DE2340159A1 - Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivatenInfo
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Description
RAU 4008/252
F. Hofimann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff oder nieder
Alkyl und R Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.
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Kbr/20.7.73
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
R, O
-CH2X
II
worin R,, Rp und R, obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod,
vorzugsweise Chlor, bedeuten,
mit Hexamethylentetramin in einem inerten organischen Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Isolierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel
S-CH2N,,** (CH2) 6
III
worin R,, Rp, R, und X obige Bedeutung
haben,
und ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Verlauf des Verfahrens
Ammoniak verwendet.
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Der in dieser BeSchreibung verwendete Ausdruck
"nieder Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte
Kohlenwasserstoff gruppen wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl und dgl. Bedeutet R2 nieder Alkyl, dann ist Methyl
bevorzugt. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier
Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod, sofern nicht anders angegeben. Bedeutet R- Halogen, dann sind die Halogene
Chlor und Brom, besonders Chlor,bevorzugt. Bedeutet R, o-Halophenyl, dann sind o-Chlorphenyl und o-Fluorphenyl,
ganz besonderso-Fluorphenyl, bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7^hlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydr O-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
5-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2^-on,
5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
sowie die 1-Methylderivate dieser Verbindungen.
sowie die 1-Methylderivate dieser Verbindungen.
Der Stand der Technik offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der Formel I unter Verwendung
einer Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial und Hexamethylentetramin. In diesem bekannten Verfahren werden
, jedoch,beispielsweise wenn R2 im Ausgangsmaterial Wasserstoff
bedeutet, nicht besonders gute Ausbeuten erhalten.
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Es wurde nun festgestellt, dass man - unabhängig vom verwendeten Ausgangsmaterial - die Verbindungen der Formel I
in besserer Ausbeute erhält als in dem oben genannten, bekannten Verfahren, das in Journal of Heterocyclic
Chemistry, 2» 11T^ (1970) beschrieben ist, wenn man die
Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak durchführt, oder, wenn
dieser Umsetzung eine Behandlung mit Ammoniak folgt. Demgemäss
ermöglicht die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel· II
und Hexamethylentetramin in einem einfachen und leicht durchführbaren Verfahren, gemäss welchem die Endprodukte in
höherer Ausbeute erhalten werden als nach dem oben genannten, bekannten Verfahren. Im weiteren erhält man die Verbindungen
der Formel I in hoher Reinheit, wenn man die nachfolgend beschriebenen Verfahrensmassnahmen durchführt.
In einem Verfährensaspekt der vorliegenden Erfindung, nämlich der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit
Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak, wird die Umsetzung in Gegenwart Irgend eines, für den Zweck der vorliegenden
Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Solche geeignete,inerte organische Lösungsmittel
umfassen niedere Alkenole wie Methanol, Aethanol, n-Butanol und dgl., Dimethylformamid und ähnliche inerte
organische Lösungsmittel sowie wässrige Mischungen davon, z.B. wässriges Aethanol (95$),wässriges Butanol. Das
Lösungsmittel soll so gewählt werden, dass das Ausgangsmaterial darin löslich ist, und dass das Lösungsmittel
nicht in die Reaktion eingreift. Bevorzugt sind niedere Alkanole wie Methanol oder Aethanol. Weiters soll das
Lösungsmittel so ausgewählt werden, dass es die Eigenschaft besitzt ,Ammoniak zu lösen und der Reaktion zuzuführen.
Temperatur und Druck sind für eine erfolgreiche Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens nicht kritisch.
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Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa Rückflusstemperatür
der Reaktionsmischung durchgeführt. Besonders bevorzugt
werden erhöhte Temperatüren angewendet. Ganz besonders geeignet ist eine Temperatur bei ungefähr Rückflusstemperatür
der Reaktionsmischung. Weiters kann die Reaktion auch unter Druck durchgeführt werden, um die Ammoniakkonzentration
in der Reaktionsmischung zu erhöhen.
Vorzugsweise wird das Ammoniak- in solchen Mengen zum
Reaktionsmedium zugegeben, dass das inerte organische Lösungsmittel mit Ammoniak gesättigt ist. Wie oben angedeutet,
wird die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, da im allgemeinen
weniger Ammoniak nötig ist, um ein Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen zu sättigen. Für eine erfolgreiche
Durchführung der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin wird gewöhnlich nur eine kleine
molare Menge von Ammoniak benötigt. So wird in einem bevorzugten Verfahrensaspekt ein Lösungsmittel ausgewählt,
welches die Eigenschaft besitzt, das Ausgangsmaterial zu lösen, jedoch schon mit relativ kleinen molaren Mengen an
Ammoniak übersättigt ist.
Beispielsweise wird in einem bevorzugten Aspekt Aethanol verwendet. Dieses ist gesättigt, wenn ungefähr
1 Mol % Ammoniak vorhanden ist. Diese Prozentangabe wird
nach einem Bruch berechnet, dessen Numerator die molare Menge Ammoniak ist, die benötigt wird, um das Lösungsmittel
zu übersättigen, und dessen Divisor die Summe der molaren Mengen an Hexamethylentetramin, Verbindung ier
Formel II und im Reaktionsgemisch vorhandenem Ammoniak ist. Die Löslichkeit von Ammoniak in jedem für den Zweck
der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel kann leicht anhand von bekannten Nachschlage-
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werken bestimmt werden. Mit dieser Bestimmung kann auch das geeignete»inerte organische Lösungsmittel leicht er-■
mittelt werden. Wie oben angedeutet, bewirkt die Verwendung
" von Druck eine Erhöhung der Ammoniak-Konzentration im Reaktionsmedium über die Konzentration hinaus, die normalerweise
benötigt wird, um das inerte organische Lösungsmittel zu sättigen. So wird in einer bestimmten Ausführungsform
die Reaktion unter einem Druck von ungefähr einer bis ungefähr zwei Atmosphären durchgeführt. Höhere Ammoniak-Konzentrationen
können leicht dadurch erreicht werden, dass man ein geeignetes, wässriges, inertes organisches Lösungsmittel
verwendet.
Es wurde beobachtet, dass bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ein Zwischenprodukt der obigen
Formel III gebildet wird. Dieses Zwischenprodukt kann man mit oder ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium, in welchem
es gebildet worden ist, mit Ammoniak zur erwünschten Verbindung der Formel I umsetzen.
So kann eine Verbindung der Formel III, besonders eine solche, worin R? nieder Alkyl bedeutet, aus dem
Reaktionsgemisch isoliert und mit Ammoniak- behandelt werden,
wobei man eine entsprechende Verbindung der Formel I erhält. Andererseits kann man auch eine Verbindung der
Formel II und Hexamethylentetramin zum Lösungsmittel geben und das Ammoniak erst danach,ohne Isolierung der Verbindung
der Formel III,zuführen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zwischenprodukt der Formel III nicht isoliert,
sondern mit Ammoniak,ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium» umgesetzt. Dies trifft vor allem dann zu, wenn Rp
Wasserstoff bedeutet.
Man kann eine Verbindung der Formel III auch anders herstellen als oben beschrieben. Zum Beispiel kann man in
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analoger Weise, wie im oben erwähnten Artikel in Journal of Heterocyclic Chemistry beschrieben, eine Verbindung
der Formel II und Hexamethylentetramin unter Rühren bei Raumtemperatur zu einem Lösungsmittel mit niederer
Polarität,wie Acetonitril, geben und das Zwischenprodukt der Formel III isolieren. Die so erhaltene Verbindung
der Formel III wird nach Isolierung aus dem Lösungsmittel, in welchem sie hergestellt worden ist, mit Ammoniak
umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhält. Wie für einen
Fachmann naheliegend, verläuft die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit Ammoniak unter den gleichen
Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II
aus Hexamethylentetramin und Ammoniak beschrieben sind. Demgemäss können zur Umsetzung eines Zwischenproduktes
der Formel III mit Ammoniak die gleichen Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel, die oben im Zusammenhang mit der Herstellung
einer Verbindung der Formel I genannt sind, angewendet werden, mit der Ausnahme, dass kein Hexamethylentetramin
zur Reaktion gegeben wird.
Wie aus dem obigen klar hervorgeht, besteht die Erfindung darin, dass man Ammoniak zum Reaktionsmedium,
in welchem Hexamethylentetramin und eine Verbindung der Formel II, bzw. ein Zwischenprodukt der Formel III vorhanden
ist, zugibt. Die Art der Ammoniakzugabe zum Reaktionsgemisch ist nicht kritisch. Beispielsweise kann
man das Hexamethylentetramin und das Ammoniak zum inerten organischen Lösungsmittel geben und erst danach die
Verbindung der Formel II zugeben. Auf der anderen Seite kann man auch das Ammoniak in einem inerten organischen
Lösungsmittel lösen und danach eine Verbindung der Formel II und Hexamethylentetramin oder das Zwischenprodukt der
Formel III zum Reaktionsgemisch zugeben. ■
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Wie bereits oben erwähnt, ist die Art und Weise der Ammoniakzugabe nicht kritisch. In einer bevorzugten
Ausführungsform wird das Ammoniak zugegeben, indem man gasförmiges Ammoniak durch das Reaktionsgemisch leitet.
Gemäss einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann
dem Reaktionsgemisch das Ammoniak auch mit Hilfe von einem Ammoniak-lieferenden Reagens zugeführt werden, beispielsweise
Ammoniumcarbonat, welches sich im Lösungsmittelmedium,wie
Aethanol, das zum Rückfluss erhitzt wird, zu Ammoniak zersetzt. Bei Verwendung eines Ammoniak
liefernden Reagens anstelle von Ammoniak selbst sind die Ausbeuten gewöhnlich nicht so gut.
Ein besonders bemerkenswertes Merkmal des erfindungsgemässen
Verfahrens besteht in der Tatsache, dass grössere molare Ueberschüsse an Hexamethylentetramin für eine
erfolgreiche Durchführung des Verfahrens nicht erforderlich sind. So erhält man beispielsweise bereits bei Verwendung
von nur 0,1 Mol pro Mol verwendetes Ausgangsmaterial der Formel II die erwünschte Verbindung der Formel I; vorzugsweise
jedoch verwendet man etwa 0,5 Mol Hexamethylentetramin. So bietet die vorliegende Erfindung einen
zusätzlichen und besonders bemerkenswerten Vorteil, indem die für die Reaktion notwendige Menge Hexamethylentetramin
auf ein Mindestmass herabgesetzt wird und,als Folge davon, die Herstellungskosten des Endproduktes reduziert
werden können, ohne eine entsprechende Ausbeuteeinbusse. Wegen dieses bemerkenswerten Vorteils ist das
erfindungsgemässe Verfahren kommerziell besonders interessant.
Es sollte darauf hingewiesen werden, dass die Ausbeuten etwas schlechter werden, wenn man weniger als
0,5 Mol Hexamethylentetramin verwendet. Verwendet man jedoch 0,5 Mol Hexamethylentetramin, so erhält man die erwünschten
Verbindungen der Formel I in ausgezeichneten Ausbeuten und sehr guter Qualität.
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Bei Durchführung der oben beschriebenen Verfahrenämassnahmen, besonders bei Verwendung eines Ausgangsmaterials
der Formel II, worin Rp Wasserstoff bedeutet, wurde beobachtet,
dass die Reaktion von Hexamethylentetramin mit einer Verbindung der Formel II unter Bildung von Formaldehyd
verläuft. Das im Reaktionsgemisch vorhandene Ammoniak reagiert mit dem so gebildeten Formaldehyd unter
Neubildung von Hexamethylentetramin. Weiter wurde auch festgestellt, dass die erwünschten Verbindungen der Formel I
auch durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak
hergestellt werden können.
in diesem Verfahrensaspekt kann man wasserfreien Formaldehyd (Paraforialdehyd) oder wässrigen Formaldehyd
(38?Siges Formalin) verwenden. Temperatur und Druck sind
für eine erfolgreiche Durchführung dieses Verfahrensaspektes nicht kritisch. Die Reaktion wird' jedoch vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur, beispeislweise bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Die vielen, für
den Zweck der vorliegenden Erfindung geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel umfassen die Lösungsmittel,
die oben im Zusammenhang mit der Bildung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II, Hexamethylentetramin
und Ammoniak genannt worden sind. Demgemäss können als geeignete Lösungsmittel aufgezählt werden:
Methanol, Aethanol, n-Butanol und dgl., Dimethylformamid
und ähnliche inerte organische Lösungsmittel, sowie wässrige Mischungen davon, z.B. wässriges Aethanol oder Methanol.
Auch hier wiederum soll das Lösungsmittel so ausgewählt werden, das Ausgangsmaterial darin löslich ist,und dass das
Lösungsmittel nicht in die Reaktion eingreift. Bevorzugt sind Methanol und/oder Aethanol.
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Aus dem obigen folgt,dass in diesem Verfahrensaspekt der Formaldehyd mit dem Ammoniak, welches in
molarem Ueberschuss vorhanden ist, unter Bildung von Hexamethylentetramin
reagiert, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, welche mit oder ohne.Isolierung, vorzugsweise
ohne Isolierung,in eine Verbindung der Formel I übergeführt wird'. Die Menge und die Art und Weise wie
das Ammoniak zur Reaktionsmischung zugegeben wird, sind die gleichen wie oben für die Herstellung einer Verbindung
der Formel I unter Verwendung von Hexamethylentetramin und Ammoniak angegeben. Demgemäss wird in einer bevorzugten
Ausführungsform das Lösungsmittel mit Ammoniak gesättigt, vorzugsweise indem man Ammoniak durch das Lösungsmittel
leitet.
Die folgenden Beispiele illustrieren das erfinaungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius
angegeben.
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In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rührwerk, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr für
Ammoniak,werden 600 ml Aethanol und 31»7 g Hexamethylentetramin
vorgelegt. Dann wird unter Rühren Ammoniak durch die Reaktionslösung geleitet, bis das Reaktionsmedium mit
Ammoniak gesättigt ist. Die gesättigte Lösung wird zum Rückfluss erhitzt,während das Durchleiten von Ammoniak
fortgesetzt wird. Danach werden 78 g 2-Brom-2'-(2-fluorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid
vorsichtig über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben, während die Rückflussbedingungen
weiter aufrecht erhalten werden. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden weiter zum Rückfluss
erhitzt und dann unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 300 ml Toluol
und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann auf ungefähr 70° abgekühlt
und mit Wasser gewaschen. Die Toluolschicht wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das kristalline Produkt.
durch Filtration abgetrennt, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 210-215° erhält.
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rührwerk, Rückflusskühler und G-aseinleitungsrohr für
Ammoniak,werden 600 ml Aethanol und 31,2 g Hexamethylen- *
tetramin vorgelegt. Unter Rühren wird solange Ammoniak durch die erhaltene Reaktionslösung geleitet, bis das
Aethanol mit Ammoniak gesättigt ist. Die erhaltene Reaktionsmischung wird zum Rückfluss erhitzt. Unter Beibehaltung
der Rückflussbedingungen und des Durchleitens von Ammoniak,
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werden vorsichtig 40 g 2-Brom-4'-chlor-2 '-(2-chlorbenzoyl)-acetanilid
innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene
eingedampft. Zum Rückstand werden 300 ml Toluol und dann
0,3 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Toluollösung wird zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf
70° abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird sie mit heissem Wasser gewaschen. Der Toluolextrakt wird auf Raumtemperatur abgekühlt.
Nach Abkühlen auf 10° wird das geformte,
kristalline Produkt abfiltriert, mit Toluol und Petroläther gewaschen und über Facht unter vermindertem Druck bei
100° getrocknet, wobei man 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on,
vom Schmelzpunkt 200-200,5° erhält.
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit Rückflusskühler,
einem G-aseinleitungsrohr für Ammoniak und Rührwerk,
werden 600 ml Aethanol und 30,4 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Durch die Reaktionslösung wird solange Ammoniak
durchgeleitet bis das Aethanol übersättigt ist. Die Reaktionsmischung wird zum Rückfluss erhitzt»und es werden
innerhalb eines Zeitraumes von 3 1/2 Stunden vorsichtig 40 g 2-Brom-2'-(2-chlorbenzoyl)-4'-nitroacetanilid zugegeben.
Das Erhitzen zum Rückfluss und das Durchleiten von Ammoniak durch die Reaktionsmischung wird für die
nächsten 3 Stunden fortgesetzt und danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden
250 ml Toluol und 0,4 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Mischung wird während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die
Toluolphase wird auf 70° abgekühlt. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die Toluolphase wird dann auf
Raumtemperatur abgekühlt. Das Produkt kristallisiert aus
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dem Reaktionsgemisch. Die Kristalle werden abfiltriert, einmal mit Toluol und einmal mit Petroläther gewaschen
und getrocknet, wobei man 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 203-204° erhält.
In einem 12-Liter-3-Halskolben,ausgerüstet mit
Kühler und einem G-aseinleitungsrohr für Ammoniak,werden
7,2 Liter Aethanol und 470,4 g Hexamethylentetramin vorgelegt. Unter Rühren wird Ammoniak durch die Reaktionslösung geleitet bis diese übersättigt ist. Unter Erhitzen
zum Rückfluss werden 480 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon vorsichtig innerhalb eines Zeitraumes von 4 Stunden
zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für 2 weitere Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei auch das Durchleiten
von Ammoniak fortgesetzt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann über Nacht stehengelassen und danach unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Zum Rückstand werden 2,4 Liter Toluol gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt. 0,5 g p-Toluolsulfonsäure
werden dann zugegeben und das Erhitzen zum Rückfluss während 1 Stunde fortgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 70°»werden 1,5 Liter heisses Wasser zugegeben.
Das Produkt, welches beim Abkühlen auf 20° ausfällt, wird abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet,
wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 213-214° erhält.
In analoger Weise wie oben beschrieben, kann man 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
Schmelzpunkt 225-235°, aus 2-(2-Chloracetamido-5-brombenzoyl)pyridin
herstellen.
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Ein 12-Liter-3-Halskolben, versehen mit einem abgedichteten
Rührwerk, Rückflusskühler und einem Gaseinleitungsrohr für Ammoniak,wird mit 7,2 Liter Aethanol beladen.
Der Alkohol wird unter Rühren auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach mit
Ammoniak gesättigt (auf eine Konzentration von ungefähr 0,6 bis 0,7 Gew.?S)«Nach Entfernen des Heizbades
werden 493 g Hexamethylentetramin zugegeben. Das Erwärmen wird fortgesetzt und 480 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon
werden langsam in kleinen Portionen zugegeben. Das Ammoniak wird ständig durch die zum Rückfluss erwärmte
Lösung geleitet. Die Zugabe der Chloracetaaidoverbindung dauert etwa 3-4 Stunden. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch während weiteren 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Durchleiten des Ammoniaks tr ones wird,
abgebrochen und der Alkohol durch Vakuumdestillation entfernt
.
Der Rückstand wird in 2,4 Liter Toluol aufgeschlämmt
und zum Rückfluss erhitzt. Bei Rückflusstemperatur werden zweiaal 0,5 g p-Toluolsulfonsäure innerhalb von 15 Minuten
zugegeben. Eine kleine Menge Wasser (ca. 1-2 ml) scheidet sich ab. Das Kristallisat wird dann auf 70° gekühlt und
der wasserlösliche Anteil durch Zugabe von 1,5 Liter heisses (70°) Wasser gelöst. Das heterogene Gemisch wird
über Nacht gerührt, wobei es sich auf Raumtemperatur abkühlt. Das Produkt, welches sich abscheidet, wird durch
Filtration abgetrennt, einmal mit 250 ml kaltem Wasser und einmal mit 250 ml kaltem (0°) Toluol gewaschen. Das
Produkt wird dann bis zum konstanten Gewicht bei SO0 getrocknet,
wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 213-214° erhält.
In einem 2-Liter-4-Halskolben, ausgerüstet mit einem
Rührwerk, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr für Ammoniak ,werden 600 ml Aethanol und 37,9 g Hexamethylentetramin
unter Rühren vorgelegt. Dann lässt man durch die erhaltene Reaktionslösung unter Erwärmen und Rühren Ammoniak
durchleiten bis das Reaktionsgemisch die Rückflusstemperatur erreicht hat. Dann werden vorsichtig zur siedenden Lösung
40 g 2-Chloracetamido-5-nitro-benzophenon gegeben. Ammoniak wird stetig durch das Reaktionsgemisch geleitet,während
man das Erwärmen zum Rückfluss für weitere 3 Stunden fortsetzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und bei 50°
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 3^0 ml
Toluol gelcst, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure werden dazugegeben
und die erhaltene Reaktionslösung während 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur gekühlt und das ausgeschiedene Material abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der
Rückstand wird in 435 ml Methylenchlorid gelöst und dann durch Hyflo filtriert. Nach Zugabe von 90 ml 3 II Galpetersäure
zum Filtrat, scheiden sich Kristalle ab. Diese werden abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und während
15 Minuten getrocknet. Die Kristalle werden unter Rühren zu einem Liter Wasser gegeben. Ammoniumhydroxid wird dann
vorsichtig zugegeben bis das pH 8 erreicht hat. Nach halbstündigem Rühren der erhaltenen Reaktionsmischung werden
die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit kaltem V/asser gewaschen und während 3 Stunden bei 80° getrocknet, wobei
man 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin^2-on
vom Schmelzpunkt 217-219° erhält.
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Zu 1350 ml Aethanol werden 90 g 2.-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon
und 92,5 g Hexamethylentetramin gegeben. Unter Druck wird Ammoniak durch das erhaltene Reaktionsgemisch geleitet, dieses zum Rückfluss erhitzt und danach
unter vermindertem Druek zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann zweimal mit 250 ml heissem Wasser zerrieben.
Die wässrige Phase wird abdekantiert und der kristalline Rückstand während 30 Minuten in 250 ml Toluol
auf einem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert,
zweimal mit 25 ml Toluol und 25 ml Petroläther gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei man
7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 213-215° erhält.
13,5 Liter 95/^iges Aethanol , 900 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon
und 925 g Hexamethylentetramin werden unter Rühren in einem Druckgefäss vorgelegt. Unter Rühren
wird das Reaktionsgemisch mit Ammoniak gesättigt. Die Aaimoniakzufuhr wird entfernt und das erhaltene Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf 70 - 80° erwärmt. Nach Abkühlen
und Verdampfenlassen des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch aus dem Druckgefäss in ein Destillationsgefäss
überführt. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Zum
Rückstand werden 2 1/2 Liter Toluol und 5 g p-Toluolsulfonsäure
gegeben und das erhaltene Gemisch zum Rückfluss erhitzt. Ca. 5 ml Wasser, welche sich gebildet haben, werden durch
azeotrope Destillation entfernt. Nach Abkühlen auf 70° werden 3 Liter 70°-iges Wasser zugegeben. Das so erhaltene Kristalli-
409810/1159
sat wird für 1 Stunde auf 10 bis 15° gekühlt. Nach Abfiltrieren, Waschen des Produktes mit zweimal 250 ml
Wasser und einmal 250 ml kaltem (10°) Toluol und Trocknen bis zum konstanten Gewicht, erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 211-213,5°
Eine Mischung von 17»5 g Hexamethylentetramin (0,125 Mol), 135,5 ml Methanol und 80,5 g 2-(2-Chlor-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon
(0,25 Mol) wird . mit Ammoniak gesättigt. Unter Rühren wird das Reaktionsgemisch langsam auf.Rückflusstemperatur erhitzt,wobei
ein stetiger Strom von·Ammoniak durch die Mischung geleitet
wird. Während der Reaktion bildet sich
Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt,
danach wird der Ammoniakstrom unterbrochen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
wird in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 500 ml heissem Wasser aufgenommen. Die Toluolphase wird unter Rühren
abgetrennt und danach werden 169 ml 3 N Salpetersäure zugegeben. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert,
mit 50 ml Toluol gewaschen und wiederum in einem Gemisch von
/»098 10/1 159
250 ml Toluol und 250 ml Wasser aufgenommen. 30 ml konzentriertes
Ammoniak wird zugegeben (pH 8). Die Toluolphase wird abgetrennt, mit 250 ml Wasser gewaschen und dann
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 7-Chlor-l-methyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 125-127° erhält.
Ein Gemisch von 600 ml Aethanol und 39,1 g Hexamethylentetramin
(0,279 Mol) wird unter Rühren mit Ammoniak gesättigt. Während man weiterhin Ammoniak durch das
Gemisch leitet, wird dieses langsam zum Rückfluss erhitzt. Ueber einen Zeitraum von 4 1/2 Stunden werden 40 g 2-(2-Chlor-N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon
(0,124 Mol) in Portionen unter Bildung von
CH3 O
(CH2)
zugegeben. Ohne Isolierung dieses Zwischenproduktes wird das Erhitzen zum Rückfluss für weitere 2 Stunden fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird
mit 250 ml Toluol gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Dann werden 2 Portionen p-Toluolsulfonsäure zugegeben und das
Erhitzen zum Rückfluss für 1 Stunde fortgesetzt. Nach Abkühlen auf 70° wird die Toluollösung mit heissem Wasser
gewaschen,um die löslichen Salze zu entfernen,und unter ver-
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mindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird
in heissem Aethanol (111 Mol) gelöst,und die Lösung für
eine Stunde-auf -10° abgekühlt. Das so erhaltene kristalline
7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
wird isoliert, Schmelzpunkt 129-131°· Einengen der Mutterlauge auf ca. 50# liefert weiteres Endprodukt vom
Schmelzpunkt 127°.
Eine Mischung von 1100 ml Aethanol, 70,0 g Hexamethylentetramin (0,5 Mol), 58 ml 26fo±ger Ammoniumhydroxidlösung
und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) wird unter Rühren und Durchleiten von Ammoniak
langsam zum Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluss •wird während 5 Stunden fortgesetzt, danach wird der
Ammoniakstrom unterbrochen und das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird während 30 Minuten in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 500 ml Wasser zum Rückfluss erhitzt und dann langsam
auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Toluol und zweimal 250 ml
heissem Wasser gewaschen und dann bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Das so erhaltene 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
schmilzt bei 210°.
Ein Gemisch von 1100 ml Aethanol, 35 g Hexamethylentetramin (0,25 Mol), 58 ml 26^iger Aamoniumhydroxidlösung
und 308,2 g 2-Chloracetamido-5-ehlorbenzophenon (1,0 Mol) wird wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, nit der Ausnahme,
dass man das Reaktionsgemisch,anstelle von 5 , 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt, nämlich 7-Ghlor-
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l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wird,wie
in Beispiel 11 beschrieben, isoliert und schmilzt bei 208,5-209°.
Ein Gemisch von 550 ml Methanol, 14,1 g Hexamethylentetramin
(0,1 Mol) und 308,2 g 2-Ghloracetamido-5-chlorbenzophenon
wird unter Rühren" bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt. Die Mischung wird unter stetigem
Durchleiten von Ammoniak langsam zum Rückfluss erhitzt. Das Erhitzen zum Rückfluss wird während 24 Stunden fortgesetzt,
danach wird der Ammoniakstrom entfernt und das erhaltene Kristallisat auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Produkt wird abfiltriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heissem Wasser gewaschen und getrocknet, .
wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 213-215° erhält.
Ein Gemisch von 300 ml Aethanol und 20 g Hexamethylentetramin (0,143 Mol) wird unter Rühren und Erhitzen
zum Rückfluss mit Ammoniak gesättigt. 18,1 g 2-Chloracetamidobenzophenon
(0,066 Mol) wird in kleinen Portionen innerhalb eines Zeitraumes von 3 bis 4 Stunden zugegeben,
während ein stetiger Strom von Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Nach beendeter Zugabe von 2-Chloracetamidobenzophenon
wird das Erhitzen zum Rückfluss während 3 Stunden fortgesetzt. Der Ammoniakstrom wird unterbrochen
und das Aethanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird in 200 ml Chloroform
aufgenommen und mit 100 ml 50°igem Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird bei 30° zur Trockene eingedampft,
und der ölige Rückstand aus 100 ml Toluol kristallisiert,
409810/1159
wobei man l,3-Dinydro-5-phenyl-2H-l,4-"benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 184-186° erhält.
Ein Gemisch von 275 ml Methanol und 154,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon
(0,5 Mol) wird unter stetigem Durchleiten von Ammoniak zum Rückfluss erhitzt. Bei der
Rückflusstemperatur werden 237 ml einer 37$igen Pormaldehydlösung
innerhalb von etwa 40 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 Stunden zum Rückfluss
erhitzt. Das Durchleiten des Ammoniaks wird abgebrochen und das Kristallisat auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert,
mit zweimal 125 ml Methanol und viermal 500 ml heissem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 211,5-214,5° erhält.
Ein Gemisch von 147,2 g. Paraformaldehyd und 550 nl Methanol wird unter Rühren und stetigem Druchleiten von
Ammoniak zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des so erhaltenen Kristallisates von Hexamethylentetramin auf Raumtemperatur
,werden 308,2 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon (1,0 Mol) portionsweise zugegeben. Unter Durchleiten
von Ammoniak wird das Reaktionsgemisch während 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Durchleiten von Ammoniak wird
abgebrochen,und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert, mit zweimal 125 ml Methanol und viermal
500 ml heissem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom
Schmelzpunkt 212,5-215° erhält.
409810/1159
1 7340159
In einem Gefäss, bestückt mit Rührwerk, Rückflusskühler
und G-aseinleitungsrohr für Ammoniak sowie einer Vorrichtung zum Abdekantieren ,werden 200 g Paraformaldehyd (91^ige Flocken)
und 575 al Methanol vorgelegt und dann gasförmiges Ammoniak durch die Mischung geleitet. 273,7 g 2-Ghloracetamidobenzophenon
werden danach zugegeben. Unter Durchleiten eines langsamen kontinuierlichen Ammoniakstromes wird das Gemisch
für 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Kristallisat wird destilliert,um das Methanol wieder zurückzugewinnen.
Dann werden 350 ml Toluol zum kristallinen Rückstand gegeben ,
und das.noch vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Danach wird die heisse Toluollösung filtriert,
und das Filtrat zur Kristallisation abgekühlt, wobei man l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin2-on vom Schmelzpunkt
180-181° (nicht korrigiert) isolieren kann.
In einem Gefäss ,bestückt mit Rührwerk, Rückflusskühler
und einen Gaseinleitungsrohr für Ammoniak ,werden 147,2 g Parafomaldehyd (91'^iee Flocken), 550 nl !'ethanol und 326,2 g
2-Chloracetamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon bei Raumtemperatur
vorgelegt. Das Gemisch wird gerührt und Ammoniak unter die .Oberfläche geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch
unter stetigem Durchleiten von Aamoniakgas während 10 Stunden
zum Rückfluss erhitzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt ,
und das kristalline Produkt- abfiltriert. Das Produkt wird mit zweimal 125 nl kaltem Methanol (-10°) und viermal 500 ml
heissem Wasser (60°) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 205,5-207° (nicht korrigiert).
BAD ORIGINAL A09810/1159
7340159
In einen 5 -Liter-3-Halskolben ,bestückt mit Rührwerk
und Kalziumchlorid-Trocknungsrohr ,werden 250 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon
und 122,5 g Hexamethylentetramin zu 2,5 Liter Acetonitril gegeben. Das Gemisch wird während
72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei die beiden Ausgangsmaterialien in Lösung gehen. Das Reaktionsprodukt
(CH2)
2)6
kristallisiert dann aus, wird filtriert, mit einer kleinen Menge frisphem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet, wobei
man das Produkt mit dem Schmelzpunkt 169-170° erhält.
89,7 g des so erhaltenen Produktes wird in äthanoIisehen
Ammoniak gelöst. Unter stetigem Durchleiten von gasförmigem Ammoniak wird das so erhaltene Gemisch während 5 Stunden zum
Rückfluss erhitzt, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
erhält, welches nach bekannten Methoden isoliert wird, Schmelzpunkt 212-214°.
409810/1159
5340159
In ein 1-Litergefäss, bestückt mit Rückflusskühler,
werden 89,7 g des Additionssalzes der Formel
H
J ® Cl
J ® Cl
61,6 g 2-C!hloracetamido-5-chlorbenzophenon, 22,4 ml 26?°lgeT
Ammoniumhydroxidlösung und 425 ml Aethanol gegeben. Unter
Durchleiten von Ammoniak wird das Gemisch während 5 Stunden
zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird dann während 1 Stunde in einem
Gemisch von 100 ml Toluol und 100 ml Wasser zum Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das dabei ausgefallene
Produkt wird abfiltriert, mit 20 ml Wasser und Toluol gewaschen und getrocknet, wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
vom Schmelzpunkt 210-213° erhält.
409810/1159
Claims (21)
- 7340159Pa t ent ans prlicheλ Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen FormelR,worin R-. Wasserstoff, Halogen, Mtro oder Trifluormethyl, Rp Wasserstoff oder nieder Alkyl und R, Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten, durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen FormelCH2Xworin R,, R~ und R, obige Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor,bedeuten,mit Hexamethylentetramin in einem inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Isolierung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel409810/11597340159(CH2) β ΧIIIworin R,, R?, R_ und X obige Bedeutunghaben,dadurch gekennzeichnet, dass nan ir-: Verlauf des Verfahrens Ammoniak verwendet.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel III erfolgt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der Formel III isoliert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Ammoniak umsetzt und las 30 erhaltene Zwischenprodukt der Formel III mit Ammoniak behandelt .
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit Hexamethylentetramin in Abwesenheit von Ammoniak umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel III mit Ammoniak behandelt.409810/1159BAD ORiQiNA".
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Ammoniak in situ aus einem Ammoniak liefernden Mittel gebildet wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Hexamethylentetramin in situ aus Formaldehyd und Ammoniak gebildet wird.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion unter Druck durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Ammoniak in solchen Mengen ier Reaktion zugeführt wird, dass das verwendete inerte organische Lösungsmittel gesättigt ist.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man niedere Alkanole, Dimethylformamid und wässrige Mischungen davon als inerte organische . Lösungsmittel verwendet.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet; dass man ein wässriges inertes organisches Lösungsmittel verwendet.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R1 Halogen oder Nitro, R„ Wasserstoff oder Methyl und R_ Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Ohlor, Brom oder Nitro, R2 Wasserstoff oder Methyl und R_ Phenyl, o-Ghlorphenyl, o-Fluorphenyl oder 2-Pyridyl bedeuten.409810/1159
- 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, R0 Wasserstoff und R, Phenyl bedeuten.C. J
- 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, Rp Methyl und R, Phenyl bedeuten.
- 16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, Rp Wasserstoff und R, o-Fluorphenyl bedeuten.
- 17. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Chlor, Rp Wasserstoff und R, o-Chlorphenyl bedeuten.
- 18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R. Nitro, Rp Wasserstoff und R, Phenyl bedeuten.
- 19. Verfahren nach Anspruch 13, -dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Nitro, Rp Wasserstoff und R, o-Chlorphenyl bedeuten.
- 20. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet,- worin R, ITitro, Rp Methyl und R, o-Fluorphenyl bedeuten.
- 21. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, η ein Ausgangsmaterial verwende Wasserstoff und R, 2-Pyridyl bedeuten.dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, worin R, Brom, R?409810/1159
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