CS227025B2 - Method of preparing benzodiazepine - Google Patents
Method of preparing benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- CS227025B2 CS227025B2 CS819186A CS918681A CS227025B2 CS 227025 B2 CS227025 B2 CS 227025B2 CS 819186 A CS819186 A CS 819186A CS 918681 A CS918681 A CS 918681A CS 227025 B2 CS227025 B2 CS 227025B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby benzodiazepinů
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzodiazepinů.
Byly již zkoumány různé tricyklické sloučeniny s farmakologickými vlastnostmi, pře2 devším sloučeniny typu obsahujícího dvě benzenové jádra. Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin následujícího obecného vzorce
22702S
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby benzodiazepinů obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu trifluormethylovou,
R3 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo jejich adičních solí s kyselinami.
Bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny obecného vzorce I mají vhodné biologické vlastnosti, zejména pro léčbu poruch centrálního nervového systému.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny vyráběné způsobem podle tohoto vynálezu jsou vhodné jak ve formě volných bází, tak i ve formě adičních solí s kyselinami. Adiční soli s kyselinami jsou zvláště farmaceuticky vhodné, jde-li o netoxické soli s vhodnými kyselinami, jako jsou soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou sírovou nebo fosforečnou, nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například s kyselinou glykolovou, maleinovou, hydroxymaleinovou, fumarovou, Jablečnou, vinnou, citrónovou nebo mléčnou, nebo organické sultánové kyseliny, například kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, toluen-p-sulfonová nebo naftalen-2-sulfonová. Mimo farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami patří do rozsahu adičních solí s kyselinami také další soli, například soli s kyselinou pikrovou nebo šťavelovou, protože mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo ipři přípravě jiných, například farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, nebo jsou vhodné pro identifikaci, charakterizaci nebo čištění bází.
Podstata výroby shora uvedených benzodiazepinů obecného vzorce I způsobem podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se derivát amidinu obecného vzorce II
ve kterém R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem piperazinu obecného vzorce III (lili ve kterém
R3 má shora uvedený význam, a získaná konečná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl.
Amidiny obecného vzorce II lze při reakci používat ve formě jejich solí, například hydrochloridu, popřípadě zředěné rozpouštědlem, jako je anisol, toluen, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 100 do 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I připravené výše uvedeným způsobem lze izolovat per se nebo je lze převést na jejich odpovídající adiční soli s kyselinami použitím běžných metod.
Amidiny obecného vzorce II lze připravovat kondenzací triazolu obecného vzorce
kde R4 má význam uvedený výše s orto-halogennitrobenzenem obecného vzorce
kde
R1 a R2 mají shora uvedený význam a
Z znamená atom halogenu, výhodně fluoru, bromu nebo chloru, z.a přítomnosti báze, například hydridu sodného v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, n-butyllithia v tetrahydrofurainu, uhličitanu draselného v dimethylsulfoxidu nebo tetraalkylamonné soli ve dvoufázovém systému, za vzniku nitronitrilu obecného vzorce
H který lze současně redukovat a cyklizovat na amidin vzorce II za použití například chloridu cínatého a chlorovodíku ve vodném ethanolu, nebo alternativně redukcí za použití vodíku a paládia na uhlí nebo polysulfidu amonného, kterou následuje kysele katalyzovaná cyklizace.
Triazolové výchozí látky používané v uvedených postupech jsou buď látky známé, viz například Chem. Ind. (1970) 92, j. Am. Chem. Soc. (1956) 78 5832; J. Chem. Soc. (C) (1968) 2076; J. Chem. Soc. Perkín 1 (1972) 461; J. Chem. Soc. Perkin 1 (1973) 1634; J. Chem. Soc. (C) 1968) 344; J. Am. Chem. Soc. (1957) 79 490; J. Appl. Chem. (1957) 7 109; J. Chem. Soc. (C) (1969) 152; J. Chem. Soc. (C) 1969 2379; nebo je lze připravovat běžným způsobem ze známých sloučenin.
Orto-halogennitrobenzenové meziprodukty jsou buď obchodně dostupné, nebo je lze jednoduše připravovat z obchodně dostupných látek.
pak bylo již uvedeno, sloučeniny podle vynálezu působí na aktivitu -centrálního nervového systému. Jejich účinky byly demonstrovány na zvířatech použitím známých postupů. Například při studiu chování myší bylo pozorováno snížení aktivity v rozmezí dávek od 12,5 do- 200 mg/kg p. o. Mimo to bylo zjištěno, že tyto sloučeniny jsou úČinné ve spiroperidolovém vazebném testu popsaném P. Seemanem a spol., Nátuře 261, 717—719 (1976) a mají například hodnotu IC50 (koncentrace sloučeniny nutná ke snížení vázaného spiroperidolu na 50 procent) menší než 2 μΜ. Tyto sloučeniny jsou tedy účinné centrálně působící látky s neuroleptickými, sedátivními inebo relaxačními, anxiolytickými nebo antiemetickými vlastnostmi. Tyto jejich vlastnosti ve spojení s vysokým terapeutickým indexem je činí vhodnými při léčbě mírných úzkostných stavů a určitých druhů psychiatrických stavů jako je schizofrenie a akutní mánie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém rozsahu dávkování a skutečně podaná látka závisí na takových faktorech jako je druh použití sloučeniny, stav ošetřovaného jedince a druh a velikost ošetřovaného savce. Nicméně běžně požadované dávky spadají do rozmezí 0,5 až 50 mg/kg denně, například při léčbě dospělých lidí lze užít dávky od 5 do 500 mg denně.
Sloučeniny podle vynálezu lze běžně podávat orálně nebo injekčně a pro tento - účel se sloučeniny obvykle upraví do formy farmaceutického přípravku. Takové přípravky se připraví způsobem běžným ve farmaceutickém oboru a obsahují nejméně jednu účinnou složku.
Při výrobě přípravku podle vynálezu se obvykle účinné sloučeniny smísí s nosičem nebo zředí nosičem nebo uzavře v nosiči, který může být ve formě kapsle, sáčku, papíru nebo jiného - obalu. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může to být pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro určenou -složku. Příklady vhodných nosičů jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyl- a propylhydroxybenzoát, talek, stearan horečnatý nebo minerální olej. Přípravky podle vynálezu mohou, je-li to žádoucí, být upraveny tak, aby došlo k rychlému, rovnoměrnému nebo protrahovanému uvolnění účinné složky po podání pacientovi.
Podle způsobu podání mohou být výše uvedené přípravky zpracovány jako tablety, kapsle nebo suspenze pro orální užití a injekční roztoky pro pa-renterální použití nebo jako - čípky. Výhodné přípravky jsou zpracovány -na jednotkovou dávkovači formu, kde každá dávka obsahuje od 1 do 200 mg, obvykle 5 - až 100 mg, účinné složky.
Následující příklady blíže ilustrují postup podle vynálezu.
Příklad 1
7-Fluor-2-methy1-10- (á-methyl-l-piperazinyl) -r,4-dihydro-l,2,3-tгaazoloj 4,5-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin
Hydrochlorid 1(1-amino-7-fluor-r-methyl-r,4-dihydro-l,r,3-triazolo [ 4,5-b ] [ 1,5 ] benzodiazepinu (2,68 g) se přidá ke směsi suchého dimethylsulfoxidu (10 ml), toluenu (10 ml) a suchého N-meihylpilerazinu (3,3 mililitru), který byl - odplyněn dusíkem po dobu 20 minut. Míchaný roztok se pak zahřívá na olejové lázni na 125 °C pod dusíkem pět hodin, ocii^l^l^^dí se na teplotu místnosti a přidá se 33,3 ml destilované vody za udržování teploty pod 25 °C. Po půlhodinovém míchání při 5 °C se získaná suspenze zfiltruje a suší se při 70 °C za sníženého tlaku, získá se žlutá krystalická pevná látka, která rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a n-hexanu poskytne látku o teplotě tání 195 až 197 °C.
10-Amino-7-fluor-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo-[4,5-b] [1,5 [benzodiazepin hydrochlorid
K suspenzi 5-kyano'-2-m2ehyl-4-(4--luorr0-mtro-aniiino)-l,0,l-triazolu (0,60 g) v ethanolu (25 ml) se přidá bezvodý chlorid cínatý (5,7 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (25 ml) a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem jednu hodinu, ochladí se a vzniklá pevná látka se odfiltruje, získá se světle žlutá krystalická pevná látka, -teplota tání 075 °C.
O-Methyl-4- (4-- luor-0-:nitroanilino )-1,0,1-triazol-^^l^i^i^^T^niti^il
K roztoku ^amino-^-mmlhyl-l^l-triazoL· -5-karbonitrilu (1,7 g) v tetrahydro-uranu (15 ml) pod dusíkem, -se přidá hydrld sodný (1,0 g; 50% disperze v oleji) při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá 0,5-di-luornUoobenzen [0,00 g) k této směsi, míchá se přes noc pod dusíkem. Tmavě červený roztok se pak vlije do směsi led — voda — kyselina chlorovodíková, filtrací se získá oranžová pevná látka. Pevná látka se chromatogra-uje na koloně křemičitanu hořečnatého za eluce dichlormethanem, přečištěný produkt rekrystalizovaný ze směsi ethylacetátu a ethanolu poskytuje oranžovou krystalickou pevnou látku o teplotě tání 159 až 160 °C.
P ř íklad 0
6,7-Do ch-h2-2tmethy--10- (4-methyl-lrpiperaziny!) r0,4-dihydro-l,0,1-'triazΌlo [ 4,5-b ] [1,5] benzodiazepin
Hydrochlorid 10-amino-6,7-dichlor-·0rmer thyl-0,4-dihydrOrl,0,1-trl·azolo [ 4,5-b ][ 1,5 ] benzodiazepinu (0,84 g) se přidá ke směsi suchého dimethylsul-oxidu (5 ml), toluenu (5 ml) a N-methylpiperazinu (1 ml), který byl 00 minut čištěn dusíkem. Míchaný roztok se pak zahřívá na 105 °C na olejové lázni pod dusíkem 16 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a přidá se 10 ml destilované vody za udržování teploty pod 05 °C. Po půlhodinovém míchání .při 5 °C se získaná suspenze odfiltruje a suší při 70 °C za sníženého tlaku, získá se žlutohnědá pevná látka, která rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a n-hexanu poskytne -žlutou krystalickou pevnou látku o teplotě tání 017,5 až 018,5 °C.
Hydrochlorid . 10-amino-6,7-dtchlor-2-me^thylr -0,4-dihyd,ro-2,2,3-rriazolO''[ 4,5-b ];[ 1,5 ] benzodiazepinu
K suspenzi 0-теП1у 1-4-(4,5-dichlor-0-mtro. amlino)-l,2,1-triazol-5-karbonitrilu (1,1 g) v 10 ml ethanolu se přidá bezvodý chlorid cínatý (0,0 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (10 m-1) a roztok se zahří vá na teplotu varu pod zpětným chladičem jednu hodinu, ochladí se a vyloučená pevná látka se odfiltruje a suší při 70 °C za sníženého tlaku, získá se oranžová krystalická pevná látka, která má po řekrystalizaci z ethanolu teplotu tání >055 °C.
0-Met'hyl-4- (4,5-dlchlor-2-nilrO'<alШno) -l,0,1-triazol-5-karboniiril
K roztoku 4-amino-2-m2thylll,0,3-triazolr -5-karbointrilu (1,7 g) ve 40 ml tetrahydro-uranu se pod dusíkem přidá hydrid sodný (1,0 g 50% disperze v oleji) při teplotě místnosti. Po 15 minutách se ke směsi přidá 0,4,5-rrlchlořnitгobenzenu (1,11 g), pak se míchá pod dusíkem šest hodin. Tmavě červený roztok se pak vlije do směsi led — — voda — kyselina chlorovodíková a -iltrací se získá žlutooranžová pevná látka. Pevná látka se chromatogra-uje na koloně křemičitanu horečnatého za eluce nem. Přečištěný produkt se rekrystalizuje z ethanolu, získá se krystalická oranžová pevná látka o teplotě tání 148 až 150 °C.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce ' I:
C-c0loo-2-methyl-hO- [ 4-methyl-l-plperazinyl) -0,4-dihydr o-l,0,1-triazol [ 4,5-b ][ 1,5 ] benzodiazepin, t. t. 000 až 001 °C (acetoniiril),
7l0r2m-2-melhy 1--0- (4-methyl-l-pipeřazir nyl) r0,4-dlhydro-l,0,1-trtazolo[ 4,5-b] [1,5]rbenzodiazepin, t. t. 181 až 184 °C (ethylacetát/n-hexan).
7--lUíOu2rmelhol-2-m&thy1-lO-(2-methhr-l-piperazmyl)-0,4-dihydro-l,0,1rtřiazolOr [4,5-b][1,5]benzodiazepin, t. t. 109 až 111 stupňů Celsia (ethylacetát/n-hexan),
0-methyl-10-( 4-me tl^y^y-:^-piperazi,n;^:l )-0,4-dihydro-l,0,1-triazolo [ 4,5-b ] [ 1,5 ] benzo-diazepin, t. t. 180 alž 184 °C (ethylacetát/ /n-hexan),
7-f luor-0-ethyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -0,4-dihydгo-l,0,1-triazo-o [ 4,5-b ][ 1,5 ] benzodiazepin, -t. t. 178 až 180 °C (ethylacetát/n-hexan. ),
C-cOl->o-2-eУhyl-h0- (4-methylllrplperazinyl ] -0,4-dih ydro-l,0,1-triazolo [ 4,5-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin, t. t. 180 až 180 °C (ethylacetát/n-hexan).
Výše popsaným postupem byly připraveny následující meziprodukty obecného vzorce II:
Hydrochlorid 10-amino-7-chloř-0-methyl-0,4r rdihydřOr1,0,1-triazolo[ 4,5-b ][ 1,5 ] benzodiazepinu, t. t. >100 °C (za rozkladu) (ethanol), hydrochlorid lÚ-amino-y-brom-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-tri-azo1o [ 4,5-b ] [ 1,5 ] - . benzodiazepinu, t. t. 287 až 291 °C (ethanol), hydrochlorid 1O-amino-7-trifluormethyl-2-methyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[ 4,5-b ] [1,5]benzodiazepmu, t. t. >275 °C (ethanol), hydrochlorid 10-amino-2-meehyl-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo- [ 4,5-b ] [ 1,5 ] benzodiazepinu, t. t. >270 °C (ethanol), hydrochlorid 10-amino-2-ethyl-7-fluor-2,4-dihydro-l,2,3-trí.azolo [ 4,5-b ] [ 1,5 ] benzodiazepinu, t. -t. 270 °C (ethanol), hydrochlorid 10-'amřno-7-chlor-2-ethyl-2,4-dihydro-l,2,3-tria.zolo- [ 4,5-b . ] [ 1,5 ] benzodiazepinu, t. -t. 270 °C (ethanol).
Následující nitroanilinonitrilové meziprodukty byly izolovány při přípravě výše uvedených sloučenin:
2-methyl-4-(4-chlor-2-nitiOanilino )-1,2,3-triazol-5-karbonitril, t. t. 166 až 168 . °C (ethanol),
2-methyl-4-(4-bnnm-24ntrnanilino )-1,2,3-triazol-5-karbonitril, t. t. 162 až 164 - C (eihanol),
2-methyl-4- (4-trifluormethyl-2-nitroanilino)-l,2,3-trt·azo1-5-karbomtri1, t. -t. 116 až 117 °C, (ethanol),
2-methyl-4- (2-nitroanilino) -l,2,3-triazol-5-karboniitril, t. t. 144 až 145 °C (ethanol),
2-ethyl-4- [ 4-f luor-2-nitr oanllino )-1,2,3- -triazol-5-karbonitril, t. t. 115 až 116 °C (ethanol),
2-ethy1-4-(4-chlor-2-mtroanШno )-1,2,3-triazol-5-karbonitril, t. -t. 130 až 132 °C
| (ethanol). | |
| Příklad 3 | |
| Tablety obsahující každá 50 mg | účinné |
| složky byly připraveny následovně | |
| účinná látka | 50 mg |
| škrob | 120 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 100 mg |
| polyvinylpyrrolidonL | |
| [jako 10% roztok ve vodě) | 13 mg |
| Na-karboxymethyl škrob | 14 mg |
| stearát hořečnatý | 3 mg |
| celkem | 300 mg |
Účinná látka, škrob a celulóza se smísí.
Roztok polyvinylpyrrolidonu se -smísí se vzniklým práškem a protlačí sítem. Takto vzniklé granule se suší a znovu protlačí sítem. Na-karboxymethyl-škrob a stearan hořečnatý se pak přidají ke granulím a po smísení se tabletují tak, aby vznikly tablety vážící každá 300 mg.
Příklad 4
Kapsle o obsahu 100 mg účinné složky v jedné kapsli se připraví následujícím způ-
| sobem: | ||
| účinná | látka | 100 mg |
| sušený | škrob | 98 mg |
| stearan | hořečnatý | 2 mg |
| 200 mg |
Účinná látka, škrob a stearan hořečnatý se protlačí sítem a plní do tvrdých želatinových kapslí po 200 mg na kapsli.
Příklad 5
Cípky o obsahu 100 mg účinné složky v jednom čípku se připraví následujícím způsobem:
účinná látka íomrng glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg
Účinná složka se prošije sítem a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin předem· roztavených za nejnižší možné teploty. Sm-ěs se .pak vlévá do čípkové formy nominální kapacity 2 g a nechá vychladnout.
Příklad 6
Suspenze obsahující 50 mg účinné látky
| v 5 ml dávce se připraví následujícím· postupem: | |
| účinná látka | 50 mg |
| Na-ka.rboxymethylcelulóza | 50 mg |
| sacharóza | 1,25 g |
| p-hydroxybenzoáty | 0,5 mg |
| příchuť | <1 . s. |
| barvivo | q . s. |
| čištěná voda do | 5 ml |
Účinná látka -se prošije sítem a smísí s Na-karboxymethylcelulózou a cukrem (rozpuštěným ve vodě) za vzniku jemné pasty. p-Hydroxybenzoáty, příchuťové látky a barvivo se rozpustí v menším množství vody a za míchání se přidají k pastě. Poté se přidá dostatečné množství vody k doplnění na požadovaný objem.
Claims (1)
- PŘEDMĚT vynalezuZpůsob výroby benzodiazepinů obecného vzorce IRbR1 a R2 znamenají jednotlivě atom vodíku nebo halogenu nebo skupinu trifluormethylovou,R3 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku aR4 znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a/nebo jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se derivát amidinu obecného vzorce II ve kterém R1, R2 a R4 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s derivátem piperazinu obecného vzorce III (lil) vc kterém R3 má shora uvedený význam, a získaná konečná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS828359A CS227050B2 (cs) | 1980-12-11 | 1982-11-22 | Způsob výroby nových benzodiazepinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8039659 | 1980-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227025B2 true CS227025B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=10517899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS819186A CS227025B2 (en) | 1980-12-11 | 1981-12-10 | Method of preparing benzodiazepine |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431589A (cs) |
| EP (1) | EP0054416B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57122087A (cs) |
| KR (1) | KR880000045B1 (cs) |
| AR (1) | AR229600A1 (cs) |
| AT (1) | ATE9093T1 (cs) |
| AU (1) | AU550943B2 (cs) |
| BG (1) | BG36935A3 (cs) |
| CA (1) | CA1167839A (cs) |
| CS (1) | CS227025B2 (cs) |
| DD (1) | DD208153A5 (cs) |
| DE (1) | DE3165712D1 (cs) |
| DK (1) | DK155940C (cs) |
| EG (1) | EG15462A (cs) |
| ES (2) | ES507863A0 (cs) |
| FI (1) | FI71150C (cs) |
| GB (1) | GB2091246B (cs) |
| GR (1) | GR74710B (cs) |
| HU (1) | HU183733B (cs) |
| IE (1) | IE51770B1 (cs) |
| IL (1) | IL64489A0 (cs) |
| MX (1) | MX6710E (cs) |
| NZ (1) | NZ199186A (cs) |
| PH (1) | PH17295A (cs) |
| PL (2) | PL136930B1 (cs) |
| PT (1) | PT74104B (cs) |
| RO (1) | RO84100B (cs) |
| SU (2) | SU1170971A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA818586B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134842A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| GB8819059D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals |
| US7214673B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-05-08 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders |
| US8146310B2 (en) * | 2009-03-11 | 2012-04-03 | Keene Building Products Co., Inc. | Noise control flooring system |
| US8528286B2 (en) * | 2009-11-10 | 2013-09-10 | Keene Building Products Co., Inc. | Sound control mat |
| EP4219477A1 (en) | 2013-07-17 | 2023-08-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanotriazole compounds |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH468400A (de) * | 1965-12-23 | 1969-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Thieno(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-4-on-Verbindungen |
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| US3758479A (en) * | 1967-03-22 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines |
| US3793325A (en) * | 1967-03-22 | 1974-02-19 | Sandoz Ag | 11-basically substituted dibenz(b,f)(1,4)thiazepine and dibenz(b,e)(1,4)diazepines |
| CH491956A (de) * | 1967-11-30 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazepinderivaten |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| CA918659A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines |
| GB1292410A (en) * | 1970-05-13 | 1972-10-11 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienobenzothiazepine derivatives |
| BE791902A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la thieno (3,2-c) (1)benzazepine, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US3962248A (en) * | 1972-04-04 | 1976-06-08 | Sandoz, Inc. | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines |
| NL7403657A (cs) * | 1973-03-23 | 1974-09-25 | ||
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| DE2707270A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
| CH643263A5 (de) * | 1979-05-11 | 1984-05-30 | Sandoz Ag | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| EP0064775A1 (de) * | 1979-08-03 | 1982-11-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Substituierte Tetraazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
-
1981
- 1981-12-03 US US06/327,143 patent/US4431589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-04 FI FI813892A patent/FI71150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 GR GR66709A patent/GR74710B/el unknown
- 1981-12-07 PH PH26582A patent/PH17295A/en unknown
- 1981-12-07 NZ NZ199186A patent/NZ199186A/en unknown
- 1981-12-08 MX MX819811U patent/MX6710E/es unknown
- 1981-12-08 IL IL64489A patent/IL64489A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 EG EG719/81A patent/EG15462A/xx active
- 1981-12-09 PT PT74104A patent/PT74104B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 IE IE2890/81A patent/IE51770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 DD DD81235588A patent/DD208153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 AR AR287727A patent/AR229600A1/es active
- 1981-12-10 SU SU813366203A patent/SU1170971A3/ru active
- 1981-12-10 HU HU813723A patent/HU183733B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 CA CA000392008A patent/CA1167839A/en not_active Expired
- 1981-12-10 PL PL1981238268A patent/PL136930B1/pl unknown
- 1981-12-10 JP JP56199451A patent/JPS57122087A/ja active Granted
- 1981-12-10 CS CS819186A patent/CS227025B2/cs unknown
- 1981-12-10 RO RO105960A patent/RO84100B/ro unknown
- 1981-12-10 BG BG8154488A patent/BG36935A3/xx unknown
- 1981-12-10 EP EP81305834A patent/EP0054416B1/en not_active Expired
- 1981-12-10 PL PL1981234173A patent/PL131762B1/pl unknown
- 1981-12-10 AU AU78440/81A patent/AU550943B2/en not_active Ceased
- 1981-12-10 AT AT81305834T patent/ATE9093T1/de active
- 1981-12-10 ZA ZA818586A patent/ZA818586B/xx unknown
- 1981-12-10 DK DK548281A patent/DK155940C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 ES ES507863A patent/ES507863A0/es active Granted
- 1981-12-10 DE DE8181305834T patent/DE3165712D1/de not_active Expired
- 1981-12-10 GB GB8137331A patent/GB2091246B/en not_active Expired
- 1981-12-11 KR KR1019810004861A patent/KR880000045B1/ko active
-
1982
- 1982-10-15 ES ES516582A patent/ES516582A0/es active Granted
- 1982-12-06 SU SU823519543A patent/SU1169538A3/ru active
-
1983
- 1983-10-13 US US06/541,605 patent/US4492699A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0465254B1 (en) | Fused thiophene compounds and uses thereof | |
| US4382030A (en) | 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine derivatives and their salts, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| CS227025B2 (en) | Method of preparing benzodiazepine | |
| KR850000472B1 (ko) | 벤조디아제핀 화합물의 제조방법 | |
| JP2010529144A (ja) | 治療用ピラゾロキノリン尿素誘導体 | |
| JP2010529143A (ja) | 治療用ピラゾロキノリン誘導体 | |
| US4661489A (en) | Benzazepines, and their use as anthelminthics | |
| CS236753B2 (en) | Processing of thieno (1,5) benzodiazepine derivatives | |
| US5466706A (en) | 9H-imidazo[1,2-A]benzimidazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| WO1997003986A1 (fr) | Composes fusionnes de triazole | |
| JPH06763B2 (ja) | ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体 | |
| US5051516A (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| FR2704547A1 (fr) | Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CA1249269A (en) | Benzodiazepines, processes for their preparation and their use | |
| CS227050B2 (cs) | Způsob výroby nových benzodiazepinů | |
| HU189129B (en) | Process for preparing imidazo /1,2-a/quinoline derivatives | |
| US5114944A (en) | 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-acetic acid derivatives exhibiting therapeutic effects | |
| CA1087182A (en) | Substituted 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4- diazepines | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| JPS584771A (ja) | （５−アミノ−１，３−ジアルキルピラゾ−ル−４−イル）（アリ−ル）メタノンの塩基性アシルアミド類 | |
| KR100826304B1 (ko) | 피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 및 정신병 치료 활성을갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도 | |
| Chakrabarti et al. | Heteroarenobenzodiazepines. Part 7. Synthesis and pharmacological evaluation of a series of 4-piperazinylpyrazolo [3, 4-b] and [4, 3-b][1, 5] benzodiazepines as potential anxiolytics | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
| GB2063251A (en) | Pyrazolobenzodiazepines | |
| JPH04257589A (ja) | トリアゾロピリダジン化合物 |