CS196231B2 - Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu - Google Patents
Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS196231B2 CS196231B2 CS660768A CS660768A CS196231B2 CS 196231 B2 CS196231 B2 CS 196231B2 CS 660768 A CS660768 A CS 660768A CS 660768 A CS660768 A CS 660768A CS 196231 B2 CS196231 B2 CS 196231B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- chlorine
- benzodiazepin
- derivative
- Prior art date
Links
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RNAODKZCUVVPEN-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2NC(CN)=CC2=C1 RNAODKZCUVVPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 12
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- -1 chloroacetamide benzophenone Chemical compound 0.000 description 4
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 4
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HRJRNGDMFSXYAI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=C(C(=NCC(N2)=O)C2=C(C=CC=C2)F)C1 HRJRNGDMFSXYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ZFYAQIQNROJRTO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=CC=C12 ZFYAQIQNROJRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIOLWHLSJVIJL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-(cyclopropylmethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C1CN=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 ICIOLWHLSJVIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVYEAZIZYQDDH-UHFFFAOYSA-N C1CC1CN2C(=O)CN=C(C3=C2C(=CC=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F Chemical compound C1CC1CN2C(=O)CN=C(C3=C2C(=CC=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F JIVYEAZIZYQDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYJVQMANGBHKNI-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)CN2C(=O)CN=C(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F Chemical compound C1CCC(CC1)CN2C(=O)CN=C(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C4=CC=CC=C4F ZYJVQMANGBHKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFVXPDXXVSGEPX-UHFFFAOYSA-N Flutoprazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=NCC(=O)N1CC1CC1 OFVXPDXXVSGEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IETPUSPHTZJHFW-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-1-methylindol-2-yl]methanamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C1=C(C=CC=C1)F)CN IETPUSPHTZJHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,
ve kterém
Ri znamená vodík, methyl něho cyklopropylmethýl,
Rz značí chlor a
X značí fluor nebo chlór, popřípadě jejich soli.
Deriváty benzodiazepinu obecného vzorce I jsou účinnými utišujícími prostředky, působí na uvolnění svalového napětí, proti křečím a jako hypnotika. Dosud bylo popsáno jen několik způsobů výroby derivátů benzodiazepinu. Podle nejznámějšího způsobu se derivát benzodiazepinu získá v malém množstvím reakcí derivátu 2-aminobenzofenonu s glycinhydrochloridem nebo glycinethylesterem (německý patent 1 145 626).
Derivát benzodiazepinu lze připravit také reakcí chlor acetamidbenzofenonu s amoniakem [Sternbach a d.: Journal of Organic Chemistry 27, 3788 (1962) a německý patent č. 1136 709).
Nyní bylo zjištěno, že může být derivát benzodiazepinu obecného vzorce I snadno a ekonomicky připraven ve vysokých výtěžcích a o velké čistotě reakcí derivátu 2-aminomethylindolu obecného vzorce II,
kde Ri, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, nebo jeho soli s vhodným oxidačním činidlem, jako je kyselina chromová v přítomnosti kyseliny octové, popřípadě se derivát benzodiazepinu obecného vzorce I zreaguje s kyselinou na příslušnou sůl, přičemž se oxidační reakce provádí při teplotě místnosti.
Tento neočekávaný způsob výroby sloučenin se sedmičlenným kruhem ze sloučeniny s pětičlenným kruhem, při kterém do196231
190231 jde v průběhu reakce k rozepětí kruhu, nebyl dosud v literatuře uveden.
Podle výhodného způsobu provedení k výrobě derivátů benzodiazepinu obecného vzorce Γ,
ve kterém
R‘ znamená vodík nebo methyl,
Rz značí chlor,
X značí fluor nebo chlor, se ponechá reagovat derivát 2-aminomethylindolu· obecného vzorce II‘,
R‘, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, s kyselinou chromovou.
Vynález se dále týká způsobu výroby derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I“, ·
kde Ri“ značí cykloprppylmathyl,. Rz značí chlor, X značí fluor nebochlor. Tyto slou-
ve kterém Ri“, Rz a X mají výše uvedený význam, s kyselinou chromovou.
Oxidační činidlo sé použije ve stechiometrickém množství nebo ve větším množství, než odpovídá stechiometrickému . poměru. Výše reakční teploty závisí na druhu oxidačního činidla. V případě, že se oxidace provádí kysličníkem chromovým v přítomnosti kyseliny...octové, je výhodné použít dvojnásobku až trojnásobku stechiometrického množství kysličníku chromového. Derivát 2-aminomethylindolu nebo jeho sůl, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran,i dusičnan, octan a podobně se rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle, načež se za stálého míchání přidá oxidační činidlo. Reakce se obvykle ukončí během dvaceti čtyř hodin.
Surový derivát benzodiazepinu může být z reakční směsi oddělen po předchozí neutralizaci nebo s vynecháním neutralizace extrakcí a následujícím odpaření směsi do sucha. Je-li to žádoucí, může být výrobek ještě přečištěn standardním postupem překrystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je ethanol, isopropanol a podobná rozpouštědla.
V následujícím přehledu jsou uvedeny příklady derivátů benzodiazepinu podle vynálezu:
5- (o-chlorfenyl)-l,3-dihydro-2H- ............
-l,4-benzodiazepin-2-on,
5- (o-f luorfenyl) -l,3-dihydro-2H-!,4-benzodiazepin-2-on,
5-(o-chlorfenyl )-7-chlor-l,3-dihydro-.
-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
5-(o-f luorf enyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on,
5- (o-br omf enyl ] -7-chlor-l, 3-dihydr o-2H-benzodiazepin-2-on, ._.. .
5-(m-chlorfenyl)-7-chlor-l,3-ďihydro-2H-benzodiazepin-2-on, .5- (p-chlorf enyl) -7-brom-l,3-dlhydro-2,H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-methyl-5-(o-chlorf enyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on, l-methyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-methyl-5- (o-f luorfenyl j -7-brom-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-on, l-ethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,;. . .. .
l-propyb5-(o-f luorfenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-cyklopropylmethyl-5- (o-f luorfenyl j -1,3..-dlhydro-ZH-ljd-beňzQdlazepin-ž-oň, . .
l-cyklopropylmethyl-5-(o-chlorfenyl )-1,3-dihydro-'2H-l,4-benzůdiazepin-2-on,
1-cyklopr opylméthy l-S- (o-f luorfenyl) -chlor-l,4-dihýdro-2H-Í,'4-benzodiazepin-2-on, l-cyklopentylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiažepin-2-on,' l-cyklopropylmethyl-5- (o-chlorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,; ... ....... . - 196231 l-cyklopropylmethyl-5- (o-fluorf enyl] -9-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-cyklopropylmethyl-5- (o-f luorfenylj -7-biOm-l,3-díhydrq-2H-l,4-benzodiazepin-2-qn, l-cyklobutylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3rdihydřo-2H-l,4rbenzodiazepin-2-on, l-Oyklopenty.lmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-brom-l,3-dihydrq-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, a
1- cyklohexylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3-dihydro-2H-Í'4-henzodiazepin-2-on.
Sůl derivátu benzodiazepinu (I] lze vyrobit reakcí derivátů benzodiazepinu obecného vzorce (I) s kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Soli mohou byt rovněž získány z reakčních směsí o sobě známými postupy.
Následující příklady slouží k dokreslení způsobu podle vynálezu, aniž by jeho podstatu nějak omezovaly,
Příklad 1 . Roztok 3 g kysličníku chromového ve 3 ml vody byl po kapkách přidán: do roztoku 2,9 g
2- πιη1ηοπιβί1ιγ1--5-ο]αΙθΓ- (o-chlorfenyl j-indolu ve 20 ml kyseliny Poctové. Směs byla následně míchána, při teplotě místnosti po dobu 26 hodin, načež bylo přidáno 10 ml vody a 50 ml 28% hydroxidu amonného. Reakční směs byla přitom'neustále míchána a chlazena. Výsledná: směs byla extrahována chloroformem, a organická vrstva takto vytvořená, byla vysušena a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbylý .podíl byl přečištěn chromatografií na silikagelu·, Popsaným způsobem byl připraven < 7j-chlor-5-( o-chlorfehyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-ben;z0diazepin-2-on o teplotě tání 199 až 201 °C.
Příklad 2 :
Roztok 40 g kysličníku chromového Infračervené ve absorpční spektrum
Elementární analýza.CtsHioNzOClF: Vypočteno:
‘ 62,40 % C, 3,49 % H, 9,70 % N;
Nalezeno:
62,54 % C,, 3,38 o/o H, 9,43 O/o. N.
Příklad 3 ' . ;Roztok 3 g kysličníku chromového ve 3 mililitrech vody byl po kapkách přidán k suspensi 3,6 g l-cyklopropyl-methyl-2-amino-methyl-3- (o-f luorfenyl j -5-chlorindol hydrochloridu. Teplota reakční směsi byla udr30 ml vody byl po kapkách přidán k suspenzi 40 g 2-aminomethyl-5-chlor-3-( o-f luorfenyl)-indol hydrochloridu ve 400 ml kyseliny octové, přičemž byla teplota reakční směsi 15 až 20 °C. Reakční směs byla potom míchána do druhého dne, načež byla po kapkách přidána ke směsi 850 ml 28% hydroxidu amonného, 850 ml vody a 700 ml methylenchloridu. Reakční směs byla přitom míchána a chlazena.
Vytvořená vrstva byla odloučena a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla spojena a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozmělněn s benzenem a vysušen. Tímto způsobem bylo získáno 18 g surové reakční směsi, která byla následně ponechána reagovat s ethanolickým chlorovodíkem.
Uvedeným postupem bylo získáno 4,5 g
7-chlor-5- (o-fiuorfenyl j -l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydrochloridu o teplotě tání 235 °C (rozkl.j.
Filtrát a promývací kapaliny byly spojeny a odpařeny za sníženého tlaku. K odparku byl přidán toluen a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek promyt ethanolem. Tím bylo získáno 12 g surového reakčního produktu, který byl ponechán reagovat s ethanolickým chlorovodíkem.
Uvedeným postupem bylo získáno 11,5 g 7-chlor-5- (o-f luorfenylj -l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2ron hydrochloridu o teplotě tání 236 °C (rozkl.j.
Získaný hydrochlorid byl ponechán reagovat s hydroxidem amonným a následně extrahován chloroformem. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Celkově bylo získáno 8,3 g volného 7-chlor-5- (o-f luorfenyl j -1,3-dihy dro-2H-l,4-benzodlazepin-2-onu o teplotě tání 202 až 203 °C. Po překrystalování z ethanolu se teplota tání zvýšila na 204 až 205 °C.
parafin max.
: 1690, 1618 čm-1.
žována v hodnotě nižší než 25 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti .do druhého dne. Následně byla vlita do ledové vody, zalkalizována vodným roztokem amoniakem a extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatograficky přečištěn; uvedeným postupem byl získán l-cyklopropylmethyl-5- (o-f luorfenyl) -7-chlor-l,3.-dlhydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on o teplotě tání 86,7 až 87,5 °C.
Ultrafialové absorpční spektrum λ max 229, 314 ταμ.
max.
Infračervené absorpční spektrum u KBr 3080, 1670 cm-1.
Elementární analýza C19H16N2OCIF: Vypočteno:
61,57 % C, 4,70 % H, 8,17 % N; Nalezeno:
81,42 % C, 4,53 0/o H, 8,04 % N. Příklad 4
Roztok 60 g kysličníku chromového ve .40 ml vody byl po kapkách přidán k suspenzi 60 g 2-aminomethyl-l-methyl-5-chlor-3-(o-fluorfenyl)-indol hydřochíoridu v 600 ml kyseliny octové. Směs byla míchána při teplotě místnosti do druhého dne. Následně bylo přidáno 1,1 1 etheru a 1 1 vody a následně po malých dávkách 800 ml 28% hydroxidu amonného. Etherická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena a zahuštěna za sníženého tlaku.
Zbytek v množství 51,8 g byl rozpuštěn ve 100 ml ethanolu a 100 ml 20% ethanolického chlorovodíku bylo přidáno k reakční směsi. Směs byla následně ochlazena, vyloučená sraženina jímána na filtru, přičemž bylo získáno 46,5 g l-methyl-7-chlor-5-(o-fluorfenylj-l,3-dlhydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydřochíoridu o teplotě tání 218° Celsia (rozkl.j. >
Po překrystalování z ethanolu se teplota tání zvýšila na 218,5 až 219 °C za rozkladu.
Elementární analýza C16H12N2OCIF-HCI: Vypočteno:
56,65 % C, 8,26 % N;
Nalezeno:
56,72 '% C, 8,13 % N.·
Claims (3)
- PREDMET1. Způsob výroby nových derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I,VYNALEZU
- 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I‘, ve kterém Rl znamená vodík, methyl nebo cyklopropylmethyl, R2 značí chlor a X značí fluor nebo chlor, popřípadě jejich solí, vyznačený tím, že derivát 2-aminomethylindolu obecného vzorce II, kde Ri, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, nebo jeho sůl se zreaguje s kyselinou chromovou v přítomnosti kyseliny octové, popřípadě se derivát benzodiazeplnu obecného vzorce I zreaguje s kyselinou na příslušnou sůl, přičemž se oxidační reakce provádí při teplotě místnosti.kde R‘ znamená vodík nebo methyl, Rz značí chlor, X značí fluor nebo chlor, vyznačený tím, že derivát 2-aminomethylindolu 0becného vzorce II‘, ve kterém R‘, Rz a X mají stejný význam, jako je uvedeno výše, se zreaguje s kyselinou chromovou.
- 3. Způsob podle bodu 1 k výrobě derivátů benzodiazepinu obecného vzorce I“,199231 kde Ri“ značí cyklopropylmethyl, Rz značí chlor, X značí fluor, nebo chlor, vyznačený tím, že derivát 2-aminomethylindolu obecného vzorce II“, ve kterém Ri“, Rs a X mají výše uvedený význam, se zreaguje s kyselinou chromovou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6095267 | 1967-09-22 | ||
| JP7079867 | 1967-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196231B2 true CS196231B2 (cs) | 1980-03-31 |
Family
ID=26402008
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS368168A CS194652B2 (en) | 1967-09-22 | 1968-05-20 | Process for preparing new derivatives of benzodiazepine |
| CS660768A CS196231B2 (cs) | 1967-09-22 | 1968-09-20 | Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS368168A CS194652B2 (en) | 1967-09-22 | 1968-05-20 | Process for preparing new derivatives of benzodiazepine |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT285614B (cs) |
| CS (2) | CS194652B2 (cs) |
| SE (2) | SE339232B (cs) |
| YU (1) | YU32611B (cs) |
-
1968
- 1968-05-09 AT AT448668A patent/AT285614B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-05-09 YU YU109568A patent/YU32611B/xx unknown
- 1968-05-13 SE SE645968A patent/SE339232B/xx unknown
- 1968-05-20 CS CS368168A patent/CS194652B2/cs unknown
- 1968-09-20 SE SE1269068A patent/SE358640B/xx unknown
- 1968-09-20 CS CS660768A patent/CS196231B2/cs unknown
- 1968-09-23 AT AT925768A patent/AT288402B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE358640B (cs) | 1973-08-06 |
| YU32611B (en) | 1975-04-30 |
| YU109568A (en) | 1974-10-31 |
| CS194652B2 (en) | 1979-12-31 |
| AT285614B (de) | 1970-11-10 |
| SE339232B (cs) | 1971-10-04 |
| AT288402B (de) | 1971-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sternbach et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. VI. 1a Halo-, Methyl-, and Methoxy-substituted 1, 3-Dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ones1b, c | |
| US3121076A (en) | Benzodiazepinones and processes | |
| US4511510A (en) | Process for preparing a 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-benzodiazepinone | |
| US3336295A (en) | Hydroxy or alkoxy substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| DE2147023A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1htetrazol-verbindungen | |
| Fryer et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines XVII. Synthesis of 1, 3‐dihydro‐5‐pyridyl‐2H‐1, 4‐benzodiazepine derivatives | |
| CS196231B2 (cs) | Způsob přípravy nových derivátů benzodiazepinu | |
| US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
| DE1812231C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl- 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazepin-2-onderivaten | |
| Early et al. | Quinazolines and 1, 4-Benzodiazepines. XL. The Synthesis of Metabolites of 7-Chloro-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-flourophenyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one | |
| US3714145A (en) | 1,4-benzodiazepine-2-ones and intermediates | |
| US3828027A (en) | Process for preparing benzodiazepine derivatives | |
| US3513158A (en) | Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates | |
| DE2159527A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten und nach diesen Verfahren herstellbare neue Diazepinderivate | |
| US3192199A (en) | Process for the production of 1-cycloalkyl derivatives of 1, 4-benzodiazepine | |
| DE1813240C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
| US3926952A (en) | 1,4-Benzodiazepin-2-ones and their synthesis | |
| US3691157A (en) | Preparation of 7-substituted-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-halophenyl)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones | |
| DE2526380C2 (cs) | ||
| DE1795372C3 (de) | 10.01.68 Japan 1501-68 Verfahren zur Herstellung von 5-(o-Halogenphenyl)-7-halogen-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen und 2-Aminomethylindole und ihre Salze | |
| DE1918311C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von l-Carbamoylalkyl-l.S-dihydro^H-Mbenzodiazepin-2-on-derivaten | |
| US3757006A (en) | Process for the production of 5-phenyl-1,4-benzodiazepines | |
| US4082761A (en) | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts | |
| US3766169A (en) | Process for the preparation of 3-aminomethylidene - 1,5 - benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-diones | |
| DE1918905C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-on-derivaten |