MX2013003093A

MX2013003093A - Compuestos de imidazotriazinona.

Info

Publication number: MX2013003093A
Application number: MX2013003093A
Authority: MX
Inventors: Amy Ripka; Gideon Shapiro; Andrew Mcriner
Original assignee: Envivo Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-09-20
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2013-10-28
Also published as: AU2011305568A1; BR112013008140A2; DK2619208T3; US20140330014A1; JP5855109B2; CA2811714A1; US20170152265A1; AR083058A1; RU2013118362A; EP2619208B1; CA2811714C; RU2603140C2; EP2619208A1; JP2013540755A; JP2016104747A; HK1187908A1; ES2610360T3; BR112013008140A8; AU2016200970A1; EP3181566A1

Abstract

La presente invención proporciona los compuestos de imidazotriazinona que son inhibidores de la fosfodiesterasa 9. La presente invención proporciona además los procesos, las composiciones farmacéuticas, las preparaciones farmacéutica y el uso farmacéutico de los compuestos en el tratamiento de trastornos o enfermedades asociadas a PDE9 en mamíferos, incluyendo trastorno del sistema nervioso central o neurodegeneración.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOTRIAZINONA Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas (PDEs) son una súperfamilia de enzimas con once miembros codificadas por 21 genes que regulan la señalización intracelular de nucleótidos cíclicos (es decir, el monofosfato de adenosina cíclico (JAMP) y el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) ) . Las PDEs contienen un dominio regulador N-terminal variable y un dominio catalítico C-terminal altamente conservado y difieren en su especificidad de substrato, expresión y localización en los compartimentos celulares y tisulares, incluyendo el sistema nervioso central SNC. En las neuronas estos nucleótidos cíclicos sirven como segundos mensajeros en la cascada de señalización de los receptores acoplados a la proteína G y conducen a la activación de las cinasas las cuales, a su vez, fosforilarán las proteínas involucradas en la regulación de la transmisión sináptica y la homeostasis.

La enzima PDE9 hidroliza selectivamente ¿ IG P sobre cAMP más tiene la más alta afinidad por cualquier PDE para cGMP, Km aproximadamente 170 nM (Fisher et al., Journal of Biological Chemistry 1998, 273 (25), 15559-15564. Se encuentra que PDE9 está presente en una variedad de tejidos humanos incluyendo próstata, colón, intestino delgado, bazo, riñon, cerebro y músculo esquelético. Específicamente, el REF. 240094 mARN de PDE9 es encontrado en la formación Ihipocampal sugiriendo además un papel en el aprendizaje y la memoria. Los estudios han implicado también las vías de oGMP en la plasticidad sináptica. En ratones suprimidos en el gen PDE9, el potenciamiento a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) es aumentado, sugiriendo que la inhibiciójn de PDE9 puede mejorar el aprendizaje y la memoria. Por supuesto, un inhibidor selectivo de PDE9 fue mostrado como pontenciador de LTP en la sinapsis colateral de Schaeffer/CAl, una región del hipocampo que se sabe está involucrada en el aprendizaje y la memoria (Van der Staay et al., Neuropharmacology, 2008, 55 (5), 908-918; (Huttson et al, Neuropharmacology, 2011, 61 (4), 665-676). En múltiples estudios, los inhibidores selectivos de PDE9 fueron efectivos en la atenuación de los déficits observados en la evitación pasiva, reconocimiento de nuevos objetos, reconocimiento social, y ensayos conductuales de laberinto T (Van der Staay et al., Neuropharmacology, 2008, 55 (5), 908-918). Además, en dos estudios, el crecimiento de las neuritas, una medida de la plasticidad sináptica, fue incrementado después de la inhibición de PDE9 (Huttson et al., Neuropharmacology, 2011, 61 (4).| 665-676: Menitti, ICAD, 2009) . En general, los datos sugieren que la modulación del cGMP neuronal por medio de la inhibición de PDE9 puede alterar los procesos sinápticos incluyendo el aprendizaje y la memoria.

Como tal, sigue existiendo una fuerte necesidad para nuevos inhibidores para PDE9 para el uso en el incremento de la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos, por ejemplo, involucrados en el aprendizaje, la memoria asi como los trastornos o enfermedades] del SNC relacionados a la modulación de los niveles de cG P Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los compuestos de imidazotriazinona que son inhibidores de la fosfoLiesterasa . La presente invención proporciona además los procesos, las composiciones farmacéuticas, las preparaciones farmacéuticas y el uso farmacéutico de los compuestos en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas a PDE9 en mamíferos, incluyendo humanos. En modalidades particulares, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos y enfermedades del sistema nervioso central SNC, asi como otros trastornos que pueden afectar la función del SNC, que están relacionados a la modulación de los niveles de cGMP. En una modalidad específica, los compuestos de la invención son útiles para tratar trastornos o enfermedades qu= podrían beneficiarse de la plasticidad sináptica incrementada y de los procesos sinápticos, incluyendo el aprendizaje y la memoria .

En consecuencia, un aspecto de la | invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de un enlace, C(0) o S(0)2!; Ri es independiente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquil de 3 a 7) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquiloxi , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH,-C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (0) N [ (lalquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y-S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] ; R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heterocicloalquilo, (heterocicloalquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo, heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo restringido y fenil (alquilo de 1 a 4) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (0") N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] ; y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo, heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo restringido y fenil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -S (0) ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (0) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2 [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] .

Otro aspecto más de la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una s. aceptable del (1) mi smo , en donde: X se selecciona de un enlace, C(0) y S(0)2 Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo, y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opci ona lmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ha lógeno , - S ( 0 ) 2- ( a lqui lo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo heteroaril ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) mono- o biciclico y fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalment e sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno , - S ( O ) 2- ( alqui lo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN> alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 3; Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo, y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. ¾ se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo mono- o biciclico y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuesto seleccionado de los siguientes: (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [ 1 , 5-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [ 1 , 5f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, -trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, ] triazin- (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- (3-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il) 7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -1- (4-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3 7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -3- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidroimidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-2-il) pirrolidin-1-il)metil)benzonitrilo (-) -4- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3, 4-dihidroimidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-2-il) pirrolidin-1-il ) metil ) benzonitrilo ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -1- (2-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3 7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (+) -2- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidroimidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il) metil) benzonitrilo (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (piridin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin- (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+)-7-( (ls,3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4- metílpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2, ] triazin- (3H) -ona (-) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil ) midazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluoro-2-metilfenil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluoro-2-metilfenil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -1-benci1-4 -metílpirrolidin-3-i1 ) -7- (4, 4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4, 4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2, ]triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-6-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirazin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- 4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirazin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin- (3H) -ona ( + ) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona fracción 1 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)~ ona fracción 2 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona fracción 3 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( ( 6-metoxipiridin-2-il ) metil ) -4- metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin- (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin- 3-il) -7- (o-tolil) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- ( (3, -trans ) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (4, 4-difluorociclohexil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( (R) -1-feniletil ) irrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] (3-ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( (S) -1-feniletil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin- 4 (3H) -ona (-) -7- (5-cloro-2-metilfenil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin- 3-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (furan- 3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan- 3-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (1-(etilsulfonil ) piperidin-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- 4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (1-( etilsulfonil ) piperidin-4-i1 ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- 4 (3H) -ona (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (1- ( etilsulfonil ) piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (1- ( etilsulfonil ) piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto más de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto más de la invención proporciona un método para tratar un trastorno o enfermedad asociada por PDE9 que comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, una composición farmacéutica de la invención, tal que es tratado el trastorno o enfermedad asociada a PDE9.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para inhibir PDE9 en un sujeto, en donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), tal que PDE9 es inhibido en el sujeto.

Descripción Detallada De La Invención La presente invención proporciona los compuestos de imidazotriazinona que son inhibidores de la fosfodiesterasa 9· La presente invención proporciona además los procesos, las composiciones farmacéuticas, las preparaciones farmacéuticas y el uso farmacéutico de los compuestos en el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por PDE9 en mamíferos, incluyendo humanos. La presente invención, incluyendo los compuestos, métodos y composiciones farmacéuticas serán descritas con referencia a las siguientes definiciones que, por conveniencia, se describen enseguida. A no ser que se especifique de otro modo, los siguientes términos utilizados en la presente son definidos como sigue: I. Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "una", "el" y "la" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) tienen que ser considerados como que cubren el singular y el plural a no ser que se indique de otro modo en la presente o sea claramente contradicho por el contexto.

Como se utiliza en la presente, la frase "trastornos o enfermedades asociadas a PDE9" describe la clase de trastornos asociados con la actividad anormal de PDE9 o los niveles aberrantes de cGMP. En ciertas modalidades, el trastorno o enfermedad asociada a PDE9 es un trastorno o enfermedad del sistema nervioso central (SNC) un trastorno de neurodegeneración, o un trastorno que puede afectar la función del SNC, en donde cada una de estas enfermedades o trastornos están relacionadas a la modulación de los niveles de cGMP. En ciertas modalidades, la enfermedad o trastorno asociado a PDE9 es una enfermedad o trastorno provocado por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y en los procesos sinápticos, por ejemplo, como en la memoria o el aprendizaje. En una modalidad particular, los compuestos de la invención sirven para tratar estos trastornos, al actuar incrementando la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos, en donde la frase incremento de la plasticidad sináptica y el proceso sináptico, incluye la inducción de la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos .

Los trastornos del SNC ejemplares incluyen enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés o enfermedad de Lou Gerig) , demencia de Bins anger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical ) , trastornos bipolares, síndrome de Down, degeneración o demencia del lóbulo f ontotemporal, glaucoma, enfermedad de Huntington (corea) , demencia asociada al VIH, demencia por cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, atrofia de sistemas múltiples, atrofia de enfermedad de Parkinson, demencia presenil (deterioro cognitivo leve) , esquizofrenia, ataxias espinocerebelares , enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva) , demencia vascular, trastorno de déficit de atención (ADD por sus siglas en inglés) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD por sus siglas en inglés). Los trastornos de neurodegeneración ejemplares incluyen ya sea el daño traumático (daños a la cabeza por penetración, cerrados o abiertos)-, o no traumático) (apoplejía, aneurisma, hipoxia) al cerebro. En ciertas modalidades, las enfermedades o trastornos asociados a PDE9 caracterizados por niveles aberrantes de cGMP pueden también incluir distonia, incluyendo por ejemplo, generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermediaria, reacción distónica aguda, y genética/primaria; discinesia, incluyendo por ejemplo, aguda, farmacológica, crónica/tardía, y no motora. En ciertas modalidades, las enfermedades o trastornos asociados a PDE9, caracterizados por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y en los procesos sinápticos incluyen, por ejemplo, trastorno obsesivo compulsivo, X frágil, Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro del autismo, incluyendo autismo, síndrome de Asperger, trastorno del desarrollo penetrante, síndrome de Rhettt, y trastorno desintegrativo de la niñez.

Como se utiliza en la presente, el término "modulación" se refiere a un incremento o disminución relativa en los niveles de un indicador celular particular, por ejemplo, cGMP. A este respecto, las enfermedades/trastornos descritos en la presente están caracterizados por niveles relativamente disminuidos de los niveles de cGMP, en donde los compuestos de la presente invención sirven para incrementar el nivel de cGMP a través de la inhibición de la PDE9.

Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a. sales preparadas a partir de bases y ácidos no tóxicos, incluyendo las bases orgánicas e inorgánicas y los ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen, pero no están limitadas a, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y zinc. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a amonio, aminas primarias (por ejemplo Trometamina) , secundarias y terciarias, y aminoácidos (por ejemplo Lisina) . Las sales derivadas de los ácidos inorgánicos incluyen, pero no están limitadas a, los ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, metansulfónico, y bromhídrico. Las sales derivadas de los ácidos orgánicos incluyen, pero no están limitadas a los ácidos alquilcarboxílieos de 1 a 6 átomos de carbono, ácidos di-carboxílicos y ácidos tricarboxílieos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido cítrico, y ácidos alquilsulfónicos tales como los ácidos metansulfónico y aril-sulfónico tales como el ácido paratoluensulfónico y el ácido bencensulfónico . Para una lista detallada de las sales ver P.H.Stahl y C.G. ermuth (eds.), "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use", Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8) .

Como se utiliza en la presente, y a no ser que se especifique de otro modo, los términos "trato", "tratar" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. En ciertas modalidades, los términos se refieren a la minimización del avance o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de un compuesto de la invención a un paciente con tal enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en la presente, con o sin otros agentes activos adicionales, después del inicio de los síntomas de la enfermedad particular. Los términos "trato", "tratamiento", o similares, como se utiliza en la presente, cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, e incluye al menos uno de: (i) la inhibición del estado de enfermedad, es decir, impedir parcial o completamente su progresión; (ii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas en el estado de enfermedad, o mejorar un síntoma de la enfermedad, y (iii) la reversión o la regresión del estado de enfermedad, preferentemente eliminado o curando la enfermedad. En una modalidad particular, los términos "tratar", "tratamiento", o similares, cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, por ejemplo, un primate, por ejemplo, un humano, e incluye al menos uno de (i), (ü), y (iü) anteriores. Como es conocido en la técnica, los ajustes para la distribución sistémica versus localizada, la edad, el peso corporal, la salud general, el género, la dieta, el tiempo de administración, la interacción de fármaco y la severidad de la condición pueden ser necesarios, y serán evaluables con experimentación rutinaria por una persona de experiencia ordinaria en la técnica.

Como se utilizan en la presente, los términos "sujeto", y "paciente" son utilizados intercambiablemente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, codorniz o pavo) o un mamífero, incluyendo no primates (por ejemplo, una vaca, cerdo, caballo, oveja, conejo, cobayo, rata, gato, perro, ratón) y primates (por ejemplo, un mono, chimpancé y un humano) . En una modalidad particular, el sujeto es un humano.

Como se utiliza en la presente, y a no ser que se especifique de otro modo, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, la recurrencia o la dispersión de una enfermedad o trastorno, o de uno o más de sus síntomas. En ciertas modalidades, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en la presente a un sujeto, con o sin otro compuesto activo adicional, antes del inicio de los síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de enfermedades o trastornos proporcionados en la presente. Los términos abarcan la inhibición o la reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los sujetos con historia familiar de una enfermedad, en particular, son candidatos para los regímenes preventivos en ciertas modalidades. Además, los sujetos quienes tienen una historia de síntomas recurrentes son también candidatos potenciales para la prevención. A este respecto, el término "prevención" puede ser utilizado intercambiablemente con el término "tratamiento profiláctico". En ciertas modalidades, la prevención es lograda por la administración de una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Como se utiliza en la presente, y a no ser que se especifique de otro modo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o reducir al mínimo uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita los síntomas o las causas de la enfermedad o trastorno, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico por ejemplo, los inhibidores de colinesterasa , donepezil, rivastigmina, galantamina y/o memantina .

Como se utiliza en la presente, y a no ser que se especifique de otro modo, los términos "manejar", "manejo" y "similares" se refieren a la prevención o retardo de la progresión, dispersión o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. A menudo, los efectos benéficos que un sujeto deriva de un agente profiláctico y/o terapéutico no dan como resultado una curación del trastorno o enfermedad. A este respecto, el término "manejar" abarca el tratamiento de un sujeto quien había sufrido de la enfermedad particular en un intento de prevenir o reducir al mínimo la recurrencia de la enfermedad.

Como se utiliza en la presente, y a no ser que se especifique de otro modo, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad del agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o aumenta la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Se entiende que alquilo denota un hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, a no ser que se especifique algún otro número de los átomos de carbono. La insaturación en la forma de un doble o triple enlace carbono-carbono puede ser interna o terminalmente localizada y, en el caso de un doble enlace, son incluidos los isómeros cis y trans. Un alquilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, oxo, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C(0)-, (alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), S(0)2NH2, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)]. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, trifluorometilo, etilo, trifluoroetilo, isobutilo, neopentilo, cis-y trans-2-butenilo, isobutenilo, y propargilo. El alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es el subgrupo del alquilo limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono. En otros casos, un alquilo opcionalmente puede ser independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, OH, oxo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otros casos, un alquilo opcionalmente puede ser independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor OH, oxo y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otros casos, un alquilo opcionalmente puede estar independientemente sustituido con hasta tres átomos de flúor.

En cada caso en el cual un intervalo de tamaño para el número de átomos en un anillo o cadena es descrito, son descritos también todos los subgrupos. De este modo, de X a Y átomos de carbono (Cx-Cy) incluye todos los subgrupos, por ejemplo, Ci-C4 incluye Ci-C2, C2-C , Cx y C3, asi como Ci, C2, C3 y C4.

Acilo es un grupo alquil-C(O)- en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero no están limitados a acetilo y propionilo .

Alcoxi es un grupo alquil-0- en donde el alquilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es el subgrupo alquil-0- donde el subgrupo del alquilo está limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, trifluoroetoxi , y propoxi.

Alcoxialquilo es un grupo alquil-0- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo y etoximetilo .

Alcoxialquiloxi es un grupo alcoxi-alquil-O- en donde el alcoxi y el alquilo son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxialquiloxi incluyen, pero están limitados a los grupos metoximetiloxi (CH3OCH2O-) y metoxietiloxi (CH3OCH2CH20- ) .

Alquiltio es el grupo alquil-S-, en donde el alquilo es como se ha definió anteriormente. Alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono es el subgrupo de alquil-S- donde el subgrupo de alquilo está limitado a un total de hasta 4 átomos de carbono.

Alquilsulfonilo es alquil-S02-, en donde el alquilo es como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alquilsulfonilo incluyen, pero no están limitados a, metansulfonilo e isopropilsufonilo .

Alquilamino es alquil-NH- en donde el alquilo es como se ha definió anteriormente.

Dialquilamino es (alquil) 2-N- en donde el alquilo es como se definió anteriormente.

Amido es H2NC (0) -alquilamido es alquil-NHC (0) - , en donde el alquilo -es como se definió anteriormente.

Dialquilamido es ( alquil ) 2-NC (0) - en donde el alquilo es como se definió anteriormente.

Aromático es heteroarilo o arilo en donde el heteroarilo y el arilo son como se definieron anteriormente.

Arilo es un grupo fenilo o naftilo. Un arilo opcionalmente puede ser independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, CN, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, ariloxi ( alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono), hetero ( cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono), heteroariloxi, -0C(0)Ra, -OC(0)NHRa, -OC (0) N (Ra) (Rb) , -S(0)Ra, -NHRa, -N(Ra) (Rb), -NHC(0)Ra, -N (Ra) C (0) Rb, -NHC(0)0Ra, -N(Ra)C(0)0Rb; -N(Ra)-C(0)-NH(Rb) , -N (Ra) -C (0) -N (Rb) 2, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra) (Rb) , -C02H, -C02Ra, -C0Ra y Rc en donde Ra, Rb y Rc son independientemente elegidos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CH2CH2OH,-CH2CH2OMe, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) , (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, (hetero de 3 a 7 átomos de carbono) cicloalquilo, y (hetero de 3 a 7 átomos de carbono) cicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) alquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, CN, CHF2, CF3, CH2CF3, NHMe, NMe2, piperidinilo, morfolinilo, N-Me-piperazinilo, piperazinilo, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, SMe, cada uno de los cuales está enlazado vía un enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxigeno simple, y ninguno de los cuales están sustituidos; o Ra y ¾> tomados conjuntamente con el o los átomos a cuales están enlazados forman un anillo de 5-6 miembros. En otros casos, un arilo opcionalmente puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NHRa -C(0)N(Ra) (Rb) en donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente. En casos adicionales, un arilo opcionalmente sustituido puede ser independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

Arilalquilo es un grupo aril-alquil- donde el grupo arílo y alquilo son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales.

Ariloxi es un grupo aril-O- en donde el arilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales.

Arilalcoxi es un grupo aril- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -0- en donde el arilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales.

Carboxilo es un grupo C02H o C02Rd en donde Rd es independientemente elegido de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (aril de 1 a 3 átomos de carbono) alquilo, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxialquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, arilo y alcoxi son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales.

Cicloalquilo es un hidrocarburo no aromático cíclico de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, un hidrocarburo no aromático, cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede contener un doble enlace único. Un cicloalquilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, oxo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono -C(0)NH2, -C (O) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) [ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, (alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S(0)2NH2, -S (0) 2NH ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), S (0) 2 [ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)]. En otros casos, un cicloalquilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de F, oxo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono-, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono] . En casos adicionales, un cicloalquilo opcionalmente puede estar independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono', cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], alquil de 1 a 4 átomos de carbono-C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] . En otros casos, un cicloalquilo opcionalmente puede estar independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de oxo, OH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono .

Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, y adamantilo.

Cicloalquiloxi es un grupo cicloalquil-O- , en donde el cicloalquilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi . El cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono es el subgrupo de cicloalquil-O-, donde el cicloalquilo contiene 3 a 6 átomos de carbono.

Cicloalquiltio es un grupo cicloalquil-S- , en donde el cicloalquilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a ciclopropiltio, ciclobutiltio y ciclopentiltio .

El cicloalquilalquilo es un grupo cicloalquil-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- en donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo .

Cicloalquilalcoxi es un grupo cicloalquil- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -0-, en donde el cicloalquilo y el alcoxi son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos de grupos cicloalquilalcoxi incluyen pero no están limitados a ciclopropilmetoxi , ciclopentilmetoxi y ciclohexilmetoxi.

Cicloalquilalquiltio es un grupo cicloalquil- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S-, en donde el cicloalquilo y el alquilo son como se definieron anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquiltio incluyen pero no están limitados a ciclopropilmetantio, ciclobutilmetantio y ciclopentilmetantio.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En modalidades particulares, los halógenos son flúor, cloro y bromo. En una modalidad especifica, el halógeno es flúor.

Un grupo heteroarilo puede ser: (a) un tetrazol, (b) 1, 2, 3, 4-oxatriazol, (c) 1 , 2 , 3 , 5-oxatriazol , o (d) un sistema de anillo aromáticos mono- o biciclico, o un sistema de anillo heterobiciclico con un anillo aromático que tiene 5 a 10 átomos en el anillo independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre, con la condición que no más de 3 átomos del anillo en cualquier anillo simple sea diferente de carbono. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a tiofenilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, indazolilo, benztiadiazolilo, benzoxadiazolilo y bencimidazolilo . Un heteroarilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, CN, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, ariloxi, (alcoxi) (alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono), hetero (cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono), heteroariloxi, -0C(0)Ra, -0C(0)NHRa, -OC (0) N (Ra) (Rb) , -S (0) Ra, -NH2, -NHRa, -N(Ra) (Rb) , -NHC (0) Ra, -N (Ra) C (O) Rb, -NHC(0)ORa, -N(Ra)C(0)0Rb, -N(Ra) -C(0) -NH(Rb) , -N (Ra) -C (0) -N (Rb) 2, -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C (0) N (Ra) (Rb) , -C02H, -C02Ra, -C0Ra y Rc en donde Rar R y Rc son independientemente elegidos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -CH2CH2OH, -CH2CH2O e, (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) , cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbpno- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, (hetero de 3 a 7 átomos de carbono) cicloalquilo, y (hetero de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) alquilo, cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, CN, N02, NH2, CHF2, CF3, CH2CF3, NHMe, NMe2, piperidinilo, morfolinilo, N-Me-piperazinilo, piperazinilo, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, SMe, cada uno de los cuales está enlazado vía un enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxigeno simple, y ninguno de los cuales están sustituidos; o Ra y ¾ tomados con untamente con el o los átomos a cuales están enlazados forman un anillo de 5 a 6 miembros. En otros casos, un heteroarilo opcionalmente puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, C(0)NH2 -C(0)NHRa -C (0) N (Ra) (Rb) en donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente. En casos adicionales, un heteroarilo ' opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

Heteroarilalquilo es un grupo heteroaril- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- en donde el heteroarilo y el alquilo son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a 4-piridinilmetilo y 4-piridiniletilo.

Heteroariloxi es un grupo heteroarilo-0 en donde el heteroarilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales.

Heteroarilalcoxi es un grupo heteroaril- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O- en donde el heteroarilo y alcoxi son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos de grupos heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a 4-piridinilmetoxi y 4-piridinil-etoxi.

El sistema de anillo heterobiciclico es un sistema de anillo biciclico que tiene de 8 a 10 átomos independientemente seleccionados de carbono, nitrógeno y azufre, con la condición de que no más de 3 átomos en el anillo en cualquier anillo simple sean diferentes de carbono, y con la condición de que al menos uno de los anillos sea aromático. Un sistema de anillo heterobiciclico opcionalmente sustituido puede ser independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, alquilsulfonilo y ciano. En otros casos, un sistema de anillo heterobiciclico opcionalmente puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno y ciano. Los ejemplos de sistemas de anillo heterobiciclico de 8 a 10 miembros incluyen, pero no están limitados a 1 , 5-naftiridilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-l, 5-naftiridilo, 1, 6-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 , ß-naftiridilo, 1, 7-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 , 7-naftiridinilo, 1, 8-naftiridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1, 8-naftiridilo, 2 , 6-naftiridilo, 2 , 7-naftiridilo, cinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalazilo, quinazolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzo [d] [1, 2, 3] triazilo, benzo [ e] [1, 2, 4 ] triazilo, pirido[2,3-d]pirazilo, pirido [2 , 3-c] piridazilo, pirido-[2,3-d] pirimidilo, pirido [3, 2-b] pirazilo, pirido [3, 2-c] piridazilo, pirido [3, 2-d] pirimidilo, pirido [3, -b] pirazilo, pirido[3,4-c] piridazilo, pirido [3, 4-d] pirimidilo, pirido [ , 3-¿»] pirazilo, pirido [ 4 , 3-c] piridazilo, pirido [ , 3-d] pirimidilo, quinazolilo, ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazoilo, 1H-benzo [d] imidazoilo, lH-indazoilo, lH-indoilo, 2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazoilo, 2H-pirazolo [ 3 , 4 -b] piridinilo, 2H-pirazol [4, 3-b] piridinilo, [l,2,3]triazol[l, 5-a] piridinilo, [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridinilo, [ 1 , 2 , 4 ] triazol [4,3-a ] piridinilo, benzo [£>] tienilo, benzo [ c] [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazilo, benzo[c] [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo, benzo [d] isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [d] oxazolilo, benzo [d] tiazoilo, benzofurilo, imidazo [ 1, 2-a] pirazilo, imidazo [ 1, 2-a] piridinilo, imidazo [l,-2-a]pirimidilo, imidazo [1,2-b] piridazilo, imidazo [1, 2-c] pirimidilo, imidazo [1,5-a]pirazilo, imidazo [ 1 , 5-a] piridinilo, imidazo[l,5-a ] pirimidilo, imidazo [ 1 , 5-¿>] piridazilo, imidazo [ 1 , 5-c] pirimidilo, indolizilo, pirazol [ 1 , 5-a ] pirazilo, pirazol [1, 5-a ] piridinilo, pirazol [1, 5-a] pirimidilo, pirazol [ 1, 5-£>] piridazina, pirazol [ 1, 5- c] pirimidina, pirrol [ 1 , 2-a] pirazina, pirrol [ 1, 2-a] pirimidilo, pirrol[l,2-b] piridazilo, pirrol [ 1 , 2-c] pirimidilo, lH-imidazo [ 4 , 5- c] piridinilo, lH-imidazo [ 4 , 5-c] piridinilo, lH-pirazol [3, 4-b] piridinilo, lH-pirazol [3, 4-c] piridinilo, lH-pirazol [ 4 , 3-b] piridinilo, lH-pirazol [4 , 3-c] piridinilo, lH-pirrol [2 , 3-¿] piridinilo, 2H-pirrol [ 2 , 3-c] piridinilo, lH-pirrol [ 3 , 2-b] piridinilo, lH-pirrol [3, 2-c] piridinilo, 2H-indazoilo, 3H-imidazo[4, 5-b] piridinilo, 3H-imidazo [4, 5-c] piridinilo, benzo [ c] isotiazilo, benzo [ c] isoxazilo, furo [2 , 3-b] piridinilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, furo [3, 2-b] piridinilo, furo[3,2-c] piridiilo, isotiazol [4 , 5-c] piridinilo, isotiazol [ 4 , 5-c] piridinilo, isotiazol [ 5, 4-£>] piridinilo, isotiazol [ 5 , 4-c] piridinilo, isoxazol [4, 5-¿] piridinilo, isoxazol [ 4 , 5-c] piridinilo, isoxazol [5, 4-b] piridinilo, isoxazol [5, 4-c] piridinilo, oxazol [ 4 , b-b] piridinilo, oxazol[4,5-c] piridinilo, oxazol [5, 4-b] piridinilo, oxazol[5,4-c] piridinilo, tiazol [4 , 5-£>] piridiilo, tiazol[4,5-c] piridinilo, tiazol [5, -b] piridinilo, tiazol[5,4-c] piridinilo, tieno [2 , 3-c] piridinilo, tieno [2, 3-c] piridinilo, tieno [3, 2-c] piridinilo y tieno [ 3 , 2-c] piridinilo . En algunos casos, un sistema heterobiciclico opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido sobre el átomo de carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, y heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

El heterocicloalquilo es un sistema de anillo no aromático, monociclico o biciclico saturado o parcialmente insaturado que comprende 5 a 10 átomos del anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre, con la condición de que no más de 2 átomos del anillo en cualquier anillo simple sea diferente de carbono. Un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido sobre un átomo de carbono con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y hasta dos grupos oxo. En un caso donde el grupo heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido puede estar sustituido independientemente sobre dicho nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acilo, -C (0) 0- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) NH- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un C- (0) N (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2- En otros casos donde el grupo heterocicloalquilo contiene un nitrógeno, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido sobre dicho nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) y acilo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar enlazados al resto de la molécula vía cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, succinimidilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, morfolinilo, morfolin-3-ona-, tiomorfolinilo, tiomorfolin-3-ona, 2,5-diazabiciclo [2.2.2 ] octanilo, 2,5-diazabiciclo [ 2.2.1 ] heptanilo, 2-azabiciclo [2.2.2 ] octano, 2-azabiciclo [2.2.1] heptano y octahidro-lH-pirido [ 1 , 2-a] pirazina .

Heterocicloalquilalquilo es un grupo heterocicloalquil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) en donde el heterocicloalquilo y el alquilo son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales .

Heterocicloalquiloxi es un grupo heterocicloalquil-O- en donde el heterocicloalquilo es como se definió anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales.

Heterocicloalquilalcoxi es un grupo heterocicloalquil- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -O-, en donde el heterocicloalquilo y el alquilo son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales .

Oxo es un grupo -C-(0)-.

Fenilo es un anillo de benceno. Un fenilo opcionaimente puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3 CN, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, ariloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heteroariloxi, -0C(0)Ra, -OC(0)NHRa, -0C (O) N (Ra) (Rb) , -S(0)Ra,-NHRa, -N(Ra) (Rb), -NHC(0)Ra, -N (Ra) C (O) Rb, -NHC(0)ORa, N (Ra) C (0) ORb, -N (Ra) -C (O) -NH (Rb) , -N (Ra) -C (O) -N (Rb) 2, -C(0)NH2,-C(0)NHRa, -C(0)N (Ra) (Rb) , -C02H, -C02Ra, -CORa y Rc donde Ra, ¾Í y Rc se eligen independientemente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2CH2OH, -CH2CH2O e, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y el hetero (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno de los cuales está opcionaimente e independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) , cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, CN, N02, NH2, CHF2, CF3, CH2CF3, NHMe, NMe2, piperidinilo, morfolinilo, N-Me-piperazinilo, piperazinilo, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, SMe, cada uno de los cuales están enlazados vía enlaces sencillos carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxígeno, y ninguno de los cuales está sustituido; o Ra y ¾ tomados conjuntamente con el o los átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo de 5 a 6 miembros. En otros casos, un fenilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra) (Rb) en donde Ra y Rb son como se definieron anteriormente. En casos adicionales, un fenilo opcionalmente sustituido puede estar independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, CF3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

El fenilo restringido es un anillo de benceno opcionalmente sustituido el cual puede estar independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3, CN, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono, hetero-cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, -OC(0)NHRa-, -0C (O) N (Ra) (Rb) , -C(0)NH2, -C(0)NHRa, -C(0)N(Ra) (Rb), -CORa y Rc en donde Ra, Rb y Rc son independientemente elegidos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2CH2OH, -CH2CH2O e, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hetero (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono), y hetero (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido e independientemente sustituido con hasta tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, CN, CHF2, CF3, CH2 CF3, piperidinilo, morfolinilo, N-Me-piperazinilo, piperazinilo, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, SMe, cada uno de los cuales están enlazados vía enlaces sencillos carbono-carbono o carbono-nitrógeno o carbono-oxigeno, y ninguno de los cuales están sustituidos, o Ra y Rb tomados conjuntamente con el o los átomos a los cuales están enlazados, forman un anillo de 5 a 6 miembros.

Fenilalquilo restringido es un grupo fenilo restringido- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), en donde el fenilo restringido y el alquilo son como se definieron anteriormente, incluyendo las sustituciones opcionales. Los ejemplos de grupos fenilalquilo restringidos incluyen, pero no están limitados a 4-ciano-fenilmetilo y 3-cloro-feniletilo .

Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos y en las preparaciones incluyen: Ac acilo (Me-C(O)-) AcN acetonitrilo ACN acetonitrilo BINAP 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1,1'- Bn bencilo Celite® Tierra de diatomeas DABCO 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU l,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7 DCC N, N' -diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano DIEA Di-isopropiletilamina DI PEA Di-isopropiletilamina 4 -dimetilaminopiridina dimetilformamida peryodinano de Dess Martin sulfóxido de dimetilo 1, 4-bis (difenilfosfino) ferroceno Clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) - 3-etilcarbodiimida trietilamina gramo ( s ) Hora ( s ) Hora ( s ) Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH- benzotriazol-l-il)-l,l,3,3- tetrametiluronio hexametildisilazida l-hidroxibenzotriazol Cromatografía líquida de alta presión Espectrometría de masa de alta resolución Intravenoso Hexametildisilazida de potasio Di-isopropilamida de litio Alcohol isopropílico multiplete meta metoxietoximetilo alcohol metílico o metanol Minuto (s) milimoles milimoles Mesilato Espectrometría de Masas Peso molecular N-bromosuccinimida N-yodosuccinamida Resonancia Magnética Nuclear N-metil-morfolina N-metil-2-pirrolidona orto toda la noche para clorocromato de piridinio dicloruro de l,3-bis(2,6-diisopropilfenil ) imidazolideno) (3-cloropiridinilo) paladio (II) 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-( trifluorometilsulfonil) metansulfonamida paladato diácido de diclorobis (di- ter-butilfosfinito-kp) (2-) Libras sobre pulgada cuadrada Ácido polifosfórico PPAA Anhídrido cíclico de ácido 1- propanfosfónico PTSA Ácido p-toluensulfónico PyBOP® hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxitripirrolidinfosfonio RT (o rt) Temperatura ambiente (aproximadamente 20 a 25 0 C) s Singulete sat. Saturado SuOH N-hidroxi-succinimida t Triplete TBAF Fluoruro de tetra-butil amonio TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada TMS Trimetilsililo Tf Triflato Tpf-MS Espectrometría de masa de tiempo de vuelo Ts Tosilato v/v volumen/volumen wt/v peso/volumen II. Compuestos de la Invención En una modalidad, la invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) (i) o una sal farmacéuticamente del mismo, en donde: X se selecciona de un enlace, C(0) o S(0)2; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y heterocicloalquiloxi, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) , -S (0) 2~alquilo de 1 a 4 átomos de carbono OH, -C (0) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (O) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2 [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] ; R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heterocicloalquilo, heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo restringido y fenil (alquilo de 1 a 4) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, (por ejemplo flúor o cloro), -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C(0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] ; y R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo restringido y fenil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, (por ejemplo, flúor o cloro), -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (O) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] . En ciertas modalidades, los sustituyentes se seleccionan de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) , CN, alquilo de a 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades, Ri se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo. En ciertas modalidades, R2 se selecciona de un grupo que consiste de heterocicloalquilo, por ejemplo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo y fenilo restringido, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R3 se selecciona del grupo que consiste de un heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) mono o bicíclico y fenil-restringido- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, - (CO) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades, X es un enlace, En ciertas modalidades, R3 es pirimidinilmetilo, el cual puede estar opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) , -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C(O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades alternativas, R3 es (fenil restringido) metilo- , el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) , -S (0) 2 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), OH, -C(0)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad más, la invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) (O en donde: X se selecciona de un enlace, C(0) y S(0)2; Ri es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquiloxi todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; R2 es independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbón, cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo restringido y fenil-restringido-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos; y R3 es independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heterocicloalquilo, heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) heteroarilo, heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fenilo restringido y (fenil-restringido) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. En una modalidad adicional, el compuesto puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. otra modalidad más, la invención proporciona los compuestos de la Fórmula (D una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X se selecciona de un enlace, C(0) y S(0)2; Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo,- R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, por ejemplo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C(0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) mono- o bicíclico y (fenil restringido) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o Cl) , - (SO) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C(O)-( lquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

Una modalidad adicional de la Fórmula (I) puede ser presentada como o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, metilo o etilo; Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, por ejemplo, tetrahidropiranilo o piperidinilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo, y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, F o Cl) , -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -S (O) 2CH2CH3 , OH, -C(O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -C(0)CH3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de un heteroarilo mono- o bicíclico y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, F o Cl) , -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -S (0) 2CH2CH3, OH, -C(0)- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -C(0)CH3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades, R3 es pirimidinilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, F o Cl), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -S (0) 2CH2CH3, OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -C(0)CH3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En ciertas modalidades alternativas, R3 es fenilo restringido, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro) , -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, -S (0) 2CH2CH3, OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -C(0)CH3, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En ciertas modalidades de la invención, donde Ri es hidrógeno, el compuesto de la invención es el estereoisómero trans (-) .

En ciertas modalidades de la invención, donde Ri es hidrógeno, el compuesto de la invención es el estereoisómero trans (+) .

?. Modalidades Adicionales de la Invención En una modalidad, los grupos alquilo están completamente saturados si están presentes por si solos o como parte de otro grupo (por ejemplo, alquilamino) .

En ciertas modalidades, los grupos sustituyentes no están adicionalmente sustituidos En diversas modalidades, cualquier grupo que sea definido como opcionalmente sustituido puede estar independientemente opcionalmente sustituido de manera simple o múltiple.

En una modalidad, los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que está sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

En otra modalidad más, los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que contiene un doble enlace .

En una modalidad, los compuestos de la invención contienen dos grupos alquilo que están sustituidos con 1 a 3 átomos de flúor.

En otra modalidad más, los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo el cual contiene un triple enlace.

En otra modalidad más los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que está sustituido con un grupo oxo.

En otra modalidad más los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que está sustituido con un grupo hidroxilo.

En otra modalidad más los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que está sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad más los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que está sustituido con un grupo alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad más los compuestos de la invención contienen un grupo alquilo que está sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.

En una modalidad, los grupos heterocicloalquilo monociclicos saturados están sustituidos sobre el átomo de carbono con hasta 2 grupos seleccionados de OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono .

En una modalidad, los grupos heterocicloalquilo monociclicos saturados están sustituidos sobre el átomo de nitrógeno con un grupo seleccionado de -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -S(0)2etilo, y -C(0)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo, -C(0)CH3.

En una modalidad, los grupos heterocicloalquilo monociclicos saturados están sustituidos sobre el nitrógeno con grupos seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo, -C (0) O- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C (0) NH- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), C (0) ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 2 y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En una modalidad los grupos heteroarilo están sustituidos sobre el átomo de carbono con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono .

En una modalidad los grupos fenilo restringidos están sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, CN, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En diversas modalidades, el heteroarilo puede ser definido como tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, pirimidinilo y pirazinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. En una modalidad particular, el heteroarilo es pirimidinilo.

En otras modalidades, el heteroarilo puede ser definido como 1, 5-naftiridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l , 5-naftiridilo 1 , 6-naftiridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 6-naftiridilo 1, 7-naftiridilo, 1, 2 , 3, -tetrahidro-l , 7-naftiridinilo 1, 8-naftiridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 8-naftiridilo, 2 , 6-naftiridilo, 2 , 7-naftiridilo, cinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalazilo, quinazolilo, 1,2, 3, 4-tetrahidroquinazolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalilo y tetrahidroquinoxalinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

En modalidades adicionales, el heteroarilo puede ser definido como benzo [d] [1, 2, 3] triazilo, benzo [e] [1, 2, 4 ] triazilo, pirido [2 , 3-b] pirazilo, pirido[2,3-c] piridazilo, pirido [2 , 3-d] pirimidilo, pirido [ 3 , 2-b] pirazilo, pirido [3, 2-c] piridazilo, pirido [3, 2-d] pirimidilo, pirido[3,4-b]pirazilo, pirido [ 3 , 4-c] piridazilo, pirido [3, 4-d] pirimidilo, pirido [4 , 3-b] pirazilo, pirido [ 4 , 3-c] piridazilo, pirido[4,3-d] pirimidilo, quinazolilo, IH-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazoilo, 1H-benzo [d] imidazoilo, lH-indazoilo, lH-indoilo, 2H-benzo [d] [1, 2, 3] triazoilo, 2H-pirazolo [3, 4-b] piridinilo, 2H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridinilo, [ 1 , 2 , 3 ] triazolo [ 1 , 5-a ] piridinilo, [1, 2, 4] triazolofl, 5-a] piridinilo y [ 1, 2, ] triazolo [ 4 , 3-a] piridinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos .

En otras modalidades adicionales, el heteroarilo puede ser definido como benzo [b] tienilo, benzo[c] [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazilo, benzo[c] [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo, benzo [d] isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [d] oxazolilo, benzo [d] tiazoilo, benzofurilo, imidazo [ 1 , 2-a ] pirazilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidilo, imidazo [ 1 , 2-b] piridazilo, imidazo [ 1, 2-c] pirimidilo, imidazo [1,5-a] pirazilo, imidazo [1,5-a] piridinilo, imidazo [1,5-a] pirimidilo, imidazo [1, 5-¿>]piridazilo, imidazo [ 1 , 5- c ] pirimidilo, indolizilo, pirazolo :i,5-a ] pirazilo, pirazolo [1,5-a] piridinilo, pirazolo [1,5-a] pirimidilo, pirazolo [1,5-•b] piridazina, pirazolo [1,5-c] pirimidina, pirrolo [1,2 -a] pirazina, pirrólo [1,2-a] pirimidilo, pirrólo [1,2- b] piridazilo, pirrólo [1,2-c] pirimidilo, IH-imidazo [4,5- c] piridinilo, lH-imidazo [4,5-c] piridinilo, lH-pirazolo [3,4- b] piridinilo, lH-pirazolo [3,4-c] piridinilo, IH-pirazólo [4,3- b] piridinilo, lH-pirazolo [4,3-c] piridinilo, lH-pirrolo [2, 3- jb] piridinilo, lH-pirrolo [2,3-c] piridinilo, lH-pirrolo [3, 2- b] piridinilo, lH-pirrolo [3,2-c] piridinilo, 2H-indazoilo, 3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridinilo y 3H-imidazo [ , 5-c] piridinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

En modalidades adicionales, el heteroarilo puede ser definido como benzo [ c] isotiazilo, benzo [ ] isoxazilo, furo [2 , 3-c] piridinilo, furo [ 2 , 3-c] piridinilo, furo[3,2-¿] piridinilo, furo [ 3 , 2-c] piridilo, isotiazolo [ , 5-b] piridinilo, isotiazol [4 , 5-c] piridinilo, isotiazolo [ 5 , 4- b] piridinilo, isotiazol [ 5 , 4-c] piridinilo, isoxazolo [ 4 , 5-j ] piridinilo, isoxazolo [4, 5-c] piridinilo, isoxazolo [5, 4-b] piridinilo, isoxazolo [5, 4-c] piridinilo, oxazolo[4,5- Jb] piridinilo, oxazolo [ , 5-c] piridinilo, oxazolo[5,4-¿] piridinilo, oxazolo [ 5, 4-c] piridinilo, tiazolo[4,5-b] piridiilo, tiazolo [ 4 , 5-c] piridinilo, tiazolo[5,4-b] piridinilo, tiazolo [5, 4-c] piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, tieno [2 , 3-c] piridinilo, tieno [ 3 , 2-b] piridinilo y tieno [ 3, 2-c] piridinilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, X se selecciona de C(0) y S(0)2.

En otra modalidad, X es C(0).

En una modalidad adicional, X es S(0)2.

En otra modalidad, X es un enlace.

En otra modalidad, Y es H.

En otra modalidad, Y es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo.

En una modalidad, Ri se selecciona de Hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, y (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En otra modalidad más, Ri se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En otra modalidad más, Ri se selecciona de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono.

En otra modalidad más, Ri se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono .

En otra modalidad más, Ri se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono .

En una modalidad adicional, Ri se selecciona de heterocicloalquilo, heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y heterocicloalquiloxi .

En otra modalidad más, Ri es hidrógeno En otra modalidad, Rx es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, Ri es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .

En otra modalidad, Ri es metilo.

En una modalidad adicional, Rx es de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, Ri es alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, Ri es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, Ri es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono.

En otra modalidad, Ri es (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En otra modalidad, Ri es (cicloalquil de 3 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) .

En otra modalidad, Ri es cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono.

En otra modalidad, Ri es cicloalquiloxi de 3 a 5 átomos de carbono.

En otra modalidad, Rl es heterocicloalquilo .

En una modalidad adicional Ri es heterocicloalquilo que tiene únicamente 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a morfolino, piperidinilo, piperazinilo N-Me-piperazinilo y piranilo.

En otra modalidad más, Ri es un heterocicloalquilo que tiene únicamente 5 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo .

En otra modalidad más, Ri es un grupo heterocicloalquilo seleccionado de las fórmulas B1-B16 descritas enseguida: B13 B14 B15 B16 en donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad más, Ri es heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

En una modalidad adicional, Ri es heterocicloalquiloxi .

En una modalidad, R2 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono y fenilo restringido.

En otra modalidad, R2 se selecciona de heterocicloalquilo y heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R2 se selecciona de fenilo restringido, ( fenil-restringido ) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo y heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R2 se selecciona de heteroarilo y heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

En otra modalidad, R2 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo restringido.

En otra modalidad, R2 se selecciona de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo y heteroarilo.

En otra modalidad, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

En otra modalidad, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .

En una modalidad adicional, R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R2 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, sustituido con uno o dos átomos de flúor .

En una modalidad adicional, R2 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R2 es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, sustituido con uno o dos átomos de flúor .

En una modalidad adicional, R2 es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R2 es (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R2 es (cicloalquil de 3 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R2 es heterocicloalquilo .

En una modalidad adicional, R2 es heterocicloalquilo que tiene únicamente 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a morfolino, piperidinilo, piperazinilo N-Me-piperazinilo y piranilo. Los ejemplos adicionales incluyen 4-piperidinilo, 3-tetrahidropiranilo y 4-tetrahidropiranilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, R2 es heterocicloalquilo que tiene únicamente 5 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo .

En otra modalidad más, R2 es un grupo heterocicloalquilo seleccionado de las fórmulas B1-B16 descritas enseguida: B13 B14 B15 B16 en donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, R2 es heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R2 es heteroarilo.

En una modalidad adicional R2 es un sistema de anillo heterobiciclico .

En otra modalidad, R2 es un anillo aromático monociclico que tiene 5 a 6 átomos seleccionados de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno con la condición de que no más de 3 átomos en el anillo no sean carbono, y donde el anillo puede estar opcionalmente sustituido e independientemente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, y nitro.

En una modalidad adicional, R2 es un anillo aromático monociclico que contiene 5 átomos seleccionados de carbono, oxigeno azufre y nitrógeno, con la condición de que no más 3 átomos del anillo no sean carbono y donde el anillo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, y nitro.

En una modalidad adicional, R2 es un anillo aromático monociclico que contiene 6 átomos seleccionados de carbono y nitrógeno, con la condición de que no más de 3 átomos del anillo no sean carbono y donde el anillo pueda estar opcionalmente sustituido e independientemente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino , amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), ciano, y nitro.

En una modalidad adicional, R2 es heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).

En una modalidad adicional, R2 es fenilo restringido .

En otra modalidad, R2 es (fenil restringido) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad, R3 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo restringido .

En una modalidad, R3 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo y heteroarilo.

En otra modalidad más, R3 se selecciona de (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), alquilo, heterocicloalquil ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R3 se selecciona de heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R3 se selecciona de heterocicloalquilo y heteroarilo.

En otra modalidad, R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .

En otra modalidad, R3 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .

En una modalidad adicional, R3 es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R3 es cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono.

En una modalidad adicional, R3 es (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R3 es (cicloalquil de 3 a 5 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 2 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional R3 es heterocicloalquilo .

En una modalidad adicional R3 es heterocicloalquilo que tiene únicamente 6 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a morfolino, piperidinilo, piperazinilo N-Me-piperazinilo y piranilo.

En otra modalidad, R3 es heterocicloalquilo que tiene únicamente 5 átomos en el anillo. Los ejemplos incluyen pero no están limitados a tetrahidrofuranilo y pirrolidinilo.

En otra modalidad más, R3 es un grupo heterocicloalquilo seleccionado de las fórmulas B1-B16 descritas enseguida. -?3° 4^S° -^S ^ 4-NS^° B9 B10 B11 B12 B13 B14 B15 B16 en donde R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad más, R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo mono- o biciclico y fenilo restringido .

En otra modalidad más, R3 es pirimidinilmetilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno . o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), -S (O) 2 ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, R3 es (fenil restringido) metilo-el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, R3 es heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En otra modalidad, R3 es heteroarilo, por ejemplo, heteroarilo mono- o biciclico.

En una modalidad adicional R3 es un sistema de anillo heterobicíclico .

En otra modalidad más, R3 es un anillo aromático monociclico que tiene 5 a 6 átomos seleccionados de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno, con la condición de que no más de 3 átomos del anillo no sean carbono, y donde el anillo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, y nitro.

En una modalidad adicional, R3 es un anillo aromático monociclico que contiene 5 átomos seleccionados de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno con la condición de que no más de 3 átomos de anillo no sean carbono, y donde el anillo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, carboxilo, alcoxialquilo, cicloalquilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, ciano, y nitro.

En una modalidad adicional, R3 es un anillo aromático monociclico que contiene 6 átomos seleccionados carbono y nitrógeno, con la condición de que no mas de 3 átomos en el anillo no sean carbono, y donde el anillo puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con hasta dos grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquiloxi , alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, -OMe, CF3, carboxilo, alcoxialquilo cicloalquilalcoxi , amino, alquilamino, dialquilamino, amido, alquilamido, dialquilamido, tioalquilo, halógeno, por ejemplo, flúor, ciano, y nitro.

En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de un heteroaril ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) mono- o biciclico y (fenil restringido) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En otra modalidad, R3 es pirimidinilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -S (O) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En otra modalidad, R3 es fenilo restringido, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional R3 es heteroaril ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional, R2 es heteroaril-CH2- .

En una modalidad adicional R3 es fenilo restringido .

En una modalidad adicional R3 (fenil restringido) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .

En una modalidad adicional R3 es fenil-CH2-restringido.

En ciertas modalidades, los sustituyentes se seleccionan de halógeno, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

En ciertas modalidades, heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo .

En ciertas modalidades, heterocicloalquilo es piperidinilo .

En ciertas modalidades, el halógeno es flúor o cloro.

En una modalidad particular, el compuesto de la invención se selecciona de uno de la siguiente lista de compuestos individuales, cada uno de los cuales está destinado a ser una modalidad separada, y que se proporciona en formato de tabla/lista únicamente por conveniencia: (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1, 5-f ] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [ 1 , 5f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3 , 4-trans ) -1- (imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-6-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- (3-fluorobencil ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -1- (4-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -3- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-OXO-7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, -dihidroimidazo [5, 1-f ] [1,2,4] triazin-2-il ) pirrolidin-l-il ) metil ) benzonitrilo (-) -4- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidroimidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2-il ) pirrolidin-l-il ) metil ) benzonitrilo (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- (2-fluorobencil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-OXO-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3, 4-dihidroimidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-2-il)pirrolidin-l-il)metil) benzonitrilo (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (piridin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+)-7-( (ls,3R) -adamantan-1-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (-) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4,4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [ 1, 2 , 4 ] triazin- ( 3H) -ona (-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4,4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin- (3H) -ona (-) -2- ( (3, -trans) -1- (imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-2-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1- f] [1,2, ] triazin- (3H) -ona (-)-2-((3,4-trans) - -meti1-1- (pirazin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -4 -meti1-1- (pirazin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona fracción 1 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona fracción 2 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona fracción 3 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( ( 6-metoxipiridin-2-il ) metil ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (o-tolil) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, ] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (4, 4-difluorociclohexil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( (R) -1-feniletil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( ( S ) -1-feniletil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (5-cloro-2-metilfenil) -2- ( (3, 4-trans) -4- metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan- 3-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (furan- 3-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H)-ona (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4- metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4- metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2- hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2- hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonil ) piperidin-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- 4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin- 4 (3H) -ona (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1- f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1- f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4- metil-1- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1- f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il ) -2- ( (3, 4-trans) -4- metil-1- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1- f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad adicional de la Fórmula (I) , los compuestos de la descripción son ejemplificados por los ejemplos listados en la tabla siguiente, cada uno de los cuales está destinado a ser una modalidad separada, y que se proporciona en formato de tabla/lista únicamente por conveniencia : Me 4- iran Me 4-piran Me 4-piran Me 4-piran Me 4-piran Me 4-piran Me 4-piran Me 4. piran Me 4-piran Me 4-piran Me 4-piran Me 4- iran Me 4-piran Me 4-piran Me 4-piran Xf Me 4-piran La presente invención está destinada a incluir cualquier compuesto o composición novedosa, por ejemplo, composición farmacéutica, descrita en la presente. Además, en ciertas modalidades de la invención, la presente invención incluye todos los metabolitos activos de los compuestos de la invención, por ejemplo, los " derivados N-óxido de los compuestos de Fórmula (I).

Los compuestos en la descripción, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de las bases y ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, incluyendo las bases inorgánicas y orgánicas y los ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de las bases inorgánicas incluyen, pero no están limitadas a las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y zinc. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a amonio, amina primarias (por ejemplo trometamina) , secundaria y terciaria, y aminoácidos (por ejemplo lisina) . Las sales derivadas de los ácidos inorgánicos incluyen, pero no están limitadas a las sales de ácido sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, metansulfónico, bromhídrico. Las sales derivadas de los ácidos orgánicos incluyen, pero no están limitadas a las sales de los ácidos (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -carboxílieos , ácidos di-carboxílicos y ácidos tricarboxílieos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido cítrico, y ácido alquilsulfónico tales como los ácidos metansulfónico y arilsulfónico tales como el ácido paratoluensulfónico y ácido bencensulfónico . Para una lista detallada de las sales ver P.H.Stahl y C.G Wermuth (eds. ) , "Handbook of Pharmaceutical Salts, Propiedades, Selección y uso", Wiley-VCH (ISBN 3-906390-26-8) Como se anota aquí, la presente invención también incluye los enantiómeros , diastereoisómeros o racematos del compuesto. Los enantiómeros son un par de estereoisómeros que son imágenes en el espejo no superponibles una de la otra. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla racémica. El término "enantiómeros" se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. Los diastereoisómeros son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes en el espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta puede ser especificada de acuerdo al sistema de Cahn- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada ya sea por R o S. Los compuestos resueltos pueden ser designados (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatorios) que hacia la cual éstos giran la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos o ejes y pueden de este modo dar origen a enantiómeros , diastereómeros , y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como {R)~ o (S)-. Se entiende que la presente invención incluye todos estos isómeros posibles tales, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas intermedias. Los isómeros (R) - y (S)- ópticamente activos pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resueltos utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans-.

Los compuestos en la invención pueden existir en formas tautómericas que pueden estar en equilibrio una con la otra. Todas las formas tautómericas de fórmula (I) son abarcadas en la invención.

Cualesquiera mezclas resultantes de los isómeros pueden ser separadas con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereoisómeros , racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional.

Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios pueden ser resueltos en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activa, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, una porción básica puede ser de este modo empleada para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico ácido diacetiltartárico, ácido-di-0, O' -p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico . Los productos racémicos pueden ser también resueltos mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.

Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refieren a cualquiera de las configuraciones estereoisoméricas diversas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye los isómeros geométricos.

Cualquier fórmula dada en la presente también está destinada a representar las formas no marcadas asi como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen estructuras descritas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 5S, 36C1, 125I, respectivamente. Por ejemplo, la sustitución con los isótopos más pesados tales como deuterio (2H) pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, lo cual podría ser preferible y podría conducir a vida media in vivo más prolongada o una reducción de la dosis en un mamífero o humano. La invención incluye los diversos compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo, aquellos dentro de los cuales están presentes los isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C, y 14C. Tales compuestos isotópicamente marcados pueden ser también útiles en estudios metabólicos (con 1C) , estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H) , técnicas de detección o formación de imágenes, tales como la tomografia de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografia computarizada de emisión de fotones simples (SPECT, por sus siglas en inglés) incluyendo los ensayos de distribución tisular de fármacos o substratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto de 18F o compuesto marcado puede ser particularmente deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los profármacos de los mismos pueden en general ser preparados al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción o en los ejemplos y las preparaciones descritas más adelante, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado, fácilmente disponible, por un reactivo no isotópicamente marcado.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducida, o un mejoramiento en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto es considerado como un sustituyente de un compuesto de la Fórmula (I). La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado) , al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95 % deuterio incorporación), al menos 6466.7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5 % de incorporación de deuterio).

L°s compuestos isotópicamente marcados de la Fórmula (I) pueden ser en general preparados mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes, utilizando un reactivo isotópicamente marcado, apropiado, en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Los compuestos en la descripción pueden existir en diferentes formas cristalinas. Las formas cristalinas incluyen las formas cristalinas de un solo componente y formas cristalinas de componentes múltiples, e incluyen, pero no están limitadas a, polimorfos, solvatos, hidratos, y/o otros complejos moleculares. En ciertas modalidades, una forma cristalina es sustancialmente pura, aislada o enriquecida en una forma cristalina, y/o está sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas cristalinas.

Además, en ciertas modalidades, los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden estar en la forma de un solvato es decir, una sustancia formada por unión química de dos o más elementos o ingredientes en proporción definida en peso. En ciertas modalidades, esto ocurre cuando un compuesto de la Fórmula (I) se cristaliza de manera que incorpora moléculas de solvente dentro de la red cristalina. Los ejemplos de solventes que forman solvatos son agua (hidratos) , metanol, etanol, alcohol isopropílico, y acetona. La Formula (I) cubre todos los solvatos de los compuestos descritos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención también incluyen aquellos en donde el solvente de la cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo D20, d6-acetona, d6~DMSO.

Los compuestos de la invención, es decir los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con los formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales pueden ser preparados a partir de los compuestos de la Fórmula (I) mediante procedimientos de formación de co-cristales, conocidos. Tales procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o puesta en contacto de los compuestos en solución de la Fórmula (I) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización y aislando los co-cristales formados por éstos. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquellos descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la invención proporciona además co-cristales que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) .

Los compuestos de la presente invención son ya sea obtenidos en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de profármaco de los mismos.

Cuando un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención pueden también formar sales internas, por ejemplo moléculas anfotéricas.

La presente invención también proporciona los profármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo a los compuestos de la presente invención.

Un profármaco es un compuesto que es modificado químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La adecuación y las técnicas involucradas en la elaboración y uso de los profármacos son bien conocidos por los expertos en la materia. Los profármacos pueden ser conceptualmente divididos en dos categorías no exclusivas, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Ver The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32 (Ed. ermuth, Academic Press, San Diego, California, 2001) . En general, los profármacos bioprecursores son compuestos, los cuales son inactivos o tienen baja actividad en comparación al compuesto del fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos de protectores y son convertidos a una forma activa por metabolismo o solvólisis. La forma de fármaco activo y cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja. ^os profármacos portadores son compuestos farmacológicos que contienen una porción de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorción y/o la distribución localizada hacia uno o varios sitios de acción. De manera deseable para tal profármaco portador, el enlace entre la porción del fármaco y la porción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, y cualquier porción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los profármacos donde la porción de transporte está destinada para aumentar la absorción, típicamente la liberación de la porción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una porción que proporciona liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras porciones, tales como ciclodextrinas . Los profármacos portadores pueden, por ejemplo, ser utilizados para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad incrementada, duración incrementada de los efectos farmacológicos, especificidad de sitio incrementada, toxicidad disminuida y reacciones adversas disminuidas, y/o mejoramiento en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresión de una propiedad organoléptica o físico-química nó deseable) . Por ejemplo, la lipofilicidad puede ser incrementada por la esterificación de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (por ejemplo, un ácido carboxílico que tiene al menos una porción lipofílica) , o (b) los grupos ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una porción lipofílica, por ejemplo alcoholes alifáticos) .

Los profármacos ejemplares son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados de S-acilo de los tioles y derivados de O-acilo de los alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Los profármacos adecuados son a menudo derivados de éster farmacéuticamente aceptables convertibles mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas al ácido carboxilico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, alquilo inferior mono- o disustituidos, tales como los esteres de omega- (amino- o di-alquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior) -alquilo inferior) , los ésteres de a- (alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior) -alquilo inferior, tales como el éster pivaloiloximetilo y similares convencionalmente empleados en la técnica. Además, las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo los cuales son escindidos por las esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tales como el imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)); y los grupos hidroxilo han sido enmascarados como ésteres y éteres. La Patente Europea 039.051 (Sloan y Little) describe los profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso.

Los expertos en la técnica reconocerán que ciertas cetonas electrofilicas pueden existir en una forma hidratada. El alcance de esta descripción es para incluir todas las formas hidratadas tales. Por ejemplo, una trifluorometil cetona puede existir en una forma hidratada vía la adición de agua al grupo carbonilo. Esto se describe en la figura más adelante. No se entiende que este ejemplo sea limitante en el alcance de las formas hidratadas.

Otros agentes terapéuticos pueden ser administrados ya sea simultáneamente con, antes, o después de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados separadamente, por la misma o una diferente vía de administración o conjuntamente en la misma composición farmacéutica que el o los otros agentes. una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de un trastorno o condición mediado por los niveles de PDE9 o cGMP. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la Fórmula (I) y el o los otro agente terapéutico conjuntamente en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de Fórmula (I) y el o los otros agentes terapéuticos en forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.

Los compuestos de la descripción pueden también ser utilizados en mamíferos y humanos en conjunto con los medicamentos convencionales mejoradores de la cognición o neuroprotectores, incluyendo donepezil, rivastigmina, galantamina y memantina. Los medicamentos adicionales podrían incluir inhibidores de colinesterasa adicionales, antagonistas del receptor de NMDA, agonistas nicotínicos (incluyendo agonistas al) , agonistas muscarínicos (incluyendo agonistas Mi) y antagonistas de 5-HT6. La combinación de un compuesto de la Fórmula (I) con una dosis subterapéutica de un medicamento convencional aumentador de la cognición o protector, anteriormente mencionado, puede proporcionar ciertas ventajas de tratamiento incluyendo perfiles mejorados de efectos colaterales y requerimientos de dosificación más baja.

III. Métodos de la invención Los compuestos en la descripción y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, así como los metabolitos de los compuestos, pueden ser también utilizados para tratar enfermedades o trastornos asociados con PDE9, por ejemplo, trastornos o condiciones del sistema nervioso central, trastornos urogenitales y trastornos cardiovasculares. En ciertas modalidades, los compuestos de imidazotriazinona de la Fórmula (I) son útiles como inhibidores de al menos una fosfodiesterasa 9. Además, en modalidades particulares, un compuesto de la Fórmula (I) inhibe selectivamente PDE9A.

Otro aspecto más de la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno asociada con PDE9 que comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, en una composición farmacéutica de la invención.

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para inhibir PDE9 en un sujeto, en donde el método comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), A. Métodos de uso Otra modalidad más de la invención proporciona un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a PDE9, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, en una composición farmacéutica de la invención, tal que PDE9 es inhibido en el sujeto. Las enfermedades o trastornos asociados a PDE9 que pueden ser tratados por los compuestos de la invención son aquellos trastornos o enfermedades asociadas con la actividad anormal de PDE9, o los niveles aberrantes de cG P. En ciertas modalidades, la enfermedad o trastorno asociado a PDE9 es una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central (SNC), o trastorno de la neurodegeneración, o un trastorno que puede afectar la función del SNC, en donde cada una de estas enfermedades o trastornos está relacionada a la modulación de los niveles de cGMP. En ciertas modalidades, la enfermedad o trastorno asociado a PDE9 es una enfermedad o trastorno provocado por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y en los procesos sinápticos, por ejemplo, como en la memoria o el aprendizaje. En una modalidad particular, los compuestos de la invención sirven para tratar estos trastornos, actuando al incrementar la plasticidad sináptica y procesos sinápticos.

Los trastornos del SNC ejemplares incluyen la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gerig) , demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical ) , trastornos bipolares, síndrome de Down, degeneración del lóbulo frontotemporal o demencia, glaucoma, enfermedad de Huntington (corea) , demencia asociada al VIH, demencia por cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Parkinson, demencia presenil (deterioro cognitivo leve) , esquizofrenia, ataxias espinocerebelares , enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva) , demencia vascular, trastorno de déficit de atención (ADD) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) . Los trastornos de neurodegeneracion ejemplares incluyen ya sea daño traumático (cerrado o abierto, daños penetrantes a la cabeza) o no traumáticos (apoplejía, aneurisma, hipoxia al cerebro). En ciertas modalidades, las enfermedades asociadas a PDE9 caracterizados por niveles aberrantes de cGMP pueden también incluir distonía, incluyendo por ejemplo, reacción distónica generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia o aguda, y genética/primaria, y discinesia, incluyendo por ejemplo, aguda, crónica/tardía, y no motora. En ciertas modalidades, las enfermedades o trastornos asociados a PDE9, caracterizados por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y en los procesos sinápticos incluyen, por ejemplo, trastorno obsesivo-compulsivo, X frágil, síndrome de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autismo, incluyendo el autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo, síndrome de Rhettt, y trastorno desintegrativo de la niñez.

En una modalidad, el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a PDE9 por los compuestos de la descripción puede incluir la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gerig) , demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical ) , trastornos bipolares, síndrome de Down, degeneración del lóbulo frontotemporal o demencia, glaucoma, enfermedad de Huntington (corea), demencia asociada al VIH, demencia por cuerpos de Lewy, esclerosis múltiple, atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Parkinson, demencia presenil (deterioro cognitivo leve) , esquizofrenia, ataxias espinocerebelares, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva) , demencia vascular, trastorno de déficit de atención (ADD) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .

En otra modalidad más, el tratamiento de los trastornos y condiciones del SNC por los compuestos de la descripción pueden incluir enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS o trastorno de Lou Gehrig) , trastornos bipolares, demencia frontotemporal , atrofia de sistemas múltiples, enfermedad de Parkinson, demencia presenil (deterioro cognitivo leve) y demencia vascular.

En otra modalidad más los compuestos de la descripción pueden ser utilizados para el tratamiento de trastornos de neurodegeneración provocados por daño traumático (daños a la cabeza penetrantes cerrados o abiertos) o bien no traumático (apoplejía, aneurisma, hipoxia) al cerebro. La presente invención puede también ser útil para el tratamiento de deterioro o disfunción cognitiva resultante de daños cerebrales o trastornos neurodegenerativos .

En otra modalidad más de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un trastorno o condición asociada a PDE9, que comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, en una composición farmacéutica de la invención, en combinación con un segundo agente terapéutico adecuado para ofrecer ventajas de administración simple, incluyendo, por ejemplo, efectividad terapéutica mejorada y reducción de la dosis terapéutica del compuesto de la invención. En modalidades particulares, los métodos de la presente invención pueden incluir un paso adicional de administración del segundo agente terapéutico. Los compuestos de la descripción pueden ser también utilizados, por ejemplo, en mamíferos y humanos, en conjunto con medicamentos aumentadores de la cognición o neuroprotectores convencionales, incluyendo donepezil, rivastigmina, galantamina y memantina. Los medicamentos adicionales podrían incluir inhibidores de colinesterasa adicionales, antagonistas del receptor de NMDA, agonistas nicotínicos (incluyendo agonistas <x7), agonistas muscarínicos (incluyendo agonistas Mi) y antagonistas de 5-HT6. La combinación de un compuesto de la Fórmula (I) con una dosis subterapéutica de un medicamento aumentador de la cognición o neuroprotector convencional, anteriormente mencionado, puede proporcionar ciertas ventajas de tratamiento incluyendo perfiles mejorados de efectos colaterales y requisitos de dosificación menor.

En ciertas modalidades, el sujeto ha sido diagnosticado con la enfermedad de Alzheimer o enfermedad pre-Alzheimer . En ciertas modalidades, el sujeto ha sido diagnosticado con enfermedad de Alzheimer leve a moderada. En ciertas modalidades, el sujeto ha sido diagnosticado con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. En ciertas modalidades, el sujeto ha sido diagnosticado con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo .

' En cualquiera de los métodos descritos en la presente, el método puede mejorar una o más facetas del deterioro de la cognición, por ejemplo, enfermedad relacionada al Alzheimer, seleccionada de, pero no limitada a, aprendizaje, memoria retardada, atención, memoria de trabajo, aprendizaje visual, velocidad de procesamiento, vigilancia, aprendizaje verbal, función motora visual, cognición social, memoria a largo plazo o función ejecutiva.

En otra modalidad más, los métodos descritos en la presente pueden ser utilizados para tratar la enfermedad de Alzheimer (AD) , también llamada trastorno de Alzheimer, demencia senil del tipo Alzheimer, demencia degenerativa primaria del tipo Alzheimer, o simplemente Alzheimer, que es la forma más común de Demencia. Este es un trastorno degenerativo más a menudo diagnosticado en sujetos mayores de 65 años de edad. Sin desear estar comprometidos por alguna teoría, los primeros síntomas del Alzheimer son a menudo erróneos ya que están relacionados al envejecimiento y al estrés. Los síntomas tempranos pueden afectar la mayoría de las actividades de vida diaria, incluyendo alimentarse por sí mismo, bañarse, vestirse, asearse, trabajar, hacer labores domésticas, actividad de ocio, y pérdida de memoria. Este período de pre-demencia ha sido también denominado Alzheimer leve (un término bien conocido en la técnica) , o deterioro cognitivo leve, e incluye problemas sutiles con las funciones ejecutorias de la atención, planificación, flexibilidad y pensamiento abstracto, así como deterioros en la memoria semántica. La AD moderada (un término también bien conocido en la técnica) está caracterizado por dificultades del habla, deterioro de las habilidades de lectura y escritura, y secuencias motoras complejas que se vuelven menos coordinadas haciendo cada vez más alto el riesgo de caerse. Durante la AD moderada, los problemas de la memoria empeoran, y el sujeto puede fallar en reconocer a los parientes cercanos. La memoria a largo plazo también se llega a deteriorar. La AD moderada a menudo conduce a AD avanzada o severa (ambos términos bien conocidos en la técnica), donde el sujeto es completamente dependiente de los dadores de cuidados. El lenguaje se reduce a frases o incluso palabras simples, conduciendo tarde o temprano a la pérdida completa del habla. A pesar de la pérdida de las habilidades del lenguaje verbal, los sujetos pueden a menudo entender y devolver señales emocionales. Aunque la agresividad puede todavía estar presente, la apatía extrema y el agotamiento son resultados mucho más comunes. Los sujetos al final no serán capaces de realizar incluso las tareas más simples sin ayuda. La masa muscular y la movilidad se deterioran al punto donde estos quedan postrados en cama, y pierden la habilidad de alimentarse por sí mismos.

En otra modalidad más, la invención proporciona un método de inhibir PDE9 en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I), tal que PDE9 es inhibido en el suj eto .

En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para mejorar o aumentar la función relacionada a PDE9, por ejemplo, relacionada a la memoria y la cognición, a través de la modulación de los niveles de cGMP.

B. Métodos de Preparación Ciertos compuestos de la presente invención fueron preparados utilizando los nuevos métodos de la invención como se muestra en la presente en los esquemas y la descripción de la sección de Ejemplos. Tales métodos están destinados a ser incluidos con la presente invención, incluyendo variaciones menores como podrían ser entendidas por la persona experta, y las cuales podrían no involucrar experimentación indebida, por ejemplo, modificaciones menores en los controles de reacción generales de temperatura, el tiempo de reacción, y las cantidades relativas de los materiales iniciales, así como modificaciones menores a cualquiera de las técnicas de purificación, separación, o aislamiento.

IV. Composiciones Farmacéuticas de la Invención La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas para tratar a un sujeto que tiene un trastorno o enfermedad asociado a PDE9.

En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o trastorno asociado a PDE9 que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en una variedad de formas de dosis incluyendo, pero no limitadas a, una forma de dosis sólida o en una forma de dosis liquida, una forma de dosis oral, una forma de dosis parenteral, una forma de dosis intranasal, un supositorio, una pastilla para chupar, un trocisco, una forma de dosis de liberación controlada bucal, una forma de dosis de liberación pulsada, una forma de dosis de liberación inmediata, una solución intravenosa, una suspensión o combinaciones de las mismas. La dosificación puede ser una forma de dosis oral que es una forma de dosis de liberación controlada. La forma de dosis oral puede ser una tableta o tableta oblonga. Los compuestos pueden ser administrados, por ejemplo, mediante las vías oral o parenteral, incluyendo la vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, transdérmica , en las vías respiratorias (aerosol) , rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual) . En una modalidad, los compuestos o las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos son distribuidos a un sitio deseado, tal como el cerebro, mediante inyección continua vía un catéter.

En otra modalidad más, el compuesto puede ser administrado parenteralmente, tal como mediante administración intravenosa (i.v.). Las formulaciones para la administración comprenderán comúnmente una solución del compuesto de la Fórmula (I) disuelto en un portador farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden ser convencionalmente empleados como un solvente o medio suspensor. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico pueden de igual modo ser utilizados en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y en general libres de material indeseable. Estas formulaciones pueden ser esterilizadas mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como es requerido para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como el ajuste del pH y agentes amortiguadores, agentes ajustadores de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración del compuesto de la Fórmula (I) en estas formulaciones puede variar ampliamente, y será seleccionada principalmente con base en los volúmenes de los fluidos, las viscosidades, el peso corporal,' y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y las necesidades de los pacientes. Para la administración i.v. la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución de 1, 3-butanodiol .

En una modalidad, un compuesto de Fórmula (I) puede ser administrado mediante la introducción en el sistema nervioso central del sujeto, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal del sujeto. Las formulaciones para la administración comprenderán comúnmente una solución del compuesto de Fórmula (I) disuelto en un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertos aspectos, el compuesto de Fórmula (I) es introducido intratecalmente, por ejemplo, dentro de un ventrículo cerebral, el área lumbar, o la cisterna magna. En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es introducido intraocularmente , para hacer contacto así con las células del ganglio retinal.

Las formulaciones farmacéuticamente aceptables pueden ser fácilmente suspendidas en vehículos acuosos e introducidas a través de agujas hipodérmicas convencionales o utilizando bombas de infusión. Antes de la introducción, las formulaciones pueden esterilizadas con, preferiblemente, radiación gamma o esterilización con haz de electrones.

En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) es administrada en un sujeto intratecalmente . Como se utiliza en la presente, el término "administración intratecal" está destinado a incluir la distribución de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) directamente dentro del fluido cerebroespinal de un sujeto, mediante técnicas que incluyen la inyección cerebro ventricular lateral a través de un orificio taladrado, cisternal o lumbar o similar (descrito en Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143-192 y Omaya et al., Cáncer Drug Delivery, 1: 169-179, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia en la presente) . El término "región lumbar) está destinado a incluir el área entre la tercera y cuarta vértebras lumbares (espalda más baja) . El término "cisterna magna" está destinado a incluir el área donde termina el cráneo y la médula espinal comienza en la parte posterior de la cabeza. El término "ventrículo cerebral" está destinado a incluir las cavidades en el cerebro que son continúas con el canal central de la médula espinal. La administración de un compuesto de la Fórmula (I) a cualquiera de los sitios anteriormente mencionados puede ser lograda mediante inyección directa de la composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) o mediante el uso de bombas de infusión. Para inyección, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en soluciones líquidas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank o solución de Ringer. Además, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en forma sólida y redisueltas o suspendidas inmediatamente antes del uso. Las formas liofilizadas son también incluidas. La inyección puede ser, por ejemplo, en la forma de una inyección de bolo o venoclisis continua (por ejemplo, utilizando bombas de venoclisis) de la composición farmacéutica .

En una modalidad, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) es administrada mediante inyección cerebroventricular lateral dentro del cerebro de un sujeto. La inyección puede ser realizada, por ejemplo, a través de un orificio de perforación realizado en el cráneo del sujeto. En otra modalidad más, el agente terapéutico encapsulado es administrado a través de una derivación quirúrgicamente insertada dentro del ventrículo cerebral de un sujeto. Por ejemplo, la inyección puede ser realizada dentro de los ventrículos laterales, los cuales son más grandes, aun cuando la inyección en el tercero y cuarto ventrículos más pequeños puede ser también realizada.

En otra modalidad más, la composición farmacéutica es administrada mediante inyección dentro de la cisterna magna, o el área lumbar de un sujeto.

Para la administración oral, los compuestos en general serán proporcionados en formas de dosis unitaria de una tableta, pildora, gragea, pastilla para chupar o cápsula; como un polvo o gránulos, o como una solución acuosa, suspensión, líquidos, geles, jarabe, suspensión, etc., adecuada para la ingestión por el paciente. Las tabletas para el uso oral pueden incluir los ingredientes activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegradores, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen, pero no están limitados a carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegradores adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir, pero no están limitados a almidón y gelatina, mientras que el agente lubricante, si está presente, en general será estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal.

Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas a través de la combinación de un compuesto de la Fórmula (I) con un excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes sólidos adecuados además de aquellos previamente mencionados, son rellenadores tipo carbohidrato o proteina que incluyen, pero no están limitados a, azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa, u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximetilcelulosa de sodio, y gomas incluyendo goma arábiga y tragacanto; asi como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea, los agentes de desintegración o solubilización pueden ser agregados, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.

Las cápsulas para el uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido, y las cápsulas de gelatina blanda en donde los ingredientes activos son mezclados con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Los núcleos de grageas son proporcionados con revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden ser empleadas soluciones de azúcar concentradas, las cuales contienen opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y soluciones orgánicas adecuadas o mezclas de solventes. Pueden ser agregados colorantes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo.

Para la administración transmucosal (por ejemplo, bucal, rectal, nasal, ocular, etc.), los penetrantes apropiados a la barrera que va a ser permeada son utilizados en la formulación. Tales penetrantes son en general conocidos en la técnica.

Las formulaciones para la administración rectal pueden ser presentadas como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen además del ingrediente activo portadores tales como son conocidos en la técnica, como apropiados. Para el uso intramuscular, intraperitoneal , subcutáneo e intravenoso, los compuestos en general serán proporcionados en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes suspensores tal como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a las temperaturas rectales y se fundirá por lo tanto en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles .

Los compuestos pueden ser distribuidos transdérmicamente, por una vía tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos o aerosoles .

Los compuestos pueden también ser presentados como formulaciones acuosas o de liposomas. Las suspensiones acuosas pueden contener un compuesto de Fórmula (I) en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de las suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen, pero no están limitados a un agente o suspensor, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido de origen natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietileno-sorbitol ) , o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, el monooleato de polioxietilensorbitán) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa, aspartame o sacarina. Las' formulaciones pueden ser ajustadas para la osmolaridad.

Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas al suspender un compuesto de la Fórmula (I) en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de éstos. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.

Los agentes endulzantes pueden ser agregados para proporcionar una preparación oralmente grata al paladar, tal como glicerol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, ver Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsifícantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tales como goma de acacia y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán . La emulsión puede también contener agentes endulzantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservante, o un agente colorante.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden ser administ adas por implantación o distribución transcutánea (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente ) , inyección intramuscular o un parche transdérmico . De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes en fase de gel o sólidos, adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen pero no están limitados a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles .

Para la administración por inhalación, los compuestos son convenientemente distribuidos en la forma de una presentación de rocío de aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis puede ser determinada al proporcionar una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador pueden ser formuladas conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

En general una dosis adecuada estará en el intervalo de 0,001 a 150 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por día, por ejemplo, en el intervalo de 0,01 a 100 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por dia, por ejemplo, en el intervalo de 0.2 a 10 mg por kilogramo de peso corporal del paciente por dia. En una modalidad particular, la dosis deseada es presentada una vez al dia, pero puede ser dosificada como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados a todo lo largo del dia.

Los compuestos pueden ser administrados como el único agente activo único, o en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos que van a ser benéficos en el tratamiento de trastornos neurológicos . En cualquier caso, el médico que administra puede proporcionar un método de tratamiento que es profiláctico o terapéutico por el ajuste de la cantidad y la sincronización de la administración del fármaco con base en las observaciones de uno o más síntomas (por ejemplo, función motora o cognitiva como es medida por escalas o evaluaciones clínicas estándares) del trastorno que se trata.

Los detalles sobre las técnicas para la formulación y administración son bien conocidos en la literatura científica y de patentes, ver, por ejemplo, la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co . , Easton PA. (Después de que una composición farmacéutica ha sido formulada en un portador aceptable, ésta puede ser colocada en un recipiente apropiado y etiquetada para el tratamiento de una condición indicada. Para la administración de los compuestos de fórmula (I), tal etiquetado podría incluir, por ejemplo, las instrucciones concernientes a la cantidad, frecuencia y método de administración.

EJEMPLOS La presente invención es ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no están destinados a ser de ninguna manera limitantes. 1. Ensayos Biológicos Ejemplo 1 Ensayo de Selección de la Enzima Fosfodiesterasa Los compuestos de la invención fueron seleccionados contra las isoformas PDE1A, PDE1B, PDE2A, PDE3A, PDE3B, PDE4A1A, PDE4B1, PDE4D3, PDE5A1, PDE6C, PDE7A, PDE8A1, PDE9A2, PDE10A2 y PDE11A de la enzima fosfodiesterasa para determinar la actividad y la selectividad general a través del análisis comparativo. El ensayo consiste en general de probar los compuestos de la invención a 10 concentraciones. Donde se utilizaron el 8-metoxi-IBMX y el Zaprinast como inhibidores de referencia.

Materiales y Métodos: Las isoformas de la enzima fosfodiesterasa fueron obtenidas a partir de un vendedor comercial (Reaction Biology Corporation, Malvern, PA) para el uso en el ensayo de selección instantánea.

El análisis fue completado utilizando Caliper LabChip 3000 y un 12-sipper LabChip. Los ensayos con LabChip están basados en separaciones, lo que significa que el producto y el substrato son electroforéticamente, separados, con lo cual se reducen al mínimo las interferencias y se producen datos de la más alta calidad disponibles en cualquier plataforma de selección. Los factores Z' para el lector EZ y los ensayos enzimáticos LC300 están rutinariamente en el intervalo de 0.8 a 0.9. Valores de Z' altos, pocos falsos positivos, pocos falsos negativos y una reproducibilidad de calidad analítica son las razones citadas para el incremento de la confianza sobre los ensayos LabChip.

El ensayo de fosfodiesterasa de cambio de movilidad de incubación fuera de chip utiliza un chip microfluídico para medir la conversión de un sustrato de AMP cíclico fluorescente a un producto de 5' -AMP, o un sustrato de GMP cíclico a un producto de 5' -GMP. La mezcla de reacción, proveniente de un pozo de placa de microtitulación, es introducida a través de un absorbedor capilar sobre el chip, donde el sustrato fluorescente y el producto son separados mediante electroforesis y detectados vía fluorescencia inducida por láser. La firma de la señal fluorescente sobre el tiempo revela el grado de la reacción. La precisión de microfluídicos permite a los investigadores detectar las interacciones sutiles entre los fármacos candidatos y los objetivos terapéuticos. La tecnología es capaz de detectar los inhibidores fuertes y débiles con alta precisión, y rutinariamente identifica los candidatos a fármacos que las técnicas convencionales no pueden.

Experimental : Se llevaron a cabo reacciones en HEPES 100 mM (pH 7.5), cloruro de magnesio 5 mM, TDT 1 mM, 0.003 % de Brij, sustrato de cGMP 4.0 µ?. La reacción fue iniciada por la adición de cGMP o cAMP e incubada por lHora a temperatura ambiente. La reacción se terminó por la adición de amortiguador de detención que contenía HEPES 100 mM (pH 7.5), EDTA 15 mM, 0.015 % de Brij-35, 5 % de DMSO. El sustrato de AMP cíclico/GMP y el producto de 5 ' -AMP/5 ' -GMP fueron separados por carga utilizando el desplazamiento de movilidad electroforética . El producto formado fue comparado a los pozos control para determinar la inhibición o el aumento de la actividad enzimática.

Uno o más compuestos de referencia, dependiendo de la isoforma de fosfodiesterasa, seleccionados de 8-metoxi- IBMX, Zaprinast, Trequinsin, Pentoxifilina, Rolipram, Vinpocetina, dipiridamol y BRL-50481 fueron corridos junto con las muestras de los clientes para asegurar la calidad de los datos. La IC50 resultante es comparada contra el promedio histórico y debe estar dentro de tres veces este promedio.

Los puntos de datos fueron promedios de los pozos por cuadruplicado y las barras de error representaron la SEM para cada punto. Las IC50 fueron determinadas utilizando Graph Pad Prism Versión 5.01 y el logaritmo (inhibidor) versus respuesta - ajuste de curva de pendiente variable. Los valores de selectividad mostrados en la tabla siguiente fueron realizados por comparación de los valores de IC50 para las diversas isoformas, y calculados, por ejemplo, como una proporción de la IC50 de PDE9A2 a la IC50 de PDE1A o PDE1B; en donde un valor mayor de 1 indica una selectividad mayor para PDE9A2.

Tabla 1 < 1 µ? 1 µ? - 10 µ? > 10 µ? No disponible II. Preparación Sintética de los Compuestos de la Invención A. Síntesis de los Bloques de Construcción: i. Tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo : Síntesis de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo : Procedimiento Experimental Típico: A una solución del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (11.28 g, 86.7 mmol), N-hidroxisuccinimida (10.97 g, 95.3 mmol) y DMAP (1.16 g, 0.95 mmol) en THF (430 mL) se agregó DCC (19.67 g, 95.3 mmol) lentamente bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un congelador y fue luego filtrada y la torta de filtro prensa fue luego enjuagada con diclorometano (2 x 100 mL) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro (24.50 g) . La cromatografía instantánea (50 % de EtOAc/heptano-ETOAc únicamente) proporcionó el tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo (17.24 g, 84 %) como blanco sólido. 1H N R (300 MHz , CDC13) d 4.02 (t, 1H, J = 3.8 Hz) , 3.98 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 3.56-3.46 (m, 2H) , 2.99-2.86 (m, 1H) , 2.85 (s, 3H), (m, 4H) 2.04-1.87; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 169.4, 168.966,5, 37.6, 28.3, 25.6.

II . 2- (clorómetil) pirimidina : Síntesis de pirimidin-2-carbonitrilo : A una solución agitada de 2-cloropirimidina (20.0 g, 174.6 mmol) en DMSO (40 mL) se agregaron DABCO (3.72 g, 33.17 mmol), KCN (12.48 g, 192 mmol) y la adición gota a gota de agua (15 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después del consumo de material inicial por el TLC, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se trituró con hexano para proporcionar el pirimidin-2-carbonitrilo (12 g, 65 %) como un sólido café oscuro. XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.04 (s, 2H) , 8.92 (d, 1H); LC-MS: 99.41 %; 107.6 (M + 2); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 1.14 minutos 0.1 % de TFA acuoso: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 30 % en acetato de etilo/hexano (Rf: 0.2).

Síntesis del pirimidin-2-carboxilato de metilo: solución agitada de pirimidin-2-carbonitrilo (12.0 g, 114.28 mmol) en metanol (20 mL) se agregó HC1 metanólico (180 mL) a 0°C y se agitó por 16Horas. Después de la terminación del material inicial por TLC, los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se trituró con hexano para proporcionar pirimidin-2-carboxilato de metilo (10.0 g, crudo) como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 9.08 (d, H2) 7.76 (t, 1H) , 3.92 (s, 3H) ; LC-MS: 94.32 %; 139 (M++l) (columna; Chromolith RP-18, (100x4.6 mm) ; Tiempo de Retención 2.85 minutos 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 70 % EtOAc/Hexano (Rf: 0.2).

Síntesis del pirimidin-2-ilmetanol : A una solución agitada de pirimidin-2-carboxilato de metilo (10.0 g, 72.46 mmol) en etanol (100 mL) se agregó NaBH4 (3.85 g, 101.31 mmol) en porciones a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2Horas. Después de la terminación del material inicial por TLC, los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con solución saturada de carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el pirimidin-2-ilmetanol (4.5 g, crudo) como un semisólido amarillo. 1H-NMR (DMS0-d6, 400 ???):d 8.76 (d, H2) 7.42 (t, 1H) , 5.29 (s amplio, 1H) , 4.61 (s, 2H) ; LC-MS : 94.12 %; 111 (M++l) (columna; Chromolith RP-18 (100x4.6 mm) ; Tiempo de Retención 2.24 min. 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min); TLC: 100 % EtOAc (Rf : 0.2).

Síntesis de 2- (clorometil) pirimidina : A una solución agitada de pirimidin-2-ilmetanol (4.5 g 40.90 mmol) en DCM (50 mL) se agregó S0C12 (10 mL) a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó por 2Horas. Después de la terminación del material inicial (por el TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con agua enfriada con hielo, seguida por bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar la 2- (clorometil ) pirimidina (960 mg, 18 %) como un líquido café. ^-N R (DMS0-d6, 400 MHz) : d 8.84 (d, H2), 7.52 (t, 1H) , 4.82 (s, 2H) ; Masa (ESI): 128.5 [M + 1]; LC-MS: 95,09 %; 129 (M++l) (columna; Chromolith RP-18 (100x4.6 mm) ; Tiempo de Retención 3.86 min. 5 mM NH OAc: AC ; 0,8 mi /min) ; TLC: 70 % EtOAc/hexano (Rf: 0.6). (clorometil)pirimidina Síntesis de la piridazin-3-amina : solución agitada de 6-cloropiridazin-3-amina (10 g, 77.19 mmol) en metanol (100 mL) se agregó 10 % de Pd-C (2.5 g) , dietilamina (16.0 mL, 154.38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 16Horas bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) . La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (10 mL) . Los materiales volátiles se secaron a vacio para proporcionar la piridazin-3-amina (7.3 g) como un material crudo. Esto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. ^•H-NMR (DMSO d6, 500 MHz): 6 8.84 (s amplio, 2H) , 8.41-8.38 (m, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H) ; LC-MS : 78.43 %; 95.9 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 0.68 min. AA 5 mM en agua: ACN; 0.5 ml/min) ; TLC: 100 % EtOAc (Rf: 0.2).

Síntesis de 2- (clorometil ) imidazo [l,2-b]piridazina: A una solución agitada de piridazin-3-amina (7.3 g, 77.65 mmol) en ACN (100 mL) se agregó 1 , 3-dicloropropan-2-ona (19.7 g, 155.3 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo por 16Horas. Después del consumo completo del material inicial (por el TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . y los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 2-(clorometil) imidazo [1, 2-b] piridazina (1.5 g, 12 %) como un sólido rojo. XH-NMR (DMSO d6, 500 MHz) : d 8.57-8.54 (m, 1H) , 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, 1H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 4.96 (s, 2H) ; LC-MS: 98.16 %; 168.0 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.02 min. 7?7? 5 mM en agua: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 100 % EtOAc (Rf: 0.6). v. 6- (clorometil) imidazo [1 , 2-b]piridazina : Síntesis de 6-cloroimidazo [ 1 , 2-b] piridazina : Una mezcla de 2-bromo-l , 1-dimetoxietano (45.67 mg, 0.27 mraol) y 48 % de HBr acuoso (9 mL) se calentó hasta 120°C y se agitó por 30 minutos bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se agregó bicarbonato de sodio (10 g, 119.69 mmol) y una solución de 6-cloropiridazin-3-amina (5.0 g, 38.61 mmol) en etanol (250 mL) , a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 80°C y la agitación se continuó por otras 2Horas. Después del consumo del material inicial por el TLC, los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con solución NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 6-cloroimidazo [ 1 , 2-b] piridazina (3 g, 50 %) como un sólido blanco. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.32 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H), 7.81 (s, 1H) , 7.34 (d, 1H) ; LC-MS : 99.59 %; 154.0 (M+l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5 µ) ; Tiempo de Retención 2.60 min. NHOAc 5 mM en agua: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 70 % EtOAc/hexano (Rf: 0.5).

Síntesis del imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-6-carboxilato de metilo: A una solución agitada de 6-cloroimidazo [ 1 , 2-b]piridazina (2.0 g, 13.15 mmol) en ACNrmetanol (60 mL, 1:1) bajo atmósfera burbujeante de nitrógeno se agregaron BINAP (818 mg, 1,31 mmol), Pd (ACN) 2C12 (341 mg, 1.31 mmol) y Et3N (1.60 g, 15.78 mmol) en una bomba de acero. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo atmósfera de CO (10.54 kilogramo/centímetro2 (psi)) a 100°C por 16Horas. Después del consumo completo del material inicial por TLC, la reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el imidazo [1,2-b] piridazina-6-carboxilato (1.3 g, 65 %) como un sólido café. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.51 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, 1H) , 3.97 (s, 3H) ; LC-MS : 91.14 %; 178 (M++l) (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.28 min. NH4OAc de 5 mM: ACN; 0.8 ml/min.); TLC: 70 % EtOAc/hexano (Rf: 0.5).

Síntesis de imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilmetanol : A una solución agitada de imidazo [ 1 , 2-b] piridazin-6-carboxilato (3.5 g, 22.77 mmol) en metanol:THF (45 mL, 1:2) se agregó NaBH4 (1.72 g, 45.26 mmol) en porciones a 0°C y se agitó por 2Horas. Después del consumo completo del material inicial por el TLC, la reacción se diluyó con solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se lavó con 50 % de acetato de etilo/hexano para proporcionar el imidazo [ 1 , 2-b] pirida zin-6-ilmetanol crudo (2.5 g) . XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 5.68 (s amplio, 1H) , 4.59 (s, 2H) ; LC-MS : 85.80 % ; 149.6 (M++l) (columna; X-Select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 0.72 mínimo NH4OAc 5 mM en agua: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 100 % EtOAc (Rf: 0.2).

Síntesis de la 6- (clorometil ) imidazo [ 1 , 2-b] piridazina : A una solución agitada del imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilmetanol (2.5 g 16.77 mmol) en DCM (20 mL) se agregó SOCl2 (8 mL) a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó por 3Horas. Después del consumo completo del material inicial (por TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con agua helada seguida por sulfato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtrado y se concentró a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 6- (clorometil) imidazo [1, 2-b]piridazina (1.4 g, 50 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): d 8.31 (s, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H), 7.36 (d, 1H) , 4.92 (s, 2H) LC-MS: 83.93 % ; 167.6 (M++l) (columna X-Select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ) ; Tiempo de Retención 2.29 minutos NH4OAc 5 mm en agua: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza) : 92.54 %; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7µ) ; Tiempo de Retención 2.93 min. 0.025 % Aq TFA: ACN; 0.3 ml/min.; TLC: 70 % EtOAc/hexano (Rf 0.6) . vi . 6- (clorometil) imidazo [1 , 2-b]piridazina: Síntesis del 6-metoxipicolinonitrilo : Una solución agitada de 2-bromo-6-metoxipiridina (5.0 g, 26.59 mmol) en DMF (50 mL) se agregó cianuro de Cu(I) (7,14 g, 79.77 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calienta a 100°C y se agitó por 16Horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el 6-metoxipicolinonitrilo (1.4 g, 39 %) como un sólido blanco. 1H-N R (D SO d6, 400 MHz) : µ 7.94 (t, 1H) , 7.64 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.92 (s, 3H) ; LC-MS: 99.14 %; 135.8 (M+l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); 3.31 minutos. 0.1 % de TFA acuoso: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 10 % de acetato de etilo/Hexano (Rf: 0.3).

Síntesis de 6-metoxipicolinato de metilo: solución agitada de 6-metoxipicolinonitrilo en metanol (1.4 g 10.44 mmol) en MeOH (30 mL) se agregó S0C12 (4 mL) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C por 16Horas. Después del consumo completo del material inicial (por el TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con agua helada y NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el 6-metoxipicolinato de metilo (1.2 g) como un producto crudo. LC-MS: 79.02 %; 167.5 (M++l) ; (columna; X-select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 3.39 minutos NH4OAc 5 mM en agua: ACN; 0.50 ml/min); TLC: 10 % de acetato etilo/hexano (Rf: 0.4).

Síntesis de ( 6-metoxipiridin-2-il ) metanol : A una solución agitada de 6-metoxipicolinato de metilo (1.2 g, 7.18 mmol) en etanol (30 mL) se agregó NaBH4 (409 mg, 10.77 mmol) en porciones a 0°C y se agitó por 3Horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitorizó por el TLC. Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para proporcionar el ( 6-metoxipiridin-2-il)metanol crudo (0.7 g) . LC-MS: 52.48 %; 139.5 (M++l); (columna; X-selec C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.55 min NH4OAc 5 mM en agua: ACN; 0.50 ml/min) ; TLC: 20 % en acetato de etilo/hexano (Rf: 0.2).

Síntesis de la 2- (clorometil ) -6-metoxipiridina : A una solución agitada de ( 6-metoxipiridin-2-il)metanol (0.7 g 5.03 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) se agregó S0C12 (2 mL) a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 50°C y agitó por 2Horas. Después de la terminación del material inicial por (por el TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con agua enfriada con hielo y NaHCC saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 2- (clorometil) -6-metoxipiridina (180 mg, 24 %) como un líquido. 1H-N R (DMSO d6, 500 MHz) : d 7.72 (t, 1H) 7.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) ; LC-MS: 98.62 %; 158.0 (M++l) ; (columna; X-select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 4.12 mínimo NH4OAc 5 mM en agua: ACN; 0.50 ml/min) ; TLC: 10 % acetato de etilo/hexano (Rf : 0.6). vii. (R) - (1) -Cloroetil) benceno: Síntesis de (R) - (1-Cloroetil) benceno: A una solución agitada de (S) -1-feniletanol (0.5 g 4.09 mmol) en DCM (5 mL) se agregó S0C12 (1.48 mL, 20,49 mmol) a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 50°C y se agitó por 2Horas. Después del consumo completo del material inicial (por el TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con aHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para proporcionar (R) - (1-Cloroetil) benceno (0.4 g, crudo) como un liquido amarillo pálido. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 7.51-7.47 (m, 2H) , (m, 3H) , 7.38-7.29 5.38-5.31 (m, 1H) , 1.89 (d, 3H) ; TLC: 10 % en acetato de etilo/hexano (Rf: 0.7). viii. (S) - (1-Cloroetil) benceno: Síntesis de la (S) - (1-cloroetil) benceno : A una solución agitada de (R) -1-feniletanol (0.5 g 4.09 mmol) en DCM (10 mL) se agregó S0C12 (2.438 g, 20,49 mmol) a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 50°C y se agitó por 3Horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el (S) - (1-cloroetil) benceno (0.38 g, 66 %) como un líquido amarillo pálido. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.48-7.46 (m, 2H) , 7.38-7.29 (m, 3H) , (m, 1H) , 5.36-5.32 1.87 (d, 3H) ; TLC: en acetato de etilo/hexano (Rf: 0.7). ix. Pirazin-2 -carboxilato de metilo Síntesis del pirazin-2-carboxilato de metilo; A una solución agitada del ácido pirazin-2-carboxílico (5 g, 40.29 mmol) en MeOH (20 mL) se agregó a H2SO4 concentrado (1 mL) gota a gota y se agitó bajo reflujo por 5Horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se alcalinizó a pH aproximadamente 8.5 utilizando NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el pirazin-2-carboxilato de metilo (3.5 g, 63.63 %) como un sólido blanquecino. ^"H-NMR (DMSO d6/ 400 MHz) : d 9.21 (s, 1H) , 8.91 (d, 1H) , 8.82 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) ; TLC: 50 % en acetato de etilo/hexano (Rf: 0.4).

Síntesis de pirazin-2-ilmetanol : A una solución agitada de pirazin-2-carboxilato de metilo (0.5 g, 3.62 mmol) en agua (10 mL) se agregó NaBH4 (685 g, 18.02 mmol) en porciones a 0°C, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos bajo atmósfera inerte. A este se agregó carbonato de potasio saturado (10 mL) y etanol (5 mL) y la agitación se continúo por otra hora más a temperatura ambiente. El progreso de la reacción fue monitorizado por TLC; la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para proporcionar el pirazin-2-ilmetanol crudo (0.3 g) . LC-MS: 99.91 %; 111.9 (M++l) (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 0.72 minutos 0.1 % de TFA en agua: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 100 % acetato de etilo (Rf: 0.2).

Síntesis de 2- (clorometil) pirazina : Una solución agitada de pirazin-2-ilmetanol (0.3 g 2.72 mmol) en DCM (10 mL) se agregó S0C12 (1 mL) a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C y se agitó por 2Horas. Después de la terminación del material inicial (por el TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se apagó con agua helada seguida por bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la 2- (clorometil) pirazina (110 mg, 20.4 %) como líquido. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d 8,74 (s, 1H) , 8.58-8.56 (m, 2H), 4,71 (s, 2H) ; LC-MS : 98.86 %; 129 (M++l) (columna; Eclipse XDB C-18, (150x4.6 mm, 5.0µ); Tiempo de Retención 4.83 minutos. NH40Ac en 5 mM: ACN; 1.0 ml/min) ; TLC: 70 % en acetato de etilo/hexano (Rf: 0.6). x. adamantan-1-carboxilato de (3r ,5r , 7r) -2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo : Síntesis de adamantan-l-carboxilato de (3r, 5r, r) -2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo : A una solución agitada del ácido adamantin-1- carboxilico (1.80 g, 10 mmol), N-hidroxisuccinimida (1.15 g, 10 mmol) y DMAP (0,12 g, 1.0 mmol) en THF anhidro (40 mL) se agregó DCC (2.27 g, 11 mmol) lentamente bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24Horas. La suspensión resultante se filtró a través de un lecho de Celite y la torta de filtró prensa se enjuagó con diclorometano . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Este sólido se volvió a disolver en (20 mL) de diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo (3.19 g) como un sólido blanco. La cromatografía instantánea (10 a 60 % de acetato de etilo/heptano) proporcionó el adamantan-l-carboxilato de (3r, 5r, 7r) -2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo como un sólido blanco (2.12 g, 77 % de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13) de 2,82 (s, 4H) , 2.08 (s amplio, 9H) , 1.76 (s amplio, 6H) ; 13CNMR (75 MHz, CDC13) de d 172.1, 169.1, 40.4, 38.4, 36.2, 27.6, 25.7. x. Cloruro 5-cloro-2-metilbenzoilo : Síntesis de cloruro de 5-cloro-2-metilbenzoilo Una suspensión del ácido 5-cloro-2-metil-benzoico (2.00 g, 11.7 mmol) de cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a reflujo por 2Horas. Después de este tiempo la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. Se agregó tolueno (20 mL) y la mezcla resultante se evaporó hasta sequedad nuevamente para dar el cloruro de 5-cloro-2-metilbenzoilo (1.73 g, 78 % de rendimiento) como un aceite café. XH NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.16 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H), 2.53 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 166.4 139.4, 133.9, 133.6, 133.1, 132.0, 21.5. xi . Cloruro de 4-fluoro-2-metilbenzoilo Síntesis de cloruro 4-fluoro-2-metilbenzoilo : Una suspensión del ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico (1.54 g, 10 mmol) en cloruro de tionilo (10 mL) se calentó a reflujo durante 2Horas. Después de este tiempo la mezcla se enfrió a hasta la temperatura ambiente. El cloruro de tionilo en exceso se evaporó y el residuo se sometió a un evaporador rotatorio dos veces con tolueno (2 x 20 mL) para dar 1.74 g del producto crudo 6 (proporción molar 3:1 del compuesto 6 con tolueno, 86 % de rendimiento) como un aceite café. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.32-8.24 (ra, 1H) , 7.07-6.95 (m, H2), 2.58 (s, 3H); 13C NRM (75 MHz, CDC13) d 166.1, 165.6 (d, J = 257 Hz), 145.2 (d, J = 9.5Hz), 137.1 (d, J = 10 Hz), 128.5, 118.8 (d, J = 22Hz), 113.5 (d, J = 22Hz) , 22.4. xii. 4 , 4-difluorociclohexancarboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo : Síntesis del , -difluorociclohexancarboxilato dioxopirrolidin-l-ilo : Se agregó DCC (1.38 g, 6.7 mmol) al ácido 4,4-difluorociclohexancarboxílico (1.0 g, 6.1 mmol) en THF (50 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por lHora y se enfrió nuevamente hasta 0°C. Se agregó N-hidroxisuccinimida (0.77 g, 6.7 mmol) y la agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hept, 1:1-1:0) para preparar el 4,4-difluorociclohexancarboxilato de 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo (1.5 g, 94 % de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13/TMS) : d 2.81 (s, 4H), 2.2-1.8 (m, 8H) , 1.2 (m, 1H) . xiii . Furan-3-carboxilato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo: Síntesis de furan-3-carboxilato de 2 , 5-dioxopirrolidin Se agregó DCC (6.8 g, 33 mmol) al ácido furan-3-carboxílico (3.36 g, 30 mmol) en THF (70 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lHora y se enfrió hasta 0°C. Se agregó N-hidroxisuccinimida (3.8 g, 33 mmol) y la agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hept, 1:1) para preparar el furan-3-carboxilato de 2 , 5-dioxopirrolidin-1-ilo (2.7 g, 43 % de rendimiento). ?? NMR (300 Hz, CDCI3/TMS) : d 8.21 (s, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 2.83 (s, 4H) . xiv. Ácido 1- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) iperidin-4-carboxillico : Síntesis del ácido 1- ( ( ( 9H-fluoren-9-il ) metoxi ) carbonil ) piperidina-4-carboxílico : El cloruro de Fmoc (3.30 g, 12.8 mmol) en dioxano (50 mL) se agregó a una solución del ácido isonipecótico (1.50 g, 11.6 mmol) y carbonato de sodio (6.15 g, 58.0 mmol) en agua (50 mL) a temperatura ambiente. La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente por 19 horas. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con éter (3 x 90 mL) . La capa acuosa se acidificó con solución acuosa de HC1 2N hasta pH = 2, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, y la concentración y el secado sobre un alto vacio dio ácido 1- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) piperidin-4-carboxilico (3.90 g, 95 % de rendimiento) como sólido blanco. H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.76 (d, H 2, J = 7.2Hz), 7.57 (d, H 2, J = 6.9 Hz) , 7.39 (t, H 2, J = 7.4Hz), 7.31 (t, H 2, J = 7.4Hz), 4.43 (s, 2H) , 4.24 (t, H 1, J = 6.5Hz), 4.09-3.94 (m, H 2), 2.95 (t, 2H, J = Hz 11,4), 2.51 (t, 1H, J = 10.4Hz) 1.90 (s amplio, 2H) , 1.64 (s amplio, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 179.6 155.0, 143.8, 141.2, 127.6 126,9, 124.8, 119.9, 67.3, 47.4, 43.2, 40.6, 27.6. xv. 4- (clorocarbonil) piperidin-l-carboxilato de (9H-fluoren-9-il) metilo : Síntesis de 4- (clorocarbonil ) piperidin-l-carboxilato de (9H-fluoren-9-il) -metilo: A una suspensión agitada del ácido 1- ( ( ( 9H-fluoren-9-il ) metoxi ) carbonil) piperidin-4-carboxílico (3.88 g, 11 mmol) y DMF (0,4 mL) en cloruro de metileno (50 mL) se agregó cloruro de oxalilo (2.80 g, 22 mmol) gota a gota 0°C. La mezcla de reacción se volvió una solución clara en 5 minutos, y luego se agitó por 16Horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida para proporcionar el 4- (clorocarbonil) piperidin-l-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il ) metilo (4.07 g) como una cera aceitosa amarillo claro, la cual se utilizó sin purificación adicional . xvi . 2- (Benciloxi) -2-metilpropanoato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo : Síntesis del 2- (benciloxi) -2-metilpropanoato de bencilo Se agregó hidruro de sodio (2.64 g, al 60 % en aceite, 66 mmol) al ácido 2-hidroxi-2-metil-propiónico (3.12 g, 30 mmol) en DMF (30 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó bromuro de bencilo (10.03 g, 60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se apagó con HC1 (1 M) y se extrajo con éster dietilico (3 x 50 mL) . La solución orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante columna para preparar el 2- (benciloxi) -2-metilpropanoato de bencilo (3.6 g, 42 % de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13/TMS) : d 7.39-7.29 (m, H 10), 5.24 (s, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 1.58 (s, 6H) .

Síntesis del ácido bencil-2- (benciloxi ) -2-metilpropanoico : El 2- (benciloxi ) -2-metilpropanoato de bencilo (3.6 g, 13 mmol) se calentó a reflujo en solución acuosa de THF/MeOH/NaOH (2.0 g, 40/40/40 mL) por lHora. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 hasta pH = 2 y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mL) . El cloruro de metileno se evaporó, el residuo se disolvió en NaOH acuoso (1 , 40 mL) . La solución acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL) . La solución acuosa se acidificó nuevamente con HC1 hasta pH = 2 y se extrajo con cloroformo. La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para preparar el ácido bencil-2- (benciloxi ) -2- metilpropanoico (2.4 g, rendimiento del 99 %). XH NMR (300 5 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.45-7.28 (m, 5H) , 4.58 (s, 2H) , 1.62 (s, 6H) .

Síntesis del 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il-2- (benciloxi ) -2- metilpropanoato de bencilo: Se agregó DCC (2.79 g, 13.5 mmol) al ácido bencil-_5 2- (benciloxi ) -2-metilpropanoico (2.4 g, 12.3 mmol) en THF (70 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por lHora y se enfrió hasta 0°C. Se agregó N- hidroxisuccinimida (1.56 g, 13.5 mmol) y la agitación se continuó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de Q reacción se filtró, el solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/heptano, 1:1) para preparar 2- (benciloxi ) -2- metilpropanoato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo (2.2 g, 61 % de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) : d 7.42-7.24 (m, 5 H5) 4.59 (s, 2H) , 2.81 (s, 4H) , 1.67 (6H). xvii . Tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato dioxopirrolidin-l-ilo : Síntesis del ácido 3, 4 -dihidro-2H-piran-5-carboxílico : Se preparó el ácido 3 , 4-dihidro-2H-piran-5- carboxilico como se describe en J.Het.Chem., 2010, 47, p.1171. El cloruro de oxalilo (7.2 mL, 83 mmol) se enfrió a 0°C y se agregó 3, -dihidro-2H-pirano (5.0 mL, 55.4 mmol). La solución se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y la agitación se continuada por 1 hora. El cloruro de oxalilo en exceso de se evaporó a vacío a 30°C. La mezcla se calentó luego a 120°C por 0.5Hora, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vacío dentro de una solución acuosa enfriada con hielo' de carbonato de sodio. La solución alcalina se extrajo con cloruro de metileno y luego se acidificó con HC1 (6 M) . La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para producir ácido 3 , -dihidro-2H-piran-5-carboxílico (5.1 g, 67 % de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDC13/TMS): d 11.4 (s amplio, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5Hz, 2H) , 2.26 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1.89 (m, H 2) .

Síntesis del ácido tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico : El ácido 3, 4-dihidro-2H-piran-5-carboxílico (5.0 g, 39 mmol) se hidrogenó con H2 bajo Pd/C (30 %, 500 mg) en etanol (100 mL) por 2 días a temperatura ambiente. La solución se filtró, el etanol se evaporó, y el ácido tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico crudo (4.5 g) se utilizó para el siguiente paso sin purificación. 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 11.0 (s amplio, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.60 (1H), 3.45 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.76-1.59 (m, 3H) .

Síntesis del ácido tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico : Se agregó DCC (7.85 g, 38.1 mmol) al ácido tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico (4.5 g, 34.6 mmol) en THF (100 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lHora y se enfrió hasta 0°C. Se agregó N-hidroxisuccinimida (4.78 g, 41.5 mmol) y la agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hept, 1:1-1:0) para preparar el tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo (6,5 g, 83 % de rendimiento). H N R (300 MHz, CDC13/TMS) : d 4.14-4.06 (m, 1H) , 3.88-3.79 (m, 1H) , 3.71-3.64 (m, 1H) , 3.54-3.44 (m, 1H) , 2.99-2.89 (m, 1H) , 2.81 (s, 4H) , 22.2-2.14 (m, 1H) , 1.95-1.84 (m, 1H) , 1.78-1.64 (m, 3H) .

B. Síntesis de los Productos Finales: Síntesis asimétrica de la 2- ( (3S , 4S) -1-bencil- -metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis de (R, E) -3-but-2-enoil-4-feniloxazolidin-2-ona A una solución de la (R) -4-feniloxazolidin-2-ona (8.30 g, 50.9 mmol) en THF anhidro (80 mL) se agregaron cloruro de litio (2.48 g, 58.5 mmol) y trietilamina (10.30 g, 101.8 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y luego se enfrió con un baño de agua con hielo. Se agregó DMAP (0.63 g, 5.1 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de (E) -but-2-enoilo (6.11 g, 58.5 mmol) . La suspensión amarilla resultante se agitó a 0°C por 0.5Horas, luego a temperatura ambiente por 16Horas. Se agregó (160 mL) de agua para apagar la reacción, y la mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 150 mL, 2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo como una cera aceitosa amarillenta, la cual se purificó mediante cromatografía (0-50 % EtOAc/heptano) para obtener la (R,E)-3-but-2-enoil-4-feniloxazolidin-2-ona como una cera amarillo claro (8.0 g, 68 %). XH NMR (300 MHz, CDC13/TMS) : d 7.50-7.20 (m, 6H), 7.18-7.00 (m, 1H) , 5.48 (dd, 1H, J = 8.7, 3.9 Hz), 4,69 (t, H 1J = 8.7 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 8.7, 3.9 Hz), 1.93 (dd, 3H, J = 6.7, 1.3Hz); 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d 164.2 153.5, 146.9, 138.9, 128.9 128.3, 125.7, 121.5, 69.8, 57.6, 18.5.

Síntesis de la (R) -3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidina-3-carbonil) -4-feniloxazolidin-2-ona : Una solución de (R, E) -3-but-2-eno.il-4-feniloxazolidin-2-ona (8.04 g, 34.8 mmol) en tolueno anhidro (150 mL) se inundó con argón. A esta solución se agregó ' N-bencil-l-metoxi-N- ( (trimetilsilil) metil) metanamina (9.92 g, 41.8 mmol) a 0°C, y la solución resultante se agitó a esta temperatura por 0.5Horas. Se agregó gota a gota una solución de TFA en cloruro de metileno (1M, 3.5 mL) en 10 minutos a 0°C. Después de que completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 0.5Horas y luego a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5 % (100 mL) , salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo como una cera aceitosa amarillenta, la cual se separó mediante cromatografía (10-100 % de acetato de etilo/heptano) para obtener la (R) -3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carbonil) -4-feniloxazolidin-2-ona (8.10 g, 64 %) y (R) -3- ( (3R, 4R) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carbonil ) -4-feniloxazolidin-2-ona (2.10 g, 17 %).

(R) -3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carbonil) -4-feniloxazolidin-2-ona : cera aceitosa amarillo claro; [a]D22 - 69.7 (c 0.9, CHC13) ; XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.60-7.10 (m, 10 H) , 5.42 (dd, 1H, J = 8.7, 3.9 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 8.7, 3.9 Hz), 3.76-3.66 (m, 1H) , 3.64 (d, 1H, J = 13.5Hz), 3.46 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 2.99 (t, 1H, J = 9.3Hz), 2.88 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.83-2,72 (m, 1H) , 2,66 (dd, 1H, J = 10.0, 5.2Hz), 2.25-2.10 (m, 1H) , 1,06 (d, 3H, J = 6,6Hz); iJC RMN (75 MHz, CDCI3/TMS): d 173.4 153.2, 138.8 129.0, 128.4, 128.3, 127.9, 126.6, 125.5, 69.7, 61.6, 59,7, 57.7, 57.2, 50.2, 34.4, 19.0.

(R) -3- ( (3R, 4R) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carbonil ) -4-feniloxazolidin-2-ona : cera aceitosa amarillo claro; XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.40-7.15 (m, 10 H) , 5.36 (dd, 1H, J = 8.4, 3.9 Hz), 4.58 (t, 1H, J = 8.8 Hz) , 4.17 (dd, 1H, J = 8.8, 3.9 Hz), (m, 1H) , 3, 86-3.75 3.63 (d, 1H, J = 13,2Hz), 3.53 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 2.94 (t, 1H, J = 9.4Hz), 2.88-2.75 (m, 2H) , 2.61-2.49 (m, 1H) , 2.25-2.10 (m, 1H) , 1.02 (d, 3H, J = 6.9 Hz) ; 13C NMR (75 MHzCDC13/TMS) : d 173.7 153.3, 138.9 138.8, 128.9, 128.4, 127.9, 126.6, 125.5, 69.6, 61.4, 59.8, 57.8, 57.0, 49.6, 36.2, 18.8.

Síntesis del ácido ( 3S, 4S ) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxílico : Una solución de hidróxido de litio (1.32 g, 54.9 mmol) y peróxido de hidrógeno (35 %, 4.26 g, 43.8 mraol) en agua (35 mL) se agregó a una solución de la (R) -3- ( (3S, S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carbonil ) -4 -feniloxazolidin-2-ona (8.00 g, 21.9 mmol) en THF (120 mL) gota a gota a 0°C y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 2Horas, luego se diluyó con agua (150 mL) . Se agregó sulfito de sodio (5.77 g, 45.8 ramol) , y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La fase acuosa se ajustó a pH 4.6 con NaH2P04H20 (10.3 g, 73 mmol) y 10 % HC1, luego se saturó con NaCl. La solución se extrajo con i-PrOH/CH2Cl2 (1:3, 5 x 120 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL) , y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el ácido (3S,4S)-1-bencil-4-metilpirrolidina-3-carboxílico (4.33 g, 90 %) como una cera amarillenta, altamente higroscópica, la cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (300 MHz, CD30D/T S ) : d 7.55-7.45 (m, 5H) , 4.39 (s, 2H) , 3.68 (dd, 1H, J = 12.3, 7.2Hz), 3.61-3.51 (m, 2H) , 3.00 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 16.5, 8.7 Hz), 2.67-3.55 (m, 1H), 1.26 (d, 3H, J = 6,6Hz); 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS) : d 174.6, 131.6 131.3, 131.0 130.3, 61.1, 59.9, 56.7, 50.3, 38.0, 17.2.

Síntesis de (3S, S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo: A una solución del ácido (3S, 4S) -l-bencil-4- metilpirrolidin-3-carboxilico (4.30 g, 19.6 mmol) en metanol anhidro (100 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (3 mL) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó y se calentó bajo reflujo por 4Horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) , se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) . Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo como aceite amarillento, el cual se purificó mediante cromatografía (0.1/6/94 - 0.5/15/85 Et3N/EtOAc/heptano) para obtener el l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de (3S, 4S) -metilo (3.51 g, 68 %) como un aceite amarillo claro. XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.38-7.20 (m, 5H) , 3.67 (s, 3H) , 3.64 (d, 1H, J = 12.9 Hz)3.56 (d, 1H, J = 12.9 Hz) , 2.91-2.73 (m, 3H) , 2.60-2.42 (m, 2H) , 2.21 (dd, 1H, J = 8.7, 6,6Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.6Hz); 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d 174.8 138.6, 128.5 128.0, 126.7, 61.5, 60.0, 56.6, 51.7, 50.4, 36.7, 19.7.

Síntesis de clorhidrato de (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidamida : 7.5 mmol ) se suspendió en tolueno anhidro (90 mL) y la mezcla y enfrió luego a 0°C bajo atmósfera de argón. Se agregó luego gota a gota una solución de trimetilaluminio en heptano (37.5 mL, 2.0 m, 7.5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no se observó más desprendimiento de gas (aproximadamente 2Horas) . Después de la adición del l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de (3S, 4S) -metilo (3.50 g, 1.5 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 0.5Horas, luego se calentó a 80°C por 24 Horas. La mezcla de reacción se enfrio hasta 0°C, se apagó por la adición lenta de metanol (75 mL) y luego se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol (2 x 20 mL) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con diclorometano/metanol (1:1, 50 mL) y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el clorhidrato de (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidamida crudo como una cera amarilla (4.10 g, 94 %). Este compuesto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. 1H N R (300 MHz, CD3OD) : S 7.60-7.25 (m, 5H) , 4.06 (s amplio, 2H) , 3.46-3.16 (m, 3H) , 2.94 (s amplio, 1H) , 2.62 (s amplio, 2H) , 1.19 (d, 3H, J = 6,3Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 173.4 135.8, 130.8, 129.9 129.7, 61.3, 60.1, 57.3, 50.0, 40.3, 18.1.

Síntesis del clorhidrato (3S, 4S) -bencil-l-4-metilpirrolidin-3-carboximidhidrazida : Una solución del monohidrato de hidrazina (0.69 g, 13.7 mmol) en etanol (2 mL) se agregó lentamente a una solución del clorhidrato de (3S, S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidamida (3.98 g, 13.7 mmol) en etanol (58 mL) a temperatura ambiente. La suspensión amarilla clara resultante se agitó a reflujo por 2Horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar una cera rosa claro. El material se disolvió en un mínimo de cloruro de metileno (10 mL) , y a esta solución pegajosa se agregó HC1 2M en éter (18 mL) gota a gota a temperatura ambiente con agitación. Luego se agregó el éter anhidro (20 mL) . La suspensión resultante amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 0.5Horas. El sólido se filtró y se. enjuagó con éter, se secó sobre un alto vacío para proporcionar el clorhidrato de (3S, S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidhidrazida crudo (4.20 g, 100 %) . Este material se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Síntesis de la 2- ( (3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il) -5-OXO- , 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il)metil) isoindolin-1 , 3-diona : La mezcla del clorhidrato de ( 3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidhidrazida (4.00 g, 13.1 mmol) y el 3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) -2-oxopropanoato de metilo (3.24 g, 13.1 mmol) en etanol anhidro (45 mL) fue calentó bajo reflujo y argón por 17 horas. La mezcla de reacción enfriado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo (100 mL) , y el valor de pH se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la última se extrajo con cloroformo (2 x 20 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice (0.1/1.5/98.4 - 0.5/7.5/92 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para dar la 2- ( (3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l ,2,4-triazin-6-il ) metil ) isoindolin-1, 3-diona (2.14 g, 38 %) como un sólido amarillo. H NMR (300 MHz, CDC13/TMS) d 9.81 (s amplio, 1H) , 7,86 (dd, 2H, J = 5.62.8 Hz) , 7,72 (dd, 2H, J = 5,3, 3.1Hz), 7.30 (m, 5H) , 5.01 (s, 2H) , 3.97 (s amplio, 1H) , 3.81 (d, 1H, J = 10,5Hz), 3.40-3.00 (m, 4H) , 2.60-2.50 (m, 2H) , 0.95 (d, 3H, J = 6.0 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) d 167.8 165.0, 162.6 148.7, 133.7, 132.2, 129.3, 128.7, 128.5, 123.1, 60.2, 59.3, 56.5, 50.3, 38.5, 37.6, 17.6.

Síntesis de 6- (aminometil) -3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -1,2, 4-triazin-5 (4H) -ona: A una mezcla de 2- ( (3- ( (3S, S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo- , 5-dihidro-l, 2,4-triazin-6-il ) metil ) isoindolin-1 , 3-diona (2.10 g, 4.88 mmol) en diclorometano/etanol (1:1, 80 mL) se agregó monohidrato de idrazina (0.62 g, 12.2 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó y se calentó reflujo durante 5Horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y la torta de filtró prensa se enjuagó con diclorometano/etanol (1:1, 60 mL) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar la mezcla cruda, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0.5/7.5/92 -15/01/84 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para proporcionar la 6- (aminometil) -3- ( (3S, S) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il ) -1, 2, 4-triazin-5 (4H) -ona (1.19 g, 81 %) como cera amarilla. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.40-7.22 (m, 5H) , 4.04 (s, 2H)3.86 (d, 1H, J = 12.6Hz), 3.78 (d, 1H, J = 12.6Hz), 3.20-2.92 (m, 4H), (m, H 2), 2.64-2.53 1.08 (d, 3H, J = 6,3Hz); 13c RMN (75 MHz, CD3OD/TMS) d 170.0, 166.5, 150.3, 138.0, 130.6, 129,5, 128.8, 62.5, 61.3, 60.2, 53.3, 41.4, 39.9, 18.8.

Síntesis de la N- ( (3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-OXO-4 , 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il) metil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida : A una solución de 6- (aminometil) -3- ( (3S, 4S) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -1,2, 4-triazin-5 (4H) -ona (1.10 g, 3.68 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se agregó tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo (1.30 g, 5.51 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con carbonato ácido de sodio insaturado (2 x 20 mL) . La fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 20 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (0.1/1.5/98.4-15/01/84 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dio la N-((3-((3S,4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l , 2, 4-triazin-6-il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (1,07 g, 71 %) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC13) d 7.46-7.30 (m, 5H), 7.00 (s amplio, 1H) , 6.84 (s amplio, 1H) , 4.52 (s amplio, 2H), 4.08-3.82 (m, 4H) , 3.48-3,38 (m, 3H) , 3.29 (s amplio, 1H), 3.22-3.04 (m, 2H) , 2.70-2.38 (m, 3H) , 1.92-1.77 (m, 4H), 1.06 (d, 3H, J = 6,3Hz); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 174.3, 165.3, 162.7, 150.7, 134.2, 129.2, 128.7, 128.4, 67.2, 60.4, 59.6, 56.6, 50.3, 42.0, 39.7, 38.6, 29.2, 18.3.

Síntesis de 2- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1, 5-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona : A una solución de la N- ( (3- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (1.04 g, 2.53 mmol), DMAP (34 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (65 mL) se agregó una solución de POBr3 (2.18 g, 7.61 mmol) en acetonitrilo (25 mL) a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se calentó a 70°C por 3Horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, ésta se vacio dentro de una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) , y se agitó vigorosamente por 0.5Horas, luego se extrajo con cloruro de metileno (1 x 90 mL, 2 x 40 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0.1/1.5/98.4 -0.3/4.5/95.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para proporcionar la 2- ( (3S, 4S) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1, 5-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (0.72 g, 70%) como una cera blanca. XH NMR (300 MHz, CDC13/TMS) d d 8.33 (s amplio, 1H) , 7,78 (s, 1H) , (m 7 , 42-7 , 225H) , 4.13-4.02 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J = 12.6Hz), 3.65-3.52 (m, 3H) , (m, 2H) , 3.50-3.34 2.99 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 2.83-2.75 (m, 1H) , 2.57 (dd, 1H, J = 9.9, 6,3Hz), 2.52-2.40 (m, 1H) , 2.19-1.84 (m, 5H), 1.23 (d, 3H, J = 6.9 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) 6 154.25, 153.53, 148.32, 137.16, 128.49, 128.44, 127.34, 127.22, 118.67, 67.42, 67.38, 60.95, 59.15, 55.93, 47.78, 38.15, 32.47, 30.23, 29.97, 19.97. ii . Síntesis racémica de la (+/-) midazo-2- ( (3 , - trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-tetrahidro-2H-piran-4-ilimidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : Síntesis del l-bencil- 4-metilpirrolidin- 3-carboxilato de (+/-)- ( 3 , 4-trans) -metilo: La bencilmetoximetil-trimetilsilanilmetilamina (118.71 g, 500 mmol) se agregó gota a gota a una solución agitada de trans-2-pentenoato de metilo (50.00 g, 500 mmol) y TFA (1,0 mL) en acetato de etilo anhidro (1000 mL) a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de los 50°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 5Horas. Se agregaron (200 mL) de NaHC03 saturado y la mezcla se agitó por 0.5Horas. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y al último se extrajo con acetato de etilo (150 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo como aceite amarillento, el cual se purificó mediante cromatografía (20/01/79 - 30/01/69 Et3N/EtOAc/heptano) para obtener 101.37 g del l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboxilato de (+/-)-( 3 ( 3, 4-trans ) -metilo como aceite amarillo claro (87 %) . 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.35-7.18 (m, 5H) , 3.68 (s, 3H) , 3.64 (d, 1H, J = 12.9 Hz)3.56 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 2.95-2.74 (m, 3H) , 2.60-2,44 (m, H 2), 2.25-2.18 (m, 1H) , 1.13 (d, 3H, J = 6,6Hz); 13C RMN (75 MHz, CDCI3/TMS) : d 174.9 138.8, 128.5 128.1, 126.8, 61.6, 60.1, 56.6, 51.7, 50.5, 36.8, 19.8.

Síntesis del clorhidrato de (+/-)- (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidamida : El cloruro de amonio (26.75 g, 500 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (600 mL) y la mezcla se enfrió luego hasta 0°C. Se agregó gota a gota una solución de trimetilaluminio en hexano (250 mL, 2.0 M, 500 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que ya no se observó desprendimiento de gas (aproximadamente 3Horas) . El l-bencil- -metilpirrolidin-3-carboxilato de (- (+/-)- (3 (3, -Trans) -metilo (23,33 g, 100 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 80°C por 24Horas. Después de enfriar hasta 0°C, la mezcla de reacción se apagó por la adición lenta de metanol (500 mL) y luego se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con metanol (3 x 150 mL) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con diclorometano/metanol (1:1, 300 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar clorhidrato de (+/-) - (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidamida como una cera amarilla (28.00 g, 96 %). Este compuesto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional 1H NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.60-7.25 (m, 5H) , 4,08 (s amplio, 2H) , 3.46-3.16 (m, 3?) , 3.03-2,90 (m, 1?) , 2.72-2.50 (m, 2H) , 1.19 (d, 3H, J = 6,3Hz); 13C NMR (75 MHz , CDC13) d 173.2, 135.7, 130.8, 129.9 129.7, 61.2, 60.0, 57.2, 50.0, 40.3, 18.0.

Síntesis de clorhidrato de (+/-)- (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidhidrazida : Una solución de monohidrato de hidrazina (2.62 g, 52,4 mmol) en etanol (20 mL) se agregó lentamente a una solución de clorhidrato de (+/-)- (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidamida (15,21 g, 52,4 mmol) en (200 mL) de etanol. La suspensión blanca resultante se agitó a reflujo por 2Horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar una cera rosa claro. El material se disolvió en un mínimo de cloruro de metileno (20 mL) , y a esta solución se agregó HC1 2 M en éter (70 mL) gota a gota a temperatura ambiente con agitación. Luego se agregó éter anhidro (50 mL) . La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 0.5 Horas. El sólido se filtró y se enjuagó con éter, se secó sobre un alto vacío para proporcionar la sal cruda de clorhidrato de (+/-)- (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidhidrazida (16.50 g, 103 %). Este material se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.

Síntesis de (+/-) -2- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il)metil) isoindolin-1 , 3-diona: La mezcla de clorhidrato de ((+/-)- (3, -trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-carboximidhidrazida (2,69 g, 8.8 mmol) y el 3- ( 1, 3-dioxoisoindolin-2-il ) -2-oxopropanoato de metilo (2.18 g, 8.8 mmol) en etanol anhidro (25 mL) se calentó a reflujo y argón por 17 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo presión reducida y el residuo se trituró con 2 % de metanol/cloruro de metileno (20 mL) para dar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en cloroformo (25 mL) y el valor de pH se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la última se extrajo con cloroformo (2 x 10 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración .el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice (0.1/1.5/98.4 - 0.6/9/90.4 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para dar la ( +/- ) -2- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , -triazin-6-il) metil ) isoindolin-1 , 3-diona (1,46 g, 39%) como un sólido amarillo claro. 1ti NMR (300 Hz, CD3OD/CDCI3) d 7.92-7.85 (m, 2H) , (m, 2H) , 7, 81-7, 74 7.34 (m5H), 4.97 (s, 2H) , 3.98 (d, 1H, J = 12.3Hz), 3,89 (d, 1H, J = 12.3Hz), 3.40-3.24 (m, 1H) , 3.22-3.17 (m, H 2), 3.08-2,98 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, H 2), 1.03 (d, 3H, J = 6.0 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD/CDCI3) d 168.3, 165.7, 163.7, 148.6, 134.3, 134.0, 132.2, 129.6, 128.9, 128.7, 123.4, 60.6, 59.6, 57.4, 50.3, 38.8, 37.7, 17.6.

Síntesis de la ( +/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -1,2, -triazin-5 (4H) -ona : A una mezcla de (+/-) -2- ( (3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il )metil ) isoindolin-1 , 3-diona (2.19 g, 5.1 mmol) en diclorometano/etanol (1:1, 80 mL) se agregó monohidrato de hidrazina (0.64 g, 12.7 mmol) a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se agitó y se calentó a reflujo por 5Horas . La mezcla de reacción enfriada se filtró y la torta de filtró prensa se enjuagó con diclorometano/etanol (1:1.80 mL) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida para dar una mezcla cruda, la cual se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (0.5/7.5/92 -15/01/84 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar (+/-)-6- (aminometil) -3- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -1, 2, -triazin-5 (4H) -ona (1.25 g, 82 %) como una cera blanquecina. XH NMR (300 MHz, CD30D) d 7.45-7,27 (m, 5H) , 4.04 (amplio s, 2H)3.88 (d, 1H, J = 12.6Hz), 3.80 (d, 1H, J = 12.6Hz), 3.20-2.92 (m, 4H) , 2.63-2.55 (m, H 2), 1.08 (d, 3H, J = 5.7 Hz); 13C RMN (75 MHz , CD3OD) d 170.0, 166.5, 150.1, 137.8, 130.6, 129.6, 128.9, 62.4, 61.3, 60.1, 53.2, 41.3, 39.9, 18.8.

Síntesis de la (+/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-dihidro-l , 2, -triazin-6-il) metil ) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida : A una suspensión de (+/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, 4- trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -1, 2, 4-triazin-5 (4H) -ona (1.00 g, 3.34 mmol) en cloruro de metileno (45 mL) se agregó tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de 2,5-dioxopirrolidin-l-ilo (1.19 g, 5.01 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 22Horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) . La fase acuosa se extrajo con CHC12 (3 x 10 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre columna de gel de sílice (0.1/1.5/98.4-15/01/84 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) dio la (+/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-4 -carboxamida (1.06 g, 77 %) como un sólido amarillo. NMR (300 MHz, CDC13) d 9.99 (s amplio, 1?)7.36-7.2ß (m, H 5) 6,81 (s amplio, 1H) , 4.50 (d, H 2, J = 4.5Hz), 4.04-3.78 (m, 4H) , 3.46-3.37 (m, 3H) , 3.20 (s amplio, 1H) , 3.04-2.75 (m, 2H) , 2.60-2.28 (m, 2H) , 2.28-2.15 (m, 1H) , 1.91-1.77 (m, 4H) , 1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz); 13C RMN (75 MHz, CDC13) d 174.2, 165.8, 162.3, 151.0, 134.8, 129.0, 128.8, 128.2, 67.3, 60.5, 59.6, 56.4, 50.0, 42.2, 39.9, 38.8, 29.2, 19.5.

Síntesis de (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazofl, 5-f] [1,2, 4]triazin- 4(3H)-ona y (-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3- il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [1,5-f] [l,2,4]triazin- (3H) -ona: A una solución de ( +/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -1- bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo- , 5-dihidro-l , 2,4- triazin-6-il) metil) tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (500 mg, 1.2 mmol) , DMAP (15 mg, 0.12 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se agregó una solución de POBr3 (1045 mg, 3.6 mmol) en acetonitrilo (5 mL) a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se calentó a 70°C por 3Horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, ésta se vacio dentro de una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y se agitó vigorosamente por 0.5 Horas, luego se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre el gel de sílice (0.1/1.5/98.4 - 0.5/7.5/92 CH2Cl2/MeOH/NHOH) para proporcionar la ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) - l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4- il) imidazo [1, 5-f] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (380 mg, 79%) como una cera amarilla.

La (+/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin- 3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [1,5- f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona racémica se purificó por Chiralpak 5 IA, 250x20mm, (carga de 100 mg; 0.1 % de TEA en N-hexano: IPA (90:10) como la fase móvil) para obtener la (-)-2-((3,4- trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H- piran-4-il) imidazo [1, 5-f ] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona y la (+)-2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-0 2H-piran-4-il) imidazo [15-f] [1, 2, 4 ] triazin- (3H) -ona . (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3- il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1, 5-f] [1,2, 4] triazin- 4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.65 (s, 1H) 7.34-7.29 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.94-3.92 (m, H 2), 3.68-3.64 (m, 5 H 2), 3.52-3, 47 (m, 4H) , 2.98-2.87 (m, 4H) , 2,64-2.61 (m, 1H) , 2.28-2.24 (m, 1H) , 1.89-1.82 (m, 4H) , 1.09 (d, 3H) ; Masa (ESI): 394 [M++l]; UPLC (pureza): 99.07 % ; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 1.42 minutos TFA al 0.025 % (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC quiral: o 99.34 % ee R = min 17.21 (Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1 % de TEA n-hexano (B) etanol (A: B: 90: 10); velocidad de flujo: 1.00 mL/minuto) ; Rotación óptica [a]D27:+22.72° (c = 0.25, DCM) . (+) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-c il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1,5-f] [l,2,4]triazin- 4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.64 (s, 1H) , 7.32-7.29 (m, 4H), 7.24-7,21 (m, 1H) , 3.94-3, 92 (m, H 2), 3.68-3.64 (m, H 2), 3.52-3,47 (m, H 2), 3.42-3.39 (m, H 2), 2.94-2.91 (m, H 2), 2,82-2,78 (m, H 2), 2.68-2.64 (m, 1H) , 2.32-2.27 (m, 1H), 1.92-1, 87 (m, 4H) , 1.09 (d, 3H) ; Masa (ESI): 394 [M++l]; UPLC (pureza): 99,73%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; Tiempo de Reacción 1.42 minutos 0.025 % TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 ml/minuto; HPLC quiral: 99.55 % ee R = 21.37 minuto (Chiralpak IA, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1 % TWA en p-hexano (B) etanol (A: B: 90: 10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D27: +22.22° (c = 0.25, DCM) . iii . Síntesis de la (+) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : Síntesis de (-) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de ( - ) -2- ( ( 3, -trans ) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo[l, 5-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (0.5g 1,27 mmol) en metanol (30 mL) se agregó 10 % de Pd-C (150 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 16Horas bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y se secó a vacio para obtener el material crudo. El material crudo se trituró con pentano para proporcionar la (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (360 mg, 1.18 mmol, 94%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR ( DMSO d6, 400 MHz) : d 7.58 (s, 1H) , 3.95-3.85 (m, 4H) , 3.54-3.48 (m, 2H) , 3.38-3.32 (m, 1H) , 3.24-3.22 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 1H) , 2.68-2.64 ' (m, 1H) , 2.44-2.41 (m2H), 1.87-1.82 (m, 4H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI): 304 [M++l]; LC-MS: 98.57 %; 304 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 1.77 minuto 5 mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/minuto) ; UPLC (pureza): 97.43 % ; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7 ; Tiempo de Retención de 2.83 minuto 0.025 % acuosa TFA: ACN: Agua; 0.3 ml/minuto; TLC: 10 % MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); Rotación óptica [a]D27:-69° (c = 0.25, DMF) .

Síntesis de (+) -2- ( (3, -trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada de (-) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 0,33 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron 2- (clorometil) pirimidina (46.46 mg, 0.36 mmol), triflato de hierro (33.20 mg, 0,066 mmol) y CS2CO3 (236 mg, 0.72 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4Horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, filtrado y concentrado a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3 [1,5-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (60 mg, 46 %) como un sólido blanquecino. -"-H-NMR (DMSO d6, 500 MHz) : d 8.78 (d, H 2), 7.62 (s, 1H) , 7.29 (t, 1H) , 4.02-3.98 (m, 1H) , 3.94-3.87 (m, 2H) , 3.85-3.82 (mlH) , 3.48-3.42 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H) , 3.18-3.12 (m, 1H) , 2.29-2.27 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H) , 2.62-2.59 (m, 1H) , 2.18-2.16 (m, 1H) , 1.84-1.79 (m, 4H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI): 396.5 [M++l] ; LC-MS: 95.73 % ; 396.4 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ) ; Tiempo de Retención 2.91 mínimo 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.06 %; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 2.75 minuto. 0.025% de TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.3 mi /minuto.; HPLC quiral: 100 % ee Ri minuto 26.48 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1 % TEA en n-Hexano (B) etanol (A:B:50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/minuto); Rotación óptica [a]D25: + 115.88 ° (c = 0.5, DCM) ; TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf: 0.7). iv. Síntesis de la (-) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (te rahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis de la ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de la (+) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (0.5 g 1.27 mmol) en metanol (30 mL) se agregó 10 % de Pd-C (150 mg) y se agitó a temperatura ambiente por 16Horas bajo atmósfera de hidrógeno (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y se secó a vacio para obtener un material crudo. El material se trituró con n-Pentano para proporcionar la (+) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, ] triazin-4 (3H)-ona (365 mg, 1.20 mmol, 95 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 7.56 (s, 1H), 3.96-3.87 (m, 5H) , 3.52-3.48 (m, 3H) , 3.42-3.37 (m, 1H) , 3.28-3.21 (m, 2H) , 3.18-3.14 (m, 1H) , 2.67-2.64 (m, 1H) , 2.42-2.38 (m2H) , 1.89-1.86 (m, 2H) , 0.96 (d, 3H) ; LC-MS: 98.34%; 304.8 (M++l); (columna; Chromolith RP-18e, (100x4.6 mm) ; Tiempo de Retención 3.47 minutos 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mi /minuto ) ; UPLC (pureza): 98.81 %; (columna; Acquity HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 2.77 minutos 0.025 % de TFA acuoso: ACN; agua; 0.3 ml/min.; TLC: 10 % MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2); Rotación óptica [a]D27: + 61° (c = 0.25, DMF) .

Síntesis de ( - ) -2- ( ( 3 , 4-trans ) -4 -metil-1- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de (+ ) -2- ( ( 3 , -trans ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin- (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron 2- (clorometil) pirimidina (34 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24 mg, 0.047 mmol) y carbonato de cesio (161 mg, 0.49 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a70°C y se agitó por 4Horas. Después de la terminación del material inicial (por el TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y luego se lavó adicionalmente con pentano para proporcionar la ( -) -2- ( (3, 4-trans ) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran- 4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 52 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 ???): d 11,67 (s amplio, 1H) , 8,79 (s, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 4.18-4.12 (m, 1H) , 3.96-3,92 (m, 2H) , 3.82-3.78 (m, 1H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 3.41-3,38 (m, 2H) , 3.18-3.14 (m, 1H) , 3.06-2,98 (m, 2H) , 2,82-2,78 (m, 1H) , 2.62-2.59 (ra, 1H) , 1.86-1.82 (m, 4H), 1.14 (d, 3H) ; Masa (ESI): 396 [M++l]; LC-MS: 96.67 % ; 396 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.64 mínimo 5 mM NH4OAc : ACN; 0,8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.80%; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 2.94 minutos 0.025 % TFA (Aq) : AC : Agua ; 0.3 ml/min.; HPLC quiral: 99,35 % ee R = min 41.20 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-hexano (B) etanol (A: B: 50: 50); velocidad de flujo: 1.00 mL/minuto) ; Rotación óptica [a]D24: -116.01° (c = 0.5, DCM) ; TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf:0.5). v. Síntesis de (+) -2- ( (3 , 4-trans) -1- (imidazo [1 , 2-blpiridazin-2-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada de (-) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin- (3H) -ona (0.1 g, 0,33 mmol) en ACN (10 mL) 2- ( clorometil ) imidazo [ 1 , 2-b] piridazina (60.62 mg, 0.36 mmol), triflato de hierro (33.20 mg, 0.066 mmol) y carbonato de cesio (236 mg, 0.72 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4Horas. Después de la terminación del material inicial (por el TLC) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (70 mg, 51.95 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d5, 400 MHz) : d 8.45 (d, 1H) 8.14 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.18-7.12 (mlH) , 3.92-3.84 (m, H 5) 3.08-3.04 (m, 4H) , 2.94-2.91 (m, 2H) , 2.82-2.78 (m, 1H) , 2.69-2.64 (m, 1H) , 2.34-2.31 (m, 1H) 1.87-1.82 (m, 4H) , 1.08 (d, 3H) ; Masa (ESI): 435 [M++l]; LC-MS: 93.22 % ; 435 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.62 minuto. 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min) ; HPLC (pureza): 99.91 %; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 1.21 minuto 0.025 % de TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC quiral: 99.14 % ee R = minuto 22.18 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-hexano (B) etanol (A: ' B: 40: 60); velocidad de flujo: 1.00 mL/minuto) ; Rotación óptica [a]D25: + 48.76° (c = 0.5, DC ) ; TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf : 0.5). vi. Síntesis de (-) -2- ( (3 , 4-trans) -1- (imidazo [1 , 2-blpiridiazin-2-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, ] triazin-4 (3H) -ona (150 mg, 0.49 mmol) en ACN (20 mL) se agregaron 2- ( clorometil ) imidazo [ 1 , 2-b] piridazina (90 mg, 0.54 mmol), triflato de hierro (48 mg, 0.095 mmol) y carbonato de cesio (322 mg, 0.99 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4Horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con Acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y luego se trituró adicionalmente con n-Pentano para proporcionar la {-) -2-( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (78 mg, 36 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.48 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H)7.64 (s, 1H) 7.21-7.16 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 6H) , 3.12-3.04 (m, 3H) , 2.96-2.94 (m, 1H) , 2.84-2, 78 (m, 1H) , 2,69-2.64 (m, 1H) , 2.41-2.36 (m, 1H) , 1.86-1.82 (m, 4H) , 1.09 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 435 [M++l] ; LC-MS: 97.00 % ; 435 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.54 mínimo 5 mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/minuto) ; UPLC (pureza) : 99.79 %; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 1.20 minuto 0.025 % de TFA (Acuoso): ACN: gua; 0.50 ml/min.; HPLC quiral: 99,32 % ee R = min 36.69 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1 % TEA en N-hexano (B) etanol (A: B: 40: 60); velocidad de flujo: 1.00 mL/minuto) ; Rotación óptica [a]D25: -45.21° (c = 0.5, DCM) . TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf: 0.5) . v. (-) -2- ( (3 , 4-trans) -1- (imidazo [1 , 2-b]piridazin-6-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4- il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 0.33 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron 6- (clorometil) imidazo [1, 2-bjpiridazina (60.6 mg, 0.33 mmol), triflato de hierro (33.2 mg, 0.066 mmol) y carbonato de cesio (215 mg, 0.66 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4Horas. Después del consumo completo del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y luego se lavó adicionalmente con 20 % DCM/éter para proporcionar la (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [ 1, 5-f ] [ 1, 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona (55 mg, 38 %) como un sólido blanquecino. XH-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 11.67 (s amplio, 1H) , 8.21 (slH), 8.06 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.94-3.78 (m, 4H) , 3.52-3.48 (m, 3H) , 3.18-2.82 (m, 4H) , 2.72-2.68 (m, 1H) , 2.38-2.32 (m, 1H) , 1.92-1.84 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI): 435.5 [M+ + 1]; LC-MS: 96.67%; 435.6 (M+ + 1); (columna; X-Select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2,54 mM 5 min NH40Ac en agua: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 95.02%; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; RT 2.86 min 0.025%TFA (Aq) : ACN : gua ; 0.3 ml/min.; HPLC quiral: 100% ee R, = min 35.95 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en N-hexano (B) etanol (A: B: 25:75); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a] D25 : -101.220 (c = 0.5, DCM) . TLC: 10 % de MeOH/DCM (Rf : 0.5). vi . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -1- (imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-ilmetil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] riazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada de (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 0,33 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron 6- (clorometil) imidazo [1, 2- bjpiridazina (60.62 mg, 0.36 mmol), triflato de hierro (33.2 mg, 0.066 mmol) y carbonato de cesio (236 mg, 0.72 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4H. Después del consumo completo del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y luego se purificó adicionalmente con 20 % de DCM/éter para proporcionar la ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1, 5-f ] [1, 2, ] triazin- (3H) -ona (70 mg, 49 %) como un sólido blanquecino. ^-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 11.62 (s, amplio, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, 1H) , 3.92-3.74 (m, 4H) , 3.52-3.49 (m, H 2), 3.47-3.42 (m, 1H) , 3.04-2.97 (m, 4H) , (m, 1H) , 2.68-2.62 2.34-2.32 (m, 1H) , 1.89-1.84 (m, 4H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI): 435.5 [M++l] ; LC-MS : 94.75 %; 435.5 (M++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Reacción 3.04 mínimo 5 mM NH4OAc en agua: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 97.45 %; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 2.89 minuto 0.025 % de TFA (Aq) : AC : Agua; 0,3 ml/min.; HPLC quiral : 98.98% ee R = minuto 53.89 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1 % TEA en n-hexano (B) etanol (A: B: 25:75); velocidad de flujo: 1.00 mL/minuto) ; Rotación óptica [a]D24: + 118.00° (c = 0.5, DCM) ; TLC: 10 % de MeOH/DCM (Rf:0.54). vii. Esquema X: (+) -2- ( (3 , 4-trans) -1- ( ( 6-metoxipiridin-2-il) metil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] riazin-4 (3H) -ona : Una solución agitada de la (-) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (10 mL) 2 - ( cloromet il ) - 6-metoxipiridina (39 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la (+)-2-((3,4-trans)-l-( ( 6-metoxipiridin-2- i 1 ) metil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (55 mg, 52 %) como un sólido verde pálido. 1H-NMR (DMSO d6, 400 ???) : d 11.48 (amplio s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.02 (d, 1H) , 6.68 (d, 1H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H) , 3.42-3.39 (m, 1H) , 3.07-3.00 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 1H) , 2.89-2.85 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H) 1.92-1.87 (m, 4H) , 1.14 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 425.4 [M++l]; LC-MS : 95.85 %; 425 (M++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); tiempo de retención 3.05 minuto. 5 mM NH4OAc: ACN; 0.8 mi /minuto ) ; UPLC (pureza): 97.10 % ; (columna; Acquity UPLC BEH C-18, (2.1 x 50 mm, 1.7µ); Tiempo de Retención 1.35 minuto 0.025 % de TFA (Acuoso) : ACN : Agua ; 0.5 ml/minuto; HPLC quiral: 95.11 % ee, R, = min 12,04 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en p-hexano (B) etanol (A: B: 50: 50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [ ]D25: + 7.28 ° (c = 0.5, DCM) . TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf: 0.6) .

VIH . (-) -2-3,4-trans) -4-metil-l- (R) -1-feniletil)pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2, 41triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de la ( - ) -2- ( ( 3 , 4 -trans ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron (R) -( 1-cloroetil) benceno (38 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado como una mezcla racémica, después de lo cual la purificación por HPLC preparativa quiral proporcionó la (-)-2- ( (3, -trans) -4-metil-l- ( (R) -1-feniletil ) pirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo[5, 1-f ] [1, 2, ] triazin- (3H) -ona (9 mg, 9 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d , 400 MHz) : d 7.62 (s, 1H) , (m, 4H) 7.34-7.29 7.21-7.18 (m, 1H) , 3.97-3.93 (m, 2H) , 3.54-3.47 (m, 4H) , 3.34-3.31 (m, 1H) , 2.84-2.81 (m, 4H) , 2.78-2.72 (m, 1H) , 2.31-2.27 (m, 1H) , 1.89-1.82 (m, 4H) , 1.28 (d, 3H) , 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 406 [M"-l]; LC-MS: 86.11%; 408.5 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2,69 min 0.1 % TFA Acuosa: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza) : 87.57 %; (columna; Acquity UPLC BEH C-18, 2.1 x 50 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 1.43 minuto 0.025 % TFA (Aq) : AC : Agua ; 0.50 ml/min; HPLC quiral: 100 % ee R = min 8,82 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en r¡-hexano (B)etanol (A: B: 50: 50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D2 : -85.66° (c = 0.5, DCM) . TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf: 0.6) . (+) -2-3 , 4-trans) -4-metil-l- ( (S) -1-feniletil) irrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4- imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] riazin-4 (3H) -ona una solución agitada de la (-) -2- ( (3, -trans) metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron (S) -( 1-cloroetil) benceno (38 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado como una mezcla racémica, la cual después de la purificación por HPLC preparativa quiral proporcionó la (+)-2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( (S) -1-fenilet il ) pirrolidin-3-il ) -7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [1, 5-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona (12 mg, 12 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO de, 400 MHz) : d 7.64 (s, 1H) , 7.34-7.31 (m, 4H) , 7.21-7.18 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 3H) , 3.42-3.37 (m, 4H) , 2.94 (t, H 2), 2.75-2.71 (m, 1H) , 2.68-2.65 (m, 1H) , 2.61-2.58 (m, 1H) , 2.14-2.11 (m, 1H) , 1.89-1.82 (m, 4H) , 1.32 (d, 3H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 408 [M++l] ; LC-MS : 86.88 % ; 408.5 (M++l); (columna; X- C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); Tiempo de Retención 2.67 min. 0.1 % TFA acuoso: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza) : 87.11 %; (columna; Acquity UPLC BEH C-18, 2.1 x 50mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 1.42 min 0.025 % de TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 mi /min.; HPLC quiral: 99.44 % ee R = 11.01 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6 rara, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-hexano (B) etanol (A: B: 50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D25: + 96.90 ° (c = 0.5, DC ) . TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf :0.4) . x . (-) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (pirazin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada de ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- ( clorometil ) pirazina (34.85 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (-)-2-((3,4-trans) -4 -metí 1-1- (pirazin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) -7-tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5.1-f ] [1,2,4] triazin-4 (2H) -ona (45 mg, 46 %) como un sólido blanquecino. 1H-N R (D SO d6, 400 MHz) : d 11.78 (s amplio, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.58-8.54 (m, 2H) , 7.61 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 3H) , 3.81-3.76 (mlH) , (m, H 2) 3.52-3.47 3.41-3.37 (m, 1H) , 3.02-2.94 (m, 4H) , 2.67-2,62 (m, 1H) , 2.34-2.31 (m, 1H) , 1.89-1.74 (m, 4H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 396 [M++l] ; LC-MS: 97.39 % ; 396 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ) ; Tiempo de Retención 2.44 mínimo 5 mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza) : 98.61 %; (columna; Acquity UPLC HSS T3 (2.1 x 100 mm, 1.7µ); Tiempo de Retención 2.89 min 0.025 % de TFA (Acuoso) : AC : Agua ; 0.3 ml/min.; HPLC quiral: 99.90 % ee R = min 38.93 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ) ; fase móvil (A) 0.1 % TEA en n-hexano (B) etanol (A: B: 50: 50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a] D24 : -67.240 (c = 0.5, DCM) ; TLC: 10 % MeOH/DCM (Rf : 0.46) . xi . (+) -2- ( (3 , -trans) -4-meti1-1- (pirazin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : una solución agitada de ( - ) -2- ( ( 3 , 4 -trans ) metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin-4 (3H)-ona (75 mg, 0,24 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- (clorometil) pirazina (34.85 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+))-2-( (3, 4-trans) -4 -metí1-1- (pirazin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) -7-( tetrahhidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona ( (mg 42, 43 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (D SO de, 400 MHz): d 11.67 (s amplio, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 8.54 (d, H 2), 7.64 (s, 1H) , 3.94-3.91 (m, 3H) , 3.81-3.77 (mlH), 3.42-3.38 (m, 2H) , 3.04-3.01 (m, 2H) , 2.94-2.92 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 1H) , 2.67-2.62 (m, 1H) , 2.34-2.31 (m, 1H) , 1.89-1.82 (ra, 4H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI): 396 [M++l] ; LC-MS: 94.22 % ; 396 (M++l); (columna; Eclipse XDB C-18, (150x4.6 mm, 5.0µ); Tiempo de Retención 5.35 min. 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 mi /min) ; UPLC (pureza): 95.66 %; (columna; Acquity BEH C-18 (50x2.1 mm, 1.7µ; Tiempo de Retención 1.11 minuto 0.025 % TFA (Acuoso): AC : Agua ; 0.50 mi /min.; HPLC quiral: 100% ee R = min 25.25 (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1 % TEA en n-hexano (B) etanol (A: B: 50: 50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D26: + 60.52° (c = 0.5, DCM) ; TLC: 10 % de MeOH/DCM (Rf: 0.46). xii. (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- (2-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : Una mezcla de (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin- (3H) -ona (60 mg, 0.198 mmol) y 2-fluorobenzaldehido (27 mg, 0.22 mmol) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas bajo atmósfera inerte. A ésta se agregó NaCNBH4 (37 mg, 0.59 mmol) y la agitación se continuó por otras 6 horas a TA. Después de la terminación o material inicial (por TLC) . Los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 15 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato se sodio, se filtró y concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+) -2- ( (3, -trans) -1- (2-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (0.06 g, 75 %) como un sólido pegajoso. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.67 (s, 1H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 7.34-7.31 (m, 1H) , 7.21-7.18 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 3H)3.41-3.37 (m, 3H) , 2.99-2.97 (m, 1H) , 2.94-2.91 (m, 1H) , 2.87-2.82 (m, 2H) , 2.65-2.63 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 1H) , 1.84-1.81 (m, 4H) , 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI): 412.4 [M++l]; LC-MS: 97.97 % ; 412.6 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x4.6 mm, 5.0µ); RT 2.55 min 0.1 % TFA: ACN; 0,8 ml/min) ; UPLC (pureza): 96.92 % ; (columna; Acquity UPLC BEH C-18, (2.1 x 50 mm, 1.7µ); RT 1.37 min 0.025 % TFA (Acuoso): ACN : Agua; 0.5 ml/min.; Rotación óptica [a]D25: + 14,83° (c = 0.5, DCM). TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf: 0.7). xiii . (-) -2- ( (3 , 4-trans) -1- (3-fluorobencilo) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada del clorhidrato de (-)-2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,l-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 0.16 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 1- (bromometil ) -3-fluorobenceno (37,7 mg, 0.19 mmol), triflato de hierro (16,6 mg, 0,03 mmol) y carbonato de cesio (118 mg, 0,36 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y se agitó por 12 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con Acetato de etilo (2 x 15 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentrado a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar la (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( 3-fluorobencil ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (15 mg, 22 %) como un sólido pegajoso. 1H-NMR (DMSO ds, 400 MHz) : d 7.64 (s, 1H) , 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.18-7,09 (m, 3H) , 3.92-3.89 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H) , 3.52-3.48 (m, 3H) , 2.94-2.91 (m, H) , 2.81-2.78 (m, 2H) , 2.68-2.64 (m, 1H) , 2.29-2.26 (m, 1H) , 1.89-1.87 (m, 4H) , 1.07 (d, 3H)'; Masa (ESI): 412.5 [M++l]; LC-MS: 94.10%; 412.4 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3,87 mínimo 5 mM NH4OAc:ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 96.81 %; (columna; Acguity UPLC BEH C-18, (50x2.1 mm, 1.7 y); RT 1.41 min 0.025% TFA (Acuoso): ACN : Agua; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [a] D25 : -1.216° (c = 0.5, MeOH) . TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf : 0.6) . xiv. (+) -2- ( (3,4-trans) -1- (4-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il) -7-tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H)-ona: Una mezcla de (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5, 1-f] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 0.16 mmol) y 4-fluorobenzaldehido (22.5 mg, 0.18 mmol) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente se agitó por 2 horas bajo atmósfera inerte. A ésta se agregó NaCNBH4 (31 mg, 0.49 mmol) y la agitación se continuó por otras 6 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación del material inicial (por TLC), los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DMC (2 x 15 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y luego se trituró con n-Pentano para proporcionar la (+)-2-((3,4- trans) -1- (4-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7-' (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) - ona (45 mg, 66 %) como un sólido blanquecino. XH-NMR (DMSO d^, 400 MHz) : 7, 38-7.32 (m, 2H) , 7.17-7.12 (m, 2H) , d 7.62 (s, ÍH) , 3.96-3.94 (m, 2H) , 3.67-3.4 (m 2H) , 3.57-3.55 (m, 2H) , 3.42-3.36 (m, 4H) , 2.95-2.93 (m, 1H) , 2.84-2.79 (m, 1H) , 2,64-2,62 (m, 1H) , 2.24-2.21 (m, 1H) , 1.92-1,87 (m, 4H) , 1.07 (d, 3H) ; LC-MS: 94.33 %; 412.5 (M++l); (columna; X-bridge C- 18, (50x3.0 MI, 3.5µ); RT 2.71 minuto 0.1 % de TFA: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 95.95 % ; (columna; Acquity BEH C-18, (50x2.1 mm, 1.7µ); RT 1.51 minutos 0.025 % de TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [a]D24 : + 16.44 ° (c = 0.5, DCM) . TLC: 5 % eOH/DCM (Rf: 0.8). xv. (+) -2- ( ( (3-,4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidroimidazo [5 , 1- f] [1,2,4] triazin-2-il)pirrolidin-l-il)metil)benzonitrilo A una solución agitada de (-) -2- ( (3, 4-trans) -4- metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4- il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, 4] triazin- (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- (bromometil ) benzonitrilo (53.37 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y carbonato de cesio (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentrado a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el (+)-2- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 3, 4-dihidroimidazo [1,5-f] [l,2,4]triazin-2-il) pirrolidin-1- il) metil) benzonitrilo (35 mg, 34 %) como un sólido blanquecino. ^-NMR (DMSO d6, 500 MHz): d 11.62 (s amplio, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H) , 7.72-7.67 (m, 2H) , 7.62-7.58 (m, 1H) , 7.52-7.47 (m lH), (m, 2H) , 3.97-3,92 3.84-3.82 (m, 2H) , 3.53-3.49 (m, 2H) , 3.41-3.37 (m, 1H) , 3.04-3.00 (m, 1H) , 2.96-2.92 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H) , 2.68-2.64 (m, 1H) , 2.37-2.34 (m, 1H) , 1.86-1.81 (m, 4H) , 1.04 (d, 3H) ; Masa' (ESI): 419.4 [M++l]; LC-MS: 95.93 % ; 419.7 (M++l); (columna; Eclipse XDB C-18, (150x4.6 mm, 5.0µ); RT 7.21 mínimo 5 mM NH4OAc: ACN; 1.0 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.32 %; (columna; Acquity BEH C-18 (50x2. lmm, 1.7µ); RT 1.41 minuto 0.025 % de TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [ ]D25: + 7.28° (c = 0.5, DCM) . TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf: 0.5). xvi . (+) -3- ( ( (3 , 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidroimidazol [5,1-£] [1,2,4] triazin-2-il)pirrolidin-l-il)metil)benzonitrilo: Una mezcla de (-) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 0.16 mmol) y 3-formilbenzonitrilo (23.7 mg, 0.18 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente se agitó por 2 horas bajo atmósfera inerte. A ésta se agregó NaCNBH4 (31 mg, 0.49 mmol) y agitación se continuó por otras 6 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (2 x 15 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el ( + ) -3- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -3, 4-dihidroimidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-2-il) -pirrolidin-1-il ) metil ) benzonitrilo (40 mg, 58 %) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 7.78-7, 74 (m, 1H) , (m, 1H), 7.72-7.68 7.64 (s, 2H) , 7.56-7.51 (m, 1H) , 3.97-3.94 (m, 2H), 3.71 (s2H), 3.52-3.47 (m, 2H) , 3.42-3, 38 (m, 2H) , 2.97-2.94 (m, 1H) , 2.89-2.87 (m, 1H) , 2.81-2.77 (m, 2H) , 2.68-2.64 (ra, 1H) , 2.31-2.27 (m, 1H) , 1.87-1.82 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H); LC-MS: 97.10 % ; 419.7 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x4.6 mm, 5µ) ; RT 2.49 minuto 0.1 % de TFA: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 96.81 % ; (columna; Acquity BEH C-18, (50x2.1 mm, 1.7µ); RT 1.44 minuto 0.025 % TFA (Acuoso): ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [<x]D23: + 5.11° (c = 0.5, DCM). TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf: 0.8). xvii . (-) -4- ( ( (3 , 4-trans) -3-metil-4- (4-oxo-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -3 , 4-dihidroimidazo [5 , 1- f] [1,2,4] triazin—2-il) pirrolidin-l-il)metil) benzonitrilo : 5 Una mezcla de (-) -2- ( (3, -trans) -4 -metilpirrolidin- 3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5, 1- 10 f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 0.16 mmol) y 4- formilbenzonitrilo (23.7 mg, 0.18 mmol) en metanol (5 mL) a temperatura ambiente se agitó por 2 horas bajo atmósfera inerte. A ésta se agregó NaCNBH4 (31 mg, 0.49 mmol) y la agitación se continúo por otras 6 horas a temperatura ^ ?-. ambiente. Después de la terminación del material inicial (por TLC), los materiales volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM (2 x 15 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio 2Q para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el (-)-(4)- ( ( (3, -trans) -3-metil-4- (4-oxo-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 3, 4-dihidroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-i1 ) pirrolidin-1- il)metil) benzonitrilo (40 mg, 58 %) como un sólido 25 blanquecino. 1H-N R (DMSO d6, 400 ??): d 7.78 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.54 (d, 2H), 4.95-4.91 (m, 2H) , 3.78-3.72 (m, 2H) , 3.54-3.51 (m, 2H) , 3.42-3.37 (m, 2H) , 2.99-2.97 (m, 1H) , 2.89-2.81 (m, 3H) , 2.68-2.64 (m, 1H) , 2.34-2.28 (m, 1H) , 1.87-1.82 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI): 419.5 [M++l] LC-MS: 97.59 %; 419.6 (M++l); (columna: X bridge C-18, (50x3.'0 mm, 3.5µ); RT 2.46 min. 0.1 % de TFA: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 98.56 % ; (columna: Acquity BEH C-18, (50x2.1 mm, 1.7µ); RT 1.43 minutos 0.025 % de TFA (Acuoso): ACN : Agua; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [a]D23; -5.368° (c = 0.5, DCM) . TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf: 0.7). xviii . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (piridin-2-ilmetil) irrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1 , 2 , 4] riazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada de (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- ( clorometil ) piridina (44.46 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y Cs2C03 (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purifico mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+)-2- ( (3, -trans) -4-metil-l- (piridin-2-ilmet il ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (20 mg, 20%) como un sólido pegajoso. 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz) : d 8.47 (d, 1H),7.78-7.74 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.96-3.92 (m, 2H) , 3.84-3.81 (m, 1H) , 3.74-3.68 (m, 1H) , 3.54-3.48 (m, 2H) , 3.42-3.38 (m, 2H), 3.01-3.27 (m,2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H) , 2.37-2.34 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H); Masa (ESI) : 395.3 [M++l]; LC-MS: 98.60%; 395.2 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.16 min. 0.1% TFA en Agua: ACN; 0.50 ml/min) ; UPLC (pureza) : 97.79%; (columna; Acquity UPLC BEH C-18 (2.1x50mm, 1.7µ); RT 1.23 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.5 ml/min.; rotación óptica [a]D25 : + 11.24 ° (c = 0.5, DCM) . TLC: 10% MeOH/DCM (Rf: 0.6) . xix. (-) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2- ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[5,l-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada del compuesto (+)-2-((3,4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.247 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- (clorometil) quinazolina (48.6 mg, 0.272 mmol), triflato de hierro (24.9 mg, 0.049 mmol) y CS2CO3 (177.5 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó por 6 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 45%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 9.63· (s, 1H) , 8.18 (d, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H) , 7.77 (t, 2H) , 4.24 (d, 1H) , 4.01-3.92 (m, 3H) , 3.52 (t, 2H) , 3.25-3.20 (m, 2H) , 3.14 (t, 1H), 2.98 (t, 1H) , 2.81 (q, 1H) , 2.63-2.59 (m, 1H) , 2.41 (t, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.14 (d, 3H) ; Masa (ESI): 446 [M++l]; LC-MS: 97.83%; 447.1 (M++l); (columna; XDB C-18, (150x4.6 mm, 5µp?) ; RT 5.04 min: 0.1%TFA en agua: ACN; 1.0 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.01%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.42 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN: DMSO; 0.50 ml/min.; TLC: 5% MeOH/DCM (Rf:0.5). HPLC Quiral: 96.49% ee Rt = 43.76 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D24: -128.77° (c = 0.5, DCM) . x . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil) irrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] riazin-4 (3H) -ona: A una solución agitada de (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, ] triazin- (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- ( clorometil ) quinazolina (48.46 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (24.90 mg, 0.049 mmol) y Cs2C03 (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+) -2- ( (3, -trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (40.2 mg, 37%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (D SO d6, 400 MHz) : d 9.58 (s, 1H), 8.14 (d, 1H) , 8.07-8.02 (m, 2H) , 7.78-7.65 (m, 2H) , 4.24-4.21 (m, 1H) , 4.01-3.95 (m, 3H) , 3.52-3.48 (m, 2H) , 3.28-3.24 (m, 2H) , 3.14-3.11 (m, 1H) , 2.98-2.94 (m, 1H) , 2.87-2.85 (m, 1H) , 2.67-2.64 (m, 1H) , 2.42-2.37 (m, 1H) , 1.94-1.87 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 446.3 [M++l]; LC-MS: 96.13%; 446.6 (M++l); (columna; Eclipse XDB C-18, (150x4.6 mm, 5µ) ; RT 6.84 min. 5. OmM NH40Ac: ACN; 1.0 ml/min) ; UPLC (pureza) : 97.52%; (columna; Acquity BEH C-18 (50x2. lmm, 1.7µ); RT 1.46 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : gua ; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [a]D25: +130.89° (c = 0.5, DCM) . TLC: 10% MeOH/DCM (Rf:0.7) . xxi . (-) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] riazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de (+ ) -2- ( ( 3 , 4-trans ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) imidazo[5, 1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.247 mmol) en ACN (10 mL) se agregaron 2- ( clorometil ) quinolina (58.3 mg, 0.272 mmol), triflato de hierro (24 mg, 0.049 mmol) y Cs2C03 (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó por 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (-) -2- ( (3, -trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil ) irrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 42%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.33 (d, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H) , 7.77-7.52 (m, 4H) , 4.01-3.97 (m, 4H) , 3.52-3.48 (m, 4H) , 3.04 (t, 2H) , 2.85 (q, 1H) , 2.75 (t, 1H) , 2.71-2.69 (m, 1H) , 2.39 (t, 1H) , 1.82 (s, 3H) , 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI): 445 [M++l]; LC-MS : 93.62%; 445.5 (M++l); (columna; XDB C- 18, (150x4.6 mm, 3.5um); RT 5.39 min. 0.1% TFA Acuosa.: ACN; 1.0 ml/min) ; UPLC (pureza): 96.63%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.59 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; TLC: 5% MeOH/DCM (Rf:0.5). HPLC Quiral: 99.12% ee Rt = 20.83 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D24 : -87.99° (c = 0.5, DCM) . xxii . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H)-ona: A una solución agitada (-) -2- ( (3, -trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (75 mg, 0.24 mmol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- (clorometil) quinolina (63 mg, 0.29 mmol), triflato de hierro (24 mg, 0.049 mmol) y Cs2C=3 (177 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después de la terminación del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (65 mg, 59%) un sólido pegajoso. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.32 (d, 1H) , 8.07-7.95 (m, 2H) , 7.76 (t, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H) , 7.59-7.57 (m, 1H) , 4.08-3.92 (m, 4H) , 3.57-3.47 (m, 2H) , 3.42-3.38 (m, 2H) , 3.06-3.02 (m, 2H) , 2.87-2.84 (m, 1H) , 2.71-2.65 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 4H) , 1.12 (d, 3H); Masa (ESI) : 445.7 [M++l] ; LC-MS: 94.58%; 445.2 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.21 min. 0.1%TFA en agua: ACN; 0.80 ml/min) ; UPLC (pureza) : 94.28%; (columna; Acquity BEH C-18 (50x2. Imm, 1.7µ); RT 1.56 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Rotación óptica [a]D21: + 78.42° (c = 0.5, DCM) . TLC: 5% MeOH/DCM (Rf: 0.6) . xxiii . (+) -7- ( (ls , 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1- f] [1 ,2 , 4] triazin-4 (3H) -ona y (-) -7- ( (ls , 3R) -adamantan-1-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis de la (+/-)- (3S, 5S, 7S) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -1-bencil 4 -metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo- , 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il ) metil ) adamantan-1-carboxamida : A una suspensión de (+/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il) -l,2,4-triazin-5(4H)-ona (1.05 g, 3.51 mmol) en CH2CI2 (45 mL) se agregó adamantan-1-carboxilato ( 3r, 5r, 7r) -2 , 5-dioxopirrolidin-l-il (1.46 g, 5.26 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. La cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (0.1/1.5/98.4 - 1/15/84 NH4OH/MeOH/CH2Cl2 ) proporcionó la ( +/-)-(3S,5S,7S) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-OXO-4 ,5-dihidro-l,2,4-triazin-6-il)metil) adamantan-1-carboxamida (1.19 g, 74% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1ti NMR (300 MHz , CDC13) d 10.41 (s amplio, 1 H) , 7.38-7.30 (m, 5 H) , 7.07 (s amplio, 1 H) , 4.49 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 4.04 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.92 (d, 1 H, J = 12.9 Hz), 3.45-3.37 (m, 1 H) , 3.34-3.22 (m, 1H) , 3.22-3.10 (m, 2 H) , 2.70-2.45 (m, 2 H) , 2.03 (s amplio, 3 H) , 1.90 (s amplio, 6 H), 1.72 (s amplio, 6 H) , 1.08 (d, 3 H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 178.0, 165.1, 162.8, 150.7, 134.3, 131.9, 129.2, 128.6, 128.3, 60.3, 59.5, 56.8, 50.1, 40.7, 39.7, 39.1,38.5, 36.4, 28.0, 18.3.

Síntesis de la (+) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona y (-) -7- (( ls , 3R) -adamantan-l-il ) -2- (( 3 , -trans ) -1-bencil-4 -metilpirrolidin-3-i1 ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona: A una solución de la ( +/-)- (3S,5S,7S)-N-( (3-( (3, trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 ,5-dihidro- 1 , 2 , 4-triazin-6-il ) metil ) adamantan-l-carboxamida (200 mg, 0.43 mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) en acetonitrilo (8 mL) se agregó una solución de POBr3 (373 mg, 1.3 mmol) en acetonitrilo (2 mL) a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se calentó a 70°C por 3 horas. Después de que la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, ésta fue vaciada dentro de una solución saturada fría de NaHC03 (30 mL) , y se agitó vigorosamente por 0.5 horas, luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) . El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( .1/1.5/98.4 - 0.3/4.5/95.2 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar la (+/-) -7- ( ( ls, 3R) -adamantan-l-il ) -2- ( ( 3, 4-trans) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona (120 mg, 62% de rendimiento) como una espuma blanca. Pureza (HPLC) : 96.1 %; ¾ NMR (300 Hz, CDCI3/TMS) d 9.10 (s amplio, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.50-7.24 (ra, 5H), 3.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.36 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 2.76 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H) , 2.55 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H) , 2.52-2.40 (m, 1H) , 2.26 (s amplio, 6H) , 2.08 (s amplio, 3H) , 2.02-1.93 (m, 1H) , 1.80 (s amplio, 6H) , 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) S 154.61, 152.15, 151.79, 137.29, 128.53, 128.50, 127.40, 126.89, 119.35, 61.12, 59.32, 56.10, 48.15, 39.09, 38.24, 36.71, 36.06, 28.25, 20.14; HRMS : calculado para C27H3 N5O2 (MH+) , 444.2758; encontrado, 444.2768. (+/-)-7-((ls,3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, -trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona racémica fue purificada por Chiralpak IC, 250x20mm, 5ym (carga de 80mg; TEA al 0.1% en n-Hexano: Etanol (90:10) como la fase móvil) para obtener la fracción 1 pura (( + )-7-( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona) y la fracción 2 pura ((-) -7- (( ls, 3R) -adamantan-l-il ) -2- (( 3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5, 1-f ] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona) . Los detalles de la caracterización son como sigue: (+) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 7.62 (s, 1H) , 7.34-7.29 (m, 4H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.64-3.62 (m, 2H) , 3.08-3.02 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 3H) , 2.65-2.62 (m, 1H) , 2.28-2.25 (m, 6H), 2.09-2.07 (m, 3H) , 1.78-1.74 (m, 6H) , 1.14 (d, 3H) ; Masa (ESI): 444 [M++l]; LC-MS : 97.86%; 444 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 4.44 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.51%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 2.00 min. 0.025%TFA (Aq) : AC : Agua ; 0.50 ml/min.; Quiral HPLC: 99.73% ee Rt = 9.70 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 80:20); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D24: +16.15° (c = 0.5, DCM) . 16874 (-)-7-((ls,3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.62 (s, 1H) , 7.34-7.29 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H) , 4.34-4.28 (m, 1H) , 3.68-3.64 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H) , 3.02-2.98 (m, 1H) , 2.89-2.81 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H) , 2.28-2.23 (m, 1H) , 2.24-2.18 (m, 6H) , 2.07-2.02 (m, 3H) , 1.78-1.74 (m, 4H) , 1.18 (d, 3H) ; Masa (ESI): 444 [M++l]; LC-MS : 98.74%; 444 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 4.43 rain. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.17%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.99 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Quiral HPLC: 98.98% ee Rt = 12.32 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 80:20); velocidad de flujo: 1.00 mL/min); Rotación óptica [a]D25: -20.78° (c = 0.5, DCM). 16875 xxiv. (+) -7- ( (ls,3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) irrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona: A una solución agitada de ( + ) -7- ( ( ls , 3R) -adamantan-1-il) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, ] triazin- (3H) -ona (160 mg, 0.36 mmol) en eOH (10 mL) se agregó Pd/C (55 mg, catalítica) bajo atmosfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas bajo atmosfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y los materiales volátiles se secaron a vacío. El residuo obtenido se lavó con n-pentano (2 veces) y se secó bajo presión reducida para proporcionar la 7-((ls,3R)-adamantan-l-il ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (95 mg, 75%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 ???): d 7.59 (s, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.25 (t, 1H) , 3.02-2.99 (m, 1H) , 2.71 (q, 1H) , 2.21 (s, 6H) , 2.05 (s, 3H) , 1.76 (s, 6H) , 1.05 (d, 3H) ; LC-MS: 92.03%; 355.5 [(M++2)]; (columna; Eclipse XDBC-18, (150x4.6 mm, 5µp\) ; RT 5.35 min. 0.1% TFA Acuosa: ACN; 1.0 ml/min) ; UPLC (pureza): 96.4%; (columna; Acquity BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7µ; RT 1.61 min. 0.025% TFA acuosa: ACN : Agua ; 0.5 ml/min.; TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (RfO.l).

A una solución agitada de 7- ( ( ls , 3R) -adamantan-1-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (50 mg, 0.14 mmol) en ACN (5 mL) se agregó 2- (clorometil) pirimidina (19 mg, 0.1 mmol), triflato de hierro (14 mg, 0.02 mmol) seguido por CS2CO3 (92 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después del consumo del material inicial (por TLC), la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (20 mg, 32%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz ) : d 8.79 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (t, 1H) , 3.99 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.09 (q, 2H), 2.98 (t, 1H) , 2.80 (q, 1H) , 2.62-2.58 (m, 1H) , 2.42 (t, 1H) , 2.19 (s, 6H) , 2.04 (s amplio, 3H) , 1.75 (s, 6H), 1.12 (d, 3H); Masa (ESI): 446 [(M++l)]; LC-MS: 97.27%; 446 [(M++l)]; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm,- 3.5µ); RT 3.91 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 97.78%; (columna; Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7µ; RT 1.63 min. 0.025% TFA acuosa: ACN : Agua ; 0.5 ml/min.; HPLC Quiral: 99.28% ee Rt = 10.92 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ,- fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D25: +98.4 ° (c = 0.5, DCM) . xxv . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona y (-) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) Imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] riazin-4(3H)-ona: Síntesis de la (+/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -1-bencil-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il ) metil ) -5-cloro-2-metilbenzamida : Una suspensión de ( + /- ) - 6- ( aminomet il ) -3- ( ( 3 , 4 -trans ) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il )-l,2,4-triazin-5(4H)-ona (1.02 g, 3.41 mmol) y t riet ilamina (1.04 g, 10.23 mmol) en CH2CI2 (45 mL) se agregó cloruro de 5-cloro-2-metilbenzoilo (0.97 g, 5.11 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 22 horas. Después de cuyo tiempo el precipitado fue filtrado y la torta de filtro prensa fue lavada con CHCI3. El filtrado se mezcló con NaHC03 (30 mL) . La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la última se extrajo con CHCI3 (20 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04. La filtración y la concentración dieron una espuma amarilla. La cromatografía instantánea sobre columna de ' gel de sílice (0.1/1.5/98.4 - 1/15/84 NH4OH/MeOH/CH2Cl2 ) proporcionó la (+/-)-N-((3-((3, 4-trans) - 1-benci 1-4 -met ilpirrolidin-3 -il)-5-oxo-4, 5-dihidro-l,2, -triazin-6-il) metil)-5-clo ro2-metilbenzamida (1.10 g, 71% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH NMR (300 Hz, CDC13) d 7.41 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.38-7.30 (m, 5 H) , 7.24 (dd, 1 H, J= 7.8, 2.1 Hz), 7.14 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 6.97 (s amplio, 1H), 4.66 (d, 2 H, J= 5.1 Hz), 3.91 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.78 (d, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.48-3.37 (m, 1 H), 3.25-3.14 (m, 1 H), 3.05-2.78 (m, 2 H), 2.58-2.42 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.30-2.14 (m, 1 H), 1.13 (d, 3 H, J= 6.6 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 168.3, 165.8, 160.7, 151.0, 1137.3, 135.9, 134.6, 132.2, 131.3, 129.8, 128.8, 128.7, 128.0, 126.9, 60.6, 59.5, 56.3, 49.8, 40.1, 38.9, 19.8, 19.4.

Síntesis de la ( + ) -2 - ( ( 3 , 4 -trans ) - 1 -benci 1-4 -metilpirrolidin-3-il)-7 - (5-cloro-2-met ilfenil ) imidazo [ 5 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H ) -ona y (-)-2-( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil ) imidazo [5, 1-f ] [ 1, 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) - ona : A una solución de ( +/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il) metil) -5-cloro-2-metilbenzamida (110 mg, 0.24 mmol), DMAP (4 mg, 0.03 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó una solución de POBr3 (210 mg, 0.73 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se calentó a 70 °C por 3 horas. Después de que la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, ésta fue vaciada en una solución saturada fría de NaHC03 (20 mL) , y se agitó vigorosamente por 0.5 horas, luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) . El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0.05/0.75/99.2 - 0.3/4.5/95.2 NH4OH/MeOH/CH2Cl2 ) para proporcionar la (+/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (68 mg, 64% de rendimiento) como una espuma blanca. Pureza (HPLC) : 97.2 %; 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.98 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H) 7.42-7.21 (m, 7H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 2.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 2.72-2.68 (m, 1H) , 2.52-2.37 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.92 (t, J = 8.7 Hz, 1H) , 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz , CDCI3/TMS) d 154.51, 154.25, 143.18, 137.17, 136.86, 131.73, 130.92, 130.66, 129.68, 129.49, 128.70, 128.67, 128.49, 127.65, 119.30, 61.10, 59.32, 55.96, 47.75, 38.50, 20.25, 20.00; HRMS: calculado para C24H25CIN5O (MH+) , 434.1742; encontrado, 434.1742.

La ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin- 3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona fue purificada por Chiralpak AD-H, 250x20mm, 5yjr¡ (carga de 160mg; 0.1% de TEA en n-Hexano: Etanol (95:05) como la fase móvil) para obtener la fracción 1 pura ( (-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona) y la fracción 2 pura ( ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- ( 5-cloro-2-metilfenil ) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona) . Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( 5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona: H-NMR (DIVISO d6, 400 MHz): d 7.92 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.32-7.29 (m, 5H) , 3.62-3.57 (m, 4H), 2.94-2.91 (m, 1H) , 2.82-2.78 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.22-2.18 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI): 434 [M++l] ; LC-MS: 96.91%; 434 (M++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.71 min. 5mM NH 0Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.01%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.95 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 99.65% ee Rt = 10.64 min (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% de TEA en n-Hexano (B) Etanol (A: B: 90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D25: -28.52° (c = 0.5, DCM) .

La ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il ) -7- ( 5-cloro-2-metilfenil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.92 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H) , 7.36-7.29 (m, 5H) , 3.62-3.57 (m, 4H), 2.94-2.91 (m, 1H) , 2.82-2.777 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.24-2.21 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI): 434 [M++ 1]; LC-MS: 95.15%; 434 (M++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.71 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza): 98.14%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.95 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN: Agua; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 99.94% ee Rt = 18.33 min (Chiralpak AD-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% de TEA en n-Hexano (B) Etanol (A: B: 90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min); Rotación óptica [<x]D25: +23.42° (c = 0.5, DCM). xxvi (-) -2- ( (3 , 4-trans) - -metil-1- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (o-tolil) imidazo [5,1- f] [1,2,4] triazin-4 (3H)-ona: Una solución agitada de la (-) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [ 5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona (150 mg, 0.34 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó Pd/C (50 mg) bajo atmosfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas bajo atmósfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y los materiales volátiles se secaron a vacio. El residuo obtenido se lavó con n- pentano (2 veces) para proporcionar la 2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (o-tolil) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 94 %) como un sólido. ^- MR (DMSO d6, 400 MHz) : d 12.34 (s amplio, 1H), 9.65 (s amplio, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.55-7.32 (m, 3H) , 3.65 (t, 1H) , 3.46-3.40 (m, 2H) , 3.01 (q, 1H) , 2.83 (t, 1H) , 2.61-2.57 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.09 (d, 3H) ; LC-MS: 91.38%; 310 (M++l); (columna; Eclipse XDB C-18, (150x4.6 mm, 5.0µ); RT 5.30 min. 5m NH40ac: ACN; 1.0 ml/min) ; TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.1).

A una solución agitada de 2- ( (3, 4-trans) -4- metilpirrolidin-3-il) -7- (o-tolil) imidazo [5,1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 0.29 mmol) en ACN (10 ml) se agregó 2- ( clorometil ) pirimidina (41 mg, 0.32 mmol), Triflato de hierro (29.32 mg, 0.06 mmol) seguido por CS2CO3 (209 mg, 0.641 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 3 horas. Después del consumo del material inicial (por TLC), la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x30ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa para proporcionar la (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-yl ) -7- (o-tolil) imidazo [5,1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona (42 mg, 36%) como un sólido blanquecino. """H-N R (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.79 (d, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.41-7.25 (m, 4H) , 3.98 (d, 1H) , 3.82 (d, 1H) , 3.09 (t, 2H) , 2.99-2.90 (m, 3H) , 2.72 (q, 1H) , 2.34 (d, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.05 (d, 3H) Masa (ESI): 402 [(M++l)]; LC-MS: 97.87%; 403.7 [(M++2)]; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ; RT 2.66 min. 0.1% aq. TFA: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza): 98.7%; (columna; Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7µ; RT 1.41 min. 0.025% TFA aq: AC : Agua ; 0.5 ml/min.; Quiral HPLC: 100% ee Rt = 33.0 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 50:50); velocidad de flujo: 1.00 ml/min) ; Rotación óptica [a]D24: - 86.78 ° (c = 0.5, DCM) .

TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.5). xxvii . (-) -7- (5-cloro-2-metilfenil) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de la ( - ) -2- ( ( 3 , 4-trans ) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (120 mg, 0.276 mmol) en IPA (20 mi) se agregaron LiCL (24 mg), Pd (OH)2 (36 mg) seguido por H2S04 (36 mg) bajo atmosfera de nitrógeno. La reacción se agitó a RT por 8 horas bajo atmosfera de hidrógeno (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y los materiales volátiles se secaron a vacio. El residuo obtenido se co-destiló con PhCH3 (2x20ml) para proporcionar la 7- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -2- ( ( 3 , -trans ) -4 -metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (140 mg, crudo) como un sólido. Este se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. Masa (ESI) : 344 [M++l]; LC-MS: 34.66%; 344.9 ( ++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.94 min. 0.1%TFA: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza) : 37.41%; (columna; Acquity BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; RT 1.63 min. TFA acuoso al 0.025% AC : Agua ; 0.5 ml/min.; TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.2).

A una solución agitada de la 7- ( 5-cloro-2-metilfenil) -2 - ( (3, 4-trans) - 4 -met ilpirrolidin-3 -il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (60 mg, 0.174 mmol) en ACN (10 mL) se agregó 2- ( clorometil ) pirimidina (24.6 mg, 0.19 mmol), triflato de hierro (17.5 mg, 0.03 mmol) seguido por Cs2CC>3(114 mg, 0.34 mmol) a RT bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70 °c Y se agitó por 4 horas. Después del consumo del material inicial (por TLC) , la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar la (-) -7- ( 5-cloro-2-metilfenil ) -2- ( (3, 4-trans ) -4 -metilpirrolidin-3-il ) imida zo [ 5 , 1 -f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona (12 mg, 16%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz) : d 8.79 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 4.03 (d, 1H) , 3.82-3.80 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.79 (q, 1H), 2.38 ( t , 1H), 2.09 (s, 3H) , 1.05 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 436 [M+] ; LC-MS: 87.85%; 436 (M+); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.68 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza) : 87.41%; (columna; Acquity BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7µ; RT 1.66 min. TFA acuoso al 0.025%: ACN : Agua ; 0.5 ml/min.; Chiral HPLC: 98.3% ee Rt = 23.57 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) TEA al 0.1% en n-Hexano (B) etanol (A: B : 40:60); velocidad de flujo: 1.00 mL/min); rotación óptica [a]D25: -64.53° (c = 0.25, DCM) . TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 ( Rf 0.35) . xxviii . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4 (3H) -ona y (-)-2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis de la (+/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -1-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo- , 5-dihidro-l , 2,4-triazin-6-il) metil ) -4-fluoro-2-metilbenzamida : A una suspensión de ( +/- ) -6- ( aminometil ) -3- ( ( 3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -1, 2, 4-triazin-5 (4H) -ona (1.02 g, 3.41 mmol) y trietilamina (1.04 g, 10.23 mmol) en CH2CI2 (40 mL) se agregó una solución de cloruro de 4-fluoro-2-metilbenzoilo (0.88 g, 5.11 mmol) en CH2CI2 (5 mL) gota a gota a RT. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 17 horas. Después de este tiempo el precipitado se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con cloroformo. El filtrado se concentró para dar un sólido amarillo. La cromatografía instantánea sobre una columna de gel de sílice (0.1/1.5/98.4 - 0.8/12/87.2 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) proporcionó la (+/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2,4-triazin-6-il)metil) -4-fluoro-2-metilbenzamida (1.17 g, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 9.43 (s amplio, 1 H) , 7.45 (dd, 1 H, J= 8.4, 6.0 Hz), 7.40-7.26 (m, 5 H) , 7.05 (s amplio 1 H) , 6.94-6.82 (m, 2 H) , 4.67 (d, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.96 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 3.84 (d, 1 H, J = 11.4 Hz), 3.48-3.37 (m, 1 H) , 3.30-3.20 (m, 1 H) , 3.15-2.85 (m, 2 H) , 2.60-2.45 (m, 1 H) , 2.48 (s, 3 H) , 2.39-2.25 (m, 1 H) , 1.11 (d, 3 H, J = 6.9 Hz); 13C NMR (75 MHz , CDC13) d 168.9, 165.5, 163.1 (d, J = 247 Hz), 150.8, 139.4 (d, J = 8.4 Hz), 131.8, 129.0, 128.7, 128.3, 117.6 (d, J = 22 Hz), 112.4 (d, J= 21 Hz), 60.4, 59.5, 56.4, 49.9, 40.2, 38.7, 20.2, 19.0.

Síntesis de la ( + ) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( 4 -fluoro-2-metilfenil ) imidazo [5,1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona y (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f ] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución de ( +/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo- , 5-dihidro-l, 2,4-triazin-6-il ) metil ) -4-fluoro-2-metilbenzamida (1.17 g, 2.69 mmol) , DMAP (33 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se agregó una solución de POBr3 (2.31 g, 8.06 mmol) en acetonitrilo (10 mL) a RT, y la suspensión resultante se calentó a 70 °C por 3 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, ésta se vació dentro de una solución saturada fría de NaHC03 (200 mL) , y se agitó vigorosamente por 0.5 horas, luego se extrajo con CH2CI2 (3 x 60 mL) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0.05/0.75/99.2 - 0.3/4.5/95.2 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar la ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (0.72 g, 64% de rendimiento) como una espuma blanca. Pureza (HPLC) : 96.9 %; XH N R (300 MHz, CDCI3/TMS) d 7.98 (s, 1H) , 7.51 (dd, J= 8.4, 6.0 Hz, 1H) 7.44-7.24 (m, 5H) , 7.06-6.94 (m, 2H) , 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H) , 3.39 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 2.96 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 2.72-2.66 (m, 1H) , 2.52-2.37 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS ) d 163.12 (d, J = 247 Hz), 154.22, 143.73, 141.20 (d, J = 8.4 Hz) , 137.13, 132.62 (d, J = 9.0 Hz), 128.62, 128.58, 128.33, 127.55, 124.41, 119.12, 117.10 (d, J = 21.5 Hz), 112.39 (d, J = 21.5 Hz), 61.07, 59.27, 55.94, 47.84, 38.44, 20.47, 20.11; HRMS: calculado para C24H25FN5O (MH+) , 418.2038; encontrado, 418.2043.

La (+/-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona fue purificada por Chiralpak AD-H, 250x20mm, de 5 m (carga de 135mg; 0.1% TEA en n-Hexano: Etanol (90: 10) como la fase móvil) para obtener la fracción pura 1 ( (+ ) -2- ( ( 3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona) y la fracción pura 2 ( ( - ) -2- ( ( 3 , 4 -trans ) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona) . Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f ] [ 1, 2 , 4 ] triazin- 4(3H)-ona: H-N R (DMSO d6, 400 MHz): d 7.89 (s, 1H) , 7.64-7.61 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 6H) , 7.21-7.16 (m, 1H) , 3.64-3.58 (m, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H) , 2.82-2.74 (m, 3H) , 2.57-2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H) , 2.23-2.18 (m, 1H) , 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI): 418 [M++1] ; LC-MS: 95.17%; 418 (M++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.44 min. 5mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 97.01%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.83 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN: Agua; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 100% ee R, = 27.33 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% de TEA en n-Hexano (B) IPA (A: B: 95:05); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D24: + 11.61° (c = 0.5, DCM) . (-)-2-((3,4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluorb-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona: H-NMR (DMSO d6, 400 Hz) : d 7.89 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H) , 2.92-2.87 (m, 1H) , 2.82-2.76 (m, 3H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.04 (d, 3H) ; Masa (ESI): 418 [M++1]; LC-MS: 97.42%; 418 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.44 min. 5mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza): 99.30%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.83 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 100% ee R, = 34.31 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) TEA al 0.1% en n-Hexano (B) IPA (A: B: 95:05); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [ ]D24: -19.16° (c = 0.5, DCM) . xxix . (-) -7- (4-fluoro-2 -metilfenil) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) imidazo [5 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] riazin-4 (3H) -ona : Una solución agitada de ( + ) -2 - ( ( 3 , 4 -t rans ) -1 -bencil-4 -metilpirrol idin-3-i 1 ) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 0.24 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó Pd/C anhidro (30 mg) bajo atmosfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas bajo atmosfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite; el lecho fue lavado con MeOH/CH2Cl2 y los materiales volátiles se secaron a vacío. El residuo obtenido se lavó con n-pentano (2 veces) para proporcionar la 7- (4-fluoro- 2 -metilfenil ) -2-( (3,4- trans ) - 4 -metilpirrolidi - 3 - il ) imidazo [5,1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 96%) como un sólido blanquecino 1H-NMR (DMSO d6 400 MHz): d 7.73 (s, 1H) , 767 (t, 1H) , 7.21 (dd, 2H) , 3.31-3.20 (m, 4H) , 2.67 -2.55 (m, 1H) , 2.47-2.38 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.02 (d, 3H) ; LC-MS: 93.25%; 328 [(M+l)]; (columna; X-Bridge C-18, (50x3.0 mm, 5.0µ); RT 2.36 min. 5mM NH40ac: ACN; 08 ml/min); TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (RfO.05) .

A una solución agitada del compuesto 7- (4-fluoro- 2 -metilfenil) -2- ( (3,4 - trans ) - 4 -metilpirrolidin- 3 -il) imidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.23 mmol) en ACN (10 mi) se agregó 2- (clorometil) pirimidina (32.29 mg, 0.253 mmol), triflato de hierro (23 mg, 0.045 mmol) seguido por Cs2C03 (164 mg, 0.504 mmol) a RT bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después del consumo del material inicial (por TLC) , la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel se sílice para proporcionar la ( - ) -7 - ( -f luoro-2 -met i lfeni 1 ) -2 - ( ( 3 , 4 -trans ) -4 -met i 1-1- (pirimidin-2- ilmetil )pirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (60 mg, 63%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 8 8.83 (d, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 7.65 (t, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.20 (t, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H) , 3.13 (t, 1H) , 2.99-2.90 (m, 2H) , 2.79 (q, 1H) , 2.59 (s, 1H) , 2.35 (s, 4H) , 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 420 [ ( M+-+-1) ] ; LC-MS: 97.74%; 420 [ (M++l) ] ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ) ; RT 3.24 min. 5. OmM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza) : 99.07%; (columna; Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7µ; RT 1.51 min. TFA acuoso al 0.025%: AC : Agua ; 0.5 ml/min.; HPLC Quiral: 98.87% ee Rt = 17.71 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) TEA al 0.1% en n-Hexano (B) etanol (A: B : 50 : 50 ) ; velocidad de flujo: 1.00 mL/min); rotación óptica [ ]D24: - 70.93 ° (c = 0.5, DCM ) . TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 ( f 0.55) . xxx . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4 , 4-difluorociclohexil) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona y (-) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4 , 4-difluorociclohexil) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona: Síntesis de la (+/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -1-bencil-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il ) metil ) -4, 4-difluorociclohexancarboxamida : La mezcla de la ( +/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -1, 2, -triazin-5 (4H) -ona (1.0 g, 3.3 mmol) y , 4-difluorociclohexancarboxilato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-il (1.0 g, 3.8 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró y el filtrado se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con cloroformo (4x100 mi). La solución de CH2CI2 y los extractos de cloroformo se combinaron, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice CH2Cl2/MeOH/NH40H, 10:1:0.5%) para preparar la (+/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, -triazin-6-il ) metil ) -4 , 4-difluorociclohexancarboxamida (670 mg, 45% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.31 (m, 5H) , 4.46 (d, J =4Hz, 2H), 4.00 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.39 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3.25 (m, 1H), 3.08 (m, 2H) , 2.53-2.43 (m, 2H) , 2.25 (m, 1H) , 2.13-1.60 (m, 9H) , 1.04 (d, J =7Hz, 3H) .

Síntesis de la (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4, 4-difluorociclohexil) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H)-ona y (-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4, 4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1,2,4] riazin-4 (3H) -ona: Se disolvió oxibromuro de fósforo (1.26 g, 4.4 mmol) en MeCN (10 mL) y la solución se agregó a la ( +/-)-N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo- , 5-dihidro-1,2, 4 -triazin- 6-il ) metil ) -4,4-difluorociclohexancarboxamida (670 mg, 1.5 mmol) y DMAP (50 mg) en MeCN (30 mL) a temperatura ambiente gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vació dentro de una solución acuosa concentrada fría de NaHC03 (100 mL) . Los extractos orgánicos se extrajeron con CH2C12 (3x50 mL) . La solución orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, C^C^/MeOH/N^OH, 10:1:1%) para preparar la (+/-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4 , -difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (380 mg, 59% de rendimiento). Pureza (HPLC) : 97.2%; XH NMR (300 Hz, CDC13/TMS) : d 7.75 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H) , 3.80 (d, J= 12.6 Hz, 1H) , 3.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H) , 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.23 (m, 1H) , 2.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 2.73-2.72 (m, 1H) , 2.53-2.38 (m, 2H) , 2.24-1.81 (m, 9H) , 1.19 (d, J= 7.0 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS): 5 154.6, 154.2, 148.3, 137.5, 128.9, 127.9, 127.7, 123.1 (t, J = 241. Hz), 119.2, 61.4, 59.6, 56.3, 48.2, 38.7, 33.8, 33.5, 33.1, 27.0 (dd, J = 9.0 Hz, J = 10.0 Hz), 20.5; 19F NMR (282 MHz, CDCI3/TMS) : d -93.10 (d, J= 236Hz), 101.1 (d, J =236 Hzj . (+/-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4, -difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona fue purificada por Chiralpak IC, 250x20mm, 5ym (carga de 45mg; TEA al 0.1% en n-Hexano: Etanol (90: 10) como la fase móvil) para obtener la fracción pura 1 ( ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4, 4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona)y la fracción pura 2 ( (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il)-7-(4, 4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona) . Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4 , 4-difluorociclohexil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona: H-NMR (DIVISO d6, 400 MHz): d 7.64 (s, 1H) , 7.34-7.29 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.68-3.62 (m, 3H) , 3.38-3.32 (m, 3H), 2.98-2.96 (m, 1H) , 2.87-2.82 (m, 1H) , 2.79-2.74 (m, 2H) , 2.65-2.62 (m, 1H) , 2.18-2.15 (m, 2H) , 2.08-1.96 (m, 4H) , 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI): 428 [M++l]; LC-MS: 97.43%; 428 (M++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5ym); RT 3.40 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.76%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.81 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua; 0.50 ml/min.; Chiral HPLC: 100% ee Rt = 24.69 min (Chiralpak IC, 250 x .6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) Etanol (A: B [a]D24 : + 20.19° (c = 0.5, DCM) . (-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4, 4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6, 400 Hz): d 7.62 (s, 1H) , 7.37-7.29 (m, 4H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.68-3.61 (m, 3H) , 3.34-3.31 (m, 3H), 2.98-2.96 (m, 1H) , 2.86-2.84 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H) , 2.28-2.26 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 2H) , 2.09-1.97 (m, 4H), 1.09 (d, 3H); Masa (ESI) : 428 [M++l]; LC-MS: 98.16%; 428 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.42 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza) : 99.58%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.81 min. 0.025%TFA (Aq) : AC : Agua ; 0.50 ml/min.; Quiral HPLC: 98.94% ee Rl = 28.81 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) Etanol (A: B : 90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D24 : -24.91° (c = 0.5, DCM) . xxxi . ( +) -7- (4 , 4-difluorociclohexil) -2- ( (3 , 4-trans) -4 -metil- 1- (pirimidin-2-ilme il) pirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-fl [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de (+) -2- ( (3, -trans ) -1-bencil-4 -met ilpirrolidin-3-il ) -7 - ( 4 , 4 -difluorociclohexil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (125 mg, 0.3 mmol) en MeOH (15 mL) se agregó 10% de Pd(OH)2 (38 mg , catalíticos) bajo atmosfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas bajo atmosfera de hidrógeno (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite; el lecho se lavó con eOH y CH2CI2 y los materiales volátiles se secaron a vacio. El residuo obtenido se lavó con n-pentano (2 veces) y se secó bajo una presión reducida para proporcionar la 7- ( 4 , 4-dif luorociclohexil ) -2- ( (3, -trans) - 4 -met ilpirrolidin-3-i 1 ) imidazo [5, 1 -f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- ( 3H) -ona como un sólido blanquecino (95 mg, 97%) . LC-MS: 77.88%; 338 [(M++l)]; (columna; X-Bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um); RT 2.38 min. 5mM NH40ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 96.84%; (columna; Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7µ; RT 1.35 min. 0.025% TFA acuoso: ACN : Agua ; 0.5 ml/min.; TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.1) .

A una solución agitada de 7- (4, 4-difluorociclohexil) -2- ( (3, -trans) -4 -metilpirrolidin- 3-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.22 mmol) en ACN (10 mL) se agregó 2- ( clorometil ) pirimidina (31.33 mg, 0.24 mmol), triflato de hierro (22.4 mg, 0.04 mmol) seguido por CS2CO3 (145 mg, 0.4 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 3 horas. Después del consumo del material inicial (por TLC), la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x25mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+)-7-(4,4-difluorociclohexil) -2- ( (3, 4-trans) -4 -meti 1- 1 - (pirimidin-2 -ilmet i 1 ) pirrolidin-3- i 1 ) imida zo [ 5 , 1 - f ] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (50 mg, 53%) como un sólido blanquecino. XH-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.79 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.04 (d, 1H) , 3.85 (d, 1H), 3.15 (t, 1H) , 3.02-2.98 (m, 2H) , 2.78 (q, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.38 (t, 1H) , 2.21-1.98 (m, 9H), 1.13 (d, 3H); Masa (ESI) : 430 [(M++l)]; LC-MS: 99.05%; 430.9 [(M++l)]; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.67 min. 0.1% TFA: ACN; 0.8 mi /min); UPLC (pureza) : 99.04%; (columna; Acquity BEH C18, 2.1x50 mm, 1.7µ; RT 1.56 min. 0.025% TFA acuoso: ACN : Agua ; 0.5 mi /min.; HPLC Quiral: 100% ee Rt = 9.04 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 40:60); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D25: +103.4° (c = 0.5, DCM) . TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.5) . xxxii . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona y (-) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) midazo [5 , 1- f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis de la ( +/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-raetilpirrolidin-3-il ) -5-oxo- , 5-dihidro-l, 2,4-triazin-6-il) metil ) furan-3-carboxamida : La mezcla de (+/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, -trans) -1-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il ) -1, 2, 4-triazin-5 (4H) -ona (1.5 g, 5.0 mmol) y furan-3-carboxilato de furan-2,5-dioxopirrolidin-l-ilo (1.15 g, 5.5 mmol) en CH2C12 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró y el filtrado se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con cloroformo (4x100 mL) . La solución de CH2CI2 y los extractos de cloroformo se combinaron y los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10:1:0.5%) para preparar la (+/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-triazin-6- il ) metil ) furan-3-carboxamida (1.05 g, 45% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS ) : d 7.98 (s, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.36-7.26 (m, 5H) , 6.70 (s, 1H) , 4.60 (d, J= 4 Hz, 2H) , 4.00 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.90 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.44-3.13 (m, 4H) , 2.60-2.45 (m, 2H), 1.02 (d, J= 6Hz, 3H) .

Síntesis de la ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5,1-f ] [1,2, 4]triazin-4 (3H) -ona y (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H)-ona: Se disolvió oxibromuro de fósforo (2.31 g, 8.0 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y la solución se agregó a la ( +/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l,2,4-triazin-6-il)metil) furan-3-carboxamida (1.05 g, 2.7 mmol) y DMAP (50 mg) en acetonitrilo (40 mL) a temperatura ambiente gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vació dentro de una solución acuosa concentrada fría de NaHCÜ3 (100 mL) . Las capas orgánicas se extrajeron con CH2C12 (3x50 mL) , la solución orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de MgS04, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 30:1:1%) para obtener la (+/-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo[5, 1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin-4 (3H)-ona (370 mg, 37% de rendimiento). Pureza por HPLC: 97.3%; XH N R (300 MHz , CDCI3/TMS): d 8.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.37-7.28 (m, 5H) , 7.12 (s, 1H) , 3.81 (d, J= 12 Hz, 1H) , 3.58 (d, J = 12 Hz, 1H) , 3.39 (t, J = 8 Hz, 1H) , 3.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H) , 2.56-2.42 (m, 2H) , 1.93 (t, J = 10 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS): d 154.4, 154.0, 142.8, 142.6, 138.7, 137.0, 128.8, 128.6, 127.5, 119.2, 115.4, 109.2, 60.9, 59.2, 55.9, 48.1, 38.4, 20.2. ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona fue purificada por Chiralpak IC, 250x20mm, 5um (carga de 20mg; 0.1% de TEA en n-Hexano: etanol (70:30) como fase móvil) para obtener la fracción pura 1 ( ( + ) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona) y la fracción pura 2 ((-)-2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- (3H)-ona) .

Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona: 1H-NMR (DMSO d6, 500 MHz) : d 8.43 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.34 (s, 4H), 7.24 (s amplio, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 3.63 (q, 2H) , 2.99 (t, 1H), 2.90-2.83 (m, 4H) , 2.73-2.65 (m, 1H) , 2.29 (t, 1H), 1.16 (d, 3H) ; LC-MS: 99.09%; 376.5 (M++l); (columna; X select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ; RT 3.43 min. AC : 5mM NH40Ac en agua; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.9%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.62 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 98.99% ee Rt= 8.18 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) Etanol (A: B : 70:30); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D25 : +28.12 ° (c = 0.25, DCM) . (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin-4 ( 3H) -ona : 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 12.72-10.80 (m, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.34 (s, 4H) , 7.34 (s amplio, 1H), 7.10 (s, 1H) , 3.62 (q, 2H) , 2.99-2.79 (m, 4H) , 2.71-2.60 (m, 1H), 2.29 (t, 1H) , 1.13 (d, 3H) ; LC-MS: 95.47%; 376.5 (M++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ; RT 5.19 min. 5mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza): 99.94%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.60 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN: Agua; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 99.29% ee Rt = 10.3 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm., 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) Etanol (A: B : 70:30); velocidad de flujo): 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D24: - 36.51° 0.25, DCM) . xxxiii . (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1 ,2 , 4] triazin-4 (3H) -ona y (-) -7- (l-acetilpiperidin-4 2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5 f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis del 4- ( ( (3- ( (3, -trans) -l-bencil-4 metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2,4-triazin-6-il ) metil ) carbamoil ) piperidin-l-carboxilato de (+/-)- (9H fluoren-9-il ) metilo : A una solución del 4- ( clorocarbonilo ) piperidin-1-carboxilato de ( 9H-fluoren-9-il ) metilo (2.45 g, 6.6 mmol) en CH2C12 (75 mL) se agregó una solución de (+/-) -6- (aminometil ) -3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -1,2,4-triazin-5 (4H) -ona (1.80 g, 6.0 mmol) y diisopropiletilamina (0.93 g, 7.2 mmol) en CH2C12 (75 mL) gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó a esta temperatura por 3 horas. Después de este tiempo el precipitado se filtró y la torta de filtro prensa se lavó con cloroformo. El filtrado se trató con NaHC03 saturado (50 mL) . Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con CHC13 (2 x 20 mL) . La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04. La concentración y purificación mediante cromatografía (0-10% de eOH/CH2Cl2) proporcionó el 4- ( ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo- , 5-dihidro-1,2,4 -triazin-6-il ) metil ) carbamoil ) piperidin-l-carboxilato de (+/-)-(9H-fluoren-9-il ) metilo (2.06 g, 54% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (300 MHz, CDC13) d 7.76 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.57 (d, 2 H, J = 7.8 Hz), 7.43-7.24 (m, 9 H) , 6.74 (s amplio, 1 H) , 4.55-4.35 (m, 4 H) , 4.28-4.05 (m, 3 H) , 3.90-3.70 (m, 2 H, 3.45-3.35 (m, 1 H) , 3.20-3.10 (m, 1 H) , 2.98-2.70 (m, 4 H) , 2.55-2.40 (m, 1 H) , 2.38-2.27 (m, 1 H) , 2.25-2.00 (m, 1 H) , 1.90-1.80 (m, 2 H) , 1.74-1.58 (m, 2H) , 1.15 (d, 3 H, J= 6.3 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) d 174.1, 165.3, 162.6, 154.8, 150.5, 143.7, 141.0, 134.3, 129.2, 128.7, 128.3, 127.4, 126.8, 124.7, 119.7, 67.2, 60.3, 59.5, 56.6, 50.2, 47.2, 43.3, 42.8, 39.7, 38.5, 28.4, 18.4.

Síntesis del 4- (2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -4-oxo-3, -dihidroimidazo [5, 1-f ] [1,2, ] triazin-7-il) piperidine-l-carboxilato de (+/-)-(9H-fluoren-9-il ) metilo : A una solución del 4- ( ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il)metil) carbamoil) piperidin-l-carboxilato de (+/-)- (9H-fluoren-9-il)metilo (2.14 g, 3.38 mmol) y DMAP (40 mg, 0.34 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agregó una solución de POBr3 (2.91 g, 10.15 mmol) en acetonitrilo (70 mL) a RT, y la suspensión resultante se calentó a 70°C por 3 horas.

Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, ésta se vació dentro de una solución saturada fría de NaHC03 (250 mL) , y se agitó vigorosamente por 0.5 horas, luego se extrajo con CH2C12 (1 x 150 mL, 2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gradiente sobre gel de sílice (0-10% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 4- (2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -4-oxo-3, 4-dihidroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-7-il) piperidin-1-carboxilato de (+/-)-( 9H-fluoren-9-il ) metilo (1.67 g, 80% de rendimiento) como una espuma blanca. XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS ) d 9.40 (s amplio, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.58 (d, J= 7.5 Hz, 2H) , 7.44-7.22 (m, 9H) , 4.52-4.16 (m, 5H) , 3.79 (d, J= 12.3 Hz, 1H) , 3.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.20-2.88 (m, 3H) , 2.80-2.64 (m, 1H) , 2.60-2.34 (m, 2H) , 2.14-1.80 (m, 5H) , 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS ) d 154.8, 154.1, 153.7, 148.0, 143.8, 141.0, 137.1, 128.5, 127.4, 127.3, 126.8, 124.7, 119.7, 118.8, 67.2, 60.9, 59.1, 55.8, 47.7, 47.2, 43.6, 38.2, 33.1, 29.4, 29.1, 20.1.

Síntesis de la ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (piperidin-4-il ) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución de 4 - ( 2- ( ( 3 , 4 -t rans ) - 1 -benci 1- 4 -metilpirrolidin-3-il) -4-oxo-3, 4 -dihidroimida zo [5,1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-7-il) piperidin-l-carboxilato de (+/-)-(9H-fluoren-9-il)metilo (1.67 g, 3.24 mmol) en DMF (50 mL), se agregó piperidina (5.53 g, 64.90 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente y la piperidina en exceso fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0.1/1.5/98.4-1/15/8 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) para proporcionar la ( + /- ) -2 - ( ( 3 , 4 -trans ) - 1 -bencil - 4 -meti lpirrol idin- 3- i 1 ) -7- (piperidin-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (0.75 g, 70% de rendimiento) como una espuma blanquecina. Pureza (HPLC) : 99.5%; 1H NMR (300 MHz, CDCI3/TMS ) d 7.78 (s, 1 H) , 7.40-7.24 (m, 5 H) , 5.25 (s, amplio 2H) , 3.82 (d, 1 H, J= 12.6 Hz), 3.57 (d, 1 H, <J= 12.6 Hz), 3.42-3.16 (m, 4 H), 2.97 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 2.87-2.72 (m, 3 H), 2.58-2.36 (m, 2 H) , 2.02-1.76 (m, 5 H), 1.22 (d, 3 H, J = 7.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) d 154.35, 153.55, 149.11, 137.14, 128.54, 127.47, 127.42, 118.57, 61.07, 59.25, 55.95, 47.80, 46.17, 38.27, 33.72, 30.89, 30.63, 20.11 ; HRMS : calculado para C22H29N50 (MH+) , 393.2397; encontrado: 393.2410.

Síntesis de la ( + ) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2-( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona y ( - ) -7- ( l-acetilpiperidin-4-il ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución de la ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (piperidin-4-il ) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (0.30 g, 0.76 mmol) y trietilamina (0.23 g, 2.29 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.09 g, 1.15 mmol) gota a gota a 0°C. Después de que se completó la adición, el baño de agua con hielo fue retirado y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (15 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (5 mL) , se secó sobre MgSO,}. La concentración y la purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0.1/1.5/98.4-0.4/6.0/93.6 NH4OH/MeOH/CH2Cl2) proporcionó la (+/-)-7-(l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 ( 3H) -ona (0.29 g, 87% de rendimiento) como una cera incolora. Pureza (HPLC) : 99.3 %; ½ NMR (300 MHz , CDCI3/TMS) d 8.58 (s, amplio 1 H) , 7.76 (s, 1 H), 7.42-7.23 (m, 5 H) , 4.62 (t, 1 H, J= 12.3 Hz), 3.94 (t, 1 H, J = 11.3 Hz) , 3.82 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.57 (d, 1 H, J = 12.6 Hz), 3.50-3.34 (m, 2 H) , 3.32-3.18 (m, 1 H) , 2.98 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 2.90-2.74 (m, 2 H) , 2.60-2.52 (m, 1 H) , 2.50-2.40 (m, 1 H) , 2.12 (s, 3 H) , 2.08-1.72 (m, 5 H) , 1.23 (d, 3 H, J = 6.9 Hz) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS) S 168.54, 154.16, 153.80, 147.83, 137.15, 128.49, 127.40, 127.29, 118.78, 60.97, 59.17, 55.92, 47.75, 46.11, 41.16, 38.19, 33.11, 29.88, 29.59, 29.48, 29.23, 21.40, 20.09. (+/-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( ( 3 , 4-trans ) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5, 1-f ] [1, 2,4] triazin-4(3H)-ona fue purificada por Chiralcel OJ-H, 250x20mm, 5um (carga de 30mg; 0.1% de TEA en n-Hexano: Etanol (90:10) como la fase móvil) para obtener la fracción pura 1 ((-)-7-(l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 ( 3H) -ona) la fracción pura 2 ( ( + ) -7- ( l-acetilpiperidin-4-il ) -2- ( ( 3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, ] triazin-4 (3H) -ona) . Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: (-)-7-(l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 ( 3H) -ona : H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 7.64 (s, 1H) , 7.37-7.32 (m, 4H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 4.39-4.32 (m, 1H) , 3.92-3.86 (m, 1H) , 3.67-3.62 (m, 2H) , 3.48-3.47 (m, 1H) , 2.98-2.94 (m, 6H) , 2.72-2.67 (m, 2H) , 2.34-2.31 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.98-1.96 (m, 2H) , 1.84-1.81 (m, 1H) , 1.68-1.62 (m, 1H) , 1.09 (d, 3H) ; LC-MS: 93.15%; 435 ( ++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.86 min. 5mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 100%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.36 min. 0.025%TFA (Aq) : ACNrAgua; 0.50 ml/min. ; HPLC Quiral: 100% ee Rt = 38.92 min (Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D25 : - 25.72° (c = 0.25, DCM) . (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona: H-NMR (DMSO d6 400 MHz) : d 7.62 (s, 1H) , 7.34-7.29 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 1H) , 4.36-4.34 (m, 1H) , 3.92-3.89 (m, 1H) , 3.68-3.62 (m, 2H) , 3.47-3.41 (m, 2H) , 3.28-3.26 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H) , 2.67-2.63 (m, 2H) , 2.29-2.27 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H) , 1.84-1.82 (m, 1H) , 1.64-1.61 (m, 1H), 1.08 (d, 3H) ; LC-MS: 91.25%; 435 (M++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.85 min. 5m NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza): 99.35%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.35 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN: Agua; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 100% ee Rt= 45.10 min (Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 90:10); velocidad de flujo mL/min) ; Rotación óptica [ot]D25: +26.38° (c = 0.25, DCM) xxxiv . (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de ( - ) -7- ( 1-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo[5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (25 mg 0.057 mmol) en MeOH (8 mL) se agregó 10% Pd-C (6 mg) bajo una atmosfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 horas bajo una atmosfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y se secó a vacio para obtener un producto crudo. El material crudo se lavó con n-pentano para proporcionar la 7-( l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [ 5 , 1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin-4 ( 3H) -ona (16 mg, crudo) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 7.65 (s, 1H), 7.47 (s amplio, 1H) , 4.76 (q, 1H) , 4.41-4.35 (m, 1H) , 3.85-3.80 (m, 1H) , 3.35-3.30 (m, 3H) , 2.97 (d, 1H) , 2.82 (t, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H) , 2.46-2.41 (m, 1H) , 2.01 (s, 3H) , 1.91-1.80 (m, 2H) , 1.72-1.70 (m, 2H) , 1.01 (s, 3H) ; Masa (ESI): 345 [(M++l)j; LC-MS : 48.83%; 345 (M++l); (columna; X-bridge C- 18, (50x3.0 mm, 3.5um); RT 1.69 min. 5mM NH4OAc: ACN; 0.8 mi /min) ; TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.1).

Una solución agitada de la 7- ( l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (35 mg, 0.1 mmol) en ACN (10 mL) se agregó 2- ( clorometil ) pirimidina (14.3 mg, 0.11 mmol), triflato de hierro (10 mg, 0.02 mmol) y CS2CO3 (66 mg, 0.2 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó por 3 horas. Después de consumo completo del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar la (-)-7-(l-acetilpíperidin-4-il ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (20 mg, 22%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.79 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 4.39-4.30 (m, 1H), 4.02 (d, 1H) , 3.89 (d, 2H) , 3.45-3.40 (m, 1H) , 3.28-3.25 (m, 1H) , 3.14 (t, 2H) , 3.03-2.97 (m, 2H) , 2.81-2.76 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H) , 2.38 (t, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.95 (t, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H) , 1.11 (d, 3H) ; Masa (ESI) : 437.6 [M++ 1]; LC-MS: 97.43%; 437.5 (?++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um) ; RT 2.73 min. 5mM NH40AC: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza) : 96.67%; (columna; Acquity UPLC HSS T3, 100x2.1 mm, 1.7µ; RT 2.95 min. 0.025%TFA (Aq) : AC : Agua; 0.3 ml/min.; TLC: 10% eOH/DCM (Rf:0.5) . HPLC Quiral: 99.44% ee Rt = 14.61 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5µ?t?; fase móvil (A) 0.1% DBA en p-Hexano (B) IPA (A: B : 60:40); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [ ]D23: -29.92° (c = 0.125, DCM) . xxxv . (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f1 [1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de la (+)-7-(l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4 ] triazin- (3H) -ona (90 mg 0.207 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó 10% de Pd-C (25 mg) bajo atmosfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 horas bajo atmosfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y se secó a vacio para obtener la 7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (75 mg, cruda) como un sólido blanquecino. Masa (ESI): 345 [(M++l)]; LC-MS: 87.06%; 345 (M++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um); RT 1.82 min. 5mM NH4OAc: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.1).

A una solución agitada de 7- ( l-acetilpiperidin-4-il ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (75 mg, 0.2 mol) en ACN (5 mL) se agregaron 2- (clorometil) pirimidina (30 mg, 0.23 mmol), triflato de hierro (21 mg, 0.04 mmol) y Cs2C03 (142 mg, 0.4 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después del consumo completo del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar la (+)-7-(l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (20 mg, 21%) como un sólido blanquecino. 1H-NMR (DIVISO d6, 400 MHz) : d 8.79· (d, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.44 (t, 1H) , 4.39- 4.30 (m, 1H), 4.02 (d, 1H) , 3.89 (d, 2H) , 3.45-3.40 (m, 1H) , 3.14 (t, 1H), 3.03-2.97 (m, 2H) , 2.81-2.76 (m, 2H) , 2.64-2.60 (m, 2H), 2.38 (t, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.95 (t, 2H) , 1.80-1.72 (m, 2H), 1.11 (d, 3H) ; Masa (ESI): 437.6 [M++l] ; LC- MS : 95.86%; 437.6 (M++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um); RT 2.78 min. 0.1%Aqueous TFA: ACN; 0.8 ml/min) ; HPLC (pureza): 96.55%; (columna; Eclipse XDB C-18, 150x3.0 m , 3um; RT 7.42 min. ACN: 5mM NH40AC: ACN: Agua; 1.0 ml/min.; TLC: 5% MeOH/DCM (Rf:0.4). HPLC Quiral: 98.67% ee Rt = 11.24 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5um; fase móvil (A) 0.1% DBA in n-Hexano (B) IPA (A: B 60:40); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D23 : +140.64° (c = 0.125, DCM) . xxxvi . (+) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il)imidazo[S,l-f] [1,2,4] riazin- (3H) -ona y (-)-2-((3,4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1-(etilsulfonil) piperidin-4-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: A una solución de la ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (piperidin-4-il) imidazo [5, 1- f ] [1,2, ] triazin- (3H) -ona (0.31 g, 0.79 mmol) y trietilamina (0.24 g, 2.37 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agregó cloruro de etansulfonilo (0.15 g, 1.18 mmol) gota a gota a 0°C. Después de que se completó la adición, el baño de hielo con agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 (15 mL) y se lavó con NaHCC>3 (5 mL) , se secó sobre MgSO,}. La concentración y purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (0.1/1.5/98.4-0.3/4.5/95.2 NH40H/MeOH/CH2Cl2) dio la (+/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonil)piperidin-4-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H)-ona (0.33 g, 86% de rendimiento) como una espuma blanca. HPLC: 98.0 % (rt = 11.09 min) ; XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS ) d 7.78 (s, 1 H) , 7.47-7.24 (m, 5 H), 4.00-3.79 (m, 3 H) , 3.56 (d, 1 H, J = 12.3 Hz), 3.45-3.25 (m, 2 H) , 3.15-2.94 (m, 5 H) , 2.82-2.72 (m, 1 H) , 2.60-2.46 (m, 2 H) , 2.20-1.90 (m, 5 H) , 1.39 (t, 3 H, J = 7.4 Hz) 1.22 (d, 3 H, J = 6.6 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS ) d 154.12, 153.94, 147.55, 137.07, 128.57, 127.52, 127.41, 118.92, 61.02, 59.20, 55.86, 47.77, 45.34, 45.31, 44.54, 38.31, 32.60, 29.49, 29.20, 20.16, 7.98.

La ( +/-) -2- ( (3, 4-Trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il)-7-(l- (etilsulfonil ) piperidin-4-?1 ) imidazo [5,1-f ] [ 1 , 2 , ] triazin-4 ( 3H) -ona fue purificada por Chiralcel OJ-H, 250x20mm, 5µp? (carga de 40mg; 0.1% TEA en n-Hexano: Etanol (50:50) como la fase móvil) para obtener la fracción 1 pura ( ( +) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( 1-( etilsulfonilo) piperidin-4-il ) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4(3H)-ona) y la fracción 2 pura ( (-) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonilo) piperidin-4-il) imidazo [5, 1-f ][ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona) . Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: ( + ) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonil ) piperidin-4-il) imidazo [5,1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz ) : d 7.58 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.68-3.62 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 4H) , 3.94-3.92 (m, 2H) , 3.87-3.84 (m, 1H) , 2.79-2.74 (m, 2H) , 2.68-2.62 (m, 1H) , 2.24-2.21 (m, 1H) , 2.02-1.97 (m, 2H) , 1.89-1.82 (m, 2H) , 1.24 (t, 3H) , 1.08 (d, 3H) ; Masa (ESI): 485 [M++l]; LC-MS : 97.97%; 485 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.34 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.85%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.56 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 100% ee Rt = 13.31 min (Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en .n-Hexano (B) etanol (A: B : 50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D24: +18.32° (c = 0.25, DCM) . (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin- (3H) -ona: H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.68 (s, 1H) , 7.34-7.29 (m, 4H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.72-3.65 (m, 4H), 3.38-3.32 (m, 1H) , 3.12-3.07 (m, 4H) , 2.98-2.96 (m, 1H) , 2.87-2.84 (m, 1H) , 2.79-2.77 (m, 2H) , 2.64-2.62 (m, 1H) , 2.29-2.27 (m, 1H) , 2.07-2.03 (m, 2H) , 1.89-1.84 (m, 2H) , 1.26 (t, 3H), 1.07 (d, 3H) ; Masa (ESI): 485 [M++l]; LC-MS: 94.38%; 485 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 3.28 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 99.05%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.58 min. 0.025%TFA (Aq) : AC : Agua ; 0.50 ml/min.; HPLC Quiral: 98.67% ee Rt = 20.84 min (Chiralcel OJ H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 50:50); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D25: -21.98 ° (c = 0.25, DCM) . xxxvii . (+) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il) -2-( (3,4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmet.il) pirrolidin-3-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : A una solución agitada de la (+) -2- ( (3, 4-trans) -1 -bencil-4 -meti lpirrol idin-3-i 1 ) -7 - ( 1-(etilsulfonil) piperidin-4-il) imidazo [5, 1- f ] [1, 2, ] triazin-4 (3H) -ona (80 mg 0.165 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó 10% de Pd-C (25 mg) bajo atmosfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 horas bajo atmosfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y se secó a vacio para obtener la 7-(l-(etilsulfonilo)piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il )imidazo[5,l-f] [1,2, ] triazin- ( 3H) -ona (100 mg, cruda) como un sólido blanquecino. LC-MS: 88.31%; 395.5 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um); RT 2.16 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min); TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.1).

Una solución agitada de la 7-(l- (etilsulfonil)piperidin-4-il)-2-((3,4-trans)-4-metilpirrolidln-3-il ) imidazo [ 5 , 1-f ] [1,2, 4] triazin- ( 3H) -ona (100 mg, .0.2 mmol) en ACN (10 mL) se agregó 2-(clorometil ) pirimidina (35 mg, 0.27 mmol), triflato de hierro (25 mg, 0.05 mmol) y Cs2C03 (165 mg, 0.5 mmol) a temperatura ambiente bajo atmosfera inerte. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después del consumo completo del material inicial (por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacio para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice y se purificaron adicionalmente mediante HPLC preparativa para proporcionar la ( + ) -7 -( 1- ( etilsulfonil ) piperidin-4 -i 1 ) -2- ((3,4-trans) -4 -meti 1-1- (pirimidin-2-ilmetil )pirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona (20 mg, 16%) como un semisólido. 1H-N R (DMSO d6, 400 MHz) : d 8.79 (d, 2H) , 7.68 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.89 (d, 1H) , 3.71-3.65 (m, 2H), 3.39-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 3H) , 2.78 (g, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.37 (t, 1H) , 2.01 (d, 2H) , 1.85-1.80 (m, 2H), 1.52 (t, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (d, 3H); Masa (ESI): 487.6 [M++l]; LC-MS: 96.31%; 487.9 (M++l); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um) ; RT 2.45 min. 0.1%Aqueous TFA: ACN; 0.8 ml/min); UPLC (pureza) : 96.89%; (columna; Aguity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.34 min. ACN: 0.025% TFA Aq . : AC : Agua ; 0.5 ml/min.; TLC: 5% Me'OH/DCM (Rf:0.4) . Chiral UPLC: 99.63% ee Rt =12.15 min (Chiralpak IA, 250 x 4.6mm, 5µp?; fase móvil (A) 0.1% DBA en n-Hexano (B) IPA (A: B: 60:40); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [ot]D24: +53.12 ° (c = 0.125, DCM) . xxxviii (-) -7- (1- (etilsulfonil) iperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona : Una solución agitada de la (-) -2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (1- ( etilsulfonil ) piperidin-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (90 mg, 0.185 mmol) en MeOH (10 mL) se agregó 10% de Pd-C (25 mg) bajo atmosfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 10 horas bajo atmosfera de H2 (presión de globo) . La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un lecho de celite y se secó a vacio para obtener la 7-(l- ( etilsulfonil) piperidin-4-il ) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (80 mg, cruda) como un sólido blanquecino. LC-MS: 47.32%; 395 (M++l) ; (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mm, 3.5um); RT 2.04 min. 5mM NH40Ac: ACN; 0.8 ml/min) ; TLC: 5% MeOH/CH2Cl2 (Rf 0.1).

A una solución agitada de 7-(l- ( etilsulfonil ) piperidin-4-i1) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [ 5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona (80 mg, 0.2 mmol) en ACN (5 mL) se agregó 2-(clorometil) pirimidina (28 mg, 0.22 mmol) , triflato de hierro (20 mg, 0.04 mmol) y Cs2C03 (132 mg, 0.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C y se agitó por 4 horas. Después del consumo completo del material inicial (por TLC) , la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) y CH2C12 (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas de secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener el producto crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columnas sobre gel de sílice para proporcionar la (-) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H)-ona (22 mg, 22%) como un sólido blanguecino. 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 8.79 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (t, 1H) , 4.02 (d, 1H) , 3.89 (d, 1H) , 3.71-3.65 (m, 2H) , 3.29-3.19 (m, 8H) , 2.78 (q, 1H) , 2.67-2.60 (m, 1H) , 2.41 (t, 1H), 2.02 (d, 2H) , 1.8S-1.80 (m, 2H) , 1.25 (t, 4H), 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI): 487 [M++ 1]; LC-MS : 96.21%; 487.6 (M++ 1); (columna; X-bridge C-18, (50x3.0 mra, 3.5µp?); RT 3.22 min. 5mM NH40AC: ACN; 0.8 ml/min) ; HPLC (pureza): 98.53%; (columna; Eclipse XDB C-18, 150x4.6 mm, 5 m; RT 8.29 min. ACN: 5mM NH40AC: ACN: Agua; 1.0 ml/min.; TLC: 5 % MeOH/DCM (Rf:0.45). Chiral HPLC: 99.12% ee Rt = 16.93 min (Chiralpak IAr 250 x 4.6mm, 5µp\,· fase móvil (A) 0.1% DBA in n-Hexano (B) IPA (A : B: 60:40); velocidad de flujo: 1.0 mL/min) ; Rotación óptica [a]D26: -83.3° (c = 0.125, DC ) . xxxi . (+)-2-((3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2-il) imidazo [5 , 1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona y (-) -2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4 metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona: Síntesis de la (+/-) -N- ( (3- ( (3, -trans) -1-bencil metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-triazin-6-il ) metil ) -2- (benciloxi ) -2-metilpropanamida : La mezcla de (+/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -l,2,4-triazin-5 (4H) -ona (1.3 g, 4.3 mmol) y 2- (benciloxi ) -2-metilpropanoato de 2,5-dioxopirrolidin-l-il (1.4 g, 4.8 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró y el filtrado se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con cloroformo (4x100 mi) . La solución de CH2CI2 y los extractos de cloroformo se combinaron, los solventes se vaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH40H, 10:1:0.5%) para preparar la (+/-) -N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2,4-triazin-6-il ) metil ) -2- (benciloxi ) -2-metilpropanamida (2.0 g, 100% de rendimiento). 1HNMR (300 MHz, CDCI3/T S) : d 8.4 (s amplio, 1H), 7.34-7.22 (m, 10H) , 4.50 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 3.44-3.30 (m, 4H) , 2.69 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.48 (s, 6H) , 1.09 (s, 3H) .

Síntesis de la (+) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona y (-) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f ] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona: Se disolvió oxibromuro de fósforo (3.65 g, 12.6 mmol) en MeCN (30 mL) y la solución se agregó a la ( +/-)-N- ( (3- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-1 , 2, 4-triazin-6-il) metil ) -2- (benciloxi ) -2- metilpropanamida (2.0 g, 4.2 mmol) y DMAP (100 mg) en MeCN (40 mL) a temperatura ambiente gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 70°C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vació dentro de una solución fría de NaHC03 acuoso concentrado (100 mL) . Los extractos orgánicos se extrajeron con ??2012 (3x50 mL) . La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, el solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 30:1:0.5%) para preparar la (+/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (135 mg, 9% de rendimiento). Pureza (HPLC) : 96.6 %; XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.77 (s, 1H) , 7.39-7.29 (m, 5H) , 3.85 (d, J= 12Hz, 1H) , 3.58 (d, J = 12Hz, 1H) , 3.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10Hz, 1H) , 2.76-2.74 (m, 1H) , 2.57-2.43 (m, 2 H) , 1.96 (t, J = 10Hz, 1H) , 1.72 (d, 5 Hz, 6 H) , 1.22 (d, J =7Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3/TMS): d 153.9, 149.4, 136.9, 128.6, 128.5, 127.5, 126.8, 119.4, 70.4, 60.9, 59.1, 55.8, 53.3, 47.8, 38.4, 28.5, 28.3, 20.1. ( +/-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona se purificó por Chiralcel OJ-H, 250x20mm, 5pm (carga de 15mg; 0.1% TEA en n-Hexano: Etanol (90:10) como fase móvil) para obtener la fracción pura 1 ( (-) -2÷ ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2- il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona) y la fracción pura 2 ( ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(.3H) -ona) . Los detalles de la caracterización de ambas fracciones son como sigue: (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil- -metilpirrolidin-3-il) -7- ( 2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-one: 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.65 (s, 1H) , 7.32 (s, 5H) , 5.15 (s amplio, 1H) , 3.66 (q, 2H) , 2.99 (t, 1H) , 2.85-2.60 (m, 3H) , 2.59-2.50 (m, 1H) , 2.25 (t, 1H) , 1.63 (s, 6H) , 1.12 (d, 3H); Masa (ESI): 368.5 [M++l] ; LC-MS : 98.01%; 368.5 (M++ 1); (columna; X Select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.81 min. ACN: 5mM NH4 OAc; 0.8 ml/min) ; UPLC (pureza): 98.29%; (columna; Acquity BEH C- 18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.36 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Chiral HPLC: 100% ee Rt = 14.72 min (Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D21: -12.64° (c = 0.125, DCM) . (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il) -7- (2-hidroxipropan-2-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 4(3H).-ona: 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz): d 7.65 (s, 1H) , 7.32 (s, 5H), 5.15 (s amplio, 1H) , 3.66 (q, 2H) , 2.99 (t, 1H) , 2.85-2.60 (m, 4H) , 2.25 (t, 1H) , 1.63 (s, 6H) , 1.12 (d, 3H) ; Masa (ESI): 368.5 [M++ 1]; LC-MS: 98.81%; 368.5 (M++l); (columna; X select C-18, (50x3.0 mm, 3.5µ); RT 2.82 min. ACN: 5mM NH40Ac; 0.8 ml/min) UPLC (pureza): 97.17%; (columna; Acquity BEH C-18, 50x2.1 mm, 1.7µ; RT 1.36 min. 0.025%TFA (Aq) : ACN : Agua ; 0.50 ml/min.; Quiral HPLC: 96.74% ee Rt = 16.74 min (Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 90:10); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D21: 21.44° (c = 0.125, DCM) . xxxx . 2- ( (3 , 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5 , 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona: Síntesis de la N- ( (3- ( (3, 4-trans) -1-bencil-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4 , 5-dihidro-l , 2, 4 -triazin- 6-il ) metil) tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida : La mezcla de (+/-) -6- (aminometil) -3- ( (3, -trans) -1 bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -1, 2, 4 -triazin-5 (4H) -ona (1. g, 3.3 mmol) y tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de 2,5 dioxopirrolidin-l-ilo (0.99 g, 4.4 mmol) en CH2C12 (50 mL) s agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH, 10:1). El producto obtenido (1.63 g) se disolvió en CH2CI2 (50 mL) y se lavó con agua (3x20 mL) . La solución acuosa se extrajo con cloroformo (4x100 mL) . La solución de CH2C12 y los extractos de cloroformo se combinaron y los solventes se evaporaron para preparar la N- ( (3- ( ( 3, -trans ) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazin-6-il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (750 mg, 55% de rendimiento). XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.42-7.34 (m, 5H), 4.37 (d, 2Hz, 1H) , 4.07-3.58 (m, 4H) , 3.51-3.27 (m, 6H) , 3.00 (m, 1H), 2.63 (m, 1H) , 2.55 (m, 2H) , 2.00-1.50 (m, 5H) , 1.09 (d, J= 6Hz, 3H) .

Síntesis de la 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] triazin- (3H) -ona : El oxibromuro de fósforo (1.57 g, 5.4 mmol) se disolvió en MeCN (10 mL) y la solución se agregó a la N-((3-( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -5-oxo-4, 5- dihidro-1,2, 4 -triazin-6-il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-3-carboxamida (750 mg, 1.8 mmol) y DMAP (50 mg) en MeCN (30 mL) a temperatura ambiente gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se vació dentro de una solución acuosa concentrada enfriada' con hielo de NaHC03 (100 mL) . Los extractos orgánicos extrajeron con CH2C12 (3x50 mL) , se lavaron con salmuera, y se secaron sobre gS04. El solvente CH2C12 fue evaporado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH40H, 10:1:1%) para preparar la 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4(3H)-ona como un cristal incoloro (330 mg, 46% de rendimiento). Pureza por HPLC: 95.9%; XH NMR (300 MHz, CDCI3/TMS) : d 7.73 (s, 1H) , 7.73-7.21 (m, 5H) , 4.07 (m, 1H) , 3.96-3.93 (m, 1H) , 3.79-3.74 (m, 1H) , 3.63-3.43 (m, 4 H) , 3.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H) , 2.71 (m, 1H), 2.58 (m, 1H) , 2.41-2.39 (m, 1H) , 2.09-1.88 (m, 3H) , 1.77-1.72 (m, 2H) , 1.16 (d, J= 8.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13/TMS) : d 148.9, 148.4, 140.9, 140.8, 131.8, 123.2, 123.1, 122.1, 113.4, 64.8, 64.7, 62.8, 55.7, 53.9, 50.6, 42.5, 32.9, 28.7, 28.6, 22.2, 21.9, 20.1, 14.7 (mezcla de cuatro estereoisómeros ) .

La 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 4(3H)-ona fue purificada por Chiralpak AD-H, 250x20mm, 5µ?? (carga de 35mg; 0.1% TEA en n-Hexano: Etanol (90:10) como fase móvil) para obtener la fracción pura 1 (2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-il ) imidazo [ 5 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 ( 3H) -ona una fracción 1), la fracción pura 2 (2- ( ( 3, 4-trans ) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il ) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona fracción 2) y la fracción 3 (2- ( (3, 4-trans) -1-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- ( tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4 ] triazin-4 (3H) -ona fracción 3). Los detalles de la caracterización de todas las fracciones son como sigue: 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona fracción 1: 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d 7.79 (s, 1H) , 7.37 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 4.13 (t, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.83 (d, 1H) , 3.71 (t, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H) , 3.41 (t, 1H) , 2.99 (d, 1H) , 2.75 (d, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H) , 2.41 (q, 1H) , 2.16-2.02 (m, 2H), 1.91 (t, 1H) , 1.87-1.70 (m, 3H) , 1.20 (d, 3H) ; HPLC Quiral: 100% ee Rt = 21.15 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B : 80:20); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; rotación óptica [a]D25: +19.71° (c = 0.5, DCM) . 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4 -metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona fracción 2: 1H-N R (CDCI3, 400 ???): .d 7.79 (s, 1H) , 7.37 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 4.13 (dd, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.83 (d, 1H) , 3.71 (t, 1H), 3.58-3.50 (m, 3H) , 3.41 (t, 1H) , 2.99 (d, 1H) , 2.75 (d, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H) , 2.41 (q, 1H) , 2.16-2.02 (m, 2H), 1.91 (t, 1H), 1.87-1.70 (m, 3H) , 1.20 (d, 3H) ; Quiral HPLC: 98.44% ee Rt= 22.79 min (Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 80:20); velocidad de flujo: 1.00 mL/min) ; Rotación óptica [a]D25: -15.46° (c = 0.5, DCM) . 2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7-( tetrahidro-2H-piran-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona fracción 3 : 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 7.79 (s, 1H) , 7.37 (s, 4H), 7.29-2.5 (m, 2H) , 4.13 (dd, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.83 (d, 1H) , 3.61-3.40 (m, 5H) , 2.99 (d, 1H) , 2.75 (d, 1H) , 2.52-2.49 (m, 1H), 2.41 (q, 1H) , 2.16-2.02 (m, 2H) , 1.91 (t, 1H) , 1.87-1.70 (m, 2H) , 1.20 (d, 3H) , 0.01 (s, 2H) ; HPLC Quiral: 96.69% ee Rt = 24.95 min (Chiralpak IC, 250 x .6mm, 5µ; fase móvil (A) 0.1% TEA en n-Hexano (B) etanol (A: B: 80:20); velocidad de flujo: 1.00 mL/min); Rotación óptica [a]D25: 17.65° (c = 0.5, DCM) .

Incorporación por Referencia Los contenidos completos de todas las patentes, solicitudes de patentes publicadas, y otras referencias citadas en la presente, son expresamente incorporadas de aquí en su totalidad por referencia.

Equivalentes Aquellas personas expertas en la técnica reconocerán o serán capaces de averiguar, utilizando no más que experimentación rutinaria, los numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Tales equivalentes fueron considerados dentro del alcance de esta invención y son cubiertos por las siguientes reivindicaciones. Además, cualesquiera intervalos numéricos o alfabéticos proporcionados en la presente están destinados a incluir el valor superior e inferior de esos intervalos. Además, cualquier listado o agrupamiento está destinado, al menos en una modalidad, a representar una manera abreviada o conveniente del listado de las modalidades independientes; como tal, cada miembro de la lista debe ser considerado una modalidad separada.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: X se selecciona de un enlace, C(O) y S(0)2; Ri es independiente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquil de 3 a 7) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cicloalquiloxi de 3 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heterocicloalquiloxi , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2 _ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH,- C (O) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (0) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2 H ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y-S (0) 2N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] ; R2 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heterocicloalquilo, (heterocicloalquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , heteroarilo, heteroaril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo restringido y fenil (alquilo de 1 a 4) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del 'grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, C (0) NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (0) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2 [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)]; y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo, heterocicloalquil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), heteroarilo, heteroaril ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo restringido y fenil- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), oxo, CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, -C (0) H (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , -C (0) N [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)], (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -C (0) -, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S (0) 2NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (0) 2 [ (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ] .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los sustituyentes son seleccionados de halógeno, -S (0) 2_ (alquilo de 1 a- 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

3. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Ri se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2~ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de un grupo heteroaril ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) mono- o biciclico y fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es un enlace .

7. Un compuesto de la Fórmula (I) (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: X se selecciona de un enlace, C(0) y S(0)2; Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo, y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroaril ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) mono- o bicíclico y fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0)?~ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X es un enlace.

9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Ri es metilo.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo o piperidinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2_ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el halógeno es flúor o cloro.

12. Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, adamantilo, y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (O) 2~ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo mono- o biciclico y fenilo restringido, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Y es H.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque Ri es metilo.

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque el heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo o piperidinilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque el halógeno es F o Cl.

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque R3 es pirimidinilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, caracterizado porque R3 es fenilo restringido, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 es pirimidinilmetilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R3 es fenilmetilo restringido, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno -S (0) 2 (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), OH, -C (0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), CN, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono.

21. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de los siguientes: (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [ 1 , 5-f] [1,2, ] triazin-4 (3H) - ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [ 1, 5f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) - ona (+) -2- ( (3, -trans) -1- (imidazo [1 , 2-b] piridazin-2-ilmetil ) -4- metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4- il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-ilmetil ) -4- metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4- il) imidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( 3-fluorobencil ) -4-metilpirrolidin-3- il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin- 4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( 4-fluorobencil ) -4-metilpirrolidin-3- il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, ] triazin- 4 (3H) -ona (+) -3- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-???-7- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) -3, 4-dihidroimidazo [5, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-2- il ) pirrolidin-l-il ) metil)benzonitrilo (-) -4- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-???-7- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) -3, 4-dihidroimidazo [5, 1-f] [ 1, 2 , 4 ] triazin-2- il ) pirrolidin-l-il ) metil) benzonitrilo ( + ) -2- ( (3, -trans) -1- (2-fluorobencil) -4-metilpirrolidin-3- il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 4 (3H) -ona (+) -2- ( ( (3, 4-trans) -3-metil-4- (4-???-7- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) -3, -dihidroimidazo [5, 1-f] [1,2, 4] triazin-2- il) pirrolidin-l-il) metil) benzonitrilo (+) -2- ( (3, 4-trans) -4 -metí 1-1- (piridin-2-ilmetil ) pirrolidin-3- il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) - -meti 1-1- (quinolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il)-7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinolin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona (+) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (5-cloro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4-fluoro-2-metil fenil) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -2- ( (3, -trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4,4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1,2, ] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (4,4-difluorociclohexil ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (quinazolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- (imidazo [1, 2-b] piridazin-2-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -1- ( imidazo [1 , 2-b] piridazin-6-ilmetil ) -4-metilpirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [ 1, 2 , 4 ] triazin-4 (3H)-ona (-) -2- ( (3, -trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin- 3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, -trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin- (3H) -ona (-)-2-((3,4-trans) -4-metil-l- (pirazin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3 , 4-trans) -4-metil-l- (pirazin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (+) -7- ( (ls, 3R) -adamantan-l-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona fracción 1 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-4 (3H) -ona fracción 2 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona fracción 3 2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7-(tetrahidro-2H-piran-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona ( + ) -2- ( (3, -trans) -1- ( ( 6-metoxipiridin-2-il ) metil ) -4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f] [1, 2, 4] triazin- (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) -7- (o-tolil) imidazo [5, 1-f] [1,2,4] tria in-4 (3H) -ona (-) -7- (4-fluoro-2-metilfenil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (4, -difluorociclohexil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( (R) -1-feniletil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il) imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] (3-ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- ( (S) -1-feniletil ) pirrolidin-3-il) -7- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (5-cloro-2-metilfenil) -2- ( (3, 4-trans) -4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona ( + ) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f ] [1 , 2, 4] triazin- (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (furan-3-il) imidazo [5, 1-f] [1,2, 4]triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2-hidroxipropan-2-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4(3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (2-hidroxipropan-2-il ) imidazo [5, 1-f ] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (+) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il) imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4 (3H) -ona (-) -2- ( (3, 4-trans) -l-bencil-4-metilpirrolidin-3-il ) -7- (1-(etilsulfonil) piperidin-4-il) imidazo [5,1-f] [l,2,4]triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, -trans) -4-metil-l-(pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (l-acetilpiperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-l- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il ) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H) -ona (+) -7- (1- (etilsulfonil) piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil ) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1, 2, 4] triazin-4 (3H) -ona (-) -7- (1- (etilsulfonil)piperidin-4-il) -2- ( (3, 4-trans) -4-metil-1- (pirimidin-2-ilmetil) pirrolidin-3-il) imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4 (3H)-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la Fórmula (I), y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

23. Un método para tratar un trastorno o enfermedad asociada a PDE9, caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), tal que es tratado el trastorno o enfermedad asociada a PDE9.

24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el trastorno o enfermedad asociado a PDE9 es un trastorno de neurodegeneración o del sistema nervioso central.

25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el trastorno o enfermedad es Alzheimer .

26. Un método de inhibición de PDE9 en un sujeto, caracterizado porque comprende administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), tal que el PDE9 es inhibido en el sujeto.