PT92279B - Processo de preparacao de imidazoquinoxalinas - Google Patents

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Description

Ο presente invento refere-se a um novo processo químico de preparação de imidazoquinoxalinas possuindo uma substituição de hidrogénio na posição cinco, e a intermediários usa dos neste processo. Os intermediários têm também valiosas propriedaues farmacológicas.
O pedido de patente dinamarquesa 4 996/8t> revela os com postos de quinoxaiina como tendo a fórmula geral A
ΊΟ 113 14O9pt10
Ζ-2MEMÓRIA DESCRITIVA
(A) nas quais R1 é alquilo C^, cicloalquilo 7, lo ou a lc oxi me tilo
7
R e R são cada um, hidrogénio ou halogénio, e
-N(R)-C(0)-, -N(R)-CH -, ou γ íl >
fenilo, tieni.
-A- é nas quais R é hidrogénio, cicloalquilo C., „ ou alquilo 0η . .
Revela-se que os compostos acima referidos têm proprie dades farmacológicas que os tornam úteis, por exemplo como an t ic onvuls ivantes e ansiolíticos. Os compostos de acordo com o pedido de patente dinamarquesa 4996/86, são preparados por:
a) Reacçao de um composto de fórmula II
ΊΟ 113 14O9pt 10
na qual -A-, R e R tém os significados apresentados acima e na qual Y é um grupo que se despede com um composto possuindo a fórmula III cn-ch2-x (III) na qual X tem o significado apresentado acima,
b) Reacção de um derivado reactivo de um composto pos suindo a fórmula geral IV
(IV)
7 na qual -A-, R e R tém os com um composto possuindo a significados- apresentados acima, fórmula geral V
NOH
X
R ’- C (V)
NH, na gua 1 R' tem o significado apresentado acima, para formar um composto de fórmula geral I, na qual x é
CX na qual R’ tem o significado apresentado acima
ΊΟ 113 14O9pt 10 ζ*
-4c) Reacção de um composto de fórmula geral VI
CONH (VI)
7 na qual -A-, R e R têm os significados apresentados acima, com um composto possuindo a fórmula geral VII
R·-C(OCH3)2N(CH3)2 (VII) na qual R’ tem o significado apresentado acima para formar um composto de fórmula geral VIII
N A_CON=CR‘N(CH3) 2 (VIII)
7 na qual R‘ , -h.-, R e R têm os significados apresentados acima, e por reacção do composto assim formado com NH OH ou outro agente de aminaçâo para formar um composto possuindo a fórmula geral I, na qual x é
0^ na qual R' tem o significado derinido acima, ou
d) Reacção de um composto possuindo a fórmula geral ix
CN ( IX)
A
ΊΟ 113
1409pt 10
? . Λ.'..···—«S»»·
-5λ3
7 na qual -A-, R e R têm os significados apresentados acima, com Nl-^OH para formar um composto possuindo a fórmula geral X
R
C(=NOH)NH2 (X)
7 na qual -a-, R e R têm os significados apresentados acima, e por reacção do composto assim formado com R’-CCC1, em que R' tem o significado apresentado acima, para formar um composto de fórmula I, na qual X é
W, na qual R’ tem o significado apresentado acima.
Verificamos agora dos compostos anteriores novos compostos.
um novo processo para a preparação possuindo a fórmula A, bem como de
Consequentemente, o presente invento proporciona um processo para preparação de novos intermediários para os com postos anteriores de fórmula A, bem como novos compostos pos suindo também propriedades anticonvulsivas e ansiolíticas.
O novo ^rocesso so de desaIquilação de do presente um composto invento compreende o paspossuindo a fórmula geral
(I)
ΊΟ 113 14O9pt 10
-6na qual
O^ w , / N A 0 a^-<nJLR..nas quais R' é alquilo cicloalquilo fenilo, tienj.
lo, ou alcoximetilo Cl-3
7 e na qual R e R síTo, independe nte me nte um do outro, hidrogé nio, halogéneo ou CF3, para formar um composto de fórmula ge ra 1 B
R
7 na qual X, R e R têm os significados definidos acima.
Os compostos de fórmula B sâo úteis- na preparação de compostos de fórmula A bem como para a preparação de outras imidaz oquinoxalinas.
Os exemplos seguintes ilustram o novo processo do presente invento, os novos intermediários do presente invento e a utilidade dos novos intermediários do presente invento.
EXEMPLO 1
N-terc-but i1-N-et oxali 1-2-nitr oa nilina a uma solução agitada de 2-nitro-N-terc-buti1-anilina (37 g) e trietilamina (35 ml) em tetra-hidrofura no (4 00 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de etoxalilo (25 ml) em tetra-hidrofura no (50 ml). A mistura foi então levada à temperatura de refluxo durante 8 h. 0 solvente foi re movido por evaporação, e o resíduo foi submetido a partição en tre éter (3 00 ml) e- água (5 00 ml)..
a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca so bre Na2SO4 e evaporada. Isto deixou o composto do título,pre70 113
1409pt10
-7 — tendido sob forma de cristais amarelo claros, p.f. 73-74 ^0.
N-terc-butil-N-etoxalil-o-fenilenodiamina
Uma solução de N-terc-buti1-N-etoxa1i1-2-nitroani1ina (45 g) em etanol absoluto (500 ml) foi hidrogenada sob condi ções Standard (1 atm.) usando como catalisador Pd/c a 5% (5 g). O catalisador foi retirado por filtração e o solvente foi removido in vácuo. Isto deixou um óleo, que cristalizou após repouso, p.f. 64-fo5 2Q.
1-terc-but il-1,2,3,4-tetra-h idro-2,3-d iox o-quinoxa]ina
Os cristais puros de N-terc-buti1-N-etoxa1i1-o-fenilenodiamina (88 g) foram aquecidos a 1009C durante 4 h. O produ to bruto depositou-se assim, a partir do produto fundido, sob a forma de cristais. Depois de arrefecimento à temperatura am biente, o sólido foi retomado em éter e o produto foi retirado por filtração sob a forma de cristais brancos, p.f.> 300^c.
-terc -but i 1-3 - ( 5 -c ic lopropil-1,2 ,4 -oxa d iaz ol-3 - il) -4,5 -d i-hi. dr o-4 - ox o-imidaz o/Z~ 1,5 -a 37quin oxa 1 ina
A uma solução agitada de 1-terc -but i 1-1,2 , 3,4 -te tra -hi. dr o-2 , 3 -dioxo-quinoxa lina (0,5 g; 2,3 mmol) em d ime t i lf orma m_i da (DMF) seca (30 ml) foi adicionado t-butilato de potássio (0,34 g; 3 mmol). Após uma agitação adicional durante 15 min, foi adicionado c lor of osf at odiet í lic o (0,43 ml; 3 mmol). A agi. tação foi continuada a temperatura ambiente durante mais 20 min., após o que a solução foi arrefecida a -3C°C. Foi agora ad ic ionad o 5-c iclopr opil-3-isoc ia nomet i1-1,2,4-oxad iazole (0,5 g; 3,5 mmol) seguido da adição de uma solução de t-butilato de potássio (0,5 g; 3,5 mmol) em DMF (15 ml). Deixou-se agora a mistura atingir a temperatura ambiente (45 min.) antes de ser adicionado ácido acético (1 ml). Após a remoção do solvente in vácuo, o resíduo foi submetido a partição entre água:áter (50 ml, 20 ml). Este tratamento produziu a precipitação do composto do título em bruto na forma de cristais pálidos, que pode ser purificado por recristalização em 2.-propa nol, p.f. 154-155 ^0.
ΊΟ 113
14O9pt10 ,/
-8De maneira semelhante foi preoarado o seguinte compos to:
5-terc-bu.t il -4,5 -d i-h idr o-4 - ox o-imidaz o/~ 1,5 -a/7qu inoxa 1 ina_ -3-carboxilato de etilo, p.f. 289-290ec por reacçffo entre iso cianoacetaco de etilo e 1-terc-buti1-1,2,3,4-tetra-hidro-2,3 -d i ox oquinoxa 1 ina
5-terc-but i1-3-(3-c iclopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5 -d i -h idr o-4 -ox o-imidaz o/L 1,5 -a /7qu inoxa li na .
5-terc-but i1-4,5-di-hidro-4-oxo-imidaz o/~l,5-a inoxa lina-3-carboxi lat o de etilo (0,5 g), ciclopropancarboxamido xima e 5 g de peneiros moleculares moídos (4A) foram adiciona dos a etanol absoluto seco (30 ml) no qual tinha sido préviamente dissolvido sódio (30 mg). A mistura agitada foi refluxa da durante 1,5 h, e então arrefecida à temperatura ambiente, e filtrada por uma almofada de celite. O filtrado foi evapora do in vacuo para uma capacidade de 5 ml e adicionou-se água (25 ml). 0 produto precipitado foi retirado por filtraçffo e purificado por recristaiizaçáo em 2-propanol, p.f. 182-184ec.
- (5-c iclopropi1-1,2,4-oxadiaz ol-3-il)-4, 5-d i-hidro-4 - ox oimidaz o/Tl, 5 -a 17quinoxa lina
Uma soluçío agitada de 5-terc-butil-3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidro-4-oxo-imidaz o/~~ 1,5 -a_7 quinoxalina (7,9 g) numa mistura de etanol (75 ml) e HCl acuo so (4N, 30 ml) foi refluxada durante 10 minutos, pelo que o produto precipitou sob a forma de cristais.
Cs cristais foram removidos por filtração e purificados por recristalização em metanol, p.f. 3O8-31OSC.
De maneira semelhante foi preparado:
3-(3-c iclopropi1-1,2,4-oxad iaz ol-5-i1)-4,5-d i-h idro-4-oxo-imidazo/~1.5-a 7auinoxalinaf p.f.^ 3OOec a partir de 5-terc-but i1-3 -(3-c iclopr opil-1,2,4-oxadiazol-5-iI)-4 r5_di-hidr o-4-oxoimidaz ο/ 1,5-a_7qu inoxalina.
ΊΟ 113
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-9EXEMPLO 2
3-(5-c iclopropi1-1,2,4-oxadiaz ol-3-i1)-5-etoxicarboniImeti1-4,5-d i-hidro-4 -oxo-imidaz o/Z~ 1,5 -a Z7quinoxa li na
A uma solução agitada de 3-(5-cic1opropi1-1,2,4-oxadia ζ o 1-3 — i 1) -4,5 -d i-h idr o-4 -oxo-imidaz o^ZJz5 -a7quinoxa 1 ina ( 2C0 mg) em DMF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (50 mg) e após 10 min. monoc lor oacetato de etilo (1 ml). A mistura foi agitada durante mais 2 h, após o que o solvente foi removido por evaporação in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre água (25 ml) e éter (20 ml), e o produto cristalino foi retirado por filtração. P.f. 245-246?C.
C om 3 - ( 5 -c ic lopr o pi 1-1,2,4-oxadiazol-3-il) -4,5-di-hidr o-4-ox o-imidaz o/7 1,5-a_7quinoxa lina e haletos apropriados como ma cer ia is de partida e DMF como solvente, foram prepara dos os seguintes compostos:
3-(5-c iclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-iI)-4,5-di-hidro-5-(3, 3 d imet i Ia li 1) -4 -oxo-imidaz o/ I,5-a Vquinoxa1ina, p.f. 133-134 se por alquilaçcTo com brometo de 3 , 3-d imet i la 1 i Io .
5-alil-3-(5-ciclopr opi 1-1,2 ,4-oxadiazoI-3-il) -4 , 5 -d i-h idro-4-oxo-imidazo/7lz5-a_7quinoxalina, p.f. 188-1899C por alquila ção com brometo de alilo.
-(5-c iclopr opi1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidrc-4-ox o-5-f enac i 1-imidaz o/Z~I λ 5-a_7guinoxa lina , p.f. 258-259-3 por alquilação com brometo de fenacilo.
5-acetonil-3-(5-c ic lopr opil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -4,5-di-hidr o-4-ox o-imidaz ο/ 1.5-a ~7quinoxa lina . p.f. 280-282 ^0 por alquilação com cloroacetona. RecristalizaçSo em metanol.
- ( 5 -c ic lopr opi I-l,2,4-oxadiazol-3-il) -5 - ( 2 -f luor ofce nz i 1) -4 ,5 -di-hidro-4-oxo-imidazo/7l/5-aJ7quinoxalina, p.f. 229-23O9C por benzilação com cloreto de 2-fluorobenzilo. Recristalização em tolueno.
- ( 5 -c ic lopr opil-1,2,4-oxadiazol—3—il) -4, 5 -d i -h idr o-5 -( 2 -me tilbenzi1)-4-oxo-imidazo/~ 1,5-a ~7quinoxa lina , p.f. 235-237SC por benzilação com cloreto de 2-metil-benzilo. Recrista liza ΊΟ 113
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-10çffo em metanol.
- (2-bromobe nz i 1)-3 - ( 5 -c iclopropi1-1,2,4-oxadiazol_3-il)-4 r 5-d i-h id'r o-4-ox o-imidaz o/C! / 5-a_7qu inoxa lina , p.f. 2362 3 7 gC por benzilaçâTo com brometo de 2 -br omobe nz i lo .
- ( 5 -c ic lopr opi 1-1,2, 4-oxad ia zoI-3-il)-4,5-di-hidro-5-(3 -me t ox ibe nz i 1)-4-oxo-imidaz oZ71 / 5-a_7ç[uinoxa lina , p.f. 188— 190eC por benzilaçffo com cloreto de m-metoxibenzilo, p.f. I88-19O-C. Recristalizaçâo em tolueno.
-(5-c iclopr opil-1,2,4-oxad iaz ol-3-il)-5-(2-et ox iet il-4,5-di-hidr0-4-oxo-imidazo/S 1,5 —a_7quinoxalina, p.f. 161-162^0 por alquilaçSp com 2-bromoetiletileter. Recristalizaçâo em etanol.
- ( 5 -c ic lopr opi 1-1,2 ,4 —oxad iazoI-3-il) -4,5-di-bidro—4-oxo-5-(4-ftalimidobenzil)-imidazo2Sl,5-a_7quinoxalina, p.f. 280-282 5C (em diclorometano-acetona, 4:1) por benzilação com cloreto de 4-(ftalimido)benzi1.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇOES
    1 - Processo de preparação de um composto de fórmula geral B:
    na qual 0^ x —C iV R. / OU —{ Jl_R'
    N N'>— nas quais- R' é alguilo C^_^, cicloalquilo fenilo, t ie nilo ou alcoximetilo C
    6 7 e na qual R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio, halogeneo ou CF^ , caracterizado por se desalquilar um composto possuindo a fórmula geral I (T) na qua1 /°^N ύ LL ' N>·
    N-ú nas quais R' é alquilo C^, cicloalquilo 7, fenilo, t ie nilo ou alcoximetilo
    6 7 e na qual R e R sffo, independentemente um do outro, hidroΊΟ 113
    1409pt10
    -12génio,
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