PL99162B1 - Sposob wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza rodnik fenyIowy, rodnik o-chlorowco- fenylowy lub rodnik 2-pirydylowy. Zwiazki te znaj¬ duja zastosowanie jako srodki zmniejszajace napie¬ cie miesni i srodki przeciwdrgawkowe.

W dotychczas znanych sposobach otrzymywania pochodnych benzodwuazepiny, na przyklad wedlug opisu patentowego RFN DAS nr 1 136 709 proces po¬ lega na reakcji pochodnych benzofenonu z amonia¬ kiem, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpusz¬ czalnika i nastepnej cyklizacji utworzonego produktu posredniego w podwyzszonej temperaturze. Jednak osiagana w tym sposobie wydajnosc produktu kon¬ cowego jest niska, rzedu 30—60%.

Innym znanym sposobem otrzymywania pochod¬ nych benzodwuazepin jest sposób podany w Journal of Heterocyclic Chemistry 7, 1173 (1970), polegajacy na reakcji niektórych tylko pochodnych benzofe¬ nonu, na przyklad 2-(2-chlorowcoacyloamido)-benizo- fenonu z szesciometylenoczteroamina w chloroformie lub absolutnym etanolu. Wprawdzie wydajnosci uzyskiwane w tej metodzie sa wyzsze od opisanej po¬ wyzej, ale zaleza w duzym stopniu od zastosowanej pochodnej benzofenonu i sa zupelnie nieoplacalne w przypadku, gdy podstawnik w pozycji 1 — ozna¬ cza atom wodoru. 2 Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuazepin wedlug wynalazku stanowi duze ulepszenie sposo¬ bów znanych. Jest to ulepszenie proste i latwe, umozliwiajace jednoczesnie znaczne zwiekszenie wydajnosci procesu i podwyzszenie czystosci pro¬ duktu w stosunku do znanych sposobów.

Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochod¬ nych benzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza rodnik fenylowy, rodnik o-chlorowco- fenylowy lub rodnik 2-pirydylowy, polega na tym, ze reakcje pochodnych benzofenonu o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu z szesciometylenoczteroamina i/lub cyklizacje ewen¬ tualnie wydzielonego produktu posredniego o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie w obecnosci amo¬ niaku, przy czym szesciometylenoczteroamine sto¬ suje sie w ilosci co najmniej 0,1 mola na mol po¬ chodnej benzofenonu. Proces prowadzi sie w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku organicznym.

Pod pojeciem „nizszy rodnik alkilowy" nalezy rozumiec alifatyczny rodnik weglowodorowy o' pros¬ tym lub rozgalezionym lancuchu, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy itp.

W przypadku, gdy R2 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, korzystnie jest, jezeli oznacza on rodnik mety- 991*2* 99162 4 Iowy. Pod pojeciem „chlorowiec" nalezy rozumiec atom chloru, bromu, fluoru lub jodu, o ile nie za¬ znaczono tego w inny sposób. W przypadku, gdy Ri oznacza atom chlorowca, korzystnie jest jezeli oznacza on atom chloru lub bromu, zwlaszcza atom chloru. W przypadku, gdy R3 oznacza rodnik o-chlorowcofenylowy, korzystnie jest, jezeli ozna¬ cza on rodnik o-chlorofenylowy i o-fluorofenylowy, zwlaszcza rodnik o-fluorofenylowy. -.*•- Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takie korzystne zwiazki, jak 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5- -fenylo-2H-l, 4-benzodwuazepinon-2; 7-chloro-5- -(2-ch:orofenylo)-l,3-dwuwodoro-2H-l, 4-benzodwu- azepinon-2; l,3-dwuwodoro-7-nitro-5-fenylo-2H-l, 4-benzodwuazepinon-2; 7-chloro-5-(2-flroroi;enylo)- -l,3-dwuwodoro-2H-l, 4-benzodwuazepinon-2; 5-(2- -fluorofeinylo)-l,3-dwuwodoro-7-nitro-2H-l, 4-ben- zodwuazepinom-2;5-(2-chlorofenylo)-l,3-dwuwod3ro- -7-nitro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2; 7-bromo-L3- -dwuwodoro-5-(pirydylo-2)-2H-l, 4-benzodwuazeioi- non-2 oraz pochodne 1-metylowe tych zwiazków.

Wedlug wynalazku reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2 i szesciometylenoczteroamina prowadzi sie w obecnosci amoniaku, lub tez mieszanine po¬ reakcyjna mozna potraktowac amoniakiem, wów¬ czas zwieksza sie wydajnosc reakcji w kierunku otrzymywania zwiazku o ogólnym wzorze 1, w po¬ równaniu w Journal of Heterocyclic Chemistry, 7, 1173 (1970), niezaleznie od charakteru stosowanego substratu.

Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie w odpo¬ wiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym.

Jako odpowiedni rozpuszczalnik, sposród wielu odpowiednich obojetnych rozpuszczalników orga¬ nicznych, mozna wymienic niskoczasteczkowe alko¬ hole, takie jak metanol, etanol, n-butanol ilp., oraz dwumetyloformamid i podobne obojetne rozpusz¬ czalniki organiczne, jak równiez ich mieszaniny z woda, jak na przyklad 95% roztwór wodny eta¬ nolu i wodny roztwór butanolu. Rozpuszczalnik nalezy dobrac tak, aby rozpuszczaly sie w nim sub- straty oraz aby nie przeszkadzal w przebiegu reakcji.

Ponadto, rozpuszczalnik powinien miec sklonnosci do solubilizowainia amoniaku, do postaci, w której moze on wejsc do strefy reakcyjnej. Temperatura reakcji i cisnienie nie maja zasadniczego wplywu na przebieg reakcji, jednak korzystnie jest? jezeli reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo tem¬ peratury pokojowej do temperatury wrzenia srodo¬ wiska reakcji, a najkorzystniej w temperaturze pod¬ wyzszonej, zwlaszcza w temperaturze wrzenia sro¬ dowiska reakcji. W celu zwiekszenia stezenia amo¬ niaku w strefie reakcyjnej, korzystnie jest równiez prowadzic reakcje pod zwiekszonym cisnieniem.

Amoniak dodaje sie w takiej ilosci, aby nasycic obo¬ jetny rozpuszczalnik organiczny.

Jak juz wspomniano, korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, poniewaz zazwyczaj, w takich warunkach, do nasy¬ cenia rozpuszczalnika potrzebna jest mniejsza ilosc amoniaku. Zwykle mala ilosc amoniaku potrzebna jest do uzyskania korzystnego przebiegu reakcji zwiazku o wzorze 2 z szesciometylenoczteroamina.

Takwiec, w sposobie wedlug wynalazku dobiera sie rozpuszczalnik solubilizujacy substraty, który rów¬ noczesnie bedzie przesycony amoniakiem w-przy-. padku jego malej ilosci. Na przyklad zastosowany jako rozpuszczalnik etanol bedzie nasycony amonia¬ kiem, jezeli stezenie amoniaku w strefie reakcyjnej wynosi 1% molowy, który to odsetek oznacza sie stosunkiem liczby moli amoniaku, potrzebnych do przesycenia rozpuszczalnika, do sumy -liczby moli szesciometylenoczteroaminy, zwiazku o wzorze 2 i amoniaku obecnego w strefie reakcyjnej.1* Rozpuszczalnosc amoniaku w kazdym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, który mozna stoso¬ wac w sposobie wedlug wynalazku, mozna latwo oznaczyc konwencjonalnymi sposobami. Na pod¬ stawie otrzymanych wyników mozna latwo wybrac odpowiedni obojetny rozpuszczalnik organiczny.

Zwiekszenie cisnienia, jak juz wspomniano, pod¬ wyzszy stezenie amoniaku znajdujacego sie w stre¬ fie reakcyjnej ponad stezenie potrzebne do nasy¬ cenia obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Tak wiec, reakcje w sposobie wedlug wynalazku, mozna' prowadzic równiez pod cisnieniem zwiekszonym od ckolo 1 do 2 atm. Wieksza ilosc amoniaku do strefy reakcyjnej dostarcza sie poprzez uzycie odpowied¬ niego wodnego roztworu obojetnego rozpuszczalnika organicznego.

Reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozma prowadzic w róznych wariantach.

Stwierdzono, ze podczas prowadzenia reakcji spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkt posredni o wzorze 3, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, i który mozna poddac re¬ akcji z amoniakiem, ewentualnie bez uprzedniego wyodrebniania tego produktu ze srodowiska reakcji, uzyskujac pozadany zwiazek o wzorze 1.

Zwiazek o wzorze 3, szczególnie w przypadki; gdy R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, mozna równiez wyodrebnic ze srodowiska reakcji i potraktowac go amoniakiem otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 1. Mozna równiez do srodowiska reakcji dodac zwiazek o wzorze 2 i szesciometylenocztero- amine, a nastepnie, nie wyodrebniajac zwiazku o wzorze 3, dodac amoniak. Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku, nie wyodrebnia sie produktu posredniego o wzorze 3, lecz traktuje sie go amo- niakiem w mieszaninie reakcyjnej. Jest to szcze¬ gólnie odpowiedni tok postepowania, gdy R2 we wzorze 3 oznacza atom wodoru.

Jak widac z dotychczasowego opisu, istota wyna¬ lazku polega na wprowadzaniu amoniaku do srodo¬ wiska reakcji, w którym znajduje sie szesciomety- lenoczteroamina ze zwiazkiem o wzorze 2, lub tez produkt posredni o wzorze 3. Sposób dodawania amoniaku nie ma istotnego znaczenia. Na przyklad, do obojetnego, opisanego powyzej rozpuszczalnika 55 organicznego dodaje sie szesciometylenoczteroamine, a nastepnie amoniak przed dodaniem zwiazku o wzorze 2. Mozna równiez rozpuscic amoniak w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, a nastepnie dodac kolejno zwiazek o wzorze 2 i szesciometyle- noczteroamine, lub tez produkt posredni o wzorze 3.

Sposób wprowadzania amoniaku do strefy reak¬ cyjnej tez nie ma istotnego znaczenia. Jednym z korzystnych sposobów jest wprowadzenie gazowego amoniaku do strefy reakcyjnej. Mozna równiez, ;5 chociaz sposób ten jest .mniej korzystny, wprp^ta-r ?dzic amoniak dodajac do mieszaniny reakcyjnej srodek uwalniajacy amoniak, na przyklad dodajac weglan amonowy, który ulega dysocjacji w obec¬ nosci rozpuszczalnika, takiego jak etanol, przy pod¬ grzewaniu do temperatury wrzenia. W tym przy¬ padku wydajnosc jest zazwyczaj nizsza.

Szczególnie godna uwagi zaleta sposobu wedlug wynalazku jest fakt, ze nie potrzebny jest duzy nadmiar molowy szesciometylenoczteroaminy do zadowalajacego przebiegu reakcji. Na przyklad, po¬ zadany produkt o wzorze 1 otrzymuje sie stosujac na kazdy mol zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, jedynie 0,1 mola, korzystniej jednak ze wzgledu na wydajnosc 0,5 mola. szesciometylenoczteroaminy.

Tak wiec stosowanie sposobu wedlug wynalazku umozliwia zuzywanie minimalnej ilosci szesciome¬ tylenoczteroaminy, co jest szczególnie zaskakujace padku uzycia 0,5 mola szesciometylenoczteroaminy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 o wysokiej jakosci, z bardzo dobra wydajnoscia.

W celu wykazania korzysci jakie daje sposób wedlug wynalazku, w zalaczonej tabeli porównano wydajnosci uzyskiwane sposobem wedlug wyna^ lazku (A) z wydajnosciami znanych sposobów, na przyklad uzyskiwanymi wedlug opisu patentowego RFN DAS nr 1 176 709 (B) i wedlug J. Het. Chem. 7, 1173 (1970) (C) dla niektórych zwiazków.

Przeprowadzajac doswiadczenia sposobem wedlug wynalazku, zwlaszcza kiedy stosowano jako sub- strat zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, stwierdzono, ze w trakcie reakcji zwiazku o wzorze 2 z szesciometylenoczteroamina tworzy sie formaldehyd, który reaguje z obecnym amonia¬ kiem tworzac szesciometylenoczteroamine.

Tabela Lp. 1. 2. 3. 4. . & Zwiazek 7-chloro-l,3-dwuwodo- ro-1-metylo-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuaze- pinon-2 7-chloro-l,3-dwuwodo- ro-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepinon-2 l,3-dwuwodoro-7-nttro- -5-fenylo-2H-l,4-benzo- -dwuazepinon-2; 7-chloro-5-(2-chlorofe- nylo)-1,3-dwuwodoro- 2H-1,4-benzodwuazepi- non-2 -(2-chlorofenylo)- -l,3-dwuwodoró-7-nitro- 2H-l,4-benzodwuazepi- non-2 1,3-dwuwodoro-5-feny- lo-2H-1,4-benzodwuaze- pinon-2 A' wydajnosc % 96,1 78 46,4 83,8 62# 86 temp. topn. °C 125—127 213—215 215—220 200—202 203—204 184^186 D wydajnosc % 46,5 33 33 63,7 — — temp. topn. °C 125—126 214—215 — 199—201 — 182—183 C wydajnosc % 80 temp. topn °C 128—13Ó wystepuje najwyzej sladówo produkt bardzo zanie¬ czyszczony, mozna go zidentyfikowac tylko droga chromatografii cienkowarstwowej wystepuje najwyzej sladowo produkt bardzo zanie¬ czyszczony, mozna go zidentyfikowac tylko droga chromatografii cienkowarstwowej wystepuje najwyzej sladowo i godne podkreslenia. W konsekwencji zmniejsza, sie koszt surowców bez zmniejszenia wydajnosci. Ta zaleta sposobu wedlug wynalazku powoduje, iz jest on szczególnie cenny z punktu widzenia handlowego.

Nalezy zaznaczyc, ze wydajnosc procesu zacznie sie zmniejszac, w przypadku uzycia mniejszej ilosci szesciometylenoczteroaminy niz 0,5 mola. W przy- Ponadto stwierdzono, ze pozadany zwiazek o co wzorze 1 mozna-otrzymac równiez traktujac zwiazek o wzorze 2 formaldehydem w obecnosci nadntjjuu amoniaku. W tym przypadku mozna stosowac :''jte- wodny formaldehyd w postaci paraformald^li^du lub wodny roztwór formaldehydu w postaci 38% 65 formaliny. Temperatura i cisnienie nie maja zasad-7 niczego znaczenia dla zadowalajacego przebiegu reakcji, ale korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze podwyzszonej, na przyklad w tempe¬ raturze okolo temperatury wrzenia srodowiska re¬ akcji. Reakcje korzystnie jest prowadzic w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego.

Sposród wielu odpowiednich rozpuszczalników orga¬ nicznych stosuje sie rozpuszczalniki wymienio?i2 powyzej przy opisie reakcji zwiazku o wzorze 2 z szesciometylenocztercamina i amoniakiem. Tak wiec jako obojetne rozpuszczalniki nadajace sie do prowadzenia tej reakcji stosuje sie metanol, etanol, n-bulanol itp., dwumetyloformamid i podobne, jak równiez ich mieszaniny z woda, na przyklad wodny roztwór etanolu lub metanolu. I w tym przypadku nalezy dobierac taki rozpuszczalnik, aby rozpusz¬ czaly sie w nim substraty i aby rozpuszczalnik nie przeszkadzal w przebiegu reakcji. Korzystnym roz¬ puszczalnikiem jest metanol i/lub etanol.

Mozna stwierdzic, ze formaldehyd reaguje z arro- niakiem obecnym w nadmiarze tworzac szesciome- tylenoczteroamine i w wyniku dalszej reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 uzyskuje sie zwiazek o wzo¬ rze 3, który, po ewentualnym wyodrebnieniu, ko¬ rzystnie bez wyodrebniania, przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1. Sposób wprowadzania amonia¬ ku i jego ilosc sa takie same, jak w przypadku otrzymywania zwiazku o wzorze 1 przy uzyciu sze- sciometylcncczteroaminy i amoniaku. Tak wiec, roz¬ puszczalnik nasyca sie amoniakiem, korzystnie prze¬ puszczajac po prostu gazowy amoniak przez roz¬ puszczalnik.

Ponizej podane przyklady ilustruja sposób wed¬ lug wynalazku, nie ograniczajac jego stosowania.

Przyklad I. Do czteroszyjnej kolby o pojem¬ nosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna oraz przewód doprowadzajacy amoniak dodaje sie 600 ml etanolu i 31,7 g szesciometyleno¬ czteroaminy. Przez otrzymany roztwór przepuszcza sie, mieszajac, amoniak az do nasycenia roztworu.

Nastepnie nasycony roztwór ogrzewa sie do wrzenia przepuszczajac nadal amoniak i dodaje do niego ostroznie 73 g 2-bromo-2'-(2-fluorobenzoilo)~4'-nitro- acetanilidu w ciagu 2 godzin, utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia.

Calosc utrzymuje sie jeszcze w stanie -wrzenia w ciagu 3 godzin, a nastepnie zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C.

Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 300 ml tolu¬ enu i 0,4 g kwasu p-toluenosulfonowego i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu mieszaniny do temperatury okolo 70°C przemywa sie ja woda i warstwe toluenowa pozostawia do oziebienia do temperatury pokojowej. Wytracony produkt krystaliczny odsacza sie, przemywa tolu¬ enem i suszy, uzyskujac 5-(2-fluorofenylo)-l,3-dwu- wodoro-7-nitro-2H-l, 4-benzodwuazepinon-2 o tem¬ peraturze topnienia 210—215°C, z wydajnoscia 25,5% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad II. Do czteroszyjnej kolby o pojem¬ nosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i doprowadzenie amoniaku, dodaje sie 600 ml etanolu i 31,2 g szesciometylenoczteroaminy i, miewajac, przepuszcza sie-przez roztwór amoniak.

Po n: lyceniu roztworu amoniakiem podgrzewa sie WWJL go do wrzenia, i utrzymujac w tym stanie, prze¬ puszczajac równoczesnie amoniak dodaje sie ostroz¬ nie 40 g 2-bromo-4'-chloro-2,-(2-chIorobenzoilo)- -acetaniUdu w ciagu 2 godzin. Tak otrzymana mie- szanine reakcyjna zateza sie do sucha i do pozosta¬ losci dodaje sie 300 ml toluenu i 0,3 g kwasu p-tolu¬ enosulfonowego. Roztwór toluenowy ogrzewa sie do wrzenia, a nastepnie pozostawia, sie do oziebienia do temperatury 70°C. Z kolei mieszanine przemywa io sie goraca woda i ekstrakt toluenowy pozostawia do oziebienia do temperatury pokojowej. Po ozie¬ bieniu co temperatury 10°C wytracaja sie krysztaly, które odsacza sie, przemywa toluenem i eterem naftowym i suszy przez noc pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie 7-chloro -5-(2-chlorofenylo) -1,3-dwuwodoro- 2H-1,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 200— —2C0,5°C, z wydajnoscia 68,3% wydajnosci teore¬ tycznej.

Przyklad III. Do czteroszyjnej kolby o po¬ jemnosci 2 litrów zaopatrzonej w chlodnice zwrot¬ na, doprowadzenie amoniaku i mieszadlo dodaje sie 600 ml etanolu i 30,4 g szesciometylenoczteroaminy i przez otrzymamy roztwór przepuszcza amoniak, az ?5 do uzyskania roztworu przesyconego. Nastepnie calesc ogrzewa sie do wrzenia i ostroznie dodaje 40 g 2-bromo-2'-(2-chlorobenzoilo)-4,-nitroacetavii- lidu w ciagu 3,5 godzin. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia, przepuszczajac amoniak jeszcze w ciagu 3 godzin i zateza do sucha, Do pozostalosci dodaje sie 250 ml toluenu i 0,4 g kwasu p-toluenosulfonowego i utrzymuje w stani? wrzenia w ciagu 1 godziny. Warstwe toluenowa oziebia sie do temperatury 70°C, przemywa woda 3j i warstwe toulenowa oziebia do temperatury pokojo¬ wej. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa raz toluenem i raz eterem naftowym, a nastepnie suszy sie uzyskujac 5-(2-chlorofenylo)-l,3-dwuwo- doro-7-nitro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o tempe- 40 raturze topnienia 203—204°C, z wydajnoscia 62,9% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad IV. Do trójszyjnej kolby o pojem¬ nosci 12 litrów zaopatrzonej w chlodnice i dopro¬ wadzenie amoniaku dodaje sie 7,2 litra etanolu 45 i 470,4 g szesciometylenoczteroaminy i} mieszajac przepuszcza amoniak, az do uzyskania roztworu przesyconego. Do utrzymywanej w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej dodaje sie ostroznie 480,0, g 2-chloroacetamido-5-chlorobenzofenonu w ciagu 4 50 godzin.

Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia, przepusz¬ czajac amoniak, jeszcze w ciagu 2 godzin, a nastep¬ nie pozostawia na noc i zateza do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 55 2,4 litra toluenu, calosc ogrzewa sie do wrzenia i dodaje 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego i utrzy¬ muje w stanie wrzenia jeszcze w ciagu 1 godziny.

Po oziebieniu mieszaniny do temperatury 70°C dodaje sie 1,5 litra goracej wody. Z kolei oddziela 6o sie produkt, oziebia do temperatury 20°C i wytra¬ cone krysztaly odsacza. Po przemyciu i wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7-chlo¬ ro-1,3-dwuwodoro -5-fenylo-2H-l,4- benzodwuazepi- non-2 o temperaturze topnienia 213^214°C. z wy- C5 dajnoscia 80,3% wydajnosci teoretycznej.IM M1&2 ; Postepujac zasadniczo, w sposób opisany powyzej z 2-(2-chloroacetamido-5-bromobenzoilo)pirydyny otrzymuje sie 7-bromo-l,3-dwuwodoro-5-(pirydylo- -2(-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 225—235°C.

Przyklad V. Trójszyjna kolbe o pojemnosci 12 litrów, zaopatrzona w uszczelnione mieszadlo, chlodnice zwrotna i doprowadzenie amoniaku, na¬ pelnia sie 7,2 litrami etanolu, ogrzewa, mieszajac do temperatury wrzenia na lazni wodnej i nasyca amoniakiem do stezenia okolo 0,6—0,7% wagowych.

Nastepnie na chwile usuwa sie laznie, dodaje 493 g szesciometylenoczteroaminy, znowu podgrzewa i do¬ daje powoli 480 g 2-chloroacetamido-5-chlorobenzo~ fenonu. Przez wrzacy roztwór przepuszcza sie stale amoniak. Pochodna chloroacetamidowa dodaje sie w ciagu 3—4 godzin i calosc utrzymuje w stanie wrzenia jeszcze w ciagu 2 godzin. Przerywa sie z kolei doplyw amoniaku i usuwa alkohol droga destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.

Kolbe reakcyjna przenosi sie do lazni grzejnej, pozostalosc w kolbie miesza sie i ogrzewa do wrze¬ nia z 2,4 litrami toluenu. W temperaturze Wrzenia do mieszaniny dodaje sie dwie porcje po 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w odstepie 15 minut. Wy¬ dziela -sie mala ilosc wody (okolo 1—2 ml). Zawie¬ sine krysztalów oziebia sie do temperatury 70°C i dodaje 1,5 litra wody o temperaturze 70°C w celu oddzielenia rozpuszczalnych w wodzie produktów.

Niejednorodna mieszanine miesza sie w ciagu nocy oziebiajac ja do temperatury pokojowej. Wydzielony produkt odsacza sie, przemywa raz 250 ml zimnej wody wodociagowej i raz 25Q ml zimnego toluenu o temperaturze 0°C. Produkt suszy sie do stalej masy w temperaturze 80°C uzyskujac 7-chloro- -1,3- dwuwodoro -5- fenylo -2H -1,4- benzodwuazepi- non-2 o temperaturze topnienia 213—214°C, z wy¬ dajnoscia 80,7% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VI. Do czteroszyjnej kolby o po¬ jemnosci. 2 litrów zaopatrzonej w mieszadlo, chlod¬ nice zwrotna i doprowadzenie amoniaku dodaje sie 600 ml etanolu i, mieszajac, 37,9 g szesciometyleno¬ czteroaminy. Przez mieszanine przepuszcza sie amo¬ niak, mieszajac i ogrzewajac, do momentu uzyska¬ nia przez mieszanine temperatury wrzenia. Nastep¬ nie dodaje sie do wrzacego roztworu ostroznie 40 g 2-chloroacetamido-5-nitrobenzofenonu i calosc utrzymuje w stanie wrzenia jeszcze w ciagu 3 go¬ dzin, caly czas przepuszczajac amoniak. Po oziebie¬ niu i odparowaniu do sucha w temperaturze 50°C pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml toluenu i do¬ daje 0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego. Otrzymany roztwór ogrzewa sie do wrzenia i utrzymuje w tym stanie w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna pozostawia sie do oziebienia do tempera¬ tury pokojowej.

Wytracony produkt odsacza sie przemywa woda i suszy. Z kolei miesza sie go z 435 ml chlorku me¬ tylenu i saczy przy uzyciu Hyflo. Do przesaczu dodaje sie 90 ml 3N roztworu kwasu azotowego.

Wytracone krysztaly odsacza sie przemywa chlor¬ kiem metylenu i suszy w ciagu 15 minut. Otrzyma¬ ne krysztaly dodaje sie, mieszajac, do 1 litra wody, a nastepnie doprowadza sie pH roztworu do war¬ tosci 8, dodajac ostroznie wodorotlenek amonowy.

Calosc miesza sie. w ciagu 0,5 godziny, wytracony osad odsaczaj przemywa zimna woda i suszy w tem¬ peraturze 80°C w ciagu 8 godzin. Otrzymuje sie 1,3-dwuwodoro -7rnitro -5-fenylo-2H- 1,4-benzodwu- azepinon-2 o temperaturze topnienia 217—219°C, z wydajnoscia 27,2% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VII. Do 1350 ml etanolu dodaje sie . 90 g 2-chloroacetamido-5-chlorobenzofenonu i 92,5 g szesciometylenoczteroaminy. Przez calosc przepusz¬ cza sie amoniak pod zwiekszonym cisnieniem i ogrzewa do wrzenia. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie dwukrotnie z 250 ml goracej wody na lazni wodnej.

Warstwe wodna usuwa sie przez dekantacje, a pozostalosc krystaliczna ogrzewa z 250 ml toluenu na lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po oziebieniu do temperatury pokojowej krysztaly odsacza sie, przemywa dwukrotnie 25 ml toluenu i 25 ml eteru naftowego i suszy do stalej masy. Otrzymuje sie 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 o temperaturze topnienia 213—215°C, z wydajnoscia 78% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VIII. Do cisnieniowego naczynia laduje sie, mieszajac, 13,5 litra 95% roztworu eta¬ nolu, 900 g 2-chloroacetamido-5-chlorobenzofenonu i 925 g szesciometylenoczteroaminy. Calosc nasyca sie gazowyp amoniakiem, mieszajac, i zamyka do¬ plyw amoniaku. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 78—80°C, w ciagu 3 godzin, oziebia i wyrównuje cisnienie. Wsad przenosi sie z naczynia cisnieniowego pracujacego pod zmniej-. szonym cisnieniem i zateza do .sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem na lazni wodnej. Do pozostalosci dodaje sie 2,5 litra toluenu i 0,5 g kwasu p-tolueno¬ sulfonowego i calosc ogrzewa do wrzenia. Utwo¬ rzona wode w ilosci okolo 5 ml usuwa sie azeotro- powo.

Po oziebieniu roztworu do temperatury do 70°C dodaje sie 3 litry wody o temperaturze 70°C. Tak otrzymana mieszanine oziebia sie i utrzymuje w temperaturze 10—15°C w ciagu 1 godziny. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie 250 ml wody wodociagowej i raz 250 ml zimnego toluenu o temperaturze 10°C i suszy do stalej masy. Otrzy¬ muje sie 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4- -benzódwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 211—213°C, z wydajnoscia 66% wydajnosci teore¬ tycznej.

Przyklad IX. Mieszanine 17,5 g (0,125 mola) szesciometylenoczteroaminy, 135,5 ml metanolu i 80,5 g (0,25 mola) 2-(2-chloro-N^m€ftyloacetamid6)- -5-chlorobenzofenonu nasyca sie amoniakiem i, mie¬ szajac, powoli ogrzewa sie do wrzenia nie przery¬ wajac doprowadzania amoniaku. Podczas reakcji tworzy sie zwiazek o wzorze 4, którego nie wy¬ odrebnia sie, Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, przerywa doplyw amo¬ niaku i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc miesza sie z mieszanina 500 ml tolu¬ enu i 500 ml goracej wody. Warstwe tclueHQwa oddziela sie i, mieszajac, dodaje do niej 169 ml 3n roztworu kwasu azotowego. Wytracone krysfcaly odsacza sie, przemywa 50 ml toluenu i miesza po¬ lo, 40 45 50 55 60iii nownie 2?mteMaxLinq 2BQ mil toluenu i 250 ml wody, dodaiaa* przy tym. 30 ml stezonego roztworu an;o* niakui w celu. doprowadzenia pH roztworu do 3.

Warstwe toluenowa oddziela sie, przemywa 250 ml \y0d3r i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem: Otrzymuje sie 7-ohlóro-l-metylo-l,3- dwwwo^fin>-5^fenylo^H^l;4^be«zc^wua7:epmoh-2 o temperatuniBi topnienia 126*—12$°G, z wydajnosei^ 86?l%viwydajnosci teoretycznej.

Ttzyklad X: Mieszanine; 60O mi etanolu i 39/1- g- (0,279* mola) szesciometylenoczteroaminy na¬ syca sie amoniakiem, mieszajac i nie przerywajac doplywu amoniaku calosc podgrzewa sie powoli do wrzenia. Do mieszaniny dodaje sie powoli, w ciagu 4;5-godziny; 40^g- (0,124 mola) 2-(2-clilóro-N- -metylOacetamido)-5--chlorobenzofenonu otrzymujac zwiazek o wzorze 4; którego sie nie wyodrebnia.

Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, a* nastepnie odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C.

Pozostalosc miesza sie z 250 ml toluenu, ogrzewa do wrzenia i dodaje dwie porcje kwasu p-toluenosulfo- nowego i utrzymuje w stanie wrzenia jeszcze w ciagu 1 godziny. Po oziebieniu do temperatury 70°C roztwór toluenowy przemywa sie goraca woda w celU1 usunieeia soli rozpuszczalnych w wodzie i od¬ parowuje do sucha^ pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 111 ml goracego eta¬ nolu i oziebia do temperatury —10°C utrzymujac te temperature, w ciagu 1 godziny. Otrzymuje sie, 19 g 7-chlóro-l,3-dwuwodóro-l-metylo-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 128—131°C; Po zatezeniu roztworu macierzystego do okolo 5D% objetosci otrzymuje sie dodatkowo 2 g produktu o. temperaturze topnienia 127.°C.

Przykl.a.d XL Mieszanine 1100 ml etanolu, 70,0 g (0,5 mola) szesciometylenoczteroaminy, 50 ml 26% roztworu wodorotlenku amonowego i 308,2 g (LQ mol) 2\-chloroaceiamido*<5-chlorobenzofenonu. ogrzewa sie powoli do wrzenia,, mieszajac i prze¬ puszczajac amoniak* Calosc utrzymujer sie w stanie wrzenia, w ciagu, 5r godzin, przerywa dopiyw amo¬ niaku, i odparowuje do sucha pod, zmniejszonym, cisnieniem. Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia, i utrzymuje w tej; temperaturze w ciaga 30 minut dodajap 5fl0 ml. toluenu* i 500 ml wody,. Nastepnie mieszanine chlodzi, sie;powoli, do.temperatury, poko*- • jowej. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa* 100 ml. toluenu, i diwiU&rotnie 250 ml goracej wody i suszy- do stalej, masy..Otrzymuje sie. 7-chloro^l>3^ -dwwwodoro-5-fenylo?-2H^L^benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia. 21JD?C, z wydajnoscia, 83,5% wydajnosci teoretycznej, Przykla di XII. Postepuje sie zasadniczo w sposób opisany w przykladnie XI poddajac reakcji 1100 ml etanolu, 35- g' (0,25 mola) szesciometyleno- iczteroamiriy; 56 ml 26% roztworu wodorotlenku amonowego* i 308*2 g (1,0 mol) 2-chloroacetamido- -5-chlorobenzofenonu przedluzajac czas gotowania z 5 do 7 godzin. Otrzymuje sie z wydajnoscia 81,6% 7-chlbro-l,3-dwuwodóro-5-feny|o-2Hi-l,4-benzodwui- azepinon-2> o temperaturze t^^ienia 208j5—209PCT, który wyodrebnia sie* w spos^tfr jspisarry w przykla*- dzieXL 9*m li Przyklad XIII. Mieszanine 550 ml etanolu, 14,1 g (0,1 mola) szesciometylenoczteroaminy i SC3,2 g 2-chloroacetamido-5-chlorobenzofeno:au na¬ syca sie, mieszajac, amoniakiem w temperaturze 9> pokojowej, a nastepnie podgrzewa sie powoli do wrzenia nie przerywajac doplywu amoniaku.

Calosc utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 24; godzin, przerywa doplyw amoniaku i ozie¬ bia do temperatury pokojowej. Wytracone krysz- iflr* taly odsacza sie, przemywa dwukrotnie 125 ml me¬ tanolu i czterokrotnie 500 ml goracej wody i suszy.

Uzyskuje sie 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H- -l,4-bcnzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 213^—215°C, z wydajnoscia 62,3% wydajnosci teore- 1S- tycznej; Przyklad XIV. Mieszanine 300 ml etanolu i 20 g (0,143 mola) szesciometylenoczteroaminy ogrzewa sie do wrzenia, mieszajac, i nasyca amo¬ niakiem. Nastepnie dodaje sie malymi porcjami 18.1 g (0,066 mola) 2-chloroacetamidobenzofenonu w ciagu 3—4 godzin przepuszczajac caly czas amo¬ niak. Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia 3 go¬ dziny, liczac od zakonczenia dodawania 2-chloro- acefamidobenzofenonu, Z kolei przerywa sie do- - Plyw amoniaku i usuwa etanol destylujac pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc miesza sie z 200 ml chloroformu i przemywa 100 ml wody o temperaturze 50°C.

Warstwe chloroformowa zateza sie do sucha w tem- . peraturze 50°C i otrzymana oleista pozostalosc krystalizuje sie ze 100 ml toluenu otrzymujac 1,3- -dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 184—186 C, z wydajnoscia 86% wydajnosci teoretycznej. 35t Przyklad XV. Mieszanine 275 ml metanolu i 154,2 g (0,5 mola) 2-chloroacetamido-5-chloroben- zofsnonu ogrzewa sie do wrzenia przepuszczajac amoniak. W temperaturze wrzenia dodaje sie 237 ml 37% roztworu formaldehydu w ciagu okolo 40 mi^ 4 w ciagu 5 godzin. Nastepnie przerywa sie doplyw amoniaku, oziebia calosc do temperatury pokojowej, wytracone krysztaly saczy} przemywa dwukrotnie 125 ml metanolu i czterokrotnie 500 ml goracej 45" wrody i suszy. Otrzymuje sie 7-chloro-1,3-dwuwo- doro-5-fenylo-2H-l;4'-benzodwuazepinon-2 o tempe¬ raturze topnienia 211,5—214,5°C, z wydajnoscia 77,3% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XVI. Mieszanine 147,2 g parafor- 50 maldehydu i 550 ml metanolu ogrzewa sie, miesza¬ jac do wrzenia, przepuszczajac amoniak. Utworzona zawiesine szesciometylenoczteroaminy oziebia sie do temperatury pokojowej i jednorazowo dodaje 308,2 g (1,0 mol) 2-chloroacetamido-5-chlorobenzofenonu. 55 Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godzin nie przerywajac doplywu amoniaku. Na¬ stepnie przerywa sie doplyw amoniaku, mieszanine reakcyjna oziebia do temperatury pokojowej, saczy, przemywa dwukrotnie 125 ml metanolu i cztero- 60 krotnie 500 ml goracej wody i suszy. Otrzymuje sie 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwu- azepinon-2 o temperaturze 212,5—215°C, z wydaj¬ noscia 81,5% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XVII. W reaktorze z mieszadlem, c3 zaopatrzonym w chlodnice zwrotna, dekanter i do-11 prowadzenie amorifeku umieszcza sie 200 g para- formaidehydu w postaci 91°/o platków, dodaje 575 ml metanolu i doprowadza pod powierzchnie gazowy amoniak. Nastepnie dodaje sie 273,5 g 2-chIoroace- tamidobenzofenonu, calosc ogrzewa do temperatury wrzenia przepuszczajac powoli amoniak i utrzymujo w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin. Z otrzymaaiej mieszaniny oddestylowuje sie metanol, dodaje 1350 ml toluenu i usuwa azeotropowo resztki wody przez dekanter.

Po wysuszeniu roztworu goracy roztwór tolueno- wy sacxy sie, i przesacz oziebia sie uzyskujac 1,3- -dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 180—181°C, z wydajnoscia 84,7% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad XVIII. W reaktorze z mieszadlem zaopatrzonym w chlodnice zwrotna L-doprowadzenie amoniaku umieszcza sie 147,2 g paraformaldehydu w postaci 91% platków, dodaje 550 ml metanolu i 326,2 g 2-chloroacetamido-5-chloro-2,-fluorobenzo- fenonu w pokojowej temperaturze i, przepuszczajac amoniak pod powierzchnia mieszaniny reakcyjnej, utrzymuje sie calosc w stanie wrzenia w ciagu 10 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie do pokojo¬ wej temperatury i odsacza wytracone krysztaly, przemywa dwukrotnie 125 ml zimnego metanolu o temperaturze —10°C i czterokrotnie 500 ml goracej wody o temperaturze 60°C i suszy. Otrzymuje sie 7-chloro-5-(2-fluorofenylo) -1,3- dwuwodoro- 2H-1,4- -benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 205,5—207°C, z wydajnoscia 71% wydajnosci teore¬ tycznej.

Przyklad XIX. W trójszyjnej kolbie o pojem¬ nosci 5 litrów zaopatrzonej w mieszadlo i w rurke z chlorkiem wapnia umieszcza sie 2,5 litra aceto- nitrylu i dodaje 250 g 2-chloroacetamido-5-chloro- benzofenonu i 122,5 g szesciometylenoczteroaminy i calosc miesza sie w ciagu 72 godzin w pokojowej temperaturze. Wszystkie reagenty przechodza do roztworu. Krystalizuje produkt o wzorze 5, przy czym X oznacza atom chloru, który odsacza sie, przemywa mala iloscia swiezego rozpuszczalnika i suszy. Otrzymany produkt topnieje w temperatu¬ rze 169—170°C. 89,7 g tak otrzymanego produktu rozpuszcza sie w etanolowym roztworze amoniaku. Mieszanine po ogrzaniu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu godzin przepuszczajac przez nia amoniak. Otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 79,2% 7-chloro-l,3-dwuwo- doro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 212—214°C, który mozna wy¬ odrebnic konwencjonalnymi sposobami.

Przyklad XX. W kolbie o pojemnosci 1 litra zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna umieszcza sie 89,7 g zwiazku o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru, 61,6 g 2-chloroacetamido- -5-chlorobenzofenonu, 22,4 ml 26% roztworu wodo¬ rotlenku amonowego i 425 ml etanolu, poprzez roz¬ twór przepuszcza sie amoniak, mieszajac, i ogrzewa do wrzenia. Calosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin, mieszajac. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha w wyparce. Pozosta¬ losc miesza sie ze 100 ml toluenu i 100 ml wody i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny. #1*2 14 Po oziebieniu wytraca sie w temperaturze pokojo¬ wej 7-chloro~l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2, który odsacza sie, przemywa 20 ml wody i 20 ml toluenu i suszy. Wydajnosc produktu wynosi 85,4% wydajnosci teoretycznej, a tempera¬ tura topnienia 210—213°C.

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe io 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuaze- piny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza rodnik 15 fenylowy, rodnik o-chlorowcofenylowy lub rodnik 2-pirydylowy przez reakcje pochodnych benzofe- nonu z szesciometylenoczteroamina w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, znamienny tym, ze reakcje pochodnych benzofenonu o wzorze ogól- 20 nym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu z szesciometylenoczteroamina prowadzi sie w obec¬ nosci amoniaku.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie niskoczasteczkowe alkanole, dwumetyloformamid i ich mieszaniny z woda.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie pód zwiekszonym cisnieniem. 30

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze amoniak stosuje sie w takiej ilosci, aby nasycic obojetny rozpuszczalnik organiczny..

5. Sposób wytwarzania pochodnych benzodwu- azepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza 35 atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa lub grupe trójfluorometylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R3 oznacza rodnik fe¬ nylowy, rodnik o-chlorowcofenylowy lub rodnik 2-pirydylowy przez reakcje pochodnych benzofe- 40 nonu z szesciometylenoczteroamina w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, znamienny tym, ze pochodne benzofenonu o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu poddaje sie 45 reakcji z szesciometylenoczteroamina w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i ewentualnie w obec¬ nosci amoniaku, po czym wydziela sie produkt posredni o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie i poddaje go re- 50 akcji z amoniakiem, w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie co najmniej 0,1 mola szesciometyleno¬ czteroaminy na mol pochodnej benzofenonu. 55

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje sie niskoczasteczkowe alkanole, dwumetyloformamid i ich mieszaniny z woda.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie pod zwiekszonym cisnieniem.

9. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tyin, ze amoniak stosuje sie w takiej ilosci, aby nasycic obo¬ jetny rozpuszczalnik organiczny.90 1&2 *2 o N-C^ CH3 o I. -^ „> R3 Q/^^xC = 0 lVzor / R2 O '2' f*^Y'N-C-CH,X N —C CH2N4®(CH2)g Cl H O R3 I U /n , s Q ki r pi i ki W /ni v ^ K/20r2 /N - C CH2N4W (CH2jfi X R2 0 r|/A^^C=0 Cl R3 N-C-CH2N4©(CH2)6X C I G Wzór 5 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 897 (95+20) 3.79 Cena 15 zl