CS196231B2 - Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu - Google Patents
Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS196231B2 CS196231B2 CS660768A CS660768A CS196231B2 CS 196231 B2 CS196231 B2 CS 196231B2 CS 660768 A CS660768 A CS 660768A CS 660768 A CS660768 A CS 660768A CS 196231 B2 CS196231 B2 CS 196231B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- chlorine
- benzodiazepin
- derivative
- Prior art date
Links
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RNAODKZCUVVPEN-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(CN)=CC2=C1 RNAODKZCUVVPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 12
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- -1 chloroacetamide benzophenone Chemical compound 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HRJRNGDMFSXYAI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(N2)=O)C2=C(C=CC=C2)F)C1 HRJRNGDMFSXYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZFYAQIQNROJRTO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=CC=C12 ZFYAQIQNROJRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIOLWHLSJVIJL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C1CN=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 ICIOLWHLSJVIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVYEAZIZYQDDH-UHFFFAOYSA-N C1CC1CN2C(=O)CN=C(C3=C2C(=CC=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F Chemical compound C1CC1CN2C(=O)CN=C(C3=C2C(=CC=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F JIVYEAZIZYQDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJVQMANGBHKNI-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)CN2C(=O)CN=C(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F Chemical compound C1CCC(CC1)CN2C(=O)CN=C(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F ZYJVQMANGBHKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVXPDXXVSGEPX-UHFFFAOYSA-N Flutoprazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC(=O)N1CC1CC1 OFVXPDXXVSGEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IETPUSPHTZJHFW-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C1=C(C=CC=C1)F)CN IETPUSPHTZJHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,
ve kterém
Ri znamená vodík, methyl něho cyklopropylmethýl,
Rz značí chlor a
X značí fluor nebo chlór, popřípadě jejich soli.
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I jsou účinnými utišujícími prostředky, působí na uvolnění svalového napětí, proti křečím a jako hypnotika. Dosud bylo popsáno jen několik způsobů výroby derivátů benzodiazepinu. Podle nejznámějšího způsobu se derivát benzodiazepinu získá v malém množstvím reakcí derivátu 2-aminobenzofenonu s glycinhydrochloridem nebo glycinethylesterem (německý patent 1 145 626).
Derivát benzodiazepinu lze připravit také reakcí chlor acetamidbenzofenonu s amoniakem [Sternbach a d.: Journal of Organic Chemistry 27, 3788 (1962) a německý patent č. 1136 709).
Nyní bylo zjištěno, že může být derivát benzodiazepinu obecného vzorce I snadno a ekonomicky připraven ve vysokých výtěžcích a o velké čistotě reakcí derivátu 2-aminomethylindolu obecného vzorce II,
kde Ri, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, nebo jeho soli s vhodným oxidačním činidlem, jako je kyselina chromová v přítomnosti kyseliny octové, popřípadě se derivát benzodiazepinu obecného vzorce I zreaguje s kyselinou na příslušnou sůl, přičemž se oxidační reakce provádí při teplotě místnosti.
Tento neočekávaný způsob výroby sloučenin se sedmičlenným kruhem ze sloučeniny s pětičlenným kruhem, při kterém do196231
190231 jde v průběhu reakce k rozepětí kruhu, nebyl dosud v literatuře uveden.
Podle výhodného způsobu provedení k výrobě derivátů benzodiazepinu obecného vzorce Γ,
ve kterém
R‘ znamená vodík nebo methyl,
Rz značí chlor,
X značí fluor nebo chlor, se ponechá reagovat derivát 2-aminomethylindolu· obecného vzorce II‘,
R‘, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, s kyselinou chromovou.
Vynález se dále týká způsobu výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I“, ·
kde Ri“ značí cykloprppylmathyl,. Rz značí chlor, X značí fluor nebochlor. Tyto slou-
ve kterém Ri“, Rz a X mají výše uvedený význam, s kyselinou chromovou.
Oxidační činidlo sé použije ve stechiometrickém množství nebo ve větším množství, než odpovídá stechiometrickému . poměru. Výše reakční teploty závisí na druhu oxidačního činidla. V případě, že se oxidace provádí kysličníkem chromovým v přítomnosti kyseliny...octové, je výhodné použít dvojnásobku až trojnásobku stechiometrického množství kysličníku chromového. Derivát 2-aminomethylindolu nebo jeho sůl, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran,i dusičnan, octan a podobně se rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle, načež se za stálého míchání přidá oxidační činidlo. Reakce se obvykle ukončí během dvaceti čtyř hodin.
Surový derivát benzodiazepinu může být z reakční směsi oddělen po předchozí neutralizaci nebo s vynecháním neutralizace extrakcí a následujícím odpaření směsi do sucha. Je-li to žádoucí, může být výrobek ještě přečištěn standardním postupem překrystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je ethanol, isopropanol a podobná rozpouštědla.
V následujícím přehledu jsou uvedeny příklady derivátů benzodiazepinu podle vynálezu:
5- (o-chlorfenyl)-l,3-dihydro-2H- ............
-l,4-benzodiazepin-2-on,
5- (o-f luorfenyl) -l,3-dihydro-2H-!,4-benzodiazepin-2-on,
5-(o-chlorfenyl )-7-chlor-l,3-dihydro-.
-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
5-(o-f luorf enyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on,
5- (o-br omf enyl ] -7-chlor-l, 3-dihydr o-2H-benzodiazepin-2-on, ._.. .
5-(m-chlorfenyl)-7-chlor-l,3-ďihydro-2H-benzodiazepin-2-on, .5- (p-chlorf enyl) -7-brom-l,3-dlhydro-2,H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-methyl-5-(o-chlorf enyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on, l-methyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-methyl-5- (o-f luorfenyl j -7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-on, l-ethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,;. . .. .
l-propyb5-(o-f luorfenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-cyklopropylmethyl-5- (o-f luorfenyl j -1,3..-dlhydro-ZH-ljd-beňzQdlazepin-ž-oň, . .
l-cyklopropylmethyl-5-(o-chlorfenyl )-1,3-dihydro-'2H-l,4-benzůdiazepin-2-on,
1-cyklopr opylméthy l-S- (o-f luorfenyl) -chlor-l,4-dihýdro-2H-Í,'4-benzodiazepin-2-on, l-cyklopentylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-on,' l-cyklopropylmethyl-5- (o-chlorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,; ... ....... . - 196231 l-cyklopropylmethyl-5- (o-fluorf enyl] -9-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-cyklopropylmethyl-5- (o-f luorfenylj -7-biOm-l,3-díhydrq-2H-l,4-benzodiazepin-2-qn, l-cyklobutylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3rdihydřo-2H-l,4rbenzodiazepin-2-on, l-Oyklopenty.lmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-brom-l,3-dihydrq-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, a
1- cyklohexylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-Í'4-henzodiazepin-2-on.
Sůl derivátu benzodiazepinu (I] lze vyrobit reakcí derivátů benzodiazepinu obecného vzorce (I) s kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Soli mohou byt rovněž získány z reakčních směsí o sobě známými postupy.
Následující příklady slouží k dokreslení způsobu podle vynálezu, aniž by jeho podstatu nějak omezovaly,
Příklad 1 . Roztok 3 g kysličníku chromového ve 3 ml vody byl po kapkách přidán: do roztoku 2,9 g
2- πιη1ηοπιβί1ιγ1--5-ο]αΙθΓ- (o-chlorfenyl j-indolu ve 20 ml kyseliny Poctové. Směs byla následně míchána, při teplotě místnosti po dobu 26 hodin, načež bylo přidáno 10 ml vody a 50 ml 28% hydroxidu amonného. Reakční směs byla přitom'neustále míchána a chlazena. Výsledná: směs byla extrahována chloroformem, a organická vrstva takto vytvořená, byla vysušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbylý .podíl byl přečištěn chromatografií na silikagelu·, Popsaným způsobem byl připraven < 7j-chlor-5-( o-chlorfehyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-ben;z0diazepin-2-on o teplotě tání 199 až 201 °C.
Příklad 2 :
Roztok 40 g kysličníku chromového Infračervené ve absorpční spektrum
Elementární analýza.CtsHioNzOClF: Vypočteno:
‘ 62,40 % C, 3,49 % H, 9,70 % N;
Nalezeno:
62,54 % C,, 3,38 o/o H, 9,43 O/o. N.
Příklad 3 ' . ;Roztok 3 g kysličníku chromového ve 3 mililitrech vody byl po kapkách přidán k suspensi 3,6 g l-cyklopropyl-methyl-2-amino-methyl-3- (o-f luorfenyl j -5-chlorindol hydrochloridu. Teplota reakční směsi byla udr30 ml vody byl po kapkách přidán k suspenzi 40 g 2-aminomethyl-5-chlor-3-( o-f luorfenyl)-indol hydrochloridu ve 400 ml kyseliny octové, přičemž byla teplota reakční směsi 15 až 20 °C. Reakční směs byla potom míchána do druhého dne, načež byla po kapkách přidána ke směsi 850 ml 28% hydroxidu amonného, 850 ml vody a 700 ml methylenchloridu. Reakční směs byla přitom míchána a chlazena.
Vytvořená vrstva byla odloučena a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla spojena a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozmělněn s benzenem a vysušen. Tímto způsobem bylo získáno 18 g surové reakční směsi, která byla následně ponechána reagovat s ethanolickým chlorovodíkem.
Uvedeným postupem bylo získáno 4,5 g
7-chlor-5- (o-fiuorfenyl j -l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydrochloridu o teplotě tání 235 °C (rozkl.j.
Filtrát a promývací kapaliny byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku. K odparku byl přidán toluen a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek promyt ethanolem. Tím bylo získáno 12 g surového reakčního produktu, který byl ponechán reagovat s ethanolickým chlorovodíkem.
Uvedeným postupem bylo získáno 11,5 g 7-chlor-5- (o-f luorfenylj -l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2ron hydrochloridu o teplotě tání 236 °C (rozkl.j.
Získaný hydrochlorid byl ponechán reagovat s hydroxidem amonným a následně extrahován chloroformem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Celkově bylo získáno 8,3 g volného 7-chlor-5- (o-f luorfenyl j -1,3-dihy dro-2H-l,4-benzodlazepin-2-onu o teplotě tání 202 až 203 °C. Po překrystalování z ethanolu se teplota tání zvýšila na 204 až 205 °C.
parafin max.
: 1690, 1618 čm-1.
žována v hodnotě nižší než 25 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti .do druhého dne. Následně byla vlita do ledové vody, zalkalizována vodným roztokem amoniakem a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatograficky přečištěn; uvedeným postupem byl získán l-cyklopropylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3.-dlhydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on o teplotě tání 86,7 až 87,5 °C.
Ultrafialové absorpční spektrum λ max 229, 314 ταμ.
max.
Infračervené absorpční spektrum u KBr 3080, 1670 cm-1.
Elementární analýza C19H16N2OCIF: Vypočteno:
61,57 % C, 4,70 % H, 8,17 % N; Nalezeno:
81,42 % C, 4,53 0/o H, 8,04 % N. Příklad 4
Roztok 60 g kysličníku chromového ve .40 ml vody byl po kapkách přidán k suspenzi 60 g 2-aminomethyl-l-methyl-5-chlor-3-(o-fluorfenyl)-indol hydřochíoridu v 600 ml kyseliny octové. Směs byla míchána při teplotě místnosti do druhého dne. Následně bylo přidáno 1,1 1 etheru a 1 1 vody a následně po malých dávkách 800 ml 28% hydroxidu amonného. Etherická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena a zahuštěna za sníženého tlaku.
Zbytek v množství 51,8 g byl rozpuštěn ve 100 ml ethanolu a 100 ml 20% ethanolického chlorovodíku bylo přidáno k reakční směsi. Směs byla následně ochlazena, vyloučená sraženina jímána na filtru, přičemž bylo získáno 46,5 g l-methyl-7-chlor-5-(o-fluorfenylj-l,3-dlhydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydřochíoridu o teplotě tání 218° Celsia (rozkl.j. >
Po překrystalování z ethanolu se teplota tání zvýšila na 218,5 až 219 °C za rozkladu.
Elementární analýza C16H12N2OCIF-HCI: Vypočteno:
56,65 % C, 8,26 % N;
Nalezeno:
56,72 '% C, 8,13 % N.·
Claims (3)
- PREDMET1. Způsob výroby nových derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,VYNALEZU
- 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I‘, ve kterém Rl znamená vodík, methyl nebo cyklopropylmethyl, R2 značí chlor a X značí fluor nebo chlor, popřípadě jejich solí, vyznačený tím, že derivát 2-aminomethylindolu obecného vzorce II, kde Ri, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, nebo jeho sůl se zreaguje s kyselinou chromovou v přítomnosti kyseliny octové, popřípadě se derivát benzodiazeplnu obecného vzorce I zreaguje s kyselinou na příslušnou sůl, přičemž se oxidační reakce provádí při teplotě místnosti.kde R‘ znamená vodík nebo methyl, Rz značí chlor, X značí fluor nebo chlor, vyznačený tím, že derivát 2-aminomethylindolu 0becného vzorce II‘, ve kterém R‘, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, se zreaguje s kyselinou chromovou.
- 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I“,199231 kde Ri“ značí cyklopropylmethyl, Rz značí chlor, X značí fluor, nebo chlor, vyznačený tím, že derivát 2-aminomethylindolu obecného vzorce II“, ve kterém Ri“, Rs a X mají výše uvedený význam, se zreaguje s kyselinou chromovou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6095267 | 1967-09-22 | ||
| JP7079867 | 1967-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196231B2 true CS196231B2 (cs) | 1980-03-31 |
Family
ID=26402008
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS368168A CS194652B2 (en) | 1967-09-22 | 1968-05-20 | Process for preparing new derivatives of benzodiazepine |
| CS660768A CS196231B2 (cs) | 1967-09-22 | 1968-09-20 | Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS368168A CS194652B2 (en) | 1967-09-22 | 1968-05-20 | Process for preparing new derivatives of benzodiazepine |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT285614B (cs) |
| CS (2) | CS194652B2 (cs) |
| SE (2) | SE339232B (cs) |
| YU (1) | YU32611B (cs) |
-
1968
- 1968-05-09 YU YU109568A patent/YU32611B/xx unknown
- 1968-05-09 AT AT448668A patent/AT285614B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-05-13 SE SE645968A patent/SE339232B/xx unknown
- 1968-05-20 CS CS368168A patent/CS194652B2/cs unknown
- 1968-09-20 CS CS660768A patent/CS196231B2/cs unknown
- 1968-09-20 SE SE1269068A patent/SE358640B/xx unknown
- 1968-09-23 AT AT925768A patent/AT288402B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU109568A (en) | 1974-10-31 |
| SE358640B (cs) | 1973-08-06 |
| AT285614B (de) | 1970-11-10 |
| YU32611B (en) | 1975-04-30 |
| AT288402B (de) | 1971-03-10 |
| SE339232B (cs) | 1971-10-04 |
| CS194652B2 (en) | 1979-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sternbach et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. VI. 1a Halo-, Methyl-, and Methoxy-substituted 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ones1b, c | |
| US3121076A (en) | Benzodiazepinones and processes | |
| DE2813549A1 (de) | Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2147023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives | |
| NO153263B (no) | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat | |
| CS196231B2 (cs) | Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu | |
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| DE1812231C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-onderivaten | |
| Early et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XL. The Synthesis of Metabolites of 7-Chloro-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-flourophenyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one | |
| US3182054A (en) | Benzodiazepine - compounds | |
| US4102881A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US3828027A (en) | Process for preparing benzodiazepine derivatives | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| DE2159527A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten und nach diesen Verfahren herstellbare neue Diazepinderivate | |
| US3192199A (en) | Process for the production of 1-cycloalkyl derivatives of 1, 4-benzodiazepine | |
| DE1813240C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
| US3926952A (en) | 1,4-Benzodiazepin-2-ones and their synthesis | |
| US3691157A (en) | Preparation of 7-substituted-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-halophenyl)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones | |
| DE2526380C2 (cs) | ||
| US3856787A (en) | 1-substituted-2-thio-1h-1,4-benzodiazepines | |
| DE1918311C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von l-Carbamoylalkyl-l.S-dihydro^H-Mbenzodiazepin-2-on-derivaten | |
| US3757006A (en) | Process for the production of 5-phenyl-1,4-benzodiazepines | |
| US4082761A (en) | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts | |
| US3845039A (en) | 1-polyfluoroalkyl-1,4-benzodiazepin-2-thiones |