DK155326B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK155326B
DK155326B DK457773AA DK457773A DK155326B DK 155326 B DK155326 B DK 155326B DK 457773A A DK457773A A DK 457773AA DK 457773 A DK457773 A DK 457773A DK 155326 B DK155326 B DK 155326B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
ammonia
reflux
formula
compound
reaction mixture
Prior art date
Application number
DK457773AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155326C (da
Inventor
George Oswald Chase
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK155326B publication Critical patent/DK155326B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155326C publication Critical patent/DK155326C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

DK 155326 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af l,4-benzodiazepin-2-on-deri-vater med den almene formel 5 R2 0 CUJ> riX b 10 i hvilken R1 betegner hydrogen, halogen, nitro eller tri-fluormethyl, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 car-bonatomer , og R3 betegner phenyl, o-halogenphenyl eller 2- 15 pyridyl, ved omsætning af en forbindelse med den almene formel o
R 0 N-C-CH2X
20 II
25 i hvilken R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og X betegner chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor, med hexamethylentetramin i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt under isolering af et mellemprodukt med den almene formel 30 p R^ 0 -C-CH2N4®(CH2)6 β ^ I 111 R1 2
DK 155326 B
i hvilken R1, R2, R3 og X har den ovenfor angivne betydning, og påfølgende ringslutning deraf til den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 5 (a) under den direkte gennemførelse af fremgangsmåden (II-»I) eller - i tilfælde af isolering af mellemproduktet med formlen (III) - i trinnet (III->I) og/eller i trinnet (II-»III) arbejder under tilførsel af ammoniak, og at man 10 (b) pr. mol af forbindelsen med formlen (II) anvender hexamethylentetramin.
De nævnte alkylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede, såsom methyl, ethyl, propyl og butyl. Såfremt R2 betegner alkyl, foretrækkes en methylgruppe. Udtrykket 15 ’’halogen" betegner de fire halogener brom, chlor, fluor og iod, såfremt intet andet er angivet. Hvis R1 betyder halogen, foretrækkes chlor og brom, navnligt chlor. Såfremt R3 betegner o-halogenphenyl, foretrækkes o-chlorphenyl og o-fluor-phenyl, ganske særligt o-fluorphenyl.
20 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles der fortrinsvis følgende forbindelser: 7-chlor-l,3-dihydro- 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-chlor-5-(2-chlorphe-nyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-chlor-5-(2-flu-25 orphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 5-(2-fluor-phenyl) -1,3-dihydro-7-nitro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, 5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on samt 1-methyl-derivaterne af disse forbindelser.
30 Der kendes en fremgangsmåde til fremstilling af ben- zodiazepiner med den almene formel I under anvendelse af en forbindelse med den almene formel II som udgangsmateriale og hexamethylentetramin. Ved denne kendte fremgangsmåde fås der imidlertid ikke særligt gode udbytter, når R2 i udgangs-35 materialet betegner hydrogen; en indgående undersøgelse af syntesen har nemlig afsløret, at den kun er anvendelig til 3
DK 155326 B
fremstilling af forbindelserne med en substituent i 1-stil-lingen. De i 1-stillingen usubstituerede forbindelser lader sig efter den kendte metode ikke fremstille i praktisk udnyttelige mængder; dette står i modsætning til angivelserne 5 på side 1174, spalte 2, andet afsnit i Journal of Heterocyclic Chemistry, 7, 1173 ff (1970), hvor det hævdes, at sådanne forbindelser lader sig fremstille i 70-80%'s udbytte.
Den kendte metode har således kun meget begrænset anvendelighed, medens man ved fremgangsmåden ifølge den 10 foreliggende opfindelse opnår forbindelserne I i højt udbytte og uafhængigt af udgangsmaterialet. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør således fremstillingen af forskellige, kommercielt vigtige benzodiazepiner ved én og samme metode; ydermere fås forbindelserne i højere udbytter end ved den 15 kendte metode og tillige med større renhed.
Ved en udførelsesform for opfindelsen, nemlig omsætningen af en forbindelse af formlen II med hexamethylen-tetramin i nærværelse af ammoniak, udføres omsætningen i nærværelse af et vilkårligt, til opfindelsens formål egnet, 20 indifferent organisk opløsningsmiddel. Sådanne egnede, indifferente organiske opløsningsmidler omfatter lavere alka-noler såsom methanol, ethanol og n-butanol, dimethylformamid og lignende indifferente organiske opløsningsmidler samt vandige blandinger deraf, f.éks. vandig ethanol (95%'s) og 25 vandig butanol. Opløsningsmidlet skal vælges således, at udgangsmaterialet er opløseligt deri, og at opløsningsmidlet ikke griber ind i omsætningen. Det foretrækkes at anvende lavere alkanoler såsom methanol og ethanol. Endvidere skal opløsningsmidlet vælges således, at det har den egenskab, 30 at det kan opløse ammoniak, således, at omsætningen kan gennemføres. Temperaturer og tryk er ikke kritiske for en heldig gennemførelse af den her omhandlede fremgangsmåde. Omsætningen udføres dog fortrinsvis ved en temperatur mellem omtrentlig stuetemperatur og omtrentlig tilbagesvalingstem-35 peratur for reaktionsblandingen. Det foretrækkes især at anvende forhøjede temperaturer. Særlig egnet er en temperatur 4
DK 155326 B
ved reaktionsblandingens omtrentlige tilbagesvalingstemperatur. Endvidere kan reaktionen også udføres under tryk for at forøge ammoniakkoncentrationen i reaktionsblandingen.
Fortrinsvis sættes ammoniakken i sådanne mængder til 5 reaktionsmediet, at det indifferente organiske opløsningsmiddel mættes med ammoniak. Som ovenfor antydet udføres reaktionen fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, da der i så tilfælde i almindelighed kræves mindre ammoniak til mætning af et opløsningsmiddel 10 ved forhøjede temperaturer. Til en heldig gennemførelse af omsætningen af en forbindelse med formlen II med hexamethy-lentetramin kræves der sædvanligvis kun en ringe molær mængde ammoniak. Således udvælges der ved den foretrukne udførelsesform et opløsningsmiddel, som har den egenskab, at det 15 opløser udgangsmaterialet, men allerede overmættes med ammoniak ved anvendelse af forholdsvis små molære mængder.
Eksempelvis anvendes der ved en foretrukken udførelsesform ethanol. Denne er mættet, når der er ca. 1 molprocent ammoniak til stede. Denne procentangivelse beregnes efter 20 en brøk, hvis numerator er den molære mængde ammoniak, som kræves til overmætning af opløsningsmidlet, og hvis divisor er summen af molære mængder af hexamethylentetramin, forbindelsen med formlen II og i reaktionsblandingen tilstedeværende ammoniak. Opløseligheden af ammoniak i ethvert af de 25 til opfindelsens formål egnede indifferente organiske opløsningsmidler kan let bestemmes ved hjælp af kendte opslagsværker. Med denne bestemmelse kan der også let tilvejebringes det bedst egnede, indifferente organiske opløsningsmiddel.
Som ovenfor antydet bevirker anvendelsen af tryk en forøgelse 30 af ammoniakkoncentrationen i reaktionsmediet ud over den koncentration, som normalt er nødvendig til mætning af det indifferente organiske opløsningsmiddel. Således gennemføres reaktionen i en bestemt udførelsesform under et tryk på ca.
1-2 atmosfærer. Højere ammoniakkoncentrationer kan let opnås 35 ved, at der anvendes et egnet vandigt, indifferent organisk opløsningsmiddel.
5
DK 155326 B
Det iagttages, at der ved gennemførelse af den her omhandlede fremgangsmåde dannes et mellemprodukt med den ovenfor viste formel III. Dette mellemprodukt kan man med eller uden isolering fra det reaktionsmedium, hvori det er 5 dannet, omsætte med ammoniak til den ønskede forbindelse med den almene formel I.
Således kan en forbindelse med formel III, især en sådan, i hvilken R2 betegner alkyl, isoleres fra reaktions-blandingen og behandles med ammoniak, hvorved der fås en 10 tilsvarende forbindelse med formlen I. På den anden side kan man også sætte en forbindelse med formlen II og hexame-thylentetramin til opløsningsmidlet og først tilføre ammoniakken derefter, dvs. uden isolering af forbindelsen med formlen III. I en foretrukken udførelsesform isoleres mel-15 lemproduktet med formlen III ikke, men omsættes med ammoniak uden isolering fra reaktionsmediet. Dette udføres først og fremmest, når R2 betegner hydrogen.
Man kan også fremstille en forbindelse med formlen III på anden måde end ovenfor beskrevet. Eksempelvis kan 20 man på analog måde, f.eks. som beskrevet i den nævnte artikel i Journal of Heterocyclic Chemistry, sætte en forbindelse med formlen II og hexamethylentetramin under omrøring ved stuetemperatur til et opløsningsmiddel med lavere polaritet, f.eks. acetonitril, og isolere mellemproduktet med formlen 25 III. Den således fremkomne forbindelse med formlen III omsættes med ammoniak efter isolering fra det opløsningsmiddel, hvori den er fremstillet, hvorved der fås en forbindelse med formlen I i godt udbytte og med høj renhed. Således som det er nærliggende for en fagmand, forløber reaktionen mellem 30 en forbindelse med formlen III og ammoniak under de samme reaktionsbetingelser, som ovenfor er beskrevet i forbindelse med fremstillingen af en forbindelse med formlen I ud fra en forbindelse med formel II ud fra hexamethylentetramin og ammoniak. Således kan der til omsætningen af et mellemprodukt 35 med formlen III med ammoniak anvendes de samme reaktionsbetingelser og opløsningsmidler, som ovenfor er nævnt i forbin- 6
DK 155326 B
delse med fremstillingen af en forbindelse med formlen I, dog med den undtagelse, at der ikke anvendes hexamethylen-tetramin til omsætningen.
Som det fremgår klart af det ovenstående, består 5 fremgangsmåden ifølge opfindelsen i, at man sætter ammoniak til det reaktionsmedium, hvori der findes hexamethylente-tramin og en forbindelse med formlen II, henholdsvis et mellemprodukt med formlen III, og at man pr. mol af forbindelsen med formlen II anvender mindst 0,1 mol hexamethylen-10 tetramin. Den måde, på hvilken ammoniakken sættes til reaktionsblandingen, er ikke kritisk. F.eks. kan man sætte hexa-methylentetraminen og ammoniakken til det indifferente organiske opløsningsmiddel og først dernæst tilsætte forbindelsen med formlen II. På den anden side kan man også opløse 15 ammoniakken i et indifferent organisk opløsningsmiddel og dernæst tilsætte en forbindelse med formlen II og hexame-thylentetramin eller mellemproduktet med formlen III til reaktionsblandingen.
Som allerede ovenfor nævnt er den måde, på hvilken 20 ammoniakken tilsættes, ikke kritisk. I en foretrukken udførelsesform tilsættes ammoniakken på den måde, at der ledes gasformig ammoniak gennem reaktionsblandingen. Ifølge en i mindre grad foretrukken udførelsesform kan man til reaktionsblandingen tilføre ammoniak også ved hjælp af et am-25 moniak-leverende reagens, f.eks. ammoniumcarbonat, der i opløsningsmiddelmediet, f.eks. ethanol, som opvarmes til tilbagesvaling, sønderdeles til ammoniak. Ved anvendelse af et ammoniak-leverende reagens i stedet for ammoniak selv er udbytterne sædvanligvis ikke så gode.
30 Et særligt bemærkelsesværdigt kendetegn ved den her omhandlede fremgangsmåde består i, at der ikke kræves større molære overskud af hexamethylentetramin til opnåelse af en heldig gennemførelse af fremgangsmåden. Således får man f.eks. allerede ved anvendelse af kun 0,1 mol pr. mol anvendt 35 udgangsmateriale med formlen II den ønskede forbindelse med formel I. Fortrinsvis anvendes der imidlertid ca. 0,5 mol 7
DK 155326 B
hexamethylentetramin pr. mol forbindelse II. Den foreliggende opfindelse frembyder således en yderligere og særlig bemærkelsesværdig fordel, idet den til reaktionerne nødvendige mængde hexamethylentetramin nedsættes til et minimum, hvorfor 5 der som følge heraf kan opnås en formindskelse af slutproduktets fremstillingsomkostninger, uden at der må tages en tilsvarende udbyttenedgang med i købet. På grund af denne bemærkelsesværdige fordel er den her omhandlede fremgangsmåde kommercielt særlig interessant. Der bemærkes, at udbyt-10 terne bliver noget dårligere, når der anvendes mindre end 0,5 mol hexamethylentetramin. Anvendes der imidlertid 0,5 mol hexamethylentetramin, får man de ønskede forbindelser med formlen I i fortrinlige udbytter og i særlig god kvalitet.
15 Ved gennemførelsen af de ovenfor beskrevne fremgangs mådeforanstaltninger, navnlig ved anvendelse af et udgangsmateriale med formlen II, hvori R2 betegner hydrogen, er det blevet iagttaget, at reaktionen mellem hexamethylentetramin og en forbindelse med formlen II forløber under 20 dannelse af formaldehyd. Den i reaktionsblandingen tilstedeværende ammoniak reagerer med det således dannede formaldehyd under nydannelse af hexamethylentetramin. Det er endvidere også blevet fastslået, at de ønskede forbindelser med formlen I også kan fremstilles ved behandling af en 25 forbindelse med formlen II med formaldehyd i nærværelse af overskud af ammoniak.
Ved dette fremgangsmådeaspekt kan der anvendes vandfrit formaldehyd (paraformaldehyd) eller vandig formaldehyd (38%'s formalin). Temperatur og tryk er ikke kritiske for 30 en heldig gennemførelse af dette fremgangsmådeaspekt. Omsætningen udføres imidlertid fortrinsvis ved forhøjet tempertur, f.eks. omtrentlig ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen sker hensigtsmæssigt i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel. De mange indif-35 ferente organiske opløsningsmidler, der egner sig til opfindelsens formål, omfatter de opløsningsmidler, som ovenfor
DK 155326 B
s er nævnt i forbindelse med dannelsen af en forbindelse med formlen I ud fra en forbindelse med formlen II, hexamethy-lentetramin og ammoniak. Således kan der som egnede opløsningsmidler nævnes methanol, ethanol, n-butanol, dimethyl-5 formamid og lignende indifferente organiske opløsningsmidler samt vandige blandinger deraf, f.eks. vandig ethanol eller methanol. Også her bør opløsningsmidlet vælges således, at udgangsmaterialet er opløseligt deri, og at udgangsmaterialet ikke indgriber i reaktionen. Methanol og/eller ethanol fore-10 trækkes.
Det fremgår af det ovenstående, at formaldehydet ved dette fremgangsmådeaspekt reagerer med den ammoniak, der er til stede i molært overskud, under dannelse af hexamethy-lentetramin, hvorved der fås en forbindelse med formlen 15 III, som med eller uden isolering, fortrinsvis uden isolering, omdannes til en forbindelse med formlen I. Mængden og den måde, på hvilken ammoniakken sættes til reaktionsblandingen, er den samme som ovenfor beskrevet i forbindelse med fremstillingen af en forbindelse med formlen I under 20 anvendelse af hexamethylentetramin og ammoniak. Således mættes opløsningsmidlet med ammoniak i en foretrukken udførelsesform, fortrinsvis idet ammoniakken ledes gennem opløsningsmidlet.
De følgende udførelseseksempler tjener til nærmere 25 belysning af den her omhandlede fremgangsmåde.
Eksempel 1 I en 2 liters firhalset kolbe, der er udstyret med omrører, tilbagesvalingskøler og gastilledningsrør til am-30 moniak, anbringes der 600 ml ethanol og 31,7 g hexamethylentetramin. Dernæst ledes der under omrøring ammoniak gennem reaktionsopløsningen, indtil reaktionsmediet er mættet med ammoniak. Den mættede opløsning opvarmes til tilbagesvaling, medens gennemledningen af ammoniak fortsættes. Dernæst til-35 sættes der forsigtigt i løbet af 2 timer 78 g 2-brom-2’-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid, idet tilbagesvalingsbetin- 9
DK 155326 B
gelserne igen opretholdes. Reaktionsblandingen opvarmes yderligere i 3 timer til tilbagesvaling og inddampes derpå under formindsket tryk ved 50°C til tørhed. Til remanensen sættes der 300 ml toluen og 0,4 g p-toluensulfonsyre. Den 5 fremkomne reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Blandingen afkøles dernæst til ca. 70°C og vaskes med vand. Toluenlaget afkøles dernæst til stuetemperatur, og det krystallinske produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med toluen og tørres, hvorved der fås 5-(2-fluorphenyl)-1,3-10 dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 210-215°C. Udbyttet er 25,5%.
Eksempel 2 I en 2 liters firhalset kolbe, der er udstyret med 15 røreværk, tilbagesvalingskøler og gastilledningsrør for ammoniak, anbringes der 600 ml ethanol og 31,2 hexamethylen-tetramin. Under omrøring ledes der ammoniak gennem den fremkomne reaktionsopløsning i så lang tid, at ethanolen mættes med ammoniak. Den fremkomne reaktionsblanding opvarmes til 20 tilbagesvaling. Under opretholdelse af tilbagesvalingsbetingelserne og gennemledningen af ammoniak tilsættes der i løbet af et tidsrum på 2 timer forsigtigt 40 g 2-brom-4·-chlor-2'-(2-chlorbenzoyl)-acetanilid. Den således fremkomne reaktionsblanding inddampes derefter til tørhed. Til rema-25 nensen sættes der 300 ml toluen og derefter 0,3 g p-toluen-sulfonsyre. Toluenopløsningen opvarmes til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles til 70°C. Efter afkølingen vaskes den med vand. Toluenekstrakten afkøles til stuetemperatur, og efter afkøling til 10°C skilles det dannede, krystallinske 30 produkt fra ved filtrering, vaskes med toluen og petroleums-ether og tørres natten over under formindsket tryk ved 100°C, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 200-200,5°C. Udbyttet er 68,3%.
10
DK 155326 B
Eksempel 3 I en 2 liters firhalset kolbe, der er udstyret med omrører, et gasindledningsrør til ammoniak og tilbagesvalingskøler, anbringes der 600 ml ethanol og 30,4 g hexame-5 thylentetramin. Gennem reaktionsblandingen ledes der ammoniak i så lang tid, at ethanolen overmættes. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling, og der tilsættes i løbet af 3½ time forsigtigt 40 g 2-brom-2·-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitro-acetanilid. Opvarmningen til tilbagesvaling og gennemled-10 ningen af ammoniak gennem reaktionsblandingen fortsættes i de næste 3 timer, hvorefter reaktionsblandingen inddampes til tørhed. Til remanensen sættes der 250 ml toluen og 0,04 g p-toluensulfonsyre. Blandingen opvarmes i 1 time til tilbagesvaling, og toluenfasen afkøles til 70°C. Den dannede 15 opløsning vaskes med vand, og toluenfasen afkøles dernæst til stuetemperatur. Produktet krystalliserer fra reaktionsblandingen. Krystallerne skilles fra ved filtrering, vaskes én gang med toluen og én gang med petroleumsether, hvorved der fås 5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-ben-20 zodiazepin-2-on med smp. 203-204°C. Udbyttet er 62,9%.
Eksempel 4 I en 12 liters trehalset kolbe, der er udstyret med køler og et gasindledningsrør for ammoniak, anbringes der 25 7,2 liter ethanol og 470,4 g hexamethylentetramin. Under omrøring ledes ammoniak gennem reaktionsopløsningen, indtil denne er overmættet. Under opvarmning til tilbagesvaling tilsættes der forsigtigt i løbet af 4 timer 480 g 2-chlor-acetamido-5-chlorbenzophenon. Den fremkomne reaktionsblanding 30 opvarmes i yderligere 2 timer til tilbagesvaling, idet også gennemledningen af ammoniak fortsættes. Den fremkomne reaktionsblanding henstilles dernæst natten over og inddampes derpå til tørhed under formindsket tryk. Til remanensen sættes der 2,4 liter toluen, og den fremkomne reaktionsblan-35 ding opvarmes til tilbagesvaling. Derpå tilsættes der 0,5 g p-toluensulfonsyre, og opvarmningen til tilbagesvaling fort- 11
DK 155326 B
sættes 1 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 70°C tilsættes der 1,5 liter varmt vand. Produktet, der udfældes ved afkøling til 20eC, skilles fra ved filtrering, vaskes og tørres under formindsket tryk, hvorved der fås 7-5 chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 213-214"C. Udbyttet er 80,3%.
På analog måde som ovenfor beskrevet kan der fremstilles 2-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on med smp. 225-235°C ud fra forbindelsen 2-(2-chloracet-10 amido-5-brombenzoyl)-pyridin.
Eksempel 5
En 12 liters trehalset kolbe, der er udstyret med et tætnet røreværk, tilbagesvalingskøler og et gasindledningsrør 15 for ammoniak, chargeres med 7,2 liter ethanol. Alkoholen opvarmes under omrøring på et dampbad til tilbagesvaling. Opløsningsmidlet mættes dernæst med ammoniak til en koncentration på ca. 0,6-0,7 vægtprocent. Efter fjernelse af varmebadet tilsættes der 493 g hexamethylentetramin. Op-20 varmningen fortsættes på ny, og der tilsættes langsomt og i små portioner 480 g 2-chloracetamido-5-chlorbenzophenon. Ammoniakken ledes stadig gennem den til tilbagesvaling opvarmede opløsning. Tilsætningen af chloracetamidoforbindelsen varer ca. 3-4 timer. Efter afsluttet tilsætning opvarmes 25 reaktionsblandingen yderligere i 2 timer til tilbagesvaling. Gennemledningen af ammoniakstrømmen afbrydes, og alkoholen fjernes ved vakuumdestillation.
Remanensen opslæmmes i 2,4 liter toluen og opvarmes til tilbagesvaling. Ved tilbagesvalingstemperatur tilsættes 30 der to gange 0,5 g p-toluensulfonsyre i løbet af 15 minutter.
Der udskilles en ringe mængde vand (ca. 1-2 ml). Krystal-lisatet afkøles derefter til 70°C, og den vandopløselige andel opløses ved tilsætning af 1,5 liter varmt vand (70°C).
Den heterogene blanding omrøres natten over, hvorved den 35 afkøles til stuetemperatur. Det udskilte produkt skilles fra ved filtrering, og det vaskes én gang med 250 ml koldt 12
DK 155326 B
vand og én gang med 250 ml kold toluen (o°C). Produktet tørres derefter til konstant vægt ved 80"C, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 213-214'C. Udbyttet er 80,7%.
5
Eksempel 6 I en 2 liters firhalset kolbe, der er udstyret med et røreværk, tilbagesvalingskøler og et gasindledningsrør til ammoniak, anbringes der 600 ml ethanol og 37,9 g hexa-10 methyentetramin under omrøring. Derefter ledes der ammoniak gennem den fremkomne reaktionsopløsning under opvarmning og omrøring, indtil reaktionsblandingen har nået tilbagesvalingstemperaturen. Dernæst sættes der forsigtigt 40 g 2-chloracetamido-5-nitro-benzophenon til den kogende opløsning.
15 Ammoniak ledes til stadighed gennem reaktionsblandingen, medens man vedbliver med opvarmningen til tilbagesvaling i yderligere 3 timer. Den fremkomne opløsning afkøles og inddampes til tørhed ved 50“C. Remanensen opløses i 300 ml toluen, der tilsættes 0,3 g p-toluensulfonsyre, og den frem-20 komne reaktionsopløsning opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Dernæst afkøles reaktionsblandignen til stuetemperatur, og det udskilte materiale skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Remanensen opløses i 435 1 methy-lenchlorid og filtreres derpå gennem Hyflo. Efter tilsætning 25 af 90 ml 3 N salpetersyre til filtratet udskilles der krystaller. Disse skilles fra ved filtrering, vaskes med methy-lenchlorid og tørres i 15 minutter. Krystallerne sættes under omrøring til 1 liter vand. Der tilsættes dernæst forsigtigt ammoniumhydroxidopløsning, indtil pH-værdien har 30 nået 8. Efter en halv times omrøring af den fremkomne reaktionsblanding skilles de udskilte krystaller fra ved filtrering, vaskes med koldt vand og tørres i 8 timer ved 80°C, hvorved der fås l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on med smp. 217-219°C. Udbyttet er 27,2%.
13
DK 155326 B
Eksempel 7
Til 1350 ml ethanol sættes der 90 g 2-chloracetamido- 5-chlorbenzophenon og 92,5 g hexamethylentetramin. Under tryk ledes ammoniak gennem den fremkomne reaktionsblanding, 5 og sidstnævnte opvarmes til tilbagesvaling og inddampes dernæst til tørhed under formindsket tryk. Remanensen udrives dernæst to gange med 250 ml varmt vand. Den vandige fase dekanteres fra, og den krystallinske remanens opvarmes på et dampbad i 30 minutter i 250 ml toluen og afkøles dernæst 10 til stuetemperatur. De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes to gange med 25 ml toluen og 25 ml petro-leumsether og tørres derefter til konstant vægt, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on med smp. 213-215°C. Udbyttet er 78%.
15
Eksempel 8 13,5 liter 95%'s ethanol, 900 g 2-chloracetamido-5-chlorbenzophenon og 925 g hexamethylentetramin anbringes under omrøring i en trykbeholder. Under omrøring mættes 20 reaktionsblandingen med ammoniak. Ammoniaktilførslen fjernes, og den fremkomne reaktionsblanding opvarmes i 3 timer til 70-80eC. Efter afkøling og afdampning af ammoniakken overføres reaktionsblandingen fra trykbeholderen til en destillationsbeholder. Blandingen inddampes på dampbad under for-25 mindsket tryk til tørhed. Til remanensen sættes der 2\ liter toluen og 5 g p-toluensulfonsyre, og den fremkomne blanding opvarmes til tilbagesvaling. Ca. 5 ml vand, der er blevet dannet, fjernes ved azeotropisk destillation. Efter afkøling til 70°C tilsættes der 3 liter vand med en temperatur på 30 70°C. Det således dannede krystallisat afkøles til 10-15°c i 1 time. Efter frafiltrering, vaskning af produktet med to gange 250 ml vand og én gang 250 ml kold (10°C) toluen og tørring til konstant vægt fås der 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 211-213,5°C. Ud-35 byttet er 66%.
14
DK 155326 B
Eksempel 9
En blanding af 17,5 g hexamethylentetramin (0,125 mol), 135,5 ml methanol og 80,5 g 2-(2-chlor-N-methylacet-amido)-5-chlorbenzophenon (0,25 mol) mættes med ammoniak.
5 Under omrøring opvarmes reaktionsblandingen langsomt til tilbagesvalingstemperatur, idet der gennem blandingen ledes en stadig strøm af ammoniak. Under reaktionen dannes forbindelsen 0 10 -°/chA®(CH2)6 c1® 15
Dette mellemprodukt isoleres ikke. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer, hvorefter ammoniakstrømmen afbrydes, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk. Remanensen optages i en blanding af 500 ml 20 toluen og 500 ml varmt vand. Toluenfasen skilles fra under omrøring, og dernæst tilsættes der 169 ml 3 N salpetersyre.
De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes med 50 ml toluen og optages påny i en blanding af 250 ml toluen og 250 ml vand. Der tilsættes 30 ml koncentreret 25 ammoniak (pH = 8). Toluenfasen skilles fra, vaskes med 250 ml vand, og dernæst inddampes den under formindsket tryk til tørhed, hvorved der fås 7-chlor-l-methyl-l,3-dihydro-5-phe-nyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 125-127°C. Udbyttet er 96,1%.
30
Eksempel 10
En blanding af 600 ml ethanol og 39,1 g hexamethylentetramin (0,279 mol) mættes under omrøring med ammoniak. Medens man stadig leder ammoniak gennem blandingen, opvarmes 35 denne langsomt til tilbagesvaling. Over et tidsrum på 4½ time tilsættes der i portioner 40 g 2-(2-chlor-N-methylacet- 15
DK 155326 B
amido)-5-chlorbenzophenon (0,124 mol) under dannelse af en forbindelse med formlen ?h3 s 5 -C-CHA+ (CH2)6 Cl" 10 ^—
Uden isolering af dette mellemprodukt fortsættes opvarmningen til tilbagesvaling i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk ved 50'C. Remanensen omrøres med 250 ml toluen og opvarmes til 15 tilbagesvaling. Dernæst tilsættes der to portioner p-tolu-ensulfonsyre, og opvarmningen til tilbagesvaling fortsættes i 1 time. Efter afkøling til 70“C vaskes toluenopløsningen med varmt vand til fjernelse af de opløselige salte og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen opløses 20 i varm ethanol (111 mol), og opløsningen afkøles til -10°C i 1 time. Den således fremkomne, krystallinske 7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on isoleres i en mængde på 29 g og har smp. 129-131°C. Inddampning af moderluden til ca. 50% giver yderligere 2 g slutprodukt med 25 smp. 127 °C.
Eksempel 11
En blanding af 1100 ml ethanol, 70,0 g hexamethylen-tetramin (0,5 mol), 58 ml 26%·s ammoniumhydroxidopløsning 30 og 308,2 g 2-chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 mol) opvarmes langsomt til tilbagesvaling under omrøring og gen-nemledning af ammoniak. Opvarmningen til tilbagesvaling fortsættes i 5 timer, hvorefter ammoniakstrømmen afbrydes, og reaktionsblandingen inddampes til tørhed under formindsket 35 tryk. Remanensen opvarmes til tilbagesvaling i 30 minutter i en blanding af 500 ml toluen og 500 ml vand og afkøles 16
DK 155326 B
dernæst langsomt til stuetemperatur. De udskilte krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes med 100 ml toluen og to gange med 250 ml varmt vand, hvorefter de tørres til konstant vægt. Den således fremkomne 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-5 2H-l,4-benzodiazepin-2-on smelter ved 210°C. Udbyttet er 83,5%.
Eksempel 12
En blanding af 1100 ml ethanol, 35 g hexamethylen-10 tetramin (0,25 mol), 58 ml 26%'s ammoniumhydroxidopløsning og 308,2 g 2-chlor-acetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 mol) omsættes som beskrevet i eksempel 11 med den undtagelse, at reaktionsblandingen opvarmes til 7 timer under tilbagesvaling i stedet for i 5 timer. Reaktionsproduktet, nemlig 7-chlor-15 l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on isoleres som beskrevet i eksempel 11 og smelter ved 208,5-209eC. Udbyttet er 81,6%.
Eksempel 13 20 En blanding af 550 ml methanol, 14,1 g hexamethylen- tetramin (0,1 mol) og 308,2 g 2-chloracetamido-5-chlorben-zophenon mættes under omrøring ved stuetemperatur med ammoniak. Blandingen opvarmes langsomt til tilbagesvaling under stadig gennemledning af ammoniak. Opvarmningen til 25 tilbagesvaling fortsættes i 24 timer, hvorefter ammoniakstrømmen fjernes, og det fremkomne krystallisat afkøles til stuetemperatur. Produktet skilles fra ved filtrering, vaskes med 2 gange 125 ml methanol og 4 gange 500 ml varmt vand og tørres, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-30 l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 213-215eC. Udbyttet er 62,3%.
Eksempel 14
En blanding af 300 ml ethanol og 20 g hexamethylen-tetramin (0,143 mol) mættes med ammoniak under omrøring og 35 opvarmning til tilbagesvaling. 18,1 g 2-chloracetamidoben-zophenon (0,066 mol) tilsættes i små portioner i løbet af 17
DK 155326 B
3-4 timer, medens en stadig strøm af ammoniak ledes gennem reaktionsblandingen. Efter endt tilsætning af 2-chloracet-amidobenzophenon fortsættes opvarmningen til tilbagesvaling i 3 timer. Ammoniakstrømmen afbrydes, og ethanolen fjernes 5 ved destillation under formindsket tryk. Den således fremkomne remanens optages i 200 ml chloroform og vaskes med 100 ml vand ved en temperatur på 50°C. Chloroformfasen inddampes til tørhed ved 308C, og den olieagtige remanens krystalliseres fra 100 ml toluen, hvorved der fås 1,3-dihydro-10 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smp. 184-186°C. Ud byttet er 86%.
Eksempel 15
En blanding af 275 ml methanol og 154,2 g 2-chlor-15 acetamido-5-chlorbenzophenon (0,5 mol) opvarmes til tilbagesvaling under stadig gennemledning af ammoniak. Ved tilbagesvalingstemperaturen tilsættes der 237 ml 37%'s formaldehydopløsning i løbet af ca. 40 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes dernæst til tilbagesvaling i 5 timer. Gen-20 nemledningen af ammoniakken afbrydes, og krystallisatet afkøles til stuetemperatur, filtreres, vaskes med to gange 125 ml methanol og fire gange 500 ml varmt vand og tørres, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on med smp. 211,5-214,58C. Udbyttet er 77,3%.
25
Eksempel 16
En blanding af 147,2 g paraformaldehyd og 55o ml methanol opvarmes til tilbagesvaling under omrøring og stadig gennemledning af ammoniak. Efter afkøling af det således 30 fremkomne krystallisat af hexamethylentetramin til stuetemperatur tilsættes portionsvis 308,2 g 2-chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 mol). Under gennemledning af ammoniak opvarmes reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 10 timer. Gennemledningen af ammoniak afbrydes, og reaktionsblandingen 35 afkøles til stuetemperatur, filtreres, vaskes med to gange 125 ml methanol og fire gange 500 ml varmt vand og tørres, 18
DK 155326 B
hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-ben-zodiazepin-2-on med smp. 212,5-215“C. Udbyttet er 81,4%.
Eksempel 17 5 I en beholder, der er udstyret med røreværk, tilba gesvalingskøler og gastilledningsrør for ammoniak samt en anordning til af dekantering, anbringes der 200 g paraformaldehyd (91%·s fnug) og 575 ml methanol, hvorefter der ledes gasformig ammoniak gennem blandingen. Der tilsættes dernæst 10 273,7 g 2-chloracetamidobenzophenon. Under gennemledning af en langsom, kontinuerlig ammoniakstrøm opvarmes blandingen til tilbagesvaling i 5 timer. Det fremkomne krystallisat destilleres til tilbagevinding af methanol. Dernæst sættes der 350 ml toluen til den krystallinsk remanens, og det 15 endnu tilstedeværende vand fjernes ved azeotrop destillation. Dernæst filtreres den varme toluenopløsning, og filtratet afkøles til krystallisation, hvorefter der kan isoleres 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smp. 180-181°C (ikke korrigeret). Udbyttet er 84,7%.
20
Eksempel 18 I en beholder, der er udstyret med røreværk, tilbagesvalingskøler og et gastilledningsrør for ammoniak, anbringes der ved stuetemperatur 147,2 g paraf ormaldehyd (91%'s 25 fnug), 550 ml methanol og 326,2 g 2-chloracetamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon. Blandingen omrøres, og der ledes ammoniak under overfladen. Dernæst opvarmes reaktionsblandingen til tilbagesvaling under stadig gennemledning af ammoniakgas i 10 timer. Derefter afkøles der til stuetempera-30 tur, og det krystallinske produkt skilles fra ved filtrering. Produktet vaskes med to gange 125 ml kold methanol (-10°C) og fire gange 500 ml varmt vand (60°C). Efter tørring fås der 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on med smp. 205,5-207°C (ikke korrigeret). Udbyttet 35 er 71%.
19
DK 155326 B
Eksempel 19 I en 5 liters trehalset kolbe, der er udstyret med røreværk og calciumchlorid-tørrerør, anbringes der 250 g 2-chlor-acetamido-5-chlorbenzophenon og 122,5 g hexamethylen-5 tetramin samt 2,5 liter acetonitril. Blandingen omrøres ved stuetemperatur ved 72 timer, idet begge udgangsmaterialer går i opløsning. Reaktionsproduktet med formlen H 0 —ccKgif,© (ch2)6 ci© 10 ^CXc=o 15 udkrystalliserer derefter, filtreres, vaskes med en ringe mængde frisk opløsningsmiddel og tørres, hvorved man får produktet med smp. 169-170°C.
89,7 g af det således fremkomne produkt opløses i 20 ethanolisk ammoniak. Under stadig gennemledning af gasformig ammoniak opvarmes den således fremkomne blanding i 5 timer til tilbagesvaling, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, som isoleres ved kendte metoder. Smp. 212-214°C. Udbyttet er 79,2%.
25
Eksempel 20 I en beholder med et rumfang på 1 liter, der er udstyret med en tilbagesvalingskøler, anbringes der 89,7 g af additionssaltet med formlen 30 H 0 ^______ Jj-C-CHjMj© (CH2)6 Cl© iXc==o o 20
DK 155326 B
61,6 g 2-chloracetamido-5-chlorbenzophenon, 22,4 ml 26%'s ammoniumhydroxidopløsning og 425 ml ethanol. Under gennen-ledning af ammoniak opvarmes blandingen i 5 timer til tilbagesvaling. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen 5 opvarmes derefter i 1 time i en blanding af 100 ml toluen og 100 ml vand til tilbagesvaling og afkøles til stuetemperatur. Det derved udfældede produkt skilles fra ved filtrering, vaskes med 20 ml vand og toluen og tørres, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 med smp. 210-213eC. Udbyttet er 85,4%.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1, ^benzodiazepine-on-derivater med den almene formel p 5 (—/ 10 i hvilken R1 betegner hydrogen, halogen, nitro eller tri-fluormethyl, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 car-bonatomer, og R3 betegner phenyl, o-halogenphenyl eller 2-pyridyl, ved omsætning af en forbindelse med den almene 15 formel 2 RO ^___^N-C CH2X
20 R1 p i hvilken R1, R2 og R3 har den ovenfor angivne betydning, og X betegner chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor, med 25 hexamethylentetramin i et indifferent organisk opløsningsmiddel, eventuelt under isolering af et mellemprodukt med den almene formel o R O 30 -£"CH2N® ^CH2>6 ^ OLc=o r3 35 i hvilken R1, R2, R3 og X har den ovenfor angivne betydning, DK 155326 B og påfølgende ringslutning deraf til den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, kendetegnet ved, at man (a) under den direkte gennemførelse af fremgangsmåden 5 (II-4!) eller - i tilfælde af isolering af mellempro duktet med formlen III - i trinnet (III-*I) og/eller i trinnet (II-»III) arbejder under tilførsel af ammoniak, og at man (b) pr. mol af forbindelsen med formlen II anvender mindst 10 0,1 mol hexamethylentetramin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes et udgangsmateriale, hvori R1 betyder chlor, R2 betyder hydrogen, og R3 betyder phenyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-15 net ved, at der anvendes et udgangsmateriale, hvori R1 betyder chlor, R2 betyder methyl og R3 betyder phenyl.
DK457773A 1972-08-21 1973-08-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater DK155326C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28221772A 1972-08-21 1972-08-21
US28221772 1972-08-21
US35981473A 1973-05-14 1973-05-14
US35981473 1973-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK155326B true DK155326B (da) 1989-03-28
DK155326C DK155326C (da) 1989-08-14

Family

ID=26961312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK457773A DK155326C (da) 1972-08-21 1973-08-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5911589B2 (da)
AR (1) AR198108A1 (da)
AT (1) AT341527B (da)
AU (1) AU472777B2 (da)
CA (1) CA1012535A (da)
CH (1) CH578544A5 (da)
DD (1) DD107040A5 (da)
DE (1) DE2340159A1 (da)
DK (1) DK155326C (da)
ES (1) ES418014A1 (da)
FI (1) FI57939C (da)
FR (1) FR2197003B1 (da)
GB (1) GB1392681A (da)
HU (1) HU170153B (da)
IE (1) IE38091B1 (da)
IL (1) IL42947A (da)
LU (1) LU68269A1 (da)
NL (1) NL179582C (da)
NO (1) NO139481C (da)
PH (1) PH13640A (da)
PL (1) PL99162B1 (da)
SE (1) SE408302B (da)
SU (1) SU550980A3 (da)
YU (1) YU219873A (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334792A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Scherico Ltd Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones
CN113149915B (zh) * 2021-03-01 2024-03-15 中国科学院成都有机化学有限公司 一种合成氯硝西泮化合物的方法
CN116023342B (zh) * 2021-10-26 2024-06-25 江苏昱林生物科技有限公司 一种高纯度氯硝西泮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK127428B (da) * 1969-10-16 1973-11-05 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1136709B (de) * 1959-12-10 1962-09-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen
BE785962A (fr) * 1971-07-08 1973-01-08 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de benzodiazepine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK127428B (da) * 1969-10-16 1973-11-05 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Also Published As

Publication number Publication date
NO139481C (no) 1979-03-21
ATA720773A (de) 1977-06-15
JPS5911589B2 (ja) 1984-03-16
LU68269A1 (da) 1975-05-21
DE2340159C2 (da) 1989-01-19
NO139481B (no) 1978-12-11
AR198108A1 (es) 1974-05-31
NL179582B (nl) 1986-05-01
FI57939B (fi) 1980-07-31
IL42947A0 (en) 1973-11-28
GB1392681A (en) 1975-04-30
ES418014A1 (es) 1976-03-16
JPS4956992A (da) 1974-06-03
FR2197003A1 (da) 1974-03-22
CA1012535A (en) 1977-06-21
SE408302B (sv) 1979-06-05
FI57939C (fi) 1980-11-10
HU170153B (da) 1977-04-28
PL99162B1 (pl) 1978-06-30
AU5918073A (en) 1975-02-13
DD107040A5 (da) 1974-07-12
AT341527B (de) 1978-02-10
IL42947A (en) 1977-01-31
YU219873A (en) 1982-06-30
IE38091B1 (en) 1977-12-21
AU472777B2 (en) 1976-06-03
CH578544A5 (da) 1976-08-13
NL7311507A (da) 1974-02-25
DK155326C (da) 1989-08-14
SU550980A3 (ru) 1977-03-15
DE2340159A1 (de) 1974-03-07
IE38091L (en) 1974-02-21
FR2197003B1 (da) 1978-01-13
NL179582C (nl) 1986-10-01
PH13640A (en) 1980-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Finnegan et al. Preparation and isomerization of 5-alkylaminotetrazoles
CA1067491A (en) Diazepine derivatives
SU507233A3 (ru) Способ получени производных изоиндолина или их солей
DK155326B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1,4-benzodiazepin-2-on-derivater
CA1049009A (en) 6h-thieno (3,2-f)-s-triazolo (4,3-a)-(1,4) diazepines
US3703525A (en) Triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine derivatives
US3996209A (en) Process for preparing benzodiazepines
US3202699A (en) Carbobenzoxyglycylamino-benzophenones
US3562325A (en) 2-(n,n-(amino lower alkyl)-(arylsulfonyl))-amino benzophenones and derivatives
US3198789A (en) Certain j-amino-s-phenyl-l,j-dihydro-zh- l,x-benzxraazepin-z-qnx c compounds
US3120521A (en) 2-methyl-7-trifluoromethyl-4h-3, 1 benzoxazine-4-one
US3657223A (en) Process for the preparation of benzodiazepin-2-one derivatives
US3182066A (en) Aminophenyl-pyridyl ketones
US3297685A (en) Process for the preparation of 2-oxo benzodiazepines
US3197467A (en) Process for preparing 1, 3-dihydro-3-hydroxy-2h-1, 4-benzodiazepin-2-ones
US3311612A (en) Process for preparing
US3290292A (en) 1, 1'-lower alkylene-bis
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates
US3849434A (en) Process for preparing triazolobenzodiazepines
JPS61178970A (ja) 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法
US3501460A (en) Dehydration process for forming benzodiazepines
USRE28315E (en) Cooc.hi
US3439016A (en) 2-amino-2' and 4'-cyanobenzophenones
US3475415A (en) Process for the preparation of 1,3-dihydro-2-oxo-5-aryl - 2h - 1,4 benzodiazepines bearing in the 3-position thereof,an esterified carboxy group
US3576868A (en) Benzoyl amino ethyl aniline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed