Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych dwuazepiny o wzorze ogólnym 1, wlttó- rym Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, grupy trójfluorometylowe lub grupy nitrowe, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilo¬ we o 1-6 atomach wegla, przy czym grupy alkilowe R3 i R4 moga byc zwiazane miedzy soba w polozeniu p lub y rów¬ niez bezposrednio albo przez atom tlenu, lub przez grupe alkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach wegla, orazichsoli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 symbole Ri i R2 jako atomy chlorowca stanowia atomy fluoru, chloru lub bro¬ mu, natomiast jako grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla stanowia np. grupy metylowe, etylowe, propylowe, izopro¬ pylowe, butylowe, izobutylowe, III-rzed butylowe, penty- lowe, izopentylowe, neopentylowe, III-rzed. pentylowelub heksylowe, a jako grupy alkoksylowe o 1-6 atomach wegla stanowia np. grupymetoksylowe, etoksylowe,propoksylo- we, izopropoksylowe, butoksylowe, izobutoksylowa pen- tyloksylowe, izopentoksylowe lub heksyloksylowe. Pod¬ stawnik Ri zajmuje korzystnie polozenie 8 a jest nim szczególnie jeden z wyzej wymienionychatomów chlorow¬ ca, przede wszystkim atom chloru, nastepnie grupa nitro¬ wa lub trójfluorometylowa. Podstawnik R2 stanowi korzy¬ stnie atom wodoru, atom fluoru, chloru, bromu lub grupe trójfluorometylowa w dowolnym polozeniu, zwlaszcza jednak atom fluoru lub chloru w polozeniu orlo. R3 i R* jako grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla oznaczaja np. grupy etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, izobu¬ tylowe, pentylowe, izopentylowe, lub heksylowe, azwlasz¬ cza metylowe.Zwiazane miedzy soba w polozeniu (l lub y w wyzej opisany sposób grupy alkilowe R3 i R4 tworza razem z przylegajacym atomem azotu grupy, np. 1-pirolidynylo- wa, piperydynowa, heksahydro-lH-azepin-1-ylowa, mor- folinowa, 4-metylo-lub 4-etylo 1-piperazynylowa lub 4- metylo-heksahydro-lh-1,4-dwuazepin-l-ylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich soleaddycyjne znieor¬ ganicznymi i organicznymi kwasami, maja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne, zwlaszcza dzialanie przeciwdr- gawkowe. Stwierdzano test oparty nastosowaniu myszom, przy drgawkach wywolanych pentetrazolem, doustnie dawki od okolo 0,4 mg/kg, jak i test przy drgawkach wywolanych strychnina oraz test przeprowadzony przy elektrowstrzasach.Szczególnym dzialaniem odznaczaja sie 2-[(dwumetylo- amino)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4h-s-triazolo [2,3-a] [1,4] benzodwuazepina, 2-[(metyioamino)-metylo]-6-feny- lo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepina, 2-[(dwumetyloamino)-metylo]-6-(o-fluorofenylo)-8- chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepina, 2- [(metyloamino)-metylo]-6-(fluorofenylo)-8-chloro-4H-s- triazolo [l,5-a]benzodwuazepina i 2-[(metyloamino)-me- tylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo-10 [1,5-a] [l,4]benzodwuazepina i ichfarmaceutyczniedopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Dzialanie uspokajajace w porównaniu z dzialaniem przeciwkonwulsyjnym jest mniej wybitne. Te dzialania 856813 85681 4 oraz inne, które wykazaly standardowe badania [W.Theo- , bald i H.A. Kuuz, Arzneimittelforch, 13,122 (1963)jaki W.Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17,561 (1967) charak¬ teryzuja zwiazki o wzorze ogólnym 1, ich 5-tlenki i odpo¬ wiednie, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi luborganicznymikwasami jako substa¬ ncjami czynnymi w srodkach typu psychosedativa i prze-. ciwkonwulsyjnych, które.znajduja zastosowanie do lecze¬ nia np. stanów napiecia i podniecenia bez zadnego wply¬ wu, lub z bardzo malym wplywaniem na czujnosc, jak i leczenie epilepsji.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami, wytwarza sie sposobem, który we¬ dlugwynalazkupolega natym, zereaktywnyesterzwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma znaczenie podane przyomawianiu wzoru 1, poddaje sie reakcji zezwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R* maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub z pochodna metalu alkalicznego tego zwiazku, i otrzymany produktewentual¬ nie przeprowadza sie w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.Jako reaktywne estry zwiazków hydroksylowych o wzor rze ogólnym 2 stosuje sie np. estry kwasu sulfonowego, jak ester kwasu metanosulfonowego, ester kwasu o- i p-tolue- nosulfonowego, ester kwasu, o- lub p-nitrobenzenosulfo- nowegolubesterkwasu o-lub p-chlorobenzenosulfonowe- go. Nastepnie jako reaktywne estry zwiazków o wzorze ogólnym 2 stosuje sie estry kwasu chWowcowcdorowego, zwlaszcza chlorki lub bromki jak i wytworzono z nich in situ jodki.Jako srodowisko reakcyjne i jednoczesnie jako srodek wiazacy kwas moze wystepowac nadmiar poddawanych reakcji zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 3 Dodat¬ kowo lub zamiast nadmiaru tego zwiazku mozna stosowac równiez jako srodowisko reakcyjne obojetny ograniczony rozpuszczalnik, np. nizszy alkanol, jak metanol, etanol, propanol, izopropanol lub butanol,-keton jak aceton lub metyloetyloketon, dalej np. dioksan, czterowodorofuran, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylu, przy czym zwiazek o wzorze ogólnym 3 ewentualnie w nadmia¬ rze, stosuje sie w postaci wodnego roztworu lub zamiast nadmiaru tego zwiazku lub dodatkowo stosuje sie inny srodek wiazacy kwas, np. trzeciorzedowaorganicznazasa¬ de, jak etylodwuizopropyloamina lub kolidyna lub nieor¬ ganiczny srodek, jak np. weglan potasu.Jezeli jako komponent reakcji stosuje sie zamiast zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 3jegopochodna metalu alkalicznego, np. pochodna sodowa, litowa lub potasowa, wówczas jako srodowisko reakcyjne wprowadza siekorzystnie weglowo¬ dór, jak benzen, toluen lub ksylen, ciecze typu eterów jak 1,2-dwumetoksyetan czterowodorofuran lub dioksan lub amid kwasu, jak dwumetyloformamid lub trójamid kwasu szesciometylo-fosforowego lub sulfotlenek, jaksulfotlenek dwumetylu.Tworzenie sie pochodnej metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 3, z wyjatkiem amoniaku, zachodzi korzystnie in situ, np. przez dodanieconajmniej molowej ilosciwodór-1 ku metalu alkalicznego, jak wodorku sodowego, amidku metalu alkalicznego, jak amidku sodowego*lub litowego lub organicznego zwiazku metalu alkalicznego, jakfenylo- lub butylolitu. Utrzymuje sie korzystnie temperature 0° - 120°C lub temperature wrzenia stosowanego srodowiska reakcyjnego.Stosowane jako substrat reaktywne estry zwiazków o wzorze ogólnym 2, wytwarza sienp. ze zwiazków o wzo¬ rze 2a, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Zwiazki takie sa w literaturze opisa¬ ne, np. 2-amino-5-chlorobenzofenon [F.D. Chattaway, J.Chem. Soc. 85, 344 (1904)) lub 2-amino-2\ 5-dwuchloro- benzofenon [L.H. Sternbach i inni, J. Org. Chem. 26,4488 (1961)].Zwiazki o wzorze ogólnym 2a dwuazuje sie i otrzymana sóldwuazoniowa sprzega siez estrem dwuetylowym kwa¬ su (2-chloroacetamido)-malonowego [Ajay Kumer Boss, J.Indian Chem. Soc. 31 108-120 (1954)] do odpowiednich estrów dwuetylowychkwasu (2-chloroacetamido)-(2-ben- zoilo-fenyloazo)-malonowego. Nastepnie produkt sprze¬ gania przeprowadza sie przez traktowanie cq najmniej podwójna, korzystnie potrójna lub poczwórna iloscia mo- Iowa wodorotlenku sodowego i nastepnie zobojetnianie, w zwiazek o wzorze ogólnym 2b, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Zwiazek ten, ewentualnie po wstepnym traktowaniu jodkiem potasu poddaje sie reakcji z wodnym roztworem amoniakulub zszesciometylenotetramina, przyczymatom chloru wymienia sie na grupe aminowa i jednoczesnie wobec odszczepienia wody zachodzi zamkniecie pierscie¬ nia. Otrzymuje sie kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2d, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawia- niu wzoru 1.Mozna jednak najpierw wprowadzic w reakcje zwiazek 0 wzorze ogólnym 2b z azydkiem sodowym w obecnosci jodku potasu i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 2c, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omówieniu wzoru 1, poddac cyklizacji z trójfenylofosfina wobec wy¬ dzielania azotu, do zwiazku o wzorze ogólnym 2d.Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 2d przeprowa¬ dza sie w znany sposób, np. za pomoca etanolu lub metano¬ lu zawierajacego chlorowodór w ich estry etylowe lub metylowe, które redukuja sie wodorkiem litowoglinowym w rozpuszczalniku typu eteru, jak w czterowodorofuranie, w temperaturze do 0°C, do zwiazków o wzorze ogólnym 2.Stosowane w redukcji estry etylowe kwasów karboksylo- wych o wzorze ogólnym 2d otrzymuje sie równiez przez 40 traktowanie wyzej wspomnianych produktów sprzegania z najwyzej podwójna iloscia molowa wodorotlenku sodo¬ wego, w lagodnych warunkach reakcyjnych,, to znaczy w temperaturze pokojowej i zobojetnienie przed obróbka.Otrzymany przy tym jako glówny produkt ester etylowy 45 kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 2b poddaje sie reakcji analogicznie jak wolny kwas z szesciometylenote¬ tramina w absolutnym etanolu.Otrzymane z reakcji zwiazki o wzorze ogólnym 2 prze¬ prowadza sie w znany sposób, np. przez reakcje z chlor- 50 kiem kwasu sulfonowego, takim jak chlorek kwasu meta¬ nosulfonowego lub p-toluenosulfonowego, w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, jak chlorek metylenu w obecnosci organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina lub etylo-dwuizopropyloamina lub przez reakcje z chlor- 55 kiem tionylu lub trójbromkiem fosforu i ewentualnie na¬ stepniez jodkiem potasu, w odpowiednie zdolne doreakcji estry.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo- . rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w znany 60 sposób w ich sole addycyjne z nieorganicznymi luborgani¬ cznymi kwasami, Np. roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w organicznym rozpuszczalnikuzadajesie kwasem poza¬ danym jako skladnik soli. Korzystnie do reakcji stosuje sie organicznerozpuszczalniki, wktórychtworzacasie sól jest 65 trudnorozpuszczalna, azeby mozna bylo ja oddzielic przez85681 odsaczenie. Takimi rozpuszczalnikami sa np. metanol, eter, aceton, metyloetyloketon, ajceton-eter, aceton-etanol, metanol-eter lub etanol-eter.Jako leki moznastosowac zamiast wolnych zasad farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to znaczysole z takimi kwasami, których aminyw przyjetych dawkach sa nietoksyczne. Korzystnie jest, gdy stosowane jako leki sole sa dobrze krystalizujacymi produktami, nie hygroskopijnymi lub malo hygroskopijnymi. Do tworzenia soli z zwiazkami o wzorze ogólnym 1, stosuje sie np. kwas chlorowodorowy, kwas bromówodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwasetanosulfo- nowy, kwas 2-hydroksyetynosulfonowy, kwas octowy, . kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jablkowy, kwas winowy, kwas cytryno¬ wy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenyloocto¬ wy, kwas migdalowy i kwas embonowy.Nowe substancje czynnestosujesie doustnie, doodbytni¬ czo lub pozajelitowo. Dawkowanie zalezy od sposobu sto¬ sowania, rodzaju, wieku i indywidualnego stanu. Dawki. dzienne wolnych zasad lub ich 5-tlenków lub farmaceuty¬ cznie dopuszczalnych soli wolnych zasad wynosza 0,02 mg/kg- 2 mg/kg dla cieplokrwistych. Odpowiednie posta¬ cie dawek jednostkowych, jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 0,5 - 25 mg substancji czynnej.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i dotychczas nieopisanych produktów posrednich, nie ograniczajac za¬ kresu wynalazku. Temperatury w przykladach podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a/ 8,05 g (0,02 mola) estru kwasu metano¬ sulfonowego 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [l,5-a]ben- zodwuazepino-2-metanolu rozpuszcza sie w 80 ml sulfo- tlenku metylu i podczas mieszania wkrapla sie wtempera¬ turze 5-10° do mieszaniny 10 g (0,09 mola) 40.5 % wodnego roztworu dwumetyloaminy i 20 ml sulfotlenku metylu.Nastepnie mieszanine reakcyjna doprowadza sie do tem¬ peratury pokojowej i ogrzewa jeszcze przez godzine do temperatury 20-50°, po czym wlewa do 1/2 litra lodowatej wody i ekstrahuje dwukrotnie, za kazdym razem 250 ml benzenu. Polaczone ekstrakty benzenowe przemywa sie 5 x 100 ml wódy, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i chromatografuje na kolumnie z 120 g zasadowego tlenku glinu.Przez eluowanie chloroformem, odparowanie i prze- krystalizowanie pozostalosciz cykloheksanu otrzymujesie 2-[(dwumetyloamino)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s- triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepine, o temperaturze topnienia 133-135°.Stosowany jako produkt wyjsciowy ester kwasu meta¬ nosulfonowego wytwarza sie w nastepujacy sposób: b/ Roztwór 58,0 g (0,25 mola) 2-amino-5-chlorobenzo- fenonu [F. D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] dwuazujesie w 310 mlmieszaninykwasuoctowegoi stezo¬ nego kwasu solnego (4:1) w temperaturzepokojowej, mie¬ szajac, 50 ml (0,25 mola) wodnego roztworu azotynu sodo¬ wego. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej zadaje sie 150 g lodu i szybko wkrapla roztwór 52,4 g (0,208 mola) estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamido)-malo- nowego [Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.Soc. 31,108- 110 (1954)] w 600 ml acetonu. Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 5-10° w ciagu 20 minut roztwór 276,0 g (2 mole) weglanu potasu w 500 ml wody, miesza jeszcze 1 godzine i dodaje benzen oraz nasycony roztwór chlorku sodowego.Roztwór benzenowy oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i od- parowuje: Otrzymuje sie 121 g surowego estru etylowego kwasu (2-benzoilo-4-chloro-fenyloazo)-(2-chloroacetami- do)-malonowego.. Ten surowy produkt rozpuszcza sie w 1,5 1 dioksanu, dodaje 36 g (0,9 mola) wodorotlenku sodowego, rozpusz- czonego w 21 wody, miesza 30 minut i odparowujedioksan w prózni. Pozostalosc rozciencza sie 500 ml wody, dodaje g wegla aktywnego, mieszaninemiesza starannie i saczy przez ziemie okrzemkowa. Do przesaczu dodaje sie pod¬ czas energicznego mieszania 2 n kwas solny az do kwasnej reakcji na kongo, odsacza wytracony kwas karboksylowy, przemywa woda i krystalizujezgoracego metanolu. Otrzy¬ mane, zawierajace równomoloweilosci metanolu krysztaly kwasu l-(2-benzoilo-4-chloro-fenylo)-5-(chlorometylo)- lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowego spiekaja sie w tem- peraturze 137-138° i topnieja z rozkladem w temperaturze 169rl71°. c/ 33,2 g (0,200 mola) jodku potasu rozpuszcza sie w 85 ml wody, rozciencza 850ml dioksanu, dodajewtemperatu¬ rze 25° podczas mieszania 71,5 g (0,175 mola) zwiazku wytworzonego pod b/ i ogrzewa roztwórprzez 1 godzine do temperatury 45-50°.Nastepnie dodaje sie 0,5 1 stezonego wodnego roztworu amoniaku, ogrzewa mieszanine przez 2 godziny do tempe- - ratury 45-50° i odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpusz- cza sie w 2 litrach wody i zadaje 2 n kwasem solnym az do odczynu kwasnego na kongo. Wolny kwas karboksylowy wytraca sie, odsacza, przemywa woda do odczynu obojet¬ nego, nastepnie metanolem suszy w prózni w temperaturze 120-130°. Otrzymany kwas 6-fenylo-8-chloro-4H-s- triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-karboksylowy rozklada sie w temperaturze 170°.Tenkwas karboksylowymozna wytworzycz otrzymane¬ go pod b/ zwiazku chlorometylowego równiez sposobem opisanym pod d/: 40 d/ 0,408 g (0,001 mola) otrzymanegopodb/, zawierajace¬ go równowaznikowa ilosc metanolu zwiazku chloromety¬ lowego i 0,320 g (0,003 mola) szesciometylenotetraaminy rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i roztwór ogrzewa do wrzenia przez 12 godzin pod chlodnicazwrotna. Nastepnie 45 roztwór odparowuje sie w temperaturze 40° w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml 0,05 n lugu sodowego, zadaje 2 n kwasem solnym do reakcji kwasnej na kongo i wytracony surowy produkt przerabia jak pod c/. Otrzy¬ many kwas 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] 50 [1,4]benzodwuazepino-2-karboksylowy topnieje w tempe- Taturze 170°. e/ 6,77 g (0,020 mola) kwasu 6-fenylo-8-chloro-4H-s- triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-karboksylowego otrzymanego pod c/. lub pod d/ zawiesza sie w 250 ml 55 absolutnego etanolu i nasyca mieszajac i ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna gazowym chlorowodorem.Powstajacy przezroczysty roztwór ogrzewa sie dalej przez godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje w prózni w temperaturze 40°. Pozostalosc 60 rozpuszcza sie w 100 ml lodowatego 5 % roztworuwodoro¬ weglanu sodowego i 100 ml chlorku metylenu, organiczna fazeoddziela, przemywa woda, suszy nadsiarczanemsodu i odparowuje w temperaturze 40° w prózni.Surowa, mazista pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia 65 przez 1 godzine z 100 ml eteru podchlodnicazwrotna, przy85681 7 czym wystepujekrystalizacja. Pooziebieniudo temperatu¬ ry 0° krysztaly odsacza sie i przemywa eterem. Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-karboksylowego, p tem¬ peraturze topnienia 137-138°. ii 111,0 g (0,030 mola) estru etylowego kwasu 6-fenylo- 8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-- karboksylowego rozpuszczonego w 110 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla siepodczas oziebianialodem w ciagu 1 godziny do zawiesiny 2,3 g (0,06 mola) wodorku litowoglinowego w 150 ml absolutnego czterowodorofura¬ nu. Mieszanine miesza sie jeszcze przez 30 minut wtempe¬ raturze 0-5°inastepniewkrapla 11,5 ml 1 n lugu sodowego.Nieorganiczna sól odsacza sie, odparowuje przesacz w prózni, rozpuszcza pozostalosc w 200 ml chloroformu i przemywa 1 n lugiem sodowym, a nastepnie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym roztwór chlorofor¬ mowy odparowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystali- zowuje z izopropanolu. Po wysuszeniu otrzymany 6-feny- lo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino- 2-metanol topnieje w temperaturze 185-186°. g/ 16,25 g (0,05 mola) otrzymanego pod f/ alkoholu i 7,6 g (0,075 mola) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego chlorku metylenu i wkrapla podczas oziebia¬ nia lodem i mieszania w temperaturze 3-10° g/ (0,075 mola) metanosulfochlorku rozpuszczonego w 50 ml absolutnego chlorku metylenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 20° i miesza przez 30 minut, po czym chlodzi do 5° i zadaje 100 ml lodowatej wody. Fazechlorku oddziela sie i 3xl00mllodowatej wody przemywa, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w temperaturze 30° w prózni.Ester kwasumetanosulfonowego 6-fenylo-8-cliloro-4H- s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-metanolu otrzymuje sie w postaci ciemnozóltego, nie krystalizujace¬ go oleju, który stosuje sie do reakcji bez dalszego oczysz¬ czania.Przyklad II. Wytworzony z 4,9 g (0,015 mola) 6-fenylo- 8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-me- tanolu i 2,58 g(0,023 mola) chlorku kwasu metanosulfono¬ wego jak w przykladzie I pod gl ester kwasu metanosulfo¬ nowego rozpuszczasie w 50 ml metanolu i wkrapla roztwór do 100 ml wrzacego metanolu, który stale nasyca sie przez wprowadzaniegazowego amoniaku. Ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna wprowadzajac dalej gazowy amoniak przez 4godziny i odparowujenastepnie mieszani¬ ne reakcyjna w prózni do sucha. Pozostalosc zadaje sie 0,1 nlugiem sodowym i ekstrahujebenzenem. Ekstrakt benze¬ nowy przemywa sie raz woda i esktrahujekilkakrotnie 0,1 n kwasem octowym. Kwasne ekstraktylaczysie, alkalizuje stezonym amoniakiem i ekstrahuje benzenem. Polaczone ekstrakty benzenowe przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje do sucha.Pozostalosc w ilosci 1,7 g rozpuszcza sie w mieszaninie eteru, etanolu i trójetyloaminy (3:5:2) i chromatografuje roztwór w kolumnie z 170 g zelu krzemionkowego. Jako eluent stosuje sie eter-etanol-trójetyloamine (3:5:2). Frak¬ cje zawierajace pozadany produkt reakcji laczy sie i w prózni odparowuje do sucha. Otrzymuje sie bezposta¬ ciowa 2-(aminometylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepine, która rozplywa sie w tem¬ peraturze 69-75°.Przyklad III. Do roztworu 2,55 g (0,03 mola) piperydy- ny w 30 ml sulfotlenku metyluwkraplasiepowoliwtempe- 8 raturze 15-17° roztwór 6,05 g (0,015 mola) surowego estru kwasu metanosulfonowego 6-fenylo-8-chloro-4H-s- triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-metanolu (otrzy¬ manego sposobem z przykladu I g) w 50 ml sulfotlenku metylu i miesza nastepnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodowatej wody i ekstrahuje trzy razy eterem. Organiczna faze prze¬ mywa sie dwa razy woda i raz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszynad siarczanem sodowym i odparówu- io je w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza siew miesza¬ ninie benzenu-chlorku metylenu (1:1) i chromatografuje roztwór w kolumnie z 100 g zasadowego tlenku glinu, przy czym eluuje taka samamieszanina rozpuszczalników.Fra¬ kcje zawierajace pozadany produkt reakcji laczy sie i od- parowuje w prózni. Otrzymuje sie bezpostaciowa 2-(pipe- rydynometylo)-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepine, która rozplywasie w temperaturze 55-64°.Analogicznie otrzymuje sie z 6,05 g (0,015 mola) tego samego estru kwasu metanosulfonowego z 5,4 g (0,007 mola) pirolidyny bezpostaciowa 2-[(l-pirolodynylo)-me- tylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzod- wuazepine, rozplywajaca sie w temperaturze 53-63°; z2,61 g (0,030 mola) morfoliny 2-(morfolinometylo)-6-fenylo-8- chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4]benzodwuazepine, o tem¬ peraturze topnienia 111-113°, po krystalizacji z eteru; z 3,05 g (0,030 mola) 1-metylopiperazyny 2-[(4-metylo-l- piperazynylo)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepine o temperaturze topnienia 162-163° po krystalizacji z eteru; z 2,4 g (0,080 mola) metyloaminy bezpostaciowa 2-[(me- tyloamino)-metylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5- a] [1,4] benzodwuazepine, rozplywajaca sie w temperatu¬ rze 56-67°.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie III z 2,4 g (0,080 mola) metyloaminy i 6,32 g (0,015 mola) surowego estru kwasu metanomalonowego 6-(-o-fluorofenylo)-8- chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepino-2-me¬ tanolu otrzymuje sie 2-[(metyloaminó)-metylo]-6-(o-fluo- rofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwua- zepine, która zadaje sie w 330 ml octanu etylu eterowym roztworem chlorowodoru, az zadana woda próbka wyka¬ zuje wartosc pH okolo 2. Po dluzszym oziebianiu odsacza ._ sie wytracone krysztaly i przekrystalizowuje dwukrotnie z etanolu. Po wysuszeniu otrzymany chlorowodorek za-k wiera podwójna molowa ilosc wody krystalizacyjnej i to¬ pnieje w temperaturze 247 - 249°.Analogicznie z 2,4 g (0,08 mola) metyloaminy i 6,57 50 £ (0,015 mola) surowego estru kwasu metanosulfonowego 6-(o-chlorofenylo)-8-chloró-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino-2-metanolu otrzymuje sie 2-[(me- tyloamino) -metylo]-6- (chloro-fenylo) -8-chloro-4H-s- triazolo [1,5-a] [1,4]benzodwuazepine, która rozpuszcza 55 sie w 130 ml etanolu i traktuje nasyconym etanolowym roztworem kwasu fumarowego, az zadana woda próbka wykazuje wartosc pH 6. Po oziebieniu odsacza sie wytraco¬ ne krysztaly i przekrystalizowuje raz w metanolu. Po wysuszeniu otrzymany fumaran 2-[(metyloamino)-mety- 60 lo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepiny, topnieje w temperaturze 199 - 201°.Stosowanejako substancjewyjscioweestrykwasumeta- nolosulfonowego wytwarza sie nastepujaco: b/Analogicznie jak w przykladzie I pod b/otrzymujesie • 65 stosujac 62,5 g (0,25 mola) 2-amino-5-chloro-2'-fluoro-85681 9 benzofenonu ester etylowy kwasu [2-(-fluorobenzoilo)-4- chlorofenyloazo]-(2-chloroacetamido)-malonowego.Stosujac 66,5 g (0,25 mola) 2-amino-2,5-dwuchlo- rofenonu ester etylowy kwasu [2-(-o-chlorobenzoilo)-4- chlorofenyloazo]-^(2-chloroacetamido)-malonowego. c/ Do roztworu 51,2 g (0,10 mola) estru etylowego kwasu [2-(o-fluorobenzoilo)-4-chlorofenyloazo]-(2-chlo- roacetamido)-malonowego w 600 ml dioksanu wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 8,0 g (0,20 mola) wodorotlenku sodowego w 400 ml wody.Temperatura mieszaniny reakcyjnej przy tym podnosi sie od poczatkowego 20° do najwyzej 30° i pH pod koniec osiaga wartosc 8,5 - 9,0. Mieszanine miesza sie jeszcze przez45 minut wtemperaturze pokojowej, nastepnie zobo¬ jetnia kwasem octowym lodowatym i odparowuje w próz¬ ni. Pozostalosc zadaje sie lodem i 5 % roztworem wodoro¬ weglanu sodowego, dwukrotnie wytrzasa z eterem i od¬ dziela sie fazewodna. Fazyorganiczne laczysie, przemywa lodowatym 5 % roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje wprózni. Pozostaloscprzekrystalizowuje sie z izopropano- lu. Po wysuszeniu otrzymany jako produkt glówny ester etylowy kwasu l-[2-/o-fluorobenzoilo]-4-chlorofenylo/- -chlorometylo/-1H-1,2,4-triazolo-3-karboksylowego to¬ pnieje w temperaturze 97-98°.Wyzej wymienione roztwory wodne wodoroweglanu so¬ du (pierwotny i z przemycia) laczy sie zadaje 10 % kwasem solnym do reakcji kwasnej wobec wskaznika kongo i trzy¬ krotnie ekstrahuje chlorkiem etylenu. Polaczoneekstrakty organiczne przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanemsodu iodparowu¬ je w prózni. Otrzymuje jako produkt uboczny surowy, bezpostaciowy kwas l-[2-(o-fluorobenzoilo]-5-(chlorome- tylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowy. Ten -surowy kwas mozna bezposrednio stosowac docyklizacji, analogi¬ cznie jak w przykladzie I pod e/ lub podd/. „ Analogicznie otrzymuje sie stosujac 52,9 g (0,10 mola) estru etylowego kwasu [2-(o-chlorobenzoilo)-4-chlorofe- nyloazo]-2-(-chloroacetamido)-malonowego ester etylowy kwasu l-[2-(o-chlorobenzoilo)-4-chlorofenyló]-5- (chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowego i od¬ powiedni kwas o temperaturze topnienia 170 - 175°. d/ Roztwór 16,88 g (0,04 mola) estru etylowego kwasu l-[2-(o-fluorobenzoilo)-4-chlorofenylo]-5- (chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowego i 11,2 g (0,08 mola) heksametylenotetraminy w 250 ml absolutne¬ go etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 6 godzin, pod chlodnica zwrotna. Nastepnie roztwór odparowuje sie w temperaturze 40° w prózni, pozostalosc zadaje 800 ml lodowatej wodyiekstrahuje dwa razy chlorkiem metylenu.Fazeorganiczna przemywa sie dwa razy lodowato zimnym 1 n kwasem solnym i tizy razy woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu. Po wysuszeniu otrzymany ester etylowy kwasu 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo[1,5-a] [1,4] benzodwuazepino-2-karboksylowegotopnieje wtem¬ peraturze 177 - 179a.W analogiczny sposób otrzymuje siez 17,54g(0,05 mola) estru etylowego kwasu l-[2-(o-chlorobenzoilo)-4-chloro- fenylo]-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3- karboksylowego ester etylowy kwasu 6-(o-chlorofenylo)- 8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepino-2- karboksylowego. e/ i f/ analogicznie jak w przykladzie I pod II i g/ otrzymuje sie: z 11,54 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu 6-(o-fluoro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuaze- pino-2-karboksylowego 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H- s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepino'-2-metanol,otem- peraturze topnienia 138- 145° (z izopropanolu i jego ester kwasu metanosulfonowego (surowy produkt); . z 12,04 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu 6-(o-chloro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuaze- pino-2-karboksylowego 6-(o-chlorofenylo)-8-chlóro-4H- io s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodwuazepino-2-metynol o tem¬ peraturze topnienia 169-171°(z ukladu chlorek metylenu- heksan) i jego ester kwasu metanolosulfonowego.Przyklad V.Analogicznie jak w przykladzie Iotrzymu¬ je sie: stosujac 8,41 g estru kwasu metanosulfonowego 6-(o- fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzo- dwuazepino-2-metanolu 2-[(dwumetyloamino)-metylo]- 6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo [1,5-a] [l,4]benzodwuazepine, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i eteru naftowego topnieje w tempera¬ turze 114-116°. PL