PT97987A

PT97987A - Processo para a preparacao de compostos imidazo {4,5-d}piridazina-1h-substituidas uteis no tratamento de perturbacoes cardiovasculares

Info

Publication number: PT97987A
Application number: PT9798791A
Authority: PT
Inventors: Philippe R Bovy; Timothy S Chamberlain; Joe T Collins
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1990-06-15
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1992-03-31
Also published as: IE912042A1

Description

3- flawpo do Invento

Compostos lH-substituído-imidazo[4,5-dlpiridaaina não peptldeos são descritos para utilização no tratamento de perturbações circulatórias e cardiovasculares tais coroo hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. De particular interesse são os compostos antagonistas da angiotensina II fornecidos por iroidazo-[4,5-d3piridazina que apresentam uma porção bifenilmetilo ligada ao heterociclo imidazo-piridazina na posição N-l.

Antecedentes do invento 0 sistema de renina-angiotensina é um dos mecanismos hormonais envolvidos na regulação da pressão/volume homeoestasis na expressão de hipertensão. Δ activação da cascata renina--angiotensina começa com a secreção de renina do aparelho justa-glomerular do rim e culmina na formação de angiotensina II, um octapeptídeo que é a espécie activa primária deste sistema, á angiotensiana II é um agente vaso constritor potente e também produz outros efeitos fisiológicos tais como a promoção da secreção de aldosterona, a promoção da retenção de sódio e de fluídos, a inibição da secreção de renina, o aumento da activida-de do sistema nervoso simpático, o aumento da secreção vasopres-sina, o causar o efeito inotrópico cardíaco positivo, e a modulação de outros sistemas hormonais.

Estudos prévios têm mostrado que a antagonizando a angiotensina IX nos seus rece-ptores é um método viável para inibir o sistema de renina-angiotensina, dado o papel essencial desempenhado por este octapeptídeo o qual provoca as acções do sistema de renina-angiotensina através de interações com vários receptores de tecido. Há vários antagonistas conhecidos de angiotensina II, a maior parte dos quais é de natureza peptídica.

Tais compostos peptídicos são de utilização limitada devido à sua falta de biodisponibilidade oral ou à sua curta duração de acção. Para além disso, a os antagonistas peptídicos de angiotensina II comercialmente disponíveis (por exemplo, Saralasina) têm uma actividade agonista residual significativa a qual adicionalmente limita a sua aplicação terapêutica. São conhecidos compostos não peptídicos com propriedades antagonistas de angiotensina II. Por exemplo, o sal de sódio do ácido 2-n-butil-4-cloro-l-(2-clorobenail)imidaaole-5-acétieo tem uma actividade antagonista competitiva específica de angiotensina II como se mostra numa série de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo CP.C. Wong et al, J. Pharroa-eol. Exp. Ther.. 247 (1), 1-7 (1988)]. Também, o sal de sódio do ácido 2-butil-4-cloro-l-(2-nitrobenail)imidaaol-5-acético tem actividade antagonista competitiva específica de angiotensina II como se vê em séries de experiências de ligação, ensaios funcionais e testes in vivo CA. T. Chiu et al, Euro.pean J. Pharmacol, , 157f 1321 (1988)]. Uma família de derivados l-benailimidaaole-5--acetato foram reveladas como tendo propriedades antagonistas competitivas de angiotensina II CA. T. Chiu et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. . 2MÍ3), 867-874 (1989)]. A Patente U.S. No. 4,816,463 de Blankey et al descreve uma família de derivados 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidaso(4,5-c)-tetrahidro-piridina úteis como antihi-pertensivos, alguns dos quais são referidos como antagonizando a ligação de angiotensina II marcada à preparação do receptor adrenal da ratazana e deste modo causa uma diminuição significativa na pressão sanguínea arterial média em ratazanas hipertensi-vas conscientes. A EP No, 253,318, publicada em 28 de Janeiro 1988, descreve séries de compostos de aralquil imidaaole, incluindo em particular uma família de imidazoles substituídos com bifenilmetilo, como antagonistas relativamente ao receptor de angiotensina II. A EP No. 323,841, publicada em 12 de Julho 5- 1989, descreve quatro classes de antagonistas de angiotensina II, nomeadamente, bifenilmetilpirroles, bifenilmetilpirazoles, bifenilmetil-1,2,3-triazoles e 4H-1.2,4-triazoles 4-substituídos com bifenilmetilo, incluindo o composto 3,5-dibutil-4-t(2'-car-boxibifenil-4-il)metil3-4H-l,2,4-triazole. A patente O.S. No. 4,880,804 de Carini et al descreve uma família de compostos de bifenilmetilbenzimidazole como bloqeadores de receptores de angiotensina II para utilização no tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Várias famílias de derivados imidaao-piridazina foramo sintetizados. Por exmplo, hidrólise alcalina de bishidrazina de ácido 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxílico seguido de uma fase de ciclização na presença de ácido fõrmico produziu derivados 4,7-dihidroxi- e 4,7-dicloroC4,5-d3piridazina Cl. Sekikawa, J.heterocíclico Chem. . §., 129-130 (1969)]. Também foi descrita a síntese de análogas nucleósido de imidazo-piridazina. For exemplo, o fecho do anel de um nucleósido de imidazole produziu o composto 1-(8-D-ribofuranosil)imidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diona

Cc. Tapiero et al. J. of CarbohydratQS- Núcleos ides_Nua.lejat.ideg., 5.(3), 191-195 (1976)3. Num estudo de modificação química de antibióticos nucleósidos, o composto 1-(2,3,5-tri-O-benzoil-B-D--ribofuranosil)imidaso-C4,5-d]piridazina-4,7(5H,7H)diona foi sintetizado CP. D. Cook et al, sL_Heterociclic_£fre.HL_, 15., 1 (1978)3. Séries de imidazo(4,5-d)piridazinas substituídas têm sido estudadas para proprieaddes farmacológicas CG.G. Ferguson et al, J. Pharm. Sei. 52.(11), 1584-1586 (1970)3. Uma família de imidazoC4,5-d]piridazinas 4-substituída, incluindo várias 4-ami-no- e 4-alquilamino-l-benzil-7-cloroimidazoC4,5-d3piridazinas, foram preparadas para avaliação antitumor CJ.A. Carbon, J. Am, Chem. Soc.. 6083-6088 (1958)3. Em vista da actividade anti tumor de 5-amino-7-hidroxi-v-triazoloCd3pirimidina, várias imidazoC4,5-d]piridazinas 4,7-dissubstituídas foram sintetizadas

incluindo o composto 4,7-bisetilmercapto-l-etilimidazo incluindo o composto 4,7-bisetilmercapto-l-etilimida3oC4,5-d]pirida3ina [R.N. Castle et al, J. Org. Chem. . Z2., 1534-1538 (1958)3. Baseados na actividade antimalarial de certos derivados quinolina, uma família de w-dialquilaminoalquilaminoimidazoC4,5-d]piridazinas foi sintetizado incluindo, o composto 4-(3-dimetilaminopropil-amíno)-7-cloro-l-(tetrahidro-2'-pirani1)imidazo C 4,5-d 3 piridas ina típico CN.R. Patel et al, J. Heterocycllc Chem. . ÍL, 13-24 (1968)3.

Certos compostos imidazo-piridazina têm sido descritos para tratamento de perturbações cardiovasculares. Por exemplo, a EP #184,738, publicada 18 de Junho 1986, descreve uma família de 2-naftil-substituído imidazo[4,5-d]piridazina-4-, compostos que apresentam propriedades antitrombóticas, cardiotónicas e hipoten-sivas. A Patente Japonesa #065,202, publicada a 18 de Marco 1987, descreve uma família derivados carboestirilo heterocíclico imidazo úteis como agentes cardiotónicos, hipotensivos e anti-inflamatórios. A Patente U.S. No. 4,656,171 descreve certos 2-fe-nilimidazo-piridazinas para utilização como cardiotónicos, incluindo ura benziloxi-substituído 2-fenil-imidazoleC4,5-c3piri-dasina. A Patente U.S. No. 4,722,929 descreve compostos de 2-aril-imidazo-piridazina para utilização como cardiotónicos, incluindo um benziloxi-substituído 2-fenil-4-cloro-imidazo-C4,5-d3piridazina. A IP #399,731 publicada a 28 de Novembro 1990 descreve várias famílias diferentes de imidaaopiridinas e imida-aodiazinas como antagonistas de angiotensina II incluindo, em particular, os compostos 4"-[(2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo-[4,5-d3piridazina-3-il)metil]bifenil-2-carboxilato de metilo e 2-butil-4-hidroxi-3-[(2'(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-3H--ÍmidaaoC4,5-d3piridazina. A EP #400,974 publicada em 5 de Dezembre 1990 descreve várias famílias de heterocíclicos de 6 membros imidazo condensados como antagonistas de angiotensina II

incluindo, em particular 7-metil-2-propil-3-(2(tetraaol-5-il)-bifen-4-il)metil-3H-imidaao[4,5-b3piridina. A EP #420,237 publicada a 3 de Abril 1991 descreve compostos de bifenilmetano imidasopiridinas para utiliaação como anatgonistas de angioten-sina II.

DESCRIÇÃO DO INVENTO

Uma classe de compostos lH-substituído-imidaao[4,5-d]-piridaaina úteis no tratamento de perturbações circulatórias e cardiovasculares é definida pela Fórmula I:

em que m é um número seleccionado a partir de um até quatro inclusivé; em que cada um de até R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxial-quilo, alquilcarbonilo, alquilearbonilalquilo, alcoxicarbonilo, 3-

alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, formilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, mereaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, aroiloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, alquil-tio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocar-boniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilo, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfi-nilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hetero-arilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido de fórmula s12 0 r14 0

-N , -CN e -NC-fi1-0 \13 \1B |lT em que R·^, R^, R^, R^, R^ e R^ é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquil-aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R^-2 e R^3 tomados em conjunto, R·^ e R*® tomados em conjunto e e R^ tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterociclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo pelo menos um átomo de carbono membro do anel e átomo de asoto do referido radical amino ou amido como membro do anel, e cujo grupo heterociclico pode adicionalmente conter um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofre e cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que R12 e R13 tomados em conjunto e R14 e R15 tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo pelo menos um átomo de carbono membro do anel e o átomo de azoto do referido radical amino ou amido como ura membro do anel e cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou rnais heteroátomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em que cada um de R até R pode adicionalmente ser independentemente seleccionado a partir de porções acídicas da fórmula em que n é um número seleccionado a partir de zero até três inclusivé, e em que A é um grupo acídico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, em que o referido grupo ΥβΑ é adicionalmente caracterizado por ser um radical que contém um grupo ácido carboxílico livre ou ser um radical que é um bioisoéster do referido grupo ácido carboxílico livre e os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e em que Y é adicionalmente seleccionado a partir de 0 0 0

-C-,-CN-,-KC-,-0-,-S-,-N

e -CH-CH-, em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi- alquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilcarbonilo, arilearbo- nilo, carboxilo, alcoxioarbonilo, ariloxicarbonilo e arlcoxicar- 1 18 89 bonilo; e em que qualquer um dos anteriores R até R , R'U4' , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, halo-alquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ciclo-alcenilo, ciano, cianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxi-carboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxioarbonilo, carboxilo, mer-capto, mercaptocarbonilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquil-sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir átomos de oxigénio,

azoto, e radicais de araino X r20 0 -C-R19, / -N , e -NC-R ^ 91 R 1 i2S 22 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre;

IO em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, pá. cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR e

K 25 / -8 em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio, átomo de aaoto e átomo de enxofre e R24 é seleccionado a partir de -11-

hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R*1*®, R2*, R22, R28, R2^ e R28 é selee-cionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul- fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e ., , , „20 „21 „22 „23 „25 „26 - arilo, e em que cada um de R , R , R , R , R e R e adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula R ui 0 R29 0 / " / ” f -CN a -NC-R R4*8 V· |32 em que cada um de R^, R28, R29, R8®, R^ e R8* é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxilaquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, og 21 22 23 e em que R" e R tomados em conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo pelo menos um átomo de carbono membro do anel e o átomo de asoto do referido radical amino ou amido como membro do anel, cuio grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais heteroátomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcial- mente insaturado; era que R2® e R2^ tomados em conjunto e R28 e R2® tomados em coniunto podem cada um formar um grupo heterocíclico aromático 12- tendo cinco membros de anel incluindo pelo menos um átomo de carbono membro do anel e o átomo de azoto do referido radical amino ou amido como membro do anel, e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável.

Compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de várias perturbações circulatórias incluindo perturbações cardiovasculares, tais como hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva e arterioesclerose, e para tratar outras perturbações tais como o glaucoma. Istes compostos também são úteis como terapias suplementares. Por exemplo, compostos de Fórmula I podem ser utilizados em conjunto com certos procedimentos cirúrgicos. Por exemplo, estes compostos podem ser utilizados para evitar re--estenose pós-angioplastia. Compostos de Fórmula I são terapeuti-camente efectivos no tratamento de perturbações cardiovasculares devido a aetuarem como relativamente ao, ou bloqueadores do receptor de angiotensina II (AII). Compostos de Fórmula I são terapeuticamente efectivos no tratamento de perturbações circulatórias e cardiovasculares anteriormente mencionadas ou podem ser precursores relativamente a, ou prô-drogas de compostos terapeuticamente eficazes. É sabido que, se Rx e de Fórmula I têm valores diferentes um do outro, podem ser obtidos dois regioisómeros os quais devem ser considerados dentro do âmbito do presente invento ou como compostos individuais ou como suas misturas em todas as proporções .

Compostos preferidos de Fórmula I são todos caracteri-sados por possuirem um substituinte, que não seja hidrogénio, em -13- 1 2 cada uma das posições de R e R do anel imidazopiridazina. Tais 1 2

substituintes são seleccionados a partir dos grupos R e R anteriormente mencionados. Compostos tendo grupos alquilo, 39 especialmente grupos alquilo inferior na posição R , são particularmente úteis como antagonistas de angiotensina II. A frase "grupo acídico seleccionado de modo a conter pelo menos um átomo hidrogénio acídico", como é utilizado para definir a porção -Y„A, tem por objectivo englobar grupos químicos « 3 ii que, quando ligados a qualquer uma das posições de R até R de Fórmula I, conferem carácter acídico ao composto de fórmula I-"Carácter acídico" significa capacidade de dador de protões, isto é, a capacidade do composto de Fórmula I de ser um dador de protões na presença de uma substância receptora de protões tal como a água. Tipicamente, o grupo acídico deve ser seleccionado por ter capacidade de dadora de protões de tal modo que o composto produto de Fórmula I tenha um pK numa gama de desde cerca de

Ct

um até cerca de dose. Mais tipicamente, o composto de Fórmula I deve ter um pK_ numa gama de desde cerca de dois até cerca de

Si sete. Um exemplo de um grupo acídico contendo pelo menos um átomo hidrogénio acídico é um grupo carboxilo (-COOH). Quando n é zero e A é -COOH, na porção -Y A, tal grupo carboxilo deve ser ligado 11 3 ii directamente a uma das posições R até R . 0 composto de Fórmula ·) I pode ter uma porção -Y A ligada a uma das posições de R até 11 n R , ou pode ter uma série de tais porções -Y A ligadas a mais de 3 11 n uma das posições de R até R , até um máximo de nove de tais porções -YnA. Há muitos exemplos de grupos acídicos sem ser grupos carboxilo, seleccionados por conterem pelo menos um átomo de hidrogénio acídico. Estes outros grupos acídicos podem ser ooleetivamente referidos como "bioisósteros de ácido carboxílico" ou referidos como "bioisósteros acídicos". Exemplos específicos de tais bioisósteros acídicos são descritos seguidamente. Deve esperar-se que compostos de Fórmula I que apresentam a porção r e o q ~Y A ligada a uma das posições R , R , R e R tenham proprieda- « 5 9 des preferidas, enquanto a ligação em R ou R deve ser a mais preferida. Compostos de Fórmula I podem ter um ou mais protões acidicos e, portanto, podem ter um ou mais valores pK„. É prefe- rido, contudo, que pelo menos um destes valores pK do composto de Fórmula I como é conferido pela porção -Y A esteja na gama de desde cerca de dois até cerca de sete. A porção -Y„A pode estar 3 11 n ligada a uma das posições R até R através de qualquer parte da porção -Y A a qual resulta num composto de Fórmula I sendo relativamente estável e também tendo um protão lábil ou acídico para se encontrar o criteriade pK anterior. Por exemplo, quando a porção acídica -Y^A é tetraaole, o tetraaole está ligado ao átomo de carbono do anel.

Uma classe de compostos preferidos consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um; 1 11 39 em que cada um de R até R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-oxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilearboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mercaptocarbonilo, mereaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocar-bonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarbo-niltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltio-carboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aral-quiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquil-tiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo -15-

tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino e amido de fórmula r12 0 Rí4 0 / -M " / -CN e -NC-R16 \13 V5 i17 em que R^, R43, R44, R4^, R4^ e R4"^ é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, 3 11 por cada um de R’ até R poder adicionalmente ser independentemente seleccionado a partir de porções acídicas da fórmula em que n é um número seleccionado a partir de zero até três inclusive, e em que A é um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto e em que o referido grupo acídico é seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, em que o referido grupo YnA é adicionalmente caracterizado por ser um radical contendo um grupo ácido carboxí-lico livre ou por ser um radical que é um bioisóstero do referido grupo ácido carboxílico, e os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; -16- e em que Y é um ou mais grupos seleccionados a partir de 8 0 0

» » II -C-,-CN-,-NC-,-0-,-S-,-N- J|18 1,18 J,18 18 e -GH=CH-, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoal-quilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aral-quilo e arilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbo-xilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e alcoxicarbonilo; 1 18

e em que qualquer um dos anteriores R até R ’ , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, halo, alcenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquiltio-carbonilo, e radicais amino e amido da fórmula X r20 0 e-R19, / -N , e <* -NC-R' ^ 21 j,23 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre ; em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo; em que cada um de R^®, , R^ e é seleccionado independen temente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos mais preferida consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um; 1 2 em que cada R e R é independentemente seleccionado partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, alcoxi, eicloalquiloxi, alcoxialcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxi-alquilo, alquilcarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, meroaptocarbonil, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aral-quiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsul-finilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais amino e amido de fórmula -N r12 0 R14 0 / f -CN / e «1 -NC-R16 \l5 i17 1 9 R1 , R13, R14, R15, R16 17 e Η·*·' é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, 89 18- por R'- ser seleccionado a partir de alquilo linear ou ramificado, alcenilo, alcinilo, alcoxialquilo, cieloalquilo, cicloal-quilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, arilalquilo e alquilcicloalquilalquilo, e em que qualquer um dos anteriores 39 substituintes R tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquilarilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, al-quiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; 3 íí por cada um de R até R ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alceniloíCg-C^g) linear ou ramificado, alcinilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, cieloalquilo(C3-C10), cicloalcenilo(Cg-C^g), ciclo-alquilalquiloCC^-C^g), arilo, arilalquilo, alquilarilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo, e em que pelo menos um dos substituintes R até R é um radical ácido carboxílico de fórmula ss 33

-CO-R em que R33 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(G^-C^g) linear ou ramificado, alcenilo ^-C^g) linear ou ramificado, alciniloCCg-C-^g) linear ou ramificado, cieloalquilo(Cg-C-^g), cicloalcenilo(C^-C^g), cicloalquilalquiloíC^-C^g) e cicloalcenilalquilo (Cá-Gia); 9 3 11 ou em que o referido substituinte R até R é um bioisóstero de um ácido carboxílico livre tendo um pKa numa gama de desde cerca de dois até cerca de dez, sendo o referido bioisóstero 19- seleccionado a partir de ácido sulfénico, ácido sulfínico, ácido sulfónico, sulfonil carboxamida, sulfonamidas, ácido hidroxâmieo, hidroxamato, aminotetrazole, e ácidos contendo fósforo e tio-fósforo seleccionados a partir de w w « It -F-WH , |34

P-WH e -P-WH A35 A-R35 40 em que W é seleecionado a partir de 0, S e N-R ; 34 35 36 40 ero que cada ub de R* , E , R e R é seleecionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, o»? oo q*7 qo alcoxialquilo, alcanoilo e R -N-R , em que R e R podem ser seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo e alcanoilo; em que o referido bioisóstero do ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccinado a partir de grupos heterocíclicos contendo 5 até 7 átomos dos quais um ou mais átomos do anel heterocíclico são seleccionados a partir de oxigénio e azoto, cujo grupo heterocíclico tem um protão ioniaável com um pK„ numa gama de cerca de dois a cerca de dez; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode adicionalmente ser seleecionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo de anéis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleecionado a partir átomos de oxigénio, enxofre e azoto , cujo anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a partir de R^ 11 20- até R ou pode estar ligada a quaisquer duas posições seleccio- 3 11 nadas a partir de R até R de modo a se formar um sistema de anel condensado com um ou mais anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, sal e éster dos referidos grupos acidicos heterociclieosí em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos amino substituídos de fórmula HH-R46 Λ em que R* é seleccionado a partir de alquilsulfonilo, arilsul-fonilo, fluoroalquilsulfonilo, fluoroarilsulfonilo, fluoroal- quilcarbonilo, fluoroarilcarbonilo e CO-R4^ em que R4*" é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alcenilo(C2-C10) linear ou ramificado, alciniloíCg-C^g) linear ou ramificado, cicloalquiloCC3-C10), cicloalceniloíCg--C^0), eicloalquilalquilo(C4-C10) e cieloalcenilalquilo(C4-C10); em que qualquer um dos anteriores substituintes R'30 até R° , R* , 41 46 E e R tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquilarilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 21-

Exemplos de grupos heterocíclicos que podem ser utilizados como bioisósteros de ácido carboxílico incluem: 21-

-22- em que cada R4^, R4^ e R44 é independentemente seleccionado a partir de H, Cl. Cn, MOg, CFg, CgFg, C3F7> CHFg, COgF, COgCHg, C02C2H5, S02CH3> S02CF3 e SOgCgF^, 45 em que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR4 e CHg, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, CH3 e CHgCgHg.

Exemplos de sistemas de anel condensado que incluem os anéis fenilo de fórmula I, são como se segue:

OH

Uma classe de compostos ainda mais altamente preferida consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um; em que Re R é independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, eicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, aralquilo, arilo,

aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalci-nilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mereaptocar-bonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfo-nilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleecionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino e amido de fórmula -S B1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 R14 0 / f it -GN / e II -NC-R11 \l3 V5 Í17 R10, R12, B11, R15, R16 17 e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 1 11 2 por cada um de R até R ser seleccionado independentemente a 3 partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, 4 haloalquilo, alcoxi, fenilo, benzoilo, fenoxi, alcoxialquilo, 5 acetilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, ciano, mitro, carboxilo, 6 alquiltio e mercapto; 7 «5 4 % 8 e em que pelo rnenos um de R° até R·*-·1- é uma porção acídica inde 9 pendentemente seleccionada a partir de porções acídicas consis 10 tindo em C02H, C02CH3, SH, CHgSH, C^SH, P03H2, NHSOgCFg, 11 COHHCFg, OH, CH2OH, C2H4OH, 0P03H2, QSQgH, NHCN4H e 12 NHS02C6F5, S03H, CONHKHg, CONHNHSOgÇFg, CONHOCHg, CONHOC2H5, ο

e ero que a referida porção acídica pode adicionalmente ser um grupo acídico heterocíclico ligado a quaisquer duas posições adjacentes de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado para incluir um dos anéis fenilo da porção bifenilo da Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado seleccio-nado a partir de

e os ésteres, arnidas e sais das referidas porções acídicas; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável» 25-

Uma classe de compostos de particular interesse consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um; 1 2 em que cada Re R ser seleccionado independentemente a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilami-no, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benailo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, hidroxialquilo, halo, metiltio, propiltio, isopropiltio, ciclohexiltio, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, ciclohexiloxi, metoximetoxi, metoxi-1-etil-oxi, ciano, formilo, acetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarbo-niloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcar-boniloxi, iso-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pen-tilcarboniloxi, isopentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, ben-siloxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-heptiloxi, isopropanoiloxi, benaoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropilaminocarboniloxi e fenilaminocarboniloxi; 39 por R ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alcenilotC^-C^g) linear ou ramificado, alciniloCCg-Cjg) linear ou ramificado, cicloalquilo(C3-C10}, cicloalcenilo(G^-C^g), cicloalquilalquilo(C^-C^g) e cicloalee-nilalquiloíC^-C,»); ’ ·*·” C O o ft em que pelo menos um de R , R , R° e Ré um grupo acídico seleccionado a partir de CG2H, SH, P03H2, S03H, CONHNHg, CONHNHSOgCFg, OH, NHSOgCHg, NHSOgCFg. NHCOCF3, CONHSOgCg,Hg, CONHOH, GONHOCHg, CONHSOgCHg, -26- -26-

42 43 eia que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de Cl, CN, N09, CFg, COgCHg E SOgCFg; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Uma classe de compostos de ainda mais particular interesse consiste nos compostos de Fórmula I em que m é um; 1 2 em que cada um de R e R é independentemente seleccionado a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilamino-etilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-btuilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, bensilo, 1-hidroxi-alquilo, halo, metiltio, propiltio, metoximetoxi, metoxi-1-etil-oxi, acetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropil-carboniloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcarboniloxi, iso-bu-tilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pejitilearboniloxi, isopentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, benailoxi, ciclopropi-loxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, isopropa-noiloxi, benaoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropilaminocar-boniloxi e fenilaminocarboniloxi; em que é seleccionado a partir de n-propilo, n-butilo, n-pentilo, propiltio e propoxi;

em que cada um de R^, R^, R^, R^, R^, R^® e é hidrogénio; em que um de R*- e R é um grupo acídico seleccionado a partir de 5 9 CO^H e tetrazole e o outro de R e R ser hidrogénio; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo "hidrogénio" significa um só átomo de hidrogénio (H). Este grupo hidrogénio pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo; ou, como outro exemplo, um grupo hidrogénio pode estar ligado a um átomo de \ carbono para formar um grupo C-; ou, como noutro exemplo, / dois hidrogénios podem estar ligados a um átomo de carbono para formar um grupo -CH^-. Onde o termo "alquilo" é utilizado, ou sozinho ou dentro de outros termos tais como "haloalquilo" e “hidroxialquilo", o termo "alquilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo de um até vinte átomos de carbono ou, de preferência, de um até cerca de dose átomos de carbon. Radicais alquilo mais preferidos são radicais "alquilo inferior" tendo de um até cerca de dea átomos de carbono. Mais preferidos são os radicais alquilo inferior tendo de um até cerca de cinco átomos de carbono. 0 termo "cicloalquilo" abrange radicais ciclicos tendo de três até cerca de des anéis de átomos de carbono, de preferência de três até cerca de seis átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, eiclopentilo e ciclohexilo. 0 termo "haloalquilo" abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono alquilo é substituído por um ou mais grupos halo, de preferência seleccionados a partir de bromo, cloro e flúor. Especificarnente abrangido pelo termo "haloalquilo" são os 28-

grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo e polihaloalquilo. Um grupo monohaloalquilo, por exemplo, pode ter ou um átomo bromo, cloro, ou flúor dentro do grupo. Os grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos por um ou mais dos mesmos grupos halo, ou podem ter uma combinação de diferentes grupos halo. Um grupo dihaloalquilo, por exemplo, pode ter dois átomos de flúor, tais como grupos difluorometilo e difluorobutilo, ou dois átomos de cloro, tais como um grupo diclorometilo, ou um átomo de flúor e um átomo de cloro, tal como um grupo fluoro-clorometilo. Exemplos de polihaloalquilo são grupos trifluorometilo, 1,1-di-fluorometilo, 2,2,2-trifluorometilo, perfluoroetilo e 2,2,3,3--tetrafluoropropilo. O termo "difluoralquilo" abrange grupos alquilo tendo dois átomos de flúor substituídos em qualquer um ou dois dos átomos de carbono do grupo alquilo. Os termos "alquilol" e "hidroxialquilo" abrange grupos alquilo lineares ou ramificados tendo um até cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais grupos hidroxilo. 0 termo "alcenilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência três até cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, cuja dupla ligação carbono-carbono pode ter ou geometria cis ou trans dentro da porção alcenilo. 0 termo "alcinilo" abrange radicais lineares ou ramificados tendo dois até cerca de vinte átomos de carbono, de preferência dois até cerca de dez átomos de carbono, e contendo pelo menos um tripla ligação carbono-carbono. 0 termo "cieloalcenilo" abrange radicais cíclicos tendo três até cerca de dez átomos de anel de carbono incluindo uma ou mais duplas ligações envolvendo anéis de carbono adjacentes. Os termos “alcoxi" e "alcoxialquilo" abrange radicais contendo oxi lineares ou ramificados tendo cada um porções alquilo de um até cerca de dez átomos de carbono, tal como grupos metoxi. 0 termo "alcoxialquilo” também abrange radicais alquilo tendo dois ou mais grupos alcoxi ligados ao redical alquilo, isto -29-

é, para formar grupos monoalquilalquilo e dialcoxialquilo. Os radicais “alcoxi" ou "alcoxialquilo" podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro, ou bromo, para fornecer grupos haloalcoxi ou haloalcoxialquilo. O termo "alquiltio" abrange radicais contendo um grupo alquilo linear ou ramificado, de um até cerca de dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre divalente, tal como um grupo metiltio. Grupos arilo preferidos são os que consistem de um, dois, ou três anéis de benzeno. 0 termo "arilo” abrnage radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo e bifenilo. 0 termo "aral-quilo" abrange radicais alquilo substituído com arilo tais como bensilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo e difenil-etilo. Os termos "bensilo" e "fenilmetilo" são permutáveis. Os termos "ariloxi" e "ariltio" significam respectivamente, grupos arilo tendo um átomo de oxigénio e enxofre através dos quais o radical está ligado a um núcleo, exemplos dos quais são fenoxi e feniltio. Os termos “sulfinilo" e " sulfonilo", quer utilizados isladamente ou dentro de outros termos, representam respectiva-mente radicais divalentes SO e SOg. 0 termo "aralquiloxi", quando utilizado isoladamente ou dentro de outro termo, abrange um grupo arilo ligado a um grupo alcoxi para formar, por exemplo, bensil-oxi, 0 termo "acilo" quer utilizado isoladamente, ou dentro de um termo tal como aciloxi, significa um radical fornecido pelo resíduo depois da remoção do hidroxilo de um ácido orgânico, sendo exemplos de tal radical o acetilo e bensoilo. "Alcanoilo inferior" é um exemplo de uma sub-classe mais preferdia de acilo. 0 termo "amido" significa um radical consistindo de átomo de azoto ligado a um grupo carbonilo, radical esse que pode ser adicionalmente substituído da maneira aqui descrita. 0 radical de amido pode estar ligado a um núcleo de um composto do invento através da porção carbonilo ou através de átomo de azoto do radical amido. 0 termo "alcenilalquilo" significa um radical que tem um local de insaturação de dupla ligação entre dois carbonos, radical esse que pode consistir apenas de dois carbonos ou pode adieionalmente ser substituído com grupos alquilo os quais podem opcionalmente conter insaturação da dupla ligação adicional. 0 termo "heteroarilo" abrange sistemas de anel aromático contendo um ou dois heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre num sistema de anel tendo cinco ou seis membros de anel, exemplos dos quais são tienilo, furanilo, piridinilo, tiasolilo, pirimidilo e isoxazolilo. Tal heteroarilo pode estar ligado como substituinte através de um átomo de carbono do sistema de anel heteroarilo, ou pode estar ligado através de um átomo de carbono de uma porção que substitui um átomo de carbono membro do anel heteroarilo, por exemplo, através do substituinte metileno da porção imidazolemetilo. Também, tal heteroarilo pode estar ligado através de um anel de azoto desde que a aromaticida-de da porção heteroarilo seja preservada depois da ligação. Para qualquer dos anteriores radicais definidos, radicais preferidos são os que contém desde um até creca de dez átomos de carbono.

Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, metilbutilo, dimetilbutilo e neopentilo. Alcenilo típico e grupos alcinilo podem ter uma ligação insaturada, tal como um grupo alilo, ou podem ter uma série ligações insaturadas, sendo tal série de ligações quer adjacentes, tal como estruturas do tipo aleno, quer em conjunção quer separadas por vários carbonos saturados.

Compostos de Fórmula I mostraram inibir a acção da angiotensina II em mamíferos.

A angiotensina II é um vasoconstritor potente e participa na formação da aldcstercna a qual regula o equilíbrio do sódio e da água nos mamíferos. Deste modo, compostos de Fórmula I são terapeuticamente úteis em métodos para tratamento da hipertensão pela administração a um doente hipertensivo de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I. á frase "doente hipertenso" significa, neste contexto, um sujeito mamífero que sofre de efeitos da hipertensão ou é susceptível a uma situação hipertensa se não for tratado para prevenir ou controlar tal hipertensão.

Incluído dentro da família dos compostos de Fórmula I estão as formas tautoméricas dos compostos descritos. Exemplos de formas tautoméricas que estão incluídas na família de compostos de Fórmula I são os seguintes:

-33-

Também incluídos no invento estão os compostos que são formas isoméricas ópticas, incluindo diastereoisómeros, dos compostos de Fórmula I. Adicionalmente incluídos dentro do invento estão os regioisómeros de compostos de Fórmula I onde o grupo bifenilalquilo está ligado ao átomo de azoto na posição três do sistema de anel imidazo-piridina de Fórmula I. Adicionalmente incluído dentro do invento estão os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais vulgarmente utilizados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, contando que seja farmaceuticamente aceitável. Sais adequados de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I podem estar preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são os ácidos clorídrico, bromídrico, ioídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Sais orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir de classes alifática, cicloali-fática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónica de ácidos orgânicos, exemplo dos quais são ácidos fôrmico, acético, propiónico, sicínico, glicõlico, glucónico, láctico, málico, tartárico, ascorbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspartico, glutâmico, benzóico, antranílico, p-hidroxibenzõico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamôico), metanossulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanos-sulfónico, pantoténico, benzenossulfónico, toluenossulfónico, sulfanílico, mesílico, ciclohexilaminossulfónico, esteárico, algénico, β-hidroxibutírico, malónico, galactárico e galacturóni-co.

Sais sais de adição de base adequados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, litio, magnésio, potássio, -34- sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de Ν,Ν'-diben-setilenodiaraina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etileno-diamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir de correspondentes compostos de Fórmula I fazendo reagir, por exemplo, o ácido apropriado ou a base com o composto de Fórmula L·

Uma família de compostos específicos de particular interesse dentro da Fórmula I é fornecida por compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo que consiste em: ácido 4'-[(2-butil-lH-imidazoC4J5-d]piridazin-l-il)metil]Cl,1'--bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[<2-butil-4,7-dicloro-lH-imidazot4,5-d3piridazin-l-il>-roetil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-difluoro-lH-imidazoC4,5-d]piridazin-l-il)-metil]C1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4(2-butil-4, 7-dibromo-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--l-il)-raetil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-lH-imidazo[4,5-d]piridazin-l-il-4,7-dioDme-til]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-ditio-lH-imidazoC4,5-d]piridazin-l-il)me-tilHl, 1 '-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-dimetoxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazin-l-il)-metil]C1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-dietoxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazin-l-il>-metillC1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-diisopropiloxi-lH-imidazoC415-d3piridaain--l-il)metil3Cl,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4C(2-butil-4,7-diciclohexiloxi-lH-imidazoC 4,5-d]pirida-s in-1-i1)meti1311,1'-bifeni11-2-carboxi1ico; -35- ácido 4(2-butil-4,7-difenoxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridaain-l-il)-metil] [1,1 '-bifenil3-2-carboxíl.ico; ácido 4'-E(2-butil-4,7-dibena iloxi-1H-imidazoí 4,5-dlpiridaz in-1--il)metil3[1,1'-bifeni3.3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4i7-dimetil-lH-iffiida30[4,5-d]piridaain-l-il)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-dietil-lH-imidaao[4,5-d]piridaain-l-il)-nsetil] [ 1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-diisopropil-1H-imidazoí 4,5-d3piridasin-1--il)metil3Cl, l'-bifenil3-2-carboxilico‘> ácido 4'-[(2-buti3.-4,7-dicic3.ohexil-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l--iDmetil] C1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C{2-butil-4,7-difenil-lH-imidazo[4,5-d]piridaain-l-il)-metil][1,1'-bifenil.3~2-carboxil.ico; ácido 4(2-butil-4,7-di(feni3.eti3.)-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--l-il)metil3[1,1'-Mfeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-diamino-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l-il}-metil][1,1'-Mfeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-bis{dimetilaminoetilamino)-lH-imidazo-[4,5-d]pirida3in-l-il)metil][1,1'-Mfeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-bis{dimetilaminopropilamino)-lH-imidaso-C4,5-d]piridasin- l-il)metil3 [ 1,1 '-bifenil3-2-carboxí3.ico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-dimetiltio-lH-imidazo[455-d3piridaain-l--iDmetil] C1,1 '-bifenil3-2-earboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-dietiltio-lH-imidaao[4,5-d3piridaain-l-il-)metíl][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-diisopropiltio-lH-iffiidaao[4,5-d3piridaain--l-il)metil3[l,1'-Mfeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-C C2-butil-4,7-diciclohexiltio-lH-imidaao[4,5“d3pirida-sin-l-il)metil3[ 1,1 '-bifeni!3-2-carboxilico; ácido 4(2-butil-4,7-difeni3.tio-lH-imidazo[4,5-d3piridaain-l--iDifietil]Cl.l'-bifenil3-2-carboxilico; -36- Ácido 4'-E(2-butil-4,7-dibenailtio-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain-l--il)roetil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-diacetiloxi-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain-l--il)metil3 C1,1 '-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E(2-butil-4,7-diisopropanoiloxi-lH-imidaaoE4,5-d]pirida-sin-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4 '-E (2-butil-4 ^-dibenaoiloxi-lH-imidaaoEÁ,5-d3pirida3in-l--il)metil3El, 1 '-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-butil-4,7-diciclohexanoiloxi-lH-imidaaoE4,5-d3piri-daain-1-il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E(2-butil-4,7-bis(metoximetiloxi)-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E(2-butil-4,7-bis(metoxi-l-etiloxi)-lH-imidaaoE4,5-dl-piridasin-l-il)metil3E1,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-butil-4,7-diciano-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain-l-iD-metillE1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-butil-4,7-di-(formil)-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain-l— -il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4 '-E (2-butil-4,7-di- (1, l-dimetoxi-isopropiD-lH-imidaao-E4,5-d3piridaain-l-il)metil3E1,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E(2-butil-4,7-di-(l-oxo-butil)-lH-imidaaoE4,5-d3pí-ridazin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E(2-butil-4,7-di-(l-oxo-ciclohexil)-lH-imidaaoE4,5-d3pi-ridasin-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E{2-butil-7-hidroxi-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain-l-il)- metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E (2-butil-4-cloro-7~hidroxi-lH-imidasoE4,5-d3pirida3in--l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-butil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piridaain--l-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-butil-4-etil-7-hidroxi-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain--l-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílicoj -37-

Ácido 4'-[{2-butil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazin- - 1-il)metil] C1,1 '-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[ (2-butil-4-isopropil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]pirida-sin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-butil-4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-daain-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-butil-4-metoxi~7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazin~ - 1-iDmetil] [ 1,1 '-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ (2-butil-4-ciclohexiloxi-7-Mdroxi-lH-imidazo[4,5-d3-piridaain-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-butil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazi-n-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-but i1-4-bromo-7-hidroxi-1H-imidaao[4,5-d 3 piridaa i- n-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-butil-4-isopropiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]-piridaain-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2“butil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-dl-piridasin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-butil-4-fenoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaai-n-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-earboxílico; Ácido 4'-[C2-butil-4-bena iloxi-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5~d]pir i- dasin-l-il)metil]Cl,1'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4'-[{2-butil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaln--l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[ C2-butil-4- (feniletil)-7-hidroxi-lH-iraidaao[4,5-d]piri-dasin-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-butil-4-{2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-ími-daso[4,5-d]piridaain-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4'-C(2-butil-4-(3-dimetilaminopropilamino)-7-hidroxi-lH--imidaso[4,5-d]pirida3in-l-il)metil][l, l'-bifenil]-2-carboxílico*f Ácido 4'-í (2-butil-4-metiltio-7-hidroxi-1H-imidaao[4,5-d3pirida-sin-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

Ácido 4(2-butil-4-etiltio-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d]piridazi-n-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidazot4,5-d3- piridazin-1-il)metil]E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4-ciclohexiltio-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-d3piridazin-1-il)metil]E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-butil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri- dasin-l-il)metil]El,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-benziltio-7-hidroxi-lH~imidazoE4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3C1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-E (2-butil-4-isopropanoiloxi-7-liidroxi-lH-imidazoC4,-5-d]piridaain-l-il)metil3El,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-benaoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-butil-4-(metoximetiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-d3piridazin-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-butil-4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3El,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'- C <2-butil-4“Ciano-7-Mdr0Xi- 1H-imidaaoE4,5-d3piridasi- n-1-il)metil]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-butil-4-formil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]pirida3Í-n-1-il)metil][1,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 '-E (2-butil-4- Cl, l-dimetoxi-isopropil)-7-Mdroxi-lH-imi-dasoC4.õ-dlpiridaain-1-il)metil]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-(l-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidaaoE4I- 5-d3piridazin-1-il)metil]E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-butil-4-Cl-oxo-ciclohexiD-7-hidroxi-lH-imidaaoE4,-5-d3piridaain-1-il)metil]C1,1r-bifenil3-2-carboxílico; -39-

Ácido 4'-C(2-butil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,- S-d]piridaain-l-il)metil3t1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-lH-imidaaoC4,5-d]piridaain-l-il)metil]C- 1,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4(2-metil-4,7-dicloro-lH-imidaao[4, õ-dlpiridazin-l-iD-roetil] [ 1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-difluoro-lH-imldazo[4,5-d3piridaain-l-il)-i»etíl]C 1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[ (2-metil-4,7-dibromo-lH-imida3o[4,5-d3pirida^in-l-il)-metil][l, 1 '-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[{2-metil-lH-imidaao[4,5-d3piridazin-l-il-4I7-diol)-raetil][1,1'-bifenil3-2-carboxílieo; Ácido 4(2-metil-4,7-ditio-lH-imidaao[415-d3piridazin-l-il)-metill[ 1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-dimetoxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaain-l-il>-metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-C(2-metil-4,7-dietoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaain-l-il)-roetil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-diisopropiloxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaain--l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-diciclohexiloxi-lH-imidazo[4,5-d3pirida-sin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-C(2-metil-4I7-difenoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaain-l-il)-metilHl, l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[{2-metil-4I7-dibenailoxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridaain-l--iDmetil] [1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-C(2-metil-4,7-dimetil-lH-ifflidaao[4,5-d3pirida2Ín-l-il)-meti13[1,1'-bifeni13-2-carboxí1ico; Ácido 4'-[(2-ffietil-4,7-dietil-lH-imidaao[4,5-d3piridaain-l-il}-metillCl,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-diisopropil-lH-imida3o[4,5-d3pirida3ín--1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; -40- ácido 4(2-metil-4,7-dieiclohexil-lH-imidaao[4,5-d3piridazin--l-il)metil][l,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4s7-difenil-lH-imidaaoC4,5-d]piridazin-l-il>-metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-diCfeniletil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-- l-il)metil] [ 1,1 '-bif enil3-2-carboxílico; ácido 4' - C (2 - me t i 1- 4,7-diamino-1H-imidaao[4,5-d]piridaa in-1-i1)-metil3[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-metil-4,7-bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidaao[- 4,5-d3piridazin-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 '-C (2-metil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imidazo- C4,5-d]piridazin-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-dimetiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l- -iDmetil] [ 1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-metil-4,7-dietiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridaain-l--iDmetil] [ 1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-diisopropiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridasin--1-xl)metil]EI,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-diciclohexiltio-lH-imidazoC4,5-d3pirida-ain-1-il)metil]Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-metil-4,7-difeniltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l--il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-metil-4,7-dibenailtio-lH-imidaao[4,5-d3piridazin-1--il)metil3[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-diacetiloxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazin-l--il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-metil-4,7-diisopropanoiloxi-1H-imidazo[4,5-d]pirida-sin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-dibenaoiloxi-lH-imidazo[4,5-d]piridaain-l--il)meti13[1,1'-bifeni13-2-carboxí1ico; ácido 4'-C(2-metil-4,7-diciclohexanoiloxi-1H-iraidasoC 4,5-d]piri-dasin-l-il)metil3[l,1'-bifenil]-2-carboxílico; 41- Ácido 4'-[(2-metil-4,7-bis(metoximetiloxi)-lH-imidazo[4,5-d]piri-dasin-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4C(2-metil-4,7-bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidazo[4,- 5-d]piridazin-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-diciano-1H-imidazo[4,5-d]piridaz in-1-il)-metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílieo; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-di-(formil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l--il)metil][1,l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-di-(1,l-dimetoxi-isopropil)-lH-imidazo[4,-5-d]piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'- [(2-metil-4,7-di-(1-oxo-butil)-1H-imidazo[4,5-d]pirida-zin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4,7-di-(l-oxo-eiclohexil)-lH-imidazo[4,- 5-d]piridazin-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-7-hidroxi-lH-imidazo[4>5-d3pirida2Ín-l-il>- metilHl, l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazin--l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazin--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4-etil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4"-[(2-metil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazin--l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[C2-metil-4-isopropil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[ (2-metil-4-metoxi-7-b.idroxi-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin- -l-íl)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-metil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaso[44- 5-d3piridazin-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 42-

Ácido 4 '-[ (2-metil-4-fluoro-7-Md.roKi-lH-imidaao[4)5-d3pirida3Ín--i-il)metil]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

Acido 4(2-raetil-4-bromo-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaain--l-il)metil][1,1'-bifenilJ-2-carboxílico;

Acido 4'-t(2-metil“4-isopropiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3-piridas in-1-i1)met i13 C1,1'-bifeni13-2-carboxí1ico;

Acido 4"-[(2-metil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4 5-d3piridazin-l-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4r-[{2-metil-4-fenoxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3pirida3Ín--l-il)metil3tl,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4r-[(2-metil-4-benailoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri-das in-1- i 1) me t i 3.3 [ 1,1' - bif eni 13 - 2 -carboxí1ico;

Acido 4'-[(2-metil-4-feni3.-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin--l-il)metil3Cl,1'-bifeni!3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-metil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piri-dasin- 1-il) me ti 3.3 [1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico;

Acido 4 '-C (2-metil-4- (2-diroeti3.aminoeti3.amino)-7-hidroxi-lH-imi-daso[4,5-d3piridazin-l-il)metil3[1,1'-Mfeni3.3-2-carboxi3.ico; Acido 4'-[(2-roetil-4-C3-dimetilaminopropilamino)-7-hidroxi-lH- -inaida3o[4,5-d3piridaain-l-il)metil3[ 1,1 '-bifeni3J-2-carboxílico; Acido 4'-[(2-metil-4-metiltio-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri- dasin-l-il)raetil][l,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4"-C{2-metil-4-etiltio-7-hidroxi-lH-iffiidaao[4,5-d3pirida- sin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2"carboxílico;

Acido 4 r-[(2-metil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3pi-ridaain-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C (2-metil-4-ciclohexiltio-7-Mdroxi-lH-imidaso[4t- 5-d3piridazin-l-il)metil3[1,1'-bifeni3.3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-metil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piri- dasin-l-i3.)rneti3.3[l, 1 '-bifeni3.]-2-carboxilieo; Ácido 4'-[(2-metil-4-ben3Íltio-7-hidroxi-lH-imida3o[4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3Cl,l'-bifeni3.3-2-carboxílico; -43- Ácido 4 "-C (2-metil-4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3El, l'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-E (2-metil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoE4f-5-d3piridazin- l-il)metil3 [ 1,1 '-bif enil!-2-carboxilico; Ácido 4'-E (2-metil-4~benzoiloxi-7-Mdroxi-lH-imidazoE4f5-d3piri-dasin-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-E(2-metil-4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-d3piridaain-l-il)metil3El,l'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-metil-4-(metoximetiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-dlpiridaain-1-il)metil!E1,1'-bifenil3-2-carboxilico;

Acido 4'-E(2-metil-4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,-5-d3piridazin-l-il)metil3El,l'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-metil-4-ciano-7-hidroxi-lH-imidaaoE4,5-d]piridaain--l-il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-metil-4-formil-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piridaain-- 1-il)metil! E1,1'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-E (2-metil-4- (1,1-dimetoxi-isopropil) -7-hidroxi-lH-imi-dasoE4,5-d!piridazin-1-il)metil!E1,l'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-E(2-metil-4-(l-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-d3piridazin-l-il)raetil3 E1,1'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-E(2-metil-4-(l-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-imidazoE4f- 5-d3 piridaain-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-metil-4-ciclohexiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoE4f- 5-d3piridaain-1-il)metil3E1,1'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-C(2-isopropil-1H-imidaao E4,5-d3piridaa in-1-il)metil3 E- 1,l'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-E(2-isopropil-4,7-dicloro-lH-imidaaoE4I5-d3piridazin- -l-il)metil3E1,1'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-difluoro-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain- -l-il)metil3E1,1'-bifenil!-2-carboxilico; Ácido 4'-E(2-isopropil-4,7-dibromo-lH-imidaaoE4,5-d3piridaain- -1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxilico; -44-

ácido 4' - [ (2 -isopropi1-1H-imidazo[4,5-d3piridasin-1-il-4,7-dio1)-metillC1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4r-C(2-isopropil-4,7-ditio-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l- -íDmetil] Cl,l '-bif enil]-2-carboxílico; ácido 4'-[C2-isopropil-4,7~dimetoxi-lH-imidasoC4,5-d3piridasin--l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-dietoxi-lH-imidasoC4,6-d3piridasin- -1-il)metillC1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diisopropiloxi-lH-iifiida3o[4,5-dlpiri-das in-1-i1)meti13[1,1'-bifeni13-2-carboxí1ico; ácido 4'-C(2-isopropil-4,7-diciclohexiloxi-lH-imidazo[4,5-dlpi-ridasin-1-iX)meti13 C1,1'-bifeni13-2-carboxí1ico; ácido 4'-C(2-isopropil-4,7-difenoxi-lH-imidazo[4,5-d3pirida3in--l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4,7-dibenziloxi-lH-imidazo[4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3El,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-dimetil-lH-imidaaoC4,5-d3pirida3in- -l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-dietil-lH-imida3oC4,5-d3pirida3in--1-il)metil3[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diisopropil-lH-imida3o[4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diciclohexil-lH-imidaao[4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-difenil-lH“imidaao[4,5-d3piridaain-l--il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-di(feniletil)-lH-imidazo[4.5-d3pirida-sin-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diamino-lH-imida3o[4,5-d3pirida3in-l--iDmetil] [1,1 '-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imi-dasoC4,5-d]piridaain-l-il)meti!3[1,l'-bifeni!3-2-carboxilico;

Ácido 4(2-isopropil-4,7-bis {3-dimetilaminopropilamino)-lH-imi-daso[4,5-d]piridazin-1-il)metil]Cl,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-dimetiltio-lH”imidazoC4,5“d]piridaain--1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4(2-isopropil-4,7-dietiltio-lH-imidazo[4,5-d]piridazin--l-il}metil]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-dii5opropiltio-lH-imidazo[4,5-d]piri-dasin-l-iDmetilHl, 1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diciclohexiltio-lH-imidaaoC4(5~d]-piridasin-l-il)metil][1,1'-bi£enil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-difeniltio-lH-imidazo[4,5-d]pirida3Ín--l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-earboxílico; Ácido 4'-C(2-isopropil-4f7-dibensiltio-lH-imidaaot4,5-d]pirida-sin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4'-C(2-isopropil-4 ^-diacetiloxi-lH-imidazo^.S-dlpirida-sin- 1-il) metil] [1,1 '-bifenil]-2-carboxIlico·, Ácido 4'-[{2-isopropil-4,7-diisopropanoiloxi-lH-imidaaoC4,- 5-d]piridaain-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-dibenaoiloxi-lH-imidazo[4,5-d]pirida-3in-l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diciclohexanoiloxi-lH-imidazo[44- 5-d]piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-bis{roetoximetiloxi)-lH-imidaaoC44-5-d]piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-bis(metoxi-1-etiloxi)-lH-imidazoC4,-5-d]piridazin-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diciano-lH-imidazo[4,5-d]piridazin-l--iDmetil] C1,1 '-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-di(formil)-lH-imidazo[4,5-d]pirida-sin-l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4r-C{2-isopropil-4I7-di(l,l-dimetoxi-isopropoxi)-lH-imi-dasot4,5-d]piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílieo; 46- áeido 4'-C(2-isopropil-4,7-di{l-oxo-butil)-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-di(l-oxo-ciclohexil)-lH-imidazoL4,- 5-d3piridazin~l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-CC2-isopropil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3tl,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4(2-isopropil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piri- dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-etil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3Cl,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)metil][l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-isopropil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,- 5-d 3 pir idas in-1-i1)meti13 £ 1,1'-bifeni1]-2- car boxí 1 i eo; ácido 4'-£ (2-isopropil-4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazo£4,- 5-d3piridazin-1-il)metil]£1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 '-£(2-isopropil-4-metoxi-7-hidroxi-lH-imidazo£4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4(2-isopropil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaso£4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazo£4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3£l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4(2-isopropil-4-bromo-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3£l, l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-£ (2-isopropil-4-isopropiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo£4f- 5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-£(2-isopropil-4-ciclohexiloxi-7-bidroxi-lH-imidasot4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3 C1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4-fenoxi-7-hidroxi-lH-imidaao£4,5-d3piri- dasin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-benziloxi-7-hidroxi-lH-imida3oC4,- 5-d3piridasin-l-il)metil3£l,1'-bifenil3-2-carboxílico; 47-

Aeido 4'-[(2-isopropil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-earboxílico;

Acido 4'-[(2-isopropil-4-(£eniletil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-d]piridazin-l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-isopropil-4-(2-diraetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH--imidazoC4,5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil!-2-carboxílico; Acido 4'-[(2-isopropil-4-(3-dimetilaminopropilamino)-7-hidroxi- -IH-imidazoE4,5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil!-2-carboxi-lico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-raetiltio-7-Mdroxi-lH-imidazo[4,5-d]- piridazin-l-il)metil][l,1'-bifenil!-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-etiltio-7-bidroxi-lH-imidazo[4,5-d3- piridaz in-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-isopropiltio-7-Mdroxi-lH-imidazo[4,- 5-d]piridazin-l-il)metil][l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-ciclohexiltio-7-hidroxi-lH-imidaso[4,- 5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4(2-isopropil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3- piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-benziltio-7-hidroxi-lH-iroidazo[4,- 5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-dlpiridazin-1-il)metilH1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,- 5-d3piridazin-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[{2-isopropil-4-benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-d3piridazin-l-il)metil]Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[- 4,5-dlpiridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ (2-isopropil-4- (me.toxiffietiloxi)-7-hidroxi-lH-imida30[- 4»5-d3piridazin-1-il)metil!C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imida- so[4,5-d!piridazin-l-il)metil][l,l'-bifenil3-2-carboxílico; -48-

ácido 4'-[(2-isopropil-4-ciano-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metill!1,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 '-[ (2-isopropil-4-formil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-dlpiri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[ C2-isopropil-4- (1, l-dimetoxi-isopropiD-7-hidroxi-lH--imídazo[4,5-d3piridazin-l-il)metil3[l,1r-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-(l-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-d]piridazin-1-il)metill[1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4-(l-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-imida-sot4,5-dlpiridazin-1-il)metill!1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4 r-[(2-isopropil~4-ciclohexiloxi)-7-hidroxi~lH-imidazo[4,-5-dlpiridazin-1-il)metill[1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin-1-il)metill[-1,1'-bifenill-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4,7-dicloro-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin-l--íl)metill!1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-difluoro-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin-l--iDroetill [1,1 '-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-dibromo-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin-l--il)metil][1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-lH-imidazo!4, õ-dlpiridazin-l-il-á^-dioD-roetill [1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-neopcntil-4,7-ditio-lH-imidazo[4,5-d3piridaain-l--iDroetill!!, 1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-dimetoxi-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin~l~ -iDmetill! 1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-dietoxi-lH-imidazo[4,5-dlpiridazin-1--iDmetill [1,1'-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-diisopropiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin- 1-il) metill [ 1,1'-bifenill-2-carboxIlico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-diciclohexiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3[1,1r-bifenil3-2-carboxílico; -49- ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-difenoxi-lH-imidazoC4,5-d3pirida3in--l-íl)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4(2-neopentil-4,7-diben2Íloxi-lH-imida3oC4,5-d3pirida-sin-1-il)metil]Cl, 1 '-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-dimetil-lH-imidazoC4,5-d3piridazin- -l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-dietil-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l--il}metil3 C1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 '-C(2-neopentil-4,7-diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-diciclohexil-lH-imidaaoC4,5-d3piri- dasin-1-il)metil3[1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4'- C(2-neopentil-4,7-difenil-1H-imidaaoC 4,5-d3piridasin- -1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-di(feniletil)-lH-imidaaoC4,5-d3pirida-sin-1-il)metil3E1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4' - C(2-neopentil-4,7-diamino-1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaain-1--il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4C(2-neopentil-4,7-bis(2-dimetilaminoetilamino)-1H-imi-dasoC4,5-d3piridaain-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imi-dasoC4,5-d3piridazin- 1-il) metil3 C1,1 '-bif enil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-dimetiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piridasin--l-íl)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-dietiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridasin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C C2-neopent.il-4,7-diisopropiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piri- daa in-1-i1)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxí1ico; ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-diciclohexiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piri- daain-l-il)metil3Cl,l'-bi£enil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-difeniltio-lH-imidaaoC4,5-d]piridazin- -l-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; -50-

Ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-dibenziltio-lH-imidazoE4,5-d3pirida-sin-l-il)metil]El,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-diacetiloxi-lH-imidazoE4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4,7-diisopropanoiloxi-lH-imidazoE4,- 5-d3piridaain-l-il)metil3E 1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4,7-dibenzoiloxi-lH-iraidazoE4,5-d]pirida-sin-l-il)metil3El,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil~4,7-diciclohexanoiloxi-lH-imidazoE4f- 5-d 3 piridazin-1-il)metil3 E1,1r-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E (2-neopentil-4,7-bisCmetoximetiloxi)-lH-imidazoE4,-5-d3piridazin-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4 r-E(2-neopentil-4,7-bis Cmetoxi-l-etiloxi)-lH-imidazoE4,-5-d3piridaz in-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopenti1-4,7-diciano-1H-imidazoE 4,5-d 3 piridaz in- -1-il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4,7-di(formil)-!H-imidazoE4,5-d3piridazin--l-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'—C{2-neopentil-4,7-di(l,l-dimetoxi-isopropoxi)-lH-imida-zot4,5-d3piridazin-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4,7-di(l-oxo-butil)-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasifl-l-il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4,7-di{l-oxo-ciclohexil)-lH-imidaaoE4,- 5-d3piridazin-1-il)metil!E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piri-dazin-l-il)metil3El,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piri-das in-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4-etil-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piri- dasin-1-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-E(2-neopentil-4-propil-7“hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasin-l-il)meti!3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; -51-

Aeido 4'-[(2-neopentil-4-isopropil-7-hidroxi-lH-imidazoC4 5-d]piridaain-l-il)metil3 C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-d3piridaain-l-il)metil3[l, l'-bifenil]-2-carboxílico;

Acido 4(2-neopentil-4-metoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piri-i dasin-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico;

Acido 4(2-neopentil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-d]piridazin-1-il)metil]C1,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[ (2-neopentil-4-f luoro-7-h.idroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)metil][l,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-bromo-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piri-dasín-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C C2-neopentil-4-isopropiloxi-7-hidroxi-lH-iraidaaoC4,-5-d3piridaain-1-il)metil]Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-neopentil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,-5-d]piridaain-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-neopentil-4-fenoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C{2-neopentil-4-benailoxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d]piridaain-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxilico;

Acido 4(2-neopentil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piri-dasin-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-neopentil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,-5-d]piridaain-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico;

Acido 4(2-neopentil-4-(2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH--imidazoC4,5-d3piridaain-1-il)metil]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-(3-dimetilaminopropilamino)-7-bidroxi--lH-imidaaoC4,5-d3pirida2in-l-iUmetilHl, l^bifeni^^-carbo-xílico; ácido 4'-C{2-neopentil-4-metiltio-7-Mdroxi-lH-imidaaoC4,5-d]-piridasin-1-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-C(2-neopentil-4-etiltio-7-hidroxi-lH-imidazo[4>5-d3-piridaain-1-i1)metil3Cl,l'-bifenil3-2-carboxílico; 52- Áeido 4'-C(2-neopentil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,-5-d3piridazin-l-il)metil3tl,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-ciclohexiltio-7-hidroxi-lH-iraidazot4,-5-d]piridazin-l-il)metil]Cl,l'-bifenil]-2-carboxílico;

Acido 4'-t(2-neopentil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3-Piridazin-l-il)metil3Cl, 1 '-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4(2-neopentil-4-benziltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-d]piridazin-l-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-d]piridazin-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-d3piridaain-1-il)metil3C1,1'-bifeniX3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC-4,5-d3piridaain-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-(metoximetiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazot-4 f5-d3piridaain-l-il)metil3 ί1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-neopentil-4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imida-soC4,5-d3piridazin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-neopentil-4-ciano-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3 í1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-neopentil-4-formil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri-das in-1-i1)meti13 C1,1'-bifeni13-2-carboxí1ico;

Acido 4 '-C(2-neopentil-4-(1,l-dimetoxi-isopropil)-7-hidroxi-lH--imidazoC4,5-d3piridazin-1-il)meti!3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Acido 4(2-neopentil-4-(1-oxo-butil)-7-bidroxi-lH-imidaaot4,-5-d3piridaain-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílieo; Ácido 4'-C (2-neopentil-4- (l-oxo-ciclohexil)-7-h.idroxi-iH-imida-zoL4,5-d3piridazin-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-neopentil-4-ciclohexiloxi)-7-hidroxi-lH-imidaaoE4,-5-d3piridazin-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-C(2-cic3.ohexi3.-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l-i3.)metil3C-1, l'-bifenil3-2-carboxí3.ico; Ácido 4 '-C(2-ciclohexil-4,7-dicloro-lH-imiàaaoC4,5-d]piridazin--1-il)metil]C1,1'-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-dif3.uoro-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-- 1-iDmetil] í 1,1 '-bif enil3-2-carbQXÍlico; Ácido 4'-[(2-ciclohexi3.-4,7-dibromo-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--l-ilímetillC1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4 '-C (2-cic3.ohexi3.-lH-imidazo[4,5-d]piridasin-l-il-4,7-di-ol)iaetil3 C1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; Ácido 4'- C (2-cic3.ohexi3.-4,7-ditio- 1H-imidaaoC4,5-d3piridasin-1- -il)iBetil3Cl, l'-bifeni!3-2-carboxilico; Ácido 4(2-ciclohexil-4,7-dimetoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaain--l-il)metil3 C1,1'-bifeni3J-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-cic3.ohexi3.-4,7-dietoxi-lH-imidazo[4,5-d3piridasin--l-il)môtil]Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-cic3.ohexi3.-4,7-diisopropiloxi-lH-imidazoC4,5-d3- piridazin-l-il)metil3[1,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-diciclohexiloxi-lH-imidazoC4,5-d3- piridazin-l-il)inetil3[ 1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; Ácido 4'-£ (2-cic3.ohexi3.-4,7-difenoxi- 1H-imidazoC4,5-d3piridazin--l-il)metil3C1,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4 '-C (2-cic3.ohexi3.-4,7-dibensiloxi-lH-imidasoC4,5-d3pirida-sin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-dimetil-lH-imidazoC4,5-d3piridazin- -l-il)metil3C1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; Ácido 4'-t(2-ciclohexil-4,7-dietil-lH-imidaaoC4,5-d3piridazin-l- -il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-C(2-ciclohexil-4,7-diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3piri- dazin-l-il)metil3Cl, 1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; Ácido 4'-C(2-ciclohexil-4l7-diciclohexil-lH-imidazoC4,5-d3piri- dazin-l-il)metil3C1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; -54-

ácido 4'-C(2-ciciohexii-4,7-difenii-lH-imidazoE4I5-d3piridazin--l-il)metil][1,l'-bifenii]-2-carboxíiico;

Acido 4'-C(2-ciclohexil-4,7-di(feniietii)-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasin-l-ii)metiX3[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-ciciohexiX-4,7-diamino-lH-imidaao[4,5-d3piridasin--l-il)metil]Cl,1'-bifeniX3-2-carboxíiico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-irai-dasoE4,5-d3piridazin-l-il)metil3E1,l'-bifenil3-2-carboxílicoj ácido 4r-C(2-ciclohexil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH--ii»idaao[4,5-d]piridazin-l-il)metil3E 1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4C(2-ciclohexil-4,7-dimetiltio-lH-imidazoE4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-ciclohexil-4,7-dietiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piridaain-“l-il)metil3E1,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-diisopropiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piri- dasin-l-il)raetiX3El,l'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-cieiohexii-4,7-diciciohexiitio-lH-imidazoE4I5-d3- piridazin-l-il)metil3El,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciciohexiX-4,7-difeniitio-lH-iraidazoE4,5-d3pirida- sin-l-il)metil3El,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-cicÍohexii-4,7-dibenaiitio-lH-imidazoE4,5-d3piri- dazin-l-il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4 r-í(2-ciciohexiX-4,7-diacetiioxi-lH-imidazoE4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-diisopropanoiloxi-lH-imidaaoC4,~ 5-d3piridazin-l-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-dibenaoiloxi-lH-iroidazoC4,5-d3piri- dasin-l-il)raetil3Ei,X'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C (2-cicloíiexil-4,7-diciclohexanoiloxi-lH-imida3oE4,- 5-d3piridazin-l-iX)metil3[1,1r-bifeniX3~2-carboxíXico; ácido 4'-E(2-cicXohexiX-4,7-bis(metoximetiloxi)-lH-imidazoE4f- 5-d3piridasin-l-il)metiX3 E1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; -55- Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidazo[4,-5-d3piridaain-l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-diciano-lH-imidazo[4,5-d3piridasin--l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-di{formil)-lH-imidazoC4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[ (2-ciclohexil-4,7-di (1, l-dimetoxi-isopropoxi)-lH-imi-dasoC4,5-d3piridazin-l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-di(1-oxo-butil)-lH-imidazoC4,5-dl-piridazin-1-il)metil3C1,1'-bifenil]-2-carboxilico;

Acido 4 r-[(2-ciclohexil-4,7-di(l-oxo-ciclohexil)-lH-imidazoC4,-5-d3piridazin-l-il)metil3C1,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4C(2-ciclohexil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3[1,l'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4[(2-ciclohexil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)raetil3Cl,l'-bifenil3-2-carbox£lico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-etil-7-hidroxi-lH-imidaso[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piri-dasin-l-iDmetllHl, 1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[{2-ciclohexil-4-isopropil-7-hidroxi-lH-iraidazo[4,-5-d3piridaain-1-il)metil][1,1r-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidaso[4«- 5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-metoxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3pirl-dasin-1-il)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[{2-ciclohexil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-iffiidazo[4,-5-d]piridaain-l-il)metil][l,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-C(2-ciclohexil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4(2-ciclohexil-4-bromo-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3C1,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[ (2-ciclohexil-4-isopropiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d]piridaain~l-il)metil][l,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d]piridaain-l-il)metil][1,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4r-[(2-ciclohexil-4-fenoxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3- piridaain-l-il)metil3[1,1 '-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-benailoxi-7-hidroxi-lH-imida30[4f- 5-d3piridaain-l“il)metil]Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[{2-ciclohexil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3pirí- dasin-l-il)metil3[l, 1 r-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidaao[4,-5-dlpiridaain-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[ (2-cic3.ohexi3.-4- (2-dimetilaminoetilaraino)-7-hidroxi--lH-imidazoC4,5-d3piridasin-l-il)metil3[1,1'-bifenil]-2-carboxí-lico; ácido 4'-[ (2-ciclohexil-4- (3-dimetilaminopropilamino)-7-hidroxi--lH-iraldaao[4,5-d3piridasin-1-il)metil3[1,1r-bifenil3-2-carboxi-lico; ácido 4'-[ (2-ciclohexil-4-metiltio-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-d3piridaain-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-etiltio-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3- piridaain-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-ciclohexil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d3piridaain-l-il)metil3[1,1'-bifenil]-2-earboxílico; ácido 4"-[{2-ciclohexil-4-ciclohexiltio-7-hidroxi-lH-iroidaao[4,- 5-d3piridaain-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4r-[ C2-cielohexil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-iiaidazo[4,- 5-d3piridaain-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-ciclohexil“4-benailtio-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d3piridaain- 1-il) metil 3 [ 1,1 '-Mfenil3-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-ciclohexil-4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imida30[4,- 5-d3piridaain-1-il)metil3[1,1r-bifenil3-2-carboxílico; 57- ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[- 4.5- d]piridazin-l-il)metil][l, l'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-d 3 pir idaz in-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-CC2-ciclohexil-4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[- 4.5- d]piridazin-1-il)metil][1,l'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(metoximetiloxi)-7~hidroxi-lH-imidazo[- 4.5- d]piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imida-sot4,5-d]piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-ciano-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piri-dasin-l-il)metil]Cl,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-C(2-ciclohexil-4-formil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3-piridazin-l-il)metil] C1,1 '-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(l,l-dimetoxi-isopropil)-7-hidroxi-lH--iroidazo[4,5-d3piridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(l-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,-5-d]piridaz in-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(l-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-imi-dasoC4,5-d]piridazin-1-il)metil3[1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-ciclohexiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,-5-dIpiridazin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; 2-butil-l-E[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]~4-il3metil]-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil]-4-il]metil]-4,7--dicloro-1H-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il]metil]-4,7--difluoro-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-l-[[2UH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il3metil]-4,7-dibromo-1H-imidazo[4,5-d]piridaz ina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil]-lH--imidazo[4,5-d]piridazina-4,7-diol; 58- 2-butil-1-Í12(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--ditio-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2'-ClH-tetra3ol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dii»etoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-C C2 ClH-tetrazol-5-il) [ 1, l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dietoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--diisopropiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dieiclohexiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bi£enil3-4-il3metil3-4,7-d ifenoxi-1H-imidaao C4,5-d3piridaz ina; 2-butil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dibenailoxi- lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina'} 2-butil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diinetil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bi£enil]-4-il3raetil3-4,7--dietil-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; Ξ-butil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il3metil3-4,7-diisopropil-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-l-C C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dieiclohexil-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-difenil-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--di(feniletil)-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diamino-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-1-CC2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3-4,7--bis(2-dimetilaminoetilamino)-1H-imidaao C4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 59- 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dimetiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dietiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1.1'-bifenil3-4-il3metil3-4.7- diisopropiltio- 1H- iinidazo C 4,5-d3piridaa ina; 2-butil-l-[[2'-{lH“tetrazol-5-il)[l.l'-bifenil3-4-il3metil3-4f7- dieielohexiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-[[2 r-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-Mfenil]-4-il3metil3-4,7-difeniltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dibenailtio-lH-iraidaao[4,5-d3piridazina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-illmetil3-4,7-diacetiloxi-1H-imidaao[4,5-d3 piridazina; 2-butil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--diisopropanoiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-[ [2 '- (lH-tetrazol-5-il) [1,1 ,'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dibenzoiloxi-1H-imidazoí 4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--diciclohexano iloxi-1H-imidaao[4,5-d3pir idaz ina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis(metoximetiloxi)-1H-imidaao[4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil-1-[[2r-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4f7--bisímetoxi-l-etiloxi)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-[[2 '-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diciano-1H-imidaaoí 4,5-d3piridaz ina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--di(formil)-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-di(1,1'-dimetoxi-isopropi1)-1H-imidaz o[4,5-d 3 pir idaz ina; 2-butil-l-[[2ClH-tetrazol-5-il)[l,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--di(l-oxo-butil)-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; -60-

2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3raetil3-7-hi-droxi-lH-imidasoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-clo-ro-7-hidroxi-1H-imidaa o C 4,5-d]piridas ina; 2-foutil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3-4--etil-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d]piridas ina; 2-butil-l-C[2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il]metil3-4-pro-pil-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaa ina i 2-butil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bi£enil3-4-il3metil3-4-iso-propil-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaaina; 2-butil-l-CC2ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bi£enil3-4-il3metil3-4-ci--clohexil-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-me-toxi-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5-d 3 piridazina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ci--elohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-foutil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il]raetil3-4-flu-oro-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-bro-mo-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propiloxi-7-hidroxi-1H-imidaa o C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-l-C C2'-ClH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ei-elohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3piridaa ina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-noxi-7-hidroxi-1H-imidaa o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,i'-bifenil3-4-il3metil3-4-ben-siloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-{fe-niletil)-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 61- 2-butil-l-C C2(lH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4- (2— dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi- lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(3— dii»5tilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-me-tiltio-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaz ina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-e-tiltio-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC415-d3piridazina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ei-clohexiltio-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaz ina; 2-butil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-niltio-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ben-si1tio-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil~l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ace-tiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaaina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4~ben-soiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-clohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3~4-(me-toximetiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(me-toxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-cia-no-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-£or-mil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; -62-

2-butil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--(1,1-dimetoxi-isopropi1)-7-hidroxi-1H-imidaz oC4,5-d]pir idaz ina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-113metil3-4- (1--oxo-butil)-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-butil-1-C[2'-(1H-tetraz o1-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-(1--oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-but.il-l-CC2(lH-tetrazol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-1H--imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dif1uoro-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-1-[[2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dibromo-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-1-C[2(lH-tetrazol-5-il) Cl, 11'-bifenil3-4-il3metil3-lH-imidazo C 4,5-d 3 pir idaz ina-4,7-dio1; 2-metil-1-CC2ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-ditio-1H-imidazo C4,5-d3pir idaz ina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dimetoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dietoxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diisopropiloxi-ΙΗ-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-roetil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dieielohexiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--difenoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dibenz iloxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; -63-

2-metil-l-CC2'- (lH-tetrazol-5-il)Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-d ime t i 1-1H-imidaz o [ 4 f 5-d ] pix’idas ina; 2-metil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bi£enil3-4-il3metil3-4,7-dietil-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil- 1-CC2'- (lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--diciclohexi1-1H-imidazo[4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-l-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-difenil-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3raetil3-4,7--di(feniletil)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-d iamino-1H-imidaso C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--bis{2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metíl3-4,7--dimetiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dietiltio-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--diisopropiltio-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diciclohexiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2 r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3-4,7--difeniltio-ΙΗ-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dibensiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--diacetiloxi-1H-imidazoC 4,5-d3 piridaz ina; -64- 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3raetil3-4,7--diisopropanoiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dibenzoiloxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-metil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diciclohexanoiloxi-1H-imidazo[4,5-d]piridaz ina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis(metoximetiloxi)-1H-imidazo C4,5-d 3piridaz ina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifeni!3-4-il3metil3-4,7--bisímetoxi-l-etiloxi)-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-metil-1-CC2'- (lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diciano-1H-imidazo C4,5-d]piridaz ina; 2-metiI-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--di(formil)-1H-imidazo[4,5-d]pirida2 ina; 2-metiI-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-di (1,1'-dimetoxi-isopropil)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-di(l-oxo-but i1)-1H-imidaz o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil3-7-hi-droxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3-4-olo-ro-7-hidroxi- 1H- imidazo C 4,5-d 3 pir idaz ina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3-4-e-til-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-metil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-pro-pil-7-Mdroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2 r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4-iso-propil-7-hidroxi- 1H- imidazo C 4,5-d3 pir idaz ina; 2-metil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil3-4-ci-clohexil-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-me-toxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; -65- 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-clohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 pir idaz ina; 2-metil-l-[ [2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-flu-oro-7-hidroxi-1H-imidaz o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-bro-roo-7-hidroxi-1H-imidaz o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-l-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propiloxi-7-hidroxi-lH-iraidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-clohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il]metil3-4-fe-noxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ben-s iloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-(fe-niletil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il}Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-(2— dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(3— dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-me-ti1tio-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-etiltio-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propiItio-7-hidroxi-1H-imidaz o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-oi-elohexiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-£e-niltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 66-

2-metil-l-CC2 (lH-tetrazol-5-il) [1, l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ben-siltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2 (lH-tetrazol-5-il) [ 1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4-ace-tiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-metil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propano iloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metil3-4-ben-soiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C i,1'-bifenil3-4-il]metil3-4-ci-elohexanoiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d3 piridazina; 2-metil-1-CC2 '- (lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il]metil3-4- (me-toximetiloxi)-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(1H-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(me-toxi-1-etiloxi)-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-cia-no-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2ClH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-for-mil-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(1-,1-dimetoxi-isopropi1)-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il]metil3-4-(1--oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(1--oxo-ciclohexi1)-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d 3 pir idaz ina; 2-metil-1-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-C C2'-ClH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-dicloro-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-isopropil-1-C C2'-ClH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-difluoro-1H-imidazoC 4,5-d 3 piridaz ina; -67- 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C 1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibromo-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— lH-imidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-isopropil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- ditio-lH-imidazoE4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dimetoxi-1H-imidaao C4,5-d]piridazina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)EI,l'-bifenil]-4-il]metil]— 4.7- diisopropiloxi-lH-iroidaaoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]— 4t7-diciclohexiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill— 4.7- difenoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diben3Íloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dimetil-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-C C2'-{lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bi£enil3-4-il]ifietill— 4.7- dietil-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2r-ClH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciclohexil-lH-imidazoC4,5-d3piridazinaj 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4t7-difenil-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di{feniletil)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diamino-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; -68- 2-isopropil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metil]— 4.7- bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-C[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imida3o[4,5-d3piridasina; 2-isopropil-l-C[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dimetiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-[C2r-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-C[2{lH-tetraaol-5-iDCl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dic iolohexi11 io-1H-imidaz o[4,5-d 3 piridazina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[l,l'-bifenil3-4-il3roetil3— 4.7- difeniltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibenziltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil]— 4.7- diacetiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di isopropanoiloxi-1H-imidaao C4,5-d 3 piridas ina; 2-isopropil-l-[[2 '- (lH-tetraaol-5-il) [1, l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibenzoiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridasina; 2-isopropil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciclohexanoiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-[[2ClH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoximetiloxi)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-C[2 r-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-l-etiloxi)-lH-iraidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil]— 4.7- diciano-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2'- (lH-tetrazol-5-il) C1,1'-bifenil3-4-il3raetil3— 4.7- di(formil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina;

2-isopropil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifsnil3-4-il3metil3— 4.7- di(l,1'-dimetoxi-isopropil)-1H-imidazo C 4,5-d]piridazina; 2-isopropil-l-C[2 '-(lH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di(l-oxo-butil)-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil- 1-C C2 '- (lH-tetraaol-5-il) C1,1 ''-bifenil3-4-il3metil3— 7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--cloro-7-hidroxi-1H-imidaa o C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-isopropil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--eti1-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaaina; 2-isopropil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4--propi1-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5-d 3 piridaa ina; 2-isopropil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4--isopropil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--metoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC 4,5-d3piridaa ina; 2-isopropil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)£1,1'-bifenil3-4-il3meti!3-4--ciclohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 pir idaa ina; 2-isopropil-l-CC2 '- (lH-tetraaol-5-il) Cl, 1''-bifenil3-4-il3ffietil3-4--fluoro-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-isopropil-l-C C2 ,'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--bromo-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-l-CC2'-{lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--isopropiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridaaina; 2-isopropil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--ciclohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidaa o C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-isopropil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--fenoxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3piridaa ina; 2-isopropil-l-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--benailoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina;

2-isopropil-1-C[2'-(1H-tetrasol-5-il)C1,1r-bifenil]-4-il]metil3-4--fenil-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridas ina; 2-isopropil-l-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--<f enileti1)-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-isopropil-l-[[2 ClH-tetrazol-5-il) Cl, 1 ,'-bifenil]-4-il]metil] — -4- (2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridasi-na; 2-isopropil-1-CC2QH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4(3-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazi-na; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill-4--metiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5~d]piridazina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4--etirtio-7-hidroxi~lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bi£enil3-4-il3metil3-4--isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3pÍridaairia; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--ciclohexiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--feniltio-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d3 piridaz ina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil]-4--benziltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1— CCS'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il]metil3-4--acetiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il]metil]-4--isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil]-4--benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3-4--ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--(metoximetiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina;

2-isopropil-l-C C2{lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3raetil3-4--(metoxi-1-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-[[2 '- (lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil.3-4-il3meti3.3-4--ciano-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-isopropil-l-[[2 '-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--forrai1-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d]pir idaz ina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4- íl,1-dimetoxi-isopropil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil]-4-il3raetil]-4-{1-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3--4-Cl-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-iroidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil]-4-il3metil3-4--ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3raetil3--lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-dicloro-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-difluoro-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-dibrorao-1H-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-[[2ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--lH-iraidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-ditio-1H-imidazoC 4,5-d]piridaz ina; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dimetoxi-1H-imidazo14,5-d3 piridaz ina; 2-neopentii-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il3metil3--4,7-dietoxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1.l'-bifenil3-4-il3metil3--4f7-diisopropiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 72-

2-neopentil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-diciclohexiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C[2ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-difenoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C [2 (lH-tetrazol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3metil3- -4,7-dibenz iloxi-1H-imidazo C4,5-d3 piridazina; 2-neopentil-l-[[2(lH-tetrasol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— -4,?-dimetil-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C[2 (lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metill— 4.7- dietil-lH-imidazoC4,5-d3piridasina; 2-neopentil-l-[[2QH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropil-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1- C C2'-<lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3~ 4.7- diciclohexil-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C[2'- ClH-tetrazol-5-il) C1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- difenil-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C C2'- UH-tetrasol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di(feniletil)-lH-imida2o[4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diamino-1H-imidazo C 4,5-d 3piridaz ina; 2-neopentil- 1-C[2 '-UH-tetrazol-5-il) [ 1,1 '-bifenil3-4-il3metill— 4.7- bis(2-dimetilaminoetilamino)-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3raetil3— 4.7- dimetiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(1H-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3netil3— -4,7-dietiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-{lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di isopropiltio-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-neopentil-1-CC2 r-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicielohexiItio-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; -73- 2-neopentil-l-CC2 r-(lH-tetrazol-5-il)[1,1"-bifenil]-4-il]metil3— -4 f 7-difeniltio- lH-imidazoC4, 5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C C2(lH-tetrazol-5~il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibenailtio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il3metil3— 4.7- diacetiloxi-lH-imidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il]raetil3— 4.7- diisopropanoiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibenzoiloxi-lH-imida20[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciclohexanoiloxi-1H-imidazo[4,5-d 3 piridazina; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metill— 4.7- bis(metoximetiloxi)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C C2'- (lH-tetrazol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciano-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2 r-ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di(formil)-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il]ffietil]— 4.7- di(1,1'-dimetoxi-isopropil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di(l-oxo-butil)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(IH-tetrazol-S-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2 '- (lH-tetrazol-5-il) Cl. l'-bifenil3-4-il3iaetil3— 4-cloro-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-etil-7-hidroxi-lH”imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil- 1-CC2'- (lH-tetraaol-5-iDCl, 1',-biferiil3-4-il3metil]-4--propil-7-hidroxi-1H-imidazo C4,5-d]pir idaz ina;

2-neopentil-1-CC2ClH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenill-4-illmetill-4--isopropil-7-hidroxi-lH-iraidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-l-C C2'-{lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il]metill-4--eiclohexil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il) Cl, l'-bifenil]-4-il]πϊetil]-4--lϊ5etoxi-7“hidroxi- 1H-imidaao C4,5-d1piridaa ina; 2-neopentil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenill-4-illmetill-4--eielohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidaao[4,5-dlpiridaa ina; 2-neopentil-1-CC2ClH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenill-4-illmetil3-4--fluoro-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-l-C[2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenill-4-il3raetill-4--bromo-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d1pir idaa ina; 2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenill-4-illmetill-4--isopropiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenill-4-illmetill-4--eielohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-dlpiridazina; 2-neopentil-l-CC2 r- (lH-tetraaol-5-il) C1, l'-Mfenill-4-illmetill-4--fenoxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d1piridaa ina; 2-neopentil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenill-4-illraetill-4--bens iloxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d1piridaa ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenill-4-illmetill-4--fenil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-l-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenill-4-illmetill-4--(feniletil)-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d1piridaa ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenill-4-illmetill-4--C2dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d1piridaa ina; 2-neopentil-l-CC2r-(lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenill-4-il3metil3-4--ÍSdimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5-d1piridaa ina; 2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenill-4-illmetill-4--metiltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenill-4-illmetill-4--etiltio-7-hidroxi-lH-irnidaaoC 4,5-dlpiridaaina; 75

2-neopentil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2 '-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--eiclohexiltio-7-hidroxi~lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2 (lH-tetrazol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil3-4--feniltio-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d3 plridazina; 2-neopentil-l-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il]metil3-4--bensiltio-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d3 piridaz ina; 2-neopentil-l-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--aeetiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--isopropano iloxi-7-hidroxi-1H-imidaa o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-l-CC2'- (lH-tetrasol-5-il) Cl, l,‘-bifenil3-4~il3metil3-4--bensoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-- (iBetoximetiloxi)-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4--(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--ciano-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-1-CC2ClH-tetrasol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--formi1-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill— 4-(1,1-dimetoxi-isopropil)-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-C C2ClH-tetrasol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-í1-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-í1-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--eiclohexiloxi-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d3pir idas ina; 76- 2-eielohexil-l-[[2'- (lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicloro-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-C[2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- difluoro-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibromo-1H-imidazoC 4,5 - d 3 pir idaz ina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— lH-imidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-ciclohexil-1-CC2 (lH-tetrazol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil]— 4.7- ditio-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dimetoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-[C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietoxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bi£enil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropiloxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2 r- (lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciclohexiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3raeti!3— 4 ,7-difenoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-C C2"-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibenziloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4 f7-dimetil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil- 1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il) C1,1 r-bifenil3-4-il3metil3— 4 f7-dietil-lH-iffiidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil- 1-C[2 '- (lH-tetrazol-5-il) C1. l'-bi£enil3-4-illiBetil3— 4.7- diciclohexil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 77- 2-eiclohexil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]— 4.7- difenil-lH-imida3o[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4«?-di(feniletil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-1- [ [2'- (lH-tetrazol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3raetil3— 4.7- diamino-lH-imidazo[4,5-d3piridaaina; 2-eiclohexil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis (2-dimetilaminoetilaroino)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4 f7-dimetiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietiltio-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bi£enil3-4-il3metill— 4.7- diisopropiltio-1H-imidazoí 4,5-d3piridaz ina; 2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciclohexiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-eiclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- difeniltio-1H-imidazo[4,5-d3 piridaz ina; 2-eiclohexil-1-[[2'- ClH-tetrazol-5-il) [1, lr-bifenil3-4-il3iBetil3— 4.7- dibenziltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-1-[[2 r-(lfí-tetrazol-5-il)[1,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diacetiloxi-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropanoiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-1-[ [2(lH-tetrasol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3inetil]— 4.7- dibenaoiloxi-lH-imidazo[4,5-d3pirida3ina; 2-ciclohexil-l-[[2'-ClH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciclohexanoiloxi-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[l,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoximetiloxi)-lH-imida3o[4,5-d3pirida3ina;

2-ciclohexil-1-[[2 r-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidazo[4,5-d]piridaz ina; 2-cielohexil-1- [ [2'- (lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciano-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di(formi1)-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; 2-ciclohexil-1-[ [2 '- (lH-tetrazol-5-il) [ 1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- di(1,1'-dimetoxi-isopropi1)-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; 2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4f7-di(l-oxo-butil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-[[2 r-ClH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4-eloro-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4-etil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bi£enil3-4-il3metil3— 4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropil-7-hidroxi-1H-imidazo!4,5-d3piridaz ina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-metoxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-[[2 r-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazo[4.5-d3piridasina; 2-ciclohexil-1-[ [2'-(lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-bromo-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; 2-ciclohexil-1-[[2r-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropiloxi-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; -79- 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d]piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill— 4-fenoxi-7-hidroxi-1H-imidaz o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-benziloxi-7-hidroxi-lH-iraidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil- 1-CC2(lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3n»etil3— 4-(feniletil)-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-(2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazi-na; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil3— 4-(3-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridazi-na; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrasol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil3— 4-metiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1— CCS'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-etiltio-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-eielohexil-l-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-ílH-tetrazol-õ-il)Cl,1”-bifenil3-4-il3ffietil3— 4-ciclohexiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-fenilt.io-7-hidroxi- lH-imidaBoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-<lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-bensirtio-7-hidroxi-lH-imida3oC4,5-d3piridazina; 2-cielohexil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il) Cl, r-bifenil3-4-il3metil3— 4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridasina; 2-ciclohexil-1-CC2ílH-tetra3ol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; -80- 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il]metil]— 4-henzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-eiclohexil-1-[C 2'-(lH-tetraaol-5-il)[l,l'-bi£enil]-4-113metil3~ 4-eielohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazot4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il>[1,1'-bifenil]-4-il3metil3— 4-(metoximetiloxi)-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d 3piridaz ina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-ímetoxi-1-etlloxi)-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-eiclohexil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4-eiano-7-hidroxi-1H-imidazot 4,5-d]piridaz ina; 2-eielohexil-1-CC2'-ílH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-formil-7-hidroxi-1H-imidazo[4,5-d]piridaz ina; 2-eiclohexil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il3metil3--4-(1,1-dimetoxi-isopropil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazi-na; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il3metil3--4-Cl-oxo-but i1)-7-hidroxi-1H-imidaz oC4,5-d3pir idaz ina; 2-ciclohexil-l-[[2{lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4-(1-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-ciolohexil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-L C2'-(1H-tetrazo1-5-i1)[1,1'-bifenil]-4-il3metil]-7--propil-4-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-l-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-hi-droxi-1H-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-1-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il]metil]-1H-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2'-ílH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4--pentanoiloxi-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-C[2QH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il3metil]-4-ci-clohexanocarboniloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-C[2'-ClH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil]-7-(2,-2-dimetilpropanoiloxi)-4-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; -81- 2-butil-l-C C2'- (lH-tetraaol-5-il) [1,1 '-Mfenil]-4-il]roetil]-4- (2,-2-diffletilpropanoiloxi)-7-hidroxi-lH-imida3o[4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis-(2,2-dimetilpropanoiloxi)-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nilacetilcloreto-7-h.idroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; e 2-butil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diacetil-1H-imidaao[4,5-d3 piridaaina;

Uma outra família de compostos específicos de mais particular interesse dentro da fórmula I é formada por compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo que consiste dos seguintes; ácido 4'-[(2-butil-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l-il)metil3[l,l'~ -bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-dicloro-lH-imida2o[4,5-d3pirida3in-l-il)-metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-lH-imida3oC4i5-d]piridaain-l-il-4J7-diol)-metil3[l,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-ditio-1H-imidaaoL4,5-d3piridaain-1-il)- metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-dimetoxi-1H-imidaao[4,5-d3piridaain-1-il)-metil3 C1,1'-bifenil3~2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7“diisopropiloxi-lH-imida3o[4,õ-d3pirida3Ín--l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4[(2-butil-4,7-difenoxi-IH-imidaaoC4,5-d3piridaain-1-il) -metil3[1,1'-bifenil3-2-oarboxílieo; ácido 4C(2-butil-4,7-dimetil-1H-imidaaot 4,5-d3piridaain-l-il>-metil3 Clslr-bifenil3-2-earboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-diisopropil-lH-imida3o[4,5“d3piridaain-l--il)metill[1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

ácido 4'-[ {2-butil-4,7-difenil-lH-imidazo[!4l5-d]pirida2in-l-il}-roetil][1,1'-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-di(feniletil)-lH-ifflida30[4,5-d]piridasin--l-il)metil3Cl,l'-bifeni3J-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilaffiino-lH-imidaao-C4,5-d]piridaain-l-il)raetil]C1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4,7-diisopropiltio-lH~imidaaoC4,5-d]piridazin“ - 1-iDraetil] C1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[(2-buti3.-4,7-difeniltio-lH-imidazot4,5-d3piridazin-l--il)metil][1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4r-[ (2-butil-4,7-diaceti3.oxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l--i3L)raetil3 C1,1 '-bif enil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4,7-dibena iloxi-1H-imidazo[4,5-d3pirida2in-1--il)metil3C í,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4C(2-butil-4,7-bis(metoximetiloxi)-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin- 1-il) metil3 C1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'-[C2-butil-4,7-di-(formil)-lH-imidazoC4,5-d3piridazinlil) met.i3.3Cl,1r-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l-il>-metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4(2-butil-4-cloro-7-hidroxi-lH-iffiidaao[4,5-d3piridazin--1-il)metillC1,1'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4-metil-7-Mdroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaain“ -l-i3.)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaain--1- il) loetil 3 C1,1' -bif enil 3 -2-carboxí lico; ácido 4'-[(2-butil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidaaoC4f5-d3piridaain--l-il)meti3.3C1,l'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-butil-4-benziloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-lil)metil3 C1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4(2-butil-4-fenil-7-hidroxi-lH-iraidaaoC4,5-d3piridasi-n-lil)metil3C1,1'-bifeni!3-2-carboxilÍco; -83-

ácido 4'-[(2-butil-4-(feni3.etil)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d3piri-dazin-lil)meti3.3El,1'-bif enil. 3-2-earboxílico; ácido 4'-C C2-butil-4- (2-diffietilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-iiBi-dazo[4,5-d3piridazin-lil)i)aetil3El,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-butil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3- piridaa in-lil)raetil3C1,1'-bifenil]-2-carboxilico; ácido 4'-E (2-buti3.-4-feniltio-7-hidroxi-lH-iinidazoE4,5-d3piri- dazin-lil)metil3C1,1'-bifenil3-2-carboxí3.ico; ácido 4(2-butil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoE4,- 5-d]piridazin-lil)iaetil][ 1, i'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E (2-iDetil-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l-il)iDetil3E- 1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E (2-roetil-4,7-dicloro-lH-irnidazoE4,5-d3piridazin-l-il)-nietil3 [ 1,1 '-bif enil3-2-carboxílico; ácido 4r-C(2-metil-1H-imidasoE 4,5-d3piridazin-l-il-4,7-diol)-nsetil3 C1,1 '-bif enil 3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-metil-4)7-ditio-lH-imidazoE4,5-d3piridazin-l-il)- inetil3E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E (2-rnetil-4,7-dimetoxi-lH-imidazoE4,5-d3piridazin-l-iD-i»etil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-metil-4,7-diisopropiloxi-lH-imidazoE4,5-d3piridazin--l-il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxxlico; ácido 4'-E (2-metil-4,7-difenoxi-lH-irQÍdazoE4,5-d3piridazin-l-il5-metil3 E1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 r-E(2-metil-4,7-diinetil-lH-imida3o[4,5-d3piridazin-l-il}-metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E C2-metil-4,7-diisopropil-lH-imidazoE4,5-d3piridazin-l--il)metil3 E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-metil-4,7-difenil-lH-imidazoC4I5-d3pirida3Ín-l-il)-nsetil3El, l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-E(2-metil-4,7-di(feniletil)-lH-imidasoE4,5-d3piridasin--l-il)metil3El,1'-bifenil3-2-carboxílico; -84- ácido 4 '-[(2-metil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-imida-3o[4,5-d3piridaain-l-il}metil][l,l'-bifenil3-2-earboxílico; ácido 4'-í(2-raetil-4,7-diisopropiltio-1H-imidazoC4,5-d3piridazÍn--l-il)metil3Cl, l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4C(2-metil-4,7-difeniltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-1--iDmetil] [1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-diacetiloxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l--il)metil3 [ 1, í '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4' - [ C2 - me t i 1- 4,7-dibenaoiloxi-1H-imidazo[4,5-d3piridazin-1--il)metil]C1,1'-bifenill-2-carboxilieo; ácido 4'-[(2-metil-4,7-bisíffietoximetiloxi)-lH-ifflidazoC4,5-d]piri-das in- 1-il)meti13[1,1'-bifeni1]-2- car boxí 1 ico; ácido 4'-[(2-metil-4,7-di-(formil)-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l--il)metil3 í 1,1 '-bif enil3-2-carboxílico; ácido 4'-[ C2-metil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l-iD-iBetil] [ 1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--l-il)metil3C 1,1 '-bifen.il3-2-carboxílico; ácido 4'-C C2-metil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin--l-il)raetil3C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin--l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-dlpiridasin-- l-il)metil3 [1,1 '-bifenil3-2-carboxílico·, ácido 4'-[ C2-metil-4-benziloxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3C1,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridasin--l-il)metil3C1,1'-bifenil]-2-carboxílieo; ácido 4'-[ (2-metil-4- (feniletil)-7-Mdroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-iDmetilH 1, l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[ (2-metil-4- (2-dimetilaffiinoetilamino)-7-hidroxi-lH-iii&i-dasoC4,5-d3pirida3in-l-il)metil][1,l'-bifenil3-2-earboxílico; -85-

áeido 4'-[ (2-metil-4-isopropirtio-7-Mdroxi-lH-imida3o[4,5-d3-

Piridazin-l-il)metil3[1,1r-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-metil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imida30[4,- 5-d3piridaain-l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[ (2-isopropil-lH-imida3o[4,5-d]piridaaiix-l-il)metil3[- 1,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4C(2-isopropil-4,7-dicloro-lH-imidaso[4,5-d3piridaain-1--iDsaetil] C1,1 '-bifenil3~2-carboxílico; ácido 4(2-isopropil-lH-imida3o£4,5-d]pirida3in-l-il-4,7-diol)-roetil][1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-isopropil-4)7-ditio-lH-imidaaoC4,5-d3pirida3Ín-l--iDmetil] [1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 r-[C2-isopropil-4,7-dimetoxi-lH-imida3o[4,5-d3pirida3Ín--l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4[(2-isopropil-4,7-diisopropiloxi-1H-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-l-iDmetil] [1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4,7-difenoxi-1H-imidaao[4,5-d 3 piridas in- -1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-C(2-isopropil-4,7-dimetil-lH-imidaaot4,5~d3pirida3in--l-il)metil311,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4 r-C(2-isopropil-4,7-dÍisopropil-lH-imida3oC4,5“d3pirida-sin-l-il)metil3[l,1r-bifenil3~2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-difenil-lH-imidasoE4,5-d3piridaain-1--iDmetil] C1,1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4r-[(2-isopropil-4,7-di(feniletil)-1H-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-l-iDmetillCl, 1 '-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-isopropil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH-irai-daso[4,5-d3pirida3in-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diisopropiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-l-il)ifletil3[1,1'-bifenil3-2-carboxilico; 6- Ácido 4'- [(2-isopropil-4,7-difeniltio-1H-imidaao C4,5-dlpiridaain--l-il)metil][ 1, l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4,7-diacetiloxi-lH-imidaao[4,5-d]piri- dasin-l-il)raetil][1,1r-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[ (2-isopropil-4,7-diben3oiloxi-lH-iraidaao[4,5-d]piri-dasin-l-iDraetilHl,l'-bifenil]-2-carboxllico; Ácido 4C(2-isopropil-4,7-bis(metoxiraetiloxD-lH-iraidaaoCÁ,- 5-dlpiridasin.-l-il) metil] C1,1 '-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4CC2-isopropil-4,7-di(formil)-lH-imidazo[4,5-dlpiridasin--1-il)raetil][1,1'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4'-C(2-isopropil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridaain-l- -il)raetil]C1,1 '-bifenil]-2-carboxílico5 Ácido 4'-[(2-isopropil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piri- dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4 '-[ (2-isopropil-4-propil-7-hidroxi-lH~iinidazoC4,5-dlpiri-dasin-l-il)metil][l,1'-bifenill-2-carboxílico; Ácido 4(2-isopropil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imida2oC4,5-d3piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-isopropil-4-benailoxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4f- 5-d]piridaain-l-il)metil][l,1'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4(2-isopropil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piri-dasin-l-iDmetilH 1, l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[C2-isopropil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,-S-dlpiridasin-l-iDraetilHl, l'-bifenil]-2-carboxílicoi Ácido 4'-E(2-isopropil-4-(2-diraetilarainoetilamino)-7-hidroxi-lH--iraidaaot4,5-dlpiridasin-1-il)raetil][1,1r-bifenil]-2-carboxilieo; Ácido 4"-[(2-isopropil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidaao[4f-5-d]piridaain-1-il)raetil]C1,1r-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4(2-isopropil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-iraidaao[4,5-d]-Piridaain-1-il)raetil]C1,l'-bifenil]-2-carboxílico; -87- áciâo 4'-l(2-isopropil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-1H-iroidaao E4,-5-d]piridaain-l-il)metil3E1,1r-bifeni3.3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-lH-imidaao[4,5-d3pirida3in-l-il)metil][-1 f 1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; ácido 4'- C(2-neopentil-4,7-dicloro-1H-imidazoE 4,5-d3piridaa in-1--iDmetill [ 1,1 ,'-bifenil3-2-carboxílico·, ácido 4'-[(2-neopentil-1H-imidazoE4,5-d3piridazin-l-il-4,7-diol)-metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4^-ditio-lH-imidazotá.õ-dlpiridazin-l- -iDiaetil] E 1,1 '-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-E(2-neopenti1-4,7-d iraetoxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaain- -l-il)metil][l,l'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4"-[C2-neopentil-417-diisopropiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-difenoxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridasin--l-il)metil3[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C (2-neopentil-4,7-dimetil-lH-imidazoE4,5-d3piridazin-l--il)nietil3 [ 1,1 '-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-neopentil-4^-diisopropil-lH-imidaaoCá.õ-dlpiri- dasin-l-il)metil3Cl,1'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4(2-neopentil-4,7-difenil-lH-imidazoE4,5-d3piridazin~l--il)roetil3[1,l'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-di(feniletil)-lH-imidazoE4,5-d]piri-dasin-l-il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH- -iiaidaaoC4,5-d3piridaain-l-il)metil3[ 1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-diisopropiltio-lH-imidaaoC4,5-d3piri-dasin-l-iDmetillE 1,1 '-bifenill-2-carboxílico; ácido 4(2“neopentil-4,7-difeniltio-lH-imidaao[4,5-d]piridasin--l-il)metil3C1,l'-bifeni!3-2-carboxílico; ácido 4'-E C2-neopentil-4,7-diacetiloxi-lH“imida3oC4,5-d]piri- dasin-l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico; 88- ácído 4'-[(2-neopentil-4,7-dibenaoiloxi~lH-imidaao[4,5-d3pirí- dasin-1-il)metil![1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4,7-bisCmetoximetiloxi)-lH-imidazoC4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4,7-di(formil)-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l- -il)metil3 C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piri- dasin-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri- dasin-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[C2-neopentil-4-benailoxi-7-hidroxi-lH-imidazo[4,- 5-d3piridaain-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri- dasin-1-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-neopentil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidaao[4 5-d3piridaain-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil~4-(2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH- -imidazo[4,5-d3piridazin-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[C2-neopentil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d3piridazin-l-il)metll3[l,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-feniltio-7-Mdroxi-lH-imidaao[4,5-d3- piridaain-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,- 5-d3piridaain-1-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[(2-ciclobexil-lH-imidaso[4,5-d3piridazin-1-il)metil3[- 1,l'-bifenil3-2-carboxilico;

Acido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-dicloro-lH-imidazo[4,5-d3piridazin--l“il)raetil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-ciclohexil-lH-imidazo[4,5-d]piridazin-l-il-4,7-di-oDmetilDCl, 1 '-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4C(2-ciclohexil-4,7-ditio-lH-imidaaoC4,5-d3piridasin-1--iDmetil] C1,1 '-bi£enil3-2-carboxílico;

Acido 4 '-[(2-ciclohexil-4,7-dimetoxi-lH-imidasoC4,5-d3piridasin--l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4C (2-ciclohexil-4,7-diisopropiloxi- 1H-iraidazoC 4,5-d3piri-dasin-1-il)metil3[1,1'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4(2-ciclobexil-4,7-difenoxi-lH-imidazo[4,5-d3pirida2in--l-il)metil3[l,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-dimetil-lH-imida3o[4,5-d3pirida3in--l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4(2-eielohexil-4,7-diisopropil-lH-imida3oC4,5-d3pirida-sin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[{2-ciclohexil-4,7-difenil-lH-imidaao[4,5-d3piridazin-l--il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7“di(feniletil)-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-bis(3-dimetilaminopropilamino)-lH--iiaidazo[4,5-d3pirida3in-l-il)metil][l, 1 '-bifenil3-2-earboxílico; Ácido 4'-[C2-ciclohexil-4,7-diisopropiltio-lH-imidazoC4,5-d]-piridazin-l-il)metil3[l,l'-bifenil]-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4 ^-difeniltio-lH-imidazoCÁ,5-dlpirida-sin-l-il)metil3[1,1'-bifenil3-2-carboxílieo; Ácido 4C(2-eielohexil-4,7-diacetiloxi-1H-imidaaoC 4,5-d3piri-dasin-l-iDmetillEl, l'-bi£enil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-ciclohexil-4,7-diben30Íloxi-lH-imida3o[4J5-d3piri-dasin-l-il)metil][l,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4,7-bisCmetoximetiloxi)-lH-imida3oE4,-5-d3piridaain-l-il)raetil3 C1,1'-bifenil3~2-carboxilico; 90- Ác ido 4r-[(2-c iclohexi1-4,7-di(formi1)-1H-imidazo C 4,5-d 3 pir ida- sin-l-il)metil3[1,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4' - [ (2 - c iclohexi1-7-hidroxi-1H-imidaz o[4,5-d]piridazin-1- -iDmetil] í 1,1 '-bifenil]-2-carboxilico;

Acido 4'-[ (2-ciclohexil-4-cloro“7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-iDmetillCl, 1 '-bifenil3-2-carboxilico;

Acido 4 r-[{2-ciclohexil-4-metil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-1-il)metillC1,1'-bifenil]-2-carboxilico; Ácido 4r-í(2-ciclohexil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d]piri-dasin-l-il)metil]C1,1'-bifenil3-2-carboxIlico;

Acido 4'-[(2-ciclohexil-4-fluoro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4"-[(2-ciclohexil-4-benziloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,- 5-ct]piridasin-l-il)metil3[ 1,1'-bifeni!3-2-carboxílico;

Acido 4'-[(2-ciclohexil-4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri- dasin-l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxilico; Ácido 4'-C(2-ciclohexil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4f- 5-d3piridazin-l-il)metil3 C1,1r-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(2-dimetilaminoetilaroino)-7-hidroxi-lH--imidaao[4,5-d3pirida3in-l-il)metil3Cl,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-isopropiltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4'-[{2-ciclohexil-4-feniltio-7-hidroxi-lH-imidasoC4f- 5-d3piridaain-l-il3metil3Cl,1r-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4 r-[(2-ciclohexil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaso[-4,5-d3piridazin-l-il)metil3C1,lr-bifenil]-2-carboxilico; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)[lIlr-bifenil3-4-il3metil3-lH-i-midasoCÁ,5-d3piridasina; 2-hutil-l-[[2 r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dicloro-1H-imidaao C4,5-d3 piridas ina; 2-butil-l-[C2(lH-tetrasol-5-il)[1,1r-bifenil3-4-il3metil3-lH— imidasoC4,5-d3piridasina-4,7-diol; -91-

2-butil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)[l,r-bifenil]-4-il]metil3“4.7-ditio-1H-imidazo C 4,5-d]piridasina; 2-butil-l-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4,7— dietoxi-1H-imidazoC4,5-d]piridasina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4,7-diisopropiloxi-1H-imidazo[4,5-d 3piridas ina; 2-butil-1-C C2(lH-tetrasol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil]-4,7-diciclohexiloxi-1H-imidazo[4,5-d 3 piridas ina; 2-butil-1-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il3metil3-4,7-difenoxi-ΙΗ-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il]roetil]-4,7— dimetil-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil-1-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil]-4,7— diisopropil-lH-iraidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— difenil-1H-imidazoC 4,5-d3 piridaz ina; 2-butil- 1-CC2 (lH-tetrazol-5-il) C1. l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis C2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidaao[4,5-d3piridazina; 2-butil- l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[l1l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— diisopropiltio-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-butil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il3metil]-4,7— dibenziltio-1H-imidas o[4,5-d 3 pir idas ina; 2-butil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)[1.1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diacetiloxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-1-C[2 (lH-tetrazol-5-il) [1.1 '-bifenil3-4-il3metil3-4.7— dibensoiloxi-lH-imidasoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-[[2ClH-tetrazol-5-il)[1,1r-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bisCmetoximetiloxi)-1H-imidazoC 4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil-1-CC2'-ClH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4,7-bis Cmetoxi-1-etiloxi)-1H-imidazoC4,5-d3piridasina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diciano-1H-imidas o[4,5-d 3 piridaz ina; -92- 2-butil-l-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3raetil3-7-hi-droxi-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-cloro-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d]piridaz ina; 2-butil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-propil-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-l-[C2r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3~4-il3metil3-4-iso-propil-7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaa ina; 2-butil-l-CC2r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,r-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-clohexi1-7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d 3 piridaa ina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4-iBe-toxi-7-hidroxi-1H-imidaa oC4,5-d3pir idaa ina; 2-butil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nil-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d]pir idaa ina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-(3-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2ClH-tetrasol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3~4-etiltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3-4-benailtio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C[2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ace-tiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2 '- (lH-tetraaol-5-il) C1,1'-bifeni^^-i^meti^^-iso-propanoiloxW-hidroxi- 1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaa ina; 2-butil-l-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ben-soiloxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 pir idaa ina; 2-butil-l-C C2'-ílH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3-4-ei~ clohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl.l'-bifenil3-4-il3metil3-4-{roe toxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-cia-no-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; -93- 2-metil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil]-lH-iraidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C[2'- (lH-tetrasol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dicloro-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il>Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-lH-iroidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil3-4,7-ditio-1H-imidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenill-4-il3metil3-4,7-dietoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3raetil3-4,7-diisopropiloxi-1H-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenil]-4-il3metil3-4,7-diciclohexiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-1-C C2(lH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-difenoxi-ΙΗ-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il3metil3-4,7-dimetil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-difeni1-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis(2-dimetilaminoetilamino)-1H-imidazo C 4,5-d3 piridazina; 2-metil-1-CC2r-(1H-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diisopropiltio-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-dibenziltio-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-1-CC2'-<lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-diacetiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil]-4,7-dibenzoiloxi-1H-imidazo!4,5-d3 piridaz ina; -94- 2-nsetil-l-[[2QH-tetraaol-5-il)Cl, l'-bifenil3-4-il3roetil3-4,7— bis(metoximetiloxi)-1H-imidaaoC 4,5-d 3piridaaina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaaina; 2-metil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenil]-4-il3raetil3-4,7-diciano-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaaina; 2-metil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-7-hi-droxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridaaina; 2-metil-l-C C2(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-clo-ro-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-pro pil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-l-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-metil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ei-cloliexil-7-hidroxi- 1H- imidaaoC 4,5-d 3 pir idaa ina; 2-metil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-me-toxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d3piridaa ina; 2-metil-l-C C2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-£e-ni1-7-hidroxi-1H-imidaao C4,5-d3piridaa ina; 2-metil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-(3--dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3-4-e-tiltio-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-l-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-be-nsiltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d]piridaaina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1"-bifenil]-4-il3metil]-4-ace-tiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-iso-propanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-metil-1-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ben-aoiloxi-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d3piridazina; -95-

2-metil-l-EΕ2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il3metil3-4-cie-lohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d]piridazina; 2-metil-l-[E2(lH-tetrazol-5-il) [1,1 '-bifenil]-4-il3metil3-4- (m-etoxi-1-etiloxi)-7-hidroxi-1H-imidazo E4,5-d3 piridaz ina; 2-metil-l-[E2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-ano-7-Mdroxi-lH-imidazoE4,5-d3piridazina; 2-isopropil- 1-CE2'- (lH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenI13-4-il3metil3— 1H-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-EE2'-(lH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicloro-1H-imidazo E 4,5-d]piridaz ina; 2-isopropil-1-EE2'-ClH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3metil3— lB-imidazoE4,5-d]piridazina-4,7-diol; 2-isopropil-l-CE2'-ClH-tetrazol-5-il)El,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- ditio-lH-imidazoE4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-EE2'-(lH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3roetil3— 4.7- dietoxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-EE2 '- (lH-tetrazol-5-il)El, 1 '-bifenil3-4-illmet.il]— 4.7- diisopropiloxi-lH-imidazoE4,5-dlpiridazina; 2-isopropil-l-E[2r-(lH-tetrazol-5-il)El>1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dic iolohexiloxi-1H-imidaz o E 4,5-d 3 piridazina; 2-isopropil-l-CE2'-ClH-tetrazol-5-il)El,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- difenoxi-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-isopropil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1r-bifenil]-4-il3metil]— 4.7- dimetil-1H-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CE2'-ClH-tetrazol-5-il)El,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropil-lH-imidazoE4,5-dlpiridazina; 2-isopropil-l-CC2'-(1H-tetrazol-5-il)[l, 1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- difenil-1H-imidazoE 4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)El,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-E E2'-(lH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina;

2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3~4-il3metil3— 4.7- dibenziltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diacet>iloxi-lH-imidazoC 4,5-d3pir idaz ina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dibenzoiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-EC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoximetiloxi)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]— 4.7- bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidazoC 4,5-d 3 piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil]— 4.7- diciano-1H-imidazoC 4,5-d 3piridaz ina; 2-isopropil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-cloro-7-hidroxi-lH-imida3oC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-C C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil]— 4-propi1-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridaz ina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropi1-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d 3 piridaz ina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metill— 4-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-metoxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metill— 4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill— 4-(3-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]— 4-etiltio-7-hidroxi-1H-imidaz o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-isopropil-l-EE2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metill— 4-benziltio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; -97-

2-isopropil-l-CC2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl, l'-bifenil3-4-il3iDetil3-4--aeetiloxi-7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d]piridaa ina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il]metil3— 4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piridasina; 2-isopropll-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-benaoiloxi-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d]piridasina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3raetil3— 4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d]piridaaina; 2-isopropil-1-C [2(1H-tetraaol-5-il) C1, l'-bifenil]-4-il3metil3— 4-(metoxi-1-etiloxi)-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d]piridaa ina; 2-isopropil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metil]— 4-ciano-7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d]pir idaz ina; 2-neopentil-l-CC2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]— 1H-imidaaoC 4,5-d]piridaz ina; 2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il]metil3— 4.7- dicloro-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil]-4-il3metil3— lH-imidazoC4,5-d]piridazina-4,7-diol; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il3metil3— 4.7- ditio-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietoxi-lH-imidazoC4,5-d]piridasina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil]-4-il3metil3— 4.7- diisopropiloxi-1H-imidaaoC 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicielohexiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridasina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il]metil3— 4.7- difenoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dimetil-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2r-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4 f7-diisopropil-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina;

2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3ffietil3— 4.7- difenil-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CÍ2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diisopropiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C C2r- ClH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metill— 4.7- dibenailtio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetraaol-5-iDLl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diacet iloxi-1H-imidaao C4,5-d3pir idaz ina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-i!3metil3— 4.7- dibenaoiloxi-1H-imidaa o C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3iBetil3— 4.7- bis(metoximetiloxi)-1H-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidaaoC 4,5-d3piridaz ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciano-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3— 7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-cloro-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil- 1-CC2 r- ClH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3— 4-propil-?-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropil-7-bidroxi-1H-imidaaoC4,5-d 3 piridaaina; 2-neopentil-1-CC2 "- ClH-tetrazol-5-il) C1,1 '-Mfenil3-4-il3metil3— 4-ciclohexil-7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-l-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3— 4-metoxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]— 4-fenil-7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3pir idas ina; -99- 2-neopentil-l-CC2 (lH-tetra2ol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-(3-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina 2-neopentil-1-CC2(lH-tetrazol-B-il)Cl,1'-bi£enil3-4-il3roetil3— 4-etiltio-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-benailtio-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-C C2r-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-C C2(lH-tetraaol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropanoiloxi-7-hidroxi- lH-iiaidaaoC4,5-dlpiridaaina; 2-neopentil-1-CC2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-Mfenil3-4-il3metil3— 4-benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetra2ol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-ciano-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d3piridaa ina; 2-ciclohexil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-dicloro-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-eiclohexil-l-CC2r-ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill--1H-imidaao C4,5-d3piridaa ina-4,7-dio1; 2-ciclohexil-l-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-ditio-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciolohexil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bi£enil3-4-il3metil3--4 f7-dietoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclobexil-l-CC2 r-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-diisopropiloxi-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaa ina; 2-eielohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,lr-bifenil3-4-il3metill--4,7-diciclohexiloxi-1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaa ina; 100- 2-ciclohexil-1-C C2 r~ (lH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3--4,7-difenoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bi£enil3-4-il3metil]--4,7-diraetil-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-diisopropil-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bi£enil3-4-il3metil3--4,7-difenil-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-iDCl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-bis(2-dimetilaminoetilamiiio)-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-diisopropiltio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-dibenailtio-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metill— 4.7- diacetiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2{lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-dibenaoiloxi-1H-imidaao C4,5-d3piridaa ina; 2-ciclohexil-1-C[2ClH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3--4,7-bis(metoximetiloxi)-1H-imidaao[4,5-d 3 piridaa ina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-l-etiloxi)-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-C C2ílH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- diciano-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2 r-ClH-tetraaol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3--7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil]— 4-cloro-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-ciclohexil-1-CC2 ClH-tetrasol-5-il) Cl, 1'-ΜϊβηϋΙ^-ϋΙΐΒΘΐΙΙΙ-^-ρ^ρϋ^-ΙπΛίτοχΙ- lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il3metil3— 4-isopropi1-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 pir idaa ina; -101

2-ciclohexil-1-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-eiclohexil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il) [1, l"-bifenil3-4-il3metil3— 4-metoxi-7-hidroxi-1H-imidaa o[4,5-d3piridas ina; 2-ciclohexil-l-CC2'-ClH-tetrasol-5-il)Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3--4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-dlpiridasina; 2-cielohexil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4-(3-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d3piridasi-na; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--4-etiltio-7-hidroxi-1H-imidazo C 4,5-d3 piridas ina; 2-ciclohexil-1-C[2 r-(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4-benailtio-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-C[2{lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-cielohexil-l-E C2 '- (lH-tetrasol-5-il) Cl, 1 ,'-bifenil3-4-il3metil3— 4-bensoiloxi-7-hidroxi-lH-imida3oE4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(1H-tetraaol-õ-il) Cl, r-bifenil3~4-il3metil3--4-ciclohexanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-EC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--4-(metoxi-l-etiloxi)-7-hidroxi-IH-imidazoC4,5-d3piridasina; e 2-ciclohexil- 1-C C2 '-(lH-tetrasol-5-il)Cl,1 '-Mfenil3-4-il3metil3--4-ciano-7-hidroxi-lH-ifflida3oC4,5-d3pirida3Ína; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl.1'-bifenil3-4-illmetil3--4-£ormil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetrasol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--4-(1,1-dimetoxi-isopropil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina 2-ciclohexil-1-CC2'-{lH-tetrasol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3raetil3--4-Ç1-oxo-butil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridasina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(iH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3--4-{1-oxo-ciclohexil)-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d3piridasina; -102-

2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il]metil]— 4- ciclohexiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridazina;

Uma outra família de compostos específicos de mais particular interesse dentro da fórmula I consiste em compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo que consiste dos seguintes: ácido 4'-[(2-butil-lH-imidaaoC4,5-d]piridaain-l-il)metil][l,1'--foifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-lH-imidaao[4,5-d3piridaain-l-il-4,7-diol)-metil][1,1r-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-t {2-butil-7-h.idroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaain-l-il}-metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaain-- 1-iDmetill [1,1 '-bif enil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaain--1-iDmetilH 1,1 r-bifenil3-2-earboxílicoí ácido 4 *-[ (2-butil-4-f luoro-7-Mdroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaain--l-il)metil][1,1"-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piri-dazin-l-il)metil][1,1'-bifenil3-2-carboxílicoí ácido 4"-[ (2-butil-4- (2-dimetilaminoetilamino)-7-Mdroxi-lH-imi-daao[4,5-d3piridaain-liDmetil][1,1'-bifenil3-2-earboxílico; ácido 4'-[(2-butil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,~ 5- d3piridaain-l-il}ffletil3[l,1'-bifenil3-2-earboxílieo; ácido 4r-[(2-metil-lH-imidaao[4,5-d3piridaain-l-il)metil3C- 1,1r-bifenil3-2-earboxílico; ácido 4[(2-metll-lH-imidaao[4,5-d3piridaa in-l-il-4,7-diol)- metill [ 1,1'-bifenil3-2-earboxílico; ácido 4'-[ {2-metil-7-hidroxi- 1H-imidaao[4,5-d3piridazin-1-il)- metil3[l, 1 '-Mfenil3-2-earboxílico;

Acido 4'-[ (2-metil-4-c3.oro-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin--l-i3.)metil3El,1'-bifenil3-2-carboxíl.ico;

Acido 4'-[(2-metil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin--l-il)metil3 C1,1'-bifeni!3-2-carboxílico;

Acido 4(2-metil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-dasin-l-il)raetil3C1,1r-bifenil3-2-carboxilico;

Acido 4(2-metil-4- (2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH-iiDi-dazo[4,5-d3piridazin-1-il)meti!3 C1,1 '-bifeni3.3-2-carboxl3.ico; Acido 4'-C(2-metil-4-isopropanoi3.oxi-7-hidroxi-lH-iroidazoE4,- 5-d3piridazin-l-il)metil3E1,l'-bifenil3-2-carboxí3.ico;

Acido 4'-[(2-isopropil-lH-iffiidasoC4f5-d3piridasin-l-il)metil3C-i,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-C(2-isopropil-lH-imidasoC4,5-d3piridazin-l-il-4,7-diol)-metil3 E1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico;

Acido 4'-E(2-isopropil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l- -il)metil3E1,1'-bifenil3-2-carboxílico; Ácido 4 '-E (2-isopropil-4-cloro-7-hidroxi-lH~imidazoE4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3Cl,1'-bifeni3.3-2-carboxi3.ico;

Acido 4'-C{2-isopropil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piri-dasin-l-il)metil3Cl,1'-Mfeni3.3-2-carboxi3.ico;

Acido 4'-E(2-isopropil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidazoC4f- 5-d3piridazin-l-il)iioetil3E 1,1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico;

Acido 4'-E(2-isopropil-4-(2-dimetilaminoetilamino)-7-Mdroxi-lH--imida3oE4,5-d3piridazin-l-il)raetil3E1,l'-bifeni3.3-2-carboxí3.ico; Acido 4 '-C(2-isopropil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoE4 5-d3pirida3in-l-il)metil3El,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-[ (2-neopentil-lH-"imidazoC4,5-d3pirida3in-l-il}metil]C-1f1'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4E(2-neopentil-1H-imidazoE4,5-d3piridazin-1-il-4,7-diol)-metil3E1,1'-bifeni3.3-2-carboxi3.ico;

Acido 4'-E(2-neopentil-7-hidroxi-lH-imídazoE4,5-d3piridaain-l- -il)roeti3.3[l, 1 '-bifeni3.3-2-carboxi3.ico; -104- ácido 4'-[(2-neopentil-4-cloro-7-hidroxi-lH-imidasoE4,5-d]piri“ dasin-l-iDmetillEl, l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-neopentil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d]piri-dasin-l-iDmetilHl,l'-bifenil3-2-carboxílico;

Acido 4'-E(2-neopentil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidaaoE4f-5-d]piridaain- 1-il) metil] C1,1 '-bif enil]-2-carboxílico·, ácido 4'-E(2-neopentil-4-(2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH--imidasoE4, 5-d]piridaain- 1-il) metil] [ 1,1 '-bifenill-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4-isopropanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoE4,-5-d]piridazin~l-il)metil3E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-ciclohexil-lH-imidaaoE4,5-d]piridasin-l-il)metil]E-1,l'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4"-[(2-cielohexil-lH-imidaaoE4,5-d3piridazin-l-il-4,7-di-oDmetil] C1,1 '-bifenil]-2-carboxílicos ácido 4(2-ciclohexil-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d]piridazin-l--il)metil]E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'- E(2-ciclohexil-4-cloro-7-hidroxi-1H-imidazoE4,5-d]piri-dasin-l-il)metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4C(2-ciclohexil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazoE4,5-d]piri-dasin-1-il)metil]E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-4-(feniletil)-7-hidroxi-lH-imidazoE4,-5-d]piridaain-1-il)metil]E1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4(2-ciclohexil-4-{2-dimetilaminoetilamino)-7-hidroxi-lH--imidaaoC4,5-d]piridaain-1-il)metil][1,lr-bifenil]-2-carboxílieo; ácido 4'-C(2-ciclohexil-4-isopropanoiloxi-7-Mdroxi-lH-imidasoE-4f5-d3piridazin-l-il)metil3E1,l'-bifenil3-2-carboxílico; 2-butil-l-E E2'-(lH-tetraaol-5-il)E1,l'-bifenil]-4-il]metil]-lH-imidaaoE4,5-d]piridaaina; 2-butil-l-EE2'-(lH-tetraaol-5-il)E1,l'-bifenil]-4-il]metil]-4,7-dicloro-lH-imidaaoE4,5-d]piridasina5 2-butil-l-E E2'-(1H- tetraaol-5-il) C 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-lH-imidaaoE4,5-d]piridaaina-4,7-diol; 105-2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— dietoxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis(2-dimet ilaminoetilamino)-1H-imidazo C4,5-d 3 pir idaz ina; 2-butil- 1-CC2'- (lH-tetrazol-5-il) C1,1 '-bif enil3-4- il3metil3-4,7— diacetiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis(metoximetiloxi)-1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-butil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5~il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis(isetoxi-l-etiloxi)-lH-imidazoC4,5-d3pir idaz ina; 2-butil-1-CC2'-(1H-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-7-hi-droxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-cl-oro- 7-hidroxi-1H-imidazoC4,5-d3piridaz ina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-pr-opil-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d3piridazina; 2-butil-1-CC2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-1-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ae-etiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-be-nsoiloxi-7-bidroxi-1H-imidazoC 4,5-d3 piridaz ina; 2-ifietil-l-C[2'- (lH-tetrazol-5-il) Cl, 1 r-bifenil3-4-il3metil3-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7--dicloro-1H-imidazoC 4,5-d3 piridaz ina; 2-iaetil-l-C C2 '- ílH-tetrazol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-lH-ii»idazo[4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-metil-l-C C2'- (lH-tetrazol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4,7— dietoxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-l-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis(2-dimetilaminoetilamino)-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; -106- 2-metil- 1-CC2r- (lH-tetraaol-5-il) [l,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— diaeetiloxi-lH-imidaso[4,5-d3piridazina; 2-ffletil-l-[[2'-(lH-tetra2ol-5-il)tl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis(metoximetiloxi)-lH-imidazoC4,5-d3piridasina; 2-metil-l-C[2ClH-tetrasol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— bis(raetoxi-1-etiloxi)-1H-imidaso C4,5-d3 piridas ina; 2-metil-l-C C2(lH-tetrasol-5-il) í 1,1 '-bifenil3-4-il3metil3~7-hi-droxi-1H-imidaao C4,5-d3 piridas ina; 2-metil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-clo-ro-7-hidroxi-1H-imidaao[4,5-d 3 piridaz ina; 2-isetil-l-[C2'- (lH-tetrasol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4-pr-opil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-roetil-1- [ [2'- (lH-tetraaol-5-il) [1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nil-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d 3 piridas ina; 2-metil-l-[C2(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ac-etiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-i»etil-l-[ [2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-be-nsoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-[ [2'-(lH-tetraaol-5-il) [1,1'-bif enil3-4-il3metil3— lH-imidaso[4,5-d3piridasina; 2-isopropil-l-[C2(lH-tetraaol-5-il)C1.1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicloro-lH-imidaaoC4,5-d3piridasina; 2-isopropil-1-C[2'-{lH-tetraaol-5-il)t1,1'-bifenil3-4-il3meti!3— lH-imidazoC4,5-d3piridaaina-4,7-diol; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-ilHl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietoxi-1H-imidaao C4,5-d 3 piridas ina; 2-isopropil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidaaoC4,5-d3piridasina; 2-isopropil-1-[[2'-C1H-tetraso1-5-i1)C1,1'-bifeni13-4-i13meti13— 4.7- diacetiloxi-lH~imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-CC2'-{lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoximetiloxi)-1H-imidaao[4,5-d 3 piridaa ina; -187- 2-isopropil-l-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis (metoxi-1-etiloxi)-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metill— 7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-ClH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil]-4--eloro-7-hidroxi-lH- imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil- 1-C C2 '- ClH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3— 4-propil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil- 1-CC2r- UH-tetrazol-5-il) C1,1 •-bxfenil3-4-il3ffletill— 4-fenil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-acetiloxi-7-hidroxi- lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metill— 4-benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bi£enil3-4-il3metil3— 1H-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C C 2r-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3meti!3— 4.7- dicloro-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina-4,7-diol; 2-neopentil-1-CC2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4 f7-dietoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2r-(lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(2-dimetilaminoetilamino)-1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaa ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4~il3metil]— 4.7- diacetiloxi-1H-irnidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifeni!3-4-il3metil]— 4.7- bis(metoxiroetiloxi)-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidaaoC 4,5-d3 piridaa ina; 2-neopentil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaaina; -108-

2-neopentil-l-C C2'- ClH-tetraaol-5-il) C1,1 '-Mfenil3-4-il3metil3— 4-cloro-7-hidroxi-1H-imidaa o[4,5-d]pir idas ina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4-propil-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d]piridasina; 2-neopentil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,Í'-bi£enil3-4-il3metil3--4-fenil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-C[2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill— 4-acetiloxi-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d]piridaaina; 2-neopentil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3metil3— 4-benzoiloxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(1H-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3--lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicloro-lH-imidaaoC4,5-d]piridaaina; 2-eielohexil-l-[[2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3--1H-imidaaoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4 f7-dietoxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3--4f7-bis(2-dimetilaminoetilamino)-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4 , 7-diacetiloxi-1H-imidaao C 4,5-d3 piridas ina; 2-ciclohexil-1-C C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4(7-bis(metoximetiloxi)-lH-imidaaoC4,5-d3piridazina; 2-ciclohexil-1-C C2'-ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- bis(metoxi-1-etiloxi)-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,lr-b±fenil3-4-il3roetil3--7-hidroxi-1H-imidaaoC 4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4-il3raetil3— 4-cloro-7-hidroxi-lH-imidasoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--4-propil-7-hidroxi- lH-imidazoC4,5-d3piridazina*,

2-ciclohexil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3--4-fenil-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-l-[C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metill--4-acetiloxi-7-hidroxi- lH-imidazo[4,5-d]piridaaina; 2-eiclohexil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)[1,l'-bifenil3~4-il3metil3--4-ben30iloxi-7-hidroxi-lH-imidaaot4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[2'-(lH-tetraaol-5-il)[l,l'-bifenil3-4-il3metil3-7-pro-pil-4-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaaina; 2-butil- 1-C2 (lH-tetrazol-5-il) C1,1 '-bi£enil3-4-il3metil3-4-hid-roxi-lH-imidaao[4,5-d3piridasina; 2-butil- 1-C2'-(lH-tetraaol-5-il)t1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-lH-inj-i»idaao[4,5-d3pirida3ina; 2-butil-1-C2'-(lH-tetrasol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-pen-tanoiloxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrasol-5-il)[l,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-clohexanocarboniloxi-7-hidroxi-1H-imidaso[4,5-d 3 piridazina; 2-butil-1-C2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-7-(2,-2-dimetilpropanoiloxi)-4-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il3metil3-4-(2,-2-dimetilpropanoiloxi)-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-b-is (2,2-dimetilpropanoiloxi)-1H-imidaao E4,5-d 3 piridas ina; 2-butil-1-C2(IH-tetrasol-õ-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-fen~ ilacetilcloreto-7-hidroxi-1H-imidasoC4,5-d3piridaaina; e 2-butil-1-[ [2'-UH-tetrasol-5-il) [ 1,1 '-bif enil3-4-il3metil3-4,7— diacetil-1H-imidaao[4,5-d3 piridaa ina ;

Uma outra família de compostos específicos de mais particular interesse dentro da fórmula I é fornecida por compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo q«e consiste dos seguintes: -110-

áeido 4'-[(2-butil-lH-imida2o[4,5-d]piridazin-l-il)metil]C1,1'- -bifeni13-2-carboxí1ico; ácido 4'-C(2-butil-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l-il-4,7-diol)me til] C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4C(2-metil-lH-imidazoC4,5-d]piridazin-l-il-4,7-diol)-) metil]C1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-isopropil-1H-imidazoC 4,5-d]piridazin-l-il-4,7-diol)-metil][1,1'-bifenil]-2-carboxílico; ácido 4'-C(2-neopentil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piri-dazin-l-il)metil][l, l'-bifenil]-2-carboxílico; I ácido 4'-[ {2-ciclohexil-lH-imidaaoC 4,5-d]piridaain-l-il) metil Κ Ι f1'-bifenil]-2-carboxílico; 2-butil-l-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il]metil]-4,7— dicloro-1H-imidazoC 4,5-d]piridaz ina; 2-butil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-lH-i-midazo[4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-butil-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il]metil]-4,7— dietoxi-1H-imidazoC 4,5-d]piridazina; 2-butil-1-C[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il]metil]-4,7— diacetiloxi-1H-imidazo[4,5-d]piridazina; 2-butil-1-[C2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metil]-4,7— bisímetoxi-1-etiloxi)-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-butil-1-CC2 r-ClH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil1-4-il3metil]-7-hi--1 droxi-ΙΗ-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-butil-1-CC2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-pr-opi1-7-hidroxi-1H-irnidazo C 4,5-d]piridaz ina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bífenil]-4-il]metil]-4-fe-nil-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-butil-1-C C2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-ac-etiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-butil-1-CC2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil]-4-il3metil]-4-be-nzoiloxi-7-hidroxi-1H-imidazoC 4,5-d]piridaz ina;

2-metil-l-EC2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bi£enil3-4-il3metil3-lH-i-midazoC4,5-d3piridazina; 2-metil-1-EC2'-(lH-tetraaol-5-il)El,l'-bifenil3-4-il3metil3imida-soE4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-isopropil~l-EE2(lH-tetrazol-5-il)El,l'-bifenil3-4-il3metil3— lE-imidazoE4,5-d3piridazina; 2-isopropil-l~EE2(1H-tetrazol-5-il)E1,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicloro-lH-imidazoE4,5-d3piridazina; 2-isopropil-1-C E 2'-(1H-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3 metil3— 1H-imidazo C 4,5-d 3piridaz ina-4,7-diol; 2-neopentil-1-CC2(1H-tetrazol-5-il)E1.1'-bifenil3-4-il3metil3~ 1H-imidazo C 4,5-d 3 piridaz ina; 2-neopentil-1-EE2ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3— lH-imidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-neopentil-1-E E2(lH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dietoxi-lH-imidazoE4,5-d3piridazina; 2-neopentil-1-EE2(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3— 4(7-bis(metoximetiloxi)-1H-imidazo E 4,5-d 3piridaz ina; 2-eiclohexil-1-C C2'-(lH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil3-4-il3metil3--lH-imidazoC4,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-eielohexil-1-EE2'-{lH-tetrazol-5-il)C1,l'-bi£enil3-4-il3ffietil3--4,7-diacetiloxi-lH-imidazoC4,5-d3piridazina; 2-eiclohexil-1-EC2'-(1H-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3--4-propi1-7-hidroxi-lH-imidazoC4,5-d3piridaz ina; 2-butil-1-E2'-(1H-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-7-pro-pí1-4-hidroxi-1H-imidazo E4,5-d 3 pir idaz ina; 2-butil-1-C2'-(1H-tetrazol-5-il)El,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-hid-roxí-1H-imidazo E 4,5-d3 piridaz ina; 2-butil-1-E2'-(lH-tetrazol-5-il)El,1'-bifenil3-4-il3metil3-lH-im-idasoE4,5-d3piridazina; 2-butil-1-E2'-(1H-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-pen-tanoiloxi-1H-imidazoC4,5-d3piridazina; -112-

2-butil-l-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-ci-clohexanocarboniloxi-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5~d3 piridasina; 2-butil-l-[2'-ClH-tetrazol-5-il)Cl,1'-bifenil]-4-il]metill-7-(2,-2-dimetilpropanoiloxi)-4-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridasina; 2-butil-l-C2(lH-tetrasol-5-il)[1,l'-bifenil3-4--il]metil3-4-(2,-2-dimetilpropanoiloxi)-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[2'-(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-b-is(2,2-dimetilpropanoiloxi)-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-fen-ilacetilcloreto-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; e 2-butil-l-CC2(lH-tetrazol-5-il)[1,l'-bifenil]-4-il3metil3-4,7— diacetil-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaa ina;

PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS

Os compostos do invento podem ser sintetiaados de acordo com os seguintes processos que são modelados sobre um conjunto de compostos ácidos carboxílico bifenilmetílicos ou compostos tetraaole bifenilmetílicos da família dos compostos de Fórmula I. As reacções são efectuadas num solvente apropriado ao reagente e ao material empregue e adequado à transformação a ser efeetuada. Algumas fases envolvem reagentes e substratos com funcionalidade que requerem protecção. Para a descrição sintética e exemplos que se seguem, as abreviações que são utiliaadas têm os seguintes significados; -113- CHClg — clorofórmio Dffi? = dimetilformamida DMSO r dimet ilsulfóxido g = grama MeOH = metanol min = minuto h = hora mol = mole mmol = milimole P» = peso molecular TLC cromatografia de camada fina Trt - tritilo AIBN = 2,2'-asobisisobutironitrilo KtBuQ = t-butóxido de potássio

Outras abreviaturas são explicadas no texto.

No Esquema 1, como uma primeira fase, é mostrada a bromação de um éster bifenilcarboxílico 1 com N-bromossucinimida na presença de AIBN num solvente adequado tal como tetracloreto de carbono. 0 brometo de benzilo 2. é utilizado para alquilar uma 4,5-dicarboximidasole 3L, Uma variedade de solventes pode ser utilizada para efectuar esta reacção de alquilação, incluindo alcoõis, dimetilformamida, acetonitrilo e água. Ista reacção de alquilação é efectuada na presença de pelo menos um equivalente de uma base. Entre as bases que podem ser utilizadas estão as trialquilaminas, t-butóxido de potássio, metôxido de sódio, hidreto de sódio e potássio e carbonatos de césio, A escolha da base é guiada pela actividade do protão imidazole a ser separada, á reacção é normalmente conduzida â temperatura numa gama desde até 120°C. As piridazinas §. são obtidas por uma reacção de ciclocondensacão entre o imidazole L e hidrasina. Dependendo da reactividade do imidaaole £l, é utilizado uma quantidade estequio-métrica ou um excesso de uma hidrazina e a reacção ocorre a uma temperatura que pode variar desde abaixo da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do meio de reacção. 0 solvente de reacção pode ou ser um solvente inerte ou um dos reagentes. 0 ácido livre 6. é obtido a partir do correspondente éster ÊL pelo tratamento com TFA em diclorometano quando R é um grupo t-butilo ou pelo tratamento com hidróxido de potássio quando R é um grupo metilo. Um excesso quantitativo de TFA ou KQH é utilizado e a temperatura pode variar desde abaixo da temperatura ambiente ate à temperatura de refluxo do meio de reacção.

-115- ISQOSMA I

R1CO H yN r’co^N ,

JT >-r39 em que R - CHg ou C(CH3)3: e R39 é como anteriormente definido. -116

Ho Esquema 2, um éster do ácido bifenilcarboxílico T_ ê convertido no derivado ciano 8. pelo método descrito por J.A. Krynitsky et al COrg. Synth. Coll, . 2., 698 (1955)] e J. Cason [Qrg. Synth. Coll. . 2., 169 (1955)]. 0 ácido obtido por saponifi-cação do éster L é transformado num cloreto ácido que por sua ves é convertido numa carboxamida primária eventualmente desidratada para um derivado ciano 2.. 0 derivado ciano 8. é feito reagir por uma cicloadição dipolar com azeto trialquilestanho para produzir o correspondente tetrazole 2. como descrito por K. Sisido et al Ed, Organometal. Chem. . 83., 337-46 (1971)]. A reacção é efectuada vantajosamente com um excesso de aaeto trialquilestanho fazendo refluxar tolueno ou dimetilformamida como solvente inerte. 0 N-(trimetil-estanil)tetraaole 2. pode ser convertido no tetrasole livre fazendo borbulhar ácido clorídrico gasoso seco numa solução etérea ou alcoólica. 0 intermediário tetraaole livre é feito reagir com um aralquilhaleto, tal como o cloreto de tritilo, o qual fornece um grupo de protecção removível para o tetraaole. Esta reacção é melhor efectuada com cloreto de tritilo num solvente inerte tal como diclorometano na presença de pelo menos um equivalente de uma base não-nucleófila tal como a piridina ou uma trialquilamina. A bromação de 12. no brometo de benzilo H é efectuada com H-bromossueinimida na presença de AIBN num solvente inerte tal como tetracloreto de carbono, sendo o meio de reacção aquecido a uma temperatura desde 40°C até à temperatura de refluxo do solvente utilizado. -117- ESQDEMA 2

I

Br

Trt UL 118-

No Esquema 3, ο bromometilbifenilo tetrazole li é utilizado para alquilar um 4,5-dicarboximidazole 13.. Uma variedade de solventes pode ser utilizada para fornecer esta reacção de alquilação incluindo alcoóis, dimetilformamida, acetonitrilo e água. Esta reacção de alquilação é melhor efectuada na presença de pelo menos um equivalente de uma base. Entre as bases que podem ser utilizadas estão as trialquilaminas, t-butóxido de potássio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, potássio e carbonatos de césio. A escolha da base será guiada pela actividade do protão imidazole a ser separado. A reacção é normalmente conduzida a temperaturas numa gama de desde cerca de 0°C até cerca de 120°C. As piridazinas 13. são obtidas pela reacção de ciclocon-densação entre o imidazole e a hidrazina. Dependendo da reactivi-dade do imidazole 13., é utilizado um quantidade estequiométrica ou excesso de hidrazina e a reacção ocorre a uma temperatura que pode variar desde abaixo da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente da reacção. A reacção pode ser efectuada pura ou na presença de um solvente inerte tal como dimetilformamida, etanol ou tolueno. 0 derivado tetrazole 13 desejado é obtido por remoção do grupo protector. A reacção de desprotecção pode ser efectuada a temperaturas desde cerca de 50°C até cerca de 150°C ou de preferência a uma temperatura inferior na presença de ácido acético aquoso. ES60EMA 3

1 2 39 em que R , R e R são como anteriormente definidos

0 esquema 4 é um diagrama que ilustra métodos que ~ 12 conduzem à modificação dos substituintes R e R . Por exemplo, quando cada um de R e R é um substituinte cloro, o composto 12. pode ser substituído por nueleõfilos tais como grupos aminas, aminoalquilos, tiol, hidroxi e alcoxi. Um composto de Fórmula IfL é obtido quando o composto 12. é aquecido na presença de um sal de tiolato num solvente polar tal como a água ou dimetilforroamida. Se o ião de hidróxido é utilizado como espécie nucleofílica, é formado o diol lâ. o qual pode ser subsquentemente convertido num composto dialcoxi 2JS. pelo tratamento com um haleto, alquiltosil-ato ou alquilmesilato. A reacção é de preferência efectuada na presença de pelo menos um equivalente de uma base que pode ser orgânica, por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino terroso. Dependendo da reactividade do agente alquilan-fce, é utilizado uma quantidade estequiométriea ou um excesso quantitativo, e a reacção ocorre a uma temperatura que pode variar desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do meio de reacção.

I ESQOEHA 4

η1 π2 „39 em que R , R e R são como anteriormente definidos. 122-

0 Esquema 5 descreve a preparação de derivados de 4- ou 7-hidroxi piridaaina. Como uma primeira fase é mostrada a preparação de imidasole 2-butil-4,5-dimetoxicarbonilo. De acordo com o processo Maquenne CSynder et al, Org. Svnt,. 1974, 22, 65] o material de partida, ácido tartãrico, é tratado sequencialmente por ácido nítrico fumegante, amoníaco e valeraldeído. 0 diãcido intermediário é directamente convertido no éster dimetílico 22. pela utilização de ácido clorídrico (gás) ou ácido sulfúrioo em metanol. Na segunda fase, o diéster é tratado com um agente redutor, de preferência um hidreto metálico como hidreto diiso-butilalumínio para dar, por redução parcial um derivado éster--adeído 23.· 0 éster-adeído 22. pode ser alquilado pelo tetrasole bromometilo bifenilo 11 (preparado no Esquema 2). Dma variedade de solventes pode ser utilizada para efectuar esta reaccão de alquilação incluindo alcoóis, dimetilformamida, acetonitrilo e água. Esta reacção de alquilação é melhor efectuada na presença de pelo menos um equivalente de uma base. Entre as bases que podem ser utilizadas estão as trialquilaminas, t-butóxido de potássio, metõxido de sódio, hidreto de sódio, potássio e carbonatos de césio. A escolha de uma base será orientada pela activi-dade de um protão imidazole para ser separado. A reacção é normalmente trazida até cerca de temperaturas numa gama de desde cerca de 0°C até cerca de 120°C. Esta reacção deu uma mistura de imidasoles 24 e 25. tetrasubstituídos, isoméricos pela posição de um aldeído e grupos carbometoxi no núcleo imidasole. Os isômeros podem ser separados por cristalização ou por um método cromato-grâfieo. As piridazinas 26 e 27 são obtidas por uma reacção de ciclocondensação entre o imidazole e a hidrazina. Dependente da reactividade do imidazole, 24. ou 2JL. é utilizado uma quantidade estequiométrica ou um excesso de quantitativo da hidrazina e a reacção ocorre a uma temperatura que pode variar desde abaixo da temperatura ambiente até â temperatura de refluxo do solvente de reacção. A reacção pode ser efectuada pura ou na presença de um -123- solvente inerte tal como tal como dimetilformamida, clorofórmio, isopropanol etanol ou tolueno. A reacção de ciclisação pode ser catalisada pela utilização de uma base tal como trialquilaminas ou alcoolatos. 0 desejado derivado tetrazole livre é obtido pela remoção do grupo protector. A reacção de desprotecção pode ser efcetuada termalmente a temperaturas desde cerca de 50°C até cerca de 150°C numa variedade de solventes incluindo metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida ou clorofórmio, de preferência a uma temperatura mais baixa na presença de ácido acético aquoso. -124- ESQUEMA 5

HO HO

^XOOH COOH l· H2S04,HN03 2. NH3 3. Valeraldeido 4. MeOH,H2S04 21 COOMe

1. 0I8AL, CH2CI2 2. HCI

21 21 1. N2H4 CHCl3;reflux; lâhr ,, 2. MsOH/MeONa N2H4 i-PrOH;reflux; lõhr

NB: BTg = hifenil iritil tetrasol -125-

0 Esquema 6 descreve uma preparação alternativa de hidroxi-piridazina, particularmente adequada para isóroeros 7-hidroxi 2L- Como uma primeira fase, é mostrada a preparação de 2-butil-4,5-dimetoxicarbonil-imidazole. De acordo com o processo Naquenne o material de partida, ácido tartárico, é tratado sequencialmente por ácido nítrico fumegante, amoníaco e valer-aldeído. 0 diácido intermediário é directamente convertido no éster dimetílico 22. pela utilização de ácido clorídrico (gás) em metanol. Na segunda fase, vários equivalentes de hidreto metálico são utilizados para reduzir uma das funções éster de 22. no correspondente álcool primário 23.. De preferência são utilizados 3 equivalentes de trietilborohidreto de litio ("superhidreto") num solvente inerte tal como um éter ou um éter cíclico tal como tetrahidrofurano. Depois de se tarbalhar o aquoso acídico, o álcool-éster 23. é isolado com bom rendimento. Este álcool- éster 28 pode ser alquilado por broraometilo bifenil tetrazole 11 (preparado no Esquema 2). Uma variedade de solventes pode ser utilizada para se efectuar esta reacção de alquilação, incluindo alcoóis, dimetilformamida, acetonitrilo e água. Esta reacção de alquilação é efectuada na presença de pelo menos um equivalente de uma base. Entre as bases que podem ser utilizadas estão as trialquilaminas, t-butóxido de potássio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, potássio e carbonatos de césio. A escolha da base será orientada pela actividade do protão imidazole a ser separado. A reacção de alquilação resulta na formação de uma mistura de imidasoles alquilados 23. e 20.· 0 tratamento desta mistura com um sistema de oxidação tal como clorocromato de piridínio em diclorometano, o tetraacetato de chumbo em piridina ou, de preferência dióxido de manganêsio em diclorometano ou acetonitrilo. A temperatura pode variar desde abaixo da temperatura ambiente até â temperatura de refluxo da mistura de reacção. A reacção é normalmente conduzida até cerca de temperatura numa gama de desde 0°C até 120°C. Este processo oxidativo produs de -126 preferência o adeído 22. o qual pode ser facilmente separado por um processo cromatográfico ou por cristalização. A piridaaina 21 é obtida por uma reaeção de ciclocondensação entre o imidazole 24. e hidrazina. A quantidade estequiométrica ou de preferência um excesso de hidrazina pode ser utilizada e a reaeção ocorre a uma ) temperatura que pode variar desde abaixo da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do meio de reaeção. 0 solvente da reaeção também pode ser um solvente inerte ou um dos reagentes. 0 derivado 21 desejado é obtido directamente a partir da mistura de reaeção. ESQUEMA 6

HO HO

^^COOH COOH !· H2S04,HN03 2. NH3 3· Valeralde ido 4. Me0H,H2S04

1. U(C2Hs)3BH,THF 2. HCI H COOMe 21 22 n.Bu_</Y N"\ za ,ch2oh H COOMe

CsC03,AcCN 16h; 25°C 90%

hifenil tritil tetraaol

0 Esquema 7 descreve um processo geral para a preparação de derivados de éster.

Oiaa solução de 2-butil-l-C2(1H-tetras o 1-5-il) -bifenil]-4-il]metil]-4,7-Ms-hidroxi-lH-imidaaoC455-d3piri-dasina, e mais preferencialmente uma trialquilamina, e mais preferencialmente trietilamina num solvente polar tal como acetonitrilo ou DMF é agitada a 25°C e 1 equivalente do desejado ácido clorídrico. A reacção é monitorada por TLC e/ou HPLC. Vários equivalentes adicionais (até 5 equivalentes no total) podem ser adicionados, dependendo de ser desejado quer do produto mono ou dissubsituído, Depois da elaboração da aquosa os produtos da reacção podem ser separados e purificados por, cromatografia líquida de alta pressão preparatória de fase reversa (RFHPLC). ESQOEMA 7

R - alquilo, arilo, aralquilo

Os exemplos seguintes são fornecidos para ilustrar o presente invento e não pretendem limitar o seu âmbito. Os técnicos prontamente perceberão que conhecidas variações das condições e processos dos seguintes processos preparativos podem ser utilizados para se preparar estes compostos. Todas as temperatura expressas estão em graus centígrados. EKTOL.CL1

ácido 4r-[[2-buti1-1H-imidazo Γ 4.5-d1Piridaain-1-113 meti13-1,1f- -Mfenill-2-carboxílico: 0 composto em título foi preparado através dos intermediários descritos nas fases seguintes:

Fase 1» Ester dimetílico do ácido_2-n-but.il- l.H-.imidaa,.ol.z.4.,.5-d.i“ carboxílico: 0 diácido de partida (Lancaster, 32 g, mw = 212,2, 0,15 mol) foi suspenso em 500 ml de metanol. Cloreto de hidrogénio seco foi feito borbulhar dentro de uma mistura de reaccão durante duas horas. Próximo do fim da primeira hora, o sólido foi colocado numa solução e a mistura de reaccão foi agitada 60 horas a 25 °C. 0 solvente foi removido sob vácuo e foi adicionada água ao resíduo. A mistura foi tornada básica pela adição de carbonato de potássio a 0°C. 0 óleo castanho que se formou foi extraído com acetato de etilo, seco sobre carbonato de potássio e concentrado. 0 material obtido pesava 25 g e foi tornado homogéneo por meio de TLC (SiOg, MeOH-CHClg / 1-5). -132- 1Η EM (CDClg, δ ppm): 9,9 (bs,lH); 3,8 Cs,6H); 2,65 (m,2H); 1.6 (m,2H); 1,25 Cm,2H); 0,8 (m,3H).

Fase 2: Éster dimetílico do_áslâs_1-[2- (trinaetilsili 1). e t.oxi 1 - .1............ 0 diéster (23 g, mw = 240, 96 mmol) foi dissolvido eia 300 ml de DMF. T-butóxido de potássio (100 ml de uma solução a 1H em THF seco) foi adicionado atarvés de uma seringa. A solução foi agitada durante 15 minutos a 25°C. Foi adicionado cloreto de C2-(trimetilsilil)-etoxi3metilo (SEM-cloreto, 18,6 ml, 1,1 eq, mw 166, d= 0,94) e formou-se um precipitado instantaneamente. A reaeção foi agitada durante 90 minutos a 25 °C. 0 solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água, 0 extracto orgânico foi seco sobre KgCOg e concentrado. Foi observado por TLC (SiOg-CHClg/l-lB) uma única mancha principal. Este produto em bruto (38 g) foi utilizado nas fases subsequentes sem purificação adicional. % Rtffl (CDC13, δ ppm): 5,5 (s,2H, N-CHg-O); 3,95 <s,6H, COgCHg); 3,5 (t,2H, C-CHg-O); 2,9 (t,2H, C-CHg-C); 1,75 (m,2H, C-CHg-C); 1.4 (m,2H, C-CHg-C); 0,95 (t,3H, CHg-C); 0,85 (t,2H, C-CHg-Si); 0,0 (s,9H, CHg-Si), NB. Quando foi necessária pirificação, o composto foi purificado utilizando uma Prep Waters 500 e dois cartuchos de gel de silica. â fase móvel foi 30-70 / EtOAc-Hexano. As amostras foram recolhidas e analisadas por TLC (mesmo sistema de solvente). E&SS-2L= l-.L2..-_.(trimetllsilil)etoxi]metil-2-n-but.il-4.5-di- (hi- droximetil)-1H-imidazole: 0 diéster protegido preparado anteriormente (10 g, mw = -133- 378, 0,027 mol) foi dissolvido em 50 ml de éter dietílico seco. A solução resultante foi adicionada lentamente atarvés de um funil de adição a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (LAH, 100 ml de uma solução a 1M em éter dietílico) arrefecida em gelo / água de banho. Depois de 2 horas de agitação a 0-5°C, foi observado um precipitado e a mistura de reacção foi agitada a 25°C durante mais uma hora. 0 excesso de LAH foi decomposto pela adição de 3,77 ml de água, 3,77 ml de hidróxido de sódio a 15%, e 11,3 ml de água. A mistura resultante foi filtrada e os sais gomosos restantes foram lavados com 300 ml de tetrahidrofurano. O filtrado e a lavagem de tetrahidrofurano foram combinadas e concentradas. 0 óleo restante pesava 7 g. ΧΗ RMN (CDClg, δ ppm): 5,3 (s,2H, N-CHg-O); 4,65 (s,2H, C-CHg-O); 4,55 (s,2H, C-CHg-O); 3,55 (t,2H, C-OH2~C); 2,7 (t,2H, C-CH^C); 1,75 {m,2H, C-CH2-C); 1,45 (m,2H, C-CHg-C); 0,95 (t,3H, CHg-C);

0,9 <t,2H, C-CHg-Si); 0,0 (s,9H, CHg-SiK

Eaas 4- 2-n-butil-4.5-di-_(hidroxiroetil)-lH-imidazol: 0 diol protegido (7 g) foi dissolvido em 50 ml de HC1 a 38 e 50 ml de etanol. A solução foi refluxada durante 3 horas e o aseotropo foi depois removido por distilaçlo sob vácuo. Foi adicionada água (50 ml) e o pH foi tornado básico (pH 9) com carbonato de potássio. 0 precipitado foi recolhido e seco sob vácuo para produzir 3,4 g (85% rendimento) do diol desprotegido. lH RMN (DMSO-dg, δ ppm): 11,5 (bs.lH); 4,2 (bs,4H); 2,45 (t,2H); 1,6 (ffi,2H); 1,3 (m,2H); 1,85 (t,3H). -134-

Eass-έ.: Bater-Jgfiíilta_do. ácido........,.4/-1 [2-butil-4.5-bis (hidroxime- Μ1)-1Η·-ίπ]ίά52θ1-1-·11..]Γη6Α11]^1^1·.1^1·-.1&η.11.1··-2-ο&Γϋοχί1ίοο:

Foi adicionado t-butóxido de potássio C62 ml de uma solução a 1M em THF) a uma solução de diol 4 (11,4 g, mw = 184, 0,062 mol) em 300 ml de DMF sob uma cobertura de azoto e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 15 minutos. 0 éster metilico do ácido 4(bromometil)-C1,1'-bifenill-2-carboxílico, (20,8 g, 1,1 eq, MW 305, 68 mmol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante duas horas a 25 °C. Os solventes foram removidos e resíduo dividido entre água e acetato de etilo. 0 resíduo do extracto de acetato de etilo (20 mg) foi cromatografado em gel de silica com 5% metanol em acetato de etilo. 0 diol desejado (9 g) foi obtido como um sólido. 1H EMN (CDC13, δ ppm): 7,85 (d,lH); 7,5 (t.lH); 7,4 (t.lH); 7,35 íd,1H); 7,3 (d,2H); 7,0 (d,2H); 4,5 + 4,6 (s + s, 2H + 2H); 3,65 (s,3H); 3,3 (bs,2H); 2,60 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,35 (m, 2H);

0,85 (t, 3HK MS (calc. C24H28N204, encontrado M+H+): 408,5, 403.

Fase 6: Bater.iaetllis.0_da ácido_4r-íC2-butil-4.5-bis(carboxal- deldol^l.Hriimlda.3Qlr_l^ll]metil]-1.1 r-bifenil]-2-carboxílico: 0 dihidroximetil-imidazole (mw = 408; 1,5 g; 3,67 mmol) foi dissolvido em 40 ml de piridina anidra. Tetra-acetato de chumbo (mw = 443; 3,91 g; 8,8 mmol; 2,5 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. Os voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo foi dividido entre carbonato de potássio e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca e concentrada. Esta produziu 0,7 g do dialdeído desejado como um óleo. -135

XH RHN (CDCLj, δ ppm): 10,35 (s.lH); 10,1 (s,lH); 7,85 (d,lH>; 7,6 (t.lH); 7,5 (t.lH); 7,4 (d.lH); 7,3 (d, 2H); 7,1 (d,2H); 5,7 Cs,2H); 3,60 (s, 3H); 2,7 (t, 2H, C-CHg-C); 1,65 (m, 2H, C- -CHo-C); 1,30 ím, 2H); 0,95 (t, 3H), gaSQ. 7; Estar_metilico .do ácido 4 *-í C2-butí1- 1H-imidazoC 4,5-d3- pir.idaa.ia-l-illEae.til3-1.1 '-bif anil3-2-Qarho>xilioo:

Uma solução de 200 mg (0,5 mmol) do imidaaole em 2 ml de etanol foram adicionados a 25 mg (0,5 mmoL) hidrazina em 2,5 ml de etanol. Depois da agitação a 25°C durante 2 horas e a 40°C durante 4 horas, foram removidos o solvente e os voláteis. 0 produto em bruto foi analizado por TLC e SHN. 0 produto em bruto foi cromatografado em SiQ«, com 5% etanol em clorofórmio. As fraccões contendo um produto com =0,1 (SiOg, 5% etanol em clorofórmio) foram retiradas e concentradas no vácuo. Cerca de 40 mg do composto desejado foi isolado como um óleo amarelo. 1H RMN (CDC13, δ ppm): 10,4 (s,lH); 10,2 (s.lH); 7,95 (d,lH>; 7,55 (t,1H); 7,45 (t.lH); 7,3 (d+d, 2H+1H); 7,1 (d, 2H); 5,47 (s,2H); 3,65 (s, 3H); 3,0 (t, 2H, C-CHg-C); 1,95 (m, 2H, C-CHg- -03; 1,50 (m, 2H); 1,0 (t, 3H). IâSS_8.: Acido_4 '-[ C2-butil-lH-imidazoC4.5-d]piridazin-l-illme- till-1.l'-bifenil3--2-carboxllico: 0 produto isolado da fase anterior foi hidrolizado em 5 ml de hidróxido de sódio a 2,5 N e 5 ml de etanol e foi agitado a 25 °C durante 6-8 horas. 0 azeotropo foi destilado e o resíduo foi acidificado para pH = 3. 0 sóldio resultante foi recolhido e seco íp.f. = 188,2 -190,7°C.

-½ RMÍ (CDC1?, δ ppm): 10,5 (s,lH); 10,3 (s,lH)·, 8 (d,lH); 7,55 (t.lH); 7,45^ (d+t, 2H+1H); 7,3 (d, 1H) ϊ 7,05 Cd, 2H); 5,45 (s.2H); 2,95 Ct,2H, C-CH9-C); 1,85 (m, 2H, C-CH--C); 1,45 (m. 2H); 0,95 (t. 3B). 8 MS (calc. + H+, encontrado M+H+): 387,1821, 387,1775, delta = 4,8, jU. EXSMELQ.

OH

ácido 4"-[ I2-butll-lH“imidaa.o[4.5-dlPiridasin- l-il-4.7-diollme-til3-l.lf-bifenil]-2-carboxilto:

Eass 1; Ester.. t-butilico do ácido 4 y-[[2-butll~4.5-Ms (metoxicar-fa&ttil)-lH-imidaaol- 1-illmetill-E 1,1" - b i £e nll.] =2= c arMxí. lico; 0 imidasole (1,2 g, 5 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DMÍ? seco, e foi adicionado 5 ml de uma solução de tEuQK a 1M em THE1, A mistura de reacçao foi agitada durante 0,5 horas a 25°C e arrefecida num banho de gelo. Foi adicionado éster t-butílico do ácido 4'-(bromometil)-[l,i'-bifenil]-2-carboxílico, (2,3 g, 5 ibbsoI) e a reacção foi agitada durante duas horas, durante este tempo a temperatura subiu desde 0 até 20°C, e depois foi agitada durante mais 16 horas a 25 °C. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etilo. 0 resíduo do extracto do acetato de etilo (5 g) foi cromatografado em gel de silica com 5¾ metanol em acetato de etilo. As fracções contendo o produto principal (Rf = 0,4 em Si02, Hex : EtOAc 1:1) foram retiradas e concentradas. Foi obtido um solido branco (3,7 g) o qual foi identificado como material desejado por 1H RMN.

XH RMN (CDC13, δ ppm): 7,8 Cd.lH); 7,65 (t.lH); 7,6 (t,lH); 7,25 (d,lH); 7,0 (d,2H); 5,45 (s, 2H), 3,95 + 3,9 (s+s, 3H+3H); 2,7 Ct, 2H); 1,75 (m,2H); 1,35 (m, 2H); 1,25 (s, 9H); 0,9 (t, 3HK 138-

Fa.se.....Z.· Éster_t-butili.cx^.da...ácido_l.lr.£I.2rb»til.-lH-imidasQ.-L4...5.r. -dlpiridazin-l-il-4.7-diol]metil]-[1.1"-bifenill-2-carboxílÍGo: 0 éster preparado anteriormente (1,3 g, 2,6 mmol) e hidraaina anidra (82 mg, 2,6 mmol) foram misturados em 5 ml de emtanol e refluxados durante 2 horas. A TLC indicou reaccão incompleta. Uma alíquota de hidraaina (4μΙι) foi adicionada e a mistura foi agitada a 100°C durante 2 horas. Depois do arrefecimento até 25°C, um precipitado branco (220 mg) foi filtrado e lavado com metanol frio o qual recristalizou a partir de aeeto-na/aeetato de etilo (150 mg, p.f. = 206,5 - 206,8 °C. 1H EH» (CD3OD, δ ppro): 7,6 (d,lH); 7,4 (t,lH); 7,3 Ct.lH); 7,2 (d,1H); 7,5 (s,4H); 5,7 (s, 2H), 2,75 (t, 2H); 1,6 (m, 2H>; 1,25 <m, 2H>-, 1,05 (s, 9H); 0,8 (t,3H). FABHS (calcd Cg^íL^N^O^, encontrado M + Li+) 474,23, 481.

EaagL.3.: Acido 4 “ - C C 2-butil- 1H- imidazo-C 4.5-d3Piridaain-1- il-4.7--diollroetill-C1.1"-bifenill-2-carboxílico: 0 éster t-butílico preparado anteriormente foi dissolvido numa mistura de 5 ml de TFâ e 5 ml de diclorometano e agitado a 25°C durante 12 horas. Os voláteis foram removidos no vácuo e o óleo resultante foi triturado com éter dietílico para fornecer um sólido branco (p. f. = 248,3 - 248,5). % RH» <CD30D, δ pprn): 8,1 (d,lH); 7,64 (t,lH); 7,5 (t,lH); 7,35

Cd, 1H) *, 7,3 (d,2H); 7,2 (d, 2H), 5,9 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 3,05 (t, 2H); 1,7 (m. 2H); 1,4 (m,2H); 0,95 (t, 3H). FABHS (calcd t H+, encontrado M + H+, massa exac- ta);419,1719, 419,1937, delta = 1,8. -139- SXEMPlim

Cl

2-butil~4.7-dicloro-l-C2 '-(lH-tetra80l-5-iliCl...l--blf9nÍl]-4-113-metill-lH-imidaaoC4.5-d]piridaaina:

Fase 1: 2-butil-4.7-dihidroxiimidazo[4.5-d3Mrldaz_ina: Éster dimetílico do ácido 2-butil-imidazol-4,5-carboxí-lico (1,9 g, 7,9 mmol) e 5 ml de hidrazina anidro foram misturados a 120°C durante 20 horas. 0 excesso de hidrazina remanescente foi eliminado no vácuo e o sólido remanescente foi recristalizado a partir do metanol (60 ml). *HKMH (DMSO-dg & CDClg, δ ppm): 6 (bs, permutável); 2,8 (t, 2H); 1.6 (m. 2H); 1,35 (m, 2H); 0,95 (t, 3H). FABMS (calcd + H+, encontrado M + H+, massa exacta)* 209,1839, 289,1050, delta = 1.1.

Fase 2; 2rl^ikil=4*!l=. 2-butil-4,7-dihidroxiimidaaoC4,5-dlpiridazina (320 mg, 1,5 mmol), 320 μΐ Ν,Ν-dimetilanilina e 8 ml de oxicloreto de fósforo foram misturados em conjunto e agitados sob uma atmosfera de argon durante 1 hora. 0 excesso de oxicloreto de fósforo foi removido sob pressão reduzida e o resíduo xaroposo foi arrefecido e deitado em 50 ml de água gelada enquanto se agitava. Esta solução foi extraída com clorofórmio e o resíduo (0,5 g sólido acastanhado) depois de secar e da remoção do solvente foi purificado numa coluna de gel de silica (eluição 5% de metanol em clorofórmio). As fracções que continham o produto principal (Rf = 0,36, 10% metanol em clorofórmio) foram retiradas e concentradas num sólido (300 mg) o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo (p.f. = 207,2 - 209,6°C. FABKS (calcd C^H^N^Og + H+, encontrado M + H+): 245, 245,1 amostra padrão de dicloro isotópieo.

Análise elementar (calcd encontrado) ; C, 44,10, 44,14; H, 4,11, 4,11, 4,12; N, 22,58, 22,78,

EaasJj: N-trifenilmetil-5-r2- (4 *-brorooroetilbifen~2-ii;itetrazol:

Uma amostra 542,5 g (2,4 mol) 2-(p-tolil)benzoato de metilo (Chemo Dynamics Inc.) foi dissolvida em 5,5 L de etanol e tratada com 3 L (7,5 mol) de hidróxido de sódio a 2,5 N. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e foi tratada com 480 ml adicionais (6,0 mol de hidróxido de sódio; a agitação continuou durante 24 horas adicionais e o etanol foi removido in vácuo. A solução remanescente foi arrefecida em gelo e acidificada para pH 1 com ácido clorídrico o que causou a precipitação do produto; a filtração e a secagem in vácuo deu 510 g (100%) de ácido 2-(p-tolil) benz+oico em bruto: p.f. 145,0 -147,5°C; RMN (CDClg) δ 2,40 (s, 3H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,51-7,59V(m, 1H), 7,90-7,97 (m. 1H). O ácido em bruto foi suspenso em 1 L de tolueno e foi tratado lentamente com 400 g (3,15 mol) de cloreto de oxalilo sob azoto. A reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 4,5 horas e concentrada in vacuo para remover o excesso do cloreto de oxalilo. 0 resíduo foi redissolvido em 2 L de tolueno e tratado com 92,8 g (5,46 moL) em amoníaco anidro. Δ reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo produzindo 424 g (84%) de 2-(p-tolil)bensamida em bruto: p.f. 128-130°C; RMN (CDC13) δ 2,40 (s, 3H), 5,28 (br s, 1H), 5,77 (br,s 1H>, 7,21-7,53 (m, 7H), 7,76-7,83 (m, 1H). 0 amido em bruto foi tratado com 1420 ml de (19,5 mol) de cloreto de tionilo ao refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o cloreto de tionilo foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 800 ml de tolueno e reconcentrado in vacuo. Repousando durante a noite, o resíduo cristalizou. Os cristais foram recolhidos e lavados com hexano para dar 296 g (64%) de 2-(p-tolil)benzonitrilo: p.f. 50,5 - 52,0°C; RMN (CDClg) δ 2,42 (s, 3H), 7,22-7,34 (m, 2H), 7,37--7,52 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,72- 7,78 (m, 1H). Uma amostra 286 g (1,48 mol) de nitrilo em bruto foi dissolvida em 1630 ml de tolueno e tratada com 377 g (1,8 mol) de azeto de trimetilestanho ao refluxo durante 24 horas. A reacção foi arrefecida; a filtração deu 600 g de N-trimetilestanilo-5-C2-(4'-metilbifen-2-il3-tetraaole em bruto; p.f. 27i-272°C (dec.); RMN (DMSO-d6) 60,36 (br t. í- 34 Hz, 9H), 2,24 (s, 3H), 6,89--7,06 Cm, 4H), 7,35-7,55 (m, 4H). 0 N-trimetilestanilo tetraaole em bruto foi suspenso em 4270 ml de tolueno e 287 rol de tetra-hidrofurano anidro ÍTHF) e tratado coro 63,4 g (173 mol) de cloreto de hidrogénio anidro â temperatura ambiente sob azoto com -142- agitacão. A reacção foi deuxada repousar durante a noite e foi filtrada; a recristalização a partir do tolueno deu 217 g (62%) de 5-[2- (4 rmetilbifen-2-il) ]tetrazole como um sólido: p.f. 149 -152°G; RHN (DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 6,94-7,02 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H>, 7,50-7,59 (m, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H). Uma amostra 200 g (0,85 mol) de tetrasole foi suspensa em 3,3 L de diclorometano e tratada com 262 g (0,91 mol) de cloreto de trifenilmetilo e 141 ml (1,0 mol) de trietilamina anidro. A reacção foi agitada ao refluxo durante 3 horas sob azoto, lavada com água, seca (HgSQ^), e concentrada in vacuo. A recristalização deu 338 g (83%) de N-trifenilmetil-5-[2-(4'-metilbifen-2-il)Dtetrazole como um sólido incolor: p.f. 170 - 173°C; mm (CDClg) δ 2,27 (s, 3H), 6,86-6,96 (m, 8H) , 6,98-7,04 (m, 2H), 7,09-7,52 (m, 12H), 7,86-7,94 (m, 1H). 0 N-trifenilmetilo tetra-zole foi dissolvido em 4260 ml de tetracloreto de carbono com 126,4 g (0,71 mol) de N-bromossuccinimida (NBS) e 11,9 g (49 mmol) de peróxido de benzoilo ao refluxo durante 3,5 horas. A reacção foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. A recristalização a aprtir do tolueno deu 277 g (59%) de N-trife-nilmetil-5-C2-(4'-bromometilbifen-2-il)]tetrazole como um sólido incolor: p.f. 140- 142°G; EMN (CDClg) δ 4,39 (s, 2H), 6,85-6,95 (m, 7H), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,22-7,43 (m, 9H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,94-8,01 (m, 1H). 0 RMN indicava que este material só era 85% puro; continha 7% do correspondente composto díbromo (5 6,50) e 8% do material de partida (5 2,27); no entanto, não foram feitas tentativas adicionais de purificação e esta mistura foi utilizada em todas as subsequentes reacções de alquilação. -143-

Easé___.4:- 2r.bvt.til- l.r Í2. j=.LS=Arif .smi 1 wst il~ lh-.tetrasc>.l-5 - i 1) ,-1.1.,. .1 ln - bi f en i 1 ] A -.i 1 ] me t i 1 ΐ - 1H- i mi d a z o [ 4.. 5 - d 3 Pir i daz i na.r .4-,...7--digloro;

Uma alíquota de 200 mg de 2-butil-4,7-dicloroimida30-[4,5-]piridaaina (raw 245; 0,8 mmol) foi dissolvido em 5 ml dimetil formamida seca. T-butóxido de potássio (0,8 ml; solução a 1M) foi adicionado e a solução foi agitada a 25°C durante 15 minutos. Uma quantidade equimolar de (N-trifenilmetil-5-[2-(4 bromometil-bifenil)]tetraaole (650 mg; MW 557; pureaa 70%) foi adicionada a 0°C e a solução resultante foi agitada a 25°G durante 3 horas. Depois da remoção dos solventes sob vácuo, o resíduo foi cromatografado em gel de silica com hexano / acetato de etilo 2/1 e o produto principal foi isolado (Rf =0,5 em hexano / acetato de etilo 2/1) e identificado por RMN. FÃBMS (calcd ¢42^34^8^3.21 enGOn;trado M + Li*) : 720,7, 727 (amostra padrão de dicloro isotrópico). EâSS_£l-‘ 2-butil-l-í2 '-Í lH-tetraaol-.5-.il.) -11.1 ^-hifenil3-4-111- a^MII^lrlmi-das 0 C 4.. 5 - d 3 piri.daz ina-,4- J-Mq loro= 0 produto (100 mg) obtido anteriormente é agitado em 25 ml de 10% de água em ácido acético durante 10 horas a 25°C. 0 sólido remanescente depois da liofilisação foi triturado sob éter dietílico e filtrado (p.f. = 218 - 219°C). Este composto era adequado para transformações adicionais. FABMS (calcd ^23^20^8^12* encon^raí^° M + H+): 479,3, 479 (amostra padrão de dicloro isotrópico), EXEMPLO 4

OH

2-bntí 1-1--Γ2 ' -Γ 1H-t.ftt.raaol-5-il]-C 1.1 r-blfenil]-4-113roetll>_-.lfí^ - iwidazo [ 4.5 - d ] Pir idas ins.r LJ..zÚl0.l:

Esse 1; fister metilioo do áaMo 2-butil-í2r-[N-trife.nilrne.tx 1--tetraaol-5-il) - [1.1 '-bifenill^dlJjoetm-IHrimidaSQ-i J>.-.dÍcaE-feõxllioo:

Orna alíquota de 3 g de éster dimetílico do ácido 2-butil-imidaaol-4,5-carboxílico (mw 240; 12,5 rúmol) foi dissolvido em 50 ml de dinetilformamida seca. Foi adicionado t-butóxido de potássio (12,7 ml; solução a 1 M) e a solução foi agitada a 25°C durante 10 minutos. Uma quantidade, equimolar de (N-trifenil-metil-5-[2-(4'-bromometil-bifenil)Itetraaole (8,5 g; MW 571; 15,1 mmol) pureaa 80¾) foi adicionada e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 15 horas. Depois da remoção dos solventes sob vácuo, o resíduo foi dividido entre clorofórmio e água. 0 extraeto orgânico depois da secagem e da concentração foi croma-tografado em gel de siliea om clorofórmio / acetato de etilo 95/5 -145- e o produto principal foi isolado (5,5 g; 60% rendimento) e foi identificado por RMN. *Η RMN (CDC13, ôppm): 7,95-6,75 (sinais não resolvidos, 23H), 5,3 ís, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 1,6 (m, 2H); 1,3 (m, 2H); 0,85 (t, 3H).

Fase 2; Ester metílico do ácido 2-buti 1 -1 -12 '-[ 1H-tet.r aao_l-5-J. 1)-—Cl. 1f - M f β n i 1 ] - 4 - i 11 met ill -1 H-_im idaz.or-_4_._5r_d i o ar.baxí l.ic.o : 0 composto anteriormente isolado (2 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em 100 ml de metanol e aquecido ao refluxo. Doi equivalentes de hidrato de hidrazina (mw = 50; 270 mg; 5,4 mraoL.) em solução em 20 ml de metanol foram lentamente adicionados, A mistura de reacção foi refluxada durante 2 horas, e o solvente foi removido sob vácuo. TLC indicava uma mistura complexa de produtos. 0 resíduo foi retirado em acetato de etilo e um restante insolúvel foi removido por filtração. Ao filtrado foi adicionado hexano para produzir um segundo sólido que foi filtrado e seco. 0 segundo sólido (p.f. = 113,4 - 115,8°C) foi identificado por RMN e MS como o produto deseiado. lH RMN (CDC13, ôppm): 7,65 (m, 4H), 5,4 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 1,55 (m, 2H); 1,3 (m, 2H); 0,95 (t, 3H). FABMS (calcd C^gHggNgO^, encontrado M + H+): 474, 475.

Eage.—3; 2-butil-l-í2 '-ClH-tetragol-5-.il)-Cl. 1'-Mfenil]-4-_ill-_ met.ill-lH-imidazo-4.5-piridazina-4.7-diol; Éster metílico do ácido 2-butil-l-í2'-[lH-tetra3ol-5--il}-[ 1, 1 '-bifenil]-4-il]metil3--lH-ifflidaao-4,5-dicarboxilieo (650 mg, 1,4 mmoL·) e 137 mg de hidrato de hidrazina (2,8 mmol)

foram combinados em isopropanol e refluxados durante 72 horas. O solvente foi removido, o resíduo foi lavado com algum éter e o sólido residual (p.f. = 163,3 - 177,3°C) foi recolhido. 1H RMM (CDC13, 6ppm): 7,65 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 <m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 5,7 (s, 2H); 2,7 <t, 2H); 1,6 (m, 2H>;

2-butil-4,7-dietoxi-l-{2 r-l lH-tetraao_l-5-il]-C 1..1 rjrbifenil]-4-il-3metil}-lH“imidaao[4.5-dlPiridaaina:

Fase 1: 1-Bena11-2-buti 1-4.7-dietoxlirflldaa_oL4_, 5-dlPiridaa.in.a:

Uma alíquota de 210 g de 2-butil-4,7-dicloroimidaao-[4,5-d3piridaaina (mw 245; 0,85 mmol) foi dissolvido em metanol-ato de sódio em metanol (0,8 ml; solução a 1M3 e foi adicionado 120 iàL de brometo de benaoilo (1 mml). A solução foi agitada a 25 durante 96 horas. A solução foi filtrada, e o solvente foi -147-

reraovido e foram adicionados 2 equivalentes de etóxido de sódio em etanol e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 3 dias. Depois da remoção os solventes sob vácuo, o resíduo foi cromatografado em gel de silica com hexano / acetato de etilo 3/2 e o produto principal foi isolado.

Eaag-2.·· 2-bu.ti 1-4 ,.7-die-toxiimida.s.oli, 5-.d].pixi.dâ5Ína> 0 l-benzil-2-butil-4,7-dietoxiimidazoC4,5-d]piridazina (358 mg, 1 mmol) foi suspenso em amoníaco e foi adicionado sódio por porções até à persistência da cor azul. 0 cloreto de amónio e amoníaco evaporaram. A mistura de reacção foi dividida entre diclorometano e água, a fase orgânica foi recolhida, seca (carbonato de potássio) e concentrada. 0 produto resultante (250 mg) foi utilizado na fase seguinte sem purificação adicional.

Fase 3· 2-butil-l-{2 ,-ClH-tetrazol-5-il)-n.l,-bifenil]-4-ill-iaetil.}-lH-imidazoC4.5-d]piridazina-4.7-dietoxi:

Uma alíquota de 250 mg de 2-butil-4,7-dietoxiimidazo-[4,5-d3piridazina (mw 264; 0,9 mmoL) foi dissolvido em 5 ml de dimetilformamida seca. Foi adicionao t-butóxido de potássio (0,8 ml; solução a 1M) e a solução foi agitada a 25°C durante 15 minutos. Uma quantidade equimolar de (N-trifenilmetil-5-C2-(4 -bromometil-bifenil)]tetrazole (891 mg; MW 557; 70% pureza) foi adicionada a 0°C e a solução resultante foi agitada a 25°C durante 13 horas e a 40°C durante 96 horas. Depois da remoção dos solventes sob vácuo e elaboração aquosa, o resíduo foi croma-tografado em gel de silica com hexano / acetato de etilo 9/1 e o produto principal foi isolado (120 mg). Este material foi dissolvido em 90% de ácido acético e agitado durante 24 horas a 25°C. 0 ácido acético foi removido sob vácuo e o resíduo vítreo resultante foi agitado em 50 ml de hexano durante 3 dias. 0 hexano foi -148- deeantado e o sólido foi purificado por Si09 a cromatografia L» eluiu com diclorometano (95)/etanol (5) e diclorometano (95)/eta-nol (4,9)/ácido acético (0,1). 0 ''sharp peais" foi recolhido e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 óleo incolor foi agitado durante quatro dias em hexano e solidificado. 0 composto recolhido (66 mg) foi identificado por RMN e MS.

Análise elementar (calcd Cg-fH^NgOg, encontrado): C, 65,04, 64,32; H, 6,06, 6,01; N, 22,47, 21,25. i

I

2-butil-1- {2 r- C lH-tetraaol-5-il ] -Cl. lr-bif-e,PÍll-4-il]metll>-4--proPil-7-hidroxi-lH-irQÍdazo[4,5-d]pjrida3ina: EâSS_Jj Preparação de 2-butil—1-12(K-trlfenilmetilr IH-tetra-sol-S-iD-El. l'-bifenil-4-.il]metil-4- (l-oxobutil)-5-metoxi-lH-ziffiídasole

I O diéster 2-butil-1-E2(N-trifenilmetil-1H-tetrazo1-5--il)-Cl,lr-bifenil]-4-il]ffietil]4>5-Ms-rfletoxicarbonil-lH-imida-sole (7,5 g 10,3 ml) foi dissolvido em tolueno, arrefecido para 0°C, e depois um gel corrente consistindo de uma mistura de

I cloreto de propilmagnésio (10 ml de uma solução a 2M em éter 20,6 fflffioEj} e trietilamina (61,9 mmol, 8,63 ml) a 0°C foi adicionado gota a gota em incrementos de 4 ml todos os 5 minutos até se ter esgotado, A mistura de reacçao foi agitada a - 0°C sob argon durante 1 hora e meia e foi adicionado um HC1 a 4N. 0 resíduo foi

concentrado in vacuo. 0 resíduo foi extraído de Ho0 com EtOAc, as camadas EtOAc combinadas foram secas e evaporadas para dar 7,66 g de um vidro amarelo/laranja (10¾ de rendimento). Este material em bruto foi purificado numa coluna cromatográfica de gel de silica eluiu com uma mistura de hexano/acetato de etilo (4v/lv). 0

produto que eluiu mais rapidamente foi descartado (~1 g). O material desejado eluiu seguidamente e foi isolado como um sólido branco (1 g). 0 isómero posicionai nas posições 4,5(2-butil-l- -L2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)Cl,I'~bifenil]-il3metil3--5-(l-oxo-butil)-4-metoxi carbonil-lH-imidazol), foi eluido seguidamente e isolado como um sólido branco (2,63 g).

Ease. 2; Preparação de 2-butil-l-[2(3l·-trifenilmetil-lHrL·b£tras.Pl--5-il)-[l. l,-bifenil-4-il]roetil-4-proPÍl-7-hidroxi-lH-imidazo-L4.5-d]piridazina.·. 0 cetoéster 2-butil~l-[2(N-trifenilmetil-lH-tetra-zol-5-il)-[1,1 ,‘-bifenil]~4-il3metil]4- (l-oxo-butil)-5-metoxicar-bonil-lH-imidazole preparado na fase 1 (1 g, 1,37 mml) e hidra- sina (1,5 mmol, 48 jjlL) foram refluxados em 125 ml de clorofórmio durante a noite. Mais dois equivalentes de hidrazina foram adicionados e a mistuar foi refluxada durante 24 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo a um sólido branco que foi utilizado na seguinte fase de desprotecção sem purificação adicional.

EflSÃ 3- EraaaracSo—dâ—2-.buti 1:-1-^(2/- (N-trifenilroetil-lH-tetra-sals 5- i il-L.Lt. 1r -M.f.e.niI-4.-113 met 11- 4- ργορι 1- 5- hidroxi- 1H- imidaao-IA.,.5--d]plridaz ina. A piridazina protegida, 2-butil-l-[2'-(N-trifenilmetil--lH-tetrasol-5-il)-C1,1'-bifenil-4-il3metil-4-propil-5-hidroxi--lH-imidazo[4,5-d]piridazina, obtida na fase 2 foi dissolvida numa solução de ácido acético (90%) em HgO (10%) e agitada durante 4 dias à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido e o resíduo foi seco in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água com SaOH, filtrado (com dificuldade), o filtrado foi acidificado, o precipitado foi recolhido e enxaguado com hexano. 0 precipitado foi então enxaguado com éter o qual dissolveu tudo menos um óleo amarelo gomoso. Foi adicionado hexano o que fes com que o filtrado arrefecido desse um precipitado que foi recolhido e seco ao ar. (p.f. 160 - 1T0°C com decorap, }: 1H RMN (DMS0-d6) δ 7,6 (m, 4H), 7,1 (m, 4H), 5,85 (s, 2H), 2,81 <t, 2H, si = 7H) , 2,75 (t, 2H, 5!= 7Ha) , 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (m, 3H) , 0,95 (t, 3H, ã. = 7Hz), 0,85 (t, 3H, 7Hz): HRMS {calcd. M + H+ para ^26^28^8^1’ observado): 469,2464, 469,2457. EXEKPLO m

2-biitá L2..r.t-( IHztetrag; o 1-5 - i11- C1,1 '•-bifenilJ-4-il3rnet.113-.7- -mv>fíiJ-4rMdroxi-lH-imidaso[4.5-d]piridazina:

Uma solução de 0,25 g de 2-butil-l-[2(N-trifenil-met.il-lH-tetrazol-5-il) [1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5- (1-oxo-bu-til}-4-metoxicarbonil-lH-imidasole obtido no Exemplo 6, Fase 1, em tolueno foi refluxado durante a noite na presença de um excesso de hidrazina, A mistura de reacção foi concentrada in vácuo e o intermediário imina resultante (260 mg, 0,35 mmol) foi refluxado durante 16 horas em metanol no qual 8 mg de sódio (0,35 mmol) tinha sido dissolvido. Os solventes foram removidos in vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. Foi adicionado ácido clorídrico para se conseguir um pH no valor de 3. 0 precipitado quase branco resultante foi recolhido por filtração e enxaguado com 20 ml de metanol frio. Depois de secar, o sólido quase branco tinha um p.f. 259,2 - 259,3°C; -153- 1H RMS (DMS0-d6) δ 12,5 (s, 1H), 7,4-7,75 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 2,8 (t, 2H, 1= 7Hz). 2,65 (t, 2H, £ = 7Hz); 1.7 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 2H, ã.- 7Hz); 0,9 (t, 3H), 0,8 (t, 3H, 0. = 7Hz): HRMS (calcd. M + H+ para CggHggNgO observado) 469,2464, 469,2425. EXEMPLO »8

H

H 2-butil-lrE2(lH-tetrazol-5-il)-[l,1r-bifenil]-4-lllmetil3-7--hldEO%l-lHrlffliflaaoÍ4.6-.fllPiridaa.irat

Base 1: Ereparacão de 2-butil-4-hidroxiffietil-5_-ra.et_oxicarbonil- O diéster (24 g, 0,1 mol) foi dissolvido em 700 ml de THE, arrefecido para -0°C, e foi adicionado superhidreto (300 ml; 0,3 raol) durante 1 hora. Depois da agitação durante 2,5 horas o -154-

TLC não mostrava material de partida. A reacção foi temperada com 50 ml de HC1 a 4M e a mistuar foi agitada durante 1 hora. 0 solvente foi basifiçado com 50¾ w/v NaOH e NaHGQg. Δ mistura de reacção foi concentrada, foi adicionado gel de silica (50 g), a mistura foi então tomada em EtOAc, concentrada, e deixada misturar e secar no "rotovap" durante a noite. Um leito de gel de silica (200 g) foi preparado num filtro largo de frita, a corrente livre de gel de silica/resíduo do produto estendida em camadas no topo e o bolo de Si0o enxaguado com 1000 ml de EtOAc, e depois 1000 ml de MeOH. A camada EtOAc foi condensada para dar 37,2 g de um óleo cor de laranja o qual foi purificado por cromatografia de gel de silica (utiliaando um sistema Waters Prep 500) com acetato de etilo: hexano como solvente. As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas para dar -14,0 g de um vidro amarelo.

Eas&-.2:» Preparação de 2-butil-l-[2r-(N-trifenilmetil-lH-tetraaol·--5-11) [1. r-bifenil^-ilUmetill^-hldroxlmetil-S-metoxicarbonil- 0 álcool/éster (8,25 g, 0,039 mol) da fase 1 foi suspenso em acetonitrilo (300 ml) junto com Cs^CCL (12,7 g; 0,039

ώ »J mol). Depois de 45 minutos de agitação, foram adicionados 39 mmol (27,2 g, 80%) N-trifenilmetil-5-C2-(4'-bromometilbifen-2-iD-tetraaole e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A TLC indicava que a reacção foi pela maior parte completa. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar um rendimento quantitativo do imidasole alquilado como uma mistura 70:30 do desejado 4-hidroximetilimi-dasole e o seu isõmero posicionai. Esta mistura foi utiliaada tal como na subsquente fase de oxidação. 155-

Eagg ErenaracSo de 2-butil-l-C2(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-=5-11) Cl. 1- bif eni l-4-il3metil3-4 - carfao_xa Ide í do- 5-roetoxicarboni 1-rlH-lmidazole. 0 álcool/éster 2-butil-l-C2'-(N-trifenilmetil-lH-tetra-sol-5-il)[l,lr-Mfenil-4-il]metil3-4-Mdroximetil-5-metoxicar-bonil-lH-imidazole (52 g) foi dissolvido em AcCN, foi adicionado MNQ4> (52 g) e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas* •Ím

Oma outra porção (52 g) de MNCt, foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada durante outras 3 horas. A mistura de reacção foi então filtrada através de uma leito de areia e celite. Quatro fracções foram recolhidas: o acetonitrilo da mistura de reacção, 800 ml EtOÂc, e duas vezes 800 ml de metanol. As fracções foram paradas num prato TLC e eluidas com acetato de etilo / hexarto. As primeiras duas fracçoes continham a maior parte do material desejado, as duas últimas fracções continham a maior parte do material de partida (combinadas deram 3 g do material de partida). As duas primeiras fracções foram combinadas e concentradas para dar 50,3 g de uma pasta cor de laranja. Uma primeira fracção do produto foi precipitada a partir da qual foi recolhido por filtração (16,98 g, pó branco). 0 filtrado foi purificado por cromatografia utilizando um sistema Waters Prep 500 (gel de silica, 25% EtOAc em hexano). A recristalização adicional a partir da acetona/água deu cerca de 5 g do produto desejado como um produto com cor de pêssego. 0 material restante (-20 g) da primeira cromatografia foi repurifiçado por cromatografia em gel de silica (eluente EtOAc:hexano /25:75): As fracções apropriadas foram combinadas para dar 10 g de um sólido branco. A recuperação total do aldeído desejado foi de 32 g. -158-

Eaae 4· Preparação de 2-butil-1-C2(lH-tetrazol-5-il) [ 1 .Γ^ fffiiil-4-il]metil]-7~hidroxi-lH-imidazoL4.5-d]piridaa±na. 0 éster-aldeído (17 g, 0,025 mol) foi suspenso em 500 ml de isopropanol, hidrasina (0,076 mol, 2,4 ml) foi adicionado, e a mistura de reacção foi agitada a 75°C durante a noite. 0 solvente foi removido e o resíduo foi agitado em ácido acéti-co/10% Ho0 durante 1 1/2 dias. 0 ácido acético foi removido, o resíduo foi triturado em éter para dar ~11,9 g de um sólido fofo desde branco até amarelo claro. A análise HPLC mostrou que era 85% do material deseiado, portanto foi repricipitado a partir de um filtrado, solvente básico do material com HC1 aq. A análise HPLC mostrou que era 88,5% puro. Foi feita uma tentativa para recristalizar o material a partir de MeOH/éter etílico a 0°C durante a noite. Não se formaram cristais portanto o solvente foi removido. A reacção foi repetida em 7,15 g (11 mmol) do aldeído de partida e tratada como anteriormente. Todo o material em bruto foi purificado pela fase reversível HPLC em porçóes de 1-2 g <ACN: HgO como solvente; Coluna Delta Pack; 15 m; 100 A). As fraeções foram analisadas por análise HPLC, as fracções apropriadas foram combinadas e reprecipitadas a partir do meio básico (hidróxido de sódio aquoso) com HC1. 0 precipitado foi recolhido e seco para dar - 6,8g de um sólido branco (p.f, 169-171°C): 1H RM <DMS0-d6) δ 12,4 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H>, 7,6 (m, 4H), 7,8

Cm, 4H) , 5,73 (s, 2H) , 2,71 (t, 2H, si = 7Hz); 1,58 (m, 2H), 1,3 <m, 2H), 0,81 (t, 3H, I = 7Ha>: HRHS (CggHggNgO^) caled 427,1995, observado 427,1949;

Análise elementar;

Cale; C, 64,77; H, 5,20; N, 26,27

Encont: C, 64,55; H, 5,48; N, 25,65 mEm.....m

HO

H 2-fauti 1-1-[2 (1H-tetraso 1-5-i1_) -Ll_. 11 rbifeni 13-4-113meti 13-4- "liMnixi^lff-lroldaa.o [ 4,5.-4] piridas ina.

Fas_e 1: Preparação de 2-butil-4 (5)-carho:Kalde_ld_o- (5)4-car.bome- .tmlrJLmidyag.o.l e„ 0 diéster (20 g, 83 mmol) e o NaH (100 mmol, 2,4 g) foram suspensos em THF (600 ml) e aquecidos em ebulição branda. A solução foi então arrefecida até â temperatuira ambiente e depois para -78°Ç, Hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL) (100 ml, 1M em CHrtCL·*, 100 mmol) foi adicionado durante 30 minutos com agitação sob Ng. Depois de 1,5 horas o TLC mostrou que a mistura de partida continuava presente portanto oitro 0,5 eq de DIBAL foi adicionado durante - 20 minutos. Depois de 1 hora a TLC mostrou que alguma mistura de partida ainda estava presente mas a reaeção foi temperada pela adição de 40ml de ácido propiônico e 30 ml de -158- Ηο0. Ο solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em EtOAc mas tentativas de fitrar este solvente não foram bem sucedidas (funis de de fritra devidro de experiência grosseira e celite). Então foi adicionada água, acidificou-se para pH ~ 3 , extraiu-se com muita dificuldade ( as emulsóes atrasaram muito a separação) com CHClg (2X) e as camadas CHClg combinadas foram secas (MgSO^) e concentradas para dar 22,89 g de um sólido amarelado (132%). A fase aquosa foi basificada para pH ~ 8 com NaHCOg e extraída com ItOAc. Esta camada EtOAc combinada com uma camada EtOAc da extracção do solvente pre-basifiçado, foi seca (MgSO^), e foi concentrada para dar 3,15 g de óleo amarelo. Os sólidos combinados foram suspensos em EtOAc quente e um material branco insolCível recolhido por meio de filtração (lento) para dar 13,3 g de um sólido branco granuloso o qual foi descartado. 0 filtrado foi condensado para dar 14,5 g de um óleo que a TLC mostrou que continha três produtos principais. Esta amostra foi dissolvida em EtOAc e correu através da prep 500 (SiOg, hexano: EtOAc 12:1). 0 produto de migração mais rápido foi recolhido e isolado como um sólido branco (6,17 g, 30% rendimento a partir do diéster). Fágê-2; Preparação de 2-butil-l-C2,-(M-trifenilmetil-lH-tetraaol--5-il)_-Ll,„l,-bifenil-4-il]metill-5-carboxaldeído-4-metoxicarbonil--IH-iroldaso-le, 0 aldeído preparado na fase 1 (2 g, 9,5 mmol) e KgOQg (1,5 g, 14,3 mmol, 1,97 g) foram aquecidos a 70°C em AcCN e foi adicionado N-trifenilmetil~5-[2-(4'-bromometil)bifenil-2-il]-tetrasole (6,5 g, 10,5 mmol, 90%). A mistura de reacção foi refluxada a - 94°C durante a noite. A TLC mostrou a reacção completa. 0 solvente foi removido e o resíduo foi extraído a aprtir da água com EtOAc (5X), as camadas orgânicas secas (MgSO^) e evaporadas para dar 7,56 g de um vidro castanho. Os produtos foram separados e purificados numa coluna de gravidade utilisando -159

SiCt, e 1 EtOAc/1 hexano como eluente. 0 produto de migração mais lento foi o composto desejado (isolado como um sólido branco depois da remoção do solvente; 1,32 g) enquanto o produto de migração mais rápido era o seu isómero posicionai, 2-butil-l-[2'-(H-trifenilmetil-lh-tetrazol-5-ilCl, 1 r-bifenil3-4-il3metil3-4--carboxaldeído-5-metoxicarbonil-lH-imidazole, isolado como uma espuma branca, 3,76 g.

Fase 3: Preparação de_2r.butiiz:.Í-[2(lH-tetraz.Ql-5-dlU^.Í 1.,-1,:-bi~ fenil 3-4- II Ijasfri 13-4-bidroxi-lH-.mldaa.QL43 plrldas ím. 0 aldeído/éster 2-butil-l-C2' (N-trifenilmetil-lH-tetra-aol-õ-ilCl, l'-bifenil3-4-il3metil3-5-carboxaldeído-4-metoxicar-bonil-lH-imidazole (0,5 g, 0,74 mmol) obtido na fase 2 foi suspenso em isopropanol (20 ml) e foi adicionada hidrazina (2,2 mmol, 71 mg). A mistura de reaeção foi aquecida até 75°C (tornou- -se clara) e foi deixada permanecer durante a noite, sob azoto. A mistura de reaeção foi concentrada e o resíduo foi suspenso em ácido acídico (10% HgO) e agitado durante o fim de semana. 0 solvente foi removido. Uma amostra de 100 mg do resíduo foi sujeito a cromatografia em C18 de fase reversa de gel de silica (Delta Pak; 15ra; 100 Angstroms; eluente 70% 5^0/30% AeCN) utilizando um sistema de bombeamento Waters 4000. 0 produto foi isolado como um sólido colorido: 1H BMH (DMSO) δ 12,3 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 4H), 7,05 (s,4H), 5,55 (s. 2H), 2,75 (t, 2H, ã= 7Hz, 1,62 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 1= 7Hz), observado): 427,1995; HRMS (calcd. para M + H+ 427,1974,

EXE

H

2-butil-l-C2 r- (lH-tetraaolr5rll)-Cl. l'-bifenil1-4-il]ipetil]-lH-z imida s o [i_,.5r.dJ..p ir i d a s im.

Fase 1; Preparação de 2-huti 1-1-12:- ÍN- tri£enlliPê_til^lH-t^traa.Pl^ -5-il) C1,1 'bifenil1-4-il]iiiie.til]-„4 ,-Tz.b.is-carboxaldeído-lH-imi- dasale 0 2-butil-l-C2(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-õ-il)-[1,l'bifenil]-4-il]metil]-4,7-bis-hidroximetil-lH-imidasole (10β mg) foi dissolvido em AcCN e foi adicionado 150 mg de MnOg. Depois de 2 1/2 horas, foram adicionados outros 150 mg, e depois de outras 2 horas foi executada uma TLC o qual mostrou que algum do material desejado estava provavelmente presente. Foi filtrado à temperatura ambiente através de um filtro utiliaando EtOAc e MeOH. A TLC das fracções de AcCN, EtOAc, MeOH mostrou a maior -161-

parte do material na camada AcCN pois ela estava concentrada, executou-se uma RMN que mostrou uma mistura de - 70% monoaldeído + 30% dialdeído. 0 material foi redissolvido em ·* 8 ml de AcC-R e 200 mg de Hn0o foram adicionados e a mistura de reacção foi deixada durante a noite. A TCL continuou a mostrar algum material de partida e portanto outros 200 mg de MnOg foram adicionados e a mistura de reacção foi agitada outro dia. A TLC mostrou que a reacção estava completa sendo portanto filtrada utilizando AcCN como eluente. A TCL· do filtrado mostrou um composto. 0 filtrado foi concentrado até 100 mg de um vidro transparente o qual foi utilizado como tal na fase seguinte.

Fase. 2'· Frasaracão,, ús_2-butil-l-E2(lH-.tetrazol-5-il)_[ 1.1 fbi- fenil ] - 4-11 Ime-t.i 11 - lH-iniidaa..oleL4,, & -d ] piridaslna, 0 2-butil-l-[2(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)-í1,l'bifenil]-4-il]metill-4,7-bis-carboxaldeído-lH-imidazole (180 mg, 8,15 mmol) foi refluxado em 3 ml de isopropanol com 14 jj.L (0,45 mmol) de hidrazina durante um dia. A reacção foi parada quando a TLC indicava o desaparecimento do material de partida, O solvente foi removido in vacuo e o material foi sujeito a HPLC em SiCu utilizando 5% isopropanol em CH^CL, + 3% de AcOH. A TLC das u jíu áu fracções mostrou uma separação escassa. As fracções, excepto para algumas das primeiras que continham material de rápida eluição, foram combinadas e concentradas. A B.MH mostrou que elas continham a maior parte dos materiais não desejados. A coluna foi adicionalmente eluída com - 15% isopropanol em diclorometano + 3% de

AcOH e um composto principal eluído, as fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para dar 10 mg de um sólido branco (p.f. 195,5 - 200°O); -182- XH RMM (CDClg): 9,35 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,95 <ra, 1H), 7,43 (κι, 2H), 7,30 (d, 1H, í = 8Hz) , 6,95 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 2,95 <t, 2H, i= 7Hs); 1,85 <m, 2H); 1,45 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, sl = 7Ha). mm (M + H+ calcd para CggHggNg, obs.): 411,2046, 411,2022. EXEMPLO 4111

2,ri>ixtil-lrX.2;-..n.H-.t.e-trasol-5-ilI-11. 1 ‘'-bifenil]-4-il]metil]-4--pentanoiloxi-7-hidroxi-lH-imidazoC4.S-dlpiridasina

Uma solução de 2-butil-l-E2ClH-tetrazol-5-iD-E 1,1 -bifeni1]-4-i13 4,7-bis-hidroxi-1H-imidaz o E 4,5 - d 3 piridaz ina (0,5 g, 1,1 mmol) e piridina (1,0 ml, 11,3 equivalentes) em 5 ml de DMF foi agitada a 25°C e foi lentamente adicionado cloreto de valeroilo (1,77 ml, 14,7 equivalentes). A reacção foi monitorada por HPLC. A mistura de reacção foi diluída com água, depois foi extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi seco sobre -163-

MgSO^ e concentrado in vacuo para produair um sólido. Este produto em bruto foi dissolvido em 25 ml de acetona e foi adicionado 25 ml de água. Foi purificado por RPHPLC utilizando água / acetonitrilo como eluente. 0 produto foi extraído da mistura acetonitrilo / água utilizando acetato de etilo. Foi concentrado num óleo la...vacuo depois foi dissolvido em acetona e concentrado para dar 100 mg (17,8% rendimento) de um sólido branco: lH BHN <CDC13): 7,95 (d, 2H, 1- 9Hz), 7,58-7,45 <m, 4H), 7,35 (d, 2H, sl= 9Hs), 5,85 (s, 2H), 2,84 (t, 2H, £ = 7Hz), 2,68 (t, 2H, sl= 7Hs); 1,76-1,56 (m, 4H); 1,48-1,27 (m, 4H); 0,99-0,78 (m, 6H> í m (calcd para C28Hg0H8O3, obs.)M + H = 527, M + Na = 549. ο

II

Η 2-butil-l~[2 (lH-tetraaol-5-il)-ri.1 r-bifenil]"4-il]ioetil1-4-- <2-roetlL-Br.o.panoilQXÍ).-?::-hidrQxi-lH-imidaaoC4.5-d]piridaaina

Uma solução de 2-butil-l-[2r-(lH-tetrasol~5-il)-[l,l'-bifenil]-4-il]4,7-bis-hidroxi-lH-imidaso[4,5-d3piridazina (0,5 g, 1,1 mrnol) e trietilamina (0,23 ml * 1,5 equivalentes) em 5 ml de DííF foi agitada a 25 °C e foi adicionado cloreto de isobutirilo (0,18 ml, 1,5 equivalentes), ή reaccão foi monitorada por TLC, & mistura de reacção foi deitada em 50 ml de HC1 a 0,5N, depois foi extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi seco sobre HgSO^ e concentrado in vacuo num pequeno volume, 0 resíduo precipitou utilisando hexano para produsir 15@ mg de um sólido branco. Este material em bruto foi dissolvido em 25 ml de acetona, depois foi diluído com 25 ml de água e purificado por RFHPLC utilisando água/ acetonitrilo como eluente, 0 produto foi liofi-lisado para dar 25 mg (4,4¾ rendimento) de um sólido branco. -185-

CP.F. 131,5 - 133°c): EMN (DMS0-D6) δ 7,70-7,50 CM, 4H), 7,20-7,06 (Μ, 4H), 5,76 <S, 2H), 3,01-2,94 (Μ, 1H), 2,74 (Μ, 2H), 1,60-1,49 (Μ, 2H), 1,34- -1,22 Cm, 8H), 0,87-0,77 CM, 3H). EXEMEfrQ JL13.

2^buíil-l-I2.:- (lH-tetrazol-5-il)-[l. 1 >-bifenil:]-4-il·:lmβtil]-4--ciclobexanocarboniloxi-7-'hidroxi- lH-imidazo[4.5-dlPiridazina

Uma solução de 2-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-[l,l'--bifenil]-4-il]4,7-bis-Mdroxi-lH-imida3oC4,5-dlpiridazina (0,5 g, 1,1 ffiffiol) e trietilamina (0,23 ml, 1,5 equivalentes) em 5 ml de BMF foi agitada a 25°C e foi adicionado cilcohexanoearbonil-oloreto (0,23 ml, 1,5 equivalentes). A reaccão foi monitorada por TLC. Δ mistura de reaccão foi deitada em 50 ml de HC1 a 0,5N, 166- depois foi extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi seco sobre MgS04 e concentrado in vacuo num pequeno volume, O resíduo precipitou utiliaando hexano para dar 320 mg (52,7% rendimento) de um sólido branco. (P.F. 140 - 144°c): LH RMN (DMS0-D6) δ 7,70-7,44 (m, 4H), 5,72 (s, 2H), 2,80-2,66 <ra, 3H), 1,87-1,49 (m, 8H), 1,47-1,15 (m, 6H), 0,88-0,75 (m. 3H). EX£tIPLQ..J14

OH

. H 2-butil^l-[2/- (lH-tetrazol-5-il)-Cl. l'-bifenill-4-illmetil]-_7-- (2.2-dimeti lpronano i loxi) - 4-bidroxi- lH-imldazo[4.5-d]Píridaaina

Uma solução de 2-butil-l-C2'-(lH-tetrazol-5-il)-[l,l'--bifenil]-4-il]4i7-bis-hidroxi-lH-imida3oC4,5-d]piridaaina (0,10 g, 0,23 mmol) e trietilamina (0,5 ml, 15,6 equivalentes) em 2 ml de DMF foi agitada a 25°C e foi lentamente adicionado cloreto de

pivaloilo (0,19 ml, 6,5 equivalentes). A reacção foi monitorada por HPLC. A mistura de reacção foi deitada em 50 ml de HC1 a 0,5N, depois foi extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi seco sobre MgSO^ e concentrado in vacuo num óleo. Iste material em bruto foi dissolvido em 10 ml de acetona e depois foi diluído com 10 ml de água e purificado por RPHPLC utilizando água / acetonitrilo como eluente. 0 produto foi liofilizado para dar 5,4 mg (4,5% rendimento) de um sólido branco: 1H RM ÍDMS0-d6): 87,72-7,53 (m, 3H), 7,49 (m, Hz, 1H), 7,12 (b, 2H), 6,91 (m, 2H), 5,46 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, A = 7Hz), 1,68-1,55 (m, 2H) 1,34-1,23 (m, 2H), 1,12 (s, 9H); 0,93 (t, 3H, A = 7Hz); MS (calcd para Μ + H : 527,3. M + Na = 549,2. EXEMPLO #15 Ο

II

Η 2rifeLLtil-l-[2 '- (lH-tetra2ol-5-il)-C 1.1 ”-bifen.il]-4-il3meti 11-4--i2.Jk.dimstilpropanoiloxi)~?.::,Mdr.Ç!Xi-5-.fl3piri-daa.ina.

Este produto foi obtido da mistura de reaeção no Exemplo 13 utilizando os mesmos processos. As fracções contendo um produto mais lento de eluir foram retirados e 6,8 mg (5,7% de rendimento) do produto foi recuperado como um pó branco; 1H EMK <DMS0-d6): 7,71-7,53 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,09 <m, 2H), 5,76 Cs, 2H), 2,75-2,69 (ro, 2H), 1,64-1,53 (m. 2H), 1,38 ís, 9H) 0,84 (t, 3H, I = 7Hs); MS (calod para Μ + H ; 527,3. M + Na = 549,3.

Η 2=l«3til-l-[2' - (lH-tetrasol-5-il)-Cl. 1 y-bifeni.l1-mimetil3-4,7--bis-(2.2-diaetíIpropanoiloxi)-1H-imidaso[4.5-d 3piridag ina

Este produto foi obtido da mistura de reaecão no Exemplo 13 utilizando os mesmos processos. As fracçoes contende# um produto roais lento de eluir foram retirados e 7,2 mg (5,1% de rendimento) do produto foi recuperado como um pó branco; hm® <DMS0-d6): 7,73-7,48 <m, 4H) , 7,10 (m, 2H>, 6,92 (m, 2H), 5S48 (s, 2H) , 2,73 (t, 2H, &= 7Ηξ), 1,68-1,55 (rn, 2H), 1.38-1,28 (ms ΞΗ) , 1,13 (s, 9H5 , 1,11 (s, 9H5 , 0,83 ít, 3H, = 7Ha); MS ícalod para Μ + H : 611. BX8MPL0 »17 Ο

Η 2-JiUtÍl.Tl.-[2 1 1-Λ-ϋ lmfttÍll-4- - fenilacetilcloreto-7_-hidroxi- 1H- iroidaao r4.5-d Ί oi r i daz ina

Uma solução de 2-butil-l-C2 (lH-tetrasol-5-il)-[ 1,1 -Mfenil3-4-il3metil3-4,7-bis-hidroxi- lH-imidaao[4,5-d3piridasina (0,5 g, 1,1 rnraol) e trietilamina (0,31 ml. 2 equivalentes) em 10 ml de DMF foi agitado a 25 °G e foram adicionados 1,5 equivalentes de fenilacetiloloreto (0,25 g). A reacção foi agitada durante 1 hora a 25°c. A mistura de reacção foi temperada cora HC1 a IN e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca em MgSO^ e concentrada in vacuo. A mistura de reacção em bruto foi purificada por cromatografia de fase reversa (utiliaando um Sistema Waters Delta Frep ) para se obter um óleo amarelo homogéneo o qual recristalisou a partir de hexano / acetato de etilo para se obter 200 mg de um sólido amarelo cristalino (p.f. 145 - 47°0):

RMN (CDClg): δ 11,0 (bs, 1H), 7,2-7,4 (bra, 8H>, 7,0 (ra, 3H), 5,6 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,65 (ro. 2H); 1,25 (b, 2H); 0,8 (t, 3H, ãl= 7Hs); MS: (M + H+) 561;

Análise elementar:

Calcd: C, 66,4; H, 5,03; H, 19,98 encontrado: C, 66,0; H, 4,89; N, 19,80 MHELCLm

O

II 0-c-ch3

H 2-faatll-lr[2(lH-tetrazol-5-il)-E1.1 r-bifenin-4-il3roetil3-_.4.7--diacetil-lH-imidazo[4.5-d]Piridaaina

Uma solução de 2-butil-l-£2,’-(lH-tetra2ol-5-il)-[l,lr--bifenil]-4-il3ríietil]-4,7-bis-hidroxi-lH-imida3o[4,5-d3piridazina (1,8 g, 2,2 mmol) em 50 ml de cloreto de acetilo foi conseguido refluxando a suspensão durante a noite, 0 excesso de cloreto de

acetilo foi removido in vácuo, produzindo um óleo, o qual foi triturado com éter etílico. 0 sólido resultante foi filtrado, dissolvido em 10 ml de acetona, depois foi tratado com 10 ml de bicarbonato de sódio a 0,25M. Depois da agitação durante a noite, a solução foi ajustada para pH 4,0 com HC1 concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etilo, o acetato de etilo secou sobre HgSO^, depois foi concentrada in vacuo para dar 640 mg (55,3% rendimento) de um sólido branco: 1H EM <DMS0-d6): δ 7,65 (d, 2H, ã= 3Hz), 7,6-7,48 (m, 2H), 7,2-7,05 ím, 4H), 5,74 (s, 2H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,62-1,46 (m, 2H), 1,34-1,21 (m, 2H), 0,88-0,78 (t, 3H, *1 = 7Ha) í MS (calcd para Μ + H : 559.

AVALIAÇÃO BIOLÓGICA

Ensaio A;_Actividade de Ligação a Angiotensina II

Os compostos do invento foram testados relativamente à capacidade de se ligarem ao receptor de angiotensina II dos músculos lisos utilizando uma preparação de membrana uterina de ratazana. A angiotensina II (AII) foi adquirida a partir de Península Labs. A ** I-angiotensina II (actividade específica de 2200 Ci/mmol) foi adquirida a partir de Du Pont-New Ingland Nuclear. Outros produtos químicos foram obtidos a partir de Sigma Chemical Co. Iste ensaio foi levado a cabo de acordo com o método de Douglas ei ai [Endocrinology. 106. 120-124 (1880)]. As membranas uterinas de ratazanas foram preparadas a partir de tecido recente. Todos os procedimentos foram levados a cabo a 4°C. Os úteros foram despojados de gordura e homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4 contendo EDTA 5 mM. 0 homogenato foi centrifugado a 1 500 x g durante 20 min, e o sobrenadante foi recentrifugado a 100 000 x g durante 60 min. A pelete foi ressuspensa em tampão constituído por EGTA 2 mM e Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) até uma concentração final de proteína de 4 mg/ml. Os tubos de ensaio foram carregados com 0,25 ml de uma solução contendo MgCl9 5 nM, EDTA 2 mM, 0,5% de albumina de soro bovino, Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 e ^"“‘i-AII (aproximadamente 10° cpm) na ausência ou na presença de ligando não marcado. A reacçao foi iniciada por meio da adição de proteína de membrana e a mistura foi incubada a 25°C durante 60 min. A incubação foi terminada com Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) arrefecido por gelo e a mistura foi filtrada para separar o peptídeo marcado ligado à membrana do ligando livre. 0 tubo de incubação e o filtro foram lavados com tampão arrefecido por gelo. Os filtros foram ensaiados relativamente â radioaetividade num contador garnma Micro-medic. A ligação não específica foi definida como sendo a ligação na presença de 10 μ,Μ de AII não marcado. A ligação específica foi c*alculada como sendo a ligação total menos a ligação não específica. Δ afinidade de ligação ao receptor de um composto antagonista de AII foi indicada pela concentração (CIj-a) do antagonista de AII testado, o qual originou 50% de deslocamento do "I-AII total especificamente ligado do receptor de AII de alta afinidade ("Tipo 1"). Os dados de ligação foram analisados por meio de ajustamento da curva não linear dos mínimos quadrados. Os resultados são apresentados na Tabela I.

Ensalo B'·

Jje-SP-O.S_ta_ dos Músculos Lisos Vasculares In Vitro rela-tivamente à AIT

Os compostos do invento foram testados relativamente ã actividade antagonista em anéis aórticos de coelhos. Coelhos brancos machos da Nova Zelândia (2-2,5 kg) foram sacrificados utilizando uma dose excessiva de pentobarbital e sangrados através das artérias carõtidas. A aorta torácica foi removida, -174- liiapa da gordura aderente e do tecido conjuntivo e em seguida cortada em segmentos anelares de 3 mm. 0 endotélio foi removido dos anéis por meio de deslizamento suave de um pedaço de papel de filtro enrolado dentro do lúmen do vaso. Os anéis foram foram em seguida colocados num banho de tecido envolvido com água, mantido a 37°C, entre extremidades móveis e fixas de um fio de aço inoxidável com a extremidade móvel ligada a um transdutor Grass FT03 acoplado a um polígrafo Grass Model 8 para se registar as respostas de forças isométricas. 0 banho foi cheio com 20 ml de solução de Krebs oxigenada (95% de oxigénio/5% de dióxido de carbono) com a seguinte composição (mM): 130 NaCl, 15 NaHCCtj. 15 KC1, 1,2 NaH2P04, 1,2 HgS04> 2,5 CaCl2> e 11,4 glucose. As preparações foram equilibradas durante aproximadamente uma hora antes de se colocar nos anéis um grama de tensão passiva. As curvas de concentração de angiotensina II-resposta foram em -10 -5 seguida registadas (3 x 10 a 1 x 10 M). Cada concentração de AII foi deixada provocar a sua contracção máxima, e em seguida a AII foi removida por lavagem repetidament-e durante 30 minutos antes do re-desafio cum uma concentração mais elevada de AII. Os anéis da aorta foram expostos ao antagonista de teste a 10 1 B durante 5 minutos antes do desafio com AII. Foram utilizados segmentos adjacentes do mesmo anel da aorta para todas as curvas de concentração-resposta na presença ou na ausência do antagonista de teste. A eficácia do composto de teste foi expressa em termos de valores de pAr» e foram calculados de acordo com H.O.

Schild EB,rJ..,......Eha£ffia.ç,QlJ,.,_.G.hem.o.tlie..r,., 2_, 189-206 (1947)]. 0 valor de pA0 é a concentração do antagonista que aumenta o valor da GEgjj para a AII de um factor de 2. Cada antagonista de teste foi avaliado em anéis de aorta provenientes de dois coelhos. Os resultados são apresentados na Tabela I. -175-

Eng.aifl......C:_Resposta ao Ensaio Pressor Intraduodenal_In Vivo rela ti vamanta......aos......antagonistas dg AU

Ratazanas macho Sprague-Dawley pesando 225-300 g foram anestesiadas com Inactin (100 mg/kg, i.p.) e foram implantados eateteres na traqueia, artéria femoral, veia femoral e duodeno. A pressão arterial foi registada a partir do cateter da artéria femoralnum registador gráfico Gould (Gould, Cleveland, OH). 0 cateter da veia femoral foi utilizado para iniecções de angio-tensina II, mecamilamina e atropina. 0 cateter traqueal permitiu a desobstrução das vias respiratórias, e o cateter duodenal foi utilizado para administração intraduodenal (i.d.) dos compostos de teste. Depois da cirurgia, as ratazanas foram deixadas a equilibrar durante 30 minutos. Macamilamina (3 mg/kg, 0,3 ml/kg) e atropina (400 ug/kg, 0,3 ml/kg) foram em seguida administradas i.v. para produzirem bloqueamento do gânglios. Estes compostos foram administradas de 90 em 90 minutos ao longo de todo o procedimento de teste. A angiotensina IX foi administrada em dose bolus i.v. (30 ng/kg em solução salina com 0,5% de albumina de soro bovino, 0,1 mg/kg) de 10 em 10 minutos três vezes ou até o aumento na pressão arterial produzida se situar dentro de 3 mmHg durante duas iniecções consecutivas de AII. Foi calculada a média das últimas duas injecçóes de AII e foi tomada como resposta pressora à AII de controlo. Dez minutos depois da iniecção de AII final de controlo, o composto de teste (dissolvido em bicarbonato de sódio) foi administrado i.d. numa dose de 3, 10, 30 ou 100 mg/kg num volume de 0,2 ml. As iniecções de angiotensina II foram em seguida administradas 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90 e 120 minutos, depois da administração do composto de teste e foi monitorizada a resposta da pressão arterial. A resposta à AII foi calculada como percentagem da resposta de controlo e em seguida é calculada a percentagem de inibição como 100 menos a percentagem da resposta de controlo. A duração da acção do composto de teste -176-

foi definida como o tempo desde o pico de percentagem de inibição até 50% do pico. Foi testado, em cada ratazana, um composto numa dada dose. Cada composto de teste foi testado em duas ratazanas e foi calculada a média dos valores para as duas ratazanas. Os resultados são apresentados na Tabela X.

Ensaio D: Resposta ao Ensaio Pressor Intragástrico_In Vim, rela ti vamente aos ... antagonistas.. de_Jl.II

Ratazanas macho Sprague-Dawley pesando 225-300 g foram anestesiadas com meto-hexital (30 mg/kg, i.p. ) e forma implantados cateteres na artéria e veia femorais. Os cateteres foram formar um túnel subcutaneamente até sair dorsalmente, posterior à cabeça e entre as omoplatas. Os cateteres foram cheios com heparina Cl 000 unidades /ml de solução salina). As ratazanas foram recolocadas na sua gaiola e deixadas com alimento para ratazanas habitual e água ad libitum. Depois da recuperação total da cirurgia (3-4 dias), as ratazanas foram colocadas em cabos Lucite e a linha arterial foi ligada a um transdutor de pressão. A pressão arterial foi registada num polígrafo gould (mmHg). Depois de 1-2 horas de registo da linha de base estável, foi administrada uma infusão intravenosa de angiotensina II (50 ng/kg/min) numa ritmo de 0,0096 ml/min, Depois de deixar estar uma hora para a pressão estabilizar, o composto de teste (suspenso em metilcelulose a 0,5% em água) foi administrado por meio de sonda. 0 volume administrado foi de 2 ml/kg de peso corporal. A pressão arterial foi monitorizada durante 5 horas pós-dose. A infusão de angiotensina II foi em seguida interrompida e a pressão foi deixada atingir um vível de recuperação estável. A percentagem de inibição (%I) da resposta pressora à angiotensina II foi calculada a partir da diferença na pressão num determinado instante pós-dose com o composto de teste e a pressão infundida pela angiotensina II, dividida pela diferença -177- na pressão com e sem a infusão de angiotensina; este valor foi multiplicado por 100. A duração de acção de um composto de teste foi definida como o tempo necessário para a pressão voltar aos níveis da linha de base infundidos pela angiotensina II depois da administração do composto. Foi testado um composto numa determinada dose em duas ratazanas. Os resultados são apresentados na Tabela I.

T hMM I ângiotensina II In Vivo e In Vitro Actividade dos Compostos do_-In.vento

Composto de Teste Exemplo # ^Ensaio A CI50 ínM) ^Ensaio B pA9 Dose (mg/kg) °Ensaio C Inibição (%) Duração (min) 1 720 5,3 100* 45 90 g 250 7,3 30* 50 30 3 590 6,4 NT NT 4 45 9,0 30* 87 160 5 2 000 5,2 NT NT 6 12 8,4 10 60 180 T 400 6,4 NT 8 11 8,2 3 40 >240 9 230 6,5 NT 10 170 6,5 NT 11 37 9,21/9,17 10* 70 120 12 16 9,21/9,00 3 20 60 13 25 9,05/8,77 10 80 240 14 46 NT NT 15 46 NT 16 50 NT NT 17 40 9,42/9,12 3 45 >180 18 40 9,25/8,80 3 35 >248 * Actividade antagonista não observada até 10 jmm do composto de teste,

Actividade de Ligação a Angiotensina II ^Ensaio A: 178- 'Ensaio B:

Resposta dos In. Vitm

Mósculos Lisos Vasculares 3

Ertsaio C/D:

Resposta Pressora In Vivo (compostos de teste administrados intragastricamente, excepto para os compostos em que a dose é indicada por asterisco, os quais foram administrados intraduodenalmente).

Ensaio E: Resposta ao ensaio Pressor Intravenoso In vivo_relati vamente aos antagonistas Alt

De acordo, de um modo geral, com os procedimentos descritos no Ensaio C ratazanas foram anestesiadas com Inactin (180 mg/Kg i.p. ) e produzido o bloqueamento dos gânglios intravenosamente (i.v.) com mecamilaroina (3 mg/Kg) e atropina (0,4 mg/Kg). A angiotensina II foi então infundida (i.v.) 50 ng/Kg/min. DEpois de estabilizar a pressão sanguínea, o composto em teste foi administrado i.v. numa dose em incrementos eonse-qutivos para determinar a relação dose-resposta. Uma ED^g foi calculada a partir destes dados. 0 composto do exemplo #4 foi administrado i.v. a 0,01 mg/Kg. Quando a resposta da pressão sanguínea a esta dose atingiu o seu máximo, foi dada urna dose de 0. 03 mg/Kg i.v. Foram depois dadas doses de 0,10 e 0,30 mg/Kg 1. v. de maneira semelhante. Os reseultados são mostrados na Tabela II. A partir desta data, foi calculada uma ED^gpara cada ratazana. A ED^g média foi calculada como 0,05 mg/Kg.

Tabela II

Inibição in vivo da resposta pressora AII em ratazanas anestesiadas por composto Ex. #4

Dose (mg/Kg) 0,1 0,04 0,14 0,44 % Média pressora AII 20% 49% 71% 94%

Inibição SEM 3% 1% 4% 6% Ê também abrangida por este invento uma classe de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos com a Fórmula I em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes (colectivamente aqui referidos como materiais "veículo") farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outros ingredientes activos. Os compostos do presente invento podem ser administrados por qualquer via apropriada, de preferência sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente eficazes dos compostos do presente invento requeridas para evitar ou fazer parar o progresso da situação médica são rapidamente calculadas por qualquer especialista nesta técnica. Os compostos e composições podem, por exemplo, ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscular-mente ou topicamente.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é de preferência. preparada sob a forma de unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente activo. Exemplos dessas -181-

unidaáes de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estes podem vantajosamente conter uma quantidade de ingrediente activo variando entre cerca de 1 e 250 mg, de preferência entre cerca de 25 e 150 mg. Uma dose diária apropriada para um ser humano pode variar amplamente dependendo da situação do doente e de outros factores. Contudo, uma dose variando entre cerca de 0,1 e 3 000 mg/kg do peso corporal, particularmente entre cerca de 1 e 100 mg/kg de peso corporal, pode ser apropriada. 0 ingrediente activo pode também ser administrado por iniecção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, soluções de dextrose ou água podem ser usadas como um veículo apropriado. Uma dose diária apropriada varia entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg do peso corporal injectada por dia em doses múltiplas dependendo da doença a ser tratada. Uma dose diária preferida variaria entre cerca de 1 e 30 mg/kg do peso corporal. Os compostos indicados para a terapia eficas serão de preferência administrados numa dose diária variando geralmente entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida variará entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por quilograma do peso corporal. A mais preferida é uma dosagem variando entre cerca de 1 e cerca de 50 mg por quilograma do peso corporal por dia. Uma dose apropriada pode ser administrada em sub-doses múltiplas por dia. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de unidade de dosagem. Tipicamente, uma dose ou sub-dose pode conter de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de composto activo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem mais preferida conterá de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg do composto activo por forma de unidade de dosagem. A mais preferida é uma forma de dosagem contendo de cerca de 3 mg a cerca de 25 mg de composto activo por unidade de dosagem.

0 regime de dosagem para o tratamento de uma situação de doença com os compostos e/ou composições deste invento é seleeeionado de acordo com uma série de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e situação médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, e o composto particular l utilizado, apresentando assim uma variação muito ampla.

Para fins terapêuticos, os compostos deste invento são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se administrados per os os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres alqui-licos de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma de acácia, alginato de sódio, polivi-nilpirrolidona, e/ou álcool polivinilico, sendo então prensados em comprimidos ou encapsulados para conveniente administração, issas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação para libertação controlada como pode ser proporcionada numa dispersão do composto activo em hidroxipropilmetil-celulose. As formulações para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção estéreis isotónicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais veículos ou diluentes mencionados para utilização em formulações para administração oral. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno-glicol, propileno-glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool bensílico, soluções de cloreto de sódio, e/ou várias soluções tampão. Outros adjuvantes e modos de administração são bern e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica.

Embora este invento tenha sido descrito no que se refere a apresentações especificas, os pormenores destas apresentações não devem ser entendidos como limitações.

Claims

-184-

BEIVIND.ICAC.eES.: lâ fórmula I; Processo para a preparação de um composto da

em que m é um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive; 1 11 39 em que cada um de R até R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialqui-lo, alquilcarbonilo, alquilearbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, formilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, aroiloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, alquil-tio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltioearbo-níloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocar-boniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio,

alquiltiocarbonilo, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfo-nilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido de fórmula 1 R1^ 0 R14 0 / ” / -N <D O 1 -NC-R \ -j* Rlo \15 I17 em que R^, R^, R^, R^® e R*^ é seleccionado independente mente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquil- aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquil- 10 13 alquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R ^ e R tomados em conjunto, R*4 e R4^ tomados em conjunto e R^® e R47 tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclieo tendo de cinco a sete membros de anel incluindo átomos de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclieo pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclieo pode ser saturado ou parcil- 10 13 14 mente insaturado; em que R e R tomados em conjunto e R e R * tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclieo aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclieo pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; em que cada um de até R*·*· pode adicionalmente ser independentemente seleccionado a partir de porcóes acídicas da fórmula -v -186- em que n é um número seleccionado a partir de zero até três inclusive, e em que A é um grupo acídico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e em que Y é adicionalmente seleccionado a partir de 0 0 0 « n tt -C-,-CN-,-NC-,-0-,-S-, -N- i18 A18 i18 18 e -CH=CH-, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilamino- alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e arlcoxicarbonilo; e em que qualquer um dos anteriores R até R , R , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, oxo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, eiclo&lcenilo, ciano, eianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbo-nilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsul-finilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido da fórmula 20 R 0 -C-K 19 / -Ν , e -HC-R \ζΐ ^23 22 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre; 19 em que R * é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, *>4 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR~ e \ ,26 em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio, átomo de asoto e átomo de enxofre e R24 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada umdeR,R,R,R,R eR e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul-fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de R20, R^, R22, R23, R23 e Ri0 é adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de formula -N r27 0 R28 0 / " / ·< 1 1 -CN e -NC-E \SB V0 A32 31 27 g28 g29 R 30 em que cada um de R O 1 ÍIO ΕΰΧ e R'-^ é seleccionado independenteraente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, -188- ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxilaquilo, eieloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, baloal- rjt fít O i quilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que Εώ e tomados em conjunto e R°° e R tomados em conjunto podem cada um formar ura grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de aaoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo lieterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de áomos de oxigénio, aaoto e enxofre e cujo grupo beterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que R e R tomados em conjunto e R4' e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo beterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de aaoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo beterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais betero átomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, aaoto e enxofre; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracteriaado por: k - se faaer reagir um composto de fórmula 4 F^CO

com NHgNHg, seguido facultativamente de reacção com NQH ou TFA;

Β - se fazer reagir um composto de fórmula 14 com C - com

NH0NH0 seguida de reacção com AcOH; £» ó se fazer reagir ura composto de fórmula 24 n-Bu

.CHO N \ I COOMe ch2-bt2 24 e CHClg seguida pela reacção com MeOH/MeONa; D - se fazer reagir um composto de fórmula 25 -190- -190-

con) e i-PrOH; E - se faser reagir um composto de fórmula 24

24 com N9H4 e iPrOH F - se faser reagir um composto de fórmula -191- ΟΗ

com RC0C1; em que os radicais apresentam os segnifiçados dados anteriormen-mte. 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte- riaado por se preparar um composto de fórmula I em que m é um; 1 11 39 em que cada R até R e R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio , hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, nitro, carbonilo, alquilcarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocar-bonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarbo-niltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltio-carboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aral-quiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquil-tiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo,

mereapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e aaoto, e radicais amino e amido de fórmula R1" 0 R14 0 / -N " / , -CN e tt -HC-H16 \13 \15 A17 em que R12, R13, R14, R15, R16 e R17 é selecoionado independente- mente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, aonoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, 3 11 em que cada um de R até R pode adicionalmente ser independentemente selecoionado a partir de porções acídicas da fórmula -Y A n em que n é um número selecoionado a partir de zero até três inclusive, e em que A é um grupo acídico selecoionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e aaoto e em que o referido grupo acídico é selecoionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y é um grupo espaçador independentemente selecoionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cieloalquilal-quilo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel selecoionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e aaoto; e em que Y é um ou mais grupos seleccionados a partir de

8 0 0 «s tt t* -c-, -CN-, -m-, -o-, -s-, -ϋ- A18 A18 A18 18 e -CH=CH-, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoal-quilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilcarbonilo, arilearbonilo, carbo- xilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e ralcoxicarbonilo; 1 18 R39 e em que qualquer um dos anteriores R até R-1 5 , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, halo, alcenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquiltio-carbonilo, e radicais amino e amido da fórmula X R 0 0 e-R19, / -N , e 11 -NC-R \ K"*1 A23 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre; 15$ em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo; em que cada um de R , R , R e R é seleccionado independen-temente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 3â - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracte- risado por se preparar um composto em que m é um; 1 2 em que cada um de Re Ré independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alco-xialcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alce-nilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilamino-carboniloxi, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais amino e amido de fórmula 12 14. R1 0 Ri4 0 / " / " 1Λ -H , -GN e -NC-R10 \l3 \l5 |l7 em que cada um de R*3, R·^, R^3, R^3 e R1^ é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, em que F.3^ é seleccionado a partir de alquilo linear ou ramificado» alcenilo, alcinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, arilalquilo e alquilcicloalquilalquilo, e em que qualquer um dos anteriores substituintes R3§ tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir 195-

de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquilarilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquil-tio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; ) em que cada um de ΙΓ até R é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, aleeniloíCg-C^) linear ou ramificado, alciniloCCg-C^) linear ou ramificado, cicloalquilo(C^-C, cicloalceniloCC^-C^g), cicloal- quilalquilo(C^ °10}· arilo, arilalquilo, alquilarilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsul- finilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo, 3 11 e em que pelo menos um dos substituintes R até R é um radical ácido carboxilico de fórmula :,33 -CO-ff em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(G^-C^g) linear ou ramificado, alcenilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, alciniloCCg G10) linear ou ramificado, cicloalquilo(Cg-C10), cicloalcenilo(Gg-G^g), cicloalquilalquilo(C4~C10) e cicloalce-nilalquilo ; ou era que o referido substituinte R^ até R^ é ura bioisóstero de um ácido carboxilico livre tendo um pK„ nurna gama de desde cerca α de dois até cerca de dea, sendo o referido bioisóstero seleccio-nado a partir de ácido sulfeníco, ácido sulfinico, ácido sulfo-nico, sulfonil carboxamida, sulfonamidas, ácido hidroxamico, hidroxamato, aminotetraaole, e ácidos contendo fósforo e tio-fósforo seleccionados a partir de

W f? tt t* -P-WH , -P-WH d -P-WH j?34 Í35 i-B35 40 ei» que W é seleccionado a partir de O, Se N-R ; em que cada um de R34, R33, R33 e R4® é seleccionado independen-temente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, <J*7 OO *0*7 3g alcoxialquilo, alcanoilo e R^ -N-R , em que R e R podem ser seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, eieloalquilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo e alcanoilo; em que o referido bioisóstero do ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccinado a partir de grupos heterocíclicos contendo 5 até 7 átomos dos quais um ou mais átomos do anel heterocíclico são seleccionados a partir de oxigénio e asoto, cuio grupo heterocíclico tem um protão ionizável com um pK_ numa gama de cerca de dois a cerca de dea; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode adicionalmente ser seleccionado a partir de grupos acídicos heterocíclicos consistindo de anéis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, cuio anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir átomos de oxigénio, enxofre e asoto , cuio anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e cuio anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a partir de R*·1 até R·^ ou pode estar ligada a quaisquer duas posições seleccio-nadas a partir de R3 até de modo a se formar um sistema de anel condensado com um ou mais anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, sal e éster dos referidos grupos acídicos heteroc íc1icos; -197- em que o referido bioisõstero de ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos amino substituídos de fórmula ,4S 8H-R Â C em que R4 é seleccionado a partir de alquilsulfonilo, arilsul-fonilo, fluoroalquilsulfonilo, fluoroarilsulfonilo, fluoroal-quilcarbonilo, fluoroarilcarbonilo e CO-R^ em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(Cj-C^g) linear ou ramificado, alceniloíCg-C^g) linear ou ramificado, alcinilo(Cg-G^g) linear ou ramificado, cicloalquilo(Cg-C^g), cicloalceniloCC^--C^g), cicloalquilalquilo^-C^g) e cicloalcenilalquilo(C^-C^g); em que qualquer um dos anteriores substituintes R*^ até R R^®, e R^ tendo uma posição substituível pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquilarilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4â - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-risado por o referido bioisõstero do ácido carboxílico ser um grupo heterocíclico seleccionado a partir de )

Η

Jx -Η"αλ -ν>.

Ν and .0. ~<Τ Ν—Ν ao Α3 em que cada R R e R44 é independentemente seleccionado a -2, ^3, c2f5, c3f7, chf2, co2f, co2ch3, C02C2H5’ s02CH3’ S02CF3 e S02C6F5’ 4g era que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR4 e CH0, em que R4-é seleccionado a partir de hidrogénio, CHo e CH?CfiHc. partir de H, Cl, Cn, M0~, CF, 5â - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-risado por o referido bioisõstero de ácido carboxílico ser um sistema de anel condensado incluindo os anéis fenilo de fórmula I, sendo o sistema de anel condensado seleccionado a partir de

6â - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracte-risado por se preparar um composto em que m é um; em que R e R é independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, eicloalqui-lo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, araleoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalci-nilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, mercaptoear-bonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsul-fonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, liet-eroarilo tendo um ou rnais átomos de anel seleceionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais amino e amido de fórmula -200-

10 R1" 0 R14 0 / 11 / 1« í -CH e -NC-R \ 13 V5 A17 R1^, E13, R14, R15, 1R 17 em que cada um de RX£\ Rxu, Rx·*, R·*·4', R e R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilc, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxi- alquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; q 11 em que cada um de Rx até R é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, benaoilo, fenoxi, alcoxialquilo, acetilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, ciano, mitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; 3 11 e em que pelo menos um de R até R é uma porção acídica inde- Δ O pendenteraente seleccionada a partir de porções acídicas consistindo em COgH, CG2CH3, SH, CHgSH, C2H4SH, PGgHg, NHSQgCFg, NHS02C6F5, S03H, CONHNHg, C0NHNHS02CF3. CONHOCHg, CONHOOjH* GOHHCFg, OH, CH2QH, C2H4OH, OPOgHg, OSOgH, NHCN4H e -201- -201-

e em que a referida porção acídica pode adicionalmente ser um grupo acídico heteroeíclico ligado a quaisauer duas posições adjacentes de R4, até R de modo a formar um sistema de anel condensado para incluir um dos anéis fenilo da porção bifenilo da Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado seleccio-nado a partir de

e os ésteres, amidas e sais das referidas porções acídieas; ou um seu t&utómero ou um seu sal farrnaoeutieamente aceitável. 202 7a - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracte-risado por se preparar um composto em que m é um; em que cada R e R é seleccionado independentemente a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilamino» iôetilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benzilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, hidroxialquilo, halo, metiltio, propiltio, isopropiltio, ciclohexiltio, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, ciclohexiloxi, metoximetoxi, metoxi-1-eti-loxi, ciano, formilo, acetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarbo-niloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcar-boniloxi, iso-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pentil-carboniloxi, isopentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, benziloxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, isopropanoiloxi, benzoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropil- amiriocarboniloxi e fenilaminocarboniloxi; 39 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(Cj--C^g) linear ou ramificado, alceniloCC2-C10) linear ou ramificado, alcinilo(Cg-Cjg) linear ou ramificado, cicloalquilo(Cg-C^0), cicloalcenilo(Cg-C^g), cicloalquilalquilo(C^-C^g) e cicloalcenil-alquilo(C4-C1s); ¾ F, g Q Q em que pelo menos um de R** , R , R e R é um grupo acídieo seleccionado a partir de C02H, SH, POgH2> SQgH, CONHNH^, CONHNHSOgCFg, OH, NHSOgCHg, NHSOgCFg, NHCOCFg, CONHSOgCg,Hg, CONHOH, CONHOCHg, C0NHS02CH3, -203- -203-

Λ Ο era que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de Cl, CN, NG9, CF3, COgCHg E SQ2CF3; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
82. - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracte-risado por se preparar um composto em que m é um; em que cada um de Re Ré independentemente seleccionado a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilamino-etiiamino, rnetilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-btuilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, bensilo, 1-hidroxial-quilo, halo, metiltio, propiltio, metoximetoxi, roetoxi-l-etiloxi, acetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcar-boniloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcarboniloxi, iso-butil-carboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, isopen-tilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, benailoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, isopropanoiloxi, bensoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropilaminocarhoniloxi e fenilaminocarboniloxi; em que R4-4- é seleccionado a partir de n-propilo, n-butilo, n-pentilo, propiltio e. propoxi; em que cada um de R3, R4, R6, R7, Re. R10 e R11 é hidrogénio; em que um de R® e R® é um grupo acídico seleccionado a partir de COgH e tetrazole e o outro de R5 e R9 é hidrogénio;

ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 9a - Processo de acordo com a reivindicação 8 caraete-risado por se preparar um composto seleccionado a partir de compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, do grupo que consiste em ácido 4 r-[(2-butil-lH-imidazoC4,5-d3piridazin-l-il)metil3[l,lr-- bif eni 13 - 2 -carboxí 1 ico ·, ácido 4'-[(2-butil-lH-imidaso[4,5-d3piridazin-l-il-4,7-diol)me-til]C1,1"-bifenil3-2-carboxilico; ácido 4'-[ (2-metil-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l-il-4,7-dioDme-til3Íl,1'-bifenil]-2-carboxílico; Acido 4'-[{2-isopropil-lH-imidazo[4,5-d3piridazin-l-il-4,7-dioD-metil3 C1,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-Í(2-neopentil-4-propil-7-hidroxi-lH-imidazo[4,5-d3piri-da3in-l-il)metil3[l,1'-bifenil3-2-carboxílico; ácido 4'-[(2-ciclohexil-lH-imida3oC4,5-d3piridazin-l-il)metil-3C1,l'-bifenil3-2-carboxílico; 2-butil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il]metil3-4,7— dicloro-lH-imidazoC4,5-d]piridazina; 2-butil-l-[C2(lH-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenill-á-i^metill-lH-i-midazo^ ,5-d3piridazina-4,7-diol; 2-butil-l-C[2 F-{lH-tetrazol-5-il)[1,1'-Mfenil3-4-il3metil3-4,7— dietoxi-lH-imidazo[4,5-d3piridazina; 2-feutil-l-[[2ClH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7— di-acetiloxi- 1H- imidaso í 4,5-d3 piridaz ina; 2-butil-l-[[2(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-Mfenil3-4-il3metil3-4,7— bis(metoxi-1-etiloxi)-lH-iroidasoC4,5-d3piridazina; 2-butil-l-[E2 (lH-tetrasol-5-il) Cl, l"-bifenil3-4-il3metil]-7— hidroxi-lH-imidaso[4,5-d3piridazina; 2-butil-l-CC2(lH-tetrasol-5-il)tl,1r-bifenil3-4-il3ffietil3-4-pr-opi1-7-bidroxi-1H-imidazo[4,5-d 3 piridaz ina; -205- 2-butil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-fe-nil-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d3 piridaa ina; 2-butil-1-CC2(lH-tetraaol-5-il)[1,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-ac-etiloxi-7 -hidroxi- 1H- irnidaaoC 4,5-d] pir idas ina; 2-butil- 1-CC2'- (lH-tetraaol-5-il)Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4-be-íiailoxi-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina's 2-meti1- 1-CC2 (lH-tetraaol-5-il) Cl, l'-bifenil]-4-il]roetil]-lH-i-Iaidaso [ 4,5-d 3 piridaaina; 2-metil-l-CC2 (lH-tetraaol-5-il) C1,1 r-bifenil3-4-il3metil3-lH-i-j»idaaoC4,5-d3piridaaina-4,7-diol; 2-isopropil-l-[[2(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3raetil3— lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1- [ [2 '- (lH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3— 4.7- dicloro-1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-isopropil-1-C C2'-(lH-tetraaol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3— lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina-4,7-diol; 2-neopentil-l-CC2 {lH-tetraaol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3raetil3— lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopent.Il-1— CCS r- (lH-tetraaol-5-il) Cl, 1'-bifenil3-4-il3metil3— lH-imidaaoC4,5-d]piridaaina-4,7-diol; 2-neopentil-l-C C2 '- ClH-tetraaol-5-il) C1,1 ,'-bifenil3-4-il]metil] — 4.7- dietoxi-lH~imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-neopentil-l-CC2'-(lH-tetraaol-5-iDCl,1'-bifenil3-4-il3met.il3-- 4.7- bis(metoximetiloxi)-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 2-ciclohexil-l-CC2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3--1H-imidaaoC4,5-d3piridaaina-4,7-diol; 2-eiclohexil-l-C C2 (lH-tetraaol-5-il) C1,1 ,'-bifenil3-4-il3metil]--4,7-diacetiloxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-ciclohexil-l-CC2 r-ClH-tetraaol-5-il)Cl,1r-bifenil3-4-il3metil3--4-propil-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-1-C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-7-pro-pil-4-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C2 (lH-tetrasol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4-Md-roxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridas ina; 2-butil-l-C2(lH-tetrasol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-lH-im-idasoC4,5-d]pirldaaina; 2-butil-l-[2 (lH-tetraaol-5-il) C1,1 '-bifenil3-4-il3metil3-4-pen-tanoiloxi-7-hidroxi-!H-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-4-cie-lohexanocarboniloxi-7-hidroxi-1H-imidaaoC4,5-d]pir idaa ina; 2-butil-l-C2(lH-tetraaol-õ-il)Cl,l'-bifenil3-4-il3metil3-7-(2,-2-diifletilpropanoiloxi)-4-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C2(lH-tetraaol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(2,-2-dimetilpropanoiloxi)-7-hidroxi-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaaina; 2-butil-l-C2(lH-tetrasol-5-il)Cl,1'-bifenil3-4-il3metil3-4,7-bis-(2l2-dimetilpropanoiloxi)-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; 2-butil-l-C2ClH-tetraaol-5-il)Cl,lr-bifenil3-4-il3metil3-4-fenilacetilcloreto-7-hidroxi-lH-imidaaoC4,5-d3piridaaina; e 2~butil~l-C2(lH-tetraaol-5-il)C1,1r-bifenil3-4--il3metil3-4,7-diacetil-1H-imidaao C 4,5-d 3 piridaa ina; 10a - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracte-riaado por se preparar 2-butil~l-[2ClH-tetraaol-5-il)Cl,l'-bifenil]-4-il3metil3-4-propil-7-hidroxi-lH“imidaaoC4,5-d3piridaaina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, llâ - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracte-risado por se preparar 2--butil-l-C2 (lH-tetraaol-5-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-7-Md-roxi-lH-imidaao[4,5-d3piridaaina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 12â - Processo de acordo com a reivindicação 8 caracte-riaado por se preparar -207- 2-butil-l-C2'- (lH-tetraaol-õ-il) Cl, l'-bifenil3-4-il3metil3-4-pen-tanoiloxi-7-hidroxi-lH-imida3oC4,5-d]piridasina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13ã - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracte-risado por se preparar 2-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)C1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-(2— metílpropanoiloxi)-7-hidroxi-lH-imida3oE4,5-d3piridazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14â - Processo de acordo com a reivindicação 9 caraete- risado por 2-butil-l-[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil3-4-il3metil3-4-fen-ilacetilcloreto-7-Mdroxi-lH-imida3oC4,5-d3piridazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 15â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracteriaado por se misturar uma quantidade tera-peuticamente efectiva de composto antagonista de angiotensina II por exemplo de cerca 1 a 250 mg, de preferência de cerca de 25 a 150 mg para administração oral, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, sendo o referido composto seleccio-nado a partir de uma família de· compostos de Fórmula I preparado de acordo com as reivindicações anteriores:

em que m é um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive; 1 11 39 eia que cada um de R até R e R’ é independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, oicloalquiloxi, formilo,, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxial-quilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, formilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, aroiloxi, alquilaminocarboniloxl, arilaminocarboniloxi, alquil-tio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarho-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-carboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbonil-tio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilo, mereapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquil-sulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleecionados a -209- partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais de assino e amido de fórmula 0 R14 8 *t ^ I» -CN e -NC-R16 \l5 |17 i9 R1" / -H R1J em que R*'1’, R^, R^4, R^, R^ e R^ é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquil- aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquil- 12 13 alquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R e R tomados em conjunto, R*4 e R^ tomados em conjunto e R^"6 e R*^ tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo átomos de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcil- 19 13 14 mente insaturado; em que R " e R tomados em conjunto e R e R * tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adicionaIrnente conter um ou mais hetero átomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofre; 3 li em que cada um de R4· até R pode adicionalmente ser independen-temente seleccionado a partir de porções acídicas da fórmula -v ea que n é um número seleccionado a partir de sero até três inclusive, e em que Δ é um grupo acídico seleccionado para conter -210- pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y é um grupo espaoador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e ern que Y é adicionalmente seleccionado a partir de 0 0 0 «s *· ** -e-,-CN-,-NC-,-0-,-S-,-Ν Α18 A18 A18 1 s e -GH=CH-, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoal-quilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbo-xilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e arlcoxicarbonilo; e em que qualquer um dos anteriores R até R , R , grupos Y e á tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, oxo, alcoxi, ariloxí, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, ciclo-alquílo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalcenilo, ciano, cíanoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbo-nilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsul-finilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais de amino e amido da fórmula X X 19 9 os ir0 % / *x N , e -NC-R' ^ oi ÍTA |23 -C-B em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre; 1Q em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR*' e R25 / / -» em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio, átomo de 24 aaoto e átomo de enxofre e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e !0 ,21 arilo; em que cada um de βώϋ, R^"1, R22, R23, R25 e R^ é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carbo-xilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsul-fonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que cada um de R20, R21, R22, R23, R25 e R26 é adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula _07 R“' 0 R29 0 / -H " / -CN e -NG-R31 V8 V0 |32 n 7 em que cada um de F.^ , R28, R29, R30, R31 e R32 é independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, seleccionado cicloalquilo,

ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxilaquilo, eieloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloal- 90 21 quilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que R~ e R tomados em conjunto e R4'4' e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de asoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de áomos de oxigénio, asoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser n ni * saturado ou parcialmente insaturado; em que R*1 e R** tomados em 9E, og conjunto e R4*1" e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de asoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofre; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitá\TeL 16â - Processo de acordo com a reivindicação 15 carae-terisado por> m ser um; 1 11 39 por cada R até R e Rl ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio , hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, eieloalquilalquilo, cieloalquiloxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxí, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo, forroilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, nitro, carbonilo, alquilearboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mercaptocarbonilo, mercaptotioearbonilo, alcoxicarboniloxí, alquiltio, alquiltio-carbonilo, alquilearboniltio, alquiltiocarboniloxi,

alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilos arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotio-earboniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarbonil-tio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltio-.i, earbonilo, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquil- sulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e aaoto, e radicais amino e amido de fórmula 1 o R1" 0 R14 0 / M / tl H -CN e -HC-E Va \15 ii17 era que R^, R4^, R44, R4^, R4® e R4^ é seleccionado independente-mente a partir de hidrogénio, alquilo, eieloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, 3 „ 11 em que cada um de R até R pode adicionalmente ser independert-temente seleccionado a partir de porções acídicas da fórmula em que n é um número seleccionado a partir de zero até três inclusive, e em que â é um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e asoto e em que o referido grupo acídico é seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas;

em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, eicloalquilo, eicloalquilalqui-lo, aleenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e aaoto; e em que Y é um ou mais grupos seleccionados a partir de 0 0 0 u »* %» -C-,-CN-,-NC-,-0-,-S-,-N-|l8 ^18 |l8 1H e -CH=CH-, em que Er é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, eicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilamino- alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilearbonilo, arilearbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e ralcoxicarbonilo; 1 18 R8Q e em que qualquer um dos anteriores R até R ’ , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, halo, aleenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquiltio-earbonilo, e radicais amino e amido da fórmula S1'8 0 / tl N e -NC-R E"1 A23 X -G-R19 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre;

i Q em que R é seleceionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo; em que cada um de R , R . R e R*" é seleceionado independen-temente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaeeutieamente aceitável. 17â - Processo de acordo com a reivindicação 16 carácter iaado por: m ser um; 1 2 por cada um de R e R ser independentemente seleceionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, aleoxi-alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alce-nilo, cieloaleenilo, alcinilo, cieloalcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilearboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilamino-carboniloxi, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleecionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais amino e amido de fórmula Β1ώ 0 R14 xt / " / -8 , -GN e -NC-R·"* \13 \45 è17 ei» que cada um de R4^, R43, R44, R4^, R4® e R47 é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, por R ser seleccionado a partir de alquilo linear ou ramificado, alcenilo, alcinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, arilalquilo e alquilcicloalquilalquilo, e em que qualquer um dos anteriores 39 suhstituintes R tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais suhstituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquilarilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, al-quiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; 3 11 por que cada um de R até R ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(G^-C^g) linear ou ramificado, alcenilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, alcinilo(Cg-G^g) linear ou ramificado, cicloalquilo(Cg-C^g), cicloalcenilo(Cg-C^g), cicloalquilalquilo (C^-C^g), arilo, arilalquilo, alquilarilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsul-finílo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo, e em que pelo rnenos um dos suhstituintes R3 até R3·1 é um radical ácido carhoxílico de fórmula 0 -co-r 217- em que R1"*· é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alcenilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alcinilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, cicloalquilo(Cg-C^g), cicloalcenilo(Cg-C10), cicloalquilalquiloCC^-C^g) e cicloalee-nilalquilo(C^-Cjg); ou em que o referido substituinte até R1^ é um bioisóstero de um ácido carboxílico livre tendo um pK, numa gama de desde cerca d de dois até cerca de des, sendo o referido bioisóstero seleccionado a partir de ácido sulfenico, ácido sulfinico, ácido sulfo-rtico, sulfonil carboxamida, sulf onamidas, ácido hidroxamico, hidroxamato, aminotetrazole, e ácidos contendo fõsforõ e tiofós-foro seleccionados a partir de W W ít ti -P-WH , -P-WH e- -P-WH i34 I35 is35 40 em que W é seleccionado a partir de 0, Se N-R ; em que cada um de , R^, R^® e R^0 é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloal-quilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, 0*7 oo ογ oq alcoxialquilo, alcanoilo e R^-N-R , em que Br‘ e R,J podem ser seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo e alcanoilo; eia que o referido bioisóstero do ácido carboxílico pode ser adieionalmente seleccinado a partir de grupos heterocíclicos contendo 5 até 7 átomos dos quais um ou mais átomos do anel heterocíclico são seleccionados a partir de oxigénio e asoto, cujo grupo heterocíclico tem um protão ionisãvel com um pK numa cl gama de cerca de dois a cerca de dez; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode adicio-nalmente ser seleccionado a partir de grupos acídicos 218- heterocíclicos consistindo de anéis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir átomos de oxigénio, enxofre e asoto , cujo anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e ciuo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição Ή 11 seleccionada a partir de ΪΓ" até R ou pode estar ligada a q 11 quaisquer duas posições seleccionadas a partir de ΙΓ até R de modo a se formar um sistema de anel condensado com um ou mais anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, sal e éster dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos amino substituídos de fórmula HH-R46 48 em que R é seleccionado a partir de alquilsulfonilo, arilsulfo-nilo, fluoroalquilsulfonilo, fluoroarilsulfonilo, fluoroalquil-carbonilo, fluoroarilcarbonilo e CO-R4^ em que R4* é seleccionado & partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alcenilo^-C^g) linear ou ramificado, aleinilo(C2-C10) linear ou ramificado, eieloalquilo(Cg-C^g), oicloalceniloíCg-C^g), ciclo-alquilalquilo(C4-C10) e cicloalcenilalquilo(C^-C^g); em que qualquer um dos anteriores substituintes até R^®, R4®, _41 ar ou um seu K e R tendo uma posição substituível pode ser substituído com ma ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquilarilo, hidroxilo, aleoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; tautômero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável*

18ã - Processo de acordo com a reivindicação 17 carae-terisado por o referido bioisóstero do ácido carboxllico ser uss grupo heterocíclico seleccionado a partir de

o OH OH

ch2ch3 CH2C6H5

em que cada R^, R^ e R^ é independentemente seleccionado a partir de H, Cl, Cn, MQ2, CF3, Gglg. C3F7, CHFg, COgF, COgCHg, C02C2H5, S02CH3, S02CF3 e SOgCgFg; em que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR^ e CH0, em que R^ é seleccionado a partir de hidrogénio, CHg e CHgCgHg. 19â - Processo de acordo com a reivindicação 17 carac-terisado por o referido bioisóstero de ácido carboxilico ser um sistema de anel condensado incluindo os anéis fenilo de fórmula I, sendo o sistema de anel condensado seleccionado a partir de 220- 220-

20â - Processo de acordo com a reivindicação 17 carácter is ado por: m ser um; 1 o por R e R4* ser independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, eicloal-quilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalci-nilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, meroaptocar-boriilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsul-fonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleooionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais amino e amido de formula

em que cada um de R^, R^, R^, R^, R^® e R*^ é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxi-alquílo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; 11 por cada um de R*- até R ser seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, bensoilo, fenoxi, alcoxialquilo, aeetilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, ciano, mitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; ia 11 e por pelo menos um de R*- até R ser uma porção acidica independentemente seleccionada a partir de porções acídicas consistindo em G02H, C02CH3, SH, CH2SH, C2H4SH’ P03H2> NHS02CF3’ NHS02C6F5* S03H,"CONHNH2, C0NHHHS02CF3. CONHOCH3, CONHOC2H5, CONHCF3, OH, CH2OH, C2H4OH, 0P03H2, OSOgH, NHCN4H e

e era que a referida porção acídica pode adicionalmente ser um grupo acídico heterocíclico ligado a quaisauer duas posições adjacentes de R^ até R^ de modo a formar um sistema de anel condensado para incluir um dos anéis fenilo da porção bifenilo da Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado seleccio-nado a partir de

e os ésteres, amidas e sais das referidas porções acídicas; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2lã - Processo de acordo com a reivindicação 20 carac-terisado por: is ê um; por cada R e R** ser seleccionado independentemente a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, henailo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, hidroxialquilo, halo, metiltio, propiltio, isopropiltio, ciclohexiltio, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, ciclohexiloxi, metoximetoxi, metoxi-1-etil-oxi, ciano, formilo, acetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarbo-niloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcar-boniloxi, iso-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pentil-carboniloxi, isopentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, benailoxi, oiclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, isopropanoiloxi, bensoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropil-aiftinooarboniloxi e fenilaminocarboniloxi; 39 por R ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, alceniloCC^-C^g) linear ou ramificado, aleiniloíCg-Cjg) linear ou ramificado, cicloalquilo(Cg-C^g), cicloalcenilo(C3-C10), eicloalquilalquilo(C4-C10) e cioloalee-nilalquilo j0); por pelo menos um de R®, R®, R^ e R® ser um grupo acídico seleccionado a partir de GOgH, SH, POgHg, SOgH, CONHNH2, C0NHNHS02CF3, OH, NHS02CH3, NHS02CF3, NHCOCFg, C0NHS02C6,%, CONHOH, CONHOCHg, C0MHS02CH3l

49 43 em que cada um de R e R é seleccionado independentemente a partir de Cl, CN, NOg, CFg, COgCHg E S02CFg; ou um seu tautõmero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 22â - Processo de acordo coro a reivindicação 21 carac-terisado por: m ser um; 1 v por cada um de R e R1" ser independentemente seleccionado a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilamino-etilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-btuilo, sec-butilo, ísobutilo, n-pentilo, fenilo, benzilo, 1-hidroxial-eiuilo, halo, metiltio, propiltio, metoximetoxi, metoxi-l-etiloxi, acetiloxi, et-ilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarbo-niloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcarboniloxi, iso-butilcar-boniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi, isopentil-carboniloxi, n-hexilcarboniloxi, bensiloxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, eiclopentiloxi, cicloheptiloxi, isopropanoiloxi, bensoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropilaminocarboniloxi e fenilaminooarboniloxi;

cjq por Γ1 ser seleccionado a partir de n-propilo, n-butilo, n-pen-tilo, propiltio e propoxi; por cada ura de R8, R^, R8, R^, R8, R1® e R11 ser hidrogénio; 5 9 por ura de R e R ser um grupo acídico seleccionado a partir de 5 9 CCX:eH e tetrazole e o outro de R e R ser hidrogénio; ou um seu tautóraero ou um seu sal farmaeeutiearaente aceitável. 23â - Processo de acordo cora a reivindicação 22 carac-terisado por o referido compoosto antagonista ser 2-butil-l-C2 (lH-tetrazol-5-il) Cl, l'-Mfenil]-4-illmetil3-4-propil-7-hidroxi-lH-imidaaoL4,5-d3piridazina ou um seu sal farmaeeutiearaente aceitável. 24ã - Processo de acordo com a reivindicação 22 carac-teriaado por o referido composto antagonista ser 2-butil-l-[2ClH-tetrazol-5-il)Cl,l'-bifenill-4-illraetil]-7-hid-ro>ii-lH-iraidazo[4,5-d]piridazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 25â - Processo de acordo cora a reivindicação 22 carac-terizado por o referido composto antagonista ser 2-butil-1-C2 r-(lH-tetrazol-5-il)Cl,l'-Mfenil]-4-il]raetil]-4-pen-tanoiloxi-7-hidroxi-lH“imidasoC4s5-d]pirida3ina ou ura seu sal farmaceuticamente aoeitáve1. 28â - Processo de acordo com a reivindicação 22 carac-terizado por o referido composto antagonista ser Uíft ã“butil-l-C2(lH-tetrazol-5-il)C1,1'“bifenil]-4-il]metil]-4-(2— metilpropanoiloxi)-7-hidroxi-1H-iraidaso C4,5 - d 1piridasina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. 27S - Processo de acordo cora a reivindicação 22 carac-terisado por o referido composto antagonista ser 2-butil-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)E1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-fen-ilacetilcloreto-7-hidroxi-lH”imida3oC4,5~d]piridaaina ou um seu sal farraaceuticamente aceitável. 28â - Método terapêutico para o tratamento de perturbações circulatórias, como uma perturbação cardiovascular, hipertensão colapso cardíaco congestivo, caracteriaado por se administrar a um indivíduo com tais perturbações uma quantidade tera-peutieamente efectiva de preferência numa gama de dosagem de cerca de 0,1 a 3000 mg/Kg de peso corporal de preferência de cerca de la 100 mg/Kg de peso corporal, de um composto da fórmula I preparado de acordo com as reivindicações anteriores;

0) em que m é um número seleccionado a partir de um até quatro, inclusive;

nado a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, formilo, alcoxí, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxial-quilo, alquilcarbonilo, alquilearbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, ciano, nitro, carboxilo, formilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilalcoxi, alcoxialcoxi, mercaptocarbonilo, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, aroiloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminoearboniloxi, alquil-tio, alquiltiocarbonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarboniltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarbo-niltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocar-boniloxi, ariltiocarboniltio, ariltiotiocarbonilo, ariltiotiocar-boniltio, aralquiltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquiltiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, alquiltiocarbonilo, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfi-nilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hetero-arilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e radicais de amino e amido de fórmula -H s1** 0 R14 0 / M / -CN e st -NC-E 16 XR13 Xr!S A17 H14, R15, R16 e R17 é seleccionado iO 1 Q em que R , R mente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquil-aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, e em que R ^ e R tomados em conjunto, R*4 e tomados em conjunto e R^ e R^7 tomados em conjunto podem cada um formar urn grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo átomos de asoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou pareil-mente insaturado; em que R^ e R4^ tomados em conjunto e R^-4 e R10 tomados em conjunto podem formar um grupo heterocíclico -228- aromático tendo cinco membros de anel incluindo átomo de azoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, azoto e enxofre; 3 11 em que cada um de R até R pode adicionalmente ser independen-teraente seleccionado a partir de porções acidicas da fórmula em que n é um número seleccionado a partir de zero até três inclusive, e em que A é um grupo acídico seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acidicas; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e em que Y é adicionalmente seleccionado a partir de 0 0 0 -C-,-CN-,-NC-,-0-,-S-,-H- ^18 ^18 ^18 IR e -CH^CH-, em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoal-quilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, aleoxialquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, carbo-xilo, aleoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e arlcoxicarbonilo; e em que qualquer um dos anteriores R1 até R*®, R^9, grupos Y e â tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de hidroxi, halo, alquilo, aleenilo, alcinilo, aralquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, oxo, aleoxi, ariloxi, aralcoxi, aralquiltio, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, cicloalcenilo, ciano, eianoamino, nitro, alquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alquil-carbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, mercapto, mercaptocarbo-nilo, alquiltio, ariltio, alquiltiocarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsul-finilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir átomos de oxigénio, enxofre e aaoto, e radicais de amino e amido da fórmula -C-R 13 •N R~® 0 / . e -NC-R \,21 Í23 em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre; iq em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, 24 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo, DR e g25 s2e em que D é seleccionado a partir de átomo de oxigénio, átomo de Ο Λ asoto e átomo de enxofre e R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo e arilo; em que cada um de R2®, R21, R22, R23, R25 e R2® é selec- eionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquilearbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aral-quilo e arilo, e em que cada um de R , R* , , R , R^° e R"0 é adicionalmente seleccionado independentemente a partir de radicais amino e amido de fórmula R*' 9Q 0 0 / " / u N -CN e -NC-R 9s V0 J32 , , „27 „28 „29 „30 „31 „32 , . , eia que cada um de R , R , R , R , R e R e seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, eiano, amino, monoalquilamino, dialquilamino, hidroxilaquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, haloalquilsulfinilo, haloal- 90 οι quilsulfonilo, aralquilo e arilo, e em que R'" e R tomados em 99 23 conjunto e R e R tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico tendo de cinco a sete membros de anel incluindo o átomo de asoto do referido radical amino ou amido, cujo grupo heterocíclico pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos como membros de anel seleccionados a partir de áomos de oxigénio, asoto e enxofre e cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou parcialmente insaturado; em que R2® e R2* tomados em 9K conjunto e R1** e R^ tomados em conjunto podem cada um formar um grupo heterocíclico aromático tendo cinco me-mbros de anel incluindo átomo de asoto do referido radical amino ou amido e cujo grupo heterocíclico aromático pode adicionalmente conter um ou mais hetero átomos corno átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, asoto e enxofrei ou um seu tautoaero ou um seu sal farmaeeuticamente aceitável. 29â - Método de acordo com a reivindicação 28 caracte-risado por; 231- m ser um; 1 ii gq por cada R até R e R c ser independentemente seleccionado a partir de hidrogénio , hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, eieloalcinilo, ciano, nitro, carbonilo, alquiloarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, mercaptocarbonilo, laercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, alquiltiocar-bonilo, alquilcarboniltio, alquiltiocarboniloxi, alquiltiocarbo-niltio, alquiltiotiocarbonilo, alquiltiotiocarboniltio, ariltio, ariltiocarbonilo, arilcarboniltio, ariltiocarboniloxi, ariltio-carboniltio, ariltiotiooarbonilo, ariltiotiocarboniltio, aral-quíltio, aralquiltiocarbonilo, aralquilcarboniltio, aralquil-tiocarboniloxi, aralquiltiocarboniltio, aralquiltiocarbonilo, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, e azoto, e radicais amino e amido de fórmula 1 o Er 0 R14 0 / " / ta N -CN e -NC-K \13 V5 I17 em que R^, R^, R^4, R4^, R4^ e R^ é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, q 11 por cada um de R° até R poder adicionalmente ser independentemente seleccionado a partir de porções acídicas da fórmula em que n é um número seleccionado a partir de zero até três inclusive, e em que A é um grupo acídico seleccionado a partir de ácidos contendo um ou mais átomos seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre, fósforo e azoto e em que o referido grupo acídico é seleccionado para conter pelo menos um átomo de hidrogénio acídico, e os derivados de amida, éster e sal das referidas porções acídicas; em que Y é um grupo espaçador independentemente seleccionado a partir de um ou mais de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui-lo, alcenilo, alcinilo, arilo, aralquilo, e heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionado a partir de átomos de oxigénio, enxofre e azoto; e em que Y é um ou mais grupos seleccionados a partir de ©00 u «t ** -C-,-CN-,-NC-,-0-,-S-,-ΝΑ18 A18 A18 e -CH=CH-, em que R14· é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoal-quilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquil©, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, formilo, alquilearbonilo, arilcarbonilo, carbo-xilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo e aralcoxicarbonilo; Í IO OQ e em que qualquer um dos anteriores R até R , R'·’· , grupos Y e A tendo uma posição substituível pode ser substituído por um ou mais grupos seleccionados a partir de alquilo, halo, alcenilo, aralquilo, hidroxialquilo, trifluorometilo, difluoroalquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilearbonilo alcoxicarbonilo, carboxilo, mercaptocarbonilo, alquiltio, alquil-tiocarbonilo, e radicais amino e amido da fórmula -N *?a 0 / «t -NC-R' ^ *?1 R**1 í23 22 19 X 1« -C-R em que X é seleccionado a partir de átomo de oxigénio e átomo de enxofre; 1Q em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, arilo; pi pp em que cada um de R , R , R e R^ é seleccionado independen-temente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ciano, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alcanoilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, aralquilo e arilo; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 30â - Método de acordo com a reivindicação 29 caracte-risado por: m ser um; 1 v por cada um de R e R*“ ser independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, cicloalquiloxi, alcoxi-alcoxi, aralquilo, arilo, aroilo, ariloxi, aroiloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, formilo, alcoxicarbonilo, alce-nilo, cicloalcenilo, alcinilo, cieloalcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, arilamino-carboniloxi, mercaptotiocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, 234 ariltio, aralquiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquil-sulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsulf inilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo ura ou ma is átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais amino e amido de fórmula J J -N 1 V R1^ 0 R14 0 / tl / ** » -CH e -NC- V1 2 V3 4 5 6 7 8 R12, R13, R14, R15, ,18 R*® e R^ é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo, por R“ ser seleccionado a partir de alquilo linear ou ramificado, alcenilo, alcinilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, eieloalcenilo, cicloalcenilalquilo, arilalquilo e alquilcicloalquilalquilo, e em que qualquer um dos anteriores 39 substituintes R‘ tendo uma posição substituível podem ser substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, halo, nitro, ciano, arilo, arilamino, alquilamino, alquilarilamino, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, al-quiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo? 1 11 2 por cada um de R*- até R ser independentemente seleccionado a 3 partir de hidrogénio, alquilo(Cj-Cjj) linear ou ramificado, 4 •alcenilolinear ou ramificado, alciniloCGg-Cjg} linear ou 5 ramificado, cicloalquilo(Cg-C^g), eieloalcenilo(Gg-G^g), ciclo 6 alquilalquilo (G^-C^g) , arilo, arilalquilo, alquilarilo, halo, 7 nitro, ciano. hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsul- 8 finilo, alquilsulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo, -235- 3 ' 11 e era que pelo menos um dos substituintes ΕΓ até R ê um radical ácido carboxílico de fórmula 0 te -¾¾ -co-r" I 33 em que R é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^) linear ou ramificado, alcenilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, alcinilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, eicloalquilo(Cg-C^g), cicloalcenilo(Cg-C^g), cicloalquilalquilo(C^-C^g) e cicloalce-nilalquilo (CiA-C1 a); 41» 3 11 ou em que o referido substituinte R até R é um bioisóstero de um ácido carboxílico livre tendo um pK numa gama de desde cerca de dois até cerca de dez, sendo o referido bioisóstero seleccionado a partir de ácido sulfenico, ácido sulfinico, ácido sulfo-nico, sulfonil carboxamida, sulfonamidas, ácido hidroxamico, hidroxamato, aminotetrazole, e ácidos contendo fósforo e tio-fósforo seleccionados a partir de W ff tt » -P-WH , -P-WH e -P-WH l34 A35 i-R35 40 era que W é seleccionado a partir de 0, S e N-R , era que cada um de R34, R33, R33 e R4® é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, eicloalquilo, cicloal-quilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcanoilo e R3^-N-R3®, em que R3^ e R33 podem ser seleccionados a partir de hidrogénio, alquilo, eicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo e alcanoilo; era que o referido bioisóstero do ácido carboxílico pode ser adícionalmente seleccinado a partir de grupos heterocíclicos contendo 5 até 7 átomos dos quais um ou mais átomos do anel

heterocíclico são seleccionados a partir de oxigénio e asoto, cujo grupo heterocíclico tem um protão ionisável com um pK numa α gama de cerca de dois a cerca de dea; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode adicionalmente ser seleccionado a partir de grupos acídicos heteroci-clieos consistindo de anéis heterocíclicos de quatro até cerca de nove membros de anel, cujo anel heterocíclico contém pelo menos um hetero átomo seleccionado a partir átomos de oxigénio, enxofre e asoto , cujo anel heterocíclico pode ser saturado, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, e cujo anel heterocíclico pode estar ligado numa única posição seleccionada a partir de íT 11 até R ou pode estar ligada a quaisquer duas posiçoes seleccio- 3 11 nadas a partir de R até R de modo a se formar um sistema de anel condensado com um ou mais anéis fenilo de fórmula I; e os derivados de amida, sal e éster dos referidos grupos acídicos heterocíclicos; em que o referido bioisóstero de ácido carboxílico pode ser adicionalmente seleccionado a partir de grupos amino substituídos de fórmula MH-i46 em que Ré seleccionado a partir de alquilsulfonilo, arilsul-fonilo, fluoroalquilsulfonilo, fluoroarilsulfonilo, fluoroal-quilcarbonilo, fluoroarilcarbonilo e CO-R44 em que R44 é seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo (C-j-C^g) linear ou ramificado, alcenilo(C2-C10) linear ou ramificado, alciniloíCg-Cjj) linear ou ramificado, eicloalquilo(Cg-C^g), eicloalcenilo(Cg--Cjj), cicloalquilalquiloíC^-C^g) e cieloaleenilalquilo(C^-C^g); em que qualquer um dos anteriores substituintes R33 até R33, R4®, R44 e R48 tendo uma posição substituível pode ser substituído com -237- -237-

um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, balo, nitro, ciano, arilo, arilalquilo, alquilarilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, ariltio, arilsulfinilo e arilsulfonilo; ou um seu tautómero ou ura seu sal farraaceuticamente aceitável. 3lã - Método de acordo com a reivindicação 30 caracte-risado por o referido bioisõstero do ácido carboxílico ser um grupo heterocíclico seleccionado a partir de

-238- em que cada R^ e R^ é independentemente seleccionado 45 partir de H, Cl, Cn, M02, CFg, CgFg, CgFy, CHF2> COgF, COgCH G02C2H5> S02CH3, S02CF3 e S02CgF5; em que Z é seleccionado a partir de 0, S, NR^ e CH0l em que R £> é seleccionado a partir de hidrogénio, CH3 e CH2CgHg,
322. - Método de acordo com a reivindicação 30 caraete-risado por o referido bioisóstero de ácido earboxílico ser um sistema de anel condensado incluindo os anéis fenilo de fórmula I, sendo o sistema de anel condensado seleccionado a partir de

33Sl - Método de acordo com a reivindicação 32 caraete-risado por: i m ser um; Ί o por R e R* ser independentemente seleccionado a partir de hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, -239-

cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquiloxi, alcoxi, aral-quilo, arilo, aroilo, ariloxi, aralcoxi, alcoxialquilo, alquil-carbonilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, cicloalcinilo, ciano, nitro, carboxilo, alquilcarboniloxi, raercaptocarbonilo, alcoxicarboniloxi, alquiltio, ariltio, aral-quiltio, aralquiltiocarboniltio, mercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfonilo, arilsul-finilo, arilsulfonilo, heteroarilo tendo um ou mais átomos de anel seleccionados a partir de átomos de oxigénio, enxofre e asoto, e radicais amino e amido de fórmula R12 0 R44 0 -n , -CN e -NC-R16 \l3 Xr15 |l7 IO 1 q 1 A. ir 1« 17 em que cada um de R , R , R , R , R1 e R1 é seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxial-quilo, cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, aralquilo e arilo; q 11 por cada um de Rt- até R ser seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, fenilo, bensoilo, fenoxi, alcoxialquilo, aeetilo, alcoxicarbonilo, alcenilo, ciano, mitro, carboxilo, alquiltio e mercapto; o 11 e em que pelo menos um de Ru até Ré uma porção acídica inde- PeMenternente seleccionada a partir de porções acídicas consistindo em C02H, C02CH3, SH, CHgSH, C2H4SH, FOgHg, NHSOgCFg, NHSOgC6F5, S03H, CONHNHg, C0NHNHS02CF3, CONHOCHg, C0NH0C2%, CONHGF3, OH, CHgOH, C2H4OH, OPOgHg, 0S03H, NHCN4H e 240- 240-

e em que a referida porção acídica pode adicionalmente ser um grupo acídico heterocíclico ligado a quaisauer duas posições adjacentes de R até R de modo a formar um sistema de anel condensado para incluir um dos anéis fenilo da porção bifenilo da Fórmula I, sendo o referido sistema de anel condensado seleccio-nado a partir de

e os ésteres, amidas e sais das referidas porções acídicas; ou um seu tautómero ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável. -241-
342. - Método de acordo com a reivindicação 33 caracte-risado por: i» ser um; por cada R e R*' ser seleccionado independentemente a partir de hidroxi, amino, aminometilo, aminoetilo, dimetilaminoetilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terebutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, fenilo, benailo, fenetilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 1-oxoetilo, 1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1-oxopentilo, hidroxialquilo, halo, metiltio, propiltio, isopropiltio, ciclohexiltio, metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi, eielohexiloxi, metoximetoxi, metoxi-1-etil-oxi, ciano, formilo, acetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarbo-niloxi, isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi, sec-butilcar-boniloxi, iso-butilcarboniloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pen-tilcarboniloxi, isopentilcarboniloxi, n-hexilcarboniloxi, ben-ailoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclo-heptiloxi, isopropanoiloxi, benzoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropilaminocarboniloxi e fenilaminocarboniloxi; 39 por R* ser seleccionado a partir de hidrogénio, alquilo(C^-C^g) linear ou ramificado, aleenilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, alcínilo(Cg-C^g) linear ou ramificado, cicloalquilo(C3~C10), cicloalcenilo(Cg-C^g), cicloalquilalquilo(C^-C^g) e cicloalce- silalquilo(C4 em que pelo menos um de R" , R6, R8 e R9 é um grupo acídico seleccionado a partir de co2h, SH, P03H2, so3h, OONHNHr,, CQNHNHSOgCFg, OH, NHSOgCHg, NHSOg ,CF3, NHCQCF 3. conhso2c6,h5, GONHOH, CONHOCHg, CONHSOgCHg, -242- -242-

em que cada um de R,i# e R é seleccionado independentemente a partir de Cl, CN, NOg, CFg, COgCHg E SOgCFg; ou um seu tautómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
358. - Método de acordo com a reivindicação 34 caracte-risado por: m ser um; por cada um de R e R*" ser independentemente seleccionado a partir de hidroxi, amino, aminornetilo, aminoetilo, dimetilamino-etilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-btuilo, sec-butilo, isobutilo, n-pentilo, fenilo, benailo, 1-hidroxi-alquilo, halo, metiltio, propiltio, metoximetoxi, metoxi-l-etil-oxi, aeetiloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropil-oarboniloxi, n-butilcsrboniloxi, sec-butilcarboniloxi, iso-bu-tilearbonlloxi, terc-butilcarboniloxi, n-pentilcarboniloxi„ isopentilearboniloxi, n-hexilcarboniloxi, bensiloxi, ciclopropi-loxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, cicloheptiloxi, isopropa-noiloxi, benaoiloxi, metilaminocarboniloxi, isopropilaminocar-boniloxi e fenilaminocarboniloxi; 39 -243- por R ^ ser seleccionado a partir de n-propilo, n-butilo, n-pen-tilo, propiltio e propoxi; por cada um de R3, R4, R6, R*^, R8, R10 e R1* ser hidrogénio; 5 9 por um de R e R‘ ser um grupo acídico seleccionado a partir de CO^H e tetraaole e o outro de R8 e R0 ser hidrogénio; ou um seu t-autõmero ou um seu sal farmaoeutieamente aceitável. 36â - Método de acordo com a reivindicação 35 caracte-risado por o referido composto ser 2-butil-1-C2(lH-tetra3ol-5-il)[l,l,-bifenil]-4-il]metil]-4-propil-7-hidroxi-lH-imidaso[4,5-d]piridasina ou um seu sal fvarmaceuticamente aceitável. 37ã - Método de acordo com a reivindicação 35 caracte-riaado por o referido composto ser 2-hutil-l-C2 (lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-7-hid-roxi-lH-imidazo[4,5-d]piridazina ou um seu sal farmaoeutieamente aceitável. 38â - Método de acordo com a reivindicação 35 earacte-riaado por o referido composto ser 2-butil-1-C2ClH-tetrasol-5-il)Cl.1'-bifenil]-4-il3metil3-4-pen-tanoilGxi-7-hídroxi-lH-iffiidaao[4,5-d]pirida3Ína ou um seu sal farmaceuticamente aceitáve1. 39â - Método de acordo com a reivindicação 35 earacte-risado por o referido composto ser 2-butil- 1-C2 C1H-tetrasol-5-il) í 1,1 ,-bifenil]-4-il]metil]-4- (2— ísetilpropanoiloxi)-7-hidroxi-lH-imidaao[4,5-dlpiridasina ou um seu sal farmaoeutieamente aceitável. -244- 40â - Método de acordo com a reivindicação 35 caracte-risado por o referido composto ser 2-butil-l-[2(lH-tetraaol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-4-fen-ilacetilcloreto-7-hidroxi-lH-imida3oC4,5-dlpiridaaina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4lã - Método de acordo com a reivindicação 28 em que a referida perturbação circulatória é uma perturbação cardiovascular. 42â - Método de acordo com a reivindicação 41 em que a referida perturbação circulatória é hipertensão. 43â - Método de acordo com a reivindicação 41 em que a referida perturbação circulatória é colapso cardíaco congestivo. Lisboa, 14 de Junho de 1991

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