DE2016084A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen

Info

Publication number
DE2016084A1
DE2016084A1 DE19702016084 DE2016084A DE2016084A1 DE 2016084 A1 DE2016084 A1 DE 2016084A1 DE 19702016084 DE19702016084 DE 19702016084 DE 2016084 A DE2016084 A DE 2016084A DE 2016084 A1 DE2016084 A1 DE 2016084A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
compounds
formula
benzodiazepines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19702016084
Other languages
English (en)
Other versions
DE2016084C3 (de
DE2016084B2 (de
Inventor
Fraryo Dr Ing Blazevic Nikola Chiasso Kajfez (Schweiz)
Original Assignee
CRC Compagnia dl Ricerca Chimica S A, Chiasso(Schweiz)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CRC Compagnia dl Ricerca Chimica S A, Chiasso(Schweiz) filed Critical CRC Compagnia dl Ricerca Chimica S A, Chiasso(Schweiz)
Publication of DE2016084A1 publication Critical patent/DE2016084A1/de
Publication of DE2016084B2 publication Critical patent/DE2016084B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2016084C3 publication Critical patent/DE2016084C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen Die voiliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,4-Denzodiazepinen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Methyl, Aethyl-, Propyl-$oder Cyclopropylgruppe und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe oder eine Fluormethylgruppe bedeutet.
  • Die Verbindung der Formel I werden gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R, R2 dieselbe Bedeutung aufweisen wie oben und X ein Halogenatom darstellt, mit Hexamethylentetramin (Urotropinj.
  • Bei der Kondensation der Verbindungen der Formel II mit Hexamethylentetramin entsteht ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel welches isoliert und als reine Verbindung der Ringbildung unter zogen werden kann.
  • Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel I wurden bereits nach mehreren Verfahren hergestellt. Meistens dient dabei Jenzophenon oder dessen Derivate aus Ausgangsprodukt, welches über das entsprechende Benzophenoxim in eine a-Halogenacetamido-Verbindung umgewandelt wird, welche in Gegenwart wasserabspaltender Mittel ein Chinazolin ergibt. Die Ring erweiterung derart erhaltener Chinazoline mittals anorganischen Basen, quaternären Ammoniumbasen oder Ammoniak führt zu 1,4-Benzodiazepinen.
  • Ausser nach dieser klassischen Methode können 1,4-Benzodiazepine aus Benzophenonderivaten durch Ringschluss mittels,Ammoniak oder Diaminoäthan ohne vorherige Umwandlung der Carbonylgruppe in die Oximgruppe erhalten werden0 1,4-Benzodiazepine können ferner aus Derivaten von a-Aminosäuren erhalten werden.
  • Alle oben-erwähnten bekannten Verfahren ergeben jedoch niedere Ausbeuten oder ein sehr unreines Endprodukt. So geht z.3. ein von der Firma F. Hoffmann-La Roche & Co. AG. patentiertes Verfahren ebenfalls von einer Verbindung der Formel II aus, doch wird die Kondensation, d.h. der Ringschluss des 1,4-Benzodiazepins in alkoholischem Ammoniak durchgeführt. Die Ausbeuten derartiger Verfahren sind wesentlich geringer (bis 30i+) als diejenigen nach dem erfindungsgemässen Verfahren und -die Fabrikat-ion im Grossen ist infolge der Verwendung von Ammoniak viel schwieriger als bei der erfindungsgemässen Verwendung von Urotropin.
  • Der wesentliche Vorteil der vorliegenden Erfindung beruht jedoch auf der hohen Reinheit der Endprodukte, welche in rohem Zustand einen Schmeizpunkt von 1310 E aufweisen. Gleiche Verbindungen, die -nach bekannten Verfahren erhalten wurden, müssen durch besondere Operationen gereiniyt werden und weisen selbst in gereinigtem Zustand bei Prüfung durch Dünnschichtenchromatographie nicht identifizierte Nebenprodukte auf.
  • Die Reaktionsdauer im erfindungsgemässen Verfahren ist ausserdem merklich'kürzer (ca. 10 Stunden), die Ausführung einfacher und die Isolierung des Endproduktes einfacher-als bei den bekannten Verfahren.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgendenanhand einiger Beispiele näher erläut-ert, die jedoch in keiner Weise eine Einschränkung der Erfindung darstellen. Alle Frozentangaben beziehen sich auf Gewichtsprozente.
  • Beispiel 1: Ein Gemisch von 1 g (0,0031 Mol) 2-(2-Chlor-N-methylacetamido)-5-chlor-be-nzophenon und 1 g (O,OQ715 Mol) Hexamethylentetramin in 15 ml -absolutem Aethanol wurde während 10 Stunden am Rückfluss Jekocht folie erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand in 10 ml Wasser und 10 ml Benzol aufgenommen. Die Benzolsc'hicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 10 ml Benzol extrahiert. Die gesemmelten Benzollösungen wurden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Benzoyl unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Aether versetzt. tAach pem Abkühlen bildeten sich Kristalle, welche abfiltriert und mit Aether gewaschen wurden. Nach teilweisem Eindampfen der Mutterlauge wurde eine zweite Portion Kristalle erhalten. Die gesamte Ausbeute betrug etwa 80 % 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Smp. 128-130°C.
  • Beispiel 2: Auf dieselbe Art wie in Beispiel 1 wurden unter Verwendung von 2-(2-Brom-N-methylacetamido)-5-chlor-benzophenon 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on vom Smp.
  • 128-130°C in 85 - 90 zeiger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 3: Ausgehend von 2-( 2-(2-Chlor-[oder -Brom]-acetamido-5-chlor-benzophenon wurde wie in Beispiel 1 beschrieben eine 70 - a0 %ige Ausbeute an 7-Chlor-1,3-dihydro-lH-5-phenyl-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on erhalten.
  • Beispiel 4: Ausgehend von 2-2-chlor- [oder -Brom]-acetamido)-5-nitro-benzophenon wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 eine 80 - 857ge Ausbeute an 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten.
  • Beispiel 5: Die Durchführung des Verfahrens unter Isolierung des Zwischenproduktes kann erfolgen, indemman die in einem der Beispiele 1 bis 4 erhaltene äthanolische Reaktionslösung im Vakuum auf etwa 2/3 ihres Volumens eindampft. Diese Lösung wird über Nacht stehen gel.assen, wobei Kristalle des Produktes III ausgeschieden werden.
  • Diese werden abgetrennt und mit 20 ml Aethanol, welches mit HCl gesättigt ist, versetzt und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Isolierung des Endproduktes erfolgt sodann wie in Beispiel 1 beschrieben. Das derart erhaltene Produkt ist noch reiner als dasjenige, welches ohne Isolierung des Zwischenproduktes erhalten wird', was sich in einer Erhöhung des Schmelzpunktes urn 1 bis 20C auswirkt. So weist beispielsweise ein Produkt,- welches demjenigen von Beispiel 1 entspricht, einen Schmelzpunkt von 130 bis 131°C auf.
  • Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Psychomedikamente und können z.B. als Tranquillizer, Sedative und Hypnotica verwendet werden.

Claims (5)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Nethyl-, xethyl-, Propyl- oder Cyclopropylgruppe und R2 Wasserstoff, Halogen, eine Nitrogruppe oder eine Fluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom darstellt, mit Hexamethylenamin unter Ringschluss kondensiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel aus dem Reaktionsmedium isoliert und zur entsprechenden Verbindung der Formel I zyklisiert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Aethaml, das höchstens 15 io Wasser enthält und bei einer Temperatur zwischen 500C und dem Siedepunkt des Aethanols ausführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der Verbindung III zur Verbindung I in Aethanol erfolgt, das mit HC1 gesättigt ist.
  5. 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
DE19702016084 1969-10-16 1970-04-03 Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Expired DE2016084C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1549969A CH537393A (de) 1969-10-16 1969-10-16 Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-derivaten
CH1549969 1969-10-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2016084A1 true DE2016084A1 (de) 1971-04-29
DE2016084B2 DE2016084B2 (de) 1976-06-16
DE2016084C3 DE2016084C3 (de) 1977-02-03

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2340159A1 (de) * 1972-08-21 1974-03-07 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2340159A1 (de) * 1972-08-21 1974-03-07 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von benzodiazepin-derivaten
JPS4956992A (de) * 1972-08-21 1974-06-03
JPS5911589B2 (ja) * 1972-08-21 1984-03-16 エフ ホフマン ラ ロシュ ウント コンパニ− アクチェン ゲゼルシャフト ベンゾジアゼピン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
FI49831C (fi) 1975-10-10
NL159973C (nl) 1979-09-17
DE2016084B2 (de) 1976-06-16
FI49831B (de) 1975-06-30
CH537393A (de) 1973-05-31
SE367632B (de) 1974-06-04
NO125095B (de) 1972-07-17
NL7001765A (de) 1971-04-20
DK127428B (da) 1973-11-05
JPS5313637B1 (de) 1978-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2221558C2 (de) 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695753A1 (de) Verbesserungen in der Herstellung von 4-Oxopiperidinverbindungen und gewisser neuer 4-Oxopiperidinverbindungen
DE1958201C3 (de) Substituierte 2- [N-(2,6-dichlorphenyl)-N-aUylamino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
DE2105743C3 (de) 2-(Furylmethyl)- a -5,9-dialkyl -6,7benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2141818A1 (de) 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
DE69616543T2 (de) Verfahren zur herstellung von ropivacainehydrochlorid-monohydrat
DE2431192C2 (de) O,O-DiäthylS-[6-chlor-1,3-benzoxazolon-3-yl-methyl]-dithiophosphat
CH472407A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2-Benzyl-1,3,4,9b-tetrahydro-2H-indeno(1,2-c)pyridin-Derivate
DE2016084A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4 Benzodiazepinen
DE2000030C3 (de) 3-Alkoxy-und 3-Phenoxy-2-(diphenylhydroxy)methyl-propylamine und diese enthaltende Arzneimittel
DE2756852C2 (de)
DE2230154A1 (de) N-(heteroaryl-methyl)-6,14-endoaetheno7alpha-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavine und -thebaine, deren hydrierungsprodukte und saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2016084C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
DE1795384C3 (de) 1 H-2,3-Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel
DE1468283C (de)
DE2163810A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillamin
DE1903901A1 (de) Neue Cardenolid-amino-desoxyglycoside
DE2229931A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten phenylaethylguanidinen
AT352717B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2,6-di- substituierter 2-phenylimino-imidazolidine und deren saeureadditionssalze
AT216003B (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiaxanthenen sowie von deren Säureadditionssalzen
AT282629B (de) Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide
DE2721857A1 (de) N,n-dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3- (3-pyridyl)-allylamindihydrochloridmonohydrat, verfahren zu dessen herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE1445648C (de) Homopiperazindenvate
DE1795023A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT363075B (de) Verfahren zur herstellung von neuem 1-(3-(n,ndimethylamino)propyl)-3,4-diphenyl-1h-pyrazol und seinen salzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: BARTELS, H. HELD, M., DIPL.-ING. DR.-ING., PAT.-ANW., 7000 STUTTGART

8339 Ceased/non-payment of the annual fee