PL83080B1

PL83080B1 -

Info

Publication number: PL83080B1
Application number: PL1971152445A
Authority: PL
Original assignee: Hoffmannla Roche & Co Aktiengesellschaft F
Priority date: 1970-12-23
Filing date: 1971-12-23
Publication date: 1975-12-31
Also published as: FR2119070A1; FR2154391A1; FR2154391B1; BE777098A; RO70586A; YU35004B; JPS5610310B1; ES398222A1; NL7117762A; NL7117480A; CA948629A; CH565775A5; AU3715371A; DE2163642A1; GB1321938A; AU458983B2; AT322556B; BE777097A; LU64491A1; AT325628B

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, nizszych pochodnych 7^alkanoilo-l, 4-benzodwuazepi!nonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R, Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a R3 oznacza atom wodo¬ ru lub chlorowca.Pod okresleniem „nizszy rodnik alkilowy" ro¬ zumie sie rodniki weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych, zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla, takie jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy itp. Okresle¬ nie „chlorowiec" jezeli nie zaznaczono inaczej, ozna¬ cza jeden z czterech chlorowców — chlor, brom, fluor lub jod. Okreslenie „nizsza grupa alkano- ilowa" oznacza grupe acylowa nizszego kwasu al- kanokarboksylowego, to jest grupe alkilokarbony- lowa, w której rodnik alkilowy zawiera 1-—4, ko¬ rzystnie 1—3 atomów wegla, przy czym okreslenie to obejmuje równiez reszte kwasowa kwasu mrów¬ kowego, a wiec sa to grupy takie jak np. formyIo¬ wa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, walero- ilowa itp.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja te zwiaz¬ ki, w których R2 oznacza atom wodoru, a zwlasz¬ cza te, w których R2 oznacza atom wodoru a R3 atom wodoru, chloru, szczególnie fluoru. Dobre wlasciwosci maja takze te zwiazki, w których Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R2 oznacza rodnik metylowy. Z powyzszego wynika, ze najkorzystniejsze wlasciwosci maja zwiazki, w 10 20 25 30 których R oznacza rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, chloru, a zwlaszcza fluoru, a Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1} R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a R4 i R5 oznaczaja grupy dajace sie odszczepiac ma drodze hydrolizy.Zwiazki o wzorze 2 mozna znanymi sposobami hydrolizy przy wartosci pH mniejszej niz 7 prze¬ prowadzac w odpowiadajace im zwiazki o wzorze 1. Jak wyzej wspomniano, R4 i R5 oznaczaja grupy, które mozna latwo usuwac za pomoca zwyklych metod hydrolizy. Szczególnie oznaczaja R4 i R5 od¬ dzielnie nizsze rodniki alkilowe lub razem grupe —CH2—CH2— lub —CH2—CH2—CH2—. Charakter grupy R4 i Rs nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu hydrolizy, jesli symbole te oznaczaja grupy dajace sie latwo usunac na drodze hydroli¬ zy. Jezeli R4 i R5 razem oznaczaja grupe ochronna, wówczas zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac z duza wydajnoscia. Szczególnie korzystne dla wy¬ nalazku sa zwiazki o wzorze 2, w którym R4 i R5 razem oznaczaja grupe —CH2CH2—, to znaczy grupe l,3-dwuoksolan-2-ylowa.Zwiazki o wzorze 2 rozpuszcza sie w srodowis¬ ku wodnym, takie jak wodne roztwory nizszych kwasów alkanokairboksylowych lub nizszych alka- noli, np. metanolu, etanolu itp., po czym miesza- 83 0803 83 080 4 niny te ogrzewa sie w temperaturze 40 — 100°C, otrzymujac odpowiadajace im zwiazki o wzorze 1.Sczególmie korzystnie jest prowadzic proces hydro¬ lizy przez zwykle rozpuszczenie zwiazków o wzo¬ rze 2 w wodnym rotworze kwasu mi¬ neralnego. W celu zwiekszenia rozpuszczal¬ nosci mozna stosowac dodatek obojetnych roz¬ puszczalników organicznych, takich jak dwume- tyloformamid, nizsze alkanole, np. metanol, sul- fotlenek dwumetylu, etery np. czterowodorofuran i dioksan. Temperatura i cisnienie nie maja decy¬ dujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale korzy¬ stnie jest prowadzic proces w temperaturze od —10°C do okolo 100°C, a zwlaszcza w temperaturze 10 — 30°C, zas najkorzystniej w temperaturze po¬ kojowej. Proces hydrolizy jak juz wspomniano przebiega korzystnie w wodnym roztworze kwasu, którego stezenie wynosi 3n — 12 n. Srodki o cha¬ rakterze kwasowym stosuje sie w dowolny, odpo¬ wiedni sposób, np. dodaje do srodowiska reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2. Srodkiem tym moze byc kiwas mineralny, np. kwas azotowy lub solny, wod¬ ny roztwór kwasu broniowodorowego, kwas siar¬ kowy itp., albo kwas organiczny, taki jak kwas sulfonowy, np. toluen osulfonowy lub metanosul- fonowy, albo kwas trój chlorowooctowy, np. trój- fluorooctowy lub inny mocny kwas karboksylowy, np. kwas szczawiowy. Rodzaj zastosowanego kwasu nie ma decydujacego znaczenia i moze byc przez fachowca latwo dobrany.Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze 2 jest zilustrowany schematem, podanym na rysunku. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza grupe, która moze byc prze¬ ksztalcona w grupe aminowa, np. grupe kwasu azotowodorowego lub grupe ftalimidowa, albo za¬ miast niej grupe dajaca sie odszczepiac, np. atom chlorowca, takiego jak chlor, brom lub jod, grupe aikiio- lub arylosulfonyloksylowa, taka jak grupa jnetyiosulfonyloksylowa, benzenosulfonyloksylowa i tolueno-4-sulfonyloksylowa. Zwiazki o wzorze 3, stosowane w tym procesie jako produkty wyjscio¬ we, mozna wytwarzac w sposób podany przez Gis- vold'a i in., J. Pharm. Sci 57 784 (1967).W pierwszym etapie procesu przedstawionego na schemacie zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, otrzymujac zwiazek o wzorze 5. Reakcja ta przebiega korzystnie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Ja¬ ko rozpuszczalnika stosuje sie np. alkohole, zwla¬ szcza nizsze alkanole, takie jak etanol i metanol, albo sulfotlenek dwumetylu i dwumetyloformamid.Szczególnie korzystnie jest stosowac metanol. Dla przebiegu reakcji jest rzecza istotna, aby miesza¬ nina reakcyjna zawierala zasade, przy czym mozna stosowac w tym celu ikazda odpowiednia zasade, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do okolo 100°C, korzy¬ stnie w temperaturze pokojowej do 60°C. Wyodreb¬ nianie otrzymanego zwiazku o wzorze 5 nie jest konieczne, ale celowe.Drugi etap procesu polega na przeprowadzaniu zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 6 na dro¬ dze katalitycznego uwodorniania. Odpowiednimi do tego celu katalizatorami sa: pallad na weglu, pla¬ tyna, nikiel i kobalt, parzy czym, najkorzystniej jest stosowac pallad na we^lu. Katalityczne uwodornia- 5 nie prowadzi sie w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika organicznego, np. czterowodorofuranu, dwumetyloformamidu, nizszego alkoholu, takiego jak metanol, etanol itp. Reakcje konczy sie korzy¬ stnie, gdy pochlonieta zostaje teoretycznie obliczo¬ no na ilosc wodoru, aby nie dopuscic do wystapienia reakcji ubocznych, które moga zaszkodzic przy wprowadzaniu zbyt duzej ilosci wodoru i które pogarszaja wydajnosc procesu.Zwiazki o wzorze 6 mozna przeprowadzac w 15 odpowiadajace im zwiazki o wzorze 2a róznymi sposobami. Jak podano na schemacie, zwiazek o wzorze 6 mozna poddac reakcji np. ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a Y oznacza atom chlorowca, nizsza grupe 210 alkilosulfonyloksylowa lub grupe arylosulfonylo¬ ksylowa, albo z bezwodnikiem o wzorze 10, 11 lub 12. Jako bezwodnik stosuje sie w tym celu nip. bezwodnik kwasu chlorooctowego, bezwodnik kwa¬ su metylosulfonyloksyoctowego, bezkodnik kwasu 25 toluenó-4^sulfonyloksyoctowego lub bezwodnik kwasu benzenosulfonylooctowego.Jako zwiazki o wzorze 9, w któryim Y oznacza atom chlorowca, korzystnie stosuje sie chlorek chloroacetylu, chlorek bromoacetylu, chlorek bro- 30 mopropdonylu itp. Oznacza to, ze korzystnie jest stosowac takie chlorowcowe zwiazki o wzorze 9 lub 10, w których jako chlorowiec wystepuje chlor lub brom. Ten etap procesu prowadzi sie korzy¬ stnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w 36 obecnosci nieorganicznej lub organicznej zasady.Mozna w tym celu stosowac zasady majace jony wodorotlenowe, takie jak wodorotlenki metali al¬ kalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, ale mozna tez stosowac inne zasady, np. weglan so- 40 dowy, trójetyloamine, pirydyne itp.Jako zwiazki o wzorze 9, w którym Y oznacza nizsza grupe alkilosufonyloksylowa lub arylosul¬ fonyloksylowa, stosuje sie chlorek metylosulfony- loksyacetylu lub chlorek tolueno-4-sulfonyloksyace- 46 tylu.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 7, w którym X oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa 1/ub igirupe arylosulfonyloksy¬ lowa, prowadzi sie korzystnie w obecnosci ofoojet- 5© nego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak benzen, eter, chlorek metylenu itp. Temperatura i cisnienie nie maja przy tym decydujacego zna¬ czenia, ale korzystnie prowadzi sie reakcje w tem¬ peraturze nizszej od temperatury pokojowej, np. 55 w temperaturze 9—20°C. Przy prowadzeniu tego etapu procesu trzeba uwzglednic fakt, ze grupa o wzorze 13 pod wplywem wilgoci lub alkoholi ulega w kwasnym srodowisku przeksztalceniu w nizsza grupe alkanoilowa. £ tych wzgledów nalezy w 60 tym etapie unikac wody i kwasów.Otrzymany zwiazek o wzorze 7, w którym 3t oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfo¬ nyloksylowa lub grupe arylosulfonyloksylowa, traktuje sie amoniakiem i nastepnie powstaly ec zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji zanikniecia83 pierscienia, otrzymujac l,4-benzodwuazepinon-2 o wzorze 2a. Przed reakcja zamykania pierscienia nie ma koniecznosci wyodrebniania zwiazku o wzorze 8, ani tez przerywania procesu przed otrzy¬ maniem zwiazku o wzorze 2a. Na przyklad, mo- 5 zna pochodna chlorowcoacyloamidowa, tolueno-4- sulfonyloksyacyloamidowa lub metylosulfonyloksy- acyloamidowa o wzorze 7 dodawac do roztworu a- moniaku w nizszym alkanolu, takim, jak etanol lub metanol i po uplywie kilku godzin, np. pozo- io stawiajac na noc, otrzymuje sie odpowiedni zwia¬ zek l,4-benzodwuazepinonu-2 o wzorze 2a, np. 7-/ /2-R-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-benzodwuazepinon-2, je- zeli R4 i R5 razem oznaczaja rodnik etylenowy.Proces cyklizacji mozna przyspieszac przez ogrze- is wanie.Zamiast stosowania metanolowego roztworu amo¬ niaku, zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza aftom chlorowca, nizsza grupe alkilosufonyloksylo- wa lub grupe arylosulfonyloksylowa, mozna roz- 20 puszczac w obojetnym rozpuszczalniku organicz- jiym, takim jak chlorek metylenu, czterochlorek wegla, eter, np. czterowodorofuran, dioksan, eter etylowy, albo takim jak sulfotlenek dwumetylu, dwwmeftyiloformamid Itp. i roztwór tein traktowac 25 cieklym amoniakiem, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 8. Otrzymany produkt surowy, ewentualnie nieco oczyszczony, mozna dodawac do obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nizszy alkanol np. metanol, etanol itp; i otrzymany roz- » twór pozostawic, ewentualnie ogrzewajac, w celu spowodowania cyklizacji, z wytworzeniem odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze 2a.Jezeli w zwiazku o wzorze 8, X oznacza atom chlorowca nie bedacy atomem jodu lub bromu, » lub oznacza nizsza grupe ailkilosailfonyioksylowa lub grupe arylosulfonyloksylowa, korzystnie jest zwiazek taki przeprowadzic w zwiazek o wzorze 8, w którym X oznacza atom jodu. Osiaga sie to lat¬ wo dzialajac na zwiazek o wzorze 7, w którym X 40 jest rózny od jodu i bromu lub oznacza grupe alkilosulfonyloksylowa lub grupe arylosulfonylo¬ ksylowa jodkiem meJtaliu alkalicznego np. jodkiem sodowym, lub innym srodkiem jodujacym, w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszezalndika organicznego. 45 Jodek sodowy jest ¦ w tym przypadku szczególnie korzystny. Otrzymany zwiazek jodowy traktuje sie nastepnie amoniakiem w wyzej «pisany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze 2a.Zwiazki o wzorze 7, w którym X oznacza grupe » ftalimidowa, otrzymuje sie w ten sposób, ze zwia¬ zek o wzorze 6 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu. Kondensacje te prowadzi sie 58 w obecnosci alkalicznego srodka wiazacego kwas chlorowcowodorowy i w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika obojetnego, takiego jak chlorow- coweglowodór, np. chloroform, chlorek metylenu, lub takiego jak pirydyna itp., korzystnie w tern- go peraturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 7, w którym X oznacza grupe ftalimidowa, mozna tez wytwarzac w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa lub es grupe arylosulfonyloksylowa, poddaje sie reakcji z alkaliczna sola ftalimidu, np. sola potasowa.Otrzymany zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza grupe ftalimidowa, przeprowadza sie w odpowiadajacy mu zwiazek o wzorze 8 przez dzia¬ lanie wodzianem hydrazyny, korzystnie w oboje¬ tnym rozpuszczalniku organicznym, stosujac jeden lub kilka moli wodzianu hydrazyny na 1 mol zwiazku o wzorze 7. Temperatura i cisnienie ntie maja przy tym decydujacego znaczenia, lecz ko¬ rzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze pod¬ wyzszonej. W celu otrzymania dobrej wydajnosci, reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak nizszy alkanol, np. etanoL Otrzymany zwiazek o wzorze 8 mozna bezposre¬ dnio, to jest bez wyodrebniania i bez przerywania reakcji, przeprowadzac w zwiazek o wzorze 2a. < Zwiazek o wzorze 7, w którym X oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa lub grupe arylosulfonyloksylowa, mozna tez traktowac srodkiem wydzielajacym sól kwasu azotowodoro- wego. Takimi srodkami sa azydki metali alkalicz¬ nych, np. azydek sodowy, potasowy i litowy,, azyd¬ ki metali ziem alkalicznych np. azydek wapniowy, a takze azydek amonowy itp. Korzystnie jednak stosuje sie azydek sodowy. Reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 7 rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np. w alkanolu, takim jak metanol, lub w eterze, itakim jak dioksan, czterowodorofuran itp., po czym roztwór ogrzewa sie nieco, otrzymujac zwia¬ zek azydowy. Zwiazek ten nastepnie redukuje sie selektywnie przez katalityczne uwodornianie w obecnosci znanego katalizatora, np. niklu Raneya lub szlachetnych metali, takich jak pallad, platy¬ na itp. Uwodornianie prowadzi sie % korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter, np. czterowodorfuran i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 8 mozna bez wyodrebniania z mieszaniny poreakcyjnej rozpuszczac w odpowie¬ dnim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, ta¬ kim jak etanol, metanol itp. i w sposób wyzej opisany przeprowadzic w zwiazek o wzorze 2a.Azydek o wzorze 7 mozna tez wytwarzac bez¬ posrednio ze zwiazku o wzorze 6, trakitujac go zwiazkiem o wzorze 14, np. chlorkiem azydoace- tylu, w temperaturze 10—50°C, w obecnosci or¬ ganicznego rozpuszczalnika, np. chloroformu.Zwiazki o wzorze 7 lub o wzorze 2a mozna od¬ powiednimi metodami podstawiac w pozycji 1 niir szym rodnikiem alkilowym. W tym celu, zwiazek o wzorze 7 lub 2a traktuje sie np. wodorkiem me¬ talu alkalicznego, takim jak wodorek sodowy lub III-rzed. butoksyd potasowy itp., po czym otrzy¬ mana sól, zawierajaca przy atomie azotu metal alkaliczny, traktuje sie srodkiem alkilujacym, ta¬ kim jak halogenek metylu, np. jodek metylu, jo¬ dek etylu, jodek propylu itp., albo nizszym siar¬ czanem dwualkilowym, np. siarczanem dwumety¬ lu, otrzymujac odpowiednia nizsza pochodna N-al- kilowa zwiazku o wzorze 7. Zwiazek ten prze¬ ksztalca sie nastepnie sposobami wyzej opisanymi w zwiazek o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci przeciw- drgawkowe, rozluzniajace miesnie i uspokajajace.83 OSO 7 .Nizej podane przyklady wyjasniaja dokladniej sposób wedlug wynalazku. Temperature podano w stopniach Celsjusza. W przykladach zilustrowa¬ no takze wytwarzanie zwiazków o wzorach 2—8; ostatni etap przykladu ilustruje wlasciwy sposób s wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. Do roztworu 330 g (2 mole) p- fiitroacetofenonu w 2,5 litrach benzenu dodaje sie 160 g (2,5 mola) glikolu etylenowego i 5*0 g kwa¬ su p-toluenosulfonowego i otrzymany klarowny w roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna z aparatem Dean-Starka w ciagu 3N godzin, az do ustania wydzielania sie wody. Otrzy¬ many metny roztwór benzenowy chlodzi sie, de- kantuje do niewielkiej warstwy alkoholowej i su- 25 szy nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparo¬ wuje do objetosci 1 litra i wlewa do 4 litrów hek¬ sanu. Bezbarwne klaczki 2-metylo-2-/4-nitrofeny- Jo/-l,3-dwuoksolanu odsacza sie i przemywa hek¬ sanem, otrzymujac produkt o temperaturze top- 26 nienia 71—73° C. Po przekrystalizowaniu z chlor¬ ku metylenu z heksanem otrzymuje sie produkt o czystosci do analizy, majacy postac klaczków o temperaturze topnienia 73—74° C.Do roztworu 100 g (2,5 mola) wodorotlenku so- 25 dowego w 500 ml metanolu dodaje sie w tempe¬ raturze pokojowej 58,6 g (0,5 mola) nitrylu kwa¬ su fenylooctowego i 104 ,g (0,5 mola) cieplego 2- metylo-2-/4-niitrofenylo/-l,3-dwuoksolanu. W ciagu pierwszych 30 minut temperatura mieszaniny wzra- 30 sta do okolo 559 C. Mieszanine miesza sie silnie 'Zenu z heksanem, otrzymujac 2-amino-5-2-mety- l,3-dwuoksolan-2-ylo/-3-fenylo-2,l-benzizoksazol w postaci proszku o barwie lekko zóltej. Produkt przemyty malymi porcjami zimnego metanolu to- 35 pnieje w temperaturze 137—138° C* Roztwór 2,81 g (10 milimoli) 5-/2-metylo-l,3- dwuoksolan-2-ylo/-fenylo-2,l-benzizoksazolu w 35 ml czterowodorofuranu uwodornia sie w ciagu 2 godzin pod cisnieniem atmosferycznym, w tempe- 40 raturze pokojowej, w obecnosci 200 mg palladu na weglu. Po odsaczeniu katalizatora przesacz odpa¬ rowuje sie i oleista pozostalosc krystalizuje z ben¬ zenu z heksanem, otrzymujac" *2'-ainimo-5/2-mety- lo-l,3-dwTioksolan-2-ylo/-benzofenon w postaci igiel 45 o barwie zóltawej, topniejacych w temperaturze 97—99°C. Ptrodufct oczyszcza sie dhroniiatograficz- nie na 50 g tlento glinowego (obojetny, Woelm, akftywnosc I), eluiujac 20% mieszanina eteru i chlorkiem metyilenu. Po przekrystalizowaniu z 50 mieszaniny chlorku metylenu z heksanem otrzy¬ muje sie 2-amino-5-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/- -benzofenon w postaci graniastoslupów o barwie zóltej i temperaturze topnienia 112—114° C.Mieszanine 14,2 g (50 milimoli) 2-amino-5-/2- 59- metylo-li3-dwuoksolan-2-ylo/-benzofenonu i 10,4 g (50 milimoli) bezrodnika kwasu chlorooctowego w 150 mil benzenu pozostawia sie na noc w tempera¬ turze 5^C, po czym benzenowy roztwór przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, eo a nastepnie woda i po wysuszeniu odparowuje.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac 2-benzoilo-2-chloro-4-/2-metylo-l,3-dwuokso lan-2-ylo/-acetanilid w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 131—133°C. es 8 W podobny sposób z 2-amino-5-/2-metylo-l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-benzofenonu i chlorku mety- losulfonyloksyacetylu otrzymuje sie 2-benzoilo-2- -metylosulfonyloksy-4-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2- -ylo/-aceita'nilid, a przez reakcje 2-amino-4-/2-m3- tylo-l,3-dwuoksolan-2^ylo/-benzofenonu z chlor¬ kiem itolueno-p-sulfonyloksyacetylu otrzymuje sie analogicznie 2-benzoilo-2-/tolueno-p-sulfonyloksy/- -4-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid.Mieszanine 14 g (39 milimoli) 2-benzoilo-2-chlo- ro-4-/2^metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilidu i 11,6 g (78 milimoli) jodku sodowego w 500 ml a- cetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 1/2 godziny, po czym chlodzi, przesacza i z przesaczu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem aceton. Pozostalosc sta¬ nowiaca surowy 2-benzoilo-2-jodo-4-/2-metylo-ll3- -dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid rozpuszcza sie w 150 ml czterowodorofuranu i otrzymany roztwór doda¬ je do 400 ml ciekiego amoniaku w mieszalniku wy¬ posazonym w urzadzenie do chlodzenia stalym dwutlenkiem wegla. Mieszanine miesza sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 go¬ dzin, po czym pozostawia na noc w celu odparo¬ wania nadmiaru amoniaku. Nastepnie odsacza sie nieorganiczne sole i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem czterowodorofuran, otrzymujac jako 0- leista pozostalosc surowy 2-benzoilo-2-amino-4-/2- -metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid. Produkt ten rozpuszcza sie w 200 ml etanolu, utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie chlodza, otrzymujac 1,3-dwu- wodoro-7-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-feny- lo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 w postaci bezbarw¬ nych graniastoslupów o temperaturze topnienia 250—252°C. Po ponownym przekrystalizowaniu z etanolu temperatura topnienia produktu nie ulega zmianie.Mieszanine 2 g (5,6 milimola) 2-benzoilo-2-chlo- ro-4-/2-metylo-l,3Jdwuoksolan-2-ylo/-acetanilidu i 1,68 g (11,2 milimola) jodku sodowego w 100 ml acetonu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1/2 godziny, po czym chlo¬ dzi, odsacza sole nieorganiczne i przesacz odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc wytrzasa sie z chlor¬ kiem metylenu i woda, suszy warstwe organiczna, odparowuje do sucha i*po krystalizacji z metano¬ lu otrzymuje 2-benzoilo-2-jodo-4-/2-metylo-l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid w postaci bezbarw¬ nych graniastoslupów o temperaturze topnienia 117—119° C. Krysztaly te rozpuszcza sie w 150 ml czterowodorofuranu i roztwór dodaje do mieszal¬ nika wyposazonego w chlodnice ze stalym dwu¬ tlenkiem wegla, zawierajacego 400 ml cieklego a- moniaku. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna-, mieszajac, w ciagu 5 godzin* po czym odparowuje w ciagu nocy nad¬ miar amoniaku, odsacza nieorganiczne sole i z przesaczu odparowuje pod \ zmniejszonym cisnie¬ niem czterowodorofuran. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w 200 ml etanolu i utrzymuje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu krystalizuje 1,3-dwuwodor0-7-/2- -metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/5-fenylo-2H-l,4-ben-83 080 zodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 250^252° C.Do roztworu 8,4 milimola 2-benzoilo-2-chloro- -4-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilidu w 120 ml metanolu dodaje sie 16,8 milimola azydku 5 sodowego i mieszanine ogrzewa na lazni parowej w ciagu 15 minut, po czym odparowuje do sucha i pozostalosc wytrzasa z chlorkiem metylenu i wo¬ da. Warstwe organiczna plucze sie woda, suszy, od¬ parowuje i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymu- io jac 2-azydo-2-benzoilo-4-/2-metylo-l,3-dwuolksolan- -2-ylo/-acetanilid.W podobny sposób z 2-benzioMo-2Hme(tylooulfony- loksy-4-/2-metylo-l,3-dwuoksolian-2-ylo/-acetanilidu i z 2-benzoilo-2-tolueno-p-sulfonyloksy-4-/2-mety- 15 lo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilidu za pomoca azydku sodu otrzymuje sie 2-azydo-2-benzoilo-4- -2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-aeetanilid.Do roztworu 6,2 milimola 2-azydo-2-iben- zoilo-4-/2-metylo-ll3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilidu 20 w 125 ml czterowodofuranu dodaje sie 350 mg 10% palladu na weglu i mieszanine uwodornia pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 2 godzin, o- trzymujac 2-iamino-24)enzoi!lo-4-/2Hmetydo-l,3-dwu- oksolan-2-ylo/-acetanilid. Po odsaczeniu katalizato- 25 ra przez filtr celitowy przesacz odparowuje sie do sucha i pozostalosc o slabozóltym zabarwieniu roz¬ puszcza w 150 ml etanolu, a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Otrzymana mieszanine steza sie, otrzy- 30 mujac l,3-dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3-dwuoksalan- -2-ylo/-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 w po¬ staci bezbarwnych graniastoslupów o temperatu¬ rze topnienia 250—252° C.Roztwór 161 mg i(0,50 milimola) 1,3-dwuwodoro- ^ -7-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 w 1,5 ml 6 n kwasu sol¬ nego pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 3 minut, po czym rozciencza 10 ml wody i zobojetnia wodnym roztworem wodorotlenku pota- 40 sowego do wartosci pH 7—8, a nastepnie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu i przekrystalizowuje z eteru, otrzymujac bezbarwne graniastoslupy 7-ace- tylo-l,,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pinonu-2 o temperaturze topnienia 192—193° C. 45 W podobny sposób z l,3-dwuwodoro-7-/2-etylo- -l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-fenylo-2H-l,4-ibenzodwua- zepinonu-2 otrzymuje sie l,3-dwuwodoro-5-fenylo- -7-propionylo-2H-l,4-rbenzodwuazepinon-2 w posta¬ ci graniastoslupów o barwie zóltej, po przekrysta- 50 lizowaniu z eteru topniejacych w temperaturze 172—174,5° C, z l,3-dwuwodoro-7-/2-propylo-l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pinonu-2 otrzymuje sie 7-butyrylo-l,3-dwuwodoro- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2, a z 1,3-dwu- 55 wodoro-7-/2-butylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-feny- lo-2H-l,4-lbenzodwuazepinonu-2 otrzymuje sie 1,3- -dwuwodoro-7-pentanoilo-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2 w postaci graniastoslupów o barwie zóltawej, po przekrystalizowaniu z eteru i pentanu 60 topniejacych w tempreraturze 111—112,5° C.Przyklad II. Do zawiesiny 1,61 g (0,5 mi- limoli) l,3-dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3-dwuoksoian- -2-ylo/-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie, 65 10 mieszajac w atmosferze azotu, malymi porcjami w ciagu 1 minuty 288 mg (6 milimoli) 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju. Natychmiast rozpoczy¬ na sie wydzielanie wodoru i po uplywie 10 minut mieszanina krzepnie, tworzac mase o konsystencji zelatyny. Po uplywie 15 minut do mieszaniny do¬ daje sie jednorazowo 0,50 ml (8 milimoli) jodku metylu i w ciagu 10 minut masa staje sie ciekla.Po uplywie dalszych 30 minut mieszanine wytrza¬ sa sie z 100 ml lodowatej wody i ekstrahuje ete¬ rem. Wyciag eterowy plucze sie woda, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje do ma¬ lej objetosci. Po ochlodzeniu krystalizuje 1,3-dwuwo- doro-l-metylo-7-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 o tempera¬ turze topnienia 122—124°C. Po przdkrystalizowa- niu z mieszaniny acetonu z heksanem produkt ma postac bezbarwnych graniastoslupów o temperatu¬ rze topnienia 122—124° C.Roztwór 200 mg (0,60 milimola) 1,3-dwuwodoro- -l-metylo-7-2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-fe- nylo-2H-l,4-1benzodwuazepinonu-2 w 1,5 ml 3 n wodnego roztworu kwasu solnego pozostawia sie na okres 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza woda, zobojetnia wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego do wartosci pH o- kolo 7 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciag plucze s(ie woda, suszy mad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie eteru naftowego, otrzymujac 110 mg praktycznie biorac czystego bezbarwnego i bezpo¬ staciowego 7-acetylo-l,3-dwuwodoro-l-metylo-5- -fenylo-2H-l,4-benzodwuazepi:nonu-2. Produkt prze- krystalizowany z mieszaniny chlorku metylenu z eterem i heksanem ma postac bezbarwnych gra¬ niastoslupów o temperaturze topnienia 120—122° C.W podobny sposób jak opisano powyzej, mozna wytworzyc nastepujace zwiazki: z 5-(2-fluorófenylo)-1,3-dwuwodóro-7-(2-metylo- -l,3-dwuoksalanu-2-ylo)-2H-l,4 benzodwuazepino- nu-2 7-acetylo-5-i(2-fluorofenylo)-l,3-dwuwodoro- -2H-l,4-benzodwuazepinon-2. Produkt po krystali¬ zacji z mieszaniny eteru i eteru naftowego ma po¬ stac jasnozóltych graniastoslupów o temperaturze topnienia 211—213°, oraz z 5-(2-fluorofenylo)-l,3-dwuwodoro-l-metylo- -7H(2-metylo-l,3-dwuoksalanu-2-ylo)-2H-l,4-benzo- dwuazepinonu-2 7-acetylo-5-(2-fluorofenylo)- 1,3- dwuwodoro-l-metylo-2H-1,4-benzodwuazepinon-2 o temperaturze topnienia 117—119,5° w postaci zól¬ tych graniastoslupów po wykrystalizowaniu z mie¬ szaniny chlorku metylenu i eteru naftowego.Przyklad III. Do roztworu 44,0 g (1,10 mo¬ la) wodorotlenku sodowego w 200 ml metanolu do¬ daje sie 26,0 g (0,22 mola) cyjanku benzylu i 43,0 g (0,22 mola) p-nrtrofenylo-l,3-dwuoksolanu i mie¬ sza intensywnie w ciagu 1/2 godziny. Z roztworu, majacgo poczatkowo zabarwienie ciemnopurpuro- we, krystalizuje 5-/l,3-dwuoksolan-2-ylo/-3-feny- lo-2,l-benzizoksazol w postaci igiel o barwie zól¬ tej i jedwabistym polysfcu, Prodiukt odsacza sie, przemywa woda i metanolem i przekrystalizowu¬ je z metanolu, otrzymimjac produklt czysty, w posta¬ ci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 134r-135° C.11 83 080 12 . Roztwór 26,7 g (0,10 mola) 5-l,3-dwuoksolan-2- -ylo/-3-fenylo-2,l-benzizoksazolu w 350 ml cztero- wodoroifuranu zawierajacego 2,0 g 10% palladu na weglu, uwodornia sie pod cisnieniem atmosfery¬ cznym, w temperaturze pokojowej, w ciagu 1,5 go- 5 dziny, po czym odsacza katalizator i przesacz od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu z heksanem az do otrzy¬ mania produktu o stalej temperaturze topnienia.Otrzymany 2-amino-5-/l,3-dwuoksolan-2-ylo/-ben- 10 zofenon ma postac klaczków o barwie zóltej, to¬ pniejacych w temperaturze 95—97° C.Roztwór 2,69 g (10 milimoli) 2-amino-5-/l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-benzofenonu i 2,08 g (10 mild- moli) bezwodnika kwasu chlorooctowego w 30 ml l5 benzenu pozostawia sie na noc w temperaturze 5° C, po czym mieszanine plucze sie nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje ^ sie z etanolu, otrzymujac '2-benzoilo-2-chloro-/l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid w postaci bezbarw¬ nych igiel o temperaturze topnienia 152—153°C.Mieszanine 5,2 g (15,0 milimoli) 2-benzoilo-2- -cMoro-4-/l,3-dwuoksoian-2-ylo/-acetanilidu i 4,45 g 25 (30 milimoli) jodku sodowego w 250 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 1/2 godziny pod chlodnica zwrotna do wrzenia, po czym odsacza nierozpusz¬ czalne sole nieorganiczne i przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc przetaystalizowuje sde z eta- 30 nolu az do otrzymania produktu o stalej tempera¬ turze (topnienia. Otrzymany 2-benzoilo-4-/l,3-dwu- oksolan-2-ylo/-2-jodoacetanilid ma postac bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 110—112°C, 35 Roztwór 5,0 g <11»4 milimola) 2-benzoilo-4-/l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-2-jodoacetanilidu w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie do 250 ml amonia¬ ku i mieszanine utrzymuje w ciagu 5 godzin pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia amo- 40 niaku. Nadmiar amoniaku odparowuje sie w cia¬ gu nocy, otrzymujac 2-amino-2-benzoilo-4-/l,3- -dwuoksolan-2-ylo/-acetaniliid. Czterowodorofuran odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc wytrzasa z chlorkiem metylenu i woda. 45 Warstwe organiczna suszy sie, odparowuje do su¬ cha, pozostalosc rozpuszcza w 25 ml etanoflu i na lazni parowej ogffeewa w ciagu 15 minut do sta¬ nu lekkiego wrzenia. Po ochlodzeniu krystalizuje lj3-dwuWodoro-7-/l,3-dWUoks<)lan-2-ylo/-5-fenylo- 50, -2H-l,4^ben20dwtiazepinon-2 wpostaci graniastoslu- pów o barwie zóltej i temperaturze topnienia 153—154° C.Do roztworu 308 mg (1 milimol) 1,3-dwuwodóro- -7-l,3-dwuoltsolsn-^-ylo/-5-fenyJo-2H-l,4i-b6nzo- M; dwuazepinonu-2 w 5,0 ml czterowodorofuranu do¬ daje flie 30 ml 6 n kwasu soliiego, miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 15 minut, zobojetnia 10 n" roztworem wodnym wodorotlenku potasower go do wartosci pH 6*^7f rozciencza sie woda do eo olrfetocci okolo 16 ml i etotrahuje chlorkiem me¬ tylenu. Wyciag suszy sie, odparowuje do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny ben¬ zenu z heksanem, otrzymujac l,3-dwuwodoro-7-fer- mylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepinon-2 Wposta- es, ci graniastoslupów o barwie zóltej,, topniejacych w temperaturze 159—160° C.Przyklad IV. Mieszanine 1,24 g (4,0 milimo- le)l,3-dwuwodoro-7-/l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-feny- lo-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2, 240 mg (5,0 mili¬ moli) wodorku sodowego w postaci 50% emulsji w oleju i 10 ml dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 5 minut w kapieli lodowej, po czym dodaje 060 mg (5,28 milimoli) siarczanu dwumetylu i mie¬ sza w temperaturze 0° C w ciagu 15 minut. O- trzymana mieszanine wlewa sie do 100 ml lodo¬ watej wody, ekstrahuje eterem, wyciag suszy, od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem 1 pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny ete¬ ru z pentanem, otrzymujac l,3-dwuwodoiro-7-/l,3- dwuoksolan-2-ylo/-l-metylo-5-fenylo-2H-l,4-ben- zódwuazepinon-2 w postaci graniastoslupów o bar¬ wie zóltej, topniejacych w temperaturze 138—139°C.Mieszanine 350 mg (1,08 milimola) 1,3-dwuwodo- ro-7-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-l-metylo-5-fenylo-2H- l,4-benzodwuazepinonu-2, 3,0 ml 6 n kwasu sol¬ nego i 5,0 ml czterowodorofuranu miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 10 molowego KOH az do uzyskania warto¬ sci pH okolo 7^8, rozciencza 10 ml wody, ekstra¬ huje eterem, suszy i odparowuje do sucha. Pozos¬ talosc o konsystencji gur*y i o barwie zóltej oczy¬ szcza sie metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytach z zelu krzemionkowego o wymiarach 20 cm X 20 cm X 2 mm, rozwijajac octanem etylu i wymywajac 10% metanol/ octan etylu. Po odpa¬ rowaniu srodka wymywajacego otrzymuje sie olej o barwie zóltej, a po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny eteru z pantanem otrzymuje sie 1,3-dwu- wodoró-7-fenylo-l-metylo-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepinon-2, stanowiacy bezpostaciowy proszek o barwie zóltej, topniejacy w. temperaturze 123—125* C.Przyklad V. Mieszanine 2,09 g (10,0 mili¬ moli) 4-/2-metylo-l,3-dwuolksolan-2-ylo/ nitroben¬ zenu, 1,67 g (11 milimoli) cyjanku o-chlorobenzylu (utworzonego z chlorku o-chlorobenzylu i cyjanku sodowego w metanolu, jak podano w Mehner, J.Prackt. Chem., 62, 554, 1900) i 10 ml 5,0 M wo¬ dorotlenku sodowego w metanolu, miesza sie w temperaturze pokojowej w kolbie z doszlifowanym korkiem* Mieszanina natychmiast przyjmuje barwe ciemnobrazowa. , Po 4 dniach ciemnobrazowa mieszanine rodziela sie miedzy 75 ml wody i ben¬ zenu. Warstwe wodna poddaje sie ekstrakcji dru¬ ga porcja benzenu. Polaczone warstwy benzenowe przemywa sie woda, suszy i odparowuje* Zywicowata mase chromatografuje sie na zelu krzemionkowym uzywajac benzenu zawierajacego 10 ?/o eteru jako rozpuszczalnika. Otrzymuje sie 3-/ 2-Chlorofenylo/-5-/2-metylo-l,3rdwuoksolan-2-ylo/- benzizoksazol; Po przekrystalizowaniu produktu z metanolu otrzymuje sie substancje w postaci bez¬ barwnych plytek o temperaturze topnienia 72—74° C.RoAwor i0 milimoli 5-/2-metylo-l,3-dwuoksalan- 2-ylo/-3-/2-^hlorofenylo/-2,lHbenzizotoazolu w 35 ml czterowodorofuranu zawierajacego 200 mg 10% palladu na weglu i 2,5 ml trójetyloaminy uwodór-83 080 13 nia sie pod cisnieniem 1 atmosfery, w temperatu¬ rze pokojowej, w ciagu 2 godzin.Katalizator usuwa sie przed odsaczanie. Prze¬ sacz odparowuje sie do sucha. Olejowa pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszanina benzenu i 5 heksanu otrzymujac surowy 2-amino-2,-chloro-5-/ 2-metylo-l,3-dwuoksalan-2-ylo/ benzofenon.Surowy material nastepnie oczyszcza sie chro¬ matograficznie na 50 g tlenku glinowego, eluuje 20% eteru z chlorkiem metylenu otrzymujac 2-a- 10 mino-2'-chlóro-5-/2-metjHlo-l,3-(dwuoksaIlan-2-ylo/ benzofenon.Mieszanine 15,9 g (50 milimoli) 2-amino-2'-chlo- ro-5-/2-metylo-l,3-dwuoksalan-2-ylo/benzofenonu, 10,3 g (60 mildmola) bezwodnika kwasu chlorooctowego 35 i 150 ml benzenu pozostawia sie na noc w tem¬ peraturze 5° C. Benzenowy roztwór przemywa sie nasyconym NaHCOs, a nastepnie woda i po wy¬ suszeniu odparowuje. Pozostalosc przekrystalizo¬ wuje sie z etanolu, otrzymujac 2l-/2-chlorotoenzo- 20 ilo/-2-chloro-4/-/2-metylo-l,3:-dwuoksalano-2-ylo/a- cetanilid.Mieszanine 39 milimoli 2'-/2-chlorobenzoilo/-2- -chloro-4'-/2^metylo-l,3-dwuolk!solan-2-ylo/-acetanili- du i 78 milimoli jodku sodowego w 800 ml acetonu 25 utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1/2 godziny, po czym chlodzi, przesacza i z przesaczu odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem aceton. Pozostalosc stanowiaca su¬ rowy 2'-/2-chlorobeinzoilo/-z-jodo-4f-/2-metylo-l,3- 30 -dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid rozpuszcza sie w 500 ml czterowodorofuranu i otrzymany roztwór do¬ daje do 400 ml cieklego amoniaku w mieszalniku wyposazonym w urzadzenie do chlodzenia stalym dwutlenkiem wetgla. Mieszanine miesza sie w stanie 36 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym pozostawia na noc w celu odparowania nadmiaru amoniaku. Nastepnie odsacza sie nieor¬ ganiczne sole i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem czterowodorofuran, otrzymujac jako ole- 40 ista pozostalosc surowy 2/-/2-chlorobenzoilo/-2-a- mino-4,-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-acetanilid.Produkt ten rozpuszcza sie w 200 ml chlorku me¬ tylenu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, saczy i odparowuje. Pozostalosc w postaci 45 zywicy rozpuszcza sie w minimalnej objetosci eta¬ nolu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu wykrystalizowu- 14 je l,3-dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2- -ylo/-5-/2-chlorofenylo/-2H-l,4-benzodwuazepinon-2.Roztwór 161 mg (0,5 milimola) l,3-dwuwodoro-7- -/2-metylo-l,3-dwuoksolan-2-ylo/-5-/2-chlorofeny- Io/-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 w 1,5 ml 6 N kwa¬ su chlorowodorowego pozostawia sie w temperatu¬ rze pokojowej naokolo 3minuty. Roztwór rozcien¬ cza sie w 10 ml wody i neutralizuje do pH 7—8 uwodnionym wodorotlenkiem .potasowym. Po ek¬ strakcji z cihlorku metylenu i po przekirysitaMzowia- niu z mieszaniny acetonu i heksanu otrzymuje sie 7-acetylo-1,3-dwuwodoro-5-/2-ehlorofenylo/-2H-1,4- -benzodwuazepinon-2 w postaci bezbarwnych gra- niastoslupów o temperaturze topnienia okolo 200°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie 7-acetylo- -l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo-2H-l,4- -benzodwuazepinon-2. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R, Ri i Rz oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodni¬ ki alkilowe, a R3 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 i R5 ozna¬ czaja grupy dajace sie odszczepiac na drodze hy¬ drolizy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze R2 oznacza atom wodoru.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze R3 oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze R oznacza rodnik metylowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 7-acetylo-l,3-dwuwodoro-5-fenylo- -2H-1,4-benzodwazepinon-2.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 7-acetylo-l,3-dwuwodoro-l-metylo- -5-fenyio-2H-l,4,-benzodwuazepinon-2.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie l,3-dwuwodoro-7-formylo-5-fenylo- 2H-l,4-benzodwuazepinon-2.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie 7-acetylo-5-/2-fluorofenyloM,3-dwu- wodoro-2H-l,4-benzodwuazepinon-2.83 080 R- / 0 CH—Ro Wzór —R- Wzór Errata Lam 7, 32 wiersz od góry Jest: zenu z heksanem, otrzymujac 2-amino-5-2-mety- Powinno byc: w ciagu 16 godzin i nastepnie odsacza 5- (2- -metylo- Lam 7, 15 wiersz od góry Jest: do niewielkiej Powinno byc: od niewielkiej Lam 14, 39 wiersz od góry Jest: -2H-1, 4-benzodwazeipiinon-2. Powinno byc: -2H-1, 4-benzodwuazepinon-2.83 080 CH2CN ^^COCHNH2 O D I Wzór 8 Wzór 2o Schemat83 080 ?2 Halo-COCHY (Halo-CH-CO )0 0 I z R2 Wzór 9 Wzór 10 (nizszy Alkilsulfonyl-CH-CO)90 Wzór 11 Ro I .0-R, (Arylsulfonyl-CH-CO)20 R-c( I O Rc Wzór 12 Wzór 13 a l ?2 jl /N-CHC0X' C' u 0 Wzór U Druk Opolskie Zaklady Graficzne im, Jana Langowskiego, w Opolu, zam. 1203-76 110 egz. Cena 10 zl PL PL