PL136930B1 - Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzodiazepiny.Zbadano juz wiele trójpierscieniowych zwiazków o wlasciwosciach farmakologicznych a byly to gló¬ wnie zwiazki tego typu, które zawieraja dwa pier¬ scienie benzenowe. Obecnie odkryto nowa grupe zwiazków o podstawowej strukturze okreslonej wzo¬ rem 1 posiadajacych równiez cenne wlasciwosci farmakologiczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R* i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik chlorowcoalkilowy o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R7 ozna¬ cza atom rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla i R8 oznacza atom wodoru, a podstawnik R* jest przylaczony w polozeniu 1, 2 lub 3 pierscienia tria- zolowego i oznacza rodnik alkilowy o 1—10 ato¬ mach wegla, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 2 posiadaja pozyteczne wlasciwosci biologiczne. Moga byc one stosowane jako srodki farmaceutyczne, szczególnie w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowego.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1—ft atomów wegla, a szczególnie, na przyklad, melyl, atyl, izopropyl, propyl, butyl, II-rz,-butyl, izobutyl, III-rz.-butyl, pentyl lub heksyl. Korzystnym rodnikiem alkilo- 10 15 wym jest „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla".Okreslenie „rodnik chlorowcoalkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla" oznacza dowolny taki rodnik alkilowy podstawiony jednym lub kilkoma, korzystnie trze¬ ma atomami chlorowca, a zwlaszcza trójfluorometyL Podstawnik R* oznacza korzystnie rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad metyl lub etyl, a korzystnie przylaczony jest w polozeniu 2.Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 4, w którym R2 i R8 oznaczaja atomy wodo¬ ru, R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla i R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Korzystnie, podstawnik R1 przylaczony jest do pierscienia triazolowego w polozeniu 2.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 2 sa przydatne zarówno w postaci wolnych zasad jak i soli addycyjnych z kwasami. Solami addycyjnymi sa korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne, nietok¬ syczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na przy¬ klad kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, azotowym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwa¬ sami organicznymi, takimi jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad z kwasem glikolowym, maleinowym, hydroksymaleinOwym, fumarowym, ja¬ blkowym, winowym, cytrynowym lub mlekowym al¬ bo organicznymi kwasami sulfonowymi na przyklad z kwasem metanosulfonowym, etanosulfonowym, 2-hy- droksyetanosulfonowym, p-toluenoiulfonowym lub 136 930136 930 3 4 naftalenosulfonowym-2. Oprócz farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zakresem wynalazku objete sa równiez sole addycyjne z kwa¬ sami, takie jak na przyklad sole z kwasem pikry- nowym, poniewaz moga one sluzyc jako pólproduk¬ ty w procesie oczyszczania zwiazków albo wytwa¬ rzania innych, na przyklad farmaceutycznie dopu¬ szczalnych soli addycyjnych z kwasami albo sa przydatne do identyfikacji, charakterystyki lub o- czyszczania zasad.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 2 lub ich soli addycyjnych z kwasami polega wedlug wynalazku na tym, ze poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R3, R4 R5 i R6 maja wyzej po¬ dane znaczenie, przy czym podstawnik R6 jest przy¬ laczony do odpowiedniego atomu azotu w pierscie¬ niu, po czym powstaly zwiazek ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól.Sposób ten jest procesem ogólnego typu poprze¬ dnio opisanego w literaturze, takiej jak podstawowe prace dotyczace acylowania, alkilowania i zam¬ kniecia pierscienia, a odpowiednie warunki reak¬ cji moga byc latwo dobrane.Zwiazki o wzorze 5 cyklizuje sie stosujac, na przyklad, TiCl4 jako katalizator i rozpuszczalnik taki jak toluen, korzystnie w temperaturze 150°C do 200°C. Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac in situ i stosowac bez wyodrebnienia. " Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna wyodrebniac jako takie lub przeprowa¬ dzac w odpowiednie sole addycyjne z kwasami, po¬ stepujac wedlug znanych metod.Zwiazki wyjsciowe mozna wytwarzac przez kon¬ densacje triazolu o wzorze 6, w którym R8 jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu, a Rfl oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, z orto-chlorowco-nitrobenzenem o wzorze 7, w któ¬ rym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom fcromu, jodu, tworzac nitroester, który mozna zre¬ dukowac do aminoestru o wzorze 8 katalitycznie, stosujac na przyklad wodór i pallad na weglu, albo chemicznie, stosujac na przyklad chlorek cynawy i chlorowodór w wodnym roztworze etanolu, lub wielosiarczek amonowy.Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac in situ bez wyodrebniania, przez reakcje zwiazku o wzorze 8 z amina o wzorze R5H, ogrzewajac w tempera¬ turze od 30°C do 120°C, na przyklad 100°C, w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim jak na przyklad anizol, i stosujac TiCl4 jako katalizator, albo zna¬ nymi metodami ze zwiazków o wzorze 8.Triazole stosowane w powyzej opisanych proce¬ sach sa albo znanymi zwiazkami, patrz na przyklad Chem.and Ind., 92 (1970), J. Am. Chem. Soc. 78, 5832 (1956), J. Chem. Soc. (C) 2076 (1968), J. Chem.Soc. Perkin 1, 461 (1972), J. Chem. Soc. Perkin 1, 1634 (1973), J. Chem. Soc. (C) 344 (1968), J. Am.Chem/ Soc. 79, 490 (1957), J* Appl. Chem. 7, 109 ^57), J. Chem. Soc. (C) 152 (1969), J. Chem. Soc. cHC) 2379 (1969), albo moga byc wytwarzane takimi , r metodami ^|ak znane zwiazki. Orto-chlorowconitro- benzeny sa albo dostepne w handlu albo moga byc latwo wytworzone z substancji dostepnych w han¬ dlu.Jak poprzednio stwierdzono, zwiazki o wzorze 2 maja pozyteczne dzialanie na centralny uklad ner¬ wowy. Dzialanie to wykazano na modelach zwie¬ rzecych w dobrze znanych testach. W badaniach nad zachowaniem sie myszy, na przyklad, stwier¬ dzono, ze zwiazki te wywoluja zmniejszenie aktyw¬ nosci w dawkach od 12,5 do 200 mg/kg per os. W dodatku stwierdzono, ze zwiazki te sa aktywne, w tescie na wiazanie spiroperidolu, opisanym przez P.Seeman'a i wspólpracowników, w Nature 261, 717— 719 (1976), i na przyklad wykazuja wartosc IC50 (stezenie zwiazku niezbedne do zmniejszenia wia¬ zania spiroperidolu o 50 procent) mniejsza niz 2 uM. Tak wiec zwiazki te sa silnie centralnie dzia¬ lajacymi zwiazkami o wlasciwosciach neuroleptycz- nych, uspokajajacych lub rozluzniajacych, przedw¬ iekowych i przeciwwymiotnych. Wlasciwosci te, w polaczeniu z ich wysokim wskaznikiem terapeutycz¬ nym, czynia je przydatnymi w leczeniu lagodnych stanów lekowych i pewnych rodzajów stanów psy¬ chotycznych, takich jak schizofrenia i ostre psy¬ chozy.Zwiazki o wzorze 2 sa skuteczne w szerokim zakresie dawek, przy czym podawana dawka zale¬ zy od takich czynników jak szczególny stosowany zwiazek, leczony stan oraz typ i wielkosc leczonego ssaka. Jednakze, normalnie mozna stosowac dawki w zakresie 0,5 do 50 mg/kg dziennie, na przyklad w leczeniu doroslych ludzi — dawki od 5 do 500 mg dziennie.Zwiazki o wzorze 2 moga byc normalnie podawa¬ ne doustnie albo przez iniekcje, a w tym. celu zwiazki te zazwyczaj beda stosowane w postaci pre¬ paratów farmaceutycznych. Takie preparaty spo¬ rzadza sie sposobami powszechnie przyjetymi w farmacji, a zawieraja one co najmniej jeden zwia¬ zek czynny. Preparat farmaceutyczny zawiera jako substancje czynna zwiazek o wzorze 2 lub jego sól addycyjna z kwasem, w polaczeniu z farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym nosnikiem. Podczas przygotowy¬ wania takich preparatów substancje czynna zwy¬ kle miesza sie z nosnikiem albo rozciencza nosni¬ kiem albo zamyka w nosniku, który moze miec for¬ me kapsulki, torebki, papierowego lub innego po¬ jemnika. Jezeli nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze to byc substancja stala, pólstala lub ciekla, stanowiaca zaróbke lub srodek rozpuszczajacy dla substancji czynnej. Przykladami odpowiednich nos¬ ników sa laktoza, dekstroza, cukier sorbitol, man- nitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylowy i propylowy, talk, ste¬ arynian magnezowy lub olej mineralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, aby spowodowac szybkie, przedluzone lub opóznione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.W zaleznosci od drogi podawania, preparaty mo¬ ga byc sporzadzone w postaci tabletek, kapsulek lub zawiesin do podawania pozajelitowego albo czopków. Korzystnie preparaty sporzadza sie w po¬ staci dawek jednostkowych zawierajacych od 1 do 200 mg, zazwyczaj 5 do 100 mg, substancji czynnej.Wynalazek ilustruje nastepujacy przyklad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60/ 136 930 5 6 Przyklad: a) Kwas 4-/4-fluoro-2-nitrofenyloamino/-2-metylo- -1,2,3-triazolokarboksylowy-5 Do mieszaniny 10 ml etanolu i 20 ml 2,5 N wodne¬ go roztworu wodorotlenku potasowego dodaje sie 0,5 g 4/4-fluoro-2-nitrofenyloamino/-2-metylo-l,2,3- triazolokarbonitrylu-5 i ogrzewa utrzymujac w sta¬ nie wrzenia pod chlodnia zwrotna w ciagu nocy.Zawiesine chlodzi sie, zadaje woda i saczy, przesacz zakwasza sie ekstrahuje dwukrotnie chloroformem.Ekstrakt ograniczony przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala o barwie pomaranczowej. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,5 g krystalicznej sub¬ stancji o barwie pomaranczowej i o temperaturze topnienia 250°C. b) 4-/4'-fluoro-2'-nitrofenyloamino/-2-metylo-l,2,3- -triazolokarboksylan-5 metylowy 0,3 g powyzszego kwasu karboksylowego rozpuszcza sie w 20 ml metanolu w temperaturze 0°C i do otrzymanego roztworu wkrapla sie 0,5 ml stezone¬ go kwasu siarkowego, po czym roztwór ogrzewa sie utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnia zwrotna w ciagu nocy. Ochlodzony roztwór neutralizuje sie wodoroweglanem sodowym, saczy a przesacz od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala o barwie zóltej. Sub¬ stancje te poddaje sie ekstrakcji chloroformem, o- trzymany ekstrakt saczy sie a przesacz odparowuje sie. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 0,3 g substancji stalej o barwie pomaranczowej i o tem¬ peraturze topnienia 208,5—210,5°C. c) 7-fluoro-2-metylo-l0-/4-mety1,0-1-piperazynylo/ 4H-l,2,3-triazolo [4,5-b] [1,5] benzodiazepina. 0,23 g powyzszego nitroestru rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu, do którego dodano zawie¬ sine palladu na weglu (10°/o) (0,2 g) w etanolu. Roz¬ twór uwodornia sie w tzw. bombce Parra pod cis¬ nieniem 41,37 kPa w temperaturze pokojowej w ciagu 60 minut. Roztwór saczy sie przez filtr z ce- litu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac substancje stala, o barwie bialej, tj. 4-/4'-fluoro-2'-amino-fenyloamino/-2-mety- lo-l,2,3-triazolokarboksylan-5 metylowy.Do trójszyjnej kolby, zaopatrzonej w doprowa¬ dzenie azotu, termometr, wkraplacz i mieszadlo, wprowadza sie aminoester, 0,5 ml N-metylopipera- zyny i 10 ml anizolu, po czym miesza sie w atmo¬ sferze azotu w kapieli lodowo-wodnej w tempera¬ turze 0°C. Do roztworu powoli dodaje sie 0,5 ml czterochlorku tytanu i 10 ml anizolu. Nastepnie mieszanine miesza sie, ogrzewa i utrzymuje w tem¬ peraturze 90°C w ciagu nocy.Analiza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej wykazala, ze nie pozostala juz substancja wyj¬ sciowa, i otrzymano /4-metylo-l-piperazynylo/karbo- namid kwasu 4-/4'-fluoro-2-aminofenyloamono/-2- -metylo-l,2,3-triazokarboksylowego-5 o temperatu¬ rze topnienia 148—149°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 150°C i pozostawia na 72 godziny. O- chlodzona mieszanine wylewa sie do mieszaniny wody, amoniaku i octanu etylu, mieszajac, po czym saczy przez filtr z celitu. Faze organiczna oddziela sie przemywa dwukrotnie woda, suszy nad MgSC4, saczy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej o barwie brazowej. Olej ten poddaje sie chromatografii w kolumnie wypel¬ nionej krzemianem magnezowym, przy uzyciu mie¬ szaniny metanolu i chloroformu 5 : 95, zadane frak¬ cje odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu i heksanu 0,03 g krystalicznej substancji o barwie zóltej, tj. 7-fluoro-2-metylo-10-/4-metylo-l- -piperazynylo/-4H-l,2,3-triazolo [4,5-b] [1,5] benzo- diazepine, o temperaturze topnienia 193—195°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- diazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik chlorow- coalkilowy o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla i R8 oznacza atom wodoru, a podstawnik R6 jest przylaczony w polozeniu 1, 2 lub 3 pierscienia triazolowego i oznacza rodnik al¬ kilowy o 1—10 atomach wegla, lub ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R* jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu w pierscieniu, po czym powstaly zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól 10 15 20 25 30 35 40136 930 10 1 H Wzór 1 R1 ^5 R4 H K -K -N R Wzór 2 R7 Wzor 3 RA H Wzór U Rl COR5 Dr%N te ^ H2|\TnV Wzór 5 R1 R4 Wzor 7 Wzor 5 R1 R902C Wzor 8 DN-8, z. 735/86 Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- diazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R8 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik chlorow- coalkilowy o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla i R8 oznacza atom wodoru, a podstawnik R6 jest przylaczony w polozeniu 1, 2 lub 3 pierscienia triazolowego i oznacza rodnik al¬ kilowy o 1—10 atomach wegla, lub ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R* jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu w pierscieniu, po czym powstaly zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól 10 15 20 25 30 35 40136 930 10 1 H Wzór 1 R1 ^5 R4 H K -K -N R Wzór 2 R7 Wzor 3 RA H Wzór U Rl COR5 Dr%N te ^ H2|\TnV Wzór 5 R1 R4 Wzor 7 Wzor 5 R1 R902C Wzor 8 DN-8, z. 735/86 Cena 100 zl PL PL