FI57939B - Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivat Download PDF

Info

Publication number
FI57939B
FI57939B FI2613/73A FI261373A FI57939B FI 57939 B FI57939 B FI 57939B FI 2613/73 A FI2613/73 A FI 2613/73A FI 261373 A FI261373 A FI 261373A FI 57939 B FI57939 B FI 57939B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ammonia
dihydro
phenyl
benzodiazepin
mixture
Prior art date
Application number
FI2613/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57939C (fi
Inventor
George Oswald Chase
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI57939B publication Critical patent/FI57939B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57939C publication Critical patent/FI57939C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C07D243/30—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds already containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

~-·1 rBl (...KOULUTUSJULKAISU pngio jSJV 1®J utlAggnincsikiiift b/ySy C Patentti myönnetty 10 11 1930 (4%a tent oeddelat (51) Kv.ik?/fnt.a.3 c 07 D 243/28 SUOM I —FI N LAN D (21) P»«*ftttlhakumut — htentamBknlng 2613/73 (22) HakwntaplM —Amekntafidtg 21.08.73 (23) Alkupllvt—GUtfghuudag 21.08.73 (41) Tulkit Julkeaksi — BIMtoffancllg 22.02.7^ PMMtti. ja rekifterihallltV* (44) Nihttvtlulp^oo J. kuuLMIk^m prm—
Patent- och register tty releen Anaökan ubagd och utl.ikrlftun publlcarad 31.07.80 "" (32)(33)(31) Pyr4«ttjr*tuelk*u«—Begird pfterltut 21.08.72 lU.05.73 USA(US) 282217, 35981 i| ^ (71) F· Hofftaann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, 12U-18U Grenzacher- strasse, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) George Oswald Chase, Hawthorne, N.J., USA(US) (lh) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä 1,3-dihydro-2H-l,l4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av l,3-dihydro-2H-l,U-benzodiazepin-2-onderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 1,3-dihydro-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava i2_
XX X
/ ^c- ~·*ιτ i 2 57939 jossa R1 merkitsee vetyä, halogeenia tai nitroryhmää, R2 vetyä tai alempaa alkyyliä ja Rj fenyyliä, o-halogeenifenyyliä tai 2-pyridyyliä, antamalla yhdisteen, jolla on yleinen kaava R, 0
I I
~ C“CH2X
\Λ *3 jossa R^, R2 ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä ja X merkitsee klooria, bromia tai jodia, edullisesti klooria, reagoida heksametyleenitetramiinin kanesa inertissä orgaanisessa liuottimessa, eristämällä mahdollisesti välituote, jolla on yleinen kaava R0 0 I II & ö -C-*CH2N4 (ch2)6xu
^ I
-o K3 jossa R^, R2, Rj ja X merkitsevät samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että menetelmän suorituksen yhteydeBBä käytetään ammoniakkia.
3 57939 Tässä selityksessä käytetty ilmaisu alempialkyyli tarkoittaa suora- tai sivuketjuista hiilivetyryhmää kuten esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä ja muuta vastaavaa ryhmää. Kun R^ merkitsee alempaa alkyyliä, se on edullisesti metyyli. Sanonta "halogeeni" tarkoittaa neljää halogeenia bromi, kloori, fluori ja jodi, ellei toisin ole ilmoitettu. Jos R^ merkitsee halogeenia, halogeeneina tulevat kysymykseen lähinnä kloori ja bromi, erityisesti kloori. Jos R^ merkitsee o-halogeenifenyyliä, kysymykseen tulevat lähinnä o-kloorifenyyli ja o-fluorifenyyli, ja aivan erityisesti o-fluorifenyyli.
Keksinnönmukaisella menetelmällä voidaan valmistaa mm. seuraavia yhdisteitä: T-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,U-bentsodiatsepin-2-oni, ^ 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3~dihydro-2H-1,l+-bentsodiatsepin-2-oni, 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyyli-2H-1^-bentsodiatsepin-S-oni, 7~kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,l4-bentsodiatsepin-2-oni, 5“(2-fluorifenyyli )-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1 ,1*-bentsodiatsepin-2-oni , 5-(2-kloorifenyyli)-1,3~dihydro-7~nitro-2H-1j^-bentsodiatsepin-S-oni, 7-bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli )-2H-1 jit-bentsodiatsepin^-oni , sekä näiden yhdisteiden 1-metyylijohdannaisia.
Julkaisussa J. Het. Chem. J_, 1173 (1970), on kuvattu menetelmä kaavan I mukaisten bentsodiatsepiinien valmistamiseksi käyttäen lähtöaineina kaavan II mukaista yhdistettä ja heksametyleenitetramiinia. Tällä tunnetulla menetelmällä ei kuitenkaan R^in ollessa lähtöaineessa vety mainitun kirjallisuusviitteen esittämien tietojen mukaan saatu käytännössä hyväksyttäviä saantoja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä sensijaan saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä yksinkertaisesti ja helposti suoritettavalla menetelmällä kaavan II mukaisesta yhdisteestä ja heksametyleenitetramiinista. Menetelmän etuina ovat mainittuun, tekniikan tasoa edustavaan menetelmään verrattuna hyvät saannot ja/tai laajempi käyttömahdollisuus. Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan lisäksi erittäin puhtaina, kun menetelmä suoritetaan noudattaen esitettyä suoritustapaa.
Seuraavassa taulukossa on verrattu keksinnön mukaisella menetelmällä (A) ja tekniikan tasoa edustavilla menetelmillä ( B ja C) valmistettujen yhdisteiden saantoja ja sulamispisteitä.
u 57939
Saantojen ja sulamispisteiden vertailu käytettäessä toisaalta keksinnön mukaista menetelmää (A) ja toisaalta DE-kuulutusjulkaisun 1 136 709 mukaista (B) ja julkaisun J. Het. Chem. 7_, 1173 /197Q7 mukaista (C) menetelmää
A B C
Saanto Sp. Saanto Sp. Saanto Sp.
7-kloori-1,3-dihydro-1- metyyli-5-fenyyli-2H-1,i+- 96,1 % 125-127° 1+6,5 % 125-126° 80 % 128-130 bentsodiatsepin-2-oni 7-kloori-1,3-dihydro~5- saadaan korkeintaan fenyyli-2H-1,U-bentsodiatse- 78 % 213“215° 33 % 21H—215° jälkiä pin-2-oni 1.3- dihydro-7-nitro-5- erittäin epäpuhdas fenyyli-2H-1,i+-bentsodiatse- U8,U % 215-220° 33 % - tuote, joka voidaan pin-2-oni identifioida ainoas taan ohutkerroskro-matografisesti 7-kloori~5-(2-kloorifenyyli)- 1.3- dihydro-2H-1,U-bentso- 83,8 % 200-202° 63,7 % 199-201° saadaan korkeintaan diatsepin-2-oni jälkiä 5-(2-kloorifenyyli)-1,3- dihydro-7-nitro-2H-1,k- 62,9 % 2Q3~20h - - erittäin epäpuhdas bentsodiatsepin-2-oni tuote, joka voidaan identifioida ainoastaan ohutkerroskro-matografisesti 1.3- dihydro-5~fenyyli-2H- 1,U-bentsodiatsepin-2-oni 86 % 18U—186 - 182-183° saadaan korkeintaan jälkiä Tämän keksinnön mukaisessa menettelytavassa, missä annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida heksametyleenitetramiinin kanssa ammoniakin läsnäollessa, reaktio suoritetaan jonkin tämän keksinnön tarkoituksiin soveltuvan neutraalin, orgaanisen, liuottimen läsnäollessa. Tällaisia sopivia, neutraaleja orgaanisia liuottimia ovat pienimolekyyliset alkanolit kuten metanoli, etanoli, n-butanoli ja muut vastaavat alkoholit, dimetyyliformamidi ja vastaavat neutraalit orgaaniset liuottimet samoin kuin niiden vesipitoiset seokset, esim. vesipitoinen etanoli (95 %), vesipitoinen butanoli. Liuotin on valittava siten, 57939 5 että lähtöaine liukenee siihen, ja että liuotin ei osallistu reaktioon. Ensisijaisia ovat pienimolekyyliset alkanolit kuten metanoli ja etanoli. Edelleen liuotin on valittava siten, että se pystyy liuottamaan ammoniakkia ja saattaa tämän reagoimaan. Lämpötilalla ja paineella ei ole ratkaisevaa merkitystä keksinnön mukaisen menetelmän suorituksen onnistumisen kannalta. Kuitenkin reaktio suoritetaan lähinnä suunnilleen huoneen lämpötilan ja noin reaktio-seoksen kiehumislämpötilan välillä olevassa lämpötilassa. Erittäin suositeltavaa on käyttää normaalia korkeampia lämpötiloja. Aivan erityisen sopiva lämpötila on suunnilleen reaktioseoksen kiehumislämpötila. Lisäksi reaktio voidaan suorittaa myös paineen alaisena, jotta reaktioseoksen ammoniakkikonsentraatio " saataisiin suuremmaksi.
Ammoniakkia lisätään reaktioväliaineeseen lähinnä niin paljon, että neutraali, orgaaninen liuotin on ammoniakin kyllästämä. Kuten edellä -- on selvitetty, reaktio suoritetaan lähinnä reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, koska ammoniakkia tarvitaan yleensä vähemmän liuottimen kyllästämiseksi normaalia korkeammassa lämpötilassa. Kaavan II mukaisen yhdisteen ja heksametyleenitetr-amiinin välisen reaktion menestykselliseen suorittamiseen ammoniakkia tarvitaan tavallisesti, mooleina laskien, vain vähäinen määrä. Siten eräässä ensisijaisessa menetelmämuodossa tarkoitukseen valitaan liuotin, joka pystyy liuottamaan lähtöaineen, mutta silti on kyllästettävissä jo suhteellisen pienillä mooli-määrillä ammoniakkia.
Eräässä ensisijaisessa menetelmämuodossa, esim., käytetään etanolia.
Tämä on kyllästetty, kun siinä on ammoniakkia suunnilleen 1 mooli-$. Tämä prosenttiluku lasketaan murtoluvusta, jonka osoittajana on ammoniakin moolimäärä, joka tarvitaan liuottimen kyllästämiseen, ja jonka nimittäjänä on heksametyleeni- tetramiinin, kaavan II mukaisen yhdisteen ja reaktioseoksen sisältämän ammoniakin ^ . . · · . » moolimäänen summa. Ammoniakin liukoisuus kuhunkin tämän keksinnön tarkoituksiin soveltuvaan neutraaliin, orgaaniseen liuottimeen on helposti määrättävissä tunnettuja hakuteoksia hyväksikäyttäen. Suorittamalla tällainen määritys voidaan ' myös saada helposti selville sopiva neutraali, orgaaninen liuotin. Kuten edellä , 57939
O
on mainittu, paineen käyttö nostaa reaktioväliaineen ammoniakki-konsentraation suureammaksi kuin neutraalin, orgaanisen liuottimen kyllästämiseen normaalisti on tarpeen. Siten eräässä tietyssä suoritusmuodossa reaktio suoritetaan suunnilleen yhden - noin kahden atmosfäärin paineessa. Suurempiin ammoniakin kon-sentraatioihin päästään helposti käyttämällä sopivaa, vesipitoista neutraalia orgaanista liuotinta.
Havaittiin, että keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa muodostuu edellä esitettyä kaavan III mukaista välituotetta. Tämän välituotteen voidaan antaa reagoida, joko eristämällä tai eristämättä sitä reaktioväliaineesta, jossa se on muodostettu, ammoniakin kanssa halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi .
Siten kaavan III mukainen yhdiste, erityisesti yhdiste, jossa R^ merkitsee alempaa alkyyliä, voidaan eristää reaktioseoksesta ja käsitellä sen jälkeen .ammoniakilla, jolloin saadaan vastaavaa kaavan I mukainen yhdiste.
Toisaalta kaavan II mukainen yhdiste ja heksametyleenitetramiini voidaan myös lisätä liuottimeen ja ammoniakki johdetaan, kaavan III mukaista yhdistettä eristämättä, vasta tämän jälkeen mainittuun liuokseen. Ensisijaisessa suoritusmuodossa kaavan III mukaista välituotetta ei eristetä, vaan sen annetaan reagoida, reaktioväliaineesta eristämättä, ammoniakin kanssa. Tämä koskee ennen kaikkea tapausta, jolloin merkitsee vetyä.
Kaavan III mukaista yhdistettä voidaan valmistaa toisinkin kuin edellä on selostettu. Esim. kaavan II mukainen yhdiste ja heksametyleenitetramiini voidaan lisätä samalla tavalla, kuin edellä mainitussa Journal of Heterocyclic Chemistry'n artikkelissa on selostettu huoneen lämpötilassa sekoittaen lievästi polaariseen liuottimeen, kuten esim. asetonitriiliin, minkä jälkeen kaavan III mukainen välituote eristetään. Kun näin saatu kaavan III mukainen yhdiste on eristetty liuottimesta, jossa se on valmistettu, sen annetaan reagoida ammoniakin kanssa, jolloin saadaan hyvin saannoin j-a erittäin puhtaana kaavan I mukaista yhdistettä. Kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio ammoniakin kanssa tapahtuu, 7 57939 ammattimiehen tuntemalla tavalla, samoissa reaktio-olosuhteissa, joita on selostettu edellä valmistettaessa kaavan I mukaista yhdistettä kaavan II mukaisesta yhdisteestä, heksametyleenitetramiinista ja ammoniakista. Tämän mukaisesti kaavan III mukaisen välituotteen ja ammoniakin reaktiossa käytettävät reaktio-olosuhteet ja liuottimet voivat olla samoja kuin edellä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksen yhteydessä on mainittu, sillä poikkeuksella, että reaktioseokseen ei lisätä lainkaan heksa-metyleenitetramiinia.
Kuten edellä olevasta selvästi ilmenee, keksinnössä on oleellista se, että reaktioväliaineeseen, jossa on heksametyleenitetramiinia ja kaavan II mukaista yhdistettä, tai kaavan III mukaista välituotetta, lisätään ammoniakkia. Reaktioseokseen lisättävän ammoniakin lisäystavalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Heksametyleenitetramiini ja ammoniakki voi-daan esim. lisätä neutraaleihin orgaanisiin liuottimiin ja vasta tämän jälkeen lisätään kaavan II mukainen yhdiste. Toisaalta ammoniakki voidaan myös liuottaa neutraaliin orgaaniseen liuottimeen ja tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään kaavan II mukainen yhdiste ja heksametyleenitetramiini tai kaavan III mukainen välituote.
Kuten edellä jo on mainittu ammoniakin lisäystavalla ei ole ratkaisevaa merkitystä. Eräässä ensisijaisessa suoritusmuodossa ammoniakin lisääminen tapahtuu johtamalla kaasumaista ammoniakkia reaktioseoksen läpi. Vähemmän suositeltavassa suoritusmuodossa ammoniakki voidaan lisätä reaktioseokseen myös ammoniakkia tuottavan reagenssin, esim. ammoniumkarbonaatin välityksellä, josta kiehuvassa liuottimessa, esim. etanolissa, lohkeaa ammoniakkia. Käytettäessä ammoniakin itsensä asemes-^ ta ammoniakkia, tuottavaa reagenssia, saaliit eivät yleensä ole yhtä hyvät.
Erityisen merkittävä keksinnön mukaisen menetelmän tunnusomainen piirre on se tosiseikka, että menetelmän menestykselliseen suorittamiseen ei tarvita suuria mooliylimääriä heksametyleenitetramiinia. Sitea esim. jo käytettäessä tätä vain 0,1 mooli-% moolia kohden käytettävää kaavan II mukaista lähtöainetta, saadaan haluttua kaavan I mukaista yhdistettäj silti heksametyleenitetramiinia käytetään lähinnä noin 0,5 moolia. Täten tämä keksintö tarjoaa lisäedun ja erityisen huomattavan edun sikäli, että reaktiossa tarvittavan heksametyleenitetramiinin määrä vähenee minimiinsä ja, tämän seurauksena lopputuotteen valmistuskustannuksia voidaan alentaa saaliiden vastaavasti pienentymättä. Tästä huomattavasta edusta johtuen keksinnön mukainen menetelmä on kaupallisessa e 57939 mielessä erityisen mielenkiintoinen. Viitattakoon vielä siihen, että saannot muodostuvat hieman heikommiksi, jos heksametyleenitetramiinia käytetään vähemmän kuin 0,5 moolia. Jos kuitenkin heksametyleenitetramii-nia käytetään 0,5 moolia, haluttuja kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan erinomaisin saannoin ja erittäin hyvän laatuisina. Sovellettaessa edellä selostettua menetelmää, etenkin käytettäessä lähtöaineena kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R,, merkitsee vetyä, havaittiin, että heksa-metyleenitetramiinin reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu siten, että muodostuu formaldehydiä. Reaktioseoksessa oleva ammoniakki reagoi näin muodostuneen formaldehydin kanssa, jolloin muodostuu uudelleen heksametyleenitetramiinia. Lisäksi todettiin myös, että haluttuja kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä formaldehydin kanssa ammoniakki-ylimäärän läsnäollessa.
Tässä menetelmämuunnelmassa voidaan käyttää vedetöntä formaldehydiä (paraformaldehydiä) tai vesipitoista formaldehydiä (38 prosenttista formaliinia). Lämpötilalla ja paineella ei ole ratkaisevaa merkitystä tämän menetelmämuunnelman menestyksellisen suorittamisen kannalta. Kuitenkin reaktio suoritetaan lähinnä normaalia korkeammassa lämpötilassa, esim. suunnilleen reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisemmin neutraalin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Monien tämän keksinnön tarkoituksiin soveltuvien neutraalien orgaanisten liuottimien joukkoon sisältyvät liuottimet, jotka on mainittu edellä muodostettaessa kaavan I mukaista yhdistettä kaavan II mukaisesta yhdisteestä, heksametyleenitetramiinista ja ammoniakista. Täten sopivien liuottimien joukkoon voidaan sisällyttää: metanoli, etanoli, n-t>utanoli ja muut vastaavat alkoholit; dimetyyliformamidi ja vastaavat neutraalit orgaaniset liuottimet, samoin kuin niiden veeipitoiset seokset, esim. vesipitoinen etanoli tai metanoli. Tällöinkin liuotin on valittava siten, että lähtöaine liukenee siihen, ja että liuotin ei osallistu reaktioon. Ensisijaisia ovat metanoli ja/tai etanoli.
Edellä esitetystä seuraa, että tässä menetelmämuodossa formaldehydi reagoi ammoniakin kanssa, jota on läsnä mooliylimäärä, ja muodostuu heksametyleenitetramiinia, jolloin saadaan kaavan III mukaista yhdistettä, joka muutetaan joko eristämättä tai eristämisen jälkeen, lähinnä eristämättä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Reaktioseokseen lisättävät ammoniakkimäärät ja lisäystapa ovat samat, joita edellä on selostettu valmistettaessa kaavan I mukaista yhdistettä käyttämällä heksametyleenitetramiinia ja ammoniakkia. Tämän mukaisesti eräässä ensisijaisessa suoritusmuodossa liuotin kyllästetään ammoniakilla, lähinnä johtamalla Liuottimen läpi ammoniakkia.
9 57939
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2- oni
Kahden litran 4-kaulaiseen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, paluujäähdyttäjällä ja ammoniakin sisäänjohtoputkella, pannaan ensin 600 ml etanolia ja 31 *7 g heksametyleenitetramiinia. Sen jälkeen reaktioliuoksen läpi johdetaan sekoittaen ammoniakkia kunnes reaktioväli-^ aine on ammoniakin kyllästämä. Kyllästetty liuos kuumennetaan kiehuvaksi jatkamalla samanaikaisesti ammoniakin sisäänjohtamista. Tämän jälkeen lisätään varovaisesti 2 tunnin kuluessa JQ g 2-bromi-2'-(2-fluori-bentsoyyli)-4'-Äitroaeetanilidia, jona aikana ylläpidetään kiehunieta. Reaktioseoksen kiehuttamista jatketaan edelleen 3 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin vakuumissa 50°C:ssa. Jäännökseen lisätään 300 ml tolueenia ja 0,4 g p-tolueenisulfonihappoa. Saatua reaktioseosta kiehutetaan tunnin ajan. Sitten seos jäähdytetään suunnilleen 70°:seen ja pestään vedellä. Sen jälkeen tolueenikerros jäähdytetään huoneen lämpöiseksi ja kiteinen tuote eristetään suodattamalla, pestään tolueenilla ja kuivataan, jolloin saadaan 5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatBepin-2-onia, jonka sp. on 210-215°» saanto 25*5 $>·
Esimerkki 2 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2- oni 2 litran 4-kaulaiseen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, paluujäähdyttäjällä ja ammoniakin sisäänjohtoputkella, pannaan ensin 600 ml etanolia ja 31*2 g heksametyleenitetramiinia. Sekoittaen saadun reaktioliuoksen läpi johdetaan ammoniakkia kunnes etanoli on ammoniakin - kyllästämä. Saatu reaktioseos kuumennetaan kiehuvatksi. Säilyttämällä kiehumisolosuhteet ja johtamalla ammoniadckia seoksen läpi lisätään varovaisesti kahden tunnin aikana 40 g 2-bromi-4'-kloori-2,-(2-kloori-bentsoyyli)-asetanilidia. Näin saatu reatktioseos haihdutetaan sitten kuiviin. Jäännökseen lisätään 300 ml tolueenia ja sitten 0,3 g p-tolueenisulfonihappoa. Tolueeniliuos kuumennetaan kiehuvaksi. Readctioseos jääh-o dytetään 70 :seen. Jäähdyttämisen jälkeen se pestään kuumalla vedellä. Tolueeniuute jäähdytetään huoneen lämpöiseksi. Kun seos on jäähdytetty 10°:seen, muodostunut kiteinen tuote suodatetaam erilleen, pestään tolueenilla ja petrolieetterillä ja kuivataan yön kuluessa vakuumissa 10 57939 100°:ssa, jolloin saadaan 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 200-200,5°; saanto 68,5 $· Esimerkki 5 5-(2-kloorifenyyli)-1,5-dihydro-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2- oni 2 litran 4-kaulaiseen pulloon, joka on varustettu paluujäähdyttä-jällä, ammoniakin sisäänjohtoputkella ja sekoittajalla, pannaan ensin 600 ml etanolia ja 30»4 S hekssunetyleenitetramiinia. Reaktioliuoksen läpi johdetaan ammoniakkia kunnes etanoli on ammoniakin kyllästämä. Reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi ja 3½ tunnin aikana lisätään varovaisesti 40 g 2-bromi-2'-(2-klooribentsoyyli)-4’-nitroasetanilidia. Reaktio-seoksen kiehuttamista ja ammoniakin johtamista sen läpi jatketaan seu-raavat kolme tuntia ja sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään 250 ml tolueenia ja 0,4 S p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kiehutetaan tunnin ajan. Tolueenifaasi jäähdytetään 70°:seen.
Saatu liuos pestään vedellä. Sen jälkeen tolueenifaasi jäähdytetään huoneen lämpöiseksi. Tuote kiteytyy reaktioseoksesta. Kiteet suodatetaan erilleen, pestään kerran tolueenilla ja kerran petrolieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 203-204°; saanto 62,9 $·
Esimerkki 4 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 12 litran 3-kaulaiseen pulloon, joka on varustettu jäähdyttäjäl-lä ja ammoniakin sisäänjohtoputkella pannaan ensin 7»2 litraa etanolia ja 470»4 g heksametyleenitetramiinia. Reaktioliuoksen läpi johdetaan sekoittaen ammoniakkia kunnes se on kyllästynyt. Kiehuttaen kuumentamalla lisätään 4 tunnin aikana varovaisesti 480 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia. Saatua reaktioseosta kiehutetaan vielä 2 tuntia jatkamalla ammoniakin läpijohtamista. Saadun reaktioseoksen sumetaan Bitten olla paikoillaan yön ajan ja sen jälkeen se haihdutetasin kuiviin vakuu-missa. Jäännökseen lisätään 2,4 litraa tolueenia ja saatu reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten lisätään 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa ja kiehuttamista jatketaan tunnin ajan. Kun reaktioseos on jäähdytetty 70°s seen, lisätään 1,5 litraa kuumaa vettä. Tuote, joka saostuu jäähdytettäessä 20°:seen, suodatetaan erilleen, pestään ja kuivataan vakuumis-Ba, jolloin saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-onia, jonka sp. on 215-214°} saanto 80,3 f0· 11 57939
Esimerkki 5 7-kloori-1 ,3“dihydro-5_fenyyli-2H-1 ,l+-bentsodiatsepin~2-oni 12 litran 3_kaulaiseen pulloon, joka on varustettu tiiviisti asennetulla sekoittajalla, paluujäähdyttäjällä ja ammoniakin sisäänjohtoputkella, pannaan 7,2 litraa etanolia. Alkoholi lämmitetään vesihauteella sekoittaen kiehuvaksi.
Sen jälkeen liuotin kyllästetään ammoniakilla (konsentraatio suunnilleen 0,6-0,7 paino-%). Lämmityshauteen poistamisen jälkeen lisätään U93 g heksamety-leenitetramiinia. Lämmittämistä jatketaan ja pienin erin lisätään hitaasti L80 g 2-klooriasetamido-5_klooribentsofenonia. Kiehuvaksi kuumennetun liuoksen läpi johdetaan jatkuvasti ammoniakkia. Klooriasetamidoyhdisteen lisääminen „ kestää noin 3-1+ tuntia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kiehutetaan edelleen 2 tuntia. Ammoniakkivirran läpijohtaminen keskeytetään ja alkoholi poistetaan tislaamalla vakuumissa.
Jäännös lietetään 2,1+ litraan tolueenia ja seos kuumennetaan kiehuvaksi.
Kiehumislämpötilaasa lisätään 15 minuutin kuluessa kahdesti 0,5 g p-tolueeni- sulfonihappoa. Tällöin eroaa pieni määrä vettä (n. 1-2 ml). Sen jälkeen kiteytymä o .
jäähdytetään 70 :seen ja veteen liukeneva osa liuotetaan lisäämällä 1,5 litraa kuumaa (70°) vettä. Heterogeenista seosta sekoitetaan yön ajan, jolloin se jäähtyy huoneen lämpötilaan. Erottuva tuote eristetään suodattamalla, pestään kerran 250 ml:lla kylmää vettä ja kerran 250 ml:11a kylmää (0°) tolueenia. Sen jälkeen tuote kuivataan vakiopainoiseksi 80°:ssa, jolloin saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,U-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 213-211*°; saanto 80,7 % Esimerkki 6 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyyli-2H-1,U-bentsodiatsepin-2-oni 2 litran ä-kaulaiseen pulloon, joka on varustettu sekoittajalla, paluu-jäähdyttäjällä ja ammoniakin sisäänjohtoputkella, pannaan ensin 600 ml etanolia " ja sekoittaen 37,9 g heksametyleenitetramiinia. Sen jälkeen saatuun reaktioliuok- seen johdetaan lämmittäen ja sekoittaen ammoniakkia kunnes reaktioses on saavuttanut kiehumislämpötilan. Sen jälkeen kiehuvaan liuokseen lisätään varovaisesti 1|0 g 2-„ klooriasetamido-5-nitrobentsofenonia. Reaktioseoksen läpi johdetaan yhtäjaksoisesti 12 57939 ammoniakkia jatkettaessa kiehuttamista edelleen 3 tuntia. Saatu liuos jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin 50°:ssa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan tolueenia, tähän lisätään 0,3 g p-tolueenisulfonihappoa ja saatua reaktioliuosta kiehutetaan tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpöiseksi ja erottunut aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan. Jäännös liuotetaan 435 ml:aan metyleeni-kloridia ja suodatetaan sitten Hyflo-suodattimen läpi. Kun euodokseen on lisätty 90 ml 3-n typpihappoa, erottuu kiteitä. Nämä suodatetaan erilleen, pestään metyleenikloridilla ja kuivataan 13 minuuttia. Kiteet lisätään sekoittaen litraan vettä. Sitten lisätään varovaisesti ammonium-hydroksidia kunnes pH on saavuttanut arvon Θ. Kun saatua reaktioseosta on sekoitettu puoli tuntia, erottuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan Θ tuntia 80°:ssa, jolloin saadaan 1.3- dihydro-7-nitro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 217-219°» saanto 27,2 #.
Esimerkki 7 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 1350 ml:aan etanolia lisätään 90 g 2-klooriasetamido-5-kloori- hentsofenonia ja 92,5 g heksametyleenitetramiinia. Saadun reaktioseoksen läpi johdetaan paineessa ammoniakkia, seos kuumennetaan kiehuvaksi ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin vakuumissa. Jäännös hajotetaan kaksi kertaa 250 ml:n kanssa kuumaa vettä. Vesifaasi dekantoidaan pois ja kiteistä jäännöstä lämmitetään 30 minuuttia 250 ml:n kanssa tolueenia vesihauteella ja sen jälkeen se jäähdytetään huoneen lämpöiseksi.
Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa 25 ml:11a tolueenia ja 25 ml:11a petrolieetteriä, minkä jälkeen ne kuivataan vakiopainoisiksi, jolloin saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H- o .
1.4- bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 213-215 C$ saanto 78
Esimerkki 8 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-hentsodiatsepin-2-oni Paineastiaan pannaan ensin sekoittaen 13,5 litraa 95-# etanolia, 900 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia ja 925 g heksametyleenitetramiinia. Reaktioseos kyllästetään sekoittaen ammoniakilla. Ammoniakin lisääminen lopetetaan ja saatua reaktioseosta lämmitetään 3 tuntia o 70-80 :ssa. Jäähdyttämisen ja ammoniakin haihduttamisen jälkeen reaktioseos johdetaan paineastiasta tislausaetiaan. Seos haihdutetaan kuiviin vesihauteella vakuumissa. Jäännökseen lisätään 2·^ litraa tolueeni- ja 5 g p-tolueenisulfonihappoa ja saatu seos lämmitetään 1} 57939 kiehuvaksi. Muodostunut noin 5 ml:n suuruinen vesimäärä poistetaan aseotrooppitislauksena. Kun eeos on jäähdytetty 70°:seen lisätään 3 litraa 70°:n lämpöistä vettä. Näin saatua kiteytymää jäähdytetään tunnin ajan 10-15°:ssa. Suodatuksen ja kaksi kertaa 250 ml :11a vettä ja kerran 250 ml :11a kylmää (10 ; tolueenia suoritetun pesun ja vakiopainoon kuivattamisen jälkeen saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 211-213»5°» saanto 66
Esimerkki 9 7-kloori-1-metyyli-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni
Seos, jossa on 17»5 g heksametyleenitetramiinia (0,125 moolia), 135»5 ml metanolia ja 80,5 g 2-(2-kloori-N-metyyliasetamido)-5-kloori-bentsofenonia (0,25 moolia) kyllästetään ammoniakilla. Reaktioseos lämmitetään sekoittaen hitaasti kiehuvaksi, jona aikana seoksen läpi johdetaan jatkuvana virtauksena ammoniakkia. Reaktion aikana muodostuu yhdistettä CH, . 0 |5 / -« CHjH© (CB2)6 Cl® ex Λ Tätä välituotetta ei eristetä. Reaktioseosta kiehutetaan 6 tuntia paluujäähdyttäjän alla, minkä jälkeen ammoniakin virtaaminen keskeytetään ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan seokseen, jossa on 500 ml tolueenia ja 500 ml kuumaa vettä. Tolueenifaasi erotetaan sekoittaen ja sen jälkeen lisätään 169 ml 3-n typpihappoa. Muodostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään 50 ml:11a tolueenia ja liuotetaan uudelleen seokseen, jossa on 250 ml tolueenia ja 250 ml vettä. Lisätään 30 ml väkevää ammoniakkia (pH 8). Tolueenifaasi erotetaan, pestään 250 ml :11a vettä ja haihdutetaan sitten kuiviin 14 57939 vakuumissa, jolloin saadaan 7-kloori-1~metyyli-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sp. on 125-127°# saanto 96,1 $. Esimerkki 10 7-kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni
Seos, jossa on 600 ml etanolia ja 39»1 g heksametyleenitetramiinia (0,279 moolia) kyllästetään sekoittaen ammoniakilla. Johdettaessa seoksen läpi edelleen ammoniakkia tämä lämmitetään hitaasti kiehuvaksi.
4j:n tunnin kuluessa lisätään annoksittain 40 g 2-(2-kloori-N-metyyli-asetamido)-5-klooribentsofenonia (0,124 moolia), jolloin muodostuu yhdistettä CH, 0
3 I
-o-ch2h4® (ch2)6 Cl® ΑνΛ C1 \=o
X
Tätä välituotetta eristämättä seosta lämmitetään edelleen kiehuttaen vielä 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin vakuumissa 50°:ssa. Jäännöstä sekoitetaan 250 ml:n kanssa tolueenia ja seos lämmitetään kiehuvaksi. Sitten lisätään annoksittain kahdessa erässä p-tolueenisulfonihappoa ja kiehuttamista jatketaan tunnin ajan. Kun tolueeniliuos on jäähdytetty 70°:seen se pestään kuumalla vedellä liukenemattomien suolojen poistamiseksi, ja haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotetaan kutunaan etanoliin (111 moolia) ja liuosta jäähdytetään tunnin ajan -10°:sBa. Näin saatu kiteinen 7-kloori-1,3-dihydro-1-metyyli~5-fenyyli-2H-1,4-hentsodiatsepin-2-oni eristetään; saadaan 29 g tuotetta; sp. 129-131°· Väkevöimällä emäliuos noin 50 ^teeksi saadaan 2 g lisää lopputuotetta, jonka sulamispiste on 127°.
15 57939
Esimerkki 11 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni
Seos, jossa on 1100 ml etanolia, 70,0 g heksametyleenitetramiinia (0,5 moolia), 56 ml 26 $:sta ammoniumhydroksidiliuosta ja 308,2 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia (1,0 moolia), lämmitetään sekoittaen ja ammoniakkia seoksen läpi johtaen hitaasti kiehuvaksi. Kiehuttamista jatketaan 5 tuntia, minkä jälkeen ammoniakin virtaaminen keskeytetään ja reaktioeeos haihdutetaan kuiviin vakuumiesa. Jäännöstä kiehutetaan 30 minuuttia seoksessa, jossa on 500 ml tolueenia ja 500 ml vettä ja sen jälkeen seos jäähdytetään hitaasti huoneen lämpötilaan. Erottuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään 100 ml:11a tolueenia ja kaksi kertaa 250 ml:11a kuumaa vettä ja tuote kuivataan sitten vakiopainoisek-si. Näin saatu 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin- ^ O i 2-oni sulaa 210 :ssa; saanto 83,5 τ>·
Esimerkki 12 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni
Seoksen, jossa on 1100 ml etanolia, 35 g heksametyleenitetramiinia (0,25 moolia), 58 ml 26 #:sta ammoniumhydroksidiliuosta ja 308,2 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia (1,0 moolia), annetaan reagoida esimerkissä 11 selostetulla tavalla, sillä poikkeuksella, että reaktio-seosta kiehutetaan 5 tunnin asemesta 7 tuntia. Reaktiotuote, 7-kloori- 1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni, eristetään esimerkissä 11 selostetulla tavalla ja se sulaa 208,5-209°:ssa; saanto 81,6 $.
Esimerkki 15 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni
Seos, jossa on 550 ml metanolia, 14,1 g heksametyleenitetramiinia (0,1 moolia) ja 308,2 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia kyllästetään sekoittaen huoneen lämpötilassa ammoniakilla. Seos lämmitetään ' jatkuvasti ammoniakkia sen läpi johtaen hitaasti kiehuvaksi. Kiehutta mista jatketaan 24 tuntia, minkä jälkeen ammoniakin virtaaminen keskeytetään ja saatu kiteytymäseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Tuote suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa 125 ml :11a metanolia ja neljä kertaa 500 ml:11a kuumaa vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sulamispiste on 213-215°; saanto 62,3 $· 16 57939
Esimerkki 14 1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Seos, jossa on }00 ml etanolia ja 20 g heksametyleenitetramiinia (0,143 moolia) kyllästetään sekoittaen ja kiehuvaksi lämmittäen ammoniakilla. 18,1 g 2-klooriasetamidobentsofenonia (0,066 moolia) lisätään pienin erin 3-4 tunnin kuluessa, jonka aikana reaktioseoksen läpi johdetaan jatkuvana virtauksena ammoniakkia. 2-klooriasetamidohentsofenonin lisäyksen päätyttyä kiehuttamista jatketaan 3 tuntia. Ammoniakin virtaaminen keskeytetään ja etanoli poistetaan tislaamalla vakuumissa. Näin saatu jäännös liuotetaan 200 ml jaan kloroformia ja pestään 100 ml;lla 50-asteista vettä. Kloroformifaasi haihdutetaan kuiviin 30°:ssa ja öljymäinen jäännös kiteytetään 100 mlssta tolueenia, jolloin saadaan 1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-hentsodiatsepin-2-onia, jonka sulamispiste on 184-186°; saanto 86
Esimerkki 15 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni
Seos, jossa on 275 ml metanolia ja 154*2 g 2-klooriasetamido-5- kloorihenteofenonia (0,5 moolia) lämmitetään, jatkuvasti ammoniakkia sen läpi johtaen, kiehuvaksi. Kiehumislämpötilassa lisätään noin 40 minuutin kuluessa 237 ml 37 $:sta formaldehydiliuosta. Sen jälkeen reaktioseosta kiehutetaan 5 tuntia. Ammoniakin johtaminen lopetetaan ja huoneen lämpötilaan jäähdytetty kiteytymä suodatetaan erilleen, pestään kaksi kertaa 125 ml :11a metanolia ja neljä kertaa 500 ml:11a kuumaa vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H- o 1,4-hentsodiatsepin-2-onia, jonka sulamispiste on 211,5-214*5 * saanto 77*3 9^·
Esimerkki 16 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Seoe, jossa on 147*2 g paraformaldehydiä ja 550 ml metanolia lämmitetään sekoittaen ja ammoniakkia jatkuvasti sen läpi johtaen kiehuvaksi. Näin saadun heksametyleenitetramiini-kiteytymän huoneen lämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen lisätään annoksittain 308,2 g 2-klooriaset-amido-5-klooribentsofenonia (1,0 moolia). Johtamalla reaktioseoksen läpi ammoniakkia sitä lämmitetään 10 tuntia kiehuttaen. Ammoniakin johtaminen lopetetaan ja reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, suodatetaan, pestään kaksi kertaa 125 ml:11a metanolia ja neljä kertaa 500 ml:lla kuumaa vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sulamispiste on 212,5-215°; saanto 81,4 57939
H
Esimerkki 17 1,3-dihydro-5-fenyyli-2E-1,4-bentsodiatsepin-2-oni
Astiaan, johon on kiinnitetty sekoittaja, paluujäähdyttäjä ja ammoniakin sisäänjohtoputki sekä laite dekantoimista varten, pannaan ensin 200 g paraformaldehydiä (91 hiutaleina) ja 575 ml metanolia ja sen jälkeen seoksen läpi johdetaan kaasumaista ammoniakkia. Tämän jälkeen lisätään 273»7 g 2-klooriasetamidobentsofenonia. Johtamalla seoksen läpi hitaasti jatkuvasti ammoniakkia seosta kiehutetaan 5 tuntia. Saatu kiteytymä tislataan metanolin talteenottamiseksi. Kiteiseen jäännökseen ^ lisätään sitten 350 ml tolueenia, ja vielä läsnäoleva vesi poistetaan aseotrooppitislauksena. Sen jälkeen kuuma tolueeniliuos suodatetaan ja suodos jäähdytetään kiteyttämistä varten, jolloin 1,3-dihydro-5-fenyyli-^ 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni, jonka sulamispiste on 180-181° (korjaamaton), voidaan eristää; saanto 84,7
Esimerkki 18 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2- oni
Astiaan, johon on kiinnitetty sekoittaja, paluujäähdyttäjä ja ammoniakin sisäänjohtoputki, pannaan ensin huoneen lämpötilassa 147*2 g paraformaldehydiä (91 $:sta, hiutaleina), 550 ml metanolia ja 326,2 g 2-klooriasetamido-5-kloori-2'-fluoribentsofenonia. Seosta sekoitetaan ja pinnan alapuolelle johdetaan ammoniakkia. Tämän jälkeen reaktioseosta kiehutetaan 10 tuntia johtamalla sen läpi jatkuvasti kaasumaista ammoniakkia. Tämän jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpöiseksi ja kiteinen tuote suodatetaan erilleen. Tuote pestään kaksi kertaa 125 mlslla kylmää metanolia (-10°) ja neljä kertaa 500 ml:11a kuumaa vettä (60°). Kuivauksen jälkeen saadaan 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sulamispiste on 205,5-207° (korjaamaton); saanto 71 96- EBimerkki 19 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 5 litran kolmikaulaiseen pulloon, johon on kiinnitetty sekoittaja ja kalsiumkloridi-kuivausputki ja jossa on 2,5 litraa asetonitriiliä, pannaan 250 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia ja 122,5 g heksa-metyleenitetramiinia. Seosta sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin molemmat lähtöaineet liukenevat. Reaktiotuote, jonka kaava on 18 5 79 3 9
H O
-CCH2N® (CH2)6 Cl® ΛΑ
Cl C --0 Λ kiteytyy tällöin, suodatetaan erilleen, pestään pienellä määrällä tuoretta liuotinta ja kuivataan, jolloin saadaan tuotetta, jonka sulamispiste on 169-170°.
89,7 g näin saatua tuotetta liuotetaan ammoniakin etanoliliuok-seen. Näin saatua seosta kiehutetaan 3 tuntia johtamalla sen läpi samalla jatkuvasti kaasumaista ammoniakkia, jolloin saadaan 7-kloori- 1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-hentsodiatsepin-2-onia, joka eristetään tunnetuin menetelmin; sulamispiste on 212-214°; saanto 79,2 Esimerkki 20 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 1 litran astiaan, johon on kiinnitetty paluujäähdyttäjä, lisätään 89,7 e kaavan H 0 - C-CH2N4® (CH2)6 Cl®
Cl C=0 Λ fj i9 57939 mukaista additiosuolaa, 6l,6 g 2-klooriasetamido-5-klooribentsofenonia, 22,1+ ml 26 % ammoniumhydroksidiliuosta ja 1+25 ml etanolia. Johtamalla seoksen läpi ammoniakkia sitä kiehutetaan 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä kiehutetaan sitten tunnin ajan seoksessa, jossa on 100 ml tolueenia ja 100 ml vettä ja sen jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Tällöin saostuva tuote suodatetaan erilleen, pestään 20 ml:lla vettä ja tolueenia ja kuivataan, jolloin saadaan 7~kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,U-bentsodiatsepin-2-onia, jonka sulamispiste on 210-213°C; saanto 85,1+
Esimerkki 21 7-bromi-1,3~dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,l+-bentsodiatsepin-2-oni -· Seosta, jossa on 7^+ ,55 g 2-(2-klooriasetamido-5-bromibentsoyyli )pyridiiniä, 115,1+ ml metanolia ja 11+,96 g ammoniakilla kyllästettyä heksametyleenitetramiinia, kuumennetaan 6 tuntia palautusjäähdyttäen (62°) samalla johtaen jatkuvasti ammo-niakkia seokseen. Seos kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin siitä kiteytyy 35,7 g 7-hromi-1,3-dihydro-5~(2-pyridyyli)—2H—1 ,l+-bentso-diatsepin-2-onia, sp. 226-227°· Haihduttamalla emäliuosta saadaan vielä 12,1 g lopputuotetta. Molemmat fraktiot osoittautuivat ohutkerroskromatografisesti puhtaiksi. Kokonaissaanto 71,7 %-

Claims (5)

  1. 20 579 39 Patenttivaatimukset s
  2. 1. Menetelmä 1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R2 ° I / N- C ' A > S1 'o — ir h3 jossa merkitsee vetyä, halogeenia tai nitroryhmää, R^ vetyä tai alempaa alkyyliä ja Rj fenyyliä, o-halogeenifenyyliä tai 2-pyridyyliä, antamalla yhdisteen, jolla on yleinen kaava R9 0 I II N C_CH2X ex R c =* o R1 I R3 jossa R^, Rg ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä ja X merkitsee klooria, bromia tai jodia, edullisesti klooria, reagoida heksametyleenitetramiinin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, eristämällä mahdollisesti välituote, jolla on yleinen kaava 21 57939 B, 0 » f+N (Z\ ^ ^N—C-CH2Nu ^ (CH2)6X ^ il 111 R" - ^C=0 1 ' *3 jossa R.j, Rg, R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tunnettu siitä, että menetelmän suorituksen yhteydessä käytetään ammoniakkia.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ammoniakkia johdetaan reaktioseokseen sellainen määrä, että käytetty inertti orgaaninen liuotin on sen kyllästämä.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään lähtöainetta, jossa R^ merkitsee klooria, R0 vetyä ja R fenyyliä. U. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään lähtöainetta, jossa R1 merkitsee klooria, R2 metyyliä ja R^ fenyyliä. 22 5 79 39
  5. 1. Förfarande för framställning av 1 ,3~dihydro-2H-1,U-bensodiazepin-2-onderivat med den allmänna formeln , X A-,2 väri betecknar väte, halogen eller en nitrogrupp, betecknar väte eller lägre alkyl och R^ betecknar fenyl, o-halogenfenyl eller 2-pyridyl medelst omsättning av en förening med den allmänna formeln R? 0 ^-ch2x ' *3 väri R^, R^ och har ovan nämnda betydelse och X betecknar klor, brom eller jod, företrädesvis klor, med hexametylentetramin i ett inert lösningsmedel, eventuellt isolering av mellanprodukten med den allmänna formeln K 0 »2 n /¾ O / N-C-CH2Nu^ (CH2)6 XW f |f R '"^=0 ' I *3 väri R^, R2, R^ och X har ovan nämnda betydelse, kännetecknat därav, att man vid förfarandets utförande använder ammoniak.
FI2613/73A 1972-08-21 1973-08-21 Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivat FI57939C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28221772A 1972-08-21 1972-08-21
US28221772 1972-08-21
US35981473A 1973-05-14 1973-05-14
US35981473 1973-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57939B true FI57939B (fi) 1980-07-31
FI57939C FI57939C (fi) 1980-11-10

Family

ID=26961312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2613/73A FI57939C (fi) 1972-08-21 1973-08-21 Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivat

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS5911589B2 (fi)
AR (1) AR198108A1 (fi)
AT (1) AT341527B (fi)
AU (1) AU472777B2 (fi)
CA (1) CA1012535A (fi)
CH (1) CH578544A5 (fi)
DD (1) DD107040A5 (fi)
DE (1) DE2340159A1 (fi)
DK (1) DK155326C (fi)
ES (1) ES418014A1 (fi)
FI (1) FI57939C (fi)
FR (1) FR2197003B1 (fi)
GB (1) GB1392681A (fi)
HU (1) HU170153B (fi)
IE (1) IE38091B1 (fi)
IL (1) IL42947A (fi)
LU (1) LU68269A1 (fi)
NL (1) NL179582C (fi)
NO (1) NO139481C (fi)
PH (1) PH13640A (fi)
PL (1) PL99162B1 (fi)
SE (1) SE408302B (fi)
SU (1) SU550980A3 (fi)
YU (1) YU219873A (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5334792A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Scherico Ltd Production of 1*44 benzodiazepines and 1*44 benzodiazepinee22ones
CN113149915B (zh) * 2021-03-01 2024-03-15 中国科学院成都有机化学有限公司 一种合成氯硝西泮化合物的方法
CN116023342B (zh) * 2021-10-26 2024-06-25 江苏昱林生物科技有限公司 一种高纯度氯硝西泮的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1136709B (de) * 1959-12-10 1962-09-20 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-1, 2-dihydro-1, 4-benzodiazepinen
CH537393A (de) * 1969-10-16 1973-05-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-derivaten
BE785962A (fr) * 1971-07-08 1973-01-08 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
NO139481C (no) 1979-03-21
ATA720773A (de) 1977-06-15
JPS5911589B2 (ja) 1984-03-16
LU68269A1 (fi) 1975-05-21
DE2340159C2 (fi) 1989-01-19
NO139481B (no) 1978-12-11
AR198108A1 (es) 1974-05-31
NL179582B (nl) 1986-05-01
IL42947A0 (en) 1973-11-28
GB1392681A (en) 1975-04-30
DK155326B (da) 1989-03-28
ES418014A1 (es) 1976-03-16
JPS4956992A (fi) 1974-06-03
FR2197003A1 (fi) 1974-03-22
CA1012535A (en) 1977-06-21
SE408302B (sv) 1979-06-05
FI57939C (fi) 1980-11-10
HU170153B (fi) 1977-04-28
PL99162B1 (pl) 1978-06-30
AU5918073A (en) 1975-02-13
DD107040A5 (fi) 1974-07-12
AT341527B (de) 1978-02-10
IL42947A (en) 1977-01-31
YU219873A (en) 1982-06-30
IE38091B1 (en) 1977-12-21
AU472777B2 (en) 1976-06-03
CH578544A5 (fi) 1976-08-13
NL7311507A (fi) 1974-02-25
DK155326C (da) 1989-08-14
SU550980A3 (ru) 1977-03-15
DE2340159A1 (de) 1974-03-07
IE38091L (en) 1974-02-21
FR2197003B1 (fi) 1978-01-13
NL179582C (nl) 1986-10-01
PH13640A (en) 1980-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3299053A (en) Novel 1-and/or 4-substituted alkyl 5-aromatic-3h-1, 4-benzodiazepines and benzodiazepine-2-ones
PL106563B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny
FI57939B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivat
US3546212A (en) Oxidation of benzodiazepines with ruthenium tetroxide
US3340253A (en) Preparation of certain benzodiazepine compounds
US3442946A (en) 2-aminomercapto- and 2-aminoalkylcaptobenzophenone oximes
DE2055889A1 (de) Neue Benzodiazepindenvate und Ver fahren zu ihrer Herstellung
US3996209A (en) Process for preparing benzodiazepines
CA1037959A (en) 3(2)SUBSTITUTED 4-(.alpha.-AMINO-.alpha. PHENYL-O-TOLYL)4H-1,2,4-TRIAZOLES AND IMIDAZOLES
CH497436A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
US3198789A (en) Certain j-amino-s-phenyl-l,j-dihydro-zh- l,x-benzxraazepin-z-qnx c compounds
NO140860B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive triazolo-1,5-benzodiazepiner
US3290292A (en) 1, 1'-lower alkylene-bis
FI56385C (fi) Metod foer framstaellning av bl a som lugnande laekemedel anvaendbara s-triazolo(1,5-a)(1,4)bensodiazepinderivat
FI57938C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-hydrazino-5-fenyl-3h-1;4-benzodiazepinderivat
US4335042A (en) Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates
US3691157A (en) Preparation of 7-substituted-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-halophenyl)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones
DE1795372C3 (de) 10.01.68 Japan 1501-68 Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Halogenphenyl)-7-halogen-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen und 2-Aminomethylindole und ihre Salze
SU562197A3 (ru) Способ получени 1,4-бензодиазепинов
CA1044231A (en) Pharmaceutically active 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and process for their preparation
CS196231B2 (cs) Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu
SU309516A1 (fi)
CA1067492A (en) Diazepine compounds and method for their production
SU466660A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепина
FI71152C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 1,2-dihydro-1h-imidazo/1,2-a/ /1,4/bensodiazepin-1-on-derivat och deras salter