PT85910B

PT85910B - Processo de preparacao de piperidino-4-il-tetraciclobenzodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contenham

Info

Publication number: PT85910B
Application number: PT85910A
Authority: PT
Inventors: Edward J Glamkowski; Frederich Jacob Ehrgott; Yulin Chiang
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1986-10-14
Filing date: 1987-10-13
Publication date: 1990-08-31
Also published as: EP0265734A1; JPS63104980A; IE872741L; DK535287A; PT85910A; US4840947A; DK535287D0

Description

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula

A.· ·

I

na qual Σ e Y são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo ou halogéneo; Z é -CHgCHg-, -CH=CH- ou

-CH₂CH₂CH₂-; R é

>

alquilo inferior, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo; e é hidrogénio, alcanoilo inferior, alquilo inferior, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo; a linha a tracejado dentro do anel de sete membros e a linha a tracejado entre R^ e o azoto do anel são ligações opcionais tais que a primeira esta ausente e a última presente quando R é

primeira está presente e a última auque apresentam actividade anti-inflamatória ou analgésica, composições farmacêuticas contendo estes compostos e um método de diminuir inflamações e/ou dores por utilização destes compostos.

Salvo especificação ou indicação em contrário, as definições seguintes aplichm-se ao longo de todas as especifi cações e reivindicações anexas.

Salvo especificação ou indicação em contrário o termo alquilo inferior refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono· Exemplos dos ditos grupos alquilo inferiores incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeia linear ou ramificada»

Salvo especificação ou indicação em contrário o termo halogéneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.

termo alcanoilo inferior significa um grupo ob2 -

tido por remoção de um grupo hidroxilo do grupo carboxilo de um ácido alcanóico inferior, e inclui assim, por exemplo, for milo, acetilo e semelhantes.

Deve ter-se em atenção que existe um centro de as simetria no carbono do anel que está ligado ao grupo R na fór mula I, quando a ligação opcional dentro do anel de sete membros está ausente. Ao longo das especificações e reivindicações anexas uma dada estrutura química, fórmula ou nome compreende todos os isómeros ópticos incluindo as misturas racémi cas.

Os compostos da presente invenção preparam-se seguindo um ou mais dos passos abaixo descritos. Ao longo da descrição dos passos de síntese as definições de X, Y, Z, R, Rl e Rg são como acima se deu salvo especificação ou indicação em contrário, e as nomenclaturas usadas abaixo têm as definições dadas nas respectivas primeiras ocorrências salvo es pecificação ou indicação em contrário.

PASSO A

Cicliza-se um composto de fórmula II na qual Z* é -CHgCHg- ou -CHgCHgCHg- na presença de POCl^ para se obter um composto de fórmula III

A dita ciclização efectua-se tipicamente aquecendo-se a refluxo o composto II com oxicloreto de fosforo duran te algumas horas.

Descreve-se um esquema reaccional para a prepara ção do composto inicial II no qual Z* é -CHgCEL·»-, por exemplo, em E. Glamkowski e J. Fortunato, J. Heterocyclic Chem., 16, 865-869 (1979). Substancialmente pode usar-se o mesmo esquema reaccional para a preparação do composto II no qual Z* ó -CH₂CH₂CH₂-.

PASSO B

Faz-se reagir um composto de fórmula IV com clore to de isonicotinilo para se obter um composto de fórmula V.

A dita reacção efectua-se em geral na presença de (V)

- 4 um captor de ácido tal como a trietilamina e de um solvente adequado tal como clorofórmio e agitando-se a mistura reaccio nal à temperatura ambiente durante algumas horas.

PASSO C

Cicliza-se um composto de fórmula V na presença de POCl^ substancialmente da mesma maneira do PASSO A para se obter um composto de formula VI.

(VI)

PASSO D

Desidrogena-se um composto de fórmula VII, na qual R3 é hidrogénio ou 4~piridinilo, que se obtem pelo PASSO A ou pelo PASSO C, para se obter um composto de formula VIII.

- 5 1

(VII) (VIII)

A desidrogenação referida efectua-se tipicamente na presença de 2,3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona e de um solvente adequado, tal como tolueno e aquecendo-se a mistu ra reaccional a refluxo, sob atmosfera inerte, durante algumas horas·

PASSO E

Faz-se reagir um composto de fórmula IX, preparado no passo A ou D com um reagente de Grignard de fórmula X na qual é alquilo inferior, para se obter um composto de fórmula XI

cm

/

R, (xi)

Prepara-se o reagente de Grignard Σ a partir de

T~\ magnésio e de um composto de formula Cl —( U-R. típica\_y ⁴ ' mente num meio adequado tal como tetrahidrofurano anidro e na presença de l-bromo-2-cloroetano ou 1,2-dibromoetano que faci litam a iniciação da reacção de Grignard. Usualmente aquece-se a mistura reaccional sob refluxo sob atmosfera de gás inerte durante cerca de uma hora e arrefece-se em seguida abai xo da temperatura ambiente· A reacção entre o composto IX e o reagente de Grignard X efectua-se tipicamente adicionando-se a mistura acima obtida a uma mistura arrefecida a gelo, sob agitação, consistindo de composto IX e tetrahidrof urano anidro e agitando-se posteriormente a mistura resultante durante

- 7 «X

um curto período de tempo tal como menos de uma hora.

PASSO F

Faz-se reagir o composto XI com um composto de fórmula R^COCl na qual R^ é alquilo inferior para se obter um composto de fórmula XII abaixo.

XI + r₅coci

(XII)

A reacção acima efectua-se tipicamente na presença de um captor de ácido tal como bicarbonato de sódio e de um meio adequado tal como clorofórmio anidro e agitando-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante algumas horas ou menos.

PASSO G

Faz-se reagir um composto XI com anidrido misto fórmico-acético para se obter um composto de fórmula XIII.

- 8 XI + HCOOCOCH₃

/ ^R4 (XIII)

A reacção acima efectua-se tipicamente preparando -se primeiro o anidrido misto fórmico-acético a partir de ani drido acético e de ácido fórmico e adicionando-se então o ani drido misto a uma solução de composto XI num solvente adequado tal como o clorofórmio e agitando-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante um curto período de tempo tal como uma hora ou menos.

PASSO H

Faz-se reagir o composto XI com cloroformato de etilo, cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo ou cloroformato de fenilo (escritos como GlCOgRg na qual Rg é CHgCHy CHgGCl^ ou CgH^) para se obter um composto de fórmula XIV.

Λ

/

R.

(XIV)

A reacção acima efectua-se tipicamente na presença de um meio adequado tal como o clorofórmio e de um captor de ácido tal como o bicarbonato de sódio e agitando-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro.

PASSO I

Reduz-se um composto de fórmula XV na qual Ry é hidrogénio ou alquilo inferior, obtido pelo PASSO P ou G, com borano para se obter um composto de fórmula XVI.

- 10 Ί

(XVI)

A redução acima efectua-se tipicamente adicionando-se uma solução de complexo de borano-sulfureto de dimetilo num solvente adequado tal como tetrahidrof urano a uma solução de composto XV no mesmo solvente e agitando-se a mistura ã temperatura ambiente durante algumas horas e depois disso sob refluxo durante menos de uma hora.

PASSO J

Faz-se reagir um composto de fórmula XVII na qual

Rj. não é hidrogénio, que se obtem por um dos passos precedente$ com um cloroformato de fórmula CICOgRg para se obter um composto de fórmula XVIII.

(R_x \ H) (XVII) (XVIII)

A reacção acima efectua-se tipicamente na presença de um captor de ácido, tal como o bicarbonato de sódio ou de potássio, e de um meio adequado, tal como o benzeno, e aquecendo-se a mistura reaccional a refluxo durante cerca de um dia.

PA5S0 K

Faz-se reagir um composto de fórmula XVII (no qual pode ser hidrogénio) com cloroformato de alfa-cloroetilo e cinde-se o carbamato (quando R^ não é hidrogénio) ou biscarbamato (quando R^ é hidrogénio) resultante, com metanol sob condições suaves para se obter um composto desmetilado de fórmula XIX na forma de sal cloridrato.

(ΣΚ)

Ο primeiro passo, nomeadamente a formação de carbamato ou biscarbamato realiza-se tipicamente num solvente acte quado, como o 1,2-dicloroetano e aquecendo-se suavemente a re fluxo a mistura reaccional durante algumas horas. 0 produto carbamato ou biscarbamato pode isolar-se por um processo roti neiro mas para o objectivo de se obter o produto desmetilado é suficiente a remoção de solvente da mistura reaccional acima por evaporação. 0 segundo passo, nomeadamente a cisão do carbamato ou biscarbamato com metanol, efectua-se sob condições suaves, por exemplo, passando-se o carbamato ou biscarba mato através de uma coluna de cromatografia-flash ã temperatu ra ambiente com um solvente adequado contendo metanol sendo u sado como eluente, ou aquecendo-se a mistura do carbamato ou biscarbamato e metanol a cerca de 50°C durante cerca de uma hora. Apresenta-se uma discusão da lí-desalquilação de aminas terciárias usando-se cloroformato de alfa-cloroetil em R. A. Olofson et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081-2082.

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes anti-inflamatórios devido à sua capacidade de suprimi

- 13 1

rem inflamações em mamíferos. A actividade do composto demons tra-se no teste anti-inflamatório do edema de pata de rato in duzido por carrageenin /“Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.» ΠΙ 544 (1962) e J. Pharmacol. Bxp., 141 (1963)_7. Apresentam-se na tabela I resultados dos testes antiinflamatorios de alguns dos compostos da invenção a par com o resultado de um composto padrão.

TABE1A I

Inibição de edema de pata de rato induzido por Carrageenan

Composto

Percentagem de inibição

Pumarato etanolato de 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/ b_—7pirrolo/“ 3,2, l-jk_7/“l, 4_7-benzodiazepina tíster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 6-(l-metilpiperidi no-4-il)-l> 2, 6,7-tetrahidro benzo/~b_7pirrolo/“3,2,1- jk__7/“1,4_7benzodiazepina-7-carboxílico

9-bromo-6-(1-metilpiperidino -4-11)-1,2, 6,7-tetrahidroben zo/“b_7pirrolo/“ 3,2,1-jk_7/“1, 4__7benzodiazepina ^ED50 ⁼ 41.5 mg/kg, p.o.

44% a 100 mg/kg, p.o.

40% a 100 mg/kg, p.o.

- 14 1

Hemifumarato hemihidrato de

7-(1-met ilpiperidino-4-il)-2,3,7,8-tetrahidro-lH-quiηο/~1, õ-ab^T/”!, 5_7-benzodia zepina

21% a 100 mg/kg, p.o.

(Composto anterior na arte)

Fenilbutazona ^mg/kg, p.o.

As actividades antiinflamatórias dos compostos da presente invenção também se demonstram no sindroma de poliartrite induzida por adjuvante em ratos. Mediu-se esta activida de por um processo similar ao descrito por 0. M. Pearson e F. D. Wood, Arthritis and Rheumatism, 2, 440 (1959).

Alojaram-se individualmente grupos de 10 ratos Charles River-Wistar Lewis pesando de 150 a 175 g e mantiveram-se numa dieta chow para ratos, regular. Forneceu-se água ad libjtum. 0 adjuvante preparou-se suspendendo-se 75 mg de ) Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories, Detroit, Michigan) em 10 ml de óleo de parafina branca com agitação contínua durante 2 horas ã temperatura ambiente antes da administra ção. Os compostos teste preparam-se suspendendo-se a droga em água, adicionando-se uma gota de Tween 80 por 10 ml de suspen são, e homogeneizando-se. Injectou-se a suspensão de adjuvante (0,1 ml) na almofada do pe da pata posterior esquerda do rato. Administraram-se oralmente (10 ml/kg) as suspensões dos compostos teste no dia anterior à injecção da suspensão de ad juvante e continuou-se a administração durante 21 dias. Usou-se um grupo de 10 ratos para o teste da droga. Acompanharam-se grupos padrão, de controle injectados com adjuvante e de controle não injectados, ao longo do teste de droga. Os ani- 15 1

mais de controle receberam veículo (10 ml/kg). Usaram-se três doses de droga a testar e uma dose de preparação standard. De terminaram-se os volumes das patas injectadas e não injectadas no dia em que se administrou a suspensão de adjuvante, e nos dias subsquentes a partir desse( usualmente o 5⁹, 10⁹, 18⁹ e 21⁹ dias) pelo método de C. A. Winter, et al., Proc. Soo. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962).

A percentagem de inibição de volume de pata (pata posterior injectada e não injectada) calculou-se pela fórmula seguinte

Mudança média de volume de Mudança média de pata de controle injectada - volume da tratβίου não injectada) da com droga % Inibição = —- ------------------------------------------------------------------------------— ^x í°°

Mudança média de volume de pata de contro le injectada (ou não injectada)

Os valores ΕΏ^θ, isto é, a dose à qual a droga afecta uma inibição de 50% de volume da pata, estimaram-se pelo método de J. T. Litchfield e P. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99 (1948) e avaliaram-se estatisticamente por meio do test t de student. Apresentam-se na tabela 2 resultados do teste de alguns dos compostos da presente invenção juntamente com os resultados de um composto padrão.

TABELA 2

Poliartrite induzida por adjuvante em ratos

Composto Pata tratada com Pata não adjuvante_______ injectada

Fumarato etanolato de 6- - (1-met ilpiper idino-4-ilJ, -1, 2, 6,7-tetrahidrobenzo//bj/pirrolo/^â, 2, l-jkJT¹/“1,4_7benzodiazepina	ED 50=73.6 mg/kg, p.o.	ED₅₀=18.5 mg/kg, p.o.
9-bromo-6-(1-met ilpiperi-	ED₅₀=:112 mg/kg,	31*50=3.6 mg/kg,
dino-4-il)-l, 2,6,7-tetrahidrobenzo/n>_7pirrolo/“3,2, l-jkJ7“l, 4_Tbenzodiazepina	p.o.	p.o.
9-fluoro-6-(1-metilpiperi	48% a 50 mg/kg,	116% a 50 mg/kg,
dino-4-il)-1,2, 6,7-tetrahidrobenzo/~b_7pirrolo£”3,2, l-jk7/“l, 4_7benzodiazepina	p.o.	p.o.
Hemifumarato hemihidrato de	39% a 50 mg/kg,	79% a 50 mg/kg,
7-(1-metilpiperidino-4-il)-2, 3,7,8-tetrah.idro-lH-quino /“1,8-ab_7/“l, 5_7benzodiaze pina	p.o.	p.o.
(Composto anterior na arte)
Fenilbutazona	ED₅₀= 14 mg/kg,	ED_5O=9.4 mg/kg,
	p.o.	p.o.

Os compostos da presente invenção também são úteis como analgésicos devido à sua capacidade de aliviarem do res em mamíferos. A actividade dos compostos demonstra-se pelo teste de convulsão induzida em ratos pela 2-fenil-l, 4-benzoquinona, um ensaio padrão para analgia /'Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957),7. A Tabela 3 apresenta resultados de compostos desta invenção juntamente com o resultado de um composto padrão.

	TABELA 3
Convulsão	induzida por fenilquinona em ratos

Composto

Percentagem de Inibição

Fumarato etanolato de 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, -

6.7- tetrahidrobenzo/“b__-7pirrolo/~3,2, l-jk_7/~l, 4_7benz£ diazepina

9-fluor0-6-(1-met ilpiperidi ) ηο-4-il) -1,2, 6,7-tetrahidro benzo/b__7pirrolo/3,2,1-Jk7 Z7¹» 4_7benz o diazepina

Etanolato de 4-bromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-1,2, -

6.7- tetrahidrobenzo/~b_7pirrolo/~3,2, l-jkJT/L, 4_7benzodiazepina

Formato de 7-formil-6-(l-metil-piperidino-4-il)-1,2, 6,7-tetrahidrobenzo51% a 20 mg/kg, s.c.

35% a 20 mg/kg, s.c.

47% a 20 mg/kg, s.c.

ED^q = 0.9 mg/kg, s.c.

/“b^/pirrolo/!, 2, l-jk_7/“1, 4_7benzodiazepina

Hemifumarato hemibidrato de 7 - (1-me t il-4-piperidin.il) -2, 3,7, 8-tetrahidro-lH-quino/~l, 8-ab_b-7/'l, 5_7benzodia zepina

7-met il-6-(1-met ilpiperidino-4-il)-l, 2,6,7-tetrabidro benzo/^bj^pirrolo/^-*!, 2,1-jk7 /1,4_7benzodiazepina

27% a 20 mg/kg, s.c.

ED^₀ = 2.6 mg/kg, s.c.

(Composto anterior na arte)

Propoxifeno ΕΏ^θ ~ mg/kg, s.c.

Podem administrar-se quantidades efectivas dos compostos da invenção por qualquer dos vários métodos, por exemplo, oralmente como em cápsulas ou comprimidos, parenteral mente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluções estéreis. Os produtos finais base livre, embora efectivos eles próprios, podem formular-se e administrar-se na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para fins de esta bilidade, vantagens de cristalização, aumento de solubilidade e afins.

Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adi ção de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, da invenção incluem ácidos inorgânicos, como o clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico, bem como ácidos orga nicos como os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e orálico.

Os compostos activos da presente invenção podem administrar-se oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível, ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina, ou pressionados em comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, os compostos activos da invenção podem incorporar-se com excipientes e usar-se na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pastilha elástica e semelhantes. Estas prepara ções devem conter pelo menos 0, 5$ de compostos activos, mas podem ser variadas dependendo da forma particular e devem con venientemente ser de 4$ a cerca de 70$ do peso da unidade. A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações que se preferem, de acordo com a presente invenção, preparam-se de modo a obter-se uma forma unitária de dosagem oral que contenha entre 1,0 - 300 miligramas de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e afins podem também conter os seguintes ingredientes: um ligan te como a celuloso microcristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose; um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e se melhantes; um lubrificante como o dióxido de silício coloidal; e pode adicionar-se um agente edulcorante como a sucrose ou a sacarina ou um agente de sabor como a hortelã pimenta, salici lato de metilo, ou sabor a laranja. Quando a forma de dose unitária é uma cápsula pode conter em adição aos materiais do tipo acima um suporte líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de dose unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da dose unitária, por exemplo, revestimentos. Assim os comprimidos e pílulas podem ser reves tidos com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter para além dos compostos acti vos, sucrose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes, colorantes e sabores. Os materiais usados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente

puros e não tóxicos nas quantidades usadas.

Para fins de administração terapêutica paraentéri ca, os compostos activos da invenção podem, incorporar-se numa solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% de compostos activos, mas pode variar dependendo da forma particular e deve convenientemente ser de 4% até cer ca de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações de acordo com a invenção que se preferem preparam-se de modo que uma dosagem parentérica unitária contem entre 0,5 e 100 mg de compostos activos.

As soluções ou suspensões também podem incluir os seguintes componentes; um diluente estéril tal como água para injecções, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como o álcool benzílico ou metilparabe no; antioxidantes como o ácido ascórbico ou bisulfito de sódio; agentes complexantes como o ácido etilenodiaminotetraaoé tico; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustamento de tonicidade tais como cloreto de sodio ou dextrose. As preparações parentéricas podem ser encerradas em seringas rejeitáveis ou em frascos multidose feitos de plásti co ou de vidro.

Exemplos de compostos desta invenção incluem:

6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b_7pirrolo/^—3, 2,l-jkJT/l, 4_7benzodiazepina;

4-bromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/~bJ7pirrolo/*3, 2,4_/benzodiazepina;

9-bromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/~b__7pirrolo/~3,2,1-jk_—7/l, 4_7benzodiazepina;

-bromo-6- (1-met ilpiper idino-4-il )-6,7 -dihidr obenzo/*”b_7pirr0 10/7*3,2, l-jk_7/l, 4_7benzodiazepina;

4,9-dibromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrah.idrobenzo/~b_7pirrolo/3,2, l-jkjr/”*!, 4j7benzodiazepina;

9-fluoro-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrah.idrobenzo/“b_/pirrolo/~3,2, l-jk_7/~l, 4j7benzodiazepina;

9-metil-l, 2-dihidrobenzo/“b_7pirrolo/~3,2, l-jk_7/~l, 4_7benzodiazepina;

9-metil-6~(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo3,²» 1-4_7benzodiazepina;

9-trifluorometil-6-(l-metilpiperidino-4“il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/~b_7pirrolo/3,2,1- jk_7/l, 4j7benzodiazepina;

6- (piperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/”b_B-7‘pirrolo/3,2, l-jk_7/“l, 4_Tbenzodiazepinaj éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b_7pirrolo/’3,2, l-jk_7/”l» 4_7benzodiazepina-7-carboxílico;

éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 6-/“l-(2,2, 2-tricloroeto. xicarbonil)-piperidino-4-il_7-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b__<7pir rolo//?, 2, l-jk_7/l, 4_J7benzodiazepina-7-carboxílico;

7- formil-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l» 2,6,7-tetrah.idrobenzo/“b_7pirrolo/“3,2, l-jk_—7/“l, 4_-7benzodiazepina;

7-metil-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“bj^pirroloz/õ, ²> l-a’k_7/lj 4_7benzodiazepina;

6- (4-piridinil-4)-l> 2-dihidrobenzo/~b__7pirrolo/“ 3,2, l-jk__7Z~l»4_7benzodiazepina· e

7- (l-metil-4-piperidinil)-2,3,7,8-tetrahidro-lH-quino/*1,8-abJZl, 5_7benzodiazepina, incluindo os racematos e os isomeros ópticos + e - dos compostos acima.

Os seguintes exemplos dão-se com o objectivo de ilustrarem esta invenção:

EXEMPLO 1

Fumarato etanolato de 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l,2,6,7-tetrahidrobenzo/TXJ^pirrolo/”^, 2, l-jkJJT, 4_7benzodiazepina

A 11,38 g de aparas de magnésio em 50 ml de tetra hidrofurano adicionou-se aproximadamente 1 ml de 1,2-dibromoetano e iniciou-se uma reacção de Grignard por aquecimento da mistura. Adicionou-se cerca de metade de uma solução preparada com 31,27 g de 4-cloro-N-metilpiperidina e 200 ml de tetra hidrofurano ã mistura de Grignard sob refluxo, começada. Iniciação com iodo e refluxo posterior produziram um aspecto caracteristico de uma formação de Grignard bem sucedida. Após a dição da outra metade da solução e de 1, 5 horas de aquecimento a refluxo posteriores, deixou-se a mistura arrefecer a 45°C e adicionou-se, ao longo de um período de 15 minutos, uma solução de 17,18 g de 1,2-dihidrobenzo/b_7-pirrolo/”3,2,- l-jk_7/”l, 4^7benzodiazepina em 300 ml de tetrahidrofurano. Após se aquecer a mistura a refluxo durante 30 minutos, agitou -se a mistura à temperatura ambiente durante algum tempo. Decanta-se então a fase liquida do magnésio que não reagiu para uma mistura sob agitação de 105 ml de ácido clorídrico concen trado e 1,25 kg de gelo esmagado. Basificou-se esta mistura por adição de 150 ml de solução concentrada de hidróxido de amónio e extraíu-se com acetato de etilo (1 x 500 ml, 1 x 250 ml). Lavaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos com água (2 x 250 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (250 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração em vácuo obteve-se uma espuma pesando 24,9 g. Pu rificou-se este material por cromatografia flash sobre 500 g de sílica gel usando-se diclorometano como solvente inicial, seguido por solução a 5% e depois a 10% de metanol/diclorometano. Por este processo obteve-se 11,5 g de espuma, que se dissolveram em 250 ml de etanol absoluto e se trataram com uma solução de 4, 39 g de acido fumarico em 250 ml de etanol absoluto. Passados alguns minutos formou-se um precipitado na • mistura sob agitação. Após uma hora de agitação filtrou-se o

sólido, lavou-se sucessivamente com etanol e éter e secou-se em vácuo obtendo-se 10,59 g de sólido cristalino, ponto de fu são 197-200°C, funde com formação de bolhas. Recristalização deste material de etanol absoluto, duas vezes, deu 6,3 g de sólido cristalino, ponto de fusão 204-206, 5°C com formação de bolhas·

ANÁLISE?

Calculado para ^21^25^3^4¾^ ‘CgH^OH:

67, 34°/C 7,3301

8,730T

Encontrado:

66,9703 7,4701 8,780T

EXEMPLO 2

Etanolato de 4-bromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l,2,6,7-tetra

hidrobenzo/'b_7pirrolo/~3,2, l-jk/7/“l, 4_7benzod.iazepina

Num balão de três tubuladuras, de 1 1, adioionou-se 1,2-dibromoetano (0,5 ml) a uma pasta sob refluxo de aparas de magnésio (9,0 g) em tetrahidrofurano (70 ml) para se iniciar uma reacção de Grignard. Adicionou-se a pouco e pouco uma solução de N-metil-4-cloropiperidina (30 ml) em tetrahidrofurano (30 ml) ao longo de um período de 10 minutos para se manter um refluxo rápido. Aqueceu-se a pasta resultante a refluxo durante 1, 5 horas, tempo durante o qual a mistura se torna branco leitosa. Arrefeceu-se a mistura a 0°C com um banho de água e gelo. Adicionou-se ao longo de 5 minutos uma so lução de 4-bromo-l, 2-dihidrobenzo/”bJ7pirrolo/~3,2,l-jk__7/“1,4_7benzodiazepina (15 g) em tetrahidrof urano (100 ml). Agitou-se a mistura durante uma hora.

Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (800 ml) e juntou-se 1 1 de solução saturada de cloreto de amónio. Separou-se a fase de acetato de etilo e basificou-se a solução de cloreto de amónio com hidróxido de amónio a pH = 10 e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos com agua (2x

- 24 I χ 800 ml) e salmoura ( 1 1) e secou-se sobre sulfato de magné sio anidro. Piltrou-se a solução e concentrou-se até um produ to com a forma de uma espuma oleosa (cerca de 19 g).

Purificou-se o produto por cromatografia flash so bre sílica (200 g, eluída com 2% metanol/diclorometano, 4 1; 2, 5$ metanol/diclorometano, 2 1; 3% metanol/diclorometano, 2

1). 0 produto purificado (10 g) recristalizou-se de etanol (60 ml) obtendo-se 6,2 g de pó cristalino, ponto de fusão 207 -209°C.

ANÁLISE:

Calculado para $21^24^^r^3 ·$2^5θ^^: ^2,15%C

Encontrado: 62,24^0

6, 80%H 9, 45%N

6, 85%H 9, 42 %N

EXEMPLO 3

9-bromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“^-^pirrolo/^, 2, l-jk_7/“l, 4_7benzodiazepina

Adicionou-se 1,2-dibromoetano (0,5 ml) a uma pasta de aparas de magnésio (12 g) em tetrahidrofurano (60 ml) sob aquecimento a refluxo para se iniciar a reacção de Grignard. Adicionou-se rapidamente N-metil-4-cloropiperld ina (55 ml) em tetrahidrofurano (100 ml). Aqueceu-se a mistura a refluxo por 1 hora, durante a qual se formou um precipitado branco. Adicionou-se a 0°C uma solução de 9-bromo-l, 2-dihidro benzo/T\ypirrolo/~3,2, l-jk_7/“l, 4_7benzodiazepina (30 g) em tetrahidrofurano (150 ml). Após uma hora de agitação verteu-se a mistura sobre solução saturada de cloreto de amonio fria (750 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (2 x 400 ml). Basificou-se a solução de cloreto de amónio com hidróxido de amónio e extraiu-se uma vez com acetato de etilo (400 ml)₀Lavaram-se as soluções de acetato de etilo reunidas com salmoura (2 x 500 ml). Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se obtendo-se um sólido (38 g). Purificou-se o sólido bruto por cromatografia flash (700 g de sílica, eluída

com 4% metanol/diclorometano, 6 1; 4^ metanol/0, 5$ hidróxido de amónio/diclorometano, 41). Reuniram-se as fracções conten do o produto desejado e concentraram-se para se obter 23 g de sólido. Por recristalização de diclorometano/etanol (200 ml í : 1 1) obteve-se 17,0 g de cristais, ponto de fusão 206-208°

C.

ANÁLISE:

Calculado para ^21^24^Brir3^í 63,620 6,070 10,550 Encontrado: 63,140 6,180 10,380

EXEMPLO 4

4,9-dibromo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/”b__7pirrolo/~3,2,1-jk_7/”l, 4_7benzodiazepina

Adicionou-se 1,2-dibromoetano (0,5 ml) a uma pasta sob refluxo de aparas de magnésio (6 g) em tetrahidrofurano (70 ml) para se iniciar a reacção de Grignard. Adicionou-se rapidamente uma solução de N-metil-4-cloropiperidina (35 ml) em tetrahidrofurano (100 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas durante as quais se formou um precipitado branco. Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente e transferiu-se para um balão contendo 4,5-dibromo-1,2-dihidrobenzo/b_7pirrolo/3,2,1- jk_7/'1, 4_—7benzodiazepina (20 g) em tetrahidrofurano (200 ml), de uma só vez, sob ar refecimento em gelo. Após 1 hora de agitação verteu-se a mistura sobre água gelada/ácido clorídrico concentrado (600 ml : 35 ml), e agitou-se durante 15 minutos. Adicionou-se lentamen te a solução ácida a uma mistura sob agitação preparada com diclorometano (1 1) e uma solução de hidróxido de amónio (40 ml). Separou-se a solução orgânica, lavou-se com água (500 ml) e salmoura (2 x 500 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução e concentrou-se até à forma de óleo (26 g).

Purificou-se o produto bruto numa coluna de síli- 26 -

ca gel (400 g, eluídas com 4^ metanol/diclorometano). 0 produ to resultante (14,8 g) recristalizou-se de etanol (450 ml) ob tendo-se 9, 5 g de cristais, ponto de fusão 237-238°C.

ANÁLISE:

Calculado para Cg^^Br^í 52,85%V 4, 86%H 8,80%N Encontrado: 52, 52%C 4,72%H 8, 86%N

EXEMPLO 5

9-fluoro-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b_7pirrolo/'3,2, l-jk^T/^-!, 4_7benzodiazepina

Num balão de 1 1, de tres tubuladuras, seco, adicionou-se 1,2-dibromoetano (0,5 ml) a uma pasta de aparas de magnésio (6,3 g) em tetrahidrofurano (50 ml), sob aquecimento a refluxo, para iniciar uma reacção de Grignard. A mistura tornou-se turva e iniciou-se uma reacção vigorosa. Adicionou-se pouco a pouco uma solução de N-metil-4-cloropiperidina (37 ml) em tetrahidrofurano (40 ml), para se manter o refluxo intenso, durante um periodo de 10 minutos. Aqueceu-se a pasta resultante a refluxo durante 1,5 horas e em seguida arrefeceu -se a cerca de 5°C com um banho de agua e gelo. Adicionou-se num período de 5 minutos uma solução de 9-fluoro-l,2-dihidrobenzo/7’b_7pirrolo/'”3,2,1-jk_7/~l, 4_7benzodiazepina (15,7 g) em tetrahidrofurano (70 ml). Agitou-se a mistura durante 40 minutos.

Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (1 1) e lavou-se com solução saturada de cloreto de amonio (700 ml)o Separou-se a fase orgânica e basificou-se a fase aquosa com hidróxido de amónio e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo (2 x 200 ml). As soluções de acetato de etilo reunidas lavaram-se com água (2 x 500 ml) e salmoura (2 x 500 ml) e se caram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução e concentrou-se até um produto com a forma de espuma oleo so.

Purificou-se o produto por cromatografia flash so bre sílica (370 g, eluída com 4% metanol/diclorometano, 4 1) obtendo-se 13,5 g de um sólido. Por recristalização de acetona obteve-se 6,23 g de cristais, ponto de fusão 192-194°C. ANÁLISE:

Calculado para C₂₁H₂₄FN₃: 74,75%C 7,17%H 12,45%N

Encontrado: 74,65%C 7,18%H 12,44%N

EXEMPLO 6

9-metil-l, 2-dihidrobenzo/”b_7pirrolo/”3,2, l-jk_7/“l, 4_7benzodiazepina

Aqueceu-se a 100°C (banho de vapor) durante 2, 5 horas l-(2-formamido-4-metilfenil)indolina (34 g) em oxiclore to de fósforo (220 ml), durante este tempo o produto precipitou. Arrefeceu-se a mistura a temperatura ambiente e adicionou-se eter (400 ml) e removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo por filtração. Lavou-se o sólido com éter (3 x 400 ml) e dissolveu-se em seguida num solvente misto de 10%trietilami na/diclorometano (1,2 1). Lavou-se a solução orgânica com solução de hidróxido de sódio a 10% (350 ml), água (400 ml) e salmoura (600 ml), e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para ficar um óleo (28 g). Purificou-se o óleo por cromatografia flash sobre sílica gel (320 g, eluida com diclorometano, 6 1). 0 óleo resultante transformou-se em cristais por agitação com éter (150 ml). Reuniram-se os cristais e secaram-se obtendo-se

25,9 g, ponto de fusão 77-78°C.

ANÁLISE;

Calculado para 82,02%C 6,22%H 11,96%N

Encontrado: 82,29%C 5,99%H 11,71%N

EXEMPLO 7

9-metil-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b_7pirrolo/3,2, l-jk_7/~l, 4_7benzodiazepína

Num balão de 1 1 de três tubuladuras adicionou-se

1,2-dibromoetano a uma pasta, sob aquecimento a refluxo, de aparas de magnésio (4,1 g) em tetrahidrofurano (80 ml) para se iniciar uma reacção de Grignard. Adicionou-se uma solução de N-metil-4-cloropiperidina (28 ml) em tetrahidrofurano (30 ml), a pouco e pouco para manter o refluxo intenso. Aqueceu-se a pasta resultante a refluxo durante uma hora e arrefeceu -se a 0°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de 9-metil-1,2-dihidrobenzo/b_7pirrolo/^-*3,2, l-jk_7/l, 4_7benzodiazepina (10,0 g) em tetrahidrofurano (50 ml). Após 1,5 horas com agitação dilui-se a mistura com acetato de etilo (400 ml) e com solução saturada de cloreto de amónio (600 ml). Separou-se a fase orgânica. Basificou-se a fase aquosa com solução de hidróxido de sódio a 50% e extraiu-se então duas vezes com acetato de etilo (400 ml). Lavaram-se as soluções de acetato de etilo reunidas com água (2 x 300 ml) e salmoura (2 x 300 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro filtrou-se e concentrou-se obtendo-se um sólido.

Purificou-se o sólido por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (silica, 170 g, eluída com um gradien te de 1-5% metanol/diclorometano, 6 1). Reuniram-se as fracções contendo o produto desejado e concentraram-se para se ob ter 10,3 g de sólido.

Por recristalização de etanol (55 ml) e em seguida de acetato de etilo (75 ml) obtiveram-se 4,4 g de cristais ponto de fusão 202-203°C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂₂H₂₇IT₃: 79,23%C 8,16%H 12,60%N

79, 50%C 8,19%H 12, 66%N

Encontrado:

EXEMPLO 8

Cloridrato de 6-(piperidino-4-il)-l, 2,6,7-tetrahidrobenzo/~b7pirrolo/“3,2, l-jk_7/“l, 4_7benzodiazepina

Num balão de 1 1, de fundo redondo, com 3 tubuladuras, equipado com um condensador de refluxo, entrada de azo to, barra magnética de agitação e funil de entrada, introduziu-se 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo7^_7pirrolo/“3,2, l-jkJ7,~l, 4_7benzodiazepina (19,3 g), colidina (62 g) e diclorometano (500 ml). Aqueceu-se a mistura a refluxo suave e adicionou-se cloroformato de alfa-cloroetilo (19 g), gota a gota, ao longo de um periodo de 30 minutos à temperatura de refluxo. Aqueceu-se a solução resultante duran te 2 horas a refluxo e em seguida arrefeceu-se a cerca de 50°

C. Concentrou-se a solução a uma mistura sólida-óleo e em seguida extraiu-se com éter (cerca de 2 1). Filtraram-se os insolúveis e concentrou-se a solução eterea e secou-se num evaporador rotativo (bomba de alto vácuo a cerca de 80°C) até restar pouca colidina. Identificou-se o produto bruto (43 g) como o carbamato bis-alfacloroetílico do produto desejado.

A remoção hidrolítica dos grupos carbamato efectuou-se por cromatografia flash em coluna (460 g de sílica, eluída com um gradiente de solventes: 1:1 hexano/diclorometano, 4 1; 1:3 hexano/diclorometano, 4 1; diclorometano, 4 1; 1% dietilamina/diclorometano, 4 1; 2% dietilamina/diclorometa no, 4 1; 2% metanol/2% dietilamina/diclorometano, 4 1; e final mente 15% metanol/5% dietilamina/80% diclorometano, 41). Con centraram-se as fracções (15% metanol/5% dietilamina/80% diclorometano) contendo o produto desejado para se obter um sóli do (9,3 g). Recristalização dupla de etanol deu origem a 5,36 g de cristais, ponto de fusão ) 250°.

ANÁLISE:

Calculado para C^H^N^HCl: 70,26%C 7,08%H 12,29%N

Encontrado: 69,98%C 7,17%H 12,15%N

- 30 EXEMPLO 9

Éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b_7pirrolo/“3,2,1-jk_7/*l, 4_7benzodiazepina-7-carboxílico

A uma mistura preparada com 22,7 g de 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/”b_—7pirrolo/”*3,2,1-jk__7/~l, 4__7benzodiazepina, 25,2 g de bicarbonato de sódio anidro em pó e 350 ml de clorofórmio adicionou-se com gotejamento rápido ao longo de 35 minutos sob azoto uma solução pre parada com 30 ml de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo e 200 ml de clorofórmio. Após agitação de um dia para o outro à tem peratura ambiente adicionou-se 25 g de bicarbonato e 9,8 ml âe cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo e continuou-se a reacção por mais 2 horas à temperatura ambiente. Em seguida adicionou -se 500 ml de água e agitou-se a mistura de duas fases durante algum tempo e verteu-se numa ampola de decantação. Separaram-se as fases e lavou-se a fase de clorofórmio com 100 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sodio e 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração do filtrado em vácuo obteve-se um óleo, a maior parte do qual se dissolveu em 200 ml de acetato de etilo. Por adição de 25 ml de éter saturado de ácido clorídrico seguido de 20 ml de éter obteve-se uma pasta viscosa, da qual se decantou a fase líqui da. Deixou-se esta substância descansar de um dia para o outro num balão rolhado sob 250 ml de éter. Trituração subsequente, filtração e secagem deu o sal cloridrato bruto sob forma de espuma. Por suspensão desta matéria em 250 ml de agua, seguida por adição de 350 ml de acetato de etilo e 250 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio, à suspensão sob agitação fraccionou todos os sólidos pelas duas fases líquidas. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com mais 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos com 100 ml de solução de bicarbona- 31 -

to de sódio saturada, 100 ml de água e 100 ml de solução satu rada de cloreto de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração do filtrado em vácuo obte. ve-se um sólido, que se tomou em 400 ml de ciclohexano em ebu lição e se filtrou por gravidade. Após arrefecimento do filtrado até à temperatura ambiente filtrou-se novamente por gra vidade e concentrou-se este filtrado em vácuo até à forma de um sólido. Por recristalização deste material de 25 ml de 2-butanona obteve-se 5,74 g de sólido cristalino, ponto de fusão 160-162°C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂4^H26^C13^H3°2^Í 58,25$° 5,30$H 8,4»

Encontrado: 58, 32$0 5, 32$H 8, 45$N

EXEMPLO 10

Éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 6-/“l-(2,2,2-tricloroeto xicarbonilo)-piperidino-4-il_7-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/ bJZpirrolo/“3,2,1-jk_7/“l, 4_7-benzodiazepina

Agitou-se uma mistura de 3,43 g de éster 2,2,2-tricloroetílico do ácido 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l,2, 6,7-tetrahidrobenzo/“b_7pirrolo/3,2, l-jk_7/”l, 4_7benzodiazepina -7-carboxílico, 140 ml de benzeno e 4,77 g de carbonato de po tássio anidro moído, sob atmosfera de azoto, e adicionou-se

1,2 ml de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo. Após aquecimen to sob refluxo, de um dia para o outro, adicionou-se mais 1,2 ml de cloroformato e continuou-se o refluxo por mais 1 hora. Após adição de mais 1,2 ml de cloroformato é de mais 1,5 horas de refluxo deixou-se a mistura arrefecer até a temperatura ambiente e adicionou-se 100 ml de água destilada. Após um curto período de agitação verteu-se a mistura numa ampola de decantação e separaram-se as fases. A fase aquosa tinha reacção básica ao papel de pH. Extraiu-se com 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com 50 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 2N, 100 ml de solução

de bicarbonato de sódio saturada, 100 ml de água e finalmente com 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio e em segui da secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por filtração e concentração do filtrado em vácuo obteve-se um produto bruto contaminado com excesso de reagente. Por cromatografia flash sobre 280 g de sílica gel usando-se diclorometano/hexano 1:1 como eluente obteve-se uma goma, que foi triturada a sólido com solução éter de petróleo/éter 2:1. Por filtração, lavagem e secagem obteve-se 3,07 g de sólido, ponto de fusão 202-205°

C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂₆H₂₅C1₆N₃O₄ : 47, 59%C 3,84%H 6,40°®

Encontrado: 47,20® 3,98® 6,27®

EXEMPLO 11

Pormato de 7-formil-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/b_7pirrolo/~3,2, l-jk_77“l, 4_7benzodiazepina

Preparou-se uma solução de ácido acético (14,1 ml) e ácido fórmico (14,8 ml) a -10°C (metanol-gelo) ao longo de um período de 1,5 horas. Adicionou-se esta solução, o reagente anidrido misto fórmico/acético, a 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/*b_<_7pirrolo/*3,2, l-jk_—7/“*l, 4__7benzodiazepina (16 g), de uma só vez, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 30 minutos. Tratou-se a solução resultante com metanol (30 ml) e concentrou-se obtendo-se um óleo.

Efectuou-se uma purificação por cromatografia flash numa coluna de sílica gel (170 g , gradiente de eluição com diclorometano, 2 1; diclorometano/metanol/dietilamina, 98:1:1%, 2 1; e diclorometano/metanol/dietilamina, 96:2:2%, 2 1). .Reuniram-se as fracções contendo o produto puro e concentraram-se obtendo-se um óleo que se transformou num sólido (15,8 g) por trituração com éter. Por recristalização de meta nol quente (cerca de 5 ml) e de éter (20 ml) preparou-se uma

amostra pura a partir de 4 g deste material, ponto de fusão

168,5-170°C.

ANÁLISE: Calculado para C^Hg^OOHgOgí 70,20%C 6,91%H 10,67 %N

Encontrado: 69,84%C 6, 89%H 10,56%N

EXEMPLO 12

7-metil-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzoZ”b__7pirrolo/“3,2, l-jk_7/“l, 4_7benzod.iazepina

Dissolveu-se 7-formil-6-(l-metilpiperidino-4-il)-1,2, 6,7-tetrahidrobenzo/’b_7pirrolo/“3,2, l-$k77£l₉ 4_7benzodiazepina (11,8 g) em tetrahidrof urano (THF, 120 ml) , à temperatura ambiente. Introduziu-se gota a gota sob atmosfera de azoto complexo borano/sulfurito de metilo (2M em THF, 41 ml). Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante a noite. Tratou-se a mistura reaccional, lentamente, com metanol, e agitou-se a 55°C durante 30 minutos. Concentrou-se então a soluçao num evaporador rotativo obtendo-se um oleo. Adicionou-se ácido acético (25 ml) e ácido clorídrico concentrado (10 ml) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 25 minutos. Arre, feceu-se a mistura ã temperatura ambiente, diluiu-se com meta nol (150 ml) e concentrou-se a cerca de 30 ml. Tratou-se o concentrado com água (50 ml), basificou-se com solução de hidróxido de sódio a 50% e extraiu-se com éter (2 x 350 ml). La vou-se a solução de eter com água (200 ml) e salmoura ( 2 x x 300 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concen trou-se até secura. Recristalizou-se o sólido bruto (12 g) de metanol/éter e obteve-se 5, 35 g de pó microcristalino, ponto de fusão 138-139°C.

ANÁLISE: Calculado para θ22^27^3^! 79,23%C 8,16%H 12, 60%N

Encontrado: 78,99%C 8, 41%H 12,87%N

EXEMPLO 13

4-bromobenzo/~b_7pirrolo/~3, 2, l-jkJ7/~l, 4_Tbenzodiazepina

Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,3-diclo ro-5,6-diciano-l, 4-benzoquinona (DDQ, 22 g) em tolueno (200 ml) a uma solução sob refluxo de 4-bromo-l, 2-dihid.roben.zo/~b__7 pirrolo/~3,2, l-jk__7/“l, 4_7benzodiazepina (10 g) em tolueno (750 ml), sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura sob re fluxo durante 1 hora, arrefeceu-se, agitou-se com trietilamina (3 g) durante 10 minutos, e introduziu-se numa coluna de cromatografia flash (cheia com pasta de sílica, 300 g em diclorometano). Eluiu-se o material adsorvido com diclorometano (4 1); 1% metanol/diclorometano (2 1); e 1% metanol/0, 5% hidróxido de amónio/diclorometano (2 1), meio pelo qual se separou o produto desejado da quinona remanescente. Purificou-se o produto bruto (10 g) mais uma vez numa segunda cromatografia flash em coluna (sílica gel, 180 g; eluída com hexano/dicloro metano 20:80, 6 1). Isolou-se o produto desejado na forma de um sólido (5,4 g). Por recristalização de etanol (70 ml) a 0°C obteve-se 3,2 g de cristais que se transformaram em pó após secagem em vácuo a 110°C, ponto de fusão 122-123°C. ANÁLISE:

Calculado para C₁₅H₉BrN₂: 60,63%C 3,05%H 9,34%N ) Encontrado: 60,58%C 2,99%H 9,38%N

EXEMPLO 14

N-/~2-(2,3-dihidro-lH—indolo-l-il)-fenil_7-4-piridinocarboxamida

A uma solução preparada com cloridrato de N-(2-aminofenil)-indolina (10 g), trietilamina (15 ml) e clorofór mio (250 ml) adicionou-se cloridrato de cloreto dedsonicotini lo (3 g), em pequenas porções, a 0°C. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 2 horas. Removeu-se o solvente num evaporador rotatório. Introduziu-se o resíduo bruto no to . po de uma columa de cromatografia flash (sílica, 160 g) e elu

iu-se com diclorometano (3 1). .Reuniram-se as fracções conten do o produto puro e concentraram-se obtendo-se um sólido (9, 5

g)· Por recristalização de etanol quente obtiveram-se cristais (7,17 g), ponto de fusão 120-121°C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂₀ ^Hi7^K3^0: 76,17$C 5,430 13,320

Encontrado: 76,340 5,190 13,010

EXEMPLO 15

6-(4-piridinilo)-l, 2-dihidrobenzo/”b_7pirrolo/* *”3,2, l-jkJT/“1,4_7benzodiazepina

Aqueceu-se a refluxo durante 4,5 horas, sob atmos fera de acoto N-/“2-(2, 3-dihidro-lH-indolo-l-il)-fenil_7-4-pi ridinocarboxamida (10 g) em oxicloreto de fósforo (300 ml). Arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente. Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo sob pressão reduzida (55°C). Extraiu-se o resíduo com diclorometano e solução de hidróxido de sódio a 10$ (600 ml : 600 ml). Separou-se a fase organioa e lavou-se com água (250 ml) e salmoura (2 x 500 ml). Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se obtendo-se 10 g de goma. Efectuou-se uma purificação por cromatografia flash (sílica, 150 g, eluída com 1, 5$ metanol/ /98,5$ diclorometano, 4 1) obtendo-se 6,7 g de sólido. Por re cristalização de etanol quente (70 ml) obtiveram-se 5,24 g de cristais, ponto de fusão 152-153°C.

ANÁLISE:

Calculado para C₂0^H15^K3^: θθ,78$0 5,O9$H 14,13$N

Encontrado: 80,67$C 5,19$H 14,09$N

EXEMPLO 16

2, 3-dihidro-lH-quino/~l, 8-abJZ/~1, S^benzodlazepina

A uma solução sob agitação de 32,8 g de N-/”2• -(1,2, 3,4-tetrahidro-l-quinolinil)-fenil_7-formamida em 500 ml

de tolueno seco adicionou-se 99,6 g de oxicloreto de fósforo. Aqueceu-se a solução inicial, sob atmosfera de azoto, durante 5 horas, a 75°C, e em seguida agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. .Removeram-se o solvente e o excesso de oxicloreto de fósforo ã pressão de aspiração com aqueci mento suave. Lavou-se o resíduo duas vezes com éter e duas ve zes com hexano para remover vestígios de oxicloreto de fósforo. Triturou-se o resíduo e aqueceu-se com 25 ml de etanol. .Removeu-se o etanol num evaporador rotatório e tratou-se o ma terial resultante com 1 1 de acetato de etilo e 50 ml de solu i ção diluída de hidróxido de sódio. Agitaram-se vigorosamente as duas fases até que o resíduo se dissolvesse (excepto algum material interfacial). Separou-se a camada aquosa escura e ex trai-se novamente com 250 ml de acetato de etilo. Filtraram-se os extractos orgânicos reunidos, lavou-se 4 vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vácuo restando 25,2 g. Purificou-se posteriormente parte deste material (20 g) por cromatografia sobre silica gel (enchimento em coluna com diclorometano) usando-se diclorometano como eluente. Combinaram-se as fracções adequadas e concentra ram-se obtendo-se 9,1 g de produto cristalino. Recristalizouse este material de um pequeno volume de tolueno e obtiveram-se 4,9 g, ponto de fusão 118-120°C.

( ANÁLISE:

Calculado para 82,02%C 6,02%H

Encontrado: 82,01%C 5, 91%H

EXEMPLO 17

Hemihidrato hemifumarato de 7-(l-metil-4-piperidinil)-2,3,7,-

8-tetrahidro-lH-quino/“l, 8-ab_7/“l, 5_Tbenzodiazepina

Levou-se a aquecimento a refluxo sob atmosfera de hidrogénio uma mistura sob agitação de 8,15 g de aparas de magnésio em 45 ml de tetrahidrofurano. A isto adicionou-se 0,5 ml de 1,2-dibromoetano para se iniciar uma reacção de . Grignard. A mistura tornou-se rapidamente turva e adicionou- 37 -

-se então uma solução de 46,8 g de 4-cloro-N-metilpiperidina em 70 ml de tetrahidrofurano. Adicionou-se cerca de um quarto da solução de uma só vez para se produzir uma reacção de Grig nard violenta. 0 resto adicionou-se gota a gota a uma velocidade tal que se manteve 0 refluxo sem aquecimento externo. 0 tempo total de adição foi de 0, 5 horas e produziu-se uma mistura branco leitosa com apenas algumas porções de magnésio vi síveis. A mistura esteve 1 hora sob refluxo e arrefeceu-se en tão à temperatura ambiente. A isto adicionou-se uma solução de 16, 4 g de 2, 3~dihidro-lH-quino/“l, 8-abJZ/!, 5_7benzodiazepi na em 100 ml de tetrahidrofurano, gota a gota, ao longo de um período de 0,5 horas. Após terminada a adição aqueceu-se a mfe tura a refluxo durante 1 hora e em seguida arrefeceu-se à tem peratura ambiente. Verteu-se a mistura em 500 ml de solução saturada de cloreto de amónio fria com agitação vigorosa. Adi cionou-se então 1 1 de acetato de etilo para extrair 0 produto. Separaram-se as camadas. Extraiu-se duas vezes a fase aquosa com porções de 250 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos de acetato de etilo, lavou-se três vezes com sal moura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se em vácuo obtendo-se 23,7 g de um sólido cristalino ceroso. Dissolveu-se este material em 200 ml de etanol e tratou-se com uma solução quente de 9,28 g de acido fumarico em 200 ml de etanol. Após várias horas de agitação recolheu-se 0 sal crfe talino e verificou-se que pesava 15, 6 g. Por recristalização de 400 ml de etanol obteve-se 9,8 g, ponto de fusão 228-231°Co ANÁLISE:

Calculado para

C₂₂H₂7N₃-⁰.5C4H4⁰4-0.5H2^0í

Encontrado:

72,02%0 7,63%H

10,36%N

71,74%C 7,53%H 10,41%N

Claims

Processo para a preparação de um composto de formula I na qual X é hidrogénio, alquilo inferior, trifluorornetilo ou halogéneo; Ϊ é hidrogénio, Elquilo inferior, trifluorometilo ou halogéneo; Z é -CHg-CHg-, -CH=CH- ou -CHgCHgCHg-; R é sendo Rg hidrogénio, alquilo inferior, etcxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou fenoxicarboni lo; θ R| é hidrogénio, alcanoilo inferior, alquilo inferior, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou fenoxicarboni lo, a linha a tracejado dentro do anel de sete membros e a li nha a tracejado entre R^ e o azoto do anel são ligações opcio nais tais que a primeira está ausente e a última presente quando R é

-Rg, enquanto a primeira está presente e a última ausente R é ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, seu derivado, caracterizado por

a) se ciclizar um composto de fórmula V

b) se fazer reagir um composto de fórmula IX

H rx na qual X e Y e Z são como se definiu com um reagente de Grignard de fórmula X na qual Rg ® alquilo inferior, para se obter um composto

- 40 de fórmula I, na qual R^ é hidrogénio e R é

e) opcionalmente se fazer reagir un composto de formula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é hidrogénio e R é o grupo sendo Rg alquilo inferior, com um compos to de fórmula R^COCl, na qual R^ é se obter um composto de formula I, alquilo inferior, para na qual R^ é alquilo in ferior e R é

d) opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é hidrogénio e R é o grupo sendo Rg alquilo inferior, com HCOOCOCH3 para se obter um composto de fórmula I, na qual R^ é -CHO e R é -/ \-Rg,

e) opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é hidrogénio e R é 0 grupo sendo Rg alquilo inferior, com cloroformato de etilo, de 2,2,2-tricloroetilo ou de fenilo para se obter um composto de fórmula I, na qual R·^ é etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo e R é

f) opcionalmente se reduzir um composto de fórmula I na qual X, Y e Z são como se definiu, R^ é alquilo inferior e R é

-Rg, sendo Rg alquilo inferior para se obter um com posto de fórmula I na qual R^, e alquilo inferior,

g) opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na /V A qual X, Y e Z sao como se definiu, R^ e como se definiu mas não é hidrogénio e R é com cloroformato de etilo, de 2,2,2-tricloroetilo ou de fenilo, para se obter um composto de fórmula I, no qual R^ é como se definiu mas não é hidrogénio e R é sendo Rg et oxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicar bonilo ou fenoxicarbonilo, e

h) opcionalmente se fazer reagir um composto de fórmula I, na qual X, Y, Z e R^ são como se definiu e R é com cloroformato de oà-cloroetilo e fraccionando-se o carbamato resultante (quando R^ não é hidrogénio) ou biscarba mato (quando R^ é hidrogénio) com metanol sob condições suaves para se obter um composto de formula I na qual R e

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por Z ser -CHgCHg- ou -CHgCHgCHg-.

-
3^a -

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte rizado por Σ ser hidrogénio ou halogéneo, Y ser hidrogénio ou halogéneo, R^ ser hidrogénio, alquilo inferior ou alcanoilo inferior e Rg ser alquilo inferior.

_
4a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter 6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2, 6,7-tetrahidrobenzo/~b_—7-pirrolo-/“3,2, l-jk_7/“l, 4_7-benzodiazepina.

-
5^a -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter 7-formil-6~(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2,
6.7- tetrahidrobenzo/~b_7-pirrolo-/~3,2, l-jk^//”!, 4_7-benzodia zepina.

- 6^a -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obter 7-metilo-6-(l-metilpiperidino-4-il)-l, 2,

6.7- tetrahidrobenzo/7\7-pirrolo-/”*3,2, l-jk_7/“l, 4_7-benzodia zepina.

- 7^a Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com acção anti-inflamatória e/ou analgésica, carac. terizado por se incorporar como ingrediente activo um compos- 43 to de fórmula I ou um seu sal de adição de ácido fisiológicamente aceitável, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com veículos e/ou adjuvantes farma cêuticos adequados.