SU550980A3 - Способ получени производных бензодиазепина - Google Patents

Способ получени производных бензодиазепина

Info

Publication number
SU550980A3
SU550980A3 SU1959095A SU1959095A SU550980A3 SU 550980 A3 SU550980 A3 SU 550980A3 SU 1959095 A SU1959095 A SU 1959095A SU 1959095 A SU1959095 A SU 1959095A SU 550980 A3 SU550980 A3 SU 550980A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ammonia
mixture
heated
toluene
added
Prior art date
Application number
SU1959095A
Other languages
English (en)
Inventor
Освальд Чейз Джордж
Original Assignee
Ф.Гоффманн-Ля Рош И Ко Акциенгезельшафт Базедь (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Гоффманн-Ля Рош И Ко Акциенгезельшафт Базедь (Фирма) filed Critical Ф.Гоффманн-Ля Рош И Ко Акциенгезельшафт Базедь (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU550980A3 publication Critical patent/SU550980A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

рителеи, предварительно насыщенные аммиаком .
Пример 1. В четырехгорлой icoji6e ем дстью 2 л, снабженной мешалкой, обратным, холодильником и газонодвод щей трубкой. дл  аммиака, готов т исходную смесь 600 мл этанола и 31,7 г гексаметилентетрамина. Затем пропускают при перемешивании аммиак до тех пор, пока реакционна  смесь не будет насыш,ена аммиаком. Насыщенный раствор нагревают до кипени , не прекраща  тока аммиака , и прибавл ют в течение 2 час 78 г 2-бром-2-(2 - фторбензоил)-4 - нитроацетанилида . Реакционную смесь нагревают в течение 3 час с обратным холодильником и упаривают досуха при уменьшенном давлении при 50°С. К остатку прибавл ют 300 мл толуола и 0,4 г п-толуолсульфоновой кислоты. Полученную реакционную смесь нагревают в течение 1 час. Смесь охлаждают до комнатной температуры и кристаллический продукт выдел ют фильтрацией, промывают толуолом и сушат; получают 5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2П-бензодиазепин-2-он с т. пл. 210-215°С. Выход 25,5%.
Пример 2. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподвод щей трубкой, готов т смесь 600 мл этанола и 31,2 г гексаметилентетрамина . При перемешивании пропускают аммиак до насыщени  этанола. Реакционную смесь нагревают до кипени  и, не прекраща  тока аммиака, прибавл ют в течение 2 час 40 г 2-бром-4-хлор-2-(2-хлорбензоил )-ацетанилида. Полученную реакционную смесь упаривают досуха, к остатку прибавл ют 300 мл толуола- и 0,3 г w-толуолсульфоновой кислоты. Раствор нагревают до кипени , охлаждают до 70°С и промывают гор чей водой . Экстракт толуола охлаждают до 10°С, отфильтровывают кристаллический продукт, промывают его толуолом, петролейным эфиром и сушат в течение ночи и при уменьшенном давлении при 100°С; получают 7-хлор-5 (2-хлорфенил)-1,3-дигидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 200-200,5°С. Выход 68,3:%.
Пример 3. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной обратным холодильником , газоподвод щей трубкой и мешалкой, готов т исходную смесь 600 мл этанола и 30,4 г гексаметилентетрамина. Через реакционный раствор пропускают аммиак до перенасыщени . Реакционную смесь нагревают до кипени  и в течение 3,5 час прибавл ют 40 г 2-бром - 2-(2-хлорбензоил)-4 - нитроацетанилида . Нагревание и пропускание аммиака продолжают в течение 3 час и потом упаривают реакционную смесь досуха. К остатку прибавл ют 250 мл толуола и 0,4 г п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают в течение 1 час до кипени  и охлаждают до 70°С. Полученный раствор промывают водой и охлаждают до комнатной температуры. Продукт выкристаллизовываетс  из реакционной смеси . Кристаллы отфильтрйвывают, промывают толуолом и петролейным эфиром и сушат; получают 5- (2-хлорфенил) -1,3-дигидро-7-нитро2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 203-204°С. Выход 62,9%.
Пример 4. В трехгорлой колбе емкостью 12 л, снабженной холодильником и газоподвод щей трубкой, готов т исходную смесь 7,2 л этанола и 470,4 г гексаметилентетрамина. При перемешивании пропускают аммиак через реакционный раствор до перенасыщени . При нагревании прибавл ют в течение 4 час 480 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение ночи и упаривают при уменьшенном давлении досуха. К остатку прибавл ют 2,4 л толуола, нагревают до кипени , добавл ют 0,5 г ге-толуолсульфоновой кислоты и нагревают в течение 1 час. После охлаждени  реакционной смеси до 70°С прибавл ют 1,5 л гор чей воды. Продукт, который выпадает при охлаждении до 20°С, отфильтровывают, промывают и сушат при уменьшенном давлении; получают 7-хлор- 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 213-214°С. Выход 80,Э%.
Аналогично из 2-(2-хлорацетамидо-5-бромбензоил )-пиридина получают 7-бром-1,3-дигидро-5- (2-пиридил)-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он , т. пл. 225-235°С.
Пример 5. В трехгорлую колбу емкостью 12 л, снабженную мешалкой, обратным холодильником и газоподвод щей трубкой, загружают 7,2 л этанола, нагревают его при перемешивании на паровой бане до кипени  и после этого насыщают аммиаком (до концентрации примерно 0,6-0,7 вес. %). После удалени  бани прибавл ют 493 г гексаметилентетрамина , а затем по порци м за 3-4 час 480 г 2-хлор-ацетамидо-5-хлорбензофенона (аммиак посто нно пропускают через нагретый до кипени  раствор). Нагревают реакционную смесь еще в течение 2 час, затем упаривают в вакууме. К остатку добавл ют 2,4 л толуола, нагревают до кипени  и прибавл ют дважды 0,5 г п-толуолсульфоновой кислоты в течение 15 мин. Выдел етс  небольшое количество воды (примерно 1-2 мл). Кристаллизат охлаждают до 70°С и водорастворимую часть раствор ют прибавлением 1,5 л гор чей (70°С) воды. Гетерогенную смесь перемешивают в течение ночи, а выдел ющийс  продукт отдел ют фильтрацией, промывают 250 мл холодной воды и 250 мл холодного (0°С) толуола . Продукт сушат при 80°С до посто нного веса, получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 213-214°С. Выход 80,7%.
Пример 6. В четырехгорлой колбе емкостью 2 л, снабженной мешалкой, обратным холодильником и газоподвод щей трубкой, готов т при перемешивании исходную смесь 600 мл этанола и 37,9 г гексаметилентетрамина . После этого пропускают через реакционный раствор аммиак при нагревании и перемешивании , пока реакционна  смесь не достигнет температуры кипени . К кип щему раствору прибавл ют 40 г 2-хлорацетамидо-5нитробензофенона , продолжа  нагревание и насыщение аммиаком еще 3 час. Полученный раствор охлаждают, упаривают досуха при SO°C, остаток раствор ют в 300 мл толуола, прибавл ют 0,3 г га-толуолсульфоновой кислоты и полученный раствор нагревают в течение 1 час до кипени . Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры; выделившийс  материал отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток раствор ют в 435 мл метиленхлорида, фильтруют и прибавл ют 90 мл 3 н. азотной кислоты. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают, промывают метиленхлоридом и сущат в течение 15 мин. Кристаллы перенос т при перемешивании в 1 л воды и прибавл ют гидроокись аммони  до рН 8. После перемешивани  в течение получаса отфильтровывают выделившиес  кристаллы, промывают их холодной водой и сушат в течение 8 час при 80°С, получают 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 217-219°С. Выход 27,2%.
Пример 7. К 1350 мл этанола прибавл ют 90 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 92,5 г гексаметилентетрамина. Через полученную реакционную смесь под давлением пропускают аммиак, нагревают до кипени  и упаривают при уменьшенном давлении досуха. Остаток растирают дважды с 250 мл гор чей воды, водную фазу отдел ют декантированием , кристаллический остаток нагревают 30 мин в 250 мл толуола на паровой бане и охлаждают до комнатной температуры. Образовавшиес  кристаллы отфильтровывают, промывают дважды 25 мл толуола и 25 мл петролейного эфира, сушат до посто нного веса; получают 7-хлор-1,3-дигидпо-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 213-215°С. Выход 78%.
Пример 8. В сосуде высокого давлени  готов т при перемешивании смесь 13,5 л 95%ного этанола, 900 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 925 г гексаметилентетрамина и насыщают ее аммиаком. Подвод аммиака прекращают и смесь нагревают в течение 3 час до 70-80°С. После охлаждени  и испарени  аммиака перенос т реакционную смесь в сосуд дл  перегонки. Смесь концентрируют досуха на паровой бане при уменьшенном давлении , к остатку прибавл ют2,5 л толуола и 5 г д-толуолсульфоновой кислоты и нагревают до кипени . Удал ют 5 мл образовавшейс  воды азеотропной дистилл цией, охлаждают до 70°С и прибавл ют 3 л воды {70°С). Полученный кристаллизат охлаждают в течение 1 час до 10-15°С. После фильтрации, промывки продукта дважды 250 мл воды и одинраз 250 мл холодного (10°С) толуола и высушивани  до посто нного веса получают 7-хлор-1,3 - дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. нл. 211-213,5°С. Выход 66%.
Пример 9. Смесь 17,5 г гексаметилентетрамина (0,125 мол ), 135,5 мл метанола и 80,5 г 2-(2-хлор-М-метилацетамидо)-5-хлорбензофенона (0,25 мол ) насыщают аммиаком . Реакционную смесь нагревают медленно до температуры кипени , причем посто нно пропускают ток аммиака. Во врем  реакции образуетс  промежуточный продукт формулы III, где RI означает атом хлора, R2 - метилрадикал , Rs - фенилрадикал, X - ион хлора . Этот промежуточный продукт не выдел ют . Реакционную смесь нагревают в течение 6 час, прекращают ток аммиака и растворитель удал ют при уменьщенном давлении. Остаток раствор ют в смеси 500 мл толуола и 500 мл гор чей воды. Органическую фазу отдел ют и прибавл ют при перемешивании 169 мл 3 н. азотной кислоты. Образовавшиес  кристаллы отфильтровывают, промывают
50 мл толуола и снова раствор ют в смеси 250 мл толуола и 250 мл воды. Прибавл ют 30 мл концентрированного аммика (р Н8). Слой толуола отдел ют, промывают 250 мл воды и упаривают при уменьшенном давлении
досуха; получают 7-хлор-1-метнл-1,3-дигидро5- (Ьенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 125-127°С. Выход 96,1%.
Пример 10. Смесь 600 мл этанола и 39,1 г гексаметилентетрамина (0,279 мол 
насыщают аммиаком при перемешивании. Во врем  пропускани  аммиака смесь медленно нагревают до кипени . В течение 4,5 час прибавл ют по порци м 40 г 2-(2-хлор-М-метилацетамидо )-5-хлорбензофенона (0,124 мол ).
Образуетс  промежуточное соединение формулы III, где RI означает атом хлора, R - метилрадикал, Rs - фенилрадикал, X - ион хлора. Не выдел   промежуточного продукта, продолжают нагревание еще 2 час. Реакшюнную смесь упаривают досуха при уменьшенном давлении при 50°С, остаток перемешивают с 250 мл толуола, нагревают до кипени , прибавл ют две порции /г-толуолсульфоновой кислоты и нагревают в течение 1 час.
После охлаждени  до 70°С раствор толуола промывают гор чей водой дл  удалени  растворимых солей, упаривают досуха, остаток раствор ют в гор чем этаноле и охлаждают в течение 1 час до --10°С. Получают
29 г кристаллического 7-хлор-1,3-дигидро-1метил-5-сЬенил-2Н-1 .4-бензодиазепин - 2-она с т. пл. 129--131°С. Из маточного раствора выдел ют 2 г целевого продукта с т. пл. 127°С. П р и им е р II. Смесь 1100 мл этанола,
70,0 г гексаметилентетрамина (0,5 мол ), 58 мл 26%-ноге раствора гидроокиси аммони  и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона (1,0 моль) медленно нагревают при перемешивании и пропускании аммиака до кипени .
Нагревание продолжают в течение 5 час, после чего реакционную смесь упаривают досуха , остаток нагревают в течение 30 иин в смеси 500 мл толуола и 500 мл воды до кипени  и охлаждают медленно до комнатной температуры . Выделивщиес  кристаллы отфильтроБывают , промывают 100 мл толуола и дважды по 250 мл гор чей воды, сушат до посто нного веса. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 210°С, выход 83,5%. Пример 12. Смесь 1100 мл этанола, 35 г гексаметилентетрамина (0,25 мол ), 58 мл 26%-ного раствора гидроокиси аммони  и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофёнона (1,0 моль) подвергают взаимодействию, как описано в примере 11, за исключением того, что нагревают реакционную смесь в течение 7 час. Продукт реакции - 7-хлор-1,3-дигидро5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он - выдел ют , как описано в примере 11, т. пл. 208,5- 209°С, выход 81,6%. Пример 13. Смесь 550 мл метанола, 14 г гексаметилентетрамина (0,1 мол ) и 308,2 г 2-хлорацетамидо-5 - хлорбензофенона насыщают аммиаком при комнатной температуре при перемешивании. Смесь медленно нагревают до кипени  в токе аммиака. Нагревание продолл ают в течение суток, после чего ток аммиака прекращают и полученный кристаллизат охлаждают до комнатной температуры. Продукт отфильтровывают, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл гор чей воды, сушат; получают 7-хлор1 ,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он с т. пл. 213-215°С. Выход 62,3%. Пример 14. Смесь 300 мл этанола и 20 г гексаметилентетрамина (0,143 мол ) насышают при перемешивании и нагревании аммиаком . Прибавл ют 18,1 г 2-хлорацетамидобензофенона (0,066 мол ) по порци м в течение 3-4 час в токе аммиака. После окончани  прибавлени  продолжают нагревание в течение 3 час, ток аммиака прекращают и этанол удал ют ири уменьшенном давлении. Полученный остаток раствор ют в 200 мл хлороформа и промывают 100 мл воды с температурой 50°С. Слой хлороформа упаривают досуха при 30°С, а масл нистый остаток кристаллизуют из 100 мл толуола; получают 1,3дигидро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 184-186°С. Выход 86%. Пример 15. Смесь 275 мл метанола и 154,2 г 2-хлорацетамидо - 5-хлорбензофенона (0,5 мол ) нагревают до кипени  в токе аммиака . Затем прибавл ют в течение 40 мин 237 мл 37%-ного раствора формальдегида. Реакционную смесь нагревают до кииени  в течение 5 час. Ток аммиака прекращают, кристаллизат охлаждают до комнатной температуры , фильтруют, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл гор чей воды и сушат. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5 - фенил-2Н -1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 221,5-214,5°С. Выход 77,3%; Пример 16. Смесь 147,2 г параформальлегида и 550 мл метанола нагоевают до кипени  при перемещивании в токе аммиака. После охлаждени  полученного кристаллизата до комнатной температуры прибавл ют-по порци м 308,2 г 2-хлорацетамидо-4-хлорбензофенона (1,0 моль). В токе аммиака нагревают реакционную смесь в течение 10 час до кипени . Ток аммиака прекращают, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают дважды по 125 мл метанола и четыре раза по 500 мл гор чей воды и сушат. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2П-1 ,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл.. 212,5-215°С. Выход 81,4i%. Пример 17. В сосуде, снабженном мешалкой , обратным холодильником, газоподвод щей трубкой и приспособлением дл  декантировани , готов т смесь 200 г параформальдегида и 575 мл метанола. Пускают газообразный аммиак, прибавл ют 273,7 г 2-хлорацетамидобензофенона и нагревают смесь в течение 5 час до кипени . Полученный кристаллизат дистиллируют, прибавл ют к кристаллическому остатку 350 мл толуола, а имеющуюс  воду удал ют азеотропной дистилл цией . Фильтруют гор чий раствор толуола, фильтрат охлаждают, получают 1,3-дигидро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин с т. пл. 180- 181°С. Выход 84,7%. Пример 18. В сосуде, снабженном мещалкой , обратным холодильником и газоподвод щей трубкой, готов т смесь 147,2 г параформальдегида , 550 мл метанола и 326,2 г 2хлорацетамидо-5-хлор-2 - фторбензофенона. Смесь перемешивают в токе аммиака, нагревают в течение 10 час до кипени , охлаждают до комнатной температуры, а кристаллический продукт отфильтровывают. Продукт промывают дважды по 125 мл холодного метанола ( -10°С) и четыре раза по 500 мл гор чей воды (60°С). После высушивани  получают 7хлор-5- (2 - фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4бензодиазепин-2-он с т. пл. 205,5-207°С. Выход 71%. Пример 19. В трехгорлую колбу емкостью 5 л, снабженную мещалкой и хлоркальпиевой трубкой, прибавл ют 250 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона и 122,5 г гексаметилентетрамина к 2,5 л ацетонитрила. Смесь персмещивают в течение 72 час при комнатной температуре; за это врем  исходный материал раствор етс . Продукт реакции, представл ющий собой промежуточиое соединение формулы П1 (где RI означает атом хлора, Кг - атом водорода, Кз - фенилрадикал), выкристаллизовываетс , его фильтруют, промывают небольщим количеством растворител  и сущат; получают продукт с т. пл. 169- 170°С. 89,7 г полученного продукта раствор ют в этанольном растворе аммиака. В токе аммиака нагревают полученную смесь в течение 5 час и. получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-феиил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, который выдел ют известными методами, т. пл. 212-214°С. Выход 79,2%. Пример 20. В сосуд емкостью 1 л, снабженный обратным холодильником, прибавл ют 89,7 г соли формулы П1 (где Ri означает атом хлора, R2 - атом водорода, Нз - фенилрадикал и X - ион хлора), 61,6 г 2-хлорацетамидо-5-хлорбензофенона , 22,4 мл 26%ного раствора гидроокиси аммони  и 425 мл этанола. В токе аммиака нагревают смесь в течение 5 час и упаривают досуха. Остаток нагревают в течение 1 час в смеси 100 мл толуола и 100 мл воды, охлаждают до комнатной температуры, выпавший продукт отфильтровывают , промывают 20 мл воды и толуола и сушат; получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин с т. пл. 210-213°С. Выход 85,4%.

Claims (5)

1. Способ получени  производных бензодиазепина обшей формулы I
где RI означает атом водорода или галогена , нитро-, трифторметилрадикал;
R2 - атом водорода или низший алкилрадикал;
Rs - фенил-, о-галофенил- или 2 -пиридилрадикал ,
взаимодействием соединени  обш,ей формулы II
где RI-Rs имеют указанные значени  и X означает хлор, бром, йод
с гексаметилентетрамином в инертном органическом растворителе с выделением, в случае необходимости, промежуточного продукта обш,ей формулы III
HI О
.-с -СН2к №Нг)б:х®
10
где RI-Ra и X имеют указанные значени ,
отличаюшийс  тем, что, с целью повышени  выхода целевого продукта при циклизации соединени  формулы II, ислользуют аммиак.
2.Способ по ц. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т под давлением.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс  тем, что используют органический растворитель , насыщенный аммиаком.
4.Способ по пп. 1-3, отличающийс  тем, что в качестве растворител  примен ют низшие спирты, диметилформамид и водные смеси этих растворителей.
5.Способ по пп. 1-4, отличающийс  тем, что примен ют водный инертный органический растворитель.
Приоритет по .признакам:
21.08.72- по Бп. 1-5 формулы изобретени , за исключением признака «в случае необходимости с выделением промежуточного продукта общей формулы III.
14.05.73- по данному признаку. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе:
1.N. Blazevic, F. Kcjfer, А new Ring Closure of 1,4 -Benzodiazepine, J. Het. Chem. 7, 1173
(1970).
2.Ger. of fen. 1 136709, кл. С 07d, 1971.
SU1959095A 1972-08-21 1973-08-20 Способ получени производных бензодиазепина SU550980A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28221772A 1972-08-21 1972-08-21
US35981473A 1973-05-14 1973-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU550980A3 true SU550980A3 (ru) 1977-03-15

Family

ID=26961312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1959095A SU550980A3 (ru) 1972-08-21 1973-08-20 Способ получени производных бензодиазепина

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5911589B2 (ru)
AR (1) AR198108A1 (ru)
AT (1) AT341527B (ru)
AU (1) AU472777B2 (ru)
CA (1) CA1012535A (ru)
CH (1) CH578544A5 (ru)
DD (1) DD107040A5 (ru)
DE (1) DE2340159A1 (ru)
DK (1) DK155326C (ru)
ES (1) ES418014A1 (ru)
FI (1) FI57939C (ru)
FR (1) FR2197003B1 (ru)
GB (1) GB1392681A (ru)
HU (1) HU170153B (ru)
IE (1) IE38091B1 (ru)
IL (1) IL42947A (ru)
LU (1) LU68269A1 (ru)
NL (1) NL179582C (ru)
NO (1) NO139481C (ru)
PH (1) PH13640A (ru)
PL (1) PL99162B1 (ru)
SE (1) SE408302B (ru)
SU (1) SU550980A3 (ru)
YU (1) YU219873A (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334792A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Scherico Ltd Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones
CN113149915B (zh) * 2021-03-01 2024-03-15 中国科学院成都有机化学有限公司 一种合成氯硝西泮化合物的方法
CN116023342B (zh) * 2021-10-26 2024-06-25 江苏昱林生物科技有限公司 一种高纯度氯硝西泮的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1136709B (de) * 1959-12-10 1962-09-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen
CH537393A (de) * 1969-10-16 1973-05-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-derivaten
BE785962A (fr) * 1971-07-08 1973-01-08 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
NL179582C (nl) 1986-10-01
IE38091B1 (en) 1977-12-21
IL42947A (en) 1977-01-31
AU5918073A (en) 1975-02-13
ATA720773A (de) 1977-06-15
FI57939B (fi) 1980-07-31
NL179582B (nl) 1986-05-01
FI57939C (fi) 1980-11-10
GB1392681A (en) 1975-04-30
HU170153B (ru) 1977-04-28
NO139481B (no) 1978-12-11
IE38091L (en) 1974-02-21
FR2197003A1 (ru) 1974-03-22
DE2340159C2 (ru) 1989-01-19
JPS4956992A (ru) 1974-06-03
PL99162B1 (pl) 1978-06-30
DD107040A5 (ru) 1974-07-12
SE408302B (sv) 1979-06-05
AR198108A1 (es) 1974-05-31
AU472777B2 (en) 1976-06-03
CA1012535A (en) 1977-06-21
FR2197003B1 (ru) 1978-01-13
NO139481C (no) 1979-03-21
ES418014A1 (es) 1976-03-16
AT341527B (de) 1978-02-10
DE2340159A1 (de) 1974-03-07
IL42947A0 (en) 1973-11-28
DK155326B (da) 1989-03-28
YU219873A (en) 1982-06-30
JPS5911589B2 (ja) 1984-03-16
LU68269A1 (ru) 1975-05-21
CH578544A5 (ru) 1976-08-13
PH13640A (en) 1980-08-18
DK155326C (da) 1989-08-14
NL7311507A (ru) 1974-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3100770A (en) 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds
US3371085A (en) 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3121076A (en) Benzodiazepinones and processes
US3299053A (en) Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones
US3297755A (en) 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds
US3121075A (en) Aminobenzodiazepines
SU550980A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина
Fryer et al. Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives
US3422091A (en) 5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepine-2(ih)-thione and derivatives thereof
US3429874A (en) 1-polyhalogenoalkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepines
US3340253A (en) Preparation of certain benzodiazepine compounds
US3546212A (en) Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3442946A (en) 2-aminomercapto- and 2-aminoalkylcaptobenzophenone oximes
US3996209A (en) Process for preparing benzodiazepines
US3562325A (en) 2-(n,n-(amino lower alkyl)-(arylsulfonyl))-amino benzophenones and derivatives
US3485841A (en) Azirino(1,2-a) quinazoline 2-oxide and preparation thereof
US3311612A (en) Process for preparing
US3182054A (en) Benzodiazepine - compounds
US4102881A (en) Benzodiazepine derivatives
US3657223A (en) Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives
US3182066A (en) Aminophenyl-pyridyl ketones
US3144439A (en) Process for production of benzo-
US3117965A (en) Substituted-i
US3202665A (en) 5-piperidino-and 5-diloweralkylamino-2-amino-benzophenones
MEGURO et al. Heterocycles. IV. Reactions of 2-Amino-3H-1, 4-benzodiazepines with Primary Amines and Hydroxylamines