DE2340159C2 - - Google Patents

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DE2340159C2
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George Oswald Hawthorne N.J. Us Chase
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
worin R₁ Wasserstoff, Halogen oder Nitro, R₂ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R₃ Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod vorzugsweise Chlor, bedeuten,
mit Hexamethylentetramin in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Isolierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
worin R₁, R₂, R₃ und X obige Bedeutung haben,
und ist dadurch gekennzeichnet, daß man im Verlauf des Verfahrens Ammoniak verwendet.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl. Bedeutet R₂ nieder Alkyl, dann ist Methyl bevorzugt. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod, sofern nicht anders angegeben. Bedeutet R₁ Halogen, dann sind die Halogene Chlor und Brom, besonders Chlor, bevorzugt. Bedeutet R₃ o-Halophenyl, dann sind o-Chlorphenyl und o-Fluorphenyl, ganz besonders o-Fluorphenyl, bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
sowie die 1-Methylderivate dieser Verbindungen.
Der Stand der Technik offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel I unter Verwendung einer Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial und Hexamethylentetramin. In diesem bekannten Verfahren werden jedoch, beispielsweise wenn R₂ im Ausgangsmaterial Wasserstoff bedeutet, nicht besonders gute Ausbeuten erhalten.
Es wurde nun festgestellt, daß man - unabhängig vom verwendeten Ausgangsmaterial - die Verbindungen der Formel I in besserer Ausbeute erhält als in dem obengenannten, bekannten Verfahren, das in Journal of Heterocyclic Chemistry, 7, 1173 (1970) beschrieben ist, wenn man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethyltetramin in Gegenwart von Ammoniak durchführt, oder, wenn dieser Umsetzung eine Behandlung mit Ammoniak folgt. Demgemäß ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II und Hexamethylentetramin in einem einfachen und leicht durchführbaren Verfahren, gemäß welchem die Endprodukte in höherer Ausbeute erhalten werden als nach dem obengenannten, bekannten Verfahren. Im weiteren erhält man die Verbindungen der Formel I in hoher Reinheit, wenn man die nachfolgend beschriebenen Verfahrensmaßnahmen durchführt.
In einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung, nämlich der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak, wird die Umsetzung in Gegenwart irgend eines, für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Solche geeignete, inerte organische Lösungsmittel umfassen niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol, n-Butanol und dgl., Dimethylformamid und ähnliche inerte organische Lösungsmittel sowie wäßrige Mischungen davon, z. B. wäßriges Äthanol (95%), wäßriges Butanol. Das Lösungsmittel soll so gewählt werden, daß das Ausgangsmaterial darin löslich ist, und daß das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Bevorzugt sind niedere Alkanole wie Methanol oder Äthanol. Weiters soll das Lösungsmittel so ausgewählt werden, daß es die Eigenschaft besitzt, Ammoniak zu lösen und der Reaktion zuzuführen. Temperatur und Druck sind für eine erfolgreiche Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht kritisch.
Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Besonders bevorzugt werden erhöhte Temperaturen angewendet. Ganz besonders geeignet ist eine Temperatur bei ungefähr Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Weiters kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden, um die Ammoniakkonzentration in der Reaktionsmischung zu erhöhen.
Vorzugsweise wird das Ammoniak in solchen Mengen zum Reaktionsmedium zugegeben, daß das inerte organische Lösungsmittel mit Ammoniak gesättigt ist. Wie oben angedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, da im allgemeinen weniger Ammoniak nötig ist, um ein Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen zu sättigen. Für eine erfolgreiche Durchführung der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin wird gewöhnlich nur eine kleine molare Menge von Ammoniak benötigt. So wird in einem bevorzugten Verfahrensaspekt ein Lösungsmittel ausgewählt, welches die Eigenschaft besitzt, das Ausgangsmaterial zu lösen, jedoch schon mit relativ kleinen molaren Mengen an Ammoniak übersättigt ist.
Beispielsweise wird in einem bevorzugten Aspekt Äthanol verwendet. Dieses ist gesättigt, wenn ungefähr 1 Mol-% Ammoniak vorhanden ist. Diese Prozentangabe wird nach einem Bruch berechnet, dessen Numerator die molare Menge Ammoniak ist, die benötigt wird, um das Lösungsmittel zu übersättigten, und dessen Divisor die Summe der molaren Mengen an Hexamethylentetramin, Verbindung der Formel II und im Reaktionsgemisch vorhandenem Ammoniak ist. Die Löslichkeit von Ammoniak in jedem für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel kann leicht anhand von bekannten Nachschlagewerken bestimmt werden. Mit dieser Bestimmung kann auch das geeignete, inerte organische Lösungsmittel leicht ermittelt werden. Wie oben angedeutet, bewirkt die Verwendung von Druck eine Erhöhung der Ammoniak-Konzentration im Reaktionsmedium über die Konzentration hinaus, die normalerweise benötigt wird, um das inerte organische Lösungsmittel zu sättigen. So wird in einer bestimmten Ausführungsform die Reaktion unter einem Druck von ungefähr einer bis ungefähr zwei Atmosphären durchgeführt. Höhere Ammoniak-Konzentrationen können leicht dadurch erreicht werden, daß man ein geeignetes, wäßriges, inertes organisches Lösungsmittel verwendet.
Es wurde beobachtet, daß bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Zwischenprodukt der obigen Formel III gebildet wird. Dieses Zwischenprodukt kann man mit oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium, in welchem es gebildet worden ist, mit Ammoniak zur erwünschten Verbindung der Formel I umsetzen.
So kann eine Verbindung der Formel III, besonders eine solche, worin R₂ nieder Alkyl bedeutet, aus dem Reaktionsgemisch isoliert und mit Ammoniak behandelt werden, wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält. Andererseits kann man auch eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin zum Lösungsmittel gegen und das Ammoniak erst danach, ohne Isolierung der Verbindung der Formel III, zuführen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt der Formel III nicht isoliert, sondern mit Ammoniak, ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium, umgesetzt. Dies trifft vor allem dann zu, wenn R₂ Wasserstoff bedeutet.
Man kann eine Verbindung der Formel III auch anders herstellen als oben beschrieben. Zum Beispiel kann man in analoger Weise, wie im oben erwähnten Artikal in Journal of Heterocyclic Chemistry beschrieben, eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin unter Rühren bei Raumtemperatur zu einem Lösungsmittel mit niederer Polarität, wie Acetonitril, geben und das Zwischenprodukt der Formel III isolieren. Die so erhaltene Verbindung der Formel III wird nach Isolierung aus dem Lösungsmittel, in welchem sie hergestellt worden ist, mit Ammoniak umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhält. Wie für einen Fachmann naheliegend, verläuft die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II aus Hexamethylentetramin und Ammoniak beschrieben sind. Demgemäß können zur Umsetzung eines Zwischenproduktes der Formel III mit Ammoniak die gleichen Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel, die oben im Zusammenhang mit der Herstellung einer Verbindung der Formel I genannt sind, angewendet werden, mit der Ausnahme, daß keine Hexamethylentetramin zur Reaktion gegeben wird.
Wie aus dem oben klar hervorgeht, besteht die Erfindung darin, daß man Ammoniak zum Reaktionsmedium, in welchem Hexamethylentetramin und eine Verbindung der Formel II, bzw. ein Zwischenprodukt der Formel III vorhanden ist, zugibt. Die Art der Ammoniakzugabe zum Reaktionsgemisch ist nicht kritisch. Beispielsweise kann man das Hexamethylentetramin und das Ammoniak zum inerten organischen Lösungsmittel geben und erst danach die Verbindung der Formel II zugeben. Auf der anderen Seite kann man auch das Ammoniak in einem inerten organischen Lösungsmittel lösen und danach eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin oder das Zwischenprodukt der Formel III zum Reaktionsgemisch zugeben.
Wie bereits oben erwähnt, ist die Art und Weise der Ammoniakzugabe nicht kritisch. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ammoniak zugegeben, indem man gasförmiges Ammoniak durch das Reaktionsgemisch leitet. Gemäß einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann dem Reaktionsgemisch das Ammoniak auch mit Hilfe von einem Ammoniak-liefernden Reagens zugeführt werden, beispielsweise Ammoniumcarbonat, welches sich im Lösungsmittelmedium, wie Äthanol, das zum Rückfluß erhitzt wird, zu Ammoniak zersetzt. Bei Verwendung eines Ammoniak liefernden Reagens anstelle von Ammoniak selbst sind die Ausbeuten gewöhnlich nicht so gut.
Ein besonders bemerkenswertes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Tatsache, daß größere molare Überschüsse an Hexamethylentetramin für eine erfolgreiche Durchführung des Verfahrens nicht erforderlich sind. So erhält man beispielsweise bereits bei Verwendung von nur 0,1 Mol pro Mol verwendetes Ausgangsmaterial der Formel II die erwünschte Verbindung der Formel I; vorzugsweise jedoch verwendet man etwa 0,5 Mol Hexamethylentetramin. So bietet die vorliegende Erfindung einen zusätzlichen und besonders bemerkenswerten Vorteil, indem die für die Reaktion notwendige Menge Hexamethylentetramin auf ein Mindestmaß herabgesetzt wird und, als Folge davon, die Herstellungskosten des Endproduktes reduziert werden können, ohne eine entsprechende Ausbeuteeinbuße. Wegen dieses bemerkenswerten Vorteils ist das erfindungsgemäße Verfahren kommerziell besonders interessant. Es sollte darauf hingewiesen werden, daß die Ausbeuten etwas schlechter werden, wenn man weniger als 0,5 Mol Hexamethylentetramin verwendet. Verwendet man jedoch 0,5 Mol Hexamethylentetramin, so erhält man die erwünschten Verbindungen der Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten und sehr guter Qualität.
Bei Durchführung der oben beschriebenen Verfahrensmaßnahmen, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, wurde beobachtet, daß die Reaktion von Hexamethylentetramin mit einer Verbindung der Formel II unter Bildung von Formaldehyd verläuft. Das im Reaktionsgemisch vorhandene Ammoniak reagiert mit dem so gebildeten Formaldehyd unter Neubildung von Hexamethylentetramin. Weiter wurde auch festgestellt, daß die erwünschten Verbindungen der Formel I auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak hergestellt werden können.
In diesem Verfahrensaspekt kann man wasserfreien Formaldehyd (Paraformaldehyd) oder wäßrigen Formaldehyd (38%iges Formalin) verwenden. Temperatur und Druck sind für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes nicht kritisch. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Die vielen, für den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel umfassen die Lösungsmittel, die oben im Zusammenhang mit der Bildung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II, Hexamethylentetramin und Ammoniak genannt worden sind. Demgemäß können als geeignete Lösungsmittel aufgezählt werden:
Methanol, Äthanol, n-Butanol und dgl., Dimethylformamid und ähnliche inerte organische Lösungsmittel, sowie wäßrige Mischungen davon, z. B. wäßriges Äthanol oder Methanol. Auch hier wiederum soll das Lösungsmittel so ausgewählt werden, das Ausgangsmaterial darin löslich ist, und daß das Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Bevorzugt sind Methanol und/oder Äthanol.
Aus dem obigen folgt, daß in diesem Verfahrensaspekt der Formaldehyd mit dem Ammoniak, welches in molarem Überschuß vorhanden ist, unter Bildung von Hexamethylentetramin reagiert, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, welche mit oder ohne Isolierung, vorzugsweise ohne Isolierung, in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird. Die Menge und die Art und Weise wie das Ammoniak zur Reaktionsmischung zugegeben wird, sind die gleichen wie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel I unter Verwendung von Hexamethylentetramin und Ammoniak angegeben. Demgemäß wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Lösungsmittel mit Ammoniak gesättigt, vorzugsweise indem man Ammoniak durch das Lösungsmittel leitet.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak, werden 600 ml Äthanol und 31,7 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Dann wird unter Rühren Ammoniak durch die Reaktionslösung geleitet, bis das Reaktionsmedium mit Ammoniakgesättigt ist. Die gesättigte Lösung wird zum Rückfluß erhitzt, während das Durchleiten von Ammoniak fortgesetzt wird. Danach werden 78 g 2-Brom-2′-(2-fluor­ benzoyl)-4′-nitroacetanilid vorsichtig über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, während die Rückflußbedingungen weiter aufrecht erhalten werden. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden weiter Zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 300 ml Toluol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann auf ungefähr 70° abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das kristalline Produkt durch Filtration abgetrennt, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 210-215° erhält. Ausbeute 25,5%.
Beispiel 2
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak, werden 600 ml Äthanol und 31,2 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Unter Rühren wird solange Ammoniak durch die erhaltene Reaktionslösung geleitet, bis das Äthanol mit Ammoniak gesättigt ist. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zum Rückfluß erhitzt. Unter Beibehaltung der Rückflußbedingungen und des Durchleitens von Ammoniak, werden vorsichtig 40 g 2-Brom-4′-chlor-2′-(2-chlorbenzoyl)- acetanilid innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 300 ml Toluol und dann 0,3 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Toluollösung wird zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf 70° abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird sie mit heißem Wasser gewaschen. Der Toluolextrakt wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abkühlen auf 10° wird das geformte, kristalline Produkt abfiltriert, mit Toluol und Petroläther gewaschen und über Nacht unter vermindertem Druck bei 100° getrocknet, wobei man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, vom Schmelzpunkt 200-200,5° erhält. Ausbeute 68,3%.
Beispiel 3
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rückflußkühler, einem Gaseinleitungsrohr für Ammoniak und Rührwerk, werden 600 ml Äthanol und 30,4 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Durch die erhaltene Reaktionslösung wird solange Ammoniak durchgeleitet bis das Äthanol übersättigt ist. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluß erhitzt, und es werden innerhalb eines Zeitraumes von 3½ Stunden vorsichtig 40 g 2-Brom-2′-(2-chlorbenzoyl)-4′-nitroacetanilid zugegeben. Das Erhitzen zum Rückfluß und das Durchleiten von Ammoniak durch die Reaktionsmischung wird für die nächsten 3 Stunden fortgesetzt und danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 250 ml Toluol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Mischung wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Toluolphase wird auf 70° abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch. Die Kristalle werden abfiltriert, einmal mit Toluol und einmal mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei man 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7- nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 203-204° erhält. Ausbeute 62,9%.
Beispiel 4
In einem 12-Liter-3-Halskolben, ausgerüstet mit Kühler und einem Gaseinleitungsrohr für Ammoniak, werden 7,2 Liter Äthanol und 470,4 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Unter Rühren wird Ammoniak durch die Reaktionslösung geleitet bis diese übersättigt ist. Unter Erhitzen zum Rückfluß werden 480 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon vorsichtig innerhalb eines Zeitraumes von 4 Stunden zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 2 weitere Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei auch das Durchleiten von Ammoniak fortgesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehengelassen und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 2,4 Liter Toluol gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch zum Rückfluß erhitzt. 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden dann zugegeben und das Erhitzen zum Rückfluß während 1 Stunde fortgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 70°, werden 1,5 Liter heißes Wasser zugegeben. Das Produkt, welches beim Abkühlen auf 20° ausfällt, wird abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-214° erhält. Ausbeute 80,3%.
In analoger Weise wie oben beschrieben, kann man 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 225-235°, aus 2-(2-Chloracetamido-5-brombenzoyl)pyridin herstellen.
Beispiel 5
Ein einem 12-Liter-3-Halskolben, versehen mit einem abgedichteten Rührwerk, Rückflußkühler und einem Gaseinleitungsrohr für Ammoniak, wird mit 7,2 Liter Äthanol beladen. Der Alkohol wirde unter Rühren auf einem Dampfbad zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach mit Ammoniak gesättigt (auf eine Konzentration von ungefähr 0,6 bis 0,7 Gew.-%). Nach Entfernen des Heizbades werden 493 g Hexamethylentetramin zugegeben. Das Erwärmen wirt fortgesetzt und 480 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon werden langsam in kleinen Portionen zugegeben. Das Ammoniak wird ständig durch die zum Rückfluß erwärmte Lösung geleitet. Die Zugabe der Chloracetamidoverbindung dauert etwa 3-4 Stunden. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während weiteren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Durchleiten des Ammoniakstromes wird abgebrochen und der Alkohol durch Vakuumdestillation entfernt.
Der Rückstand wird in 2,4 Liter Toluol aufgeschlämmt und zum Rückfluß erhitzt. Bei Rückflußtemperatur werden zweimal 0,5 g p-Toluolsulfonsäure innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Eine kleine Menge Wasser (ca. 1-2 ml) scheidet sich ab. Das Kristallisat wird dann auf 70° gekühlt und der wasserlösliche Anteil durch Zugabe von 1,5 Liter heißes (70°) Wasser gelöst. Das heterogene Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur abkühlt. Das Produkt, welches sich abscheidet, wird durch Filtration abgetrennt, einmal mit 250 ml kaltem Wasser und einmal mit 250 ml kaltem (0°) Toluol gewaschen. Das Produkt wird dann bis zum konstanten Gewicht bei 80° getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-214° erhält. Ausbeute 80,7%.
Beispiel 6
In einem 2-Liter-3-Halskolben, ausgerüstet mit Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak, werden 33,3 g Hexamethylentetramin in 600 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Danach wird Ammoniak bis zur Sättigung der Reaktionslösung durchgeleitet und 40 g 2-Bromacetamido- 5-nitrobenzophenon portionenweise über einen Zeitraum von zweieinhalb Stunden zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch dreieinhalb Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 50°C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Toluol, enthaltend 0,4 g p-Toluolsulfonsäure, zum Rückfluß erhitzt; die dabei gebildete geringe Menge Wasser wird verworfen. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet. Die trockenen Kristalle werden in 600 ml Methylenchlorid gelöst, und das unlösliche Material abfiltriert. Unter Rühren werden 60 ml 3 N-Salpetersäure zum klaren Filtrat gegeben. Das dabei ausgefallene Nitrat des erwünschten Endprodukts wird 30 Minuten gerührt, dann abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man suspendiert das kristalline Material in 500 ml Wasser und gibt langsam zum Erreichen eines pH-Werts der Suspension von 8 26% Ammoniak zu. Danach wird eine Stunde weitergerührt. Durch Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen bei 70°C erhält man 15 g (48,4%) 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 215-220°C. Nach einmaligem Umkristallisieren aus n-Butanol weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 221-223°C auf. Ausbeute 48,4%.
Beispiel 7
Zu 1350 ml Äthanol werden 90 g 2-Chloracetamido-5- chlorbenzophenon und 92,5 g Hexamethylentetramin gegeben. Unter Druck wird Ammoniak durch das erhaltene Reaktionsgemisch geleitet, dieses zum Rückfluß erhitzt und danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zweimal mit 250 ml heißem Wasser zerrieben. Die wäßrige Phase wird abdekantiert und der kristalline Rückstand während 30 Minuten in 250 ml Toluol auf einem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 25 ml Toluol und 25 ml Petroläther gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-215° erhält. Ausbeute 78%.
Beispiel 8
13,5 Liter 98%iges Äthanol, 900 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon und 9,25 g Hexamethylentetramin werden unter Rühren in einem Druckgefäß vorgelegt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Ammoniak gesättigt. Die Ammoniakzufuhr wird entfernt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 70-80° erwärmt. Nach Abkühlen und Verdampfenlassen des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch aus dem Druckgefäß in ein Destillationsgefäß überführt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Zum Rückstand werden 2½ Liter Toluol und 5 g p-Toluolsulfonsäure gegeben und das erhaltene Gemisch zum Rückfluß erhitzt. Ca. 5 ml Wasser, welche sich gebildet haben, werden durch azeotrope Destillation entfernt. Nach Abkühlen auf 70° werden 3 Liter 70°iges Wasser zugegeben. Das so erhaltene Kristallisat wird für 1 Stunde auf 10 bis 15° gekühlt. Nach Abfiltrieren, Waschen des Produktes mit zweimal 250 ml Wasser und einmal 250 ml kaltem (10°) Toluol und Trocknen bis zum konstanten Gewicht, erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 211-213,5°. Ausbeute 66%.
Beispiel 9
Eine Mischung von 17,5 g Hexamethylentetramin (0,125 Mol), 135,5 ml Methanol und 80,5 g 2-(2-Chlor-N- methylacetamido)-5-chlor-benzophenon (0,25 Mol) wird mit Ammoniak gesättigt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei ein stetiger Strom von Ammoniak durch die Mischung geleitet wird. Während der Reaktion bildet sich
Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach wird der Ammoniakstrom unterbrochen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 500 ml heißem Wasser aufgenommen. Die Toluolphase wird unter Rühren abgetrennt und danach werden 169 ml 3 N-Salpetersäure zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 50 ml Toluol gewaschen und wiederum in einem Gemisch von 250 ml Toluol und 250 ml Wasser aufgenommen. 30 ml konzentriertes Ammoniak wird zugegeben (pH 8). Die Toluolphase wird abgetrennt, mit 250 ml Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 7-Chlor-1-methyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 125-127° erhält. Ausbeute 96,1%.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 600 ml Äthanol und 39,1 g Hexamethylentetramin (0,279 Mol) wird unter Rühren mit Ammoniak gesättigt. Während man weiterhin Ammoniak durch das Gemisch leitet, wird dieses langsam zum Rückfluß erhitzt. Über einen Zeitraum von 4½ Stunden werden 40 g 2-(2-Chlor- N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon (0,124 Mol) in Portionen unter Bildung von
zugegeben. Ohne Isolierung dieses Zwischenproduktes wird das Erhitzen zum Rückfluß für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml Toluol gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Dann werden 2 Portionen p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das Erhitzen zum Rückfluß für 1 Stunde fortgesetzt. Nach Abkühlen auf 70° wird die Toluollösung mit heißem Wasser gewaschen, um die löslichen Salze zu entfernen, und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Äthanol (111 Mol) gelöst, und die Lösung für eine Stunde auf -10° abgekühlt. Das so erhaltene kristalline 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wird isoliert, (29 g) Schmelzpunkt 129-131°. Einengen der Mutterlauge auf ca. 50% liefert weiteres Endprodukt (2 g) vom Schmelzpunkt 127°..
Beispiel 11
Eine Mischung von 1100 ml Äthanol, 70,0 g Hexamethylentetramin (0,5 Mol), 58 ml 26%iger Ammoniumhydroxidlösung und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) wird unter Rühren und Durchleiten von Ammoniak langsam zum Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluß wird während 5 Stunden fortgesetzt, danach wird der Ammoniakstrom unterbrochen und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird während 30 Minuten in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 500 ml Wasser zum Rückfluß erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Toluol und zweimal 250 ml heißem Wasser gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Das so erhaltene 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on schmilzt bei 210°. Ausbeute 83,5%.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 1100 ml Äthanol, 35 g Hexamethylentetramin (0,25 Mol), 58 ml 26%iger Ammoniumhydroxidlösung und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) wird wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, mit der Ausnahme, daß man das Reaktionsgemisch, anstelle von 5,7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt, nämlich 7-Chlor- 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on wird, wie in Beispiel 11 beschrieben, isoliert und schmilzt bei 208,5-209°. Ausbeute 81,6%.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 550 ml Methanol, 14,1 g Hexamethylentetramin (0,1 Mol) und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt. Die Mischung wird unter stetigem Durchleiten von Ammoniak langsam zum Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluß wird während 24 Stunden fortgesetzt, danach wird der Ammoniakstrom entfernt und das erhaltene Kristallisat auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heißem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-215° erhält. Ausbeute 62,3%.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 300 ml Äthanol und 20 g Hexamethylentetramin (0,143 Mol) wird unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluß mit Ammoniak gesättigt. 18,1 g 2-Chloracetamidobenzophenon (0,066 Mol) wird in kleinen Portionen innerhalb eines Zeitraumes von 3 bis 4 Stunden zugegeben, während ein stetiger Strom von Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach beendeter Zugabe von 2-Chloracetamidobenzophenon wird das Erhitzen zum Rückfluß während 3 Stunden fortgesetzt. Der Ammoniakstrom wird unterbrochen und das Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in 200 ml Chloroform aufgenommen und mit 100 ml 50°igem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird bei 30° zur Trockene eingedampft, und der ölige Rückstand aus 100 ml Toluol kristallisiert, wobei man 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 184-186° erhält. Ausbeute 86%.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 275 ml Methanol und 154,2 g 2-Chlor­ acetamido-5-chlorbenzophenon (0,5 Mol) wird unter stetigem Durchleiten von Ammoniak zum Rückfluß erhitzt. Bei der Rückflußtemperatur werden 237 ml einer 37%igen Formaldehydlösung innerhalb von etwa 40 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Durchleiten des Ammoniaks wird abgebrochen und das Kristallisat auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heißem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5- phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 211,5-214,5° erhält. Ausbeute 77,3%.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 147,2 g Paraformaldehyd und 550 ml Methanol wird unter Rühren und stetigem Durchleiten von Ammoniak zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des so erhaltenen Kristallisates von Hexamethylentetramin auf Raumtemperatur, werden 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) portionsweise zugegeben. Unter Durchleiten von Ammoniak wird das Reaktionsgemisch während 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Durchleiten von Ammoniak wird abgebrochen, und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heißem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 212,5-215° erhält. Ausbeute 81,4%.
Beispiel 17
In einem Gefäß, bestückt mit Rührwerk, Rückflußkühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak sowie einer Vorrichtung zum Abdekantieren, werden 200 g Paraformaldehyd (91%ige Flocken) und 575 ml Methanol vorgelegt und dann gasförmiges Ammoniak durch die Mischung geleitet. 273,7 g 2-Chloracetamidobenzophenon werden danach zugegeben. Unter Durchleiten eines langsamen kontinuierlichen Ammoniakstromes wird das Gemisch für 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Kristallisat wird destilliert, um das Methanol wieder zurückzugewinnen. Dann werden 350 ml Toluol zum kristallinen Rückstand gegeben, und das noch vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Danach wird die heiße Toluollösung filtriert, und das Filtrat zur Kristallisation abgekühlt, wobei man 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 180-181° (nicht korrigiert) isolieren kann. Ausbeute 84,7%.
Beispiel 18
In einem Gefäß, bestückt mit Rührwerk, Rückflußkühler und einem Gaseinleitungsrohr für Ammoniak, werden 147,2 g Paraformaldehyd (91%ige Flocken), 550 ml Methanol und 326,2 g 2-Chloracetamido-5-chlor-2′-fluorbenzophenon bei Raumtemperatur vorgelegt. Das Gemisch wird gerührt und Ammoniak unter die Oberfläche geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch unter stetigem Durchleiten von Ammoniakgas während 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und das kristalline Produkt abfiltriert. Das Produkt wird mit zweimal 125 ml kaltem Methanol (-10°) und viermal 500 ml heißem Wasser (60°) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihdro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 205,5-207° (nicht korrigiert). Ausbeute 71%.
Beispiel 19
In einem 5-Liter-3-Halskolben, bestückt mit Rührwerk und Kalziumchlorid-Trocknungsrohr, werden 250 g 2-Chlor­ acetamido-5-chlorbenzophenon und 122,5 g Hexamethylentetramin zu 2,5 Liter Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird während 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die beiden Ausgangsmaterialien in Lösung gehen. Das Reaktionsprodukt
kristallisiert dann aus, wird filtriert, mit einer kleinen Menge frischem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet, wobei man das Produkt mit dem Schelzpunkt 169-170° erhält.
89,7 g des so erhaltenen Produktes wird in äthanolischem Ammoniak gelöst. Unter stetigem Durchleiten von gasförmigem Ammoniak wird das so erhaltene Gemisch während 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on erhält, welches nach bekannten Methoden isoliert wird, Schmelzpunkt 212-214°. Ausbeute 79,2%.
Beispiel 20
In ein 1-Litergefäß, bestückt mit Rückflußkühler, werden 89,7 g des Additionssalzes der Formel
61,6 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon, 22,4 ml 26%iger Ammoniumhydroxidlösung und 425 ml Äthanol gegeben. Unter Durchleiten von Ammoniak wird das Gemisch während 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann während 1 Stunde in einem Gemisch von 100 ml Toluol und 100 ml Wasser zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das dabei ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit 20 ml Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-1,3- dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 210-213° erhält. Ausbeute 85,4%.
Beispiel 21
Eine Mischung von 74,55 g 2-(2-Chloracetamido-5- brombenzoyl)pyridin, 115,4 ml Methanol und 14,96 g Hexamethylentetramin wird mit Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden zum Rückfluß (62°) erhitzt, wobei ein stetiger Strom von Ammoniak durch die Mischung geleitet wird. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck und Filtrieren nach dem Trocknen erhält man 35,7 g 7- Brom-1,3-dihdro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Eindampfen der Mutterlauge liefert weitere 12,1 g des erwünschten Endproduktes. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung zeigt, daß beide Fraktionen von guter Qualität sind. Totalausbeute 47,8 g (71,1%).
Um den technischen Fortschritt anschaulich zu machen, wurde ein zahlenmäßiger Vergleich der Ausbeuten und Schmelzpunkte von verschiedenen Verfahren in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Es wurden die Ausbeuten und Schmelzpunkte von acht Verbindungen, deren Herstellung erfindungsgemäß erfolgte, mit den entsprechenden Daten nach dem Hexaminverfahren gemäß Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 7, sowie dem klassischen Ammoniakverfahren gemäß DE-OS 11 36 709 verglichen.
Da die Daten für die im Artikel in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 7 (1970), Seite 1173 mit IIIb und IIIc bezeichneten, in 1-Stellung unsubstituierten Verbindungen nicht richtig sind, wurden in der Kolonne B die in dieser Druckschrift angegebenen Daten für die zweite und dritte Verbindung weggelassen. Bei der Nacharbeitung des in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 7, beschriebenen Hexaminverfahrens konnten die drei 1-unsubstituierten Verbindungen 2, 4 und 6 nicht nachgewiesen werden.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel worin R₁ Wasserstoff, Halogen oder Nitro, R₂ Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R₃ Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten,
durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
mit Hexamethylentetramin in einem inerten organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verlauf des Verfahrens Ammoniak verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R₁ Chlor, R₂ Wasserstoff und R₃ Phenyl bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R₁ Chlor, R₂ Methyl und R₃ Phenyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R₁ Chlor, R₂ Wasserstoff und R₃ o-Chlorphenyl bedeuten.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R₁ Brom, R₂ Wasserstoff und R₃ 2-Pyridyl bedeuten.
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