NO139481B - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO139481B
NO139481B NO733285A NO328573A NO139481B NO 139481 B NO139481 B NO 139481B NO 733285 A NO733285 A NO 733285A NO 328573 A NO328573 A NO 328573A NO 139481 B NO139481 B NO 139481B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ammonia
reflux
reaction mixture
added
hexamethylenetetramine
Prior art date
Application number
NO733285A
Other languages
English (en)
Other versions
NO139481C (no
Inventor
George Oswald Chase
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO139481B publication Critical patent/NO139481B/no
Publication of NO139481C publication Critical patent/NO139481C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel
hvor R1 betyr hydrogen, halogen eller nitro eller R2 hydrogen eller lavere alkyl og
R3 fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl.
Fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen omfatter omsetningen av en forbindelse med den generelle formel
hvor R1? R2 og R3 har oven angitte betydning, og hvor X betyr klor, brom eller jod, og da fortrinnsvis klor,
med heksametylentetramin i et inert organisk løsningsmiddel, eventuelt under isolering av et mellomprodukt med den generelle formel
hvor R^, R2, R^ og X har oven angitte betydning,
og er karakterisert ved at man ved utforelse av fremgangsmåten anvender ammoniakk.
Det i denne beskrivelse anvendte uttrykket "lavere alkyl" betegner rettkjedete eller forgrenete hydrokarbongrupper, som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl o.l. Hvis R2 betyr lavere alkyl, så foretrekkes metyl. Uttrykket "halogen" betegner brom, klor, fluor og jod når ikke annet angis. Når R^ betyr halogen så foretrekkes halogenene klor og brom, og da spesielt klor. Når R^ betyr o-halogenfenyl, så foretrekkes o-klorfenyl og o-fluorfenyl, og da spesielt o-fluorfenyl.
Teknikkens stand ifølge J.Het.Chem ]_ [1970] side 1173 angir en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiaze<p>iner med formel I under anvendelse av en forbindelse med formel II som utgangsmateriale og heksametylentetramin. Ved denne kjente fremgangsmåten! erholdes dog , f.eks. når R2 i utgangsmaterialet betyr hydrogen, i motsetning til det som angis i nevnte litteratur-sitat ingen utbytter som kan utnyttes praktisk.
Foreliggende oppfinnelse muliggjør nå fremstillingen av forbindelser med formel I fra forbindelser med formel II og heksametylentetramin i en enkel og lett gjennomførbar fremgangsmåte, som har den fordel overfor den anførte teknikkens stand at den igir høyere utbytter og/eller har et større anvendelsesområde.
Ividere erholder man forbindelsene med formel I med høy ren- j het når man følger de etterfølgende beskrevne fremgangsmåte-betingelser.
Ifolge et fremgangsmåteaspekt av nærværende oppfinnelse, nemlig omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametylen-tetramin i nærvær av ammoniakk, blir omsetningen foretatt i nærvær av et for formålet ifolge nærværende oppfinnelse egnet, inert organisk losningsmiddel. Slike egnede, inerte organiske løsningsmidler omfatter lavere alkanoler, såsom metanol, etanol, n-butanol og lignende, dimetylformamid og lignende inerte organiske løsningsmidler, såvel som vandige blandinger derav, f.eks. vandig etanol (95%), og vandig butanol. Losningsmidlet skal velges slik at utgangsmaterialet loses i losningsmidlet,
og slik at losningsmidlet ikke griper inn i reaksjonen. Foretrukket er lavere alkanoler, såsom metanol eller etanol. Videre skal losningsmidlet velges slik at det har den egenskap at det loser ammoniakk og således muliggjbr dets tilfbring til reaksjonen. Temperatur og trykk er for en fremgangsrik gjennom-føring av fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen ikke kritiske. Reaksjonen gjennomfbres imidlertid fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og ca. tilbakelbpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Man foretrekker spesielt å anvende hbyere temperaturer. Spesielt egner seg en temperatur omkring tilbakelbpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Videre kan reaksjonen også gjennomfbres under trykk for å oke ammoniakk-konsentrasjonen i reaksjonsblandingen.
Ammoniakk tilsettes fortrinnsvis i slike mengder til reaksjonsmediet at det inerte organiske losningsmidlet er mettet med ammoniakk. Som antydet ovenfor gjennomfbres reaksjonen fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur, da det vanligvis er nbdvendig å anvende mindre ammoniakk for å mette et losningsmiddel ved hbyere temperaturer. For en fremgangsrik gjennomføring av omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametylentetramin er det vanligvis bare nbdvendig å anvende en mindre molar mengde ammoniakk. Ifblge et foretrukket fremgangsmåteaspekt utvelges således et losningsmiddel som har den egenskap at det loser utgangsmaterialet, og som er overmettet allerede ved relativt små molare mengder ammoniakk.
F.eks. anvendes etanol ifblge et foretrukket aspekt. Dette er mettet når ca. 1 mol-% ammoniakk er tilstede. Denne prosent-angivelse beregnes ifblge en brok, hvis nevner angir den molare mengde ammoniakk som er nbdvendig for å overmette losningsmidlet,, og. hvis teller angir summen av den molare mengden av heksametylentetramin, forbindelser ifblge formel II og i rekasjonsblandingen tilstedeværende ammoniakk. Lbseligheten av ammoniakk i ethvert inert organisK losningsmiddel som er egnet for formålet ifblge nærværende oppfinnelse, kan bestemmes ved hjelp av kjente oppslagsverk. Ved denne bestemmelse kan man også lett finne det egnede, inerte organiske losningsmidlet. Som ovenfor antydet bevirker anvendelsen av trykk en bkning av ammoniakk-konsentrasjonen i reaksjonsmediet utover konsentrasjonen som normalt kreves for å mette det inerte organiske losningsmidlet. Således gjennomfbres reaksjonen ifblge en bestemt utfbreisesform under trykk på ca. 1 til ca. 2 atmosfærer. Hbyere ammoniakk-konsentrasjoner kan lett oppnås ved at man anvender et egnet, vandig, inert organisk losningsmiddel.
Man har ved gjennomfbringen av fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen iakttatt at det dannes et mellomprodukt med ovenstående formel III. Dette mellomprodukt kan man, med eller uten isolering fra reaksjonsmediet, hvori det dannes, omsette med ammoniakk til den bnskede forbindelse med formel I.
Således kan en forbindelse med formel III, og da spesielt en slik forbindelse, hvor R 2 betyr lavere alkyl, isoleres fra reaksjonsblandingen og behandles med ammoniakk, hvorved man erholder en tilsvarende forbindelse med formel I. På den annen side kan man også tilsette en forbindelse med formel II og heksametylentetramin til losningsmidlet, og forst deretter til-fore ammoniakken uten isolering av forbindelsen med.formel III. Ifblge en foretrukket utfbrelsesform blir mellomproduktet med formel III ikke isolert men omsatt med ammoniakk uten isolering fra reaksjonsmediet. Dette inntreffer fremfor alt når R2 betyr hydrogen.
Man kan også fremstille en forbindelse med formel III på en annen måte enn beskrevet ovenfor. F.eks* kan man på analog måte, og som beskrevet i ovennevnte artikkel i"Journal of Hetero-cyclic Chemistry, tilsette en forbindelse med formel II og heksametylentetramin under omroring ved romtemperatur til et losningsmiddel med lav polaritet, såsom acetonitril, og isolere mellomproduktet med formel III. Den således erholdte forbindelse med formel III blir etter isolering fra losningsmidlet, hvori den er fremstilt, omsatt med ammoniakk, og herved får man en forbindelse med formel I med godt utbytte og av hby ren-het. Som det ligger nærliggende å forstå for en fagmann for-loper reaksjonen mellom en forbindelse med formel III og ammoniakk under de samme reaksj.onsbetingelser som er beskrevet ovenfor i forbindelse med fremstillingen av en forbindelse med formel I fra en forbindelse med formel II av heksametylentetramin og ammoniakk. Folgelig kan for omsetningen av et mellomprodukt med formel III med ammoniakk de samme reaksjonsbetingelser og løsningsmidler som er nevnt ovenfor i samband med fremstillingen av en forbindelse med formel I anvendes, med unntagelse av at ingen heksametylentetramin tilsettes under reaksjonen. ;Som det fremgår klart av foranstående består oppfinnelsen i at man tilsetter ammoniakk til reaksjonsmediet, i hvilket heksametylentetramin og en forbindelse med formel II, hhv. et mellomprodukt med formel III er nærværende. Måten ammoniakk tilsettes på til reaksjonsblandingen er ikke kritisk. F.eks. kan man tilsette heksametylentetraminet og ammoniakken til det inerte organiske losningsmidlet, og forst deretter tilsette forbindelsen med formel II. På den annen side kan man også lose ammoniakken i et inert organisk losningsmiddel, og deretter tilsette en forbindelse med formel II og heksametylentetramin eller mellomprodukter med formel III til reaksjonsblandingen. ;Som allerede nevnte ovenfor er det ikke kritisk hvordan man tilsetter ammoniakken. Ifblge en foretrukket utfbrelsesform tilsettes ammoniakken idet man leder gassformig ammoniakk gjennom reaksjonsblandingen. Ifblge en mindre foretrukket utfbrelsesform kan reaksjonsblandingen også tilfores ammoniakk ved hjelp av et reagens som gir ammoniakk, f.eks. ammonium-karbonat,; og som i et lbsningsmedium, såsom etanol, og ved oppvarmning til tilbakelbp spaltes til ammoniakk. Ved anven-deise av et reagens som gir ammoniakk i stedet for ammoniakk ;selv er utbyttene vanligvis ikke så gode. ;Et karakteristisk trekk ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen utgjores av det faktum at storre molare,overskudd av heksametylentetramin ikke er nodvendig for en fremgangsrik gjennom-føring av fremgangsmåten. Således erholder man f.eks. allerede ved anvendelse av bare 0,1 mol pr. mol anvendt utgangsmateriale med formel II den onskede forbindelse med formel I, hvorved man fortrinnsvis imidlertid anvender ca. 0,5 mol heksametylen-tetramin. Således innebærer nærværende oppfinnelse en ytterligere og spesiell bemerkelsesverdig fordel ved at den for reaksjonen nodvendige mengde heksametylentetramin kan reduseres til et minimum, og at folgelig fremstillingskostnadene av sluttproduktet blir redusert uten at dette innvirker tilsvarende reduserende på utbyttet. På grunn av denne bemerkel-sesverdige fordel er den kommersielle siden ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen spesielt interessant. Man skal således rette oppmerksomheten på at utbyttene blir noe dårligere når man anvender mindre enn 0,5 mol heksametylentetramin. Anvender man imidlertid 0,5 mol heksametylentetramin, så erholder man de onskede forbindelser med formel I med utmerket utbytte og med meget god kvalitet. ;Ved gjennomfbring av oven beskrevne fremgangsmåte-foranstalt-ninger, og da spesielt ved anvendelse av et utgangsmateriale med formel II, hvor R2 betyr hydrogen, har man iakttatt at reaksjonen av heksametylentetramin med en forbindelse med formel II forlbper under dannelse av formaldehyd. Den i reaksjonsblandingen nærværende ammoniakk reagerer med det således dannede formaldehyd under nydannelse av heksametylentetramin. Videre har man også slått fast at de onskede forbindelser med formel I også kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel II med formaldehyd i nærvær av overskudd av ammoniakk. ;Ifblge dette fremgangsmåteaspekt kan man anvende vannfri formaldehyd (paraformaldehyd) eller vandig formaldehyd (38%'ig formalin). Temperatur og trykk er ikke kritisk for en fremgangsrik utfbrelse av dette fremgangs-måte-aspekt. Reaksjonen gjennomfbres imidlertid fortrinnsvis ved hbyere temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens tilbakelbpstemperatur. Omsetningen skjer hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk losningsmiddel. De mange for formålet ifblge nærværende oppfinnelse egnede, inerte organiske løsningsmidler omfatter løsningsmidlene som er nevnt tidligere i sammenheng med dannelsen av en forbindelse med formel I av en forbindelse med formel II, heksametylentetramin og ammoniakk. Fblgelig kan man som egnede-lbsningsmidler nevne følgende: metanol, etanol, n-butanol og lignende, dimetylformamid og lignenSe inerte organiske lbsningsmidler, såvel som vandige blandinger derav, f.eks. vandig etanol eller metanol. Også her skal losningsmidlet utvelges slik at utgangsmaterialet er lbselig i losningsmidlet, og slik at losningsmidlet ikke griper inn i reaksjonen. Foretrukket er metanol <og/eller etanol. Av ovenstående folger at formaldehydet i dette fremgangsmåte- ;aspekt reagerer med ammoniakk, som er nærværende i molart overskudd, under dannelse av heksametylentetramin, hvorved man erholder en forbindelse med formel III, som med eller uten isolering, fortrinnsvis uten isolering, overfores i en forbindelse med formel I. Mengden og måten som ammoniakk tilsettes reaksjonsblandingen på er den samme som angitt ovenfor i forbindelse med fremstillingen av en forbindelse med formel I under anvendelse av heksametylentetramin og ammoniakk. ;Fblgelig vil ifblge en foretrukket utfbrelsesform losningsmidlet mettes med ammoniakk, og da fortrinnsvis ved at ammoniakk ledes gjennom losningsmidlet. ;Fblgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius. ;EKSEMPEL 1 ;I en 2 liters 4-halset kolbe, som er utrustet med roreverk, tilbakelopskjoler og gassinnledningsrpr for ammoniakk, tilsettes 600 ml etanol og 31,7 g heksametylentetramin. Deretter ledes ammoniakk under omroring gjennom reaksjonslosningen inn til reaksjonsmediet er mettet med ammoniakk. Den mettede losningen oppvarmes til tilbakelop mens ammoniakk fortsatt ledes gjennom. Deretter tilsettes 78 g 2-brom-2'- (2-fluorbenzoyl)-4'-nitro-acetanilid forsiktig over et tidsrom på . 2 timer, mens tilbakelopsbetingelsene fortsatt opprettholdes. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakelop ytterligere 3 timer, hvoretter man inndamper til torrhet under redusert trykk ved 50°. Til den gjenstående rest tilsettes 300 ml toluen og 0,4 g p-toluensulfonsyre. Den erholdte reaksjonsblandingen oppvarmes 1 time til tilbakelop. Blandingen blir deretter avkjolt til ca. 70° og vasket med vann. Toluensjiktet blir deretter avkjolt til romtemperatur, og det krystallinske produktet avskilt ved filtrering, vasket med toluen og torket. Herved erholdt man 5- (2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4^benzodiazepin-2- ;on med smp. 210 - 215°, utbytte 25,5% av teoretisk. ;EKSEMPEL 2 ;1 en 2 liters 4-halset kolbe, som er utrustet med roreverk, tilbakelopskjoler og gassinnledningsror for ammoniakk, tilsettes 600 ml etanol og 31,2 g heksametylentetramin. Under omroring innledes ammoniakk så lenge gjennom den erholdte reaksjonslosningen inntil etanolen er mettet med ammoniakk. Den erholdte reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakelop. Under bibehol-delse av tilbakelopsbetingelsene og gjennomledning av ammoniakk tilsettes forsiktig 40 g 2-brom-4'-klor-2'- (2-klorbenzoyl)- ;i lopet av et tidsintervall på 2 timer. Den således erholdte reaksjonsblandingen inndampes til torrhet. Til den gjenværende rest tilsettes 300 ml toluen og deretter 0,3 g p-toluensulfonsyre. Toluenlbsningen oppvarmes til tilbakelop. Reaksjonsblandingen avkjoles til 70°. Etter avkjoling blir den vasket med vann. Toluenekstraktet avkjoles til romtemperatur. Etter avkjoling til 10° blir det dannede krystallinske produktet avfiltrert, vasket med toluen og petroleter og torket over natten under redusert trykk. Herved fikk man 7-klor-5-(2- ;klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, med smp. ;200 - 200,5°, utbytte 68,3% av teoretisk. ;EKSEMPEL 3 ;I en 2 liters 4-halset kolbe, utstyrt med tilbakelopskjoler, ;et gassinnledningsrbr for ammoniakk og roreverk tilsettes 600 ml etanol og 30,4 g heksametylentetramin. Ammoniakk ledes så lenge gjennom reaksjonslbsningen at etanolen er overmettet. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakelop og det tilsettes ;i lbpet av et tidsrom på 3 1/2 timer forsiktig 40 g 2-brom-2'-(2-klorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid. Oppvarmingen til tilbakelop og gjennomledningen av ammoniakk gjennom reaksjonsblandingen fortsettes i de neste 3 timer og deretter inndampes reaksjonsblandingen til torrhet. Til resten tilsettes 250 ml toluen og 0,4 g p-toluensulfonsyre. Blandingen oppvarmes i 1 time til tilbakelop. Toluenfasen avkjoles til 70°. Den erholdte lbsningen vaskes med vann. Toluenfasen avkjoles så til romtemperatur. Produktet krystalliserer fra reaksjonsblandingen. Krystallene filtreres fra, vaskes en gang med toluen og en ;gang med petroleter og tbrkes, hvorved man erholder 5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 203 - 204°, utbytte 62,9% av teoretisk. ;EKSEMPEL 4 ;I en 12 liters 3-halset kolbe, utrustet med avkjbler og et gassinnledningsrbr for ammoniakk tilsettes 7,2 liter etanol og 470,4 g heksametylentetramin. Under omrbring ledes ammoniakk gjennom reaksjonslbsningen inntil denne er overmettet. Under oppvarmning til tilbakelop tilsettes 480 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon forsiktig i lbpet av et tidsrom på 4 timer. ;Den erholdte reaksjonsblandingen oppvarmes 2 ytterligere timer til tilbakelop, hvorved gjennomledningen av ammoniakk fortsettes. Den erholdte reaksjonsblandingen står til henstand natten over og deretter inndampes under redusert trykk til torrhet. Til resten tilsettes 2,4 liter toluen og den erholdte reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakelop. 0,5 g p-toluensulfonsyre tilsettes så og oppvarmingen til tilbakelop fortsettes i 1 time. : -Etter avkjoling-av reaksjonsblandingen til 70° tilsettes 1,5 liter varmt vann. Produktet, hvilket utfelles ved avkjoling til 20° filtreres fra, vaskes og torkes under redusert trykk, hvorved man erholder 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 213 - 214°, utbytte 80,3% av teoretisk. ;,Analogt det oven beskrevne kan man fremstille 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 225 - ;235° fra 2-(2-kloracetamido-5-brom-benzoyl)pyridin. ;EKSEMPEL 5 ;En 12 liters 3-halset kolbe, forsynt med et avtettet roreverk, tilbakelopsavkjbler og et gassinnledningsrbr for ammoniakk ble tynget med 7,2 liter etanol. Alkoholen oppvarmes under omroring på et dampbad til tilbakelop. Losningsmidlet mettes deretter med ammoniakk (med en konsentrasjon på ca. 0,6 til 0,7 vekts-%). Etter fjerning av varmbadet tilsettes 493 g heksametylen-tetramin. Oppvarmingen blir fortsatt og 480 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon tilsettes langsomt i små porsjoner. Ammoniakken ledes stadig gjennom den til tilbakelop oppvarmede losningen. Tilsetningen av kloracetamidoforbindelsen varer ca. 3-4 ;timer. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen i ytterligere 2 timer til tilbakelop. Gjennomledningen av ammoniakkstrommen avbrytes og alkoholen fjernes ved vakuum-destillasjon. ;Resten oppslemmes i 2,4 liter toluen og oppvarmes til tilbakelop. Ved tilbakelopstemperatur tilsettes to ganger 0,5 g p-toluensulfonsyre i lbpet av 15 minutter. En liten mengde vann (ca. 1 - 2 ml) skiller seg ut. Krystallisatet avkjoles så til 70° og den vannlbselige delen loses ved tilsetning av 1,5 liter varmt (70°) vann. Den heterogene blandingen rores natten over, hvorved den avkjoles til romtemperatur. Produktet, hvilket avskilles, skilles ved filtrering, og vaskes en gang med 250 ml kaldt vann og en gang med 250 ml kald (0°) toluen. Produktet torkes så inntil konstant vekt ved 80°, hvorved man erholder 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ;med smp. 213 - 214°, utbytte 80,7% av teoretisk. ;EKSEMPEL 6 ;I en 2-liters 4-halset kolbe, utrustet med et roreverk, tilbake-lbpsavkjbler og gassinnledningsrbr for ammoniakk tilsettes 600 ml etanol og 37,9 g heksametylentetramin under omroring. Deretter lar man den erholdte reaksjonslbsningen gjennomledes ammoniakk under oppvarming og omroring inntil reaksjonsblandingen har nådd tilbakelbpstemperaturen. Deretter blir det forsiktig tilsatt' til deri kokende* losningen' 40 g 2-kloracetamido-5-nitro-benzofenon. Ammoniakk ledes uavbrutt gjennom reaksjonsblandingen mens oppvarmingen til tilbakelop fortsettes i ytterligere 3 timer. Den erholdte lbsningen avkjoles og irindampes ved 50° til torrhet. Resten loses i 300 ml toluen, 0,3 g p-toluensulfonsyre tilsettes til dette og den erholdte reaksjonslbsningen oppvarmes 1 time til tilbakelop. Deretter kjoles reaksjonsblandingen til romtemperatur og det utskilte stoffet filtreres fra, vaskes med vann pg torkes. Resten loses i 435 ml metylenklorid og og filtreres så gjennom hyflo. Etter tilsetning av 90 ml 3-n salpetersyre til filtratet, utskilles krystaller. Disse filtreres fra, vaskes med metylenklorid og torkes i 15 minutter. Krystallene tilsettes under omroring til en liter vann. Ammoniumhydroksyd tilsettes så forsiktig inntil pH har nådd 8. Etter en halv times omroring av den erholdte reaksjonsblandingen filtreres de utfelte krystallene fra, vaskes med kaldt vann og torkes 8 timer ved 80°, hvorved man erholder 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 217 - 219°, utbytte 27,2% av teoretisk.
EKSEMPEL 7
Til 1350 ml etanol tilsettes 90 g 2-kloracetamido-5-klor-benzofenon og 92,5 g heksametylentetramin. Under trykk ledes ammoniakk gjennom den erholdte reaksjonsblandingen, denne oppvarmes til tilbakelop og inndampes deretter under redusert trykk til torrhet. Resten rives to ganger med 250 ml varmt vanri. Den vandige fasen avdekanteres og den krystallinske resten oppvarmes i 30 minutter i 250 ml toluen på et dampbad og avkjoles så til romtemperatur. De dannede krystallene filtreres fra, vaskes to ganger med 25 ml toluen og 25 ml petroleter og torkes så inntil konstant vekt, hvorved man erholder 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 213 - 215°, utbytte 78% av teoretisk.
EKSEMPEL 8
13,5 liter 95%'ig etanol, 900 g 2-kloracetamido-5-klorbenzo-fenon og 925 g heksametylentetramin tilsettes under omroring i et trykk-kar. Under omroring mettes reaksjonsblandingen
..med■ ammoniakk. ■ Ammoniakktilfbrselen fjernes og den erholdte reaksjonsblandingen oppvarmes i 3 timer til 70 - 80°. Etter avkjoling og inndampning av ammoniakken overfores reaksjonsblandingen fra trykk-karet til et destillasjonskar. Blandingen konsentreres på et dampbad under redusert trykk til torrhet. Til resten tilsettes 2 1/2 liter toluen og 5 g p-toluensulfonsyre og den erholdte blandingen oppvarmes til tilbakelop. Ca. 5 ml vann, hvilket er blitt dannet, fjernes ved azeotrop destillasjon. Etter avkjoling til 70° tilsettes 3 liter vann (70°). Det således erholdte krystallisat avkjoles i 1 time til 10 til 15°. Etter frafiltrering, vaskning av produktet med to ganger 250 ml vann og en gang med 250 ml kald (10°) toluen og tbrkning inntil konstant vekt erholder man 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 211 - 213,5°, utbytte 66% av teoretisk.
EKSEMPEL 9
En blanding av 17,5 g heksametylentetramin (0,125 mol), 135,5 ml metanol og 80,5 g 2- (2-klor-N-metylacetamido)-5-klor-benzofenon (0,25 mol) mettes med ammoniakk. Under omroring oppvarmes reaksjonsblandingen langsomt til tilbakelbpstemperatur, hvorved en uavbrutt strbm av ammoniakk ledes gjennom blandingen. I lbpet av reaksjonen dannes
Dette mellomproduktet blir ikke isolert. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 6 timer til tilbakelop, deretter avbrytes ammoniakkstrommen og losningsmidlet fjernes under redusert trykk.
Resten opptas i en blanding av 500 ml toluen og 500 ml varmt
vann. Toluenfasen skilles under omroring og deretter tilsettes 169 ml 3-n salpetersyre. De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med 50 ml toluen og opptas igjen i en blanding av 250 ml toluen og 250 ml vann. 30 ml konsentrert ammoniakk tilsettes (pH 8). Toluenfasen skilles fra, vaskes med 250 ml vann og inndampes så under redusert trykk til torrhet, hvorved man erholder 7-klor-l-metyl-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 125 - r 12 7°, utbytte 96,1% av teoretisk.
EKSEMPEL 10
En blanding av 600 ml etanol og 39,1 g heksametylentetramin
(0,279 mol) mettes under omroring med ammoniakk. Mens man fremdeles leder ammoniakk gjennom blandingen oppvarmes denne langsomt til tilbakelop. I lopet av et tidsrom på 4 1/2 timer tilsettes 40 g 2- (2-klor-N-metylacetamido)-5-klorbenzofenon
(0,124 mol) i porsjoner under dannelse av
Uten isolering av dette mellomproduktet fortsettes oppvarmningen til tilbakelop i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes så under redusert trykk ved 50° til torrhet. Resten rores med 250 ml toluen og oppvarmes til tilbakelop. Der-
etter tilsettes 2 porsjoner p-toluensulfonsyre og oppvarmning til tilbakelop fortsettes i 1 time. Etter avkjoling til 70° vaskes toluenlbsningen med varmt vann for å fjerne loselige salter og
inndampes under redusert trykk til torrhetV Resten loses i
varm etanol (111 mol) og losningen avkjoles i en time til -10°. Det således erholdte krystallinske 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ori isoleres, smp. 129 - 131°, 29 g. Konsentrasjon av moderluten til ca. 50% gir ytterligere slutt-produkt med smp. 12 7°, 2 g.
EKSEMPEL 11
En blanding av 1100 ml etanol, 70,0 g heksametylentetramin
(0,5 mol), 58 ml 26%'ig ammoniumhydroksydlbsning og 308,2 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon (1,0 mol) oppvarmes under omroring og innledning av ammoniakk langsomt til tilbakelop. Oppvarmingen til tilbakelop i 5 timer fortsettes, deretter avbrytes ammoniakkstrommen og reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk til torrhet. Resten oppvarmes i 30 minutter i en blanding av 500 ml toluen og 500 ml vann til tilbakelop og avkjoles deretter langsomt til romtemperatur.
De utskilte krystallene filtreres fra, vaskes med 100 ml toluen og to ganger 250 ml varmt vann og torkes deretter til konstant vekt. Det således erholdte 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on smelter ved 210°, utbytte 83,5 % av teoretisk.
EKSEMPEL 12
En blanding av 1100 ml etanol, 35 g heksametylentetramin (0,25 mol), 58 ml 26%'ig ammoniumhydroksydlosning og 308,2 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon (1,0 mol) omsettes som beskrevet i eksempel 11, med unntagelse av at man oppvarmer reaksjonsblandingen 7 timer, i stedet for 5 timer, ved tilbakelop. Reaksjonsproduktet, nemlig 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on isoleres, som beskrevet i eksempel 11 og smelter ved 208,5 - 209° , utbytte 81,6 % av teoretisk.
EKSEMPEL 13
En blanding av 550 ml metanol, 14,1 g heksametylen-tetramin
(0,1 mol) og 308,2 g 2-kloracetamido-5-klor-benzofenon mettes ved romtemperatur og under omroring med ammoniakk. Blandingen oppvarmes under uavbrutt gjennomledning av ammoniakk langsomt til tilbakelop. Oppvarmningen til tilbakelop fortsettes i 24 timer, deretter fjernes ammoniakkstrommen og det erholdte
krystallisatet avkjoles til romtemperatur. Produktet fil-
treres fra, vaskes med to ganger 125 ml metanol og fire ganger 500 ml varmt vann og torkes, hvorved man erholder 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 213 - 215°, utbytte 62,3% av teoretisk.
EKSEMPEL 14
En blanding av 300 ml etanol og 20 g heksametylentetramin (0,143 mol) mettes under cmrdring og oppvarming til tilbakelop .
med ammoniakk. 18,1 g 2-klor-acetamidobenzofenon (0,066 mol) tilsettes i små porsjoner i lbpet av et tidsrom på 3 til 4
timer, mens en uavbrutt strom av ammoniakk ledes gjennom reaksjonsblandingen. Etter avsluttet tilsetning av 2-klor-acetamidobenzofenon blir oppvarmningen til tilbakelop fortsatt i 3
timer. Ammoniakkstrommen avbrytes og etanolen fjernes ved destillering under redusert trykk. Den således erholdte rest opptas i 200 ml kloroform og vaskes med 100 ml 50°'s vann. Kloroformfasen inndampes ved 30° til torrhet, og den oljeaktige resten krystalliserer i 100 ml toluen, hvorved man erholder 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 184 - 186°, utbytte 86% av teoretisk.
EKSEMPEL 15
En blanding av 275 ml metanol og 154,2 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon (0,5 mol) oppvarmes under uavbrutt gjennomledning av ammoniakk til tilbakelop. Ved tilbakelbpstemperaturen tilsettes 237 ml av en 37%'ig formaldehydlbsning i lbpet av ca. 40 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 timer til tilbakelop. Gjennomledningen av ammoniak avbrytes og krystallisatet avkjoles til romtemperatur, filtreres, vaskes to ganger med 125 ml metanol og fire ganger med 500 ml varmt vann og torkes, hvorved man erholder 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 211,5 - 214,5°, utbytte 77,3% av teoretisk.
EKSEMPEL 16
En blanding av 147,2 g paraformaldehyd og 550 ml metanol oppvarmes under omroring og uavbrutt gjennomledning av ammoniakk til tilbakelop. Etter avkjoling av det således erholdte krystallisatet av heksametylentetramin til romtemperatur tilsettes 308,2 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon (1,0 mol) porsjonsvis. Ved gjennomledning av ammoniakk oppvarmes reaksjonsblandingen i 10 timer til tilbakelop. Gjennomledningen av ammoniakk blir avbrutt og reaksjonsblandingen avkjoles til romtemperatur, filtreres og vaskes to ganger med 125 ml metanol og fire ganger med 500 ml varmt vann og torkes, hvorved man erholder 7-klor-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 212,5-215°, utbytte 81,4% av teoretisk.
EKSEMPEL 17
I et kar, utstyrt med roreverk, tilbakelopsavkjoler og gassinnledningsrbr for ammoniakk såvel som en anordning for avdekantering tilsettes 200 g paraformaldehyd (91%'ig flak)
og 575 ml metanol og deretter ledes gassformig ammoniakk gjennom blandingen. 2 73,7 g 2-kloracetamido-benzofenon tilsettes deretter. Ved gjennomledning av en langsom kontinu-erlig ammoniakkstrom oppvarmes blandingen i 5 timer til tilbakelop. Det erholdte krystallisat destilleres for å
gjenvinne metanolen igjen. Deretter tilsettes 350 ml toluen til den krystallinske resten og det ennå tilstedeværende vannet fjernes ved azeotrop destillasjon. Deretter filtreres den varme toluenlbsningen og filtratet avkjoles til .-.krystal-lisasjon, hvorved man kan isolere 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 180 - 181° (ikke korrigert) , utbytte 84,7% av teoretisk.
EKSEMPEL 18
I et kar, utstyrt med roreverk, tilbakelopsavkjoler og et gassinnledningsrbr for ammoniakk tilsettes 14 7,2 g paraformaldehyd (91%'ige flak), 550 ml metanol og 326,2 g 2-kloracetamido-5-klor-2'-fluorbenzofenon ved romtemperatur. Blandingen rores og ammoniakken ledes under overflaten. Deretter oppvarmes reaksjonsblandingen under uavbrutt gjennomledning av ammoniakkgass i 10 timer til tilbakelop. Deretter avkjoles til romtemperatur, og det krystallinske produktet filtreres fra. Produktet vaskes med to ganger 125 ml kald metanol (-10°) og fire ganger med 500 ml varmt vann (60°). Etter tbrkning erholder man 7-klor-5- (2-fluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 205,5 - 207 (ikke korrigert), utbytte 71% av teoretisk.
EKSEMPEL 19
I en 5 liter 3-halset kolbe, utstyrt med roreverk og kalsium-klorid-torkeror, tilsettes 250 g 2-kloracetamido-5-klorbenzo-fenon og 122,5 g heksametylentetramin til 2,5 liter acetonitril. Blandingen rores i 72 timer ved romtemperatur, hvorved begge utgangsmaterialene går i opplosning. Reaksjonsproduktet
krystalliserer så ut, filtreres, vaskes med en liten mengde friskt losningsmiddel og torkes, hvorved man erholder produktet med smp. 169 - 170°.
89,7 g av det således erholdte produktet loses i etanolholdig ammoniakk. Under uavbrutt gjennomledning av gassformig ammoniakk oppvarmes den således erholdte blandingen i 5 timer til tilbakelop, hvorved man erholder 7-klor-l>? 3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, hvilket isoleres etter kjente metoder, smp. 212 - 214°, utbytte 79,2% av teoretisk.
EKSEMPEL 20
I et 1 liters kar, utstyrt med tilbakelopsavkjoler, tilsettes 89,7 g av addisjonssaltet med formel
61,6 g 2-kloracetamido-5-klorbenzofenon, 22,4 ml 26%'ig ammoniumhydroksydlbsning og 425 ml etanol. Ved gjennomledning av ammoniakk oppvarmes blandingen i 5 timer til tilbakelop. Blandingen inndampes til torrhet. Resten oppvarmes så i 1 time i en blanding av 100 ml toluen og 100 ml vann til tilbakelop og avkjoles til romtemperatur. Det derved utfelte produkt filtreres fra, vaskes med 20 ml vann og toluen og torkes, hvorved man erholder 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 210- 213°, utbytte 85,4% av teoretisk.
EKSEMPEL 21
En blanding av 74,55 g 2-(2-kloracetamido-5-brombenzoyl)pyri-din, 115,4 ml metanol og 14,96 g heksmetylentetramin mettet med ammoniakk. Reaksjonsblandingen oppvarmes 6 timer ved - tilbakeløp (62°) hvorunder en konstant ammoniakkstrøm ledes gjennom blandingen. Ved inndampning under redusert trykk og filtrering etter tørking får man 35,7 g 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-<p>yridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smeltepunkt 226-227°C. Inndampning av moderluten gir ytterligere 12,1 g av det ønskede sluttproduktet. En tynnskiktskromatografisk undersøkelser viser at begge fraksjonene er av god kvalitet.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel hvor R± betyr hydrogen, halogen eller nitro, hydrogen eller lavere alkyl og R^ fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl, ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R^, R2 og R^ har oven angitte betydning, og X betyr klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor, med heksametylentetramin i et inert organisk losningsmiddel, eventuelt ved isolering av et mellomprodukt med den generelle formel hvor R^, R2, R^ og X har oven angitte betydning, karakterisert ved at man under utførelse av fremgangsmåten anvender ammoniakk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender et utgangsmateriale, hvor R1 betyr klor, R2 metyl og R-j f enyl.
NO3285/73A 1972-08-21 1973-08-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepin-derivater NO139481C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28221772A 1972-08-21 1972-08-21
US35981473A 1973-05-14 1973-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO139481B true NO139481B (no) 1978-12-11
NO139481C NO139481C (no) 1979-03-21

Family

ID=26961312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3285/73A NO139481C (no) 1972-08-21 1973-08-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepin-derivater

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5911589B2 (no)
AR (1) AR198108A1 (no)
AT (1) AT341527B (no)
AU (1) AU472777B2 (no)
CA (1) CA1012535A (no)
CH (1) CH578544A5 (no)
DD (1) DD107040A5 (no)
DE (1) DE2340159A1 (no)
DK (1) DK155326C (no)
ES (1) ES418014A1 (no)
FI (1) FI57939C (no)
FR (1) FR2197003B1 (no)
GB (1) GB1392681A (no)
HU (1) HU170153B (no)
IE (1) IE38091B1 (no)
IL (1) IL42947A (no)
LU (1) LU68269A1 (no)
NL (1) NL179582C (no)
NO (1) NO139481C (no)
PH (1) PH13640A (no)
PL (1) PL99162B1 (no)
SE (1) SE408302B (no)
SU (1) SU550980A3 (no)
YU (1) YU219873A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334792A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Scherico Ltd Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones
CN113149915B (zh) * 2021-03-01 2024-03-15 中国科学院成都有机化学有限公司 一种合成氯硝西泮化合物的方法
CN116023342B (zh) * 2021-10-26 2024-06-25 江苏昱林生物科技有限公司 一种高纯度氯硝西泮的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1136709B (de) * 1959-12-10 1962-09-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen
CH537393A (de) * 1969-10-16 1973-05-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-derivaten
BE785962A (fr) * 1971-07-08 1973-01-08 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
NO139481C (no) 1979-03-21
ATA720773A (de) 1977-06-15
JPS5911589B2 (ja) 1984-03-16
LU68269A1 (no) 1975-05-21
DE2340159C2 (no) 1989-01-19
AR198108A1 (es) 1974-05-31
NL179582B (nl) 1986-05-01
FI57939B (fi) 1980-07-31
IL42947A0 (en) 1973-11-28
GB1392681A (en) 1975-04-30
DK155326B (da) 1989-03-28
ES418014A1 (es) 1976-03-16
JPS4956992A (no) 1974-06-03
FR2197003A1 (no) 1974-03-22
CA1012535A (en) 1977-06-21
SE408302B (sv) 1979-06-05
FI57939C (fi) 1980-11-10
HU170153B (no) 1977-04-28
PL99162B1 (pl) 1978-06-30
AU5918073A (en) 1975-02-13
DD107040A5 (no) 1974-07-12
AT341527B (de) 1978-02-10
IL42947A (en) 1977-01-31
YU219873A (en) 1982-06-30
IE38091B1 (en) 1977-12-21
AU472777B2 (en) 1976-06-03
CH578544A5 (no) 1976-08-13
NL7311507A (no) 1974-02-25
DK155326C (da) 1989-08-14
SU550980A3 (ru) 1977-03-15
DE2340159A1 (de) 1974-03-07
IE38091L (en) 1974-02-21
FR2197003B1 (no) 1978-01-13
NL179582C (nl) 1986-10-01
PH13640A (en) 1980-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3100770A (en) 5-pyridyl-1,4-benzodiazepine compounds
US3121075A (en) Aminobenzodiazepines
SE449098B (sv) Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat
NO148455B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater
DK145577B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)-(1,4)-benzodiazepiner eller 5n-oxyder eller syreadditionssalte deraf
NO139481B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av benzodiazepin-derivater
US3340253A (en) Preparation of certain benzodiazepine compounds
NO117366B (no)
NO126799B (no)
DE1955349C2 (de) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
US3996209A (en) Process for preparing benzodiazepines
Ning et al. Quinazolines and 1, 4-benzodiazepines. 76. Reactions of some di-4-morpholinylphosphinyloxy imines
US3872089A (en) Substituted thienodiazepines
JPS63152361A (ja) ５‐ピラゾロンの新誘導体、その製造法、除草剤としての使用及びそれを含む組成物
DE1813240C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
US3657223A (en) Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives
US3311612A (en) Process for preparing
US4335042A (en) Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates
US3413346A (en) 2-(2-haloethylamino)-5-halo-benzophenones
US3849434A (en) Process for preparing triazolobenzodiazepines
US3290292A (en) 1, 1&#39;-lower alkylene-bis
US3838116A (en) Process for preparing 1,4-benzodiazepines
GB1563578A (en) Preparation of benzodiazepines
US3897416A (en) Synthesis of 2-amino-5-aryl-3H-1,4-benzodiazepines
DK141726B (da) Fremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepinderivater.