FI71150C - Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska laekemedel anvaendbara 2,4-dihydro-1,2,3-triazolo/4,5-b/ /1,5/bensodiazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska laekemedel anvaendbara 2,4-dihydro-1,2,3-triazolo/4,5-b/ /1,5/bensodiazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI71150C FI71150C FI813892A FI813892A FI71150C FI 71150 C FI71150 C FI 71150C FI 813892 A FI813892 A FI 813892A FI 813892 A FI813892 A FI 813892A FI 71150 C FI71150 C FI 71150C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- methyl
- triazolo
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
, 71150
Menetelmä neuroleptisinä lääkkeinä käyttökelpoisten 2,4-di-hydro-1,2,3-triatsolo^4,5-b/ /1,5/bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi.
5 Keksinnön kohteena on menetelmä neuroleptisinä lääkkeinä käyttökelpoisten 2,4-dihydro-l, 2, S-triatsolo/^, 5-b//'l, 57bentso-diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) /^^•N-R4 10
H
15 tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa 1 2 R on vety, fluori, kloori, bromi tai trifluorimetyyli, R on 3 4 vety tai kloori ja R ja R ovat alempia alkyylejä.
Erilaiset trisykliset yhdisteet, joilla on farmaseutti-20 siä ominaisuuksia, ovat jo tunnettuja. Ne ovat pääasiassa sellaisia, joissa on kaksi bentseenirengasta. Hyvin läheisiä yhdisteitä on kuvattu esim. FI-patenttijulkaisussa 67 550, joka koskee terapeuttisesti aktiivisten 2,10-dihydro-4-piperat-sinyylipyratsolo/3,4-b//1,5/bentsodiatsepiinijohdannaisten 25 valmistusta. Näillä yhdisteillä on keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan käyttökelpoisia biologisia ominaisuuksia ja niitä voidaan käyttää farmaseuttisina aineina ja erikoisesti keksushermosto-30 järjestelmän sairauksien hoitamiseksi.
Kuten edellä on esitetty, keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sekä vapaana emäksenä etää happoadditio-suoloina. Happoadditiosuolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-myrkyllisiä suoloja sopivien happojen, 35 kuten epäorgaanisten happojen esimerkiksi kloorivety-, bromi-vety-, typpi-, rikki- tai fosforihapon, tai orgaanisten happojen, kuten orgaanisten karboksyylihappojen, esim. glykoli-, 2 71150 maleiini-, hydroksimaleiini-, furmaari-, mallini-, viini-, sitruuna- tai maitohapon, tai orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hydroksietaani-sulfoni-, tolueeni-p-sulfoni- tai naftaleeni-2-sulfonihapon 5 kanssa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 4-alempialkyyli-piperatsiinin annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava (II), 10 =/H2 "SoCXv,
R2^ H
15 ja jonka yhdisteen aminoryhmä voi lohjeta pois yhdessä 4-alempi-alkyyli-piperatsiinin 1-asemassa olevan vetyatomin kanssa.
Kaavan (II) mukainen välituote myös esiintyä imino-muo- dossa:
20 NH
II
/NH-cx
Kaavan (II) mukaiset amiinit voivat olla suolamuodossa esimerkiksi hydrokloridina ja niiden voidaan antaa reagoida 25 4-alempialkyyli-piperatsiinin kanssa mahdollisesti laimennettuna liuottimena kuten anisolilla, tolueenilla, dimetyyli-formamidilla tai dimetyylisulfoksidilla ja reaktiolämpötila voi olla 100-150°C.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistetut kaavan (I) 30 mukaiset yhdisteet voidaan erottaa per se tai muuttaa vastaaviksi happoadditiosuoloiksi tavanomaisin menetelmin.
Kaavan (II) mukaiset amidiinit voidaan valmistaa konden-soimalla triatsoli, jolla on kaava 35 3 71150
ΝΓ ^jN
Υ \-R3 5 Η2Ν^^Ν^ orto-halogeeninitrobentseenin kanssa, jolla on kaava 10 R1" 15 jossa Z on halogeeni, edullisesti fluori, bromi tai kloori, emäksen, esimerkiksi natriumhydridin ollessa läsnä liuotti-messa kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyli formamidissa, n-butyylilitiumin ollessa läsnä tetrahydrofuraanissa, kalium-karbonaatin ollessa läsnä dimetyylisulfoksidissa tai tetra-20 alkyyli-ammoniumsuolan kanssa kaksi-vaihe-jäjestelmässä nitronitriilin muodostamiseksi, jolla on kaava (IV) r1\^\no2 ^ n\^ 25 O O (IV) joka voidaan samanaikaisesti pelkistää ja sulkea renkaaksi kaavan (II) mukaisen amidiinin saamiseksi käyttäen esimer-30 kiksi stannokloridia ja kloorivetyä vesipitoisessa etanolissa, tai vaihtoehtoisesti pelkistämällä vedyllä ja palladium/hii-lellä tai ammoniumpolysulfidillä ja sen jälkeen suorittamalla hapolla katalysoitu renkaaksisulkeminen.
Edellä kuvatuissa menetelmissä käytetyt triatsoli-lähtö-35 aineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä, katso esimerkiksi Chem. & Ind. (1970) 92, J. Am. Chem. Soc. (1956) 785832; 4 71150 J. Chem. Soc. (C) (1968) 2076; J. Chem. soc. Perkin 1 (1972) 461; J. Chem. Soc. Perkin 1 (1973) 1634; J. Chem. Soc. (C) (1968) 344; J. Am. Chem. Soc. (1957) 79 490; J. Appi. Chem. (1957) 7 109; J. Chem. Soc. (C) (1969) 152; J. Chem. Soc. (C) 5 (1969) 2379; tai ne voidaan valmistaa tavanomaisella teknii kalla tunnetuista yhdisteistä. Orto-halogeeninitrobentseeni-välituotteet ovat joko kaupallisesti saatavia tai voidaan valmistaa helposti kaupallisesti saatavista yhdisteistä.
Keksinnön mukaisten edustavien yhdisteiden valmistuksen 10 kuvaamiseksi esitetään seuraava reaktiokaavio:
t /\ /no2 N(rA
,, n\-R3 _NaK/THF ΝΑΟ/ Y\ J? , JQl JÖ>-r3
* Χ,/\Λ \/ V
Ψ 20 SnCl2/HCl
EtOH
25 »V /\ 2 O! !q>r3 A™4 ιοί Ö>-r3
\ / V/ V
<- & 30 tolueeni DMS0 5 71150
Kuten edellä on esitetty, on keksinnön mukaisilla yhdisteillä käyttökelpoinen keskushermostojärjestelmän aktiviteetti. Tämä aktiviteetti on todettu eläinmalleissa käytettäessä hyvin vakiintuneita menetelmiä. Hiiren käyttäyty-5 miskokeissa esimerkiksi yhdisteiden todettiin aikaansaavan aktiviteetin pienenemistä annosalueella 12,5-200 mg/kg p.o.. Lisäksi yhdisteiden todettiin olevan aktiivisia spiroperidoli-sitomiskokeessa, jonka on kuvannut P. Seeman et ai, in Nature 261, 717-719 (1976), ja esimerkiksi niiden IC^^-arvo (yhdis-10 teen väkevyys, joka tarvitaan pienentämään spiroperidolin sitomista 50 prosentilla) on alle 2^,um. Siten yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon ja niillä on jännitystä laukaisevia, sedatiivisia tai rentouttavia, tuskaa lievittäviä tai oksennusta estäviä ominaisuuksia. Nämä ominaisuudet yhdessä niiden 15 suuren terapeuttisen indeksin kanssa tekevät ne käyttlkelpoi-siksi hoidettaessa lieviä tuskatiloja ja tiettyjä mielisai-raustiloja kuten jakomielitautia ja akuuttia maniaa.
Läheisintä tekniikan tasoa edustavassa FI-patenttijulkaisussa 67 550 kuvatuista yhdisteistä mielenkiintoisin on 20 kaavan A mukainen yhdiste, /t''--NCH-N / 3 25 \ V L N-CH, (A)
H
joka kuitenkin, tunnetun spiroperidoli(spiperoni)-kokeen mukaan testattuna, on oleellisesti vähemmän aktiivinen kuin 30 keksinnön mukaiset yhdisteet. Tämä koe, jolla mitataan kemiallisen yhdisteen ja neutrotransmittereiden välisen vuorovaikutuksen voimakkuutta kuvaa yhdisteen vaikutuksia keskushermosto jär jestelmään sekä sen tehokkuutta keskushermojärjestelmään vaikuttavana lääkkeenä.
35 6 71150
Edellä mainitussa kokeessa kaavan (A) mukaisen yhdisteen IC50-arvoksi saatiin 11,00^um. Kuten seuraavista tuloksista ilmenee, keksinnön mukaiset yhdisteet ovat oleellisesti aktiivisemmat tässä kokeessa: 5 nCvn"CH3 10 K n R., R2 r3 IC s o (^um) 15 H H CH3 2,08
Br H CH3 0,32 F H CH3 0,690
Cl H CH3 0,076
Cl Cl CH3 2,26 20 F H C2H5 0,18
Cl H C2H5 0,10 CF3 H CH3 2,09
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita laajalla 2^ annosalueella, jolloin annosteltava annos riippuu sellaisista tekijöistä kuin aktiivisesta yhdisteestä, hoidettavasta tilasta ja hoidettavan nisäkkään lajista ja koosta. Kuitenkin tarvittava annos on normaalisti alueella 0,5-50 mg/kg päivässä, esimerkiksi hoidettaessa täysikasvuisia ihmisiä voidaan käyttää 30 annoksia 5-500 mg päivässä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä annostellaan normaalisti suun kautta tai injektoimalla ja tätä tarkoitusta varten yhdisteitä tavallisesti käytetään farmaseuttisena koostumuksena. Sellaiset koostumukset valmistetaan farmaseuttisella alalla 35 sinänsä tunnetulla tavalla ja ne sisältävät ainakin yhtä aktiivista yhdistettä. Siten keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus sisältää aktiivisena aineosana kaavan (I) mukaista 7 71150 yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Koostumuksen valmistamiseksi aktiivinen aineosa tavallisesti sekoitetaan kantajan kanssa tai laimennetaan kantajalla tai suljetaan kantajan 5 sisälle kapselin, pussin tai paperia tai muuta ainetta olevan säiliön ollessa kysymyksessä. Kantajan toimiessa laimennus-aineena se voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii väliaineena, lisäaineena tai apuaineena aktiiviselle aineosalle. Esimerkkeinä sopivista kantajista mainit-10 takoon laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelykset, akasia-kumi, kalsiumfosfaatti, alginaatit, tra-gakantti, gelatiini, siirappi, metyyliselluloosa, metyyli- ja propyyli-hydroksibentsoaatti, talkki, magnesiumstearaatti ja mineraaliöljy. Keksinnön mukaiset koostumukset voidaan halut-15 taessa formuloida siten että ne aikaansaavat aktiivisen aineosan nopean, kohtuullisen tai hidastuneen vapautumisen annos-tamisen jälkeen potilaalle.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
^ Esimerkki 1 7-fluori-2-metvyli-10-/4-metyyli-1-piperatsinyyli7- 2,4-dlhydro-1,2,3-trlatsolo/4,5-b7/1 ,57-bentsodiat- sepiini.
25 10-amino-7-fluori-2-metyyli-2,4-dihydro-1,2,3-triatsolo- /4,5-fe7/1,57bentsodiatsepiini-hydrokloridi (2,68 g) lisättiin seokseen, jossa oli kuivaa dimetyylisulfoksidia (10 ml), tolu- eenia (10 ml) ja kuivaa N-metyylipiperatsiinia (3,3 ml).
30
Ennen lisäystä ilma oli poistet- 8 71150 tu johtamalla typpeä 20 minuuttia. Sekoitettua liuosta kuumennettiin 125°C:ssa (öljyhaude) typpi-atmosfäärissä 5 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin tislattua vettä (33,3 ml) samalla pitäen lämpötila 5 alle 25°C. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 5°C:ssa puoli tuntia suodatettiin saatu suspensio ja kuivattiin 70°C: ssa vähennetyssä paineessa, jolloin jäljelle jäi keltaista kiteistä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyli-asetaatti/n-heksaanista, sp. 195-197°C.
10 10-amino-7-fluori-2-metyyll-2,4-dihydro-l,2,3- trlatsoloA,5-h7/lt57bentsodiatsepiini-hydrokloridi Lietteeseen, jossa oli 5-syano-2-metyyli-4-/4-fluori-2-nitro-anilino7-l,2,3-triatsolia (2,62 g) etanolissa (25 ml), lisättiin vedetöntä stannoklori-15 dia (5,7 g) väkevässä kloorivetyhapossa (25 ml) ja liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine suodatettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen kiteinen aine, sp. 275°C.
2-metyyli-4-/4-fluori-2-nitroanilino7-l,2,3-20 triatsoli-5-karbonitriili
Liuokseen, jossa oli 4-amino-2-metyyli-l,2,3-triatsoli-5-karbonitriiliä (1,7 g) tetrahydrofuraanis-sa (35 ml) typpi-atmosfäärissä, lisättiin natriumhyd-ridiä (1,0 g; 50 % öljy-dispersio) huoneenlämpötilas-25 sa. 15 minuutin kuluttua lisättiin seokseen 2,5-difluo- rinitrobentseeniä (2,22 g), jota sekoitettiin yli yön typpi-atmosfäärissä. Tummanpunainen liuos jäähdytettiin sitten jää/vesi/HCl:ssä ja suodatettiin, jolloin saatiin oranssinväristä ainetta. Se kromatografoitiin magnesium-30 silikaatti-kolonnissa käyttäen dikloorimetaania; puh distettu tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/-etanolista, jolloin saatiin oranssinvärinen kiteinen aine, sp. 159-160°C.
9 71150
Esimerkki 2 6,7-dikloori-2-metyyli-10-/4 -metyyli-l-piperat-sinyyli/-2,4-dihydro-l, 2,3-triatsolo/4,5-b7/l, 5_7~ bentsodiatsepiini 5 10-amino-6,7-dikloori-2-metyyli-2,4-dihydro-l,2,3- triatsoloZ4,5-h7/i,57bentsodiatsepiini-hydrokloridi (0,84 g) lisättiin seokseen, jossa oli kuivaa dimetyyli-sulfoksidia (5 ml), tolueenia (5 ml) ja N-metyyli-piper-atsiinia (1 ml). Ennen lisäystä ilma oli poistettu joh-10 tamalla typpeä 20 minuuttia. Sekoitettua liuosta kuumennettiin 125°C:ssa (öljyhaude) typpi-atmosfäärissä 16 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja lisättiin tislattua vettä (10 ml) samalla pitäen lämpötila alle 25°C. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 5°C:ssa puoli tuntia suo-15 datettiin saatu suspensio ja kuivattiin 70°C:ssa vähennetyssä paineessa, jolloin jäljelle jäi keltaista kiteistä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliase-taatti/n-heksaanista, sp. 217,5-218,5°C.
10-amino-6.7-dikloori-2-metvvli-2,4-dihydro-20 1,2,3-triatsolo74,5-b7/!l, SJbentsodiatsepiini-hvdrokloridi
Lietteeseen, jossa oli 2-metyyli-4-/4,5-dikloori-2-nitro-anilinq7-l,2,3-triatsoli-5-karbonitriiliä (1,1 g) etanolissa (10 ml), lisättiin vedetöntä stannolori-dia (20 g) väkevässä kloorivetyhapossa (10 ml) ja liuos-25 ta kuumennettiin paluujäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin ja saatu kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin 70°C:ssa vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin oranssinvärinen kiteinen aine, joka kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. sp. >255°C.
30 2-metyyli-4-/2-nitroaniling7~l> 2,3-triatsoli-5- karbonitriili
Liuokseen, jossa oli 4-amino-2-metyyli-l,2,3-triatsoli-5-karbonitriiliä (1,7 g) tetrahydrofuraanis-sa (40 ml) typpi-atmosfäärissä, lisättiin natrium-35 hydridiä (1,0 g; 50 % öljy-dispersio) huoneen lämpötilassa. 15 minuutin kuluttua lisättiin seokseen 2,4,5- ιο 71150 trikloorinitrobentseeniä (3,13 g), jota sekoitettiin 6 tuntia typpi-atmosfäärissä. Tummanpunainen liuos jäähdytettiin sitten jää/vesi/HCl:ssä ja suodatettiin, jolloin saatiin keltaisen oranssinväristä ainetta. Se 5 kromatografoitiin magnesiurnsilikaatti-kolonnissa käyttäen dikloorimetaania. Puhdistettu tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin oranssivärinen kiteinen aine, sp. 148-150°C.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet valmistet-10 tiin samalla menetelmällä.
7-kloori-2-metyyli-10-/4-metyyli-1-piperatsinyy117-2-dihydro-1,2,3-triatsolo/4,5-b7/l, 5_7bentsodiatsepiini .
Sp. 200-203°C (asetonitriili).
7-bromi-2-metyyli-10-/4-metyyli-l-piperatsinyyliJ -2,4-15 dihydro-1,2,3-triätsolo/”4,5-b7(1,5/bentsodiatsepiini.
Sp. 183-184°C (etyyliasetaatti/n-heksaani).
7-trifluorimetyyli-2-metyyli-10-/4-metyyli-1-piperatsi-nyyli7“2,4-dihydro-1,2,3-triatsolo/4,5-b//l,5/bentso-diatsepiini. Sp. 109-111°C (etyyliasetaatti/n-heksaani). 20 2-metyyli-10-/3-metyyli~l-piperatsinyyli7-2,4-dihydro- 1,2,3-triatsolo/4, 5_/bentsodiatsepiini . Sp. 182- 184°C (etyyliasetaatti/n-heksaani).
7-fluori-2-etyyli-10/3-metyyli-1-piperatsinyy117-2 > 4-dihydro-1,2,3-triatsolo/3,5-137/1,5_7bentsodiatsepiini .
25 Sp. 178-180°C (etyyliasetaatti/n-heksaani).
7-kloori-2-etyyli-10-/4-metyyli-l-piperatsinyyli7~2,4-dihydro-1,2,3-triatsolo/3,5-h7/l,5/bentsodiatsepiini.
Sp. 180-182°C (etyyliasetaatti/n-heksaani).
Seuraavat kaavan (II) mukaiset välituotteet val-30 luistettiin edellä kuvatulla menetelmällä.
10-amino-7-kloori-2-metyyli-2,4-dihydro-l,2,3-triatsolo-/4,5-b//l,57bentsodiatsepiini-hydrokloridi. Sp. >300°C (hajoaa) (etanoli). 10-amino-7-bromi-2-metyyli-2,4-dihydro-1,2,3-tr iät solo/4,5-fe7Zl > 5_7bentsodiatsepiini-35 hydrokloridi. Sp. 287-291°C (etanoli).
n 71150 10-amino-7-trifluorimetyyli-2-metyyli-2,4-dihydro-l,2,3-triatsolo^ , 5-fc>7/l, 5_/bentsodiatsepiini-hydrokloridi.
Sp. >275°C (etanoli).
10-amino-2-metyyli-2,4-dihydro-l,2,3-triatsolo/4,5-b7~ 5 /1,57bentsodiatsepiini-hydrokloridi. Sp. >270°C (etanoli).
10-amino-2-etyyli-7-fluori-2,4-dihydro-l, 2,3-triatsolo-/4,5-b7/l, 5J7bentsodiatsepiini-hydrokloridi . Sp. 270°C (etanoli).
10-amino-7-kloori-2-etyyli-2,4-dihydro-l,2,3-triatsolo-10 (4,5-b7/l,5/bentsodiatsepiini-hydrokloridi. Sp. 270°C
(etanoli).
Seuraavat nitroanilino-nitriili-välituotteet eristettiin valmistettaessa edellä kuvattuja yhdisteitä. 2-metyyli-4-/4-kloori-2-nitroanilino7“l»2,3-triatsoli-15 5-karbonitriili. Sp. 166-168°C (etanoli) 2 -metyy li-4-[A -bromi-2 -nitroani lino’/-!, 2,3-triätsoli- 5-karbonitriili. Sp. 162-164°C (etanoli) 2-metyyli-4-/4-trifluorimetyyli-2-nitroanilinq7-l,2,3-triatsoli-5-karbonitriili. Sp. 116-117°C (etanoli) 20 2-metyyli-4-^-nitroanilinq7-l,2,3-triatsoli-5-karbo- nitriili. Sp. 144-145°C (etanoli) 2-etyyli-4-74-fluori-2-nitroanilino7~l,2,3-triatsoli-5-karbonitriili. Sp. 115-116°C (etanoli) 2-etyyli-4-/3-kloori-2-nitroanilinc7-l,2,3-triätsoli-25 5-karbonitriili. Sp. 130-132°C (etanoli.
Claims (4)
10 R '^r~\ JT*' 3 \ 'X ✓N-R
9 L / N N R ^ H tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaa- 15 vassa R^ on vety, fluori, kloori, bromi tai trifluorimetyy- 2 3 4 li, R on vety tai kloori ja R ja R ovat alempia alkyyle- jä, tunnettu siitä, että 4-alempialkyyli-piperatsii- ninannetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava II,
20 NH„ V Z
1 N=<\ Vt XN 3 (II) L> h Α/-Ε r2/ X h 25 ja jonka yhdisteen aminoryhmä voi lohjeta pois yhdessä 4-alempialkyyli-piperatsiinin 1-asemassa olevan vetyatomin kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8039659 | 1980-12-11 | ||
| GB8039659 | 1980-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813892L FI813892L (fi) | 1982-06-12 |
| FI71150B FI71150B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71150C true FI71150C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=10517899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813892A FI71150C (fi) | 1980-12-11 | 1981-12-04 | Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska laekemedel anvaendbara 2,4-dihydro-1,2,3-triazolo/4,5-b/ /1,5/bensodiazepinderivat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431589A (fi) |
| EP (1) | EP0054416B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57122087A (fi) |
| KR (1) | KR880000045B1 (fi) |
| AR (1) | AR229600A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9093T1 (fi) |
| AU (1) | AU550943B2 (fi) |
| BG (1) | BG36935A3 (fi) |
| CA (1) | CA1167839A (fi) |
| CS (1) | CS227025B2 (fi) |
| DD (1) | DD208153A5 (fi) |
| DE (1) | DE3165712D1 (fi) |
| DK (1) | DK155940C (fi) |
| EG (1) | EG15462A (fi) |
| ES (2) | ES507863A0 (fi) |
| FI (1) | FI71150C (fi) |
| GB (1) | GB2091246B (fi) |
| GR (1) | GR74710B (fi) |
| HU (1) | HU183733B (fi) |
| IE (1) | IE51770B1 (fi) |
| IL (1) | IL64489A0 (fi) |
| MX (1) | MX6710E (fi) |
| NZ (1) | NZ199186A (fi) |
| PH (1) | PH17295A (fi) |
| PL (2) | PL131762B1 (fi) |
| PT (1) | PT74104B (fi) |
| RO (1) | RO84100B (fi) |
| SU (2) | SU1170971A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA818586B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134842A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| GB8819059D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals |
| WO2003082877A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders |
| US8146310B2 (en) * | 2009-03-11 | 2012-04-03 | Keene Building Products Co., Inc. | Noise control flooring system |
| US8528286B2 (en) * | 2009-11-10 | 2013-09-10 | Keene Building Products Co., Inc. | Sound control mat |
| TWI641595B (zh) | 2013-07-17 | 2018-11-21 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 氰基三唑化合物類 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH468400A (de) * | 1965-12-23 | 1969-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Thieno(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-4-on-Verbindungen |
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| US3793325A (en) * | 1967-03-22 | 1974-02-19 | Sandoz Ag | 11-basically substituted dibenz(b,f)(1,4)thiazepine and dibenz(b,e)(1,4)diazepines |
| US3758479A (en) * | 1967-03-22 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines |
| CH491956A (de) * | 1967-11-30 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazepinderivaten |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| CA918659A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines |
| GB1292410A (en) * | 1970-05-13 | 1972-10-11 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienobenzothiazepine derivatives |
| BE791902A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la thieno (3,2-c) (1)benzazepine, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US3962248A (en) * | 1972-04-04 | 1976-06-08 | Sandoz, Inc. | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines |
| NL7403657A (fi) * | 1973-03-23 | 1974-09-25 | ||
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| DE2707270A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
| CH643263A5 (de) * | 1979-05-11 | 1984-05-30 | Sandoz Ag | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| DK334580A (da) * | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede tetraazatricycler |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
-
1981
- 1981-12-03 US US06/327,143 patent/US4431589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-04 FI FI813892A patent/FI71150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 NZ NZ199186A patent/NZ199186A/en unknown
- 1981-12-07 PH PH26582A patent/PH17295A/en unknown
- 1981-12-07 GR GR66709A patent/GR74710B/el unknown
- 1981-12-08 MX MX819811U patent/MX6710E/es unknown
- 1981-12-08 EG EG719/81A patent/EG15462A/xx active
- 1981-12-08 IL IL64489A patent/IL64489A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 IE IE2890/81A patent/IE51770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 DD DD81235588A patent/DD208153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 PT PT74104A patent/PT74104B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 AR AR287727A patent/AR229600A1/es active
- 1981-12-10 EP EP81305834A patent/EP0054416B1/en not_active Expired
- 1981-12-10 SU SU813366203A patent/SU1170971A3/ru active
- 1981-12-10 ES ES507863A patent/ES507863A0/es active Granted
- 1981-12-10 PL PL1981234173A patent/PL131762B1/pl unknown
- 1981-12-10 RO RO105960A patent/RO84100B/ro unknown
- 1981-12-10 DE DE8181305834T patent/DE3165712D1/de not_active Expired
- 1981-12-10 CS CS819186A patent/CS227025B2/cs unknown
- 1981-12-10 HU HU813723A patent/HU183733B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 AU AU78440/81A patent/AU550943B2/en not_active Ceased
- 1981-12-10 ZA ZA818586A patent/ZA818586B/xx unknown
- 1981-12-10 JP JP56199451A patent/JPS57122087A/ja active Granted
- 1981-12-10 BG BG054488A patent/BG36935A3/xx unknown
- 1981-12-10 CA CA000392008A patent/CA1167839A/en not_active Expired
- 1981-12-10 AT AT81305834T patent/ATE9093T1/de active
- 1981-12-10 GB GB8137331A patent/GB2091246B/en not_active Expired
- 1981-12-10 DK DK548281A patent/DK155940C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 PL PL1981238268A patent/PL136930B1/pl unknown
- 1981-12-11 KR KR1019810004861A patent/KR880000045B1/ko active
-
1982
- 1982-10-15 ES ES516582A patent/ES8401073A1/es not_active Expired
- 1982-12-06 SU SU823519543A patent/SU1169538A3/ru active
-
1983
- 1983-10-13 US US06/541,605 patent/US4492699A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ199793A (en) | Tetracyclic imidazodiazepines | |
| US3646055A (en) | 2 4-dihydro-6-phenyl-ih-s-triazolo(4 3-a)(1 4) benzodiazepin-1-ones | |
| IL33859A (en) | S-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepines | |
| US3701782A (en) | 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds | |
| CA1067491A (en) | Diazepine derivatives | |
| FI71150B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska laekemedel anvaendbara 2,4-dihydro-1,2,3-triazolo/4,5-b//1,5/b-ensodiazepinderivat | |
| FI67550B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat | |
| CS236753B2 (en) | Processing of thieno (1,5) benzodiazepine derivatives | |
| CZ2000320A3 (cs) | Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| Press et al. | Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents | |
| Press et al. | 10-(Alkylamino)-4H-thieno [3, 4-b][1, 5] benzodiazepines. A novel class of potential neuroleptic agents | |
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| IE922342A1 (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics | |
| US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
| IE64598B1 (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| US4017492A (en) | As-triazinobenzodiazepin-1-ones | |
| US3717654A (en) | 2,5,6,7-tetrahydro-3h-s-triazolo(4,3-d)(1,4)benzodiazepin-3-one compounds and their production | |
| US3751426A (en) | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds | |
| US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
| US3882112A (en) | 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| CA1087182A (en) | Substituted 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4- diazepines | |
| US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US3892763A (en) | 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LILLY INDUSTRIES LIMITED |