PL131762B1 - Process for preparing novel derivatives of benzodiazepine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny.Zbadano juz wiele trójpierscieniowych zwiazków o wlasciwosciach farmakologicznych a byly to glównie zwiazki tego typu, które zawieraja dwa pierscienie benzenowe. Obecnie odkryto nowa grupe zwiazków o podsta¬ wowej strukturze okreslonej wzorem 1, posiadajacych równiez cenne wlasciwosci farmakologiczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R^, R^ iR niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik chlorowcoalkilowy o 1—4 atoniach wegla, R oznacza grupe o wzorze 3, w którym Ry oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, Ro oznacza atom wodoru, podstawnik Rg przylaczony jest w polozeniu 1, 2 lub 3 pierscienia triazolowe- go i oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atoniach wegla oraz ich sole addycyjne z kwasami.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 2 posiadaja pozyteczne wlasciwosci biologiczne. Moga byc one stosowa¬ ne jako srodki farmaceutyczne szczególnie w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowego.Szczególowa budowe tych zwiazków przedstawia wzór 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Okreslenie „rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1 do 6 atomów wegla, a szczególnie, na przyklad, metyl, etyl, izopropyl, propyl, butyl, Il-rz.-butyl, izobutyl, III-rz.butyl, pentyl lub heksyl. Korzystnym rodnikiem alkilowym jest „rodnik alkilo¬ wy o 1-4 atomach wegla". Okreslenie „rodnik chlorowcoalkilowy o 1-4 atomach wegla", oznacza dowolny taki rodnik alkilowy podstawiony jednym lub kilkoma, korzystnie trzema atomami chlorowca, a zwlaszcza trójfluoro- metyl. Podstawnik R6 oznacza korzystnie rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, na przyklad metyl lub etyl, a korzystnie przylaczony jest w polozeniu 2.Szczególnie korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 4, w którym R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 ato¬ mach wegla a R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla. Korzystnie równiez podstawnik R przylaczo¬ ny jest do pierscienia triazolowego w polozeniu 2.2 131762 Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 2 sa przydatne zarówno w postaci wolnych zasad jak i soli addycyjnych z kwasami. Solami addycyjnymi sa korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne, nietoksyczne sole addycyjne z odpowiednimi kwasami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, na przyklad kwasem chlorowodo¬ rowym, bromowodorowym, azotowym, siarkowym lub fosforowym, albo z kwasami organicznymi, takimi jak organiczne kwasy karboksylowe, na przyklad z kwasem glikolowym, maleinowym, hydroksymaleinowym, fuma- rowym, jablkowym, winowym, cytrynowym lub mlekowym albo z organicznymi kwasami sulfonowymi, na przyklad z kwasem metanosulfonowym, etanosulfonowym, 2-hydroksyetanosulfonowym, p-toluenosulfonowym lub naftalenosulfonowym-2. Oprócz farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zakresem wynalazku objete sa równiez sole addycyjne z kwasami, takie jak na przyklad sole z kwasem pikrynowym lub szczawiowym, poniewaz moga one sluzyc jako pólprodukty w procesie oczyszczania zwiazków albo wytwarza¬ nia innych, na przyklad farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami albo sa przydatne do identyfikacji charakterystyki lub oczyszczania zasad.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 2 wedlug wynalazku polega na tym, ze amine o ogólnym wzorze RH, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza grupe dajaca sie odszczepiac z atomem wodoru aminy RH, a R , R , R , R i R maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu, po czym wytworzony zwiazek przeksztalca sie ewentualnie w pozadane sole addycyjne z kwasami.Sposób ten jest procesem ogólnego typu poprzednio opisanego w literaturze, taiej jak podstawowe prace dotyczace acylowania i alkilowania, a odpowiednie grupy Q i odpowiednie warunki reakcji moga byc latwo dobrane.Na przyklad, grupa Q moze byc grupa aminowa albo jedno- lub dwualkilopodstawiona grupa aminowa, w której podstawnik alkilowy zawiera 1 do 4 atomów wegla, grupa hydroksylowa, tiolowa, grupa alkoksylowa lub alkilotio zawierajaca 1 do 4 atomów wegla, na przyklad grupa metoksylowa lub metylotio, albo atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru. Korzystnie, Q oznacza grupe aminowa (NH2), hydroksylowa, tiolowa, a zwlaszcza grupe aminowa.Gdy Q stanowi grupe aminowa, zwiazek o wzorze 5 moze takze istniec w postaci iminowej o wzorze 6 a gdy Q stanowi grupe hydroksylowa lub tiolowa, zwiazek ten moze istniec w postaci amidowej lub tioamidowej o wzorze 7 lub 8.Amidyny o wzorze 5 (Q=NH2) moga byc w postaci soli, na przyklad chlorowodoru i mozna je poddac reakcji z amina o wzorze RH ewentualnie rozcienczajac rozpuszczalnikiem, takim jak anizel, toluen, dwumetylo- formamid lub dwumetylosulfotlenek, w zakresie temperatury od 100 do 150°C. Alternatywnie, amidyne mozna przeksztalcic w odpowiedni amid (Q=OH) przez hydrolize zasadowa.Gdy Q stanowi grupe hydroksylowa, reakcje mozna przeprowadzic w obecnosci czterochlorku tytanu, który ma zdolnosc reagowania z amina o wzorze RH, tworzac kompleks aminy z metalem. Mozna równiez stosowac inne chlorki metali, takie jak chlorki cyrkonu, hafnu lub wanadu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa amina, na przyklad trójetyloamina. Reakcje mozna prowadzic stosujac nadmiar aminy o wzorze RH dzialajacej jako srodek wiazacy kwas. Jako srodowisko reakcji mozna stosowac odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, taki jak toluen lub chlorobenzen, chociaz stwier¬ dzono, ze szczególnie pozadane jest stosowanie anizolu, przynajmniej jako rozpuszczalnika towarzyszacego, ze wzgledu na jego zdolnosc tworzenia rozpuszczalnego kompleksu z TiCl^.W razie potrzeby, aby przyspieszyc reakcje mozna ja prowadzic w podwyzszonej temperaturze, na przy¬ klad do 200°C, przy czym korzystny zakres temperatury wynosi od 80°C do 120°C.Tioamidy (Q=SH), iminotioetery, iminoetery lub iminohalogenki, albo inne pochodne zawierajace aktywna grupe Q jak wymienione wyzej, sa bardziej reaktywne wzgledem aminy RH i moznaje zazwyczaj poddac reakcji bez obecnosci TiCl^, lecz stosujac takie same warunki temperatury i taki sam rozpuszczalnik.W sposobie wedlug wynalazku pozadane podstawniki R i R korzystnie wystepuja juz w reagentach, to znaczy w aminie o wzorze R5H albo w zwiazku o wzorze 5.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna wyodrebnic jako takie lub przeksztalcac w odpowiednie sole addycyjne z kwasami, postepujac wedlug znanych metod.Stosowane jako substrat amidyny o wzorze 5 (Q=NH2) mozna wytwarzac przez kondensacje triazolu o wzorze 9, w którym R jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu, z orto-chlorowconitrobenzenem o wzorze 10, w którym Z oznacza atom chlorowca, korzystnie fluoru, bromu lub chloru, w obecnosci zasady, na przyklad wodorku sodowego, w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, weglan potasowy w dwumetylosul- fotlenku, lub z sola tetraalkiloamoniowa w ukladzie dwufazowym, otrzymujac nitronitryl o wzorze 11, który131 762 3 mozna równoczesnie redukowac icyklizowac do amidyny o wzorze 5, stosujac na przyklad chlorek cynawy i chlorowodór w wodnym roztworze etanolu, albo alternatywnie, przez redukcje za pomoca wodoru i palladu na weglu lub wielosiarczku amonowego, a potem cyklizacje katalizowana kwasem.Stosowanejako substrat amidy o wzorze 5 (Q=OH) mozna wytwarzac przez kondensacje triazolu o wzorze 12, w którym R jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu, z orto-chlorowconitrobenzenem okreslonym powyzej, tworzac nitroeter, który mozna zredukowac do aminoestru o wzorze 13 katalitycznie, stosujac na przyklad wodór i pallad na weglu, albo chemicznie, stosujac na przyklad chlorek cynawy i chlorowodór w wod¬ nym roztworze etanolu, lub wielosiarczek amonowy. Przez cyklizacje aminoestru o wzorze 13, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1 -4 atomach wegla, stosujac na przyklad metylosulfonylometanid sodowy w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku takim jak dwumetylosulfotlenek, mozna otrzymac amid o wzorze 5 (Q=OH). Alterna¬ tywnie, amidy te mozna wytwarzac przez cyklizacje aminokwasu, przy uzyciu na przyklad dwucykloheksylokar- bodwuimidu (DCC) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Aminokwasy mozna otrzymac na przyklad z estrów o wzorze 13 przez hydrolize zasadowa, przy uzyciu na przyklad wodorotlenku sodowego w etanolu.Triazole stosowane w powyzej opisanych procesach sa albo znanymi zwiazkami, patrz na przyklad Chem. and. Ind., 92(1970), J.Am.Chem.Soc. 78, 5832 (1956), J.Chem.Soc. (C) 2076 (1968), J.Chem.SocPerkin 1,461 (1972), LChemSocPerkin 1, 1634 (1973), J.Cliem.Soc. (C) 344 (1968), J.Am.Chem.Soc. 79, 490 (1957), J.Appl.Chem. 7, 109 (1957), J.Chem.Soc. (C) 152(1969), J.Chem.Soc. (C) 2379 (1969), albo moga byc wytwa¬ rzane takimi metodami jak znane zwiazki. Orto-chlorowconitrobenzeny sa albo dostepne w handlu albo moga byc latwo wytworzone z substancji dostepnych w handlu.Stosowane jako substrat tioamidy o wzorze 5 (Q=SH) mozna wytwarzac traktujac roztwór odpowiedniego amidu w bezwodnym zasadowym rozpuszczalniku, takim jak na przyklad pirydyna, pieciosiarczkiem fosforu.Podobnie, amidy mozna przeksztalcac w iminotioetery, iminoetery lub iminohalogenki, albo inne pochodne zawierajace aktywna grupe Q, traktujac znane reagenty, tak jak na przyklad iminochlorek, pieciochlorkiem fosforu.Zwiazki o wzorze 5 sa nowe, a szczególnie wazne sa te, w których Q oznacza grupe hydroksylowa, tiolowa lub aminowa. Szczególnie wazne sa sole zwiazków, w których Q oznacza grupe aminowa, pochodzace od kwasów nieorganicznych, na przyklad chlorowodoru.Sposób wytwarzania reprezentatywnego zwiazku o wzorze 2 przedstawiono na schemacie, na którym poka¬ zano droge wytwarzania 10-/4-alkilo-l-piperazynylo/-2,4-di-hydro-l,2,3-triazolo[4,5-b] [1,5] benzodiazepiny Na schemacie tym DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek, a THF oznacza tetrahydrofuran.Jak poprzednio stwierdzono, zwiazki o wzorze 2 maja pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Dzialanie to wykazano na modelach zwierzecych w dobrze znanych testach. W badaniach nad zachowaniem sie myszy, na przyklad, stwierdzono, ze zwiazki te wywoluja zmniejszenie aktywnosci w dawkach od 12,5 do 200 mg/kg per os. W dodatku stwierdzono, ze zwiazki te sa aktywne, w tescie na wiazanie spiroperidolu, opisa¬ nym przez P.Seeman'a i wspólpracowników, w Nature 261, 717-719 (1976), i na przyklad wykazuja wartosc IC^rj (stezenie zwiazku niezbedne do zmniejszenia wiazania spiroperidolu o 50 procent) mniejsza niz 2 jA2. Tak wiec zwiazki te sa silnie centralnie dzialajacymi zwiazkami o wlasciwosciach neuroleptycznych, uspokajajacych lub rozluzniajacych, przedwiekowych i przeciwwymiotnych. Wlasciwosci te, w polaczeniu z ich wysokim wska¬ znikiem terapeutycznym, czynia je przydatnymi wleczeniu lagodnych stanów lekowych i pewnych rodzajów stanów psychotycznych, takich jak schizofrenia i ostre psychozy.Zwiazki o wzorze 2 sa skuteczne w szerokim zakresie dawek, przy czym podawana dawka zalezy od takich czynników jak szczególny stosowany zwiazek, leczony stan oraz typ i wielkosc leczonego ssaka. Jednakze, normalnie mozna stosowac dawki w zakresie 0,5 do 50 mg/kg dziennie, na przyklad w leczeniu doroslych ludzi - dawki od 5 do 500 mg dziennie.Zwiazki o wzorze 2 moga byc normalnie podawane doustnie albo przez injekcje, a w tym celu zwiazki te zazwyczaj beda stosowane w postaci preparatów farmaceutycznych. Takie preparaty sporzadza sie sposobami powszechnie przyjetymi w farmacji, a zawieraja one co najmniej jeden zwiazek czynny. Preparat farmaceutyczny zawiera jako substancje czynna zwiazek o wzorze 2 lub jego sól addycyjna z kwasem, w polaczeniu z farmaceuty¬ cznie dopuszczalnym nosnikiem. Podczas przygotowywania takich preparatów substancje czynna zwykle miesza sie z nosnikiem albo rozciencza nosnikiem albo zamyka w nosniku, który moze miec forme kapsulki, torebki, papierowego lub innego pojemnika. Jezeli nosnik sluzy jako rozcienczalnik, moze to byc substancja stala, pólstala lub ciekla, stanowiaca zaróbke lub srodek rozpuszczajacy dla substancji czynnej. Przykladami odpowie¬ dnich nosników sa laktoza, dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, skrobia, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, tragakant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksybenzoesan metylowy i propylowy, talk, stearynian magnezowy lub olej mineralny. Preparaty mozna sporzadzac tak, aby spowodowac szybkie, przedluzone lub opóznione uwalnianie substancji czynnej po podaniu pacjentowi.4 131762 W zaleznosci od drogi podawania, preparaty moga byc sporzadzane w postaci tabletek, kapsulek lub zawiesin do podawania doustnego i roztworów injekcyjnych do podawania pozajelitowego albo czopków. Korzy¬ stnie preparaty sporzadza sie w postaci dawek jednostkowych zawierajacych od 1 do 200 mg, zazwyczaj 5 do 100 mg, substancji czynnej.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. 7-Fluoro-2-metylo-10-/4-metylo-l-piperazynylo/ -2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-bJ [1,5]benzodiazepina.Do mieszaniny 10 ml suchego dwmuetylosulfotlenku, 10 ml toluenu i 3,3 ml suchej N-metylopiperazyny, która odgazowano przepuszczajac azot w ciagu 20 minut, dodaje sie 2,68 g chlorowodorku 10-amino-7-fluoro-2- metylo-2,4- dihydro-1,2,3-triazolo [4,5-b] [l,5]benzodiazepiny. Roztwór miesza sie i ogrzewa w temperaturze 125°C na lazni olejowej, w atmosferze azotu, w ciagu 5 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje 33,3 ml destylowanej wody, utrzymujac temperature ponizej 25°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu pól godziny, otrzymana zawiesine saczy sie a osad suszy sie w temperaturze 70°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac krystaliczna substancje stala o barwie zóltej. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 195-197°C.Chlorowodorek 10-amino-7-fluoro-2-metylo-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo- [4,5-b] [l,5]benzodiazepiny, stoso¬ wany w wyzej opisanym postepowaniu jako substrat wytwarza sie nastepujaco: do zawiesiny 2,62 g 5-cyjano-2- metylo-4-/4-fluoro-2- nitroanilino/-l,2,3-triazolu w 25 ml etanolu dodaje sie 5,7 g bezwodnego chlorku cynawego w 25 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi sie i odsacza sie substancje stala otrzymujac jasno zólta krystaliczna substancje o temperaturze topnienia 275°C. 4-Metylo-4-/4-fluoro-2-nitroanilino/-1,2,3-triazolo-karbonitryl-5, Do roztworu 1,7 g 4-amino-2-metylo-l,2,3-triazolo-karbonitrylu-5 w 35 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodaje sie 1 g 50% olejowej dyspersji wodorku sodowego w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach do tej mieszaniny dodaje sie 2,22 g 2,5-dwufluoronitrobenzenu, po czym miesza w ciagu nocy w atmosferze azotu.Roztwór o ciemno czerwonej barwie chlodzi sie w mieszaninie lodu, wody i HC1 i saczy, otrzymujac substancje stala o barwie pomaranczowej. Substancje te poddaje sie chromatografii w kolumnie zawierajacej krzemian magnezowy, stosujac dwuchlorometan. Oczyszczony produkt krystalizuje sie z mieszaniny octanu i etanolu, otrzymujac pomaranczowa, krystaliczna substancje stala o temperaturze topnienia 159 -160°C.Przyklad II. 6,7-Dwuchloro-2-metylo-10-/4-metylo-l-piperazynylo/ -2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[- 4,5-b] [l,5]benzodiazepina.Do mieszaniny 5 ml suchego dwumetylosulfotlenku, 5 ml toluenu i 1 ml N-metylopiperazyny, która oczy¬ szczono przepuszczajac azot wciagu 20 minut, dodaje sie 0,84g chlorowodorku 10-amino-6,7-dwuchloro-2-me- tylo- 2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b] [l,5]benzodiazepiny. Roztwór miesza sie i ogrzewa w temperaturze 125°C na lazni olejowej, w atmosferze azotu, wciagu 16 godzin, po czym chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje 10 ml destylowanej wody, utrzymujac temperature ponizej 25°C. Mieszanine miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu pól godziny, otrzymana zawiesine saczy sie a osad suszy sie w temperaturze 70°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac substancje stala o barwie zólto-brazowej. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu, otrzymuje sie zólta, krystaliczna substancje stala o temperaturze topnienia 217,5-218,5°C.Chlorowodorek 10-amino-6,7-dwuchloro-2-metylo-2,4-dihydro-l ,2,3-triazolo- [4,5-b] [1,5]benzodiazepiny, stosowany jako substrat w wyzej opisanym postepowaniu wytwarza sie nastepujaco: Do zawiesiny 1,1 g 2-metylo4-/4,5-dwuchloro-2-nitroanilino/-l,2,3- triazolokarbonitrylu-5 w 10 ml etanolu dodaje sie 2,0 g bezwodnego chlorku cynawego w 10 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnia zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi sie i odsacza sie substan¬ cje stala, która suszy sie w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac krystaliczna substancje stala o pomaranczowej barwie. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 255°C. 2-Metylo-4-/4,5-dwuchloro-2-nitroanilino/-l,2,3-triazolokarbonitryl-5.Do roztworu 1,7 g 4-amino-2-metylo-l,2,3-triazolokarbonitryl-5 w 40 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu, dodaje sie 1,0 g 50% olejowej dyspersji wodorku sodowego w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach do tej mieszaniny dodaje sie 3,13 g 2,4,5-trójchlorobenzenu, po czym miesza sie wciagu 6 godzin w atmosferze azotu. Roztwór o ciemno czerwonej barwie chlodzi sie w mieszaninie lodu, wody i HC1 i saczy sie, otrzymujac substancje stala o barwie zólto-pomaranczowej. Substancje te poddaje sie chromatografii w kolumnie zawieraja¬ cej krzemian magnezowy, stosujac dwuchlorometan.Oczyszczony produkt rekrystalizuje sie z etanolu, otrzymujac pomaranczowa, krystaliczna substancje stala o temperaturze topnienia 148-150°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 2. {131762 5 7-chloro-2-metylo-l 0-/4-metylo-l -piperazynylo/-2,4-dihydro-l ,2,3-triazolo{4,5-b] [ 1,5]benzodiazepine o tempe¬ raturze topnienia 200-203°C (acetonitryl), 7-bromo-2-metylo-10-/4-metylo-l-piperazynylo/-2,4-dihydro-l,2,4-triazolo[4,5-b] [1,5]benzodiazepine o tempe¬ raturze topnienia 183 -184°C (octan etylu - n-heksan), 7-trójfluorometylo-2-metylo-10-/4-metylo-l^ [l,5]benzodiazepine o temperaturze topnienia 109-111°C (octan etylu - n-heksan), 2-metylo-10-/4-metylo-l-piperazynylo/-2,4-dihydro-l ,2,3-triazolo[4,5-b] [1,5]benzodiazepine o temperaturze topnienia 182-184°C (octan etylu - n-heksan), 7-fluoro-2-etylo-10-/4-metylo-l-piperazynylo/-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b] [1,5]benzodiazepine o tempera¬ turze topnienia 178-180°C (octan etylu - n-heksan) i 7-chloro-2-etylo-10-/4-metylo-l-piperazynylo/-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b] [1,5]benzodiazepine o tempera¬ turze topnienia 180-182°C (octan etylu - n-heksan).W powyzej opisany sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 5.Chlorowodorek 10-amino-7-bromo-2-metylo-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo-[4,5-b] [l,5]benzodiazepiny o temperatu¬ rze topnienia 287-191 °C (etanol), chlorowodorek 10-amino-2-etylo-7-fluoro-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b] [l,5]benzodiazepiny o temperaturze topnienia 27(fC (etanol) i chlorowodorek 10-amino-7-chloro-2-etylo-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b] [l,5]benzodiazepiny o temperaturze topnienia 270°C.W procesie wytwarzania powyzszych zwiazków wyodrebniono nastepujace nitroanilinonitryle. 2-Metylo-4-/4-chloro-2-nitroanilino-l,2,3-triazolokarbonitryl-5 o temperaturze topnienia 166-168°C (etanol), 2-metylo-4-/4-bromo-2-nitroanilino/-l,2,3-triazolokarbonitryl-5 o temperaturze topnienia 162-164°C (etanol), 2-metylo-4-/4-trójfluorometylo-2-nitroanilino/-l,2r3-triazolokarbonitryl-5 o temperaturze topnienia 116-117°C (etanol), 2-metylo-4-/2-nitroanilino/-l,2,3-triazolokarbonitryl-5 o temperaturze topnienia 144-145°C (etanol), 2-etylo-4-/4-fluoro-2-nitroanilino/-l ,2,3-triazolokarbonitryl-5 o temperaturze topnienia 115-116°C (etanol), 2-etylo-4-/4-chloro-2-nitroanilino/-l,2,3-triazolokarbonitryl-5 o temperaturze topnienia 130-132°C (etanol).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R , R~, R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik chlorowcoalkilowy o 1^4 atomach wegla, R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, podstawnik R° jest przylaczony w polozeniu 1, 2 lub 3 pierscienia triazolowego i oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla lub ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze R5H, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza grupe dajaca sie odszczepic z atomem wodoru aminy R5H a R , R , R , R i R maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu w pierscieniu, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna.131 762 -N s v / Wzór 3 D8 R4 H R Wzór 2 R3AyV^r6 R4 H Wzór 4 ^V% / NH-CX Wzór 6 / NH- 0 u Wzór?131 762 s /NH-C\ Wzór 8 H2NANXR6 Wzór 9 R1 R2 A N02 NC N VNTR6 Wzór 10 R9ac n HiNn^R6 Wzor12 R1 RUC Wzór 13131 762 O 3 O hO w 70 / o 33 30 CO N 33 P PD PD, 73 Nl 33 m co •^ IV) 33 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny o ogólnym wzorze 2, w którym R , R~, R i R niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, rodnik chlorowcoalkilowy o 1^4 atomach wegla, R oznacza grupe o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, podstawnik R° jest przylaczony w polozeniu 1, 2 lub 3 pierscienia triazolowego i oznacza rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla lub ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze R5H, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Q oznacza grupe dajaca sie odszczepic z atomem wodoru aminy R5H a R , R , R , R i R maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R jest przylaczony do odpowiedniego atomu azotu w pierscieniu, po czym wytworzony zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna.131 762 -N s v / Wzór 3 D8 R4 H R Wzór 2 R3AyV^r6 R4 H Wzór 4 ^V% / NH-CX Wzór 6 / NH- 0 u Wzór?131 762 s /NH-C\ Wzór 8 H2NANXR6 Wzór 9 R1 R2 A N02 NC N VNTR6 Wzór 10 R9ac n HiNn^R6 Wzor12 R1 RUC Wzór 13131 762 O 3 O hO w 70 / o 33 30 CO N 33 P PD PD, 73 Nl 33 m co •^ IV) 33 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL