Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania znanych triazolobenzodwuazepin o wzorze 1.W szczególnosci niniejszy wynalazek dotyczy wytwarzania 6-fenylo-4H-S-triazolo-[4,3-a] 1,4-benzodwua- zepin. Produkty koncowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa cenne jako srodki usmierzajace i uspakajaja- ce.W znanej klasycznej metodzie triazolobenzodwuazepiny wytwarza sie stosujac benzodwuazepinotion-2, który jest trudno dostepny. Metoda ta daje niska wydajnosc.Sposób wedlug wynalazku pozwala otrzymywac produkty koncowe ze znacznie wyzsza wydajnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie triazolobenzodwuazepiny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe nizsza alkilowa, trójfluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, nizsza alkoksylo- wa lub nizsza alkilotiolowa, R, oznacza atom wodoru lub chlorowca, zas R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa.Stosowane w niniejszym opisie wyrazenie „nizsza grupa alkilowa" odnosi sie do prostolancuchowych lub rozgalezionych reszt weglowodorowych o 1-7, korzystnie 1-4 atomach wegla, jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, izobutylowa butylowa i tym podobne. Wyrazenie „atom chlorowca" odnosi sie do czterech form, bromu, chloru, fluoru i jodu. Wyrazenie „nizsza grupa alkoksylowa" obejmuje reszty acylowe nizszych kwasów alkanokarboksylowych korzystnie o 1-4 atomach wegla, jak np, grupa formylowa, acetylowa, propionylowa i tym podobne. Wyrazenie „nisza grupa alkoksylowa" odnosi sie do prostych i rozgalezionych grup hydrokarbonoksylowych o 1-7. korzystnie 1-4 atomach wegla, h jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa i tym podobne.Znane i cenne zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac 2-cyjano-3H-1,4-benzodwuazepine o ogólnym wzorze 2, w którym R i R, maja wyzej podane znaczenie, reakcji z hydrazydem o ogólnym wzorze R2CO-NHNHj, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie.W korzystnym aspekcie niniejszego wynalazku R w zwiazku wyjsciowym o wzorze 2 oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa, zas R, wystepuje w polozeniu orto pierscienia 5-fenylowego. W ten sposób2 89 891 otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza atom chlorowca lub grupe nitrowa zas R( i R2 maja wyzej podane znaczenie.W przypadku, gdy podstawnik R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, to jest nia korzystnie grupa metylowa., W przypadku/gdy podstawnik R oznacza atom chlorowca, to jest nim korzystnie atom chloru. W przypadku, gdy R! oznacza atom chlorowca, to jest nim korzystnie atom chloru i atom fluoru.Z przebiegu reakcji widac, ze podstawnik w pozycji 1 zwiazku o wzorze 1 odpowiada podstawnikowi R2 w substancji wyjsciowej o wzorze R2 —CO—NHNH2. W przypadku, gdy sie chce wytworzyc produkt o wzorze 1, który w pozycji 1 jest niepodstawiony, to znaczy, w którym R2 oznacza atom wodoru, wtedy poddaje sie odpowiednio benzodwuazepine o wzorze 2 reakcji z formylohydrazydem. W przypadku, gdy sie chce otrzymac zwiazek o wzorze 1, w którym w pozycji 1 wystepuje grupa metylowa, wtedy poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2 z acetylohydrazydem. Dalszymi hydrazydami odpowiednimi do celów niniejszego wynalazku sa propionylohydrazyd, butyrylohydrazyd i podobne.W reakcji benzodwuazepiny o wzorze 2 z hydrazydem o wzorze R2CO—NHNH2, ten ostatni dodaje sie do roztworu zwiazku o wzorze 2. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tego celu sa obojetne, nienukleofilowe, rozpuszczalniki organiczne, jak weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen i ksylen; etery, jak tetrahydrofu* ran, dioksan, dwumetoksyetan i podobne. Po dodaniu zwiazku o wzorze R2CO—NHNH2 do roztworu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, gdyz reakcja pomiedzy zwiazkiem o wzorze 2, a zwiazkiem o wzorze R2CO—NHNH2 najlepiej przebiega w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna.Produkty wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie przez cyjanowanie i nastepne utlenianie odpowiednich 3H—1,4—benzodwuazepin. 3H—1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 3, w którym R i R i maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie najpierw w odpowiednie 2—cyjano—2,3—dihydro—benzodwuazepiny o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R i R, maja wyzej podane znaczenie.Przeprowadzenia zwiazku o wzorze 3 w 2—cyjanowa pochodna o wzorze 4 mozna dokonac traktujac zwiazek o wzorze 3 mieszanina cyjanku metalu alkalicznego, korzystnie cyjanku potasowego, w wodzie z kwasem octowym lodowatym i w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, np. metanolu. Mieszanina cyjanku z kwasem octowym lodowatym wydziela HCN, który dziala jako srodek cyjanujacy. Z drugiej strony cyjanowanie moze równiez zachodzic przez wprowadzenie HCN do roztworu zwiazku o wzorze 3. 2—cyjano—2,3—dihydro—pochodne o wzorze 4 utlenia sie nastepnie do zwiazków o wzorze 2. Odpowiedni¬ mi srodkami utleniajacymi sa: dwutlenek manganu, N—bromobursztynoimid, chinon, chloranil i dwuchlorodwu- cyjanochinon, przy czym korzystny jest dwutlenek manganu. Utlenianie przeprowadza sie celowo w obecnosci obojetnego nienukleofilowego rozpuszczalnika. Przykladem tego rodzaju rozpuszczalników sa weglowodory aromatyczne, jak benzen, toluen i ksylen, etery, jak tetrahydrofuran, dioksan, dwumetoksyetan i podobne.Utlenianie prowadzi sie celowo w temperaturach wyzszych od pokojowej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o powyzszym wzorze 3 sa znane lub mozna je wytworzyc w sposób analogiczny do sposobu wytwarzania znanych zwiazków.Przyklad I. Roztwór 7-chloro-5-fenylo—3H—1,4-benzodwuazepiny, otrzymanej przez utlenienie 128 g 7—chloro—2,3—dihydro—5—fenylo—1H— 1,4-benzodwuazepiny dwutlenkiem manganu w 500 ml tetrahy- drofuranu, chlodzi sie, mieszajac, na lazni wodnej, przy czym jednoczesnie dodaje sie nastepujace roztwory: 88 g cyjanku potasowego w 180 ml wody i 100 ml kwasu octowego lodowatego w 300 ml metanolu. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 400 ml, przy czym zaczyna sie wydzielac produkt. Krystalizacji surowego produktu zachodzi przez rozcienczenie 2 litrami wody i ochlodzenie. Substancje stala oddziela sie i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu z cykloheksanem, przy czym otrzymuje sie 7—chloro—2—cyjano—2,3—dihydro—5—fenylo—1H—1,4—benzodwua¬ zepine w postaci blado zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 181°-183°C (z rozkladem). g tlenku manganu zdyspergowanego w 250 ml benzenu ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, przy czym wydzielajaca sie wode zbiera sie w rozdzielaczu. Nastepnie dodaje sie, mieszajac, 5g 7—chloro—2—cyjano-2,3-dihydro—5-fenylo-1H-1,4-benzodwuazepiny, po czym ogrzewa sie wciagu dalszych 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Substancje stala odsacza sie i przemywa chlorkiem metylenu.Przesacz i ciecz z przemywania zateza sie zólty olej po wprowadzeniu do eteru daje 7—chloro—2—cyjano—5—fe¬ nylo—3H—1,4—benzodwuazepine w postaci blado zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 151°~154'C.Roztwór benzenowy zawierajacy 25 g 7—chloro—2—cyjano—5—fenylo—3H—1,4-benzodwuazepiny, wytworzonej jak opisano wyzej, zadaje sie 10 g acetylohydrazydu, po czym mieszanine reakcyjna zateza sie w ciagu 2 godzin, do objetosci 300 ml. Pozostaly rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje 250 ml 1—butanolu. Roztwór ten ogrzewa sie wciagu 16 godzin pod chlodnica zwrotna a nastepnie89 891 3 zateza pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym produkt wykrystalizowuje w postaci brazowej pasty. Roztarcie jej z eterem, odsaczenie, przemycie woda a nastepnie duza iloscia eteru daje 8—chloro—1—metylo—6—feny- lo—4H—S—triazolo— [4,3—a] —1,4—benzodwuazepine w postaci lekko brazowej substancji krystalicznej o tempe¬ raturze topnienia 227°-230°C.Przyklad II. Mieszanine 50 g dwutlenku manganu w 500 ml benzenu ogrzewa sie, mieszajac, pod chlodnice zwrotna, przy czym wydzielajaca sie wode zbiera sie w rozdzielaczu. Po uplywie 1 godziny dodaje sie mieszajac 5g 7—chloro—2,3—dihydro—5—(2—fluorofenylo)—1H—1,4—benzodwuazepiny i 17 ml kwasu octowe¬ go, po czym ogrzewa sie, mieszajac w ciagu dalszej 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Za pomoca analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej mozrta po tym okresie czasu stwierdzic, czy utlenienie przebiegalo do konca. Dwutlenek manganu odsacza sie i przemywa mieszanine 1 : 1 etanolu z chlorkiem metylenu. Polaczone przesacze i ciecz z przemywania przemywa sie wodnym roztworem weglanu sodowego i woda, odwadnia i odparowuje, otrzymujac oleista pozostalosc.Surowy produkt utlenienia, wytworzony wedlugpowyzszychdanych z 30 g 7—chloro—2,3—dihydro—5—(2- —fluorofenylo)—1H—1,4—benzodwuazepiny, miesza sie ze 100 ml tetrahydrofuranu i zadaje roztworem 19 g cyjanku potasowego w 540 ml wody. Do tego dodaje sie w ciagu 5 minut roztwór 22 ml kwasu octowego i 66 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna uwalnia sie pod zmniejszonym cisnieniem od rozpuszczalnika a otrzymana pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i woda. Faze chlorku metylenu ekstrahuje sie 10% kwasem solnym i odrzuca. Kwasne ekstrakty alkalizuje sie roztworem wodnym wodorotlenku potasowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymana po odwodnieniu i odparowaniu tego roztworu pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z cykloheksanem i otrzymuje 7—chloro—2—cyjano—2,3—dihydro—5—(2—fluo¬ rofenylo)—1H—1,4—benzodwuazepine w postaci blado zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 163°-164°C.Z tego zwiazku w sposób analogiczny jak w przykladzie I otrzymuje sie 8—chloro—6—(o—fluorofenylo)—1- metylo—4H—[4,3—a]—1,4—benzodwuazepine o temperaturze topnienia 202°C—203°C. PL PL PL PL PL PL PL