트륨용액 30ml로 알칼리성이 되게하고, 메틸렌 클로라이드로 5회 추출한다. 합한 유기 용액을 건조시키고 용매를 증발시켜 (S)-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 7.5g((96%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기 실시예에서 출발물질로 사용한다.
[실시예 47]
미정제 (S)-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 10.35g(30.4mmol) N, N-디메틸포름아미드 100ml, 에틸디이소프로필아민 13ml(76mmol) 및 알릴 브로마이드 7.72g(63.8mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 188 내지 190℃인 (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 8.11g(63%)을 수득한다.
[실시예 48]
(a) BOC-글리신 0.92g(5.3mmol)을 아르곤하에서 N,N-디메틸포름아미드 7ml 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 0.9g(5.6mmol)으로 실온에서 부분씩 가하여 처리한다. CO방출이 완료된 후, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 후, 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 1.44g(50mmol)으로 처리한다. 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하고, 방치하여 실온으로 냉각시키고, 물 50ml로 희석시켜 생성물을 결정화시킨다. 생성물을 흡인 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 진공 중에서 증발시켜 백색 발포체 1.25g을 수득한다.
수성 여과액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 수성상을 농축 암모니아 용액으로 염기성이 되게하고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하고, 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 고체 0.95g을 추가로 수득한다. 이를 물 10ml에 용해시키고 연화시켜 추가로 생성물을 분리한다. 침전된 물질을 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 황산 나트륨으로 건조 시키고, 여과시키고 증발 시킨다. 조 생성물 추가의 0.47g을 수득한다.
합한 조 생성물(1.72g)을 에틸 아세테이트 7ml로부터 결정화시킨다. 융점이 170 내지 172℃인 3-(5-BOC-이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.23g(58%)을 수득한다.
(b) 3-(5-BOC-이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.64g (1.5mmol)을 아르곤하여서 트리플루오로아세트산 1.5ml에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물 10ml에 용해시킨다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 연한 분홍색 결정을 메탄올 10ml 중에서 가열하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 여과액을 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴/메탄올성 염산 2:1 9ml로부터 재결정화시킨다. 융점이 264 내지 266℃(분해)인 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1.9) 0.30g(50%)을 수득한다.
[실시예 49]
메틸렌 클로라이드 8ml 중의 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염 0.49g(1.5mmol)의 현탁액을 N-에틸디이소프로필아민 1.8ml(10.5mmol) 및 알릴 브로마이드 0.51ml(6.0mmol)로 아르곤하에서 처리하고 실온에서 42시간 동안 아르곤하에 교반한다. 용액을 물 10ml로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 50g 상에서 크로마토그래피(에틸아세테이트)하여 정제한 후, 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 5ml에 용해시고, 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 에테르 3ml로 적가하여 희석시킨다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 메탄올 4ml에 용해시키고, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 약 0℃로 냉각시키고, 에테르 8ml로 희석시킨다. 이어서, 백색 결정을 천천히 분리하고 여과한다. 융점이 133 내지 140℃(분해)인 3-[5-(디알릴아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,3]벤조디아제핀-6-온 염산염(2:3) 345mg(50%)을 수득한다.
[실시예 50]
메틸렌 클로라이드 8ml 중 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,3]벤조디아제핀-6-온 0.49g(1.5mmol)의 현탁액을 아르곤하에서 N-에틸디이소프로필아민 0.77ml(4.5mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 0.475g(1.8mmol)으로 처리하고, 실온에서 아르곤하에서 7시간 동안 교반한다. 용액을 물 10ml로 1회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 40g 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 4:1, 이어서 2:1)하여 정제하고, 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 3ml에 용해시킨다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔사를 메탄올 3ml에 용해시킨다. 이어서, 백색 결정을 서서히 분리하고 여과한다. 융점이 177 내지 184℃(분해)인 8-플루오로-3-(5-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염 (2:3) 190mg(26%)을 수득한다.
[실시예 51]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.85g(5mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에틸디이소프로필아민 3.4ml(20mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 1.45g(5.5mmol)을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 증발시킨 후 에틸아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 실리카 겔 430g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(3-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.74g(31%)을 수득하고, 이를 융점이 165 내지 170℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 52]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 5g(14mmol), 메틸렌 클로라이드 50ml, N-에틸디이소프로필아민 12ml(70mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 3.7g(14mmol)을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 7/3으로 용출시키면서 실리카 겔 70g 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 170 내지 175℃인 (S)-8-클로로-12,,12a-디하이드로-1-(3-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.0g(62%)을 수득하고, 이를 융점이 170 내지 175℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 53]
(a) 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 2.75g(10.0mmol)을 아르곤하에서 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 현탁시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 1.95g(12.0mmol)을 실온에서 부분씩 가한다. 기체 방출이 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 프탈로일글리신 아미독심 2.41g(11.0mmol)으로 처리한다. 혼합물을 18시간 동안 90℃로 가열하고, 빙욕 중에서 냉각시키고, 에테르 40ml로 희석하고, 침전된 결정을 여과하고 진공 중에서 건조시킨다. 융점이 273 내지 276℃인 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.88g(63%)을 수득한다.
(b) 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 10.1g((22mmol)을 에탄올 220ml 중에서 65℃로 가열하고 33% 에탄올성 메틸아미 용액 150ml 100분내에 적가한다. 부가를 완료한 후, 용액을 추가로 17시간 동안 가열한 후, 빙욕 중에서 냉각시켜 백색 결정을 분리한다. 이를 여과하고 진공 중에서 건조시킨다. 에탄올로부터 재결정화시킨 후, 융점이 208 내지 217℃인 3-(3-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.05g을 수득한다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1, 이어서, 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 추가로 2.5g 수득한다. 총수율: 5.55g(77%).
[실시예 54]
메탄올 8ml 중의 3-(3-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 492mg(1.5mmol)을 아르곤하에서 N-에틸디이소프로필아민 1.8ml(10.5mmol) 및 아릴 브로마이드 0.51ml(6.0mmol)으로 처리하고, 실온에서 아르곤하에서 24시간 동안 교반한다. 용액을 물 10ml로 1회 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 40g 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 정제하고, 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 5ml에 용해시킨다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔사를 메탄올 5ml에 용해시키고, 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 에테르 18ml로 희석시킨다. 백색 결정을 서서히 분리하고 여과한다. 융점이 181 내지 185℃(분해)인 3-(3-디알릴아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 270mg(40%)을 수득한다.
[실시예 55]
메틸렌 클로라이드 8ml 중의 3-(3-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 492mg(1.5mmol)을 아르곤 하에서 N-에틸디이소프로필아민 1.3ml(7.5mmol) 및 3,3-디메틸 알릴 브로마이드 0.42ml(3.6mmol)으로 처리하고, 실온에서 아르곤 하에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 40g 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 정제 한다. 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 3ml에 용해시키다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화하고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 10ml에 용해시킨다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 백색 결정을 여과한다. 융점이 181 내지 184℃(분해)인 3-[3-[비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 220mg(29%)을 수득한다.
[실시예 56]
메틸렌 클로라이드 8ml 중의 3-(5-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 492mg(1.5mmol)을 아르곤 하에서 N-에틸디이소프로필아민 1.3ml(7.5mmol) 및 3,3-디메틸알릴 브로마이드 0.42ml(3.6mmol)으로 처리하고, 실온에서 아르곤 하에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 40g 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 정제한다. 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 3ml에 용해시킨다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화하고, 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 10ml에 용해시키고, 용액을 30분 동안 환류하에 가열하고 약 0℃로 냉각시키고, 백색 결정을 여과한다. 융점이 144 내지 148℃(분해)인 3-[5-[비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(2:3) 315mg(40%)을 수득한다.
[실시예 57]
(a) 디메틸포름아미드 200ml 및 아세트산 40ml 중의 2H-티에노[3,2-d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(EP 27214) 26.9g(171mmol) 및 L-아제티딘-2-카복실산 16.1g(171mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 갈색 용액을 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 에탄올로부터 결정화시킨다. 융점이 274℃ (S)-6,7-디하이드로아제토[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-5.9(4H,5aH)-디온 15.2g(43%)을 무색 결정으로 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 45ml 중의 (S)-6,7-디하이드로-아제토[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-5,9(4H,5aH)-디온 8.32g(40mmol)의 용액을 디메틸포름아미드5ml 중의 NaH(55%, 헥산으로 세척) 1.92g(44mmol)의 현탁액에 -30℃에서 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 40분 동안 교반한다. -60℃로 냉각시킨 후, 디메틸 포름아미드 3ml 중의 인산 디페닐 에스테르 클로라이드 8.26ml(40mmol)의 용액을 온도가 -45℃이상 상승되지 않도록 하는 방식으로 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다.
이 동안, 칼륨 3급-부틸레이트 4.92g(44mmol)을 디메틸 포름아미드 20ml에 용해시키고, 에틸 이소시아노아세테이트(95%) 4.7ml(42.8mmol)로 -60℃에서 처리한다. 이렇게 하여 수득된 용액에 상기 수득된 반응 혼합물을 -40℃로 냉각된 적하 깔때기를 통해 -70℃에서 적가한다. 이렇게 하여 수득된 암갈색 점성 용액을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, -40℃에서 아세트산 4.8ml로 중화시킨 후, 빙수 300ml에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 5회 추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 담갈색 잔사를 에탄올로부터 재결정화시킨다. 융점이 188 내지 191℃인 에틸 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 8.12g(67%)을 무색 결정으로 수득한다.
(c) 4N 수산화나트륨 용액 13.9ml(55.6mmol)을 에탄올 10ml 및 물 16ml 중의 에틸 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 13.5g(44.5mmol)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열하고, 에탄올을 증류시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회세척하고, 4N 염산으로 pH를 3으로 저절한다. 생성된 침전물을 여과하고, 물, 에탄올로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척한다. 융점이 260℃(분해)인 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카복실산 10.8g(88%)을 무색 분말로 수득한다.
(d) 1,1'-카보닐디이미다졸 7.65g(47mmol)을 디메틸포름아미드 70ml 중의 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카복실산 12.43g(45mmol)의 현탁액에 부분씩 가한다. 생성된 담갈색 용액을 45분 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 수용액 10.9ml를 적가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 빙수 10ml에 붓고, 생성된 침전물을 여과시키고, 물, 에탄올 및 이어서 에테르로 세척한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 융점이 250℃ 초과인 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카복스아미드 11.0g(89%)을 무색 결정으로 수득한다.
(e) 트리플루오로아세트산 무수물 5.75ml(41.3mmol)을 디옥산 55ml 및 피리딘 7ml 중의 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카복스아미드 11.05g(40,2mmol)의 현탁액에 5 내지 8℃에서 적가한다. 수득된 베이지색 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 빙수 50ml에 붓는다. 메틸렌 클로라이드로 추출(4회)하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)하에 담갈색 잔사를 수득한다. 융점이 211 내지 213℃인 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카보니트릴 8.5g(82%)을 백색 분말로 수득한다.
(f) (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-1-카보니트릴 8.44g(32.9mmol) 및 하이드록실아민 염산염 3.48g(50.5mmol)을 갓 제조한 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트의 용액(메탄올 50ml 중의 나트륨 1.08g(47mmol)으로부터)에 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이어서, 현탁액을 증발시키고, 물 100ml로 처리한다. 수득된 침전물을 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다. 융점이 195 내지 198℃인 (E)- 및/또는 (S)-1-(아미노-하이드록시아미노-메틸)-11,11a-디하이드로-8H,10-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-8-온 7.8g(82%)을 무색 분말로 수득한다.
(g) 1,1'-카보닐디이미다졸 5.12g(31,5mmol)을 디메틸포름아미드 55ml 중의 BOC-글리신 5.17g(29.4mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (E)- 및/또는 (S)-1-(아미노-하이드록시아미노-메틸)-11,11a-디하이드로-8H,10-아제토[1,2,a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2e][1,4]디아제핀-8-온 7.95g(27.5mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득된 갈색 용액을 고진공하에서 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로로라이드/메탄올 10:1)한다. Rf가 0.48(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 11.6g(27mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 이어서, 수성상을 암모니아 수용액 10ml으로 염기성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)한다. 융점이 235 내지 238℃인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 5.0g(56%)을 무색 결정으로 수득한다.
[실시예 58]
N-에틸디이소프로필아민 4.4ml(25.2mmol) 및 알릴 브로마이드 1.77ml(14.65mmol)을 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 1.2g(3.65mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 크로라이드/메탄올 19:1) 한다. Rf가 0.52(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 980mg(65%)을 수득한다.
[실시예 59]
에틸 아세테이트 80ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 1.6g(2,3mmol)을 실온 및 상압에서 5% 탄소상 팔라듐 50mg의 존재하에서 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시킨다. (S)-8-클로로-12,12a-디하이드로-1-(3-디-n-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.71g(44%)을 수득하고, 이를 융점이 179 내지 181℃인 염산 염으로 전환시킨다.
[실시예 60]
(a) (S)-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 13.46g(50mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 10g(61.7mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 55℃에서 30분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 12.06g(55mmol)을 가한 후, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산 10ml를 가하고, 혼합물을 85℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 결정을 여과한다. 메탄올로부터 재결정화시킨 후, 융점이 290 내지 292℃인 (S)-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 9.16g(40%)을 수득한다.
(b) 에탄올 20ml 중의 (S)-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조-[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 9g(19.9mmol) 및 에탄올 중의 메틸아민(33%) 65ml를 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 70ml로 연화한다. 수득된 현탁액을 여과한다. 여과 잔사를 건조시켜 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기의 실시예에서 출발 물질로 사용한다.
[실시예 61]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.72g(14.6mmol), 메틸렌 클로라이드 70ml, N-에틸디이소프로필아민 6ml(35mmol) 및 알릴 브로마이드 3.53g(29.2mmol)을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 180g 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 분획을 농축시켜 융점이 147 내지 150℃인 (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 수득하고, 이를 융점이 147 내지 150℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 62]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.78g(5mmol), 에틸렌 클로라이드 40ml, N-에틸디이소프로필아민 8.6ml(50mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판 9.10g(60mmol)을 75℃에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 200g 상에서 크로마토그래피한다. 융점이 96 내지 99℃ (S)-1-[5-(비스-사이클로프로필메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.7g(30%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 63]
(a) 하이드록실아민 염산염 2.6g(37.7mmol)을 디메틸포름아미드 40ml 중의 탄산 칼륨 4.9g(35.2mmol)의 현탁액에 실온에서 가한다. 이어서, 디메틸 포름아미드 100ml 중의 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 7.2g(25.2mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한다. 수득된 황색 현탁액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분획시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 4회추출한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 이어서 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)하여 융점이 250℃초과인 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-1-(아미노-하이드록실이미노-메틸)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4[벤조디아제핀-9-온 3g(37%)을 무색 분말로 수득한다.
(b) 1,1'-카보닐디이미다졸 2.7g(16.9mmol)을 디메틸포름아미드 30ml 중의 BOC-글리신 4.5g(14.1mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (E)- 및/또는 (Z)-(S)-1-(아미노-하이도록실이미노-메틸)-7,8-티풀루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀]9-온 4.5g(14.1mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득된 갈색 용액을 고진공 하에서 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. Rf가 0.21(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.9g(76%)을 무색 발포체로 수득한다.
(c) 트리풀루오로아세트산 2ml 중의 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 330mg(0,72mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 이어서, 수성상을 암모니아 수용액 2ml로 염기성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 수득된 잔사를 메틸렌 클로라이드/에테르로부터 결정화한다. 융점이 240℃(분해)인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 190mg(73%)을 베이지색 분말로 수득한다.
[실시예 64]
N-에틸디이소프로필아민 1.9ml(11.2mmol) 및 α,α'-디브로모-오르토크실렌 710mg(2.7mmol)을 메틸렌 클로라이드 60ml 중의 (S)-2-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 800mg(2.23mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메틸올 19:1)한다. Rf가 0.15(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. (S)-1-(5-(이소인돌린-2-일메일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 130mg(12%)을 무색 발포체로 수득한다.
[실시예 65]
N-에틸디이소프로필아민 2.6ml(15.4mmol) 및 3,3-디메틸 알릴브로마이드 1ml(8.93mmol)을 메틸렌 클로라이드 60ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 800mg(2.23mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. Rf가 0.19(실리카 겔, 메틸렌 클로라미드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸]1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 300mg(28%)을 무색 발포체로 수득한다.
[실시예 66]
N-에틸디아소프로필아민 2.3ml(13.5mmol) 및 알릴 브로마이드 0.66ml(7.8mmol)을 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 700mg(1.95mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-(디알릴아미노-메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 400mg(46%)을 무색 발포체로 수득한다.
[실시예 67]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4g(11.2mmol), 메틸렌 클로라이드 50ml, N-에틸디이소프로필아민 7.3ml(42.6mmol) 및 크로틸 브로마이드 3ml(24.6mmol)을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 시리카 겔 200g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(3-비스(부트-2-에닐)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.4g(46%)을 4/1·E/Z 혼합물로서 수득하고, 이를 융점이 109 내지 113℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 68]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5g(14mmol), 메틸렌 클로라이드 50ml, N-에틸디이소프로필아민 9.1ml(53.2mmol) 및 3,3-디메틸알릴 브로마이드 3.8ml(30.8mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 에세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 190g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(3-비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.25g(47%)을 수득하고, 이를 융점이 188 내지 189℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 69]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4g(11.2mmol), N,N-디메틸포름아미드 25ml, N-에틸디이소프로필아민 7.5ml(43.7mmol) 및 4-브로모-1-부텐 2.9ml(28mmol)을 80℃에서 25시간 동안 교반한다. 반응용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 160g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(3-(비스-부트-3-에닐)-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.8g(53%)을 수득하고, 이를 융점이 115내지 120℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 70]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.6g(12.9mmol), N,N-디메틸포름아미드 25ml, N-에틸디이소프로필아민 8.6ml(50.3mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판 3.4ml(32.2mmol)을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그테슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 마세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 110g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(3-비스-사이클로프로필-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.3g(38%)을 수득하고, 이를 융점이 155 내지 160℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 71]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.7g(10mmol), N,N-디메틸포름아미드 30ml, N-에틸디이소프로필아민 4.27ml(25mmol) 및 프로파릴브로마이드 2.38g(20mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 실리카 겔 430g 상에서 크로마토그래피한다. Rf값이 낮은 균일한 분획을 증발시킨다. 융점이 144 내지 145℃인 (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(3-프로파길아미노메틸-1,2,4-옥사디오졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.19g(29%)을 수득하고, 이를 융점이 189 내지 192℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 72]
(a) (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(3-프로파길아미노메틸-1,2,4-옥사디오졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 6.35g(20mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 3.57g(41.4mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 50℃에서 20분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 9.22g((42mmol)을 가한 후, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 트리풀루오로아세트산 1ml를 가하고, 혼합물을 110℃에서 추가로 20시간 동안 교반한다. 수득된 현탁액을 냉각시키고, 결정을 여과시킨다. 융점이 275 내지 277℃인 (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(3-프로파길아미노메틸-1,2,4-옥사디오졸-5-일)-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.74g(57%)을 수득한다.
(b) (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(3-프로파길아미노메틸-1,2,4-옥사디오졸-5-일)-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 54.25g(108.3mmol)을 에탄올 중 메틸아민(33%) 280ml와 함께 75℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 4N 염산 115ml에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 수성상을 4N 수산화나트륨 용액 115ml로 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 35.4g(88%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고, 하기의 실시예에서 출발물질로 사용한다.
[실시예 73]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.7g(10mmol), 메틸렌 클로라이드 30ml, N-에틸디이소프로필아민 4.3ml(25mmol) 및 3,3-디메틸알릴 브로마이드 2.3ml(20mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 250g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-[3-비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.44g(48%)수득하고, 이를 융점이 137 내지 140℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 74]
메탄올 5ml 중의 (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1g(2.2mmol)을 5% 목탄상 팔라듐 22mg의 존재하에서 실온 및 상압하에서 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산/트리에틸아민 17/2/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(3-디-n-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 (오일: Rf 0.36; Kieselgel 60 F254 용출제: 에틸 아세테이트/헥산/트리에텔아민 17/2/1) 0.53g(56%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 75]
메틸렌 클로라이드 6ml 중의 (S)-3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 328mg(1.0mmol)을 아르곤 하에서 N-에틸디이소프로필아민 1.2ml(7.0mmol) 및 프로파길 브로마이드(톨루엔중 80%) 0.65ml(6.0mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 아르곤하에 19시간 동안 교반한다. 용액을 물 10ml로 세척하고, 증발시키고 미정제 생성물을 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1) 15g 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 5ml에 용해시킨다. 용액을 에테르성 염산 5ml로 산성화시키고, 백색 결정을 여과한다. 융점이 186 내지 189℃(분해)인 (S)-3-[3-[비스-(프로프-2-이닐)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염 (4:5) 200mg(45%)을 수득한다.
[실시예 76]
탄산 칼륨 2.5g 및 디메틸알릴 브로마이드 0.48ml(4.1mmol)를 디메틸 포름아미드 20ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 660mg(2mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 여과하고, 여과액을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분획한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 역-추축하고; 합한 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 300:10:1)하여, (S)-1-[5-[비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 650mg(70%)을 무색 발포체로 수득한다. Rf: 0.16(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수성 암모니아 300:10:1).
[실시예 77]
탄산 칼륨 2.5g 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 0.55g(2.1mmol)을 디메틸 포름아미드 20ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 660mg(2mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분획한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 역-추출하고; 합한 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시킨 후 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 300:10:1)하여, (S)-1-[5-(이소인돌린-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 535mg(62%)을 무색 발포체로 수득한다. Rf: 0.12(실리카 겔, 메틸렌 클로라아드/메탄올/암모니아 수용액 300:10:1).
[실시예 78]
(a) 1,1'-카보닐디이미다졸 6.98g(43mmol)을 디메틸포름아미드 65ml 중의 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산(EP 59390 A1) 11.88g(41.2mmol)에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 프탈로일글리신 아미독심 9.2g(41.9mmol)을 한번에 가하고, 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 고진공하에서 증발시키고, 수득된 잔사를 물 150ml로 처리한다. 메틸렌 클로라이드로 추출(2회)하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 적색 잔사를 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메틸올 20:1)한다. 융점이 248 내지 250℃인(S)-2-[5-(8-옥소-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메틸]-1,3-디하이드로-이소인돌-1,3-디온 7.3g(38%)을 무색 결정으로 수득한다.
(b) 메틸아민(에탄올 중 33%) 100ml를 에탄올 100ml 중의 (S)-2-[5-(8-옥소-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메틸]-1,3-디하이드로-이소인돌-1,3-디온 7.28g(15.4mmol)의 용액에 70℃에서 적가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)한다. 융점이 156 내지 158℃인 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 4.36g(83%)을 무색 결정으로 수득한다.
[실시예 79]
N-에틸디이소프로필아민 2.4ml(13.8mmol) 및 알릴 브로마이드 0.67ml(8mmol)을 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 685mg(2mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 200:10:1)한다. Rf가 0.32(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 200:10:1)인 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 693mg(82%)을 무색 발포체로 수득한다.
[실시예 80]
메틸렌 클로라이드 6ml 중의 (S)-1[3-(5-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 328mg(1.0mmol)을 아르곤 하에서 N-에틸디이소프로필아민 0.51ml(3.0mmol) 및 프로파길 브로마이드(톨루엔 중 80%) 0.27ml(2.5mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 22시간 동안 교반한다. 프로파길브로마이드(톨루엔 중 80%) 추가량 0.09ml 및 N-에틸디이소프로필아민 0.05ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 74시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 10ml로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 조생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이드) 50g 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용출액을 증발시키고, 전사를 메탄올 5ml에 용해시킨다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화시키고, 증발시키고, 잔사를 3:2 메탄올/에테르 5ml에 용해시킨다. 백색 결정을 여과하고, 건조시킨다. 융점이 175 내지 177℃(분해)인 3-[5-[비스-(프로프-2-이닐)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 87mg(20%)을 수득한다.
[실시예 81]
(a) BOC-글리신 2.45g(14mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 혼합물을 1,1'-카보닐디이미다졸 2.43g(15mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 50℃에서 20분 동안 교반한다. 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 3.8g(12.4mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 3회 세척한다. 용액을 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 융점이 144 내지 146℃인 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 5.33g(96%)을 수득한다.
(b) 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 7.03g(16.4mmol)을 트리풀루오로아세트산 30ml 중에서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 25% 암모니아를 사용하여 수성상을 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 7회 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고, 증발시켜 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 4.5g(79%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고, 하기 실시예에서 출발 물질로 사용한다.
[실시예 82]
3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.5g(4.4mmol), N,N-디메틸 포름아미드 20ml, N-에틸디이소프로필아민 210ml(12mmol) 및 알릴 브로마이드 1.16g(9.6mmol)을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 에텔 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 250g 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 뷴획을 증발시킨다. 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.54g(82%)을 수득하고, 이를 융점이 126 내지 130℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 83]
(a) 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 38.8g(133mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 23.7g(146mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 70℃에서 20분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 43.73g(199.5mmol)을 가한 후, 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반한다. 트리플루오로 아세트산 1.5ml를 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 및 120℃에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 수득된 현탁물을 이의 용량의 1/2이 되도록 농축시키고, 냉각시키고, 침전된 결정을 여과시킨다. 융점이 237 내지 239℃인 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 35.3g(56%)을 수득한다.
(b) 7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-3-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 35.1g(74mmol)을 메틸아민(에탄올 중 33%) 190ml 및 에탄올 100ml와 함께 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 4N 염산 100ml에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 수성상을 4N 수산화나트륨 용액 105ml로 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 6회추출한다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후, 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 18.14g(71%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기의 실시예에서 출발물질로 사용한다.
[실시예 84]
미정제 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 5.17g(15mmol), N,N-디메틸포름아미드 45ml, N-에틸디이소프로필아민 6.5ml(37.5mmol) 및 알릴 브로마이드 3.63g(30mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 250g 상에서 크로마토그래피한다. 더큰 Rf 값을 갖는 균일한 분획을 증발시킨다. 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 4.84g(76%)을 수득하고, 이를 융점이 125 내지 130℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 85]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.44g(10mmol), N,N-디메틸포름아미드 30ml, N-에틸디이소프로필아민 3.7ml(22ml) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 2.9g(11mmol)을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 230g 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 분획을 증발시킨다. 7-클로로-5,6-디하이드로-3-(3-이소인돌린-2-일-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.56g(35%)을 수득하고, 이를 융점이 180 내지 184℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 86]
(a) 5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 15g(5.83mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 11.3g(7mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 70℃에서 20분 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 19.2g(8.75mmol)을 가한 후, 혼합물 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산 5ml를 가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다.반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 200g 상에서 크로마토그래피하여 융점이 239 내지 240℃인 5,6-디하이드로-5-메틸-3-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 13g(50%)을 수득한다.
(b) 5,6-디하이드로-5-메틸-3-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4H이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 13g(29.5mmol)을 메틸아민 (에탄올 중 33%) 90ml 및 에탄올 40ml와 함께 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 4N 염산 53ml에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 수성상을 4N 수산화 나트륨 용액 55ml으로 알칼리성이 되게 하고, 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후 융점이 183 내지 185℃인 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 9g(100%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 하기의 실시예에서 출발 물질로 사용한다.
[실시예 87]
미정제 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.10g(10mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에틸디이소프로필아민 3.7ml(22mmol) 및 알릴 브로마이드 1.81g(15mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 에세테이트로 용출시키면서 실리카겔 220g 상에서 크로마토그래피한다. 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.86g(22%)을 수득하고, 이를 융점이 203 내지 205℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 88]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.85g(5mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에틸이소프로필아민 2.14ml(12.5mmol) 및 프로필요오다이드 0.97ml(10mmol)을 80℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 210g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-1-(3-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.81g(36%)을 수득하고, 이를 융점이 155내지 158℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 89]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 5.17g(15mmol), N,N-대메틸 포름아미드 45ml, N-에틸디이소프로필아민 6.5ml(37.5mmol) 및 알릴 브로마이드 3.63g(30mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 250g 상에서 크로마토그래피한다. Rf 값이 작은 균일한 분획을 증발시킨다. 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.344g(6%)을 수득하고, 이를 융점이 171 내지 174℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 90]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.5g(4.65mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에티디이소프로필아민 2.8ml(16.3mmol) 및 브로모메틸사이클로프로판 1.1ml(10.7mmol)을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 110g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-[3-(비스-사이클로프로필메틸)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1g(49%)을 수득하고, 이를 융점이 174 내지 176℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 91]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.28g(4.1mmol), N,N-디메틸포름아미드 25ml, N-에틸디이소프로필아민 2ml(11.7mmol) 및 α,α'-디브로모-o-그실렌 1.19g(4.5mmol)을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 180g 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 분획을 증발시킨다. 5,6-디하이드로-3-(3-이소인돌린-2-일-메틸-1,2,4,-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.39g(23%)을 수득하고, 이를 융점이 155내지 160℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 92]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.44g(10mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에틸디이소프로필아민 4.3ml(25mmol) 및 3,3-디메틸알릴 브로마이드 2.98g(20mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 215g 상에서 크로마토그래피한다. 3-[3-[비스-(3-메틸-부트-2-에닐)아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-7-클로로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.8g(37%)을 수득하고, 이를 융점이 139 내지 142α인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 93]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.5g(4.65mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에틸디이소프로필아민 2.4ml(13.9mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 1.3g(4.9mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 50g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-12,12a-디하이드로-1-(3-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.2g(61%)을 수득하고, 이를 융점이 210 내지 213℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 94]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5g(15.5mmol), N,N-디메틸포름아미드 50ml,, N-에틸디이소프로필아민 8ml(46.5mmol) 및 3,3-디메틸알릴 브로마이드 4ml(32.5mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 130g 상에ㅓ 크로마토그래피한다. (S)-1-[3-비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.3g(46%)을 수득하여 이를 융점이 119 내지 122℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 95]
에틸 아세테이트 50ml 중의 (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.5g(3.7mmol)을 5% 목탄상 팔라듐 50mg의 존재하에서 실온에서 상압하에서 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후 잔사를 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. (S)-12,12a-디하이드로-1-(3-디-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.9g(59%)을 수득하고, 이를 융점이 185 내지 187℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 96]
(a) (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 10g(31.09mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 6.05g(37.3mmol)으로 부분씩 가하여 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 프탈로일글리신 아미독심 6.8g(31.09mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 트리풀루오로아세트산 10ml을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로부터 재결정화한다. 융점이 292 내지 294℃인 (S)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-1-(3-프탈이미도메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 16g(31.85mmol)을 메틸아민(에탄올 중 33%)100ml로 처리한다. 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후 냉각시킨다. 수득된 현탁액을 여과하고, 결정물을 메틸렌 클로라이드 100ml에 부분적으로 용해시킨다. 여과시키고, 여과액을 증발시켜 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 11.7g(99%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고, 하기의 실시예에서 출발 물질로 사용한다.
[실시예 97]
미정제 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 11.7g(31.2mmol), 메틸렌 클로라이드 100ml, 알릴 브로마이드 6.04g(50mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 7.75g(60mmol)을 실온에서 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 500g 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 메탄올로부터 재결정화 시킨 후, 융점이 139 내지 140℃인 (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1,-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.3g((47%)을 수득하고, 이를 융점이 127℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 98]
메틸렌 클로라이드 5ml 중의 3-[3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-8-플로오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1.5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 328mg(1.0mmol)의 현탁액을 아르곤하에서 N-에틸디이소프로필아민 0.38ml(2.2mmol) 및 α,α'-디브로모-o-크실렌 317mg(1.2mmol)로 처리하고, 실온에서 아르곤하에서 5시간 동안 교반한다. 용액을 물 5ml로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후 증발시킨다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드/아세톤 4:1, 이어서 2:1) 30g 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용출액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 2.5ml에 용해시킨다. 용액을 에테르성 염산으로 산성화시키고, 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 고온 메탄올 6ml에 용해시킨 후, 약 0℃로 냉각시키고, 백색결정을 흡인 여과로 분리한다. 융점이 229 내지 233℃(분해)인 8-플루오로-3-(3-이소인돌린-2-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 150mg(32%)을 수득한다.
[실시예 99]
(a) 디메틸포름아미드 110ml 및 아세트산 20ml 중의 5,6-디플루오로-2,4-디하이드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온 28,8g(144.6mmol) 및 L-프롤린 16.7g(144.6mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반한다. 갈색 용액을 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 에탄올로부터 결정화시킨다. 융점이 250℃ 초과인 (S)-6,7-디플루오로-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11-디온 30g(82%)을 무색 결정으로 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 140ml 중의 (S)-6,7-디플루오로-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11-디온 29.8g(118.2mmol)의 용액을 -30℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 NaH(55%, 헥산으로세척) 5.7g(130mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 40분 동안 교반한다. -60℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 50ml 중의 인산 디페닐 에스테르 클로라이드 25.2ml(118.2mmol)의 용액을 온도가 -45℃ 이상으로 상승하지 않도록 하는 방식으로 적가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한다.
이동안, 칼륨 3급-부틸레이트 14.6g(130mmol)의 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 에틸 이소시아노아세테이트(95%) 14.5ml(126mmol)로 -60℃에서 처리한다. 이렇게 하여 수득된 용액에 상기 수득된 반응 혼합물을 -40℃로 냉각된 적하 깔때기를 통해 -70℃에서 적가한다. 이렇게 하여 수득된 암갈색 점성 용액을 -60℃에서 1시간 동안 교반하고, -40℃에서 아세트산 20ml로 중화시킨 후, 빙수 400ml에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 5회 추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 담갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트) 한다. 융점이 199 내지 200℃인 에틸 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 22g(54%)을 무색 결정으로 수득한다.
(c) 4N 수산화 나트륨 용액 20.7ml(82.7mmol)을 에탄올 55ml 및 물 90ml 중의 에틸 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 22.1g(63.6mmol)의 현탁액에 적가하고, 환류하에서 45분 동안 가열한다. 이어서, 에탄올을 증류시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 4N 염산으로 pH를 3으로 조절한다. 메틸렌 클로라이드로 추출(5회)하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 융점이 214.5 내지 215.5℃(분해)인 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 20g(98%)을 무색 결정으로 수득한다.
(d) 1,1'-카보닐디이미다졸 6.1g(37.9mmol)을 디메틸 포름아미드 80ml 중의 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 11g(34.5mmol)의 현탁액에 부분씩 가한다. 생성된 담갈색 용액을 45분 동안 50℃로 가열한다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 수용액 12ml를 가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙수 150ml에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 7회 추출한다. 황산 나트륨 상에서 유기상을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 잔사를 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드로 연화시킨다. 고진공 하에서 건조시켜 융점이 221 내지 224℃인 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 9.8g을 수득한다.
(e) 트리풀루오로아세트산 무수물 5.2ml(37.7mmol)을 디옥산 50ml 및 피리딘 10ml 중의 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 10.9g(34.2mmol)의 현탁액에 5 내지 8℃에서 적가한다. 수득된 베이지색 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 빙수 50ml에 붓는다. 메틸렌 클로라이드로 추출(7회)하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 250℃ 초과인 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 8.5g983%)을 무색 결정으로 수득한다.
(f) 하이드록실아민 염산염 2.9g(41.9mmol)을 실온에서 디메틸포름 아미드 150ml 중의 탄산 칼륨 5.4g(93.1mmol)의 현탁액에 가한다. 이어서, 디메틸포름아미드 100ml 중의 (S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 8.9g(28mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반한ㄷ. 수득된 황색 현탁액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분획하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 이어서 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)하여 Rf가 0.1(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)인 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 2.4g(37%)을 무색 발포체로 수득한다.
(g) 1,1'-카보닐디이미다졸 2.2g(13.7mmol)을 디메틸 포름아미드 70ml 중의 BOC-글리신 2.2g(12.5mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, (E)- 및/또는 (Z)-(S)-7,8-디플루오로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 3.8g(11.4mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 수득된 갈색 용액을 고진공하에서 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. Rf가 0.22(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.3g(7mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 이어서, 수성상을 암모니아 수용액 2ml으로 염기성이 되게하고, 메틸렌 클로라이드로 6회추출한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 110:10:1)한다. 융점이 218 내지 220℃인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(77%)을 베이지색 분말로 수득한다.
[실시예 100]
N-에틸디이소프로필아민 2.1mg(10.5mmol) 및 알릴 브로마이드 0.6ml(7mmol)을 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 650mg(1.76mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하다. 이어서, 반응 용액은 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 140:10:0.1)한다. Rf가 0.45(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 140:10:0.1)인 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 625mg(78%)을 무색 발포체로 수득한다.
[실시예 101]
N-에틸디이소프로필아민 2.1ml(10.5mmol) 및 디메틸알릴 브로마이드 0.8ml(7mmol)을 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7,8-디플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 650mg(1.76mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 수득된 잔사를 2회 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 140:10:0.1)한다. Rf가 0.51(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 140:10:0.1)인 (S)-1-(5-(비스-3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 589mg(66%)을 무색 발포체로 수득한다.
[실시예 102]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-독사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(5.95mmol), N,N-디메틸포름아미드 30ml, N-에틸디이소프로필아민 3.1ml(17.8mmol) 및 알릴 브로마이드 1.1ml(13.1mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 7/3으로 용출시키면서 실리카겔 250g 상에서 크로마토그래피한다. (S)-1-(3-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-클로로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(81%)을 수득하고, 이를 융점이 175 내지 177℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 103]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(6.2mmol), N,N-디메틸포름아미드 30ml, N-에틸 디이소프로필아민 3.7ml(21.7mmol) 및 1-요오도부탄 1.6ml(14.3mmol)을 실온에서 6시간 동안 및 80℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 7/3으로 용출시키면서 실리카 겔 180g 상에서 크로마토그래피한다. 균일한 분획을 농축시켜 (S)-1-(3-디-부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.6g(59%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 104]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(6.44mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-에틸디이소프로필아민 3.3ml(19.3mmol) 및 3,3-디메틸알릴 브로마이드 1.65ml(13.5mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 220g 상에서 크로마토그래피하여 3-(3-(비스-(3-메틸-부트-2-에닐)아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.9g(69%)을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 105]
3-(3-(비스-(3-메틸-부트-2-에닐)아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2g(6.44mmol), N,N-디메틸포름아미드 20ml, N-메틸디이소프로필아민 3.8ml(22.5mmol) 및 브로모사이클로프로판 1.6ml(14.8mmol)을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 1/1로 용출시키면서 실리카 겔 220g 상에서 크로마토그래피하여 3-[3-(비스-사이클로프로필메틸아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.3g(48%)을 수득하고, 이를 융점이 170 내지 174℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 106]
(a) 디메틸포름아미드 60ml 중의 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-가복스아미독심 5.8g(0.02mmol)의 현탁액을 클로로아세트산 무수물 3.9g(0.023mmol)으로 처리한다. 수득된 황색 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 완전히 제거한다. 아세토니트릴로부터 결정화시킨 오일성 생성물을 여과한다. 모액을 농축시키고, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 97:3을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 수득된 생성물의 추가 분획을 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 총 4.05g(59%)을 백색 결정으로 수득한다. ;
융점: 245 내지 247℃.
(b) 디메틸포름아미드 15ml 중의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.5g(0.0043mol)의 현탁액을 디에틸아민 1.6g(o.022mol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 수득된 용액으로부터 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 용출제로 디클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.33g(81%)을 백색 결정으로 수득한다;
융점 172 내지 174℃.
(c) 에탄올 20ml 중의 3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.30g(0.0034mol)을 4.78N 에탄올성 염산 0.79ml(0.0037mol)로 처리한다. 에테르 100ml를 가한 후에 결정을 분리한다. 3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염 1.28g(90%)을 백색 결정으로 수득한다.;
융점: 220 내지 223℃(분해).
[실시예 107]
(a) 디메틸 포름아미드 15ml 중의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.30g(0.0037mol)의 현탁액을 디부틸아민 2.4g(0.019mol)으로 처리한다. 실온에서 65시간 동안 교반한 후에, 수득한 오렌지색 용액으로부터 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 19:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 3-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.27g(77%)을 백색 결정으로 수득한다;
융점: 137 내지 140℃.
(b) 에탄올 30ml 중의 3-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.17g(0.0027mol)을 3.7N 에탄올성 염산 0.65ml(0.0031mol)로 처리한다. 용액으로부터 용매를 완전히 제거하고, 잔사를 아세톤으로부터 재결정화한다. 3-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염 0.87g(69%)을 백색 결정으로 수득한다;
융점: 183 내지 185℃.
[실시예 108]
(a) 디메틸 포름아미드 15ml 중의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.50g(o.0043mol)의 현탁액을 피롤리딘 1.5g(0.022mol)으로 처리한다. 실온에서 65시간 동안 교반한 후에, 수득한 주황색 용액으로부터 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 19:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 8-플루오로-5-메틸-3-(5-피롤리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.35g(82%)을 백색 결정으로 수득한다:
융점: 158 내지 160℃.
(b) 8-플루오로-5-메틸-3-(5-피롤리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.32g(0.0035mol)을 고온 에탄올 50ml 중에 용해시킨다. 4.78N 에탄올성 염산 0.8ml(0.0038mol)를 실온에서 가한다. 용액을 용적이 약 20mol 되도록 농축시켜 결정화시킨다. 에테르 80mol를 가하고, 혼합물을 여과하고, 8-플루오로-5-메틸-3-(5-피롤리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 1.38g(96%)을 백색 결정으로 수득한다.
융점: 243 내지 245℃(분해).
[실시예 109]
(a) 하이다라진 수화물 13ml를 에탄올 70ml 중의 8-플루오로-5-메틸-3-(5-피롤리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실레이트 7.0g(23mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후에 수득된 결정을 여과하고, 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라진 6.43g(96%)을 융점 288 내지 290℃의 무색 침정으로 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 35ml 중의 N-프탈로일글리신 4,46g(21.75mmol)의 용액을 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 3.66g(22.6mmol)으로 처리한 후, 50℃로 가열한다. 30분 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 6.43g(22.15mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 수득된 현탁액을 여과하고, 수득된 무색 분말을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 융점이 280℃초과인 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 N'-(2,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌린-2-일아세틸)하이드라지드 10.2g(98%)을 수득한다.
(c) 폴리인산 38g 중의 8-플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H이미다즈[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복식산 N'-(2,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-2-일아세틸)하이드라지드 6.0g(12.6mmol)의 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 잘 교반하면서 빙수 300ml에 붓고, 고체 탄산 나트륨을 가하여 pH가 8이 되도록 한다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)하여 융점이 250℃ 초과인 2-[5-(8-플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 4.9g(85%)을 무색 분말로 수득한다.
(d) 메틸아민 (에탄올 중 33%) 60ml를 에탄올 100ml 중의 2-[5-(8-플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 4.9g(10.7mmol)의 현탁액에 70℃에서 적가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 수득된 침전물을 뜨거울 동안 여과하고, 수득된 황색 분말을 무색이 될 때까지 에탄올로 세척한다. 융점이 227 내지 231℃인 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.6g(80%)을 무색 분말로 수득한다.
[실시예 110]
N-에틸디이소프로필아민 3.5ml 및 1-브로모프로판 1.1ml(12mmol)을 디메틸포름아미드 15ml 중의 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.656g(2.0mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 2N 탄산나트륨 용액 사이에 분획하다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고; 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)하여 3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.450g(55%)을 무색 발포체로 수득한다. Rf = 0.48(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1).
[실시예 111]
N-에틸디이소프로필아민 1.74ml 및 1-브로모프로판 0.55ml(6mmol)을 디메틸포름아미드 15ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.500g(1.52mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 2N 탄산나트륨 용액 사이에 분획한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.350g(55%)을 무색 발포체로 수득한다. Rf = 0.44(실리카 겔, 에틸아세테이트/메탄올 20:1).
[실시예 112]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.04g(3.0mmol), 피페리딘 0.64g(7.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml를 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 4N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성이 되게 한다. 용액을 포화 염화 나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 182 내지 184℃인 8-플루오로-5-메틸-3-[5-(피페리딘-1-일-메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.89g(75%)을 수득하고, 이를 융점이 254 내지 256℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 113]
디메틸포름아미드 70ml 중의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 4.77g(13.7mmol)의 현탁액을 디프로필아민 5.6ml(41mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 수득된 용액을 농축시키고, 잔사를 물 70ml에 용해시키고, 결정을 여과하고, 물 10ml로 세척하고, 60℃에서 진공 중에서 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/아세톤 2:1을 사용하여 실리카 겔 100g 상에서 크로마토그래피한다. 백색 결정 4.19g을 수득한다. 이를 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시키고, 60℃/0.03mbar에서 건조시킨 후, 융점이 153 내지 154℃인 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.77g(49%)을 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 114]
N-에틸디이소프로필아민 2.4ml(13.8mmol) 및 알릴 브로마이드 0.97ml(8mmol)을 메틸렌 클로라이드 30ml 중의 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-온 0.600g(1.75mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 2N 탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 Rf가 0.56(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)인 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[1,5-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.580g(78%)을 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 115]
N-에틸디이소프로필아민 2ml(11.5mmol) 및 디메틸알릴 브로마이드 0.3ml(2.61mmol)를 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-온 0.443g(1.3mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 2N 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)하여 (S)-1-[5-[비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노-메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.190g(30%)을 Rf=0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 116]
N-에틸디이소프로필아민 2ml(11.5mmol) 및 알릴 브로마이드 0.97ml(8mmol)를 메틸렌 클로라이드 30ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.500g(1.52mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 2N 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)하여 (S)-1-[5-디알릴아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.476g(77%)을 Rf=0.36 (실리카 겔, 에틸 에세테이트/메탄올 20:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 117]
N-에틸디이소프로필아민 2ml(11.5mmol) 및 디메틸알릴 브로마이드 0.3ml(2.61mmol)를 메틸렌 클로라이드 30ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.426g(1.3mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 2N 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 40:1)하여 S)-1-[5-[비스-(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.270g(44%)을 Rf=0.24(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 40:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 118]
N-에틸디이소프로필아민 3ml917.25mmol) 및 프로필 브로마이드 0.8ml(8.8mmol)를 디메틸포름아미드 30ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.550g(1.68mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.300g(43%)을 R= 0.28(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 119]
N-에틸디이소프로필아민 1.5ml(8.6mmol) 및 프로필 브로마이드 0.4ml(4.4mmol)를 디메틸포름아미드 20ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.300g(0.87mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획한다. 수성상을 메틸ㄹ네 클로라이드로 2회 세척하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.140g(38%)을 R=0.28(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 120]
N-에틸디이소프로필아민 3.5ml 및 1-브로모부탄 1.29ml(12mmol)를 디메틸포름아미드 15ml 중 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]벤조디아제핀-6-온 0.656g (2.0mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 디케틸 포름아미드를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라아드로 2회 세척하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 3-(5-디부틸-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]벤조디아제핀-6-온 0.470g(53%)을 R=0.66(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 121]
(a) 하이드라진 무수물 13ml를 에탄올 70ml 중 에틸 (S)-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 7.0g(23.54mmol)의 현탁액에 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후, 수득된 결정을 여과시켜 (S)-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 3.6g(96%)을 융점 246 내지 248℃의 무색 침상으로서 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 40ml 및 에탄올 10ml 중 (S)-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 5g(17.64mmol) 및 에틸클로로아세트이미데이트 3.06g(19.41mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 1회 역세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 93:3) 하여 (S)-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.26g(55%)을 R=0.5(메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
(c) 디프로필아민 0.94ml(73mmol)를 디메틸포름아미드 10ml 중 (S)-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.17g(3.42mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라아드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5)하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.900g(65%)을 R=0.46(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 122]
N-에틸디이소프로필아민 17.4ml(100mmol) 및 부틸 브로마이드 7.87ml(73mmol)를 디메틸포름아미드 100ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 4g(12.18mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)하여 (S)-1-(5-디부틸-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 2.1g(39%)을 R=0.4(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 123]
(a)디메틸포름아미드 40ml 및 에탄올 10ml 중 8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 5g(17.28mmol) 및 에틸 클로로아세트이미데이트 2.87g(18.16mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 1회 역 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 93:3)하여 (S)-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.66g(55%)을 융점 260내지 262℃(분해)의 무색 결정으로서 수득한다.
(b) 프로필아민 1.0ml(12.7mmol)을 디메틸포름아미드 50ml 중 (S)-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2g(5.8mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 55℃에서 12시간동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 2회 메틸렌 클로라이드로 세척하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))하여 (S)-1-(5-프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5,6-디하이드로-5-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.40g(65%)을 R=0.49[실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1)]의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 124]
(a) 클로로아세트산 무수물 1.97g(0.0115mol)로 N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 (S)-8-클로로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 3.06g(9.22mmol)의 현탁액을 처리한다. 수득된 황색 용액을 실온에서1.5시간 동안 교반시킨 후 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 에테르에서 현탁시키고 흡인 여과한다. 베이지색 결정을 수득[3.75g, 융점 262 내지 264℃(분해)]하고 이를 메탄설폰산 27ml 및 오산화인 3g으로 처리하면서 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반시킨다. 오렌지빛 갈색 용액 150ml의 빙수에 붓고 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 결정성 생성물을 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.03g(56%)을 융점이 230내지 232℃이며 [α]D20 = +104.5℃(DMF, c=1%)인 백색 결정으로서 수득한다.
(b) N,N-디메틸포름아미드 10ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.30g(3.33mmol)의 현탁액을 디프로필 아민 1.7g(0.017mol)으로 처리한다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 80℃에서 4시간 동안 교반시켜 수득한 용액으로부터 용매를 완전 제거한다. 잔사를 실리카겔에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 39:1을 사용하여 크로마토그래피한다. 생성물을 에테르로부터 재결정화한다. (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.27g(85%)을 융점이 158내지 160℃이며, [α]D20 = +48.8℃(CH2Cl2, c=1%)인 백색 결정으로서 수득한다.
(c)에탄올 30ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.27g(2.79mmol)을 3.7N 에탄올계 염산 0.83ml(3.07mmol)로 처리한다. 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 용액을 에테르 150ml로 적가 처리하여 수득된 백색 현탁액을 흡인 여과한다. 융점이 204 내지 206℃이며 [α]D20 = -43.6℃ (H20, c=1%)인 백색 결정으로서 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염(1:1) 1.27g(93%)을 수득한다.
[실시예 125]
(a) 하이드라진 수화물 9.15ml를 에탄올 55ml 중 에틸 7-클로로-8플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실레이트 5.47g(0.00162mol)의 현탁액에 가하고 혼합물을 환류시키면서 18시간 동안 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후 결정을 수득하고, 이를 여과하여 7-클로로-8플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 3.28g(63%)을 융점이 308 내지 310℃인 백색 결정으로서 수득한다.
(b) N,N-디메틸포름아미드 5ml 중 7-클로로-8플루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 0.50g(0.00154mol)의 현탁액을 클로로아세트산 무수물 0.33g(0.00193mol)으로 처리한다. 수득된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켜 현탁액을 생성시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 에테르 40ml로 처리하고 흡인여과시킨다. 백색 결정(0.643g, 융점 264 내지 266℃(분해))을 수득하고, 이를 메탄설폰산 4.5ml 및 오산화인 0.5g 으로 처리하면서 혼합ㅁ루을 가온하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 황색 용액을 빙수 75ml에 부으면서 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 결정성 생성물을 실리카겔에서 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피한다. 7-클로로-3-(5-클로로메틸1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.193g을 융점이 234 내지 236℃인 백색 결정으로서 수득한다.
(c) N,N-디메틸포름아미드 2ml 중 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.193g(0.51mmol)의 현탁액을 디프로필아민 0.26g(2.55mmol)으로 처리한다. 실온에서 17시간 동안 교반시킨 후, 용액을 수득하여 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 39:1을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피한다. 생성물을 0℃에서 에티르/n-헥산으로 재결정화한다. 7-클로로-3-(5-클로로메틸1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.094g(41%)을 융점이 128 내지 130℃인 백색결정으로서 수득한다.
(d) 에탄올 10ml 중 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.094g(0.21mmol)을 3.7N 에탄올성 염산 0.062ml(0.23mmol)로 처리한다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 용액으로부터 용매를 완전히 제거하면서 잔사를 에테르20ml에 현탁시키고 흡인 여과시킨다. 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 0.84g(83%)을 융점이 152 내지 154℃인 백색 결정으로 서 수득한다.
[실시예 126]
(a)N,N-디메틸포름아미드 30ml 중에서 클로로아세트산 무수물 2.65g(15.5ml)와 함께 (S)-8-클로로-9-옥소12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 4.4g(14.1mmol)을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실온에서 48시간 동안 메탄설폰산 중 10% 오산화인의 용액 20ml와 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 처리하고, 농수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시킨 후 융점이 185 내지 189℃인 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.39g(60%)을 수득한다.
(b) (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.88g(5mmol)을 디프로필아민 1.12g(11mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml 와 함께 실온에서 주말내내 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 물로 2회 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 에틸 에세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 융점이 134 내지 136℃인 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.15g(98%)을 수득하고 이를 융점이 235 내지 237℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 127]
(a) N,N-디메틸포름아미드 75ml 중에서 5-메틸-6-옥소-5,6,-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 9.4g(34.7mmol)을 클로로아세트산 무수물 27.1g(41.5mmol)과 함께 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 메탄설폰산중 10% 오산화인 용액 75ml 로 밤새도록 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 처리하고 농수산화 나트륨 용액으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 에세테이트로 용출시키면서 실리카겔에서 크로마트그래피하여 융점이 221 내지 222℃인 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 6.9g(61%)을 수득한다.
(b) 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.33g(1mmol)을 실온에서 밤새도록 디에틸아민 2ml(2mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 5ml와 함께 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하면서 에틸 에세테이트/에탄올 9/1로 용출시켜 3-(5-디에틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.31g(84%)을 수득하여 이를 융점이 235 내지 238℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 128]
(a) 에탄올 500ml중에서 하이드라진 수화물 90ml(1.85mmol)과 함께 에틸 7-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실레이트 50g(156.4mmol)을 6시간 동안 비점에서 교반시킨다. 현탁액을 흡인 여과하고, -10℃로 냉각시킨 후 결정을 건조시키고, 융점이 287℃인 7-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 51.9g(100%)을 수득한다.
(b) N,N-디메틸포름아미드 160ml 중에서 7-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 15.3g(50mmol)을 클로로아세트산 무수물 9.41g(55mmol)과 함께 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 실온에서 주말내내 메탄설폰산중 10% 오산화인 용액 100ml와 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 처리하고 혼합물을 농수산화나트륨 용액으로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발하고 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔에서 크로마토그래피하여 융점이 201 내지 203℃인 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 9.7g(53%)을 수득한다.
(c) 디부틸아민 1.5g(11.6mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.09g(3mmol)을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로 용출시켜 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.09g(79%)을 수득하여 이를 융점이 105 내지 108℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 129]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.09g(3mmol)을 디프로필아민 1g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔에서 크로마토그래피하여 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.17g(91%)을 수득하여 이를 융점이 188 내지 195℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 130]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.09g(3mmol)을 디에틸아민 1g(13.7mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하면서 에틸아세테이트/에탄올 9:1로 용출시켜 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.18g(98%)을 수득하여 이를 융점이 188 내지 195℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 131]
3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 10g(30.3mmol)을 디프로필아민 10.1g(100mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 70ml와 함께 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정한 후, 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 7.42g(62%)을 수득하여 이를 융점이 208 내지 210℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 132]
3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.66g(2mmol)을 디부틸아민 1.2g(9.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 75℃에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.72g(85%)을 수득하여 이를 융점이 211 내지 213℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 133]
3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.64g(5mmol)을 디이소부틸아민 1.62g(12.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 138 내지 140℃인 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 163g(77%)을 수득하여 이를 융점이 177 내지 180℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 134]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.09g(3mmol)을 디이소부틸아민 0.97g(7.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하면서 에틸아세테이트로 용출시켜 융점이 181 내지 182℃인 7-클로로-3-(5-디이소부틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.19g(86%)을 수득하여 이를 융점이 161 내지 163℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 135]
3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.64g(5mmol)을 피페리딘 1.07g(12.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 40ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 160 내지 162℃인 5-메틸-3-[5-(피페리딘-1-일)메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.3g(68%)을 수득하여 이를 융점이 255 내지 257℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 136]
3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.64g(5mmol)을 디이소프로필아민 3ml(21mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 30ml와 함께 70℃에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 199 내지 200℃인 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.32g(67%)을 수득하고 이를 융점이 232 내지 234℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 137]
3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.64g(5mmol)을 디-2급-부틸아민 2.26g(17.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 80 내지 83℃인 3-(5-클로로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.35g(64%)을 수득하여 이를 염산염(비결정성)으로 전환시킨다.
[실시예 138]
N-에틸디이소프로필아민 0.87ml(5mmol) 및 알릴 브로마이드 0.17ml(2.1mmol)를 메틸렌 클로라이드 15ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 340mg(1mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 후속적으로 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 250:10:1)하여 R=0.41(실리카겔, 에틸 아세테이트)의 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 280mg(66%)을 수득한다.
[실시예 139]
N-에틸디이소프로필아민 2.4ml(13.8mmol) 및 알릴 브로마이드 0.67ml(8mmol)를 메틸렌 클로라이드 20ml 중 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 756mg(2mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 후속적으로 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로아리드/메탄올/암모니아 수용액 140:10:1)하여 R=0.52(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액140:10:1)의 무색 발포체로서 (S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 645mg(79%)을 수득한다.
[실시예 140]
N-에틸디이소프로필아민 1.5ml(8.6mmol) 및 디메틸알릴 브로마이드 0.28ml(2.4mmol)를 메틸렌 클로라이드 20ml 중 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 453mg(1.2mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 수드하고 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))하여 (S)-1-(3-(비스(3-메틸-부트-2-에닐)-아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 240mg(43%)을 R=0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액140:10:1)으 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 141]
N-에틸디이소프로필아민 4ml(8.6mmol) 및 1-브로모프로판 1.1ml(12mmol)를 디메틸포름아미드 20ml 중 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 600mg(1.9mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))하여 (S)-1-(디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 410mg(54%)을 R=0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 142]
N-에틸디이소프로필아민 1.74ml(10mmol) 및 1-브로모프로판 0.55ml(6mmol)를 디메틸포름아미드 10ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 340mg(1mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))하여 R=0.26(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 40:1)의 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 162mg(38%)을 수득한다.
[실시예 143]
N-에틸디이소프로필아민 7ml(23mmol) 및 1-브로모프로판 0.9ml(9.9mmol)를 디메틸포름아미드 40ml 중 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 1.5g(4.74mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 25:1)하여 3-(3-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-6-온 440mg(57%)을 R=0.34(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 25:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 145]
N-에틸디이소프로필아민 7.5ml(43.6mmol) 및 1-브로모프로판 2.3ml(25.3mmol)디메틸포름아미드 50ml 중 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 2.0g(6.3mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸ㄹ네 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 146]
N-에틸디이소프로필아민 3.75ml(21.8mmol) 및 1-브로모프로판 1.15ml(12.7mmol)를 디메틸포름아미드 50ml 중 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 2.0g(6.3mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 크로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 유기상을 황산 마그테슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 수득하고 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 460mg(20%)을 R=0.31(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 147]
N-에틸디이소프로필아민 3.7ml(21.8mmol) 및 1-브로모부탄 1.4ml(12.6mmol)를 디메틸포름아미드 30ml 중 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 1.0g(3.16mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 290mg(22%)을 R=0.37(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 148]
N-에틸디이소프로필아민 1.85ml(10.9mmol) 및 1-브로모부탄 0.7ml(6.3mmol)를 디메틸포름아미드 30ml 중 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 1.0g(3.16mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 290mg(25%)을 R=0.37(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 149]
N-에틸디이소프로필아민 3.75ml(21.8mmol) 및 1-브로모에탄 0.94ml(12.6mmol)를 디메틸포름아미드 30ml 중 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 1.0g(3.16mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 이를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 7-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-4-온 250mg(21%)을 R=0.56(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 150]
N-에틸디이소프로필아민 2.35ml(13.6mmol) 및 부틸 브로마이드 1.1ml(10.2mmol)를 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 0.54g(1.7mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 265mg(36%)을 R=0.73(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 151]
N-에틸디이소프로필아민 2.35ml(13.6mmol) 및 에틸 브로마이드 0.76ml(10.2mmol)를 디메틸포름아미드 20ml 중 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 0.54g(1.7mmol)이 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액사잉세ㅓ 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 이를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 301mg(47%)을 R=0.66(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색발포체로서 수득힌다.
[실시예 152]
N-에틸디이소프로필아민 0.87ml 및 1-브로모프로판 0.28ml(3mmol)를 디메틸 포름아미드 15ml 중 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.500g(1.52mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-8-온 0.324g(57%)을 R=0.24(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)의 무색 발포체로서 수득된다.
[실시예 153]
N-에틸디이소프로필아민 1.17ml(6.8mmol) 및 부틸 브로마이드 0.55ml(5.1mmol)를 디메틸포름아미드 20ml 중 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 0.54g(1.7mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서,반응 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))하여 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에토[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 310mg(47%)을 R=0.73(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(110:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 154]
(a) (메탄올 1ℓ 중 나트륨 53.46g(2.32mmol)으로부터) 새로 제조한 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트 용액을 10분 이내에 메탄올 1.2ℓ 중 하이드록실아민 염산염 141.4g(2.32mmol)의 현탁액에 적가하면서 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 분리된 NaCl을 여과시켜 제거한다. 수득된 여액을 프탈이미도-아세토니트릴(Ber. 55, 2961(1921), 433g(2.32mol)로 소량씩 처리하여 온도가 40℃보다 높아지지 않도록 한다. 현탁액을 밤새 교반시키고 여과시키고, 결정을 수득하여 60℃/10Torr에서 건조시킨다. (E 및/또는 Z)-N'-하이드록시-1,3-디옥소-2-이소인돌린아세트아미딘 475g을 융점 192 내지 195℃의 무색 결정으로서 수득한다.
(b) 클로로아세트산 무수물 40g(228mmol)을 디메틸포름아미드 1ℓ중(E 및/또는 Z)-N'-하이드록시-1,3-디옥소-2-이소인돌린아세트아미딘 50g(228mmol)의 현탁액에 소량씩 가하면서 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 후속적으로 이를 100℃로 20시간 동안 가열한다. 갈색 용액을 증발시키고, 메틸ㄹ네 클로라이드 및 물 사이에서 분배시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 1회 역세척한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트 20:1)한 후 메틸렌 클로라이드/디에틸 에테르로부터 결정화한다. 융점 96.5 내지 98℃의 2-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 36g(57%)을 수득한다.
(c) 디프로필아민 35.6ml(260mmol)를 실온에서 메틸렌 클로라이드 300ml 중 2-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 36g(130mmol)의 용액에 적가하면서 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 황색 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/암모니아 수용액 (19:1))의 베이지색 오일로서 수득한다.
(d) 메틸아민 400ml(에탄올 중 33%)를 에탄올 300ml 중 2-(5-디프로필 아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 38g(111mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에서 연화시키고, 여과 제거한다. 여액을 농축시키고, 크로마토그래피한다. (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올(19:1)). (3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-디프로필아민 15.6g(66%)을 R=0.25(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)의 황색 오일로서 수득한다.
(e) 메틸 포름에이트 100ml 중 (3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일메틸)-디프로필아민 15.6g(73.5mmol)의 용액을 환류하면서 7시간 동안 가열한다. 후속적으로 영액을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. R= 0.28(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)의 N-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)포름아미드 14g(79%)을 수득한다.
(f) 메틸렌 클로라이드 5ml 중 옥시염화인 0.92ml(10mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 25ml 및 디이소프로필아민 4.3ml(30mmol) 중 N-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)포름아미드 2.4g(10mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반시킨다. 용액을 빙수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시킨다. 5-(디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)-이소시아니드를 수득하여 추가의 정제없이 후속 h) 반응에 사용한다.
(g) 디메틸포름아미드 30ml 및 아세트산 6ml 중 6H-티에노[2,3-d][1,3] 옥사진-4,6(7H)-디온(J.Chem.Res.(M). 1986. 1459) 7.23g(42.75mmol) 및 L-아제티딘-2-카복실산 1.99g(24.75mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 갈색 용액을 증발시키고, 갈색 잔사를 수득하여 에탄올로부터 결정화한다. (S)-7,7a-디하이드로아제토[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-4,8(6H,9H)-디온 3.74g(42%)을 융점 272 내지 274℃의 무색 침상으로 수득한다.
(h) 디메틸포름아미드 20ml 중 (S)-7,7a-디하이드로아제토[1,2-a]티에노[2,3-e][1,4]디아제핀-4,8(6H,9H)-디온 1.94g(9.3mmol)의 용액을 -30℃에서 디메틸 포름아미드 10ml 중 NaH(55%, 헥산으로 세척) 0.45g(10.3mmol)의 현탁액에 가하면서 혼합물을 -30℃에서 40분 동안 교반시킨다. -60℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드5ml 중 디페닐 클로로포스페이트 2ml(9.3mmol)의 용액을 온도가 -45℃보다 높아지지 않도록 적가한다. 후속적으로 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시킨다.
동시에 칼륨 3급 부틸레이트 1.2g(10.3mmol)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, -60℃에서 디메틸포름아미드 20ml 중 5-(디프로필아미노 메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)-이소시아니드 2.2g(10mmol)로 처리한다. 이렇게 하여 수득된 반응 혼합물을 상기와 같이 제조한 용액에 -70℃에서, -40℃로 냉각시킨 적하 깔때기를 통해 적가한다. 암갈색 점성 용액을 수득하고, 1시간 동안 -60℃에서 교반시키고, -40℃에서 아세트산 10ml로 중화시킨 후, 빙수에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.370g(10%)을 R=0.21(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 155]
N,N-디메틸포름아미드 20ml 중 6-플루오로-3,4-디하이드로-4-메틸-2H-1,4-벤조디아제핀-2,5(1H)-디온(EPA 27 214) 1.94g(9.3mmol)의 용액을 -30℃에서 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중 NaH(55%, 헥산으로 세척) 0.45g(0,3mmol)의 현탁액에 적가하면서 혼합물을 40분 동안 -30℃에서 교반시킨다. -60℃로 냉각시킨 후 N,N-디메틸포름아미드 5ml 중 디페닐 클로로포스페이트 2ml(9.3mmol)의 용액을 온도가 -45℃보다 높아지지 않도록 적가한다. 후속적으　 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시킨다.
동시에 칼륨 3급 부틸레이트 1.2g(10.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, -60℃에서 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중 5-(디프로필 아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)이소시아니드 2.2g(10mmol)로 처리한다. 이렇게 하여 수득된 반응 혼합물을 상기와 같이 제조한 용액에 -70℃에서 -40℃로 냉각시킨 적하 깔때기로 적가한다. 암갈색 점성 용액을 수득하고 1시간 동안 -60℃에서 교반시키고, -40℃에서 아세트산 10ml로 중화시킨 후, 빙수에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드 3회 세척한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 에텔 아세테이트/메탄올 20:1)하여 7-플루오로-5-메틸-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.480g(12%)을 R=0.26(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액 140:10:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 156]
(a) 디메틸포름아미드 75ml 및 아세트산 15ml 중 5-플루오로-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온 10g(55.2mmol) 및 L-아제티딘-2-카복실산 5.66g(55.2mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 갈색 용액을 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 (S)-5-플루오로-1,2,4,9,10,10a-헥사하이드로아제토[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10-디온 6g(42%)을 융점이 232 내지 233.5℃인 베이지색 침상으로서 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 20ml 중 (S)-5-플루오로-1,2,4,9,10,10a-헥사하이드로아제토[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10-디온 2.05g(9.3mmol)의 용액을 -30℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중 NaH(55%,헥산으로 세척) 0.45g(10.3mmol)의 현탁액에 가하면서 혼합물을 -30℃에서 40분간 교반시킨다. -60℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 5ml 중 디페닐 클로로포스페이트 2ml(9.3mmol)의 용액을 온도가 -45℃보다 높아지지 않도록 적가한다. 후속적으로 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시킨다.
동시에 칼륨 3급 부틸레이트 1.2g(10.3mmol)를 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, -60℃에서 디메틸포름아미드 20ml 중 5-(디프로필 아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)이소시아니드 2.2g(10mmol)로 처리한다. 이렇게 하여 수득된 반응 혼합물을 상기와 같이 제조한 용액에 -70℃에서 -40℃로 냉각시킨 적하 깔때기를 통해 적가한다. 암갈색 점성 용액을 수득하고, 1시간 동안 -60℃에서 교반시키고, -40℃에서 아세트산 10ml로 중화시킨 후, 빙수에 붓고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 (S)-8-플루오로-1-(5-디프로필 아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[1,2-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.360g(9%)을 R=0.28(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 157]
N,N-디메틸포름아미드 20ml 중 (S)-5,6-디플루오로-1,2,4,9,10,10a-헥사하이드로아제토[1,2-c][1,4]벤조디아제핀-4,10-디온 2.2g(9.3mmol)의 용액을 -30℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중 NaH(55%, 헥산으로 세척) 0.45g(10.3mmol)의 현탁액에 적가하면서 혼합물을 -30℃에서 40분 동안 교반시킨다. -60℃로 냉각시킨 후 N,N-디메틸포름아미드 5ml 중 디페닐 클로로포스페이트 2ml(9.3mmol)의 용액을 온도가 -45℃보다 높아지지 않도록 적가한다. 후속적으로 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시킨다.
동시에 칼륨 3급 부틸레이트 1.2g(10.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, -60℃에서 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중에 5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸이소시아니드 2.2g(10mmol)로 처리한다. 이렇게 하여 수득된 반응 혼합물을 상기와 같이 제조한 용액에 -70℃에서 -40℃로 냉각시킨 적하 깔때기를 통해 적가한다. 암갈색 점성 용액을 수득하고, 1시간 동안 -60℃에서 교반시키고, -40℃에서 아세트산 10ml로 중화시킨 후, 빙수에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 (S)-7,8-디플루오로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H-11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.38g(9%)을 R=0.25(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 158]
(a) 클로로아세트산 무수물 1.9g(11.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 25ml 중 (E) 및/또는 (Z)-(S)-1-(아미노하이드록시이미노메틸)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 2.8g(9.68mmol)의 용액에 가하면서 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 후속적으로 이를 105℃로 2시간 동안 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 2N 수산화나트륨 용액 메틸렌 클로라이드 사이에서 분획시킨다. 수성상 메틸렌 클로라이드로 역세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 수득하여 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 결정화한다. 융점 210 내지 213℃의 베이지색 분말로서 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c][1,4]디아제핀-8-온 2.4g(71%)을 수득한다.
(b) 디에틸아민 0.36ml(3.45mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c][1,4]디아제핀-8-온 400mg(1.15mmol)의 현탁액을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)한다. (S)-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 410mg(92%)을 R=0.31(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 159]
디부틸아민 0.6ml(3.45mmol)을 N,N-디메틸푸롬아미드 10ml 중 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 400mg(1.15mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고 잔사를 메틸렌 크로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기상은 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)한다. (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 425mg(84%)을 R=0.31(실리카겔, 메틸 아세테이트/메탄올 10:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 160]
피페리딘 0.34ml(3.45mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 400mg(1,15mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상은 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 15:1)한다. (S)-1-(5-피페리딘 -1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 375mg(82%)을 R=0.22(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 15:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 161]
(a) 클로로아세트산 무수물 13.44g(78.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 250ml 중 (E)- 및 또는 (Z)-3-(아미노하이드록시이미노-메틸)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-8-온 18.92g(68.48mmol)의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 후속적으로 이를 105℃로 2시간 동안 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 2N 수산화나트륨 용액 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이트로 역세척하고, 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 결정화한다. 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 18g(78%)을 융점 221 내지 223℃의 베이지색 분말로서 수득한다.
(b) 프로필아민 0.73ml(9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 1g(3mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획시킨다. 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기상은 건조시키고, 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))한다. (S)-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 0.86g(80%)을 R=0.38(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 수용액(140:10:1))의 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 162]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 0.93g(3mmol)을 10ml의 메틸렌 클로라이드 중 벤질 브로마이드 0.51g(3mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 0.52g(4mmol)과 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 살리카겔에서 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트/메탄올 6/1로 용출시켜 3-(3-벤질아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온을 수득하여 이를 융점 195 내지 198℃인 염산염(0.25g: 17%)으로 전환시킨다.
[실시예 163]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 0.93g(3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중 5-브로모-1-펜텐 0.99g(6.6mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 1.04g(8mmol)과 함께 100℃에서 밤새도록 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트로 용출시켜 3-(3-(비스-(펜트-4-에닐)아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 수득하여 이를 융점이 167 내지 169℃인 염산염 (0.55g:38%)으로 전환시킨다.
[실시예 164]
3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]디아제핀-6-온 3.4g(10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 4-브로모-1-부텐 2.7g(20mmol) 및 N-에틸 디이소프로필아민 2.7g(23mmol)과 함께 70℃에서 주말에 걸쳐 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트루부터 재결정화한 후 융점이 143 내지 145℃인 3-(3-(비스-(펜트-4-에닐)아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.61g(13.5%)을 수득하여 이를 융점이 145 내지 150℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 165]
(a) 1,1'-카보닐디이미다졸 11.5g(71mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml 중 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-7-카복실산(EP 285 837 A1) 17g(64.6mmol)의 현탁액에 가한다. 생성된 담갈색 용액을 50℃로 45분 동안 가열한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에서 암모니아 수용액 20ml를 적가한다. 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 100ml에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 물, 에탄올 및 에테르 순으　 세정한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-7-카복스아미드 15g(89%)을 융점이 250℃보다 큰 무색 결정으로서 수득한다.
(b) 트리풀루오로아세트산 무수물 8.7ml(62.9mmol)을 5내지 8℃에서 디옥산 80ml 및 피리딘 20ml 중 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-7-카복스아미드 15g(57.2mmol)의 현탁액에 적가한다. 베이지색 용액을 수득하고 이를 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 빙수 220ml에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시킨다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-7-카보니트릴 12.7g(91%)을 융점이 197 내지 200℃인 백색 분말로서 수득한다.
(c) 5-메틸-4-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-7-카보니트릴 8.7g(35.6mmol) 및 하이드록실아민 염산염 3.7g(53.4mmol)을 새로 제조한 메탄올 중 나트륨 메틸레이트의 용액(메탄올 200ml 중 나트륨 1.1g((49.9mmol)로부터)에 가하면서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이어서, 현탁액을 증발시키고, 잔사를 물 100ml로 처리한다. 침전물을 수득하여 이를 여과시키고, 고진공하에 건조시킨다. (E)- 및/또는 (Z)-7-(아미노-하이드록시이미노메틸)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-4-온 7.7g(78%)을 융점이 216 내지 217℃인 무색 분말로서 수득한다.
(d) 1,1'-카보닐디이미다졸 5.40g(33.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 150ml 중 BOC-글리신 5.40g(30.5mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, (E)- 및/또는 (Z)-7-(아미노-하이드록시이미노메틸)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-4-온 7.70g(7.58mmol)을 가하면서 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시킨다. 갈색 용액을 수득하여 이를 고진공하에서 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)한다. 7-(5-BOC-아미노메탈-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-4-온 8.40g(73%)을 R=0.35(실리카겔. 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)의 무색 발포체로서 수득한다.
(e) 트리플루오로아세트산 50ml 중 7-(5-BOC-아미노메탈-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-4-온 8.40g(20.2mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 이어서 수성상을 암모니아 수용액 10ml로 염기성화하고 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 유기상을 황상 나트륨에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 수득한 잔사를 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 결정화한다. 7-(5-아미노메탈-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-4-온 5g(78%)을 융점이 181 내지 183℃인 베이지색 분말로 수득한다.
[실시예 166]
(S)-1-(3-아미노메탈-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.98g(9.25mmol)을 75℃에서 60시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 20ml 중 N-에틸 디이소프로필아민 3.2g(25mmol) 및 4-브로모-1-부텐 2.5g(18.5mmol)과 함께 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트로 용출시켜 (S)-1-[3-[비스-(부트-3-에닐)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.62g(15%)을 수득하여 이를 융점이 80 내지 87℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 167]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.5g(4.5mmol)을 벤질아민 10ml 중에서 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피하면서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여 융점이 88내지 92℃인 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.3g(71%)을 수득하여 이를 융점이 178 내지 182℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 168]
(S)-1-(3-디알릴아미노메탈-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.8g(4mmol)을 메탄올 50ml에 용해시키고, 상압, 실온에서 60mg의 5% 팔라듐-목탄의 존재하에서 수소화한다. 촉매를 분리시키고, 용액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 19.5/0.5로 용출시켜 (S)-1-(3-디프로필-이미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1g(60%)을 수득하여 이를 융점이 198 내지 201℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 169]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.5g(4.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml 및 피롤리딘 1.1ml(14mmol) 중에서 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 5-메닐-3-(5-(피롤리딘-1-일)-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.4g(84%)을 수득하여 이률 융점이 251 내지 254℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 170]
(S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.5g(4.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 에틸 요오다이드 0.8ml(9.7mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 2.5ml(14.7mmol)과 함께 80℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19.5/0.5로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(3-디에틸아미노메탈-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.8g(46%)을 수득하여 이를 융점이 169 내지 171℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 171]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.5g(4.5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 30ml 및 3-피롤ㄹ니 1ml(14mmol) 중에서 80℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 5-메틸-3-(5-(3-피롤린-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.2g(12%)을 수득하여 이를 융점이 215 내지 220℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 172]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.7g(5mmol)을 사이클로프로필아민 5ml(7.2mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 암모니아 수용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 융점이 176 내지 178℃인 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.17g(65%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 173]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.2g(6.3mmol)을 벤질메틸아민 20ml(183mmol)과 함께 실온에서 밤새도록 교반시키고, 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 161 내지 162℃인 3-(5-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.80g(66%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 174]
(a) 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 4.1g(10mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시키고, 수소화나트륨 분산액(오일중 55%) 0.44g(10mmol)으로 탈양성자화한다. 프로필 요오다이드 1.7g(10mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후 융점이 148 내지 150℃인 3-(5-N-BOC-N-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.53g(6.6mmol)을 실온에서 밤새도록 3N 메탄올성 염산 30ml와 함께 교반시킨다. 수득된 현탁액을 에테르로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, 흡인여과한다. 5-메틸-3-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.99g(77%)을 융점이 248 내지 250℃인 염산염ㅇ로서 수득한다.
[실시예 175]
(a) BOC-글리신 10.5g(60mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이이다졸 9.73g(60mmol)을 소량씩 가하고, 55℃에서 20분 동안 교반시킨다. 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 15.5g(57.1mmol)을 가한후 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척한다. 용액을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에탄올로부터 결정화한 후 융점이 108 내지 113℃인 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 15.9g(38.7mmol)을 실온에서 3시간 동안 트리플루오로아세트산 40ml에서 교반시킨다. 용액을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 에틸 아세테이트로 6회 추출한다. 합한 유기상을 건조 및 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 192 내지 195℃인 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.03g(17%)을 수득한다.
[실시예 176]
(a) (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1카복실산 192.4g(714.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 900ml에 현탁시키고, 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 116g(715mmol)으로 처리하고 30분 동안 50℃에서 교반시킨다. 25% 암모니아 173ml를 25 내지 30℃에서 30분 이내에 적가한다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 알콜 500ml에 용해시킨다. 에테르 250ml를 가한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 결정을 흡인 여과하고, 건조시킨다. 융점이 228 내지 230℃인 (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카복스아미드 133.6g(69%)을 수득한다.
(b) (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-복스아미드 78g(290mmol)을 디옥산 380ml 및 피리딘 68ml에 현탁시키고 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 59ml(424mmol)로 적가처리한다. 50℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 2ℓ에 붓고 결정을 흡인여과하고, 물로 세정하고, 건조시킨다. 융점이 232 내지 234℃인 (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카보니트릴 60g(82%)을 수득한다.
(c) (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카보니트릴 64.7g(258mmol)을 알콜 1.5ℓ 및 물 300ml 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 42.36g(608mmol) 및 탄산 나트륨 52.8g(497mmol)과 함께 2.5시간 동안 가열 환류시킨다. 알콜을 증발시키고, 잔사를 수득하여 0℃로 냉각시킨다. 결정을 흡인 여과하여 물로 세척하고, 건조시킨다. 분해점이 216℃인 (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카복스아미독심 68.5g(93%)을 수득한다.
(d) (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카복스아미독심 (140mmol)과 함께 실온에서 밤새도록 교반시키고 110℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 융점이 205 내지 207℃인 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.4g(4mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml 및 프로필아민 5.2g(90mmol)과 함께 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하면서 메틸렌 클로라이드 /메탄올 19/1로 용출시켜 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.07g(73%)을 수득하여 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 177]
(a) BOC-글리신 36.4g(205mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 300ml에 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 35.8g(220mmol)으로 소량씩 처리한다. 용액을 50℃에서 30분 동안 교반시키고, 여기에 (S)-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카복스아미독심 54.7g(194mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새도록 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 73g(89%)을 백색 발포체로서 수득하여 이를 추가의 정제없이 후속단계에 사용한다.
(b) (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 25g(59.3mmol)을 실온에서 밤새도록 3N 메탄올성 염산 60ml와 함께 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 수성상을 농암모니아로 알칼리성화하고, 메틸렌 클로아이드로 7회 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발 시킨 후 융점이 211 내지 214℃인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 16.9g(88%)을 수득한다.
[실시예 178]
(S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 6.9g(21.4mmol)을 1,3-디메틸 3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온 80ml 중 프로필 요오다이드 7.65g(45mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 6.5g(50mmol)과 함께 80℃에서 밤새도록 교반시키고, 100℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.32g(38%)을 수득하고, 이를 융점이 208 내지 210℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 179]
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.96g(4.1mmol)을 에틸 아세테이트 25ml에 용해시키고, 5% 팔라듐-목탄 37mg의 존재하에 상압 실온에서 수소화한다. 촉매를 분리하고, 용액을 증발시킨다. 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.49g(83%)을 수득하고, 이를 융점이 222 내지 225℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 180]
(a)디옥산 85ml와 피리딘 6.8ml의 혼합물중 (S)-8-클로로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 11.9g(0.0394mol)의 현탁액을 트리풀루오로아세트산 무수물 7.1ml(0.051mmol)로 0℃에서 처리한다. 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 빙수에 붓는다. 1.5시간 동안 교반시킨 후 현탁액을 흡인여과한다. (S)-8-클로로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 11.2g(100%)을 융점이 130℃(분해)인 백색 결정으로서 수득한다.
(b) (S)-8-클로로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 178.7g(628mmol) 및 하이드록실아민 염산염 65.5g(941mmol)을 나트륨 17.3g(753mmol) 및 메탄올 1.5ℓ로부터 제조한 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 물 1ℓ로 희석시킨다. 현탁액을 수득하여 이를 흡인여과하고, 결정을 건조시킨다. 분해점이 269℃인 (S)-8-클로로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 169.7g(85%)을 수득한다.
(c) (S)-8-클로로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 31.7g(100mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 200ml에 현탁시키고, 클로로아세트산 무수물 18.8g(110mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 105℃로 2시간 동안 가열하고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔에서 클로로포름/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 211 내지 212℃인 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 27.9g(74%)을 수득한다.
(d) (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.76g(10mmol)을 실온에서 2시간 동안 벤질메틸아민 10g(82mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-N-벤질-N-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.4g(95%)을 수득하여 융점이 213 내지 215℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 181]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.76g(10mmol)을 이소프로필메틸아민 2g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 에틸아세테이트/에탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.4g(90%)을 수득하여 이를 융점이 198 내지 203℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 182]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.76g(10mmol)을 디에틸아민 2.19g(30mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 30ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실기카겔 메틸렌클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.5g(96%)을 수득하여 이를 융점이 218 내지 220℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 183]
(a) 7-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 9.8g(32mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 60ml 중에서 클로로아세트산 무수물 7g(41mmol)과 함께 실온에서 1시간 동안, 105℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.09g(3mmol)을 디프로필아민 1.02g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 4,5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.16g(90%)을 수득하여 이를 융점이 212 내지 215℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 184]
(a) 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 4.4g(10mmol)을 10℃에서 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물은 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 7-클로로-5-메틸-3-(5-N-BOC-N-프로필아미노-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.50g(51%)을 백색 발포체로서 수득하여 이를 추가의 정제 없이 공정 처리한다.
(b) 7-클로로-5-메틸-3-(5-N-BOC-N-프로필아미노-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.5g(5.1mmol)을 3N 메탄올성 염산 10ml 중에서 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 수득하고, 0℃로 냉각시켜 흡인여과한다. 메탄올로부터 재결정화하여 분해점이 235℃인 7-클로로-5-메틸-3-(5-N-BOC-N-프로필아미노-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염 0.94g(41%)을 수득한다.
[실시예 185]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.5g(4.1mmol)을 벤질메틸아민 5g(41.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 3-(5-N-벤질-N-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.29g(72%)을 수득하고, 이를 융점이 214 내지 216℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 186]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.76g(10mmol)을 디부틸아민 5g(39mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 자사를 실리카겔에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.3g(92%)을 수득하여 이를 융점이 120 내지 125℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 `187]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 3.76g(10mmol)을 피페리딘 5g(58mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 4.1g(96%)을 수득하여 이를 융점이 177 내지 179℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 188]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.94g(2.5mmol0을 헥사메틸렌아민 2g(20mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml 와 함게 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 자사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토
[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.01g(92%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 189]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 헵타메틸렌이민 1.5g(13.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml 와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-헵타메틸렌이민-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.2g(88%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 190]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.94g(2.5mmol)을 메틸사이클로헥실아민 3g(26.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-N-사이클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.97g(69%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 191]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.94g(2.5mmol)을 3급 -부틸메틸아민 2g(23mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-N-3급-부틸-N-메틸아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.81g(75%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 192]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.94g(2.5mmol)을 3급-부틸아민 2g(27mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-3급-부틸-부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.91g(88%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 193]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.94g(2.5mmol)을 디이소프로필아민 2g(198mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 80℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.81g(73%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 194]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.88g(5mmol)을 디에탄올아민 1.5g(15mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 173 내지 175℃인 (S)-8-클로로-1-(5-디에탄올아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.89g(85%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 195]
(a)수소화나트륨 분산액 (오일중 55%) 10.1g을 헥산으로 세척하고, N,N-디메틸포름아미드 180ml에 현탁시킨다. (S)-6-플루오로-1,2,4,9m10,10a-헥사하이드로-아제토[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10-디온 45.8g(208mmol)을 -40 내지 -20℃에서 소량씩 가하고 -40 내지 -20℃에서 1시간 동안 탈양성자화한다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중 디페닐 클로로포스페이트 59g(219mmol)의 용액 및 에틸 이소시아네이트 24.9g(220mmol)을 연속해서 가한 후, N,N-디메틸포름아미드 50ml 중 칼륨 3급 -부틸레이트 24.5g(218mmol)의 용액을 -60℃내지 -55℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 아세트산 7ml로 중화시키고 빙수 600ml에 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 10회 추출하고, 합한 유기상을 물로 4회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드로부터 결정화하여 백색 결정 13.6g을 수득한다. 모액을 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 추가로 융점이 226 내지 227℃인 에틸 (S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 10.9g(총수율 62%)을 수득한다.
(b) 에틸(S)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 40.58g(128.7mmol), 에탄올 300ml 및 4N-수산화나트륨 용액 32.5ml(130mmol)을 증기욕에서 1.5시간 동안 가열환류시킨다. 알콜을 회전 증발기에서 증발시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고 4N 염산 32.5ml(130mmol)로 pH 3 내지 4가 되도록 산성화한다. 현탁액을 수득하고, 이를 냉각시키고 흡인여과시킨다. 필터 잔사를 소량이 빙수로 세척하고, 건조시킨다. 융점이 159 내지 160℃인 (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 36.67g(99%)을 수득한다.
(c) (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 100g(348mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 600ml에 현탁시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸 64.1g(395mmol)으로 처리한다. 50℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 25%암모니아 80ml를 13 내지20℃에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 빙수 2ℓ에 붓는다. 생성된 현탁액을 흡인 여과시키고, 결정을 건조하여 융점이 223 내지 224℃인 (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 52.7g(76%)을 수득한다. (d)(S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 75.6g(264mmol)을 디옥산 340ml 및 피리딘 45ml에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(323mmol)로 약 7℃에서 적가처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시키고, 물 2ℓ에 붓는다. 생성된 현탁액을 흡인 여과시키고, 결정을 건조시켜 (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 45.65g(64%)을 수득하고, 추가의 정제없이 후속단계에서 사용한다.
(e) 나트륨 4.2g(180mmol)을 메탄올 225ml에 용해시킨다. 하이드록실아민 염산염 13.55g(195mmol) 및 (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 40g(149mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 비점에서 밤새도록 교반시킨다. 현탁액을 5℃로 냉각시키고 흡인여과시킨다. 결정을 물로 세정하고, 건조시킨다. (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 38.9g(87%)을 수득하여 추가의 정제없이 후속단계에서 사용한다.
(f) (S)-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 15.9g(52.8mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml 및 클로로아세트산 무수물 9.93g(58mmol)과 함게 실온에서 0.5시간 동안 105℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 크로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.8g(5mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml 및 디프로필아민 2g(20mmol)과 함께 밤새도록 실온에서 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 실리카겔상에서 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하고, (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.8g(85%)을 수득하고 이를 염산염으로 전환시킨다(무정형).
[실시예 196]
(S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.8g(5mmol)을 프로필아민 2g(34mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-7-플루오로-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.4g(73%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 197]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.99g(3mmol)을 디에틸아민 1.2g(16mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml중에서 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 153 내지 154℃인 3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.9g(81%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 198]
3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.99g(3mmol)을 디부틸아민 2g(16mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml 중에서 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 105 내지 110℃인 3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.82g(65%)을 수득한다.
[실시예 199]
(S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.15g(3.5mmol)을 디에틸아민 0.73g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.23g(93%)을 수득하여 이를 융점이 209 내지 211℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 200]
(S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.15g(3.5mmol)을 디부틸아민 1.29g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml 와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-1-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.04g(68%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 201]
(a) (S)-5-브로모-1,10a-디하이드로-2H-아제토[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-4,10(9H)-디온 30g(106.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고, -20℃에서 (오일중 55%) 수소화나트룸 분산액(헥산으로 세척된) 5.6g(128mmol)으로 처리하고, -30 내지 -20℃에서 30분 동안 탈양성자화한다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 25ml 중 디페닐 클로로포스페이트 43g(160mmol)의 용액을 -60℃에서 가하고, 혼합물을 최고 -45℃에서 35분 동안 교반시킨다. 동시에 개별적으로 칼륨 3급-부틸레이트 12g(107mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, -60℃에서 에틸 이소시아노아세테이트 12.1g(107mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 탈양성자화된 에틸 이소시아노아세테이트에 최고-65℃에서 1.25시간 이내에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 아세톤/드라이 아이스욕에서 교반시키고, 아세트산 10ml로 중화시키고 빙수 500ml에 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(총 1.2ℓ)로 5회 추출하고 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발건조시킨다. 잔사를 에탄올 및 에테르로부터 재결정화하고, 융점이 184 내지 185℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실레이트 21.8g(57.9mmol)을 15분 동안 4N 수산화나트륨 용액 17ml 및 에탄올 200ml와 함께 가열 환류시킨다. 4N 염산 17ml 및 물 250ml를 실온에서 가한다. 알코올 증발시키고 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 흡인여과시키고 결정을 건조시켜 융점이 178 내지 180℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 19.8g(98%)을 수득한다.
(c) (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복실산 19.8g(56.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 현탁시키고, 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 10.1g(62.6mmol)로 처리하고, 30분 동안 70℃에서 교반시킨다. 25% 암모니아 50를 25 내지 30℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 물 50ml로 희석하고 0℃로 냉각시키고, 결정화시키고, 흡인여과하고, 건조시킨다. 융점이 314 내지 317℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 133.6g(69%)을 수득한다.
(d) 디옥산 100ml 및 피리딘 15ml의 혼합물중 (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 19g(54.7mmol)의 현탁액을 트리풀루오로 아세트산 무수물 15ml로 7내지 10℃에서 처리한다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 물 600ml에 붓는다. 1시간 후, 흡인여과시킨다. 융점이 133 내지 136℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 13.1g(72%)을 수득한다.
(e) (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 13g(39.5mmol)을 물 40ml 및 에탄올 200ml 중 하이드록실아민염산염 5.7g(82mmol) 및 탄산나트룸 7.5g(71mmol)과 함께 50℃에서 1시간 동안과 75℃에서 10분 동안 교반시킨다. 물 50ml로 희석시킨 후, 현탁액을 흡인 여과하면서 결정을 건조시킨다. 융점이 265 내지 266℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 7.33g(51%)을 수득한다.
(f) (S)-8-브로모-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 7g(19.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml 중 클로로아세트산 무수물 3.8g(22.2mmol)과 함게 실온에서 1시간 동안 및 105℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화한 후 융점이 210 내지 211℃ 인 (S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 5.3g(65%)을 수득한다.
(g) (S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.26g(3mmol)을 디에틸아민 0.44g(6mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml 와 함께 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.14g(82%)을 수득하여 융점이 206 내지 209℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 202]
(a) 디옥산 50ml 및 피리딘 7ml의 혼합물 중 (S)-8-브로모-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미드 12.8g(35.4mmol)의 현탁액을 7 내지10℃에서 트리 플루오로아세트산 무수물 6.5ml로 처리한다. 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 물 200ml에 붓는다. 1시간 후 현탁액을 흡인 여과한다. 융점이 253 내지 254℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 12.1g(100%)을 수득한다.
(b) (S)-8-브로모-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴 12g(35mmol)을 비점에서 2시간 동안 에탄올 170ml 및 물 40ml 중 중탄산나트륨 9.6g(94mmol) 및 하이드록실아민 염산염 7.3g(105mmol)과 함께 교반시킨다. 알콜을 증발시킨후 현탁액을 수득하여 냉각시키고, 결정을 흡인여과시키고, 건조시켜 융점이 235 내지 237℃인 (S)-8-브로모-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 11.4g(86%)을 수득한다.
(c) (S)-8-브로모-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 11.5g(30.6mmol)을 실온에서 1시간 동안과 105℃에서 3시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 60ml 중 클로로아세트산 무수물 6.02g(35.2mmol)으로 처리한다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화용액을 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 242 내지 244℃인 (S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 10.2g(76%)을 수득한다.
(d) (S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.3g(3mmol)을 실온에서 5시간 동안 디프로필아민 1.02g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-브로모-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.41g(94%)을 수득하고, 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 203]
(a) (S)-8-클로로-7-플루오로-9-옥소-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 6.24g(18.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 40ml 및 클로로아세트산 무수물 3.43g(20mmol)과 함께 실온에서 60시간 동안과 105℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마트그래피하여 융점이 214 내지 217℃인 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.88g(26%)을 수득한다.
(b) (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1g(2.5mmol)을 디부틸아민 0.98g(7.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실라카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디부틸아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.44g(36%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 204]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.88g(2.5mmol)을 디에틸아민 0.5g(6.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 (S)-8-클로로-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.9g(95%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 205]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-7-플루오로메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.19g(3mmol)을 디프로필아민 1.02g(10mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.33g(96%)을 수득하여 이를 융점이 216 내지 218℃
인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 206]
(a) 5-메틸-6-옥소-7-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 7g(20.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml 중에서 클로로아세트산 무수물 4.05g(23.7mmol)과 함께 실온에서 2시간 동안 및 105℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 180 내지 184℃인 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-7-플루오로메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.19g(3mmol)을 프로필아민 5.3g(90mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 5-메틸-3-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-트리플루오로-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.84g(67%)을 수득하여 융점이 234 내지 237℃인 염산염을 전환시킨다.
[실시예 207]
(a)N,N-디메틸포름아미드 100ml 중에 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 24.9g(74.1mmol)을 현탁시키고, 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 14.3g(89mmol)으로 처리하고 70℃에서 30분 동안 교반시킨다. 25% 암모니아 50ml로 25 내지 30℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 물 200ml로 희석시키고 0℃로 냉각시키고, 결정을 흡인 여과시키고, 건조시켜 융점이 278 내지 279℃인 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미드 21.6g(86%)을 수득한다.
(b) 디옥산 100ml 및 피리딘 15ml의 혼합물중 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미드 21.5g(64.1mmol)의 현탁액을 7 내지 10℃에서 트리풀루오로아세트산 무수물 15ml로 처리한다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물 600ml에 붓는다. 1시간 후, 현탁액을 흡인여과한다. 융점이 226 내지 228℃인 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴 17.8g(88%)을 수득한다.
(c) 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴 17.85g(56.3mmol)을 에탄올 300ml 및 물 60ml 중 하이드록실아민 염산염 8g(115.1mmol) 및 탄산나트륨 10.3g(97.7mmol)과 함께 50℃에서 1시간과 75℃에서 20분 교반시킨다. 물 50ml로 희석시킨 후, 현탁액을 흡인여과시키고, 결정을 건조시킨다. 융점이 265 내지 266 ℃인 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 16.95g(86%)을 수득한다.
(d) 7-브로모-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 16.9g(48.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml 중 클로로아세트산 무수물 9.5g(55.5mmol)과 함께 실온에서 1시간과 105℃에서 3시간 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서건조시키고, 용매를 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 242 내지 244℃인 7-브로모-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.04g(5mmol)을 디프로필아민 1.5g(15mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 7-브로모-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.61g((68%)을 수득하여 이를 융점이 135 내지 145℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 208]
(S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.1g(5mmol)을 디프로필아민 1.52g(15mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 122내지 124 ℃인 (S)-8-브로모-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.2g(50%)을 수득하여 이를 융점이 196 내지 198℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 209]
(S)-8-브로모-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.88g(5mmol)을 비스 (2-메톡시에틸)-아민 2g(2,2mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 반응 혼합물을 4N 수산화나트륨 용액에서 용해시키면서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 (S)-8-브로모-1-(5-디(2-메톡시에틸)아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.2g(93%)을 수득하여 이를 융점이 188 내지 190℃인 염tks염으로 전환시킨다.
[실시예 210]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.94g(2.5mmol)을 프로필아민 1g(17mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 237 내지 239℃인 (S)-8-클로로-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.92g(92%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 211]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.5g(4.5mmol)을 헵타메틸렌이민 0.5g(4.4mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 158 내지 159℃인 3-(5-(헵타메틸렌이민-1-일)-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.76g(90%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 213]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 디사이클로헥실아민 5ml(25mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 7ml와 함께 65℃에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디사이클로헥실아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.8g(51%)을 수득하고, 이를 융점이 155 내지 185℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 214]
(S)-8-클로로-1-(5-디사이클로헥실아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 2,6-디메틸피페리딘 2g(17mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 70℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카켈에서 에틸 아세테이트/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.83g(61%)을 수득하여 이를 융점이 233 내지 236℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 215]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 디펜틸아민 2g(12.7mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디펜틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.01g(68%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 216]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 3,3-디메틸피페리딘 2g(17.7mmol) 및 N,N-디메틸포름아　드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.34g(98%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 217]
(a) 7-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 9.8g(32.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 60ml 중 클로로아세트산 무수물 7g(41mmol)과 함께 실온에서 1시간 동안과 105℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 208 내지 210℃인 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 6.63g(57%)을 수득한다.
(b) 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.6g(4.4mmol)을 실온에서 4.5시간 동안 디에틸아민 1.1g(1.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.50g(85%)을 수득하여 융점이 250 내지 252℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 218]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.6g(4.4mmol)을 디부틸아민 3.6ml(21mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 140 내지 142℃인 7-클로로-3-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온1.23g(61%)을 수득하여 융점이 184 내지 187℃염산염으로 전환시킨다.
[실시예 219]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 디헥실아민 1.7g(9mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리 카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디헥실아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.89g(56%)을 수득하여 이를 염산염(무정형)으로 전환시킨다.
[실시예 220]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.15g(3.5mmol)을 3,3-디메틸피페리딘 1g(8.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml 와 함께 실온에서 1시간 동안교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트/에탄올 9/1로 용출시키면서 융점이 167 내지 168℃인 3-[5-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.32g(92%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 221]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.15g(3.5mmol)을 피페리딘 1g(11.7mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 10ml와 함께 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세티이트/에탄올 9/1로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 167 내지 168℃인 5-메틸-3-(5-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.98g(74%)을 수득하여 이를 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 222]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.3g(3,6mmol)을 디이소부틸아민 1.6ml(8.9mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml 와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 158 내지 160℃인 7-클로로-3-(5-디이소부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.69g(42%)을 수득하여 이를 융점이 125 내지 128℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 223]
(S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.13g(3mmol)을 디이소부틸아민 0.97g(7.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml 와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 (S)-8-클로로-1-(5-디이소부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.07g(76%)을 수득하여 이를 융점이 125 내지 140℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 224]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 72g(212mmol)을 디이소프로필아민 150ml(1,06mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 300ml와 함께 80℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 2N 염산 100ml로 2회 추출한다. 산성상을 농수산화 나트륨 용액으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트/메탄올/아세트산 95/3/2로 용출시키면서 크로마토그래피하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 117 내지 119℃인 3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 51.6(61%)을 수득한다.
[실시예 225]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1g(3mmol)을 디이소부틸아민 3ml(17mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 15ml와 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 170 내지 172℃인 3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.2g(94%)을 수득하여 이를 융점이 200 내지 202℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 226]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.65g(5mmol)을 디-3급-부틸아민 3ml(17.5mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 25ml중에서 75℃에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1로 용출시키면서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 융점이 155 내지 157℃인 3-(5-디-2급-부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.23g(58%)을 수득하여 이를 융점이 133 내지 140℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 227]
7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.82g(5mmol)을 디이소프로필아민 3ml(21.3mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml와 함께 80℃에서 밤새도록 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 실리카겔에서 사이클로헥산/에테르/이소프로판올/암모니아 15/15/5/0.5로 용출시키면서 크로마토그래피하여 융점이 58 내지 63℃인 7-클로로-3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.41g(66%)을 수득하여 이를 융점이 230 내지 231℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 228]
3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 3.30g(10mmol)을 이소프로필아민 3g(50mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 20ml와 함께 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 2회 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 142 내지 144℃인 3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 2.37g(67%)을 수득하여 이를 융점이 252 내지 254℃인 염산염으로 전환시킨다.
[실시예 229]
(a) N,N-디메틸포름아미드 50ml 중 (S)-8-클로로-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카복스아미독심 7.07g(21.3mmol)의 현탁액을 클로로아세트산 무수물 4.0g(23.4mmol)으로 처리한다. 황색 용액을 수득하고, 이를 105℃에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 완전 제거한다. 오일성 생성물을 실리카겔에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1을 사용하여 크로마토그래피하고 수득된 오일성 생성물을 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화한다. 모액을 농축시키고, 잔사를 다시 용출제로서 아세토니트릴로 실리카겔에서 크로마토그래피하고 수득된 생성물의 추가 분획을 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화한다. (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 총 6.27g(75%)을 융점이 184내지 186℃이고 [α] =+36.1。(MeOH, c=1%)의 백색 결정으로서 수득한다.
(b) N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.85g(4.74mmol)의 현탁액을 디에틸아민 1.73g(23.7mmol)으로 처리한다. 실온에서 16시간 교반시킨 후, 수득된 용액에서 용매를 완전히 제거시킨다. 잔사를 실리카겔에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 9/1로 사용하여 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.54g(76%)을 담황색 오일로서 수득한다. 샘플을 에테르로부터 재결정화하여 융점이 151 내지 153℃인 [α] =+35.5。(MeOH, c=1%)의 백색 결정을 수득한다.
(c) 에탄올 10ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 0.84g(1.96mmol)을 4.78N 에탄올성 염산 0.41ml(1.96mmol)로 처리한다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 용액으로부터 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 재결정화한다. (S)-8-클로로-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염(1:1) 0.70g(77%)을 융점이 205 내지 207℃이고 [α] =+25.2。(MeOH, c=1%)의 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 230]
(a) N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.85g(4.74mmol)의 현탁액을 디프로필아민 2.40g(23.7mmol)로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 수득된 용액으로부터 용매를 완전 제거한다. 잔사를 실리카겔에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1을 사용하여 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.03g(94%)을 [α] =+24.4。(MeOH, c=1%)의 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 231]
(a) N,N-디메틸포름아미드 30ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 1.85g(4.74mmol)의 현탁액을 디부틸아민 3.06g(23.7mmol)로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 용액을 수득하여 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 실리카겔에서 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1을 사용하여 크로마토그래피한다. (S)-8-클로로-1-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.15g(94%)을 [α] =+28.7。(MeOH, c=1%)의 담황색 오일로서 수득한다.
(b) 에탄올 20ml 중 (S)-8-클로로-1-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 2.01g(4.16mmol)을 3.70N 에탄올성 염산 1.12ml(4.14mmol)로 처리한다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 용액을 수득하여 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 에탄올/에테르로부터 재결정화한다. (S)-8-클로로-1-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염(1:1) 1.99g(92%)을 융점이 163 내지 165℃이며, [α] =+23.2。(MeOH, c=1%)의 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 232]
(a) 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.66g(1.9mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 희박한 에틸아민 기체 스트림을 실온에서 도입시키고, 반응속도를 36℃로 승온시킨다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 용액을 수득하여 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 19/1을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 농축시킨 후, 베이지색 발포체를 수득하여 이를 에테르에 용해시킨다. 3-(5-에틸 아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.40g(59%)을 융점이 166 내지 168℃인 베이지색 결정으로서 수득한다.
(b) 에탄올 6ml 중 3-(5-에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.37g(1.04mmol)을 3.70N 에탄올성 염산 0.31(1.14mmol)로 처리한다. 0℃에서 아세트산 20ml를 가한 후 결정을 분리시킨다. 3-(5-메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염 (1:1) 0.30g(73%)을 융점이 250 내지 252℃(분해)인 백색 결정으로서 수득한다.
[실시예 233]
(a) 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산 19.8g(0.0639mol)을 N,N-디메틸포름아미드 100ml에 현탁시키면서 아르곤 기체를 도입시키고 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 10.9g(0.067mol)로 소량씩 처리한다. CO방출이 끝나면 베이지색 현탁액을 50℃에서 30분 동안 교반시키고, 냉각시키고, 실온에서 약 10분이내에 25% 암모니아 20ml로 25℃미만에서 적가처리한다. 15분 동안 교반시킨 후, 갈색 용액을 수득하고, 빙수 600ml에 붓는다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고 여과시키면서 결정을 총 200ml의 물로 세정한다. 건조시킨 후, 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미드 14.4g(73%)을 융점이 292 내지 294℃인 베이지색 결정으로 수득한다.
(b) 디옥산 60ml 및 피리딘 8ml 중 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미드 14.4g(0.0466mol)을 10분 이내에 약 8℃에서 트리풀루오로아세트산 무수물 10.3g(0.049mol)로 적가처리한다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반시키고 물 400ml에 붓는다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 뜨거운 에틸아세테이트 300ml에 용해시키고, 용액을 실리카겔 100g에서 흡인 여과시키고 실리카 겔을 에틸 아세테이트 200ml로 세정하고 여액을 증발시킨다. 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴 12g(89%)을 융점이 221 내지 223℃인 담황색 결정으로서 수득한다.
(c) 나트륨 1.0g(0.0432mol)을 메탄올 60ml에 용해시킨다. 여기에 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴 8.85g(0,0304mol) 및 하이드록실아민 염산염 3.25g(0.0469mol)을 연속해서 실온에서 가한다. 백색 현탁액을 실온에서 67시간 동안 교반시키고, 증발시키면서 잔사를 물 100ml에 현탁시키고, 결정을 여과시킨다. 결정을 건조시키고 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 8.2g(83%)을 융점이 228 내지 231℃인 백색 결정으로서 수득한다.
수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 추가의 물질(융점 225 내지 228℃) 0.95g(10%)을 수득한다.
(d) N,N-디메틸포름아미드 70ml 중 7-클로로-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미독심 7.0g(0.0216mol)의 현탁액을 클로로아세트산 무수물 4.38g(0.256mol)으로 처리한다. 황색 용액을 수득하여 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 완전히 제거한다. 오일성 생성물을 아세토니트릴 300ml에 용해시키면서 용액을 활성탄으로 처리하고, 환류 비등시키고, 여과시키면서 실리카겔 100g에서 가열하고, 실리카겔을 아세톤 200ml로 세정하고 여액을 증발시킨다. 결정성 발포체를 에테르 100ml에 현탁시키고, 흡인여과시킨다. 추가의 물질은 모액으로부터 수득할 수 있다. 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 총 5.65g(68%)을 융점이 215 내지 218℃인 백색을 띤 황색 결정으로서 수득한다.
(e) 13ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.30g(3.4mmol)의 현탁액을 디에틸아민 1.24g(0.017mol)로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 수득된 용액으로부터 용매를 완전히 제거한다. 잔사를 용출제로 메틸렌 클로라이드/메탄올 39:1을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 생성물을 에테르/n-헥산으로부터 재결정한다. 7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.3g(91%)을 융점이 140 내지 144℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
(f) 20ml의 에탄올 중의 7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.28g(3.06mmol)을 3.7N 에탄올성 염산 0.91ml(3.36mmol)로 처리한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 수득되는 백색 현탁액을 100ml의 에테르로 처리하고, 흡입여과한다. 7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 1.31g(94%)을 융점이 206 내지 209℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 234]
(a) 13ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.30g(3.4mmol)의 현탁액을 디프로필아민 1.72g(0.017mol)로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 수득되는 용액을 용매로부터 완전히 분리한다. 잔사를 용출제로 메틸렌클로라이드/메탄올을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 생성물을 에테르/n-헥산으로부터 재결정화한다. 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.32g(87%)을 융점이 143 내지 146℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
(b) 20ml의 에탄올 중의 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.25g(2.8mmol)을 3.7N 에탄올성 염산 0.84ml(3.07mmol)로 처리한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 100ml 에테르로 처리하고, 수득된 백색 현탁액을 흡인 여과한다. 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 1.13g(84%)을 융점이 209 내지 211℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 235]
(a) 13ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.30g(3.4mmol)의 현탁액을 디프로필아민 1.44g(0.017mol)로 처리한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 수득되는 용액을 용매로부터 완전히 분리한다. 잔사를 용출제로 메틸렌 클로라이드/메탄올 39:1을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 생성물을 에테르/n-헥산으로부터 재결정한다. 7-클로로-8-플루오로-5-메틸-3-(5-피페리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.39g(95%)을 융점이 210 내지 212℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
(b) 7-클로로-8-플루오로-5-메틸-3-(5-피페리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.37g(3.18mmol)을 50ml의 고온 에탄올에 용해시키고, 3.7N 에탄올성 염산으로 40℃에서 처리한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 약 20ml으로 농축시키고 100ml 에테르로 처리한다. 백색 현탁액을 흡인 여과한다. 7-클로로-8-플루오로-5-메틸-3-(5-피페리딘-1-일메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 1.30g(88%)을 융점이 240내지 243℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 236]
(a) 20ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 7-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.20g(3.14mmol)의 현탁액을 디이소프로필아민 1.59g(0.0166mol)으로 처리한다. 80℃에서 20시간 동안 교반한 후, 수득된 용액을 용매로부터 완전히 분리한다. 잔사를 용출제로 메틸렌 클로라이드/메탄올 39:1을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 생성물을 에테르/n-헥산으로부터 재결정한다. 7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.84g(60%)을 융점이 153 내지 156℃(분해)인 백색결정으로 수득한다.
(b) 20ml의 고온의 에탄올 중에 7-클로로-3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 0.82g(1.84mmol)을 용해시키고, 3.7N 에탄올성 염산 0.55ml(2.02mmol)로 0℃에서 처리한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후 용액을 완전히 농축한다. 생성물을 고온의 아세토니트릴/에틸 아세테이트로부터 재결정한다. 7-클로로-3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1) 0.74g(83%)을 융점 206 내지 210℃(분해)인 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 237]
(a) 7.7ml(55.3mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 80ml의 디옥산 및 20ml의 피리딘중의 13.8g(50.3mmol)의 7-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복스아미드(EPA 150 040)의 현탁액에 5 내지 8℃에서 적가한다. 수득되는 베이지색 용액을 5℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 220ml의 빙수 내로 따라 붓는다. 생성되는 침전물을 여과 분리한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후 11g(85%)의 7-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴을 융점 250℃이상의 백색 분말로 수득한다.
(b) 2g(7.8mmol)의 7-풀루오로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카보니트릴 및 1.1g(15.6mmol)의 하이드록실아민 염산염을 (50ml의 메탄올 중의 0.27g(11.7mmol)의 나트륨으로부터) 새로 제조한 메탄올 중의 나트륨 메실레이트의 용액에 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 현탁액을 증발시키고, 물 100ml로 처리한다. 수득되는 침전물을 여과 분리하고 고진공하에서 건조시킨다. 2g(89%)의 (E)- 및/또는 (Z)-3-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-7-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 R=0.25(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)인 무색 발포체로 수득한다.
(c) 1.3g(7.5mmol)의 클로로아세트산 무수물을 50ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 1.8g(6.2mmol)의 (E)- 및 /또는 (Z)-3-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-7-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1.5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온의 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 105℃까지 2시간 동안 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 2N 수산화나트륨 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분획한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 역류 세척하고, 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 수득되는 잔사를 메틸렌 클로라이드/에탄올로부터 결정화한다. 1.75g(81%)의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 융점 205.5 내지 206.5℃의 베이지색 분말로 수득한다.
(d) 1ml(12.2mmol)의 프로필아민을 40ml의 N,N-디메틸포름 아미드중의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 1.7g(4.9mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로 2N 탄산나트륨 용액 사이에서 분획한다. 수용액을 메틸렌 클로라이트로 추출하고 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)한다. 1.21g9(67%)의 3-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 R=0.22(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 4:1)로 수득한다.
[실시예 238]
490mg(1.2mmol)의 3-(3-알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 실온 및 상압에서 5%팔라듐-활성탄 24mg의 존재하에 10ml의 에틸아세테이트에서 수소화시킨다. 촉매를 분리한 후 용액을 농축시킨다. 소량의 추출물로 여전히 오염되어 있는 3-(3-알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1)를 융점 167 내지 169℃인 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 239]
8ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 0.49g(1.5mmol)의 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 의 현탁액을 0.41ml(4.5mmol)의 n-프로필 브로마이드 및 1.04g(7.5mmol)의 탄산칼륨으로 아르곤하에서 처리하고 실온에서 73시간 동안 아르곤하에서 교반한다. 용액을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 황색 오일을 수득한다. 조 생성물을 50g의 실리카 겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1, 4:1, 2:1 최종적으로 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)로 정제한다. 용출물을 증발시키고, 잔사를 5ml의 메탄올에 용해시키고, 용액을 에테르성 염산으로 산성화하고, 이로서 생성물을 결정화시킨다. 용매를 재차 증발시키고 잔사를 30ml의 에틸 아세테이트에서 가열한다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하고 분리된 결정을 흡인 여과한다. 진공하에 건조시킨 후, 융점이 144 내지 148℃(분해)인 315mg(51%)의 3-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-7-풀루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1)를 수득한다.
[실시예 240]
(a) 0.79g(11.4mmol)의 하이드록실아민 염산염 및 2.0g(7.6mmol)의 (S)-9-옥소-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-1-카보니트릴을(10ml의 메탄올 중의 230mg(10.0mmol) 나트륨의 용액으로부터) 새로 제조한 메탄올 중의 나트륨 메실레이트 용액에 아르곤하에 가하고, 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반한다. 이어서, 현탁액을 증발시키고, 잔사를 30ml의 물에 용해시킨다. 불용성 성분을 흡인 여과한다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시키고, 이로서 추가적인 생성물을 결정화시킨다. 이를 흡인 여과하고 이미 수득한 물질과 함께 진공하에 건조시킨다. 융점 253 내지 254℃(분해, 메탄올/디에틸 에테르)의 2.15g(95%)의 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-1-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온의 현탁액에 아르곤하에 가하고 혼합물을 약 25℃에서 30분간 교반한 후 110℃까지 1시간 동안 가열한다. 용액을 고진공하에 증발시키고 갈색의 잔사를 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 10ml의 탄산수소나트륨 포화용액으로 3회 세척하고 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 100g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1, 이후 4:1)한다. 1.45g(72%)의 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 205 내지 206℃(아세토니트릴)인 무색 결정으로 수득한다.
(c) 10ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 711mg(2.0mmol)의 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온의 용액을 0.82ml(6.0mmol)의 디프로필아민으로 처리하고 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 10ml의 물에서 연마하고, 결정을 여과분리한다. 조생성물을 30g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1, 이후 4:1)한다. 840mg의 (S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 수득하고 이를 에테르성 염산을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 137 내지 140℃(분해)의 685mg(73%)의 (S)-1-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염 (1:1.3)을 수득한다.
[실시예 241]
10ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 710mg(2.0mmol)의 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온의 용액을 0.5ml(6.0mmol)의 프로필아민으로 처리하고, 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 5ml의 물에서 연마하고, 결정을 여과 분리한다. 추가적인 조생성물을 메틸렌 클로라이드로 수성상을 추출하며 수득한다. 합한 조생성물(0.65g)을 25g의 실리카 겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 2%, 5%, 10%)한다. 540mg의 (S)-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 수득하고, 이를 아세토니트릴 5ml에 용해시키고, 에테르성 염산을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 169 내지 173℃(분해)의 560mg(62%)의 (S)-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염(1:2)을 수득한다.
[실시예 242]
10ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 710mg(2.0mmol)의 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온의 용액을 0.78ml(6.0mmol)의 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로 처리하고 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 물 10ml에 용해시킨다. 염화나트륨으로 포화시키고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 0.85g의 황색 발포체를 수득한다. 조생성물을 30g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/이세톤 9:1, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1, 4:1 및 최종적으로 메틸렌 클로라이드/메탄올/트리에틸아민 80:19:1)한다. 0.64g(76%)의 (S)-1-(5-메틸-(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 수득한다. 조생성물을 10ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 셀라이트에서 여과한다. 이후 이를 에테르성 염산을 사용하여 산성화하고 증발시킨다. 15ml의 고온의 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 198 내지 200℃(분해)의 690mg(65%)의 (S)-1-(5-메틸-(2-디메틸아미노에틸)아미노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염(1:3)을 수득한다.
[실시예 243]
10ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 711mg(2.0mmol)의 (S)-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온의 용액을 1.0ml(6.0mmol)의 디부틸아민으로 처리하고 실온에서 아르곤하에 3시간 동안 분리한다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 30g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1, 이후 4:1)한다. 0.73g의 (S)-1-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온을 수득하고, 이를 10ml의 아세토니트릴에서 에테르성 염산을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 고온의 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점 115 내지 123℃(분해)의 0.75g(77%)의 (S)-1-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,12,13,13a-테트라하이드로-9H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-9-온 염산염(1:1)을 수득한다.
[실시예 244]
(a) 5.4ml의 5N 수산화나트륨 용액을 5ml의 에탄올 및 7ml의 물 중의 6.9g(21.6mmol)의 에틸 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트의 현탁액에 적가하고 혼합물을 30분 동안 환류 가열한다. 용액을 고온상태에서 여과하고, 6ml까지 농축시키고 5N 염산 5.5ml로 산성화한다. 생성물을 흡입여과한다. 4.7g(75%)의 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산을 융점 263 내지 267℃(분해)의 무색 결정으로 수득한다.
(b) 2.7g(16.8mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸을 25ml의 N,N-디메틸포름아미드중의 4.7g(16.0mmol)의 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실산의 현탁액에 부분적으로 가한다. CO배출이 완료된 후 혼합물을 45분 동안 60℃까지 가열한다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각하고, 3.9ml의 진한 암모니아 수용액을 이에 적가한다. 추가로 90분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 90ml 의 빙수내로 붓고 1시간 동안 교반한다. 백색 결정을 흡입하에 여과하고, 소량의 물로 세척한다. 고진공하에 건조시킨 후, 융점 275 내지 277℃의 3.84g(83%)의 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복스아미드를 수득한다.
(c) 1.85ml(13.4mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 17ml의 디옥산 및 2ml의 피리딘 중의 3.72g(12.8mmol)의 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카복스아미드의 현탁액에 8℃에서 적가한다. 수득되는 베이지색 용액을 50내지 60℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각하고, 물 80ml로 처리한다. 백색 결정을 흡입여과하고, 고진공하에 건조시킨다. 3.08g(88%)의 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카보니트릴을 융점 272 내지 275℃의 무색 결정으로 수득한다.
(d) 1.1g(15.8mmol)의 하이드록실아민 염산염 및 2.90g(10.6mmol)의 8-클로로-5-메틸-6-옥소-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-카보니트릴을(342mg(14.8mmol)의 나트륨 및 14ml의 메탄올로부터 제조된) 나트륨 메틸렌 용액에 부분적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 수득되는 황색 현탁액을 빙욕에서 냉각하고, 흡입 여과한다. 이어서, 조물질을 10ml을 물에 현탁시키고, 재차 흡입 여과하고, 고진공하에 건조시킨다. 융점 266 내지 270℃(아세토니트릴/DMF)의 2.9g(89%)의 (E)- 및/또는 (Z)-3-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-8-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 수득한다.
(e) 9ml의 디메틸포름아미드 중의 0.91g(2.9mmol)의 (E)- 및/또는 (Z)-3-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-8-클로로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온의 현탁액에 0.55g(3.2mmol)의 클로로아세트산 무수물을 아르곤 하에 가하고 혼합물을 약 25℃에서 1시간 동안 증발시킨 후 110℃까지 1시간동안 가열한다. 용액을 고진공하에 증발시키고 갈색 잔사를 50ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 10ml의 탄산수소나트륨 포화용액으로 3회세척하고, 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 30g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라아디/아세톤 9:1)한다. 0.76g(71%)의 8-클로로-3-(5-클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 을 융점 229℃(아세토니트릴)의 거의 무색의 결정으로 수득한다.
(f) 5ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 370mg(1.01mmol)의 8-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온의 용액을 0.42ml(3.03mmol)의 디프로필아민으로 처리하고 실온에서 아르곤하에 2시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고 잔사를 10ml의 물에서 연마한다. 백색 결정을 여과분리한다. 생성물을 20g의 실리카겔에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:1, 이후 에틸 아세테이트)한다. 259mg의 8-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1.6)을 수득한다.
[실시예 245]
5mldm N,N-디메틸포름아미드 중의 278mg(0.76mmol)의 8-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온의 용액을 0.39ml(2.3mmol)의 디부틸아민으로 처리하고 실온에서 아르곤하에 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 물로 3회 세척한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고, 증발시킨다. 조생성물을 20g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 4:1)한다. 250mg의 8-클로로-3-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 수득하고, 이를 에테르성 염산을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 융점 165 내지 175℃(분해)의 151mg(39%)의 8-클로로-3-(5-디부틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1.3)을 수득한다.
[실시예 246]
4ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 200mg(0.54mmol)의 8-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온의 용액을 0.17ml(1.65mmol)의 디에틸아민으로 처리하고 실온에서 아르곤하에 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고 잔사를 10ml의 물에서 연마한다. 결정을 흡입 여과분리하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고 추출물을 증발시킨다. 합한 조생성물을 20g의 실리카겔에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/아세톤 4:1, 2:1)한다. 124mg의 8-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 수득하고, 이를 에테르성 염산을 사용하여 아세톤 중에서 염산염으로 전환시킨다. 아세토니트릴로부터 결정화하여 융점이 191 내지 205℃(분해)인 108mg(42%)의 8-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1.9)을 수득한다.
[실시예 247]
4ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 200mg(0.54mmol)의 8-클로로-3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온의 용액을 0.136ml(1.65mmol)의 프로필아민으로 처리하고 실온에서 아르곤하에 1.5시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고 잔사를 10ml의 물에서 연마한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 합한 조생성물 30g의 실리카겔에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)한다. 126mg의 8-클로로-3-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 발포체로서 수득하고, 이를 에테르성 염산을 사용하여 아세토니트릴 중에서 염산염으로 전환시킨다. 고온의 아세토니트릴로부터 결정화하여 융점 230 내지 240℃(분해)의 102mg(42%)의 8-클로로-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:1.8)를 수득한다.
[실시예 248]
7ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 695mg(2.0mmol)의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 0.78g(6.0mmol)의 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 잔사를 70ml의 물에 용해시킨다. 결정을 여과분리하고, 20ml의 염화나트륨 포화용액에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 4회 및 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 백색 결정으로 460mg(56%)의 3-[5-[메틸-(2-디메틸아미노메틸)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온을 수득한다.
이를 아세토니트릴에 용해시키고, 용액을 에테르성 염산으로 산성화한다. 고온의 아세토니트릴로 결정화한 후, 408mg(40%)의 3-[5-[메틸-(2-디메틸아미노메틸)-아미노메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-메틸-5.6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 염산염(1:2.5)를 융점 217 내지 222℃(분해)의 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 249]
(a) 59.3g(0.3mol)의 5-클로로-이사토산 무수물 및 30.3g(0.3mol)의 (S)-아제티틴-2-카복실산을 400ml의 N,N-디메틸포름아미드/아세트산 5:1에 현탁시키고 오일욕에서 아르곤하에 64시간 동안 87 내지 90℃까지 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 500ml의 메탄올에 용해시킨 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 백색의 순수한 결정을 흡입여과한다. 용매를 진공하에 제거하고 반결정성 잔사를 60ml의 메탄올(고온 여과)로부터 재결정한다. 생성물을 합하고, 진공하에 건조시킨다. 융점 229 내지 231℃(분해)의 61.3g(86%)의 (S)-6-클로로-1,2,4,9,10,10a-헥사하이드로-아제토[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-4,10-디온을 LDA 용액(200ml의 THF 중의 16ml(0.11mol)의 디이소프로필아민 및 헥산중의 69ml의 1.6M n-부틸리튬 용액으로부터 통상적인 방법으로 방법으로 제조함)에 약 -75℃에서 아르곤 하에 적가한다. 혼합물을 추가로 40분 동안 교반하고 23ml(0.11mol)의 디페닐 클로로포스페이트를 약 -75℃에서 가하고, 혼합물을 -75℃에서 35분 동안 교반한다. 이와 별도로, 추가의 LDA 용액을 위에 기술한 바와 같이(100ml의 THF) 제조한다. 이에 20ml의 THF/DMPU 1:1중의 12.0ml(0.11mol)의 에틸 이소시아노아세테이트 용액을 약 -75℃에서 적가한다. 탈양자화된 에틸 이소시아노 아세테이트를 드라이 아이스로 30분 동안 냉각시킨 적하 깔때기를 통해 초기 기술한 반응 혼합물에 약 -70℃에서 적가한다. 혼합물을 아세톤/드라이-아이스 욕에서 2시간 동안 교반하고, 100ml의 20% 염화암모늄 용액을 -60℃이하에서 가하고, 혼합물을 800ml의 빙수내로 붓는다. 혼합물을 200ml의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 갈색 오일을 300ml의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 300ml의 n-헥산을 서서히 가한다. 결정을 여과분리한다. 추가의 생성물을 300g의 실리카겔(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1)에서 모액을 크로마토그래피하여 수득한다. 진공하에 건조시킨 후 융점 190 내지 194℃(에틸 아세테이트)의 17.8g(54%) 에틸 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카복실레이트를 수득한다.
(c) 250ml의 에탄올 및 75ml(75mmol)의 1N 수산화나트륨 용액 중의 20.8(62.8mmol)의 에틸 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카복실레이트를 환류하에 30분 동안 가열한다. 알콜을 회전 증발기에서 증발시킨다. 잔사를 250ml의 물에 용해시키고, 1N 염산으로 산성화한다. 결정을 흡입여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시킨다. 융점 249 내지 250℃(분해)의 18.2g(96%)의 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카복실산을 수득한다.
(d) 3.04g(10.0mmol)의 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카복실산을 15ml의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 1.78g(11.0mmol)의 1,1'-카보닐디이미다졸로 실온에서 부분적으로 처리한다. CO방출이 완료된 후, 투명한 갈색 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시키고, 2.5ml의 진한 암모니아로 약 10분 이내에 25℃미만에서 적가 처리한다. 30분 동안 교반한 후, 수득되는 현탁액을 증발시키고, 잔사를 30ml의 물로 연마한다. 백색 결정을 흡입 여과하고 진공하에 건조시킨다. 융점 251 내지 253℃의 2.8g(92%)의 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카복스아미드를 습득한다.
(e) 2.38g(7.85mmol)의 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카복스아미드를 15ml의 디옥산 및 1.4ml의 피리딘에 현탁시키고 1.2ml(8.25mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물로 약 10℃에서 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 추가로 0.26ml의 피리딘 및 0.11ml의 트리풀루오로 아세트산 무수물을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 30ml의 물로 연마한다. 조물질을 50g의 실리카겔 (메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1)에서 크로마토그래피한다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정한다. 융점 258 내지 261℃의 1.75g(80%)의 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카보니트릴을 수득한다.
(f) 4.5g(65.1mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 12.35g(43.3mmol)의 (S)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9-옥소-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-1-카보니트릴을 나트륨 메틸레이트 용액(1.49g(64.7mmol)의 나트륨 및 67ml의 메탄올로부터 제조함)에 부분적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 108시간 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과하고, 40ml의 물에서 30분 동안 교반하고, 재차 흡입여과하고 고진공하에 건조시킨다. 융점 282 내지 283℃(분해)의 13.3g(96%)의 (E)- 및/또는 (Z)-3-(아미노하이드록시이미노-메틸)-7-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온의 현탁액에 1.0ml(5.75mmol)의 클로로아세트산 무수물을 아르곤 하에서 가하고, 혼합물을 약 25℃에서 1시간 동안 교반한 후 1시간 동안 110℃까지 가열한다. 용액을 고진공하에 증발시키고 수득되는 갈색 잔사를 120ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 20ml의 탄산수소나트륨 포화용액으로 3회 세척하고 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 80g의 실리카겔(메틸렌 클로라이드/아세톤 9:1, 이후 4:1)에서 크로마토그래피한다. 고진공하에 건조시킨 후 1.47g(78%)의 (S)-7-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온을 융점 238 내지 241℃(아세토니트릴)의 무색 결정으로 수득한다.
(h) 15ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.13g(3.0mmol)의 (S)-7-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온 의 현탁액을 0.74ml(9.0mmol)의 프로필아민으로 처리하고, 실온에서 아르곤하에 3시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 20ml의 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 추출물을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다 조생성물을 30g 실리카겔(메틸렌 클로라이드/아세톤 4:1, 이후 2:1 및 최종적으로 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)에서 크로마토그래피한다. 840mg의 (S)-7-클로로-1-(5-프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온을 수득하고, 이를 푸마르산의 존재하에 아세토니트릴중에서 푸마레이트로 전환시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 135 내지 140℃(분해)의 588mg(35%)의 (S)-7-클로로-1-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-9-온 푸마레이트(1:1.4)를 수득한다.
[실시예 250]
10ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 1.04g(3.0mmol)의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온의 현탁액을 1.27ml(9.0mmol)의 디이소프로필아민으로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용액을 농축시키고, 잔사를 10ml의 물에 용해시키고, 초음파욕에서 2시간 동안 교반한다. 결정을 흡입여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증ㅂ라시킨다. 조물질을 실리카겔(에틸아세테이트)에서 크로마토그래피하고, 아세토니트릴에 용해시키고 에테르성 염산으로 산성화한다. 용액을 재차 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다. 진공중에서 건조시킨 후, 542mg(38%)의 3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온을 융점 173 내지 178℃(분해)의 백색 결정으로 수득한다.
[실시예 251]
(a) 1,1'-카보닐디이미다졸 12.33g(76mmol)을 디메틸포름아미드 100ml중의 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산(EP 59 390 A1) 22g(76mmol)현탁액에 분획적으로 가한다. 생성된 담갈색 용액을 50℃로 45분 동안 가열한다. 계속해서 용액을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 수용액 14ml로 여기에 적가한다. 추가의 30분 후, 반응 혼합물을 빙수 100ml에 붓고 생성된 침전물을 여과하고, 물 에탄올 및 에테르 순으로 세척한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 융점이 222 내지 223℃인 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복스아미드 20g(91%)을 무색 결정으로서 수득한다.
(b) 트리플루오로아세트산 무수물 4.44ml(31.9mmol)를 5 내지 8℃에서 디옥산 50ml와 피리딘 5.4ml 중의 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복스아미드 8.98g(31.1mmol) 현탁액에 적가한다. 수득된 베이지색 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반시키고, 계속해서 빙수 220ml에 붓는다. 생성된 침전물을 여과한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 융점이 249-251℃인 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카보니트릴 6.78g(80%)을 백색 분말로서 수득한다.
(c) (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카보니트릴 12.7g(47mmol)과 하이드록실아민 염산염 5g(72.2mmol)을 새로 제조할 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트 용액[메탄올 70ml 중의 나트륨 1.55g(67mmol)으로부터]에 가하는데, 이때 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 계속해엇 현탁액을 증발시키고 물 100ml로 처리한다. 수득된 침전물을 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다. 융점이 106 내지 108℃인 (E)- 및/또는 (Z)-(S)-1-(아미노-하이드록시이미노메틸)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 2.30g(7.58mmol)을 여기에 가하고, 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시킨다. 수득된 갈색 용액을 고진공하에서 증발시키고, 수득된 갈색 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)한다. R(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)가 0.62인 (S)-1-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 1.50g(3.4mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 황색용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회세척한다. 계속해서 수성상은 암모니아 수용액 10ml를 사용하여 염기성으로 만들고 메틸렌 클로라이드 6회 추출한다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 6회 추출한다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)한다. R(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)가 0.25인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 850mg(73%)을 무색 바포체로서 수득한다.
[실시예 252]
(a) 1,1'-카보닐디이다졸 3.15g(19.4mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 30ml 중의 (S)-11,11a-디하이드로-9-옥소-9H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 5.13g(18.6mmol) 용액에 한꺼번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 계속해서, 프탈로일글리신 아미독심 4.16g(18.9mmol)을 한꺼번에 가하고, 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 고진공하에서 증발시키고 수득된 잔사를 물 150ml로 처리한다. 메티렌 클로라이드로 2회 추출하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 적색 잔사를 수득하고, 계속해서 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)한다. 융점이 155 내지 157℃인 (S)-2-(5-(8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 3.92g(46%)을 담갈색 결정으로서 수득한다.
(b) 메틸아민(에탄올 중 33%) 30ml를 70℃에서 에탄올 40ml 중의 (S)-2-(5-(8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 2.4g(5.23mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 추가의 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)한다. 융점이 227℃(분해)인 (S)-1-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 1.60g(93%)을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예 253]
(a) 1,1'-카보닐디이미다졸 5.66g(34.9mmol)을 디메틸포름아미드 80ml 중의 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-카복실산(EP 150 040 A2) 8.8g(33.4mmol) 현탁액에 적가한다. 생성된 담갈색 용액을 50℃로 45분 동안 가열한다. 계속해서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 암모니아 수용액 8.1ml를 여기에 적가한다. 추가의 30분 후, 반응 혼합물을 빙수 100ml에 붓고, 생성된 침전물을 여과시키고, 물, 에탄올 및 에테르 순으　 세척한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 융점이 294 내지 296℃인 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-카복스아미드 7.6g(86%)을 무색 결정으로서 수득한다.
(b) 트리플루오로아세트산 무수물 4.05ml(29mmol)을 5내지 8℃에서 디옥산 40ml와 피리딘 5ml 중의 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-카복스아미드 7.43g(28.3mmol) 현탁액에 적가한다. 수득된 베이지색 용액을 5℃에서 2.5시간 동안 교반시키고, 계속해서 빙수 220ml에 붓는다. 생성된 침전물을 여과한다. 70℃/10Torr에서 건조시킨 후, 융점이 206 내지 208℃인 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-카보니트릴 5.6g(81%)을 백색 분말로서 수득한다.
(c) 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-카보니트릴 5.54g(22.7mmol)과 하이드록실아민 염산염 2.5g(36.1mmol)을 새로 제조한 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트[메탄올 40ml중의 나트륨 0.74g(32.3mmol)]용액에 가하는데, 이때, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 계속해서 현탁액을 증발시키고, 물 100ml로 처리한다. 수득된 침전물을 여과하고, 고진공하에서 건조시킨다. 융점이 248 내지 250℃인 (E)- 및/또는 (Z)-3-(아미노-하이드록시-이미노-메틸)-5-메틸-5,6-디하이드로4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 5.7g(90%)을 무색 분말로서 수득한다.
(d) 1,1'-카보닐디이미다졸 3.82g(23.5mmol)을 디메틸포름아미드 45ml 중의 BOC-글리신 3.85g(21.9mmol)용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 계속해서 (Z)-3-(아미노-하이드록시-이미노-메틸)-5-메틸-5,6-디하이드로4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 5.7g(20.56mmol)을 여기에 가하고, 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반시킨다. 수득된 갈색 용액을 고진공하에서 증발시키고, 수득된갈색 잔사를 트로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)한다. R(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 10:1)가 0.28인, 상당히 순수하지 않은 3-(5-BOC-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 7.2g(17.2mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 황색 용액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 계속해서 수성상을 암모니아 수용액 10ml를 사용하여 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라아드로 6회 추출한다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 수득된 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 크롤라이드/메탄올 10:1)한다. 융점이 202 내지 204℃인 3-(5-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 3.2g(58%)을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예 254]
(a) 1,1'-카보닐디이미다졸 3.39g(20mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 50ml중의 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-카복실산 5.27g(20mmol) 용액에 한꺼번에 가하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 계속해서 프탈로일글리신아미드 옥심 4.47g(20mmol)을 한꺼번에 가하고, 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 고진공하에서 증발시키고, 수득된 잔사를 물 150ml로 처리한다. 메틸렌 클로라이드 2회 추출하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과 및 증발시켜, 적색 잔사를 수득한 다음 계속해서 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)한다. 아세토니트릴로 재결정화하여, 재결정화하여, 융점이 245 내지 246℃인 5-(5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 4.21g(47%)을 담갈색 결정으로서 수득한다.
(b) 메틸아민(에탄올 중의 33%) 50ml를 70℃에서 에탄올 50ml중의 5-(5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-3-일메틸)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 4.2g(9.41mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수득된 결정을 여과한다. 융점이 203℃(분해)인 3-(3-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a]티에노[2,3-f][1,4]디이제핀-6-온 1.2g(40%)을 무색 결정으로서 수득한다.
[실시예 255]
(a) 하이드라진 수화물 8ml를 에탄올 40ml 중의 에틸 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[1,5-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 4.0g(12.6mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 수득된 결정을 여과하고, 융점이 260℃초과인 (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[1,5-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 3.6g(94%)을 무색 침상으로서 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 8ml중의 N-프탈로일글리신 1.0g(4.9mmol) 용액을 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 0.83g(5.11mmol)으로 처리하고, 계속해서 혼합물을 50℃로 가열한다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에, (S)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8-옥소-8H-이미다조[1,5-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 1.5g(5mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 수득된 현탁액을 여과하고, 수득된 무색 분말을 에탄올과 디에틸 에테르로 세척한다. 융점이 260 초과인 (S)-N'-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일아세틸)-8-옥소-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1카복실산 하이드라지드 10g(20.4mmol) 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 300ml에 부으면서 잘 교반시키는데, 이때 고체 탄산나트륨을 가하여 pH를 8로 만든다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)하여, 융점이 250℃ 초과인 (S)-2-[5-(8-옥소-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,3-4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 7.5g(78%)을 무색 분말로서 수득한다.
(d) 메틸아민(에탄올 중의 33%) 30ml를 70℃에서 에탄올 30ml 중의 (S)-2-[5-(8-옥소-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,3-4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 2.5g(5.3mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 수득된 침전물을 고온 여과하고, 수득된 황색 분말을 에탄올로 무색이 될 때까지 세척한다. 융점이 214 내지 216℃인
(S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-10,11,12,12a-테트라하이드로-8H-이미다조[5,1-c]피롤로[1,2-a]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 1.23g(68%)을 무색 분말로서 수득한다.
[실시예 256]
(a) 하이드라진 수화물 10ml를 에탄올 50ml 중의 에틸 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실레이트 6.0g(19.8mmol)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 수득된 결정을 여과하고, 융점이 260 내지 263℃인 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 5.6g(98%)을 무색 침상으로서 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 30ml중의 N-프탈로일글리신 5.8g(19mmol)용액을 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 3.2g(19.75mmol)으로 처리하고, 계속해서 혼합물을 50℃로 가열한다. 30분후에 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기서 (S)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 5.6g(19.63mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 수득된 현탁액을 여과하고, 수득된 무색 분말을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 융점이 260℃초과인 (S)-N'-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일아세틸)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 8.7g(96%)을 수득한다.
(c) 폴리인산 70g 중의 (S)-N'-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일아세틸)-8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-카복실산 하이드라지드 8.5g(16.8mmol)용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 혼합물을 빙수 300ml에 부으면서 잘 교반시키는데, 이때 고체 탄산나트륨을 가하여 pH를 8로 만든다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)하여, 융점이 250℃초과인 (S)-2-[5-(8-옥소-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-1-일)-1,3-4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 6.8g(88%)을 무색 분말로서 수득한다.
(d)메틸아민(에탄올 중의 33%) 30ml를 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 수득된 침전물을 고온 여과하고, 수득된 황색 분말을 무색이 될 때까지 에탄올로 세척한다. 융점이 233 내지 235℃인 (S)-1-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온 1.18g(66%)을 무색 분말로서 수득한다.
[실시예 257]
(a) 하이드라진 수화물 13ml를 에탄올 70ml중의 에틸 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-카복실레이트 7.0g(24mmol)의 현탁액에 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시킨다. 0℃로 냉각시킨 후, 수득된 결정을 여과하고, 융점이 260℃초과인 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 6.5g(97%)을 무색침상으로서 수득한다.
(b) 디메틸포름아미드 35ml중의 N-프탈로일글리신 4.74g(23.12mmol)의 용액을 실온에서 1,1'-카보닐디이미다졸 3.9g(24.07mmol)으로 처리하고, 계속해서 혼합물을 50℃로 가열한다. 30분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 6.53g을 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 수득된 현탁액을 여과하고, 수득된 무색 분말을 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다. 융점이 260℃초과인 (S)-N'-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일아세틸)-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 10.4g(97%)을 수득한다.
(c) 폴리인산 35g중의 (S)-N'-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일아세틸)-5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-카복실산 하이드라지드 5g(10.8mmol)의 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수 300ml에 부으면서 잘 교반시키고, 고체 탄산나트륨을 가하여 pH를 8로 만든다. 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 크로마토그래피(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 20:1)하여 융점이 262 내지 264℃인 (S)-2-[5-(5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 4.3g(89%)을 무색 분말로서 수득한다.
(d) 메틸아민(에탄올 중의 33%)60ml를 70℃에서 에탄올 100ml중의 (S)-2-[5-(5-메틸-6-옥소-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일메틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 4,3g(5.3mmol) 현탁액에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 수득된 침전물을 고온 여과하고, 수득된 황색 분말을 무색이 될 때까지 에탄올로 세척한다. 융점이 217 내지 219℃인 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-6-온 2.7g(88%)을 무색 분말로서 수득한다.
[실시예 258]
N-에틸디이소프로필아민 3.48ml(20mmol)와 프로필 브로마이드 1.1ml(12mmol)를 디메틸포름아미드 20ml 중의 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-6-온 0.632g(2mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드와 2N 탄산나트륨 용액 사이에 분획시킨다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 20:1)하여 R(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1.5-a]티에노[2,3-f][1,4]디아제핀-6-온 0.395g(49%)을 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 259]
N-에틸디이소프로필아민 2ml(11.5mmol)와 알릴 브로마이드 0.97ml(8mmol)를 메틸렌 클로라이드 40ml 중의 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-6-온 0.500g(1.58mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 2N 탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)하여, R(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)가 0.54인 3-(5-아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[5,1-a]티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-6-온 0.510g(81%)을 무색 발포체로서 수득한다.
[실시예 A]
(S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온, 3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온 또는 위에서 특히 바람직한 것으로 기술된 화합물 중에서 선택된 기타 화합물을 다음 조성의 주사 용액의 제조시 활성 물질로서 사용할 수 있다:
활성물질 1mg
1N HCl 20㎕
아세트산 0.5mg
NaCl 8mg
벤젠 알콜 10mg
1N NaOH 적당량을 가하여 pH를 5로 만듦.
H2O 적당량을 가하여 1ml로 만듦.
바람직한 양태로, 본 발명은
Q가 잔기 Q 를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염;
Q가 잔기 Q 를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염;
R 및 R 가 각각 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬 또는 C-사이클로알킬-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 피페리디노 또는 이소인돌린-2-일을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염;
A가 잔기 A 또는 A 를 나타내고, R 가 수소, 염소, 불소, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시를 나타내고, R 이 수소 또는 불소를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염;
R 이 수소를 나타내고, R 가 메틸을 나타내거나, R 및 R 가 함께 디메틸렌을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염;
(S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-a]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
(S)-1-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-8-온;
8-플루오로-5-메틸-3-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-7-플루오로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-c][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-6-온;
(S)-8-클로로-1-[5-(피페리딘-1-일)메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
7-플루오로-5-메틸-3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
7-클로로-3-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
7-클로로-3-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-(5-디에틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-온;
(S)-1-(5-디부틸아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-온;
3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
3-(5-디이소프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-클로로-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[5,1-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-트리풀루오로메틸-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[5,1-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
3-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
8-플루오로-3-(5-이소인돌-2-일메일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
(S)-1-(5-디알릴아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-11,11a-디하이드로-8H,10H-아제토[1,2-a]이미다조[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-7-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-메틸-7-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
(S)-8-클로로-1-(5-디프로필아미노메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-12,12a-디하이드로-9H,11H-아제토[2,1-c]이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-9-온;
본 발명의 방법 또는 이와 명백하게 화학적으로 동등한 방법에 의해 제조된 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염;
치료학적 활성 물질, 특히 불안 완화성 및/또는 진경성 및/또는 근육 이완성 및/또는 진정-최면성 활성 물질로서 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염; 및
불안 완화성 및/또는 진경성 및/또는 근육 이완성 및/또는 진정-최면성 약제를 제조하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 용도에 관한 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(I)의 이미다조디아제핀 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    [일반식 I]
    상기식에서, A와 α 및 β로 나타낸 2개의 탄소원자는 함께 잔기,및(여기서, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 니트로를 나타낸다) 중의 하나를 나타내고, Q는 잔기,및중의 하나를 나타내며, R1및 R2는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소원자와 함께 비치환되거나 저급알킬로 치환되고 산소 원자를 추가로 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 8원 헤테로사이클 또는 융합 벤젠 환을 나타내고, R3은 수소를 나타내고, R4는 저급 알킬을 나타내거나, R3및 R4는 함께 디메틸렌 또는 트리메틸렌 그룹을 나타내며, γ로 나타낸 탄소원자는 R3이 수소가 아닐 때 S-배위를 갖는다.
  2. 3-(5-디프로필아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-8-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-6-온;
  3. 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염과 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 불안 완화, 진경, 근육 이완 또는 진정·최면에 유용한 약제.
  4. 하기 일반식(II) 또는 일반식(III)의 카복실산의 반응 작용성 유도체를 각각 하기 일반식(Ⅳ) 또는 일반식(Ⅴ)의 아미독심과 반응시키거나, 또는 이들을 각각 하기 일반식(Ⅵ) 또는 일반식(Ⅶ)의 하이드라지드와 반응시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 제조방법.
    [일반식 II]
    [일반식 III]
    [일반식 IV]
    [일반식 V]
    [일반식 VI]
    [일반식 VII]
    상기식에서, A, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일하며, R11및 R21은 각각 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내거나, 질소 원자와 함께 비치환되거나 저급 알킬로 치환되고 산소 원자를 추가로 함유하거나 함유하지 않는 5원 내지 8원 헤테로사이클 또는 융합 벤젠 환을 나타낸다.
  5. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 일반식(Ⅸ)의 이소니트릴과 반응시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 제조방법.
    [일반식 VIII]
    [일반식 IX]
    상기식에서, A, R3, R4및 Q 제1항에서 정의한 바와 동일하고, X는 이탈 그룹을 나타내며, R11및 R21은 제4항에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물을 하기 일반식(XI)의 아민과 반응시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 제조방법.
    [일반식 X]
    [일반식 XI]
    상기식에서, A, R1, R2, R3, R4및 Q는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Y는 이탈 그룹을 나타낸다.
  7. 하기 일반식(XII)의 화합물로부터 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 제조방법.
    [일반식 XII]
    상기식에서, A, R3, R4및 Q는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R7은 보호 그룹, 보호된 저급 하이드록시알킬, 보호된 아미노-저급 알킬 또는 보호된 저급 알킬아미조-자급 알킬을 나타내며, R8은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 보호된 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 보호된 아미노-저급 알킬, 보호된 저급 알킬 아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이거나, R7및 R8은 함께 보호 그룹을 나타낸다.
  8. 하기 일반식(Ia)의 화합물을 적절하게 N-알킬화시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염의 제조방법.
    [일반식 Ia]
    상기식에서, A, R3, R4및 Q는 제1항에서 정의한 바와 동일하며, R12는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 하이드록시 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 저급 알킬 아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬-아미노-저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타낸다.
  9. 하기 일반식(Ib)의 화합물을 환원시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가 염의 제조방법.
    [일반식 Ib]
    상기식에서, A, R3, R4, R12및 Q는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R12는 제8항에서 정의한 바와 동일하고, R22는 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타낸다.
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