DE1933986B2 - Verfahren zur herstellung von 2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4- benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4- benzodiazepinderivatenInfo
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Description
NH
Wenn Ri in der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist,
haben die Verbindungen die allgemeine Formel
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und/oder B durch
ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-,
Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß
man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH,
NHR1
(H)
CH3CN
in der Ri, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit mindestens 2 Mol
einer starken anorganischen Säure oder mit etwa 1 Mol eines Alkalihydroxyds umsetzt und die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-5-phenyl-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinderivaten
der allgemeinen Formel
NH
(I)
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
bedeutet und die Benzolringe A und/oder B durch ein ader mehrere Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-,
Mkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können.
Die Verbindungen
Formel
Formel
(I") können auch Isomere der
NH
bilden. Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formel (I) nachstehend als »2-Iminobenzodia-
zepinderivate« bezeichnet
Die 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein
Die 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein
Wasserstoffatom ist, sind als wertvolle Transquilizer
bekannt.
Zur Herstellung der Benzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein Wasserstoffatom ist, wurde bereits das folgende Verfahren beschrieben (vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 [19611S. 4488 bis 4497):
Zur Herstellung der Benzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein Wasserstoffatom ist, wurde bereits das folgende Verfahren beschrieben (vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 [19611S. 4488 bis 4497):
Man setzt ein Aminobenzophenonderivat der allgemeinen
Formel
R-
NH,
C=O
in der R' beispielsweise ein Wasserstoffatom oder
Chloratom ist, mit Hydroxylamin um, wobei das
entsprechende Aminobenzophenonoxim gebildet werden. Dieses wird mit Chloracetylchlorid zu dem
Entsprechenden 2-ChlormethyI-4-phenylquinazo!iri-3-oxyd
umgesetzt, welches mit Ammoniak unter Ringerweiterung in das entsprechende 2-Amino-5-phenyl-3H-14-benzodiazepin-4-oxyd
umgewandet wird. Dieses Jird mit einem Desoxydierungsmittel, z. B. Phosphortrichlorid,
behandelt, wobei das entsprechende 2-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
erhalten wird.
Wie die vorstehenden Angaben zeigen, umfaßt das bekannte Verfahren viele komplizierte Stufen, und die
Ausbeute am Endprodukt ist sehr niedrig, z.B. insgesamt etwa 29,6%. Das bekannte Verfahren ist
somit für die Großherstellung kaum durchführbar.
Das bekannte Verfahren kann ferner nur zur Herstellung der 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in
denen Ri ein Wasserstoffatom ist, angewendet werden,
während die 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen R1 ein Alkylrest ist, nach diesem Verfahren nicht
herstellbar sind.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinderivaten
der allgemeinen Formel gen der allgemeinen Formel
2 s
NH
(D
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und/oder B durch ein
oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 s
NHR1
C=N-CH1CN
(111)
NHR1
C=O
B :j
in der Ri die obengenannte Bedeutung hat und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten
der obengenannten Art enthalten können, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV R2NH2, in der R2 ein
Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Hydroxyalkylrest oder Aralkylrest ist, zu Verbindungen der allgemeinen
Formel
NHR,
= N-R1
(V)
in der Ri, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit mindestens 2 Mol
einer starken anorganischen Säure oder mit etwa t Mol eines Alkalihydroxyds umsetzt und die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (H) sind neue Verbindungen und können nach einem
verfahren hereestellt werden, bei dem man Verbindunin der Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben
und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der obengenannten Art enthalten können,
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen (V) mit Aminoacetonitril umsetzt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht es, die gewünschten 2-Iminobenzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel (I) leicht in viel höherer Ausbeute (z. B. wenigstens etwa 50%, in den meisten Fällen mehr
als 70%) in einer geringeren Zahl von Stufen als beim bekannten Verfahren aus dem gleichen Aminobenzophenonderivat
wie beim bekannten Verfahren herzustellen und ist daher vom Standpunkt der großtechnischen
Durchführbarkeit wesentlich vorteilhafter.
Ferner ermöglicht das Verfahren gemäß der Erfindung die Herstellung von l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivaten
(d. h. Verbindungen der Formel [IJ in der Ri ein Alkylrest ist).
Als Alkylreste, für die Ri in den vorstehenden Formeln steht, werden solche mit 1 bis 6 C-Atomen
bevorzugt.
Die in der weiter oben beschriebenen Weise hergestellten «-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilderi·
vate (II) können nach üblichen Methoden, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch
und Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und abschließendes Abdampfen
des Lösungsmittels, isoliert werden. Es ist jedoch auch möglich, das Reaktionsgemisch als solches als
Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäß der Erfindung zu verwenden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können zwei Isomere bilden, nämlich die syn-Form einerseits
und die anti-Form andererseits. Diese Verbindungen können somit als Gemisch der beiden Isomeren anfallen.
Das Gemisch der beiden Isomeren kann zwar in die einzelnen Isomeren nach an sich bekannten Methoden
zerlegt werden, z. B. durch fraktionierende Kristallisation des Gemisches, jedoch ist es beim Verfahren gemäß
der Erfindung und auch bei der Herstellung des Ausgangsmaterials für dieses Vei fahren nicht notwendig,
vom Standpunkt der Großherstellung diese beiden Isomeren zu trennen, weil Verbindungen der allgemeinen
Formel (II) unabhängig von ihrer Form in der nächsten Stufe verwendet werden können. Natürlich
können jedoch auch die einzelnen isolierten Isomeren, d. h. die anti-Form oder die syn-Form für das
Zwischenprodukt, verwendet werden.
Starke anorganische Säuren für die Ringschlußreaktion
sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphor säure, insbesondere Salzsäure. Die Säure wird vorzugsweise
in einer Menge von etwa 20 Mol pro Mol der Ä-Phenylbenzylidenaminoacetonitrile (II) verwendet
AlkaJihydroxyde für die Ringschlußreaktion sind z. B.
Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Die Säuren werden für die Reaktion bevorzugt Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere
Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure und
Propionsäure.
Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis 300C,
kann jedoch gegebenenfalls über oder unter diesem Bereich liegen.
Die auf diese Weise hergestellten Benzodiazeplnderivate
der allgemeinen Formel (I) können in Form von freien Basen oder geeigneten Salzen (z. B. in Form des
Hydrochlorids, Sulfats, Acetats) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Abdestillieren des
Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und
abschließendes Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.
Von den Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel (I) sind die l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivate,
d. h. die Verbindungen (I), in denen Ri ein Alkylrest ist, neue Verbindungen. Sie können als Beruhigungsmittel
oder Tranquilizer, Muskelrelaxantien und antikonvulsive Mittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile
verhalten sich zu Raumteile wie Gramm zu cm3.
Eine Lösung von 2,7 Teilen des öligen 2-Amino-5-chlor-Ä-phenylbenzylidenaminoacetonitrils
in 20 Raumteilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Nach 30 Minuten
werden die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt. Die Kristalle werden in eine 10%ige wäßrige Ammoniaklösung
gegeben. Hierbei wird 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
als weißes Granulat vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C erhalten. Ausbeute: 71 %.
Elementaranalyse für C15H12CIN3:
Berechnet: C 66,79, H 4,48 N 15,58%;
gefunden: C 66,77, H 4,06, N 15,53%.
gefunden: C 66,77, H 4,06, N 15,53%.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 6,1 Raumteilen Monoäthanolamin und 1,2
Teilen 2-Methyl-imidazolhydrochlorid wird 2 Stunden
auf 125 bis 1300C erhitzt Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zum erhaltenen Gemisch gegeben, wobei
2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von blaß-gelben Kristallen vom Schmelzpunkt
122 bis 125° C ausgefällt wird. Ausbeute: 2,6 Teile (95%).
Die so erhaltenen Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die
anschließende Reaktion verwendet werden.
Zur genaueren Identifizierung der Kristalle wird nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan an einer kleinen Menge der Kristalle der
ro Schmelzpunkt bestimmt und die Elementaranalyse durchgeführt Hierbei werden folgende Ergebnisse
erhalten:
Schmelzpunkt 125 bis 126° C
Schmelzpunkt 125 bis 126° C
Elementaranalyse für C15H15CIN2O:
Berechnet: C 65,57, H 5,50, N 10,20%;
gefunden: C 6532, H 5,47, N 10,14%.
Berechnet: C 65,57, H 5,50, N 10,20%;
gefunden: C 6532, H 5,47, N 10,14%.
Zu einer Lösung von 5,5 Teilen 2-Amino-5-chlor-«- phenylbenzylidenaminoäthanol und 9,8 Teilen
2-MethylimidazoI in 150 Raumteilen Methanol werden 9,2 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das
Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum
Rückstand werden 100 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als gelbe ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial
für die anschließende Umsetzung geeignet
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei
Kristalle erhalten werden. Die Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt
110 bis 112°C. Dies entspricht einem der beiden
Isomeren.
Elementaranalyse für C15H12CIN3:
Berechnet: C 66,79, H 4,48, N 15,58%;
gefunden: C 66,54, H 4,50, N 15,47%.
Berechnet: C 66,79, H 4,48, N 15,58%;
gefunden: C 66,54, H 4,50, N 15,47%.
Zu einer Lösung von 270 Teilen des öligen 2-Amino-5-chlor-«-phenylbenzylidenaminoacetonitriIs
in 6 Raumteilen Äthanol werden 1000 Raumteile N-KOH-Lösung in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das
Äthanol wird bei etwa 400C unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abdcstilliert und der Rückstand aus
Methanol umkristallisiert Hierbei wird 2-Amino-7-chlor-S-phenyl-SH-l^-benzodiazepin
in einer Ausbeute von 45% erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse dieses Produkts sind identisch mit den
entsprechenden Werten des Endprodukts von Beispiel 1.
Eine Lösung von 2,8 Teilen des öligen 2-Amino-5-nitro-oc-phenylbenzylidenaminoacetonitrils
in 30 Raumteilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Nach einer Stunde
werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Hierbei wird 2-Amino-7-nitro-5-
pheny!-3H-1 ^-benzodiazepindihydrochlorid vom
Schmelzpunkt 234 bis 235° C (Zers.) erhalten. Wenn die
Kristalle in eine 10%ige wäßrige Ammoniaklösung gegeben werden, werden Kristalle von freiem 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
erhalten. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran wird gelbes Granulat vom Schmelzpunkt 227 bis 228° C (Zers.) in
einer Ausbeute von 93% erhalten.
Elementaranalyse fürCi
Berechnet: C 64,27, H 4,32, N 19,91%; gefunden: C 64,48, H 4,47, N 19,77<>/o.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon,
6,1 Raumteilen Monoäthanolamin und 1,2 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird 2 Stunden
auf 120° C erhitzt Nach Abkühlung wird das erhaltene Reaktionsgemisch zu 50 Raumteilen Wasser gegeben,
wobei 2-Amino-5-nitΓO-α-phenylbenzylideπaminoäthanol
in Form von Kristallen ausgefällt wird. Diese Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung als
Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet werden. Ausbeute: 2,7 Teile (96%).
Zur Identifizierung wird an einer kleinen Menge der Kristalle nach Umkristallisation aus Benzol der
Schmelzpunkt bestimmt und die Elementaranalyse durchgeführt.
Schmelzpunkt: 151 bis 152°C (gelbe Nadeln).
Schmelzpunkt: 151 bis 152°C (gelbe Nadeln).
Elementaranalyse für C15H15N3O3:
Berechnet: C63,15, H 5,30, N 14,73%;
gefunden: C 62,94, H 5,08, N 14,56%.
Berechnet: C63,15, H 5,30, N 14,73%;
gefunden: C 62,94, H 5,08, N 14,56%.
Zu einer Lösung von 14,3 Teilen 2-Amino-5-nitro-«- phenylbenzylidenaminoäthanol und 24,6 Teilen 2-Methylimidazol
in 400 Raumteilen Äthanol werden 23,1 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das
Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum
Rückstand werden 500 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmittel
abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-nitro-oc-phenylbenzyüdenaminoacetonitril
als rote ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Produkt ist als
solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge Methanol zu einer geringen Menge des oben genannten
Öls gegeben, wobei sich gelbe Kristalle abscheiden. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden gelbe
Prismen vom Schmelzpunkt 154 bis 155° C erhalten.
Elementaranalyse fürCi5Hi2N4O2:
Berechnet: C 64,27, H 4,32, N 1939%;
gefunden: C 64,56, H 4,54, N 1935%.
Berechnet: C 64,27, H 4,32, N 1939%;
gefunden: C 64,56, H 4,54, N 1935%.
Diese Prismen entsprechen einem der beiden Isomerea
1,4 Teile des öligen 2-Methylamino-5-chlor-*-phenylbenzylidenaminoacetonitrils
werden unter Kühlung zu Äthanol gegeben, das 10% trockenes Chlorwasserstoffgas
enthalt Das Gemisch wird 1,5 Stunden stehengelassea Hierbei wird T^hlor^Mrnino-l-methyl-S-phenyl-23-dihvdro-IH-1,4-benzodiazepindihydrochlorid
vom Schmelzpunkt 198 bis 200° C (Zers.) in einer Ausbeute von 79% erhalten.
Elementaranalyse für Ci6Hi6CbN3(Ci6HMClN3 · 2 HCl):
Berechnet: C 53,87, H 4,52, N 11,79%;
gefunden: C 53,92, H 4,88, N 11,27%.
gefunden: C 53,92, H 4,88, N 11,27%.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 10 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon,
25 Teilen Monoäthanolamin und 4,8 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird 2 Stunden
bei 130°C gehalten. Nach Abkühlung werden 100 Teile Wasser dem Gemisch zugesetzt Das wäßrige Gemisch
wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Methylamino-5-chlor-tx-phenylbenzylidenaminoäthanol
in einer Ausbeute von 11 Teilen (96%) erhalten. Dieses Produkt ist
als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion geeignet
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus η-Hexan umkristallisiert wobei gelbe
Stäbchen vom Schmelzpunkt 98 bis 99° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C16H17N2OCI:
Berechnet: C 66,54, H 533, N 9,70%;
gefunden: C 66,65, H 5,82, N 9,48%.
Berechnet: C 66,54, H 533, N 9,70%;
gefunden: C 66,65, H 5,82, N 9,48%.
Zu einer Lösung von 8,4 Teilen des öligen 2-Methylamino-5-chloΓ-«-phenylbenzylidenaminoäthanols
und 14,7 Teilen 2-Methylimidazol in 150 Raumteilen Äthanol werden 133 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat
gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Zum Rückstand wird Wasser gegebea Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmittel
abdestilliert wird. Hierbei werden 8,2 Teile 2-Methylamino-S-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als gelbe ölige Substanz in einer Ausbeute von 99% erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere
Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendbar.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus Methanol umkristallisiert, wobei gelbe
Flocken vom Schmelzpunkt 127 bis 128° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C16H14CIN3:
Berechnet: C 67,72, H 437, N 14,81%;
gefunden: C 67,78, H 4,91, N 14,73%.
gefunden: C 67,78, H 4,91, N 14,73%.
Diese Flocken entsprechen der anti-Form. Wenn di Mutterlauge eingeengt und stehengelassen wird, we^
den gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 103 bis 104° q erhalten.
Elementaranalyse für Ci6Hi«ClN3:
Berechnet: C 67,72, H 437, N 14,81%;
gefunden: C 67,72, H 433, N 14,88%.
Berechnet: C 67,72, H 437, N 14,81%;
gefunden: C 67,72, H 433, N 14,88%.
Diese Nadeln entsprechen der syn-Form.
Beispiel 5
Beispiel 5
Eine Lösung von 2^ Teilen des öligen 2-Amino-«|
phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 25 Raumteilej Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffga
unter Kühlung mit Eis gesättigt Die Lösung wird
Stunde stehengelassen und dann unter verminderter Druck bei einer Temperatur von 30° C oder darunter au
Stunde stehengelassen und dann unter verminderter Druck bei einer Temperatur von 30° C oder darunter au
ΑΠ9 5Π/4
55
die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt Das Konzentrat wird in eine 15% ige wäßrige Ammoniaklösung
gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Hierbei wird 2-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 217
bis 218° C (Zers.) in einer Ausbeute von 70% erhalten.
Elementaranalyse fürCi5Hi3N3:
Berechnet: C 76,57, H 5,57, N 17,86%;
gefunden: C 76,47, H 5,55, N 17,79%.
Berechnet: C 76,57, H 5,57, N 17,86%;
gefunden: C 76,47, H 5,55, N 17,79%.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 10 Teilen 2-Aminobenzophenon, 30 Teilen Monoäthanolamin und 5,7 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid
wird 1 Stunde auf 160° C erhitzt Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zum Reaktionsgemisch
gegeben, wobei 2-Amino-«-phenyIbenzylidenaminoäthanol
in Form von Kristallen in quantitativer Ausbeute ausgefällt wird. Diese Kristalle können als
solche ohne weitere Reinigung für die anschließende Reaktion verwendet werden.
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einem Gemisch von Benzol und Hexan
umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1100C erhalten werden.
Elementaranalyse für C15H16N2O:
Berechnet: C 74,97, H 6,71, N 11,66%;
gefunden: C 75,00, H 6,72, N 11,39%.
gefunden: C 75,00, H 6,72, N 11,39%.
Die Kristalle sind ein Gemisch der syn- und anti-Formen. Wenn sie mehrmals einer fraktionierenden
Kristallisation unterworfen werden, wird das Gemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt Eines dieser
Isomeren hat die Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 119°C, während das andere
Isomere die Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 116,50C hat Die Werte der Elementaranalyse
jedes Isomeren stimmen mit den berechneten Werten überein.
Zu einer Lösung von 2,4 Teilen der Kristalle von 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoäthanol und 43 Teilen
2-Methylimidazol in 50 Raumteiler Äthanol werden 4,6 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das
Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird Zum
Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei
wird 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als
ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung
als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet
37 Teile des öligen 2-Amino-5-methyl-α-phenylbenzylidenaminoacetonitrils
werden in 200 Raumteilen Methanol gelöst Die Lösung wird unter Kühlung mit Eis mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt,
worauf das Gemisch eine Stunde stehengelassen wird Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa
ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt Das Konzentrat wird in 700 Teile einer konzentrierten
wäßrigen Ammoniaklösung gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Hierbei wird 2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten, die au:
Äthanol umkristallisiert werden. Hierbei werden 23,i Teile blaßgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 222 bv.
223°C (Zers.) erhalten. Ausbeute: 63%.
Eiementaranalyse für C16H15N3:
Berechnet: C 77,08, H 6,60, N 16,86%;
gefunden: C 77,24, H 6,08, N 16,67%.
Berechnet: C 77,08, H 6,60, N 16,86%;
gefunden: C 77,24, H 6,08, N 16,67%.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestell· werden:
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure und anschließend 16,4
Teile 2-Methylimidazol gegeben. Das Gemisch wire unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-Methyl
amidazolsulfat erhalten wird Zum Rückstand werden 423 Teile 2-Amino-5-methylbenzophenon und 122 Teile
Monoäthanolamin gegeben, worauf 3,5 Stunden aul 1300C erhitzt wird Nach Abkühlung wird das Gemisch
in 1000 Teile Eiswasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird Der Chloroformextrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird Der Rückstand wird mit Petroläther
behandelt, wobei 2-Amino-5-methyl-«-phenylbenzylidenaminoäthanol
in Form von blaßgelben Kristallen in einer Ausbeute von 40 Teilen (80%) erhalten wird. Diese
Kristalle sind als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion
geeignet
Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan
umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 72 bis 73°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C16H18N2O:
Berechnet: C 75,66, H 7,13, N 11,02%;
gefunden: C 75,73, H 7,08, N 11,08%.
Berechnet: C 75,66, H 7,13, N 11,02%;
gefunden: C 75,73, H 7,08, N 11,08%.
In einer Lösung von 68,5 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 74 Teilen 2-Methylimidazoi in 700
Raumteilen Methanol werden 38,2 Teile 2-Amino-5-methyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol
gelöst Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Athylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird mit
Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert Hierbei wird 2-Amino-5-methyl-«-phenyI-benzylidenaminoacetonitril
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Das öl ist als solches ohne
weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 Teilen des öligen 2-Amino-5-methoxy-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 50 Teilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat in eine wäßrige Ammoniaklösung gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird Hierbei wird 2-An^ino-7-methoxy-5-phenyl-3H-I,4-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen erhalten. Die Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert wobei blaßeel-
Eine Lösung von 10 Teilen des öligen 2-Amino-5-methoxy-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 50 Teilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat in eine wäßrige Ammoniaklösung gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird Hierbei wird 2-An^ino-7-methoxy-5-phenyl-3H-I,4-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen erhalten. Die Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert wobei blaßeel-
be Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185° C erhalten
werden. Ausbeute: 80%.
Elementaranalyse für C16H15N3O:
Berechnet: C 72,43, H 5,70, N 15,84%; s
Berechnet: C 72,43, H 5,70, N 15,84%; s
gefunden: C 72,47, H 5,87, N 15,69%.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:
Ein homogenes Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5-methoxybenzophenon,
49 Teilen Monoäthanolamin und 103 Teilen 2-Methylimidazolsulfat wird 2,5 Stunden auf
1300C erhitzt Nach Abkühlung wird das Gemisch zu
500 Teilen kaltem Wasser gegeben, worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Der Äthylätherextrakt wird
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert Hierbei wird 2-Amino-5-methoxy-«-phenylbenzylidenaminoäthanol
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese ölige Substanz eignet
sich als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung.
Eine Lösung von 1,35 Teilen des öligen 2-Amino-5-methoxy-fc-phenylbenzylidenaminoäthanols,
23 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 2,46 Teilen 2-Methylimidazol
in 10 Raumteilen Methanol wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt worauf das Lösungsmittel
abdestilliert wird. Nach Zugabe von 50 Raumteilen Wasser zum Rückstand wird das Gemisch mit
Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-methoxy-α-phenylbenzylidenaminoacetonitril
als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses öl ist als solches ohne weitere
Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet
Eine Lösung von 16,6 Teilen des öligen 2-Amino-5-tnfluormethyl-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils
in 60 Raumteilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt wobei
2-AInino-5-phenyl-7-trifluoΓrnethyl-3H-l,4-benzodiazepindihydrochlorid
ausgefällt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet Die
Mutterlauge wird einige Zeit stehengelassen, wobei weitere Kristalle des Hydrochloride erhalten werden.
Auf die beschriebene Weise werden insgesamt 13 Teile
des Dihydrochlorids vom Schmelzpunkt 215 bis 223°C (Zers.) erhalten. so
Das in der beschriebenen Weise erhaltene Dihy drochlorid wird unter Rühren in eine 10%ige wäßrigi
Ammoniaklösung gegossen. Nach 30 Minuten werde die ausgefällten Kristalle von 2-Amino-5-phenyl-7-tri
fluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin abfiltriert, mit Wai
ser gewaschen und getrocknet Die Kristalle werden au: einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristalli
siert, wobei farblose Flocken vom Schmelzpunkt 190 bi:
193° C (braun bei 18O0C) in einer Ausbeute von 9,1
Teilen (58%) erhalten werden.
Elementaranalyse für C16H12F3N3: Berechnet: C 63,36, H 3,99, N 13,86%;
gefunden: C 63,25, H 3,99, N 13,79%.
Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestell werden:
Zu 100 Raumteilen Methanol werden 5,9 Teil konzentrierte Schwefelsäure gegeben, worauf allmäh
lieh 9,8 Teile 2-Methylimidazol zugesetzt werden. Da;
Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trocken eingedampft. Zum Rückstand werden 15 Teile 2-Amino
5-trifluormethylbenzophenon und 60 Raumteile Mono
äthanolamin gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden au; 1300C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch in 2(X
Teile kaltes Wasser gegossen, worauf mit Tetrachlor kohlenstoff extrahiert wird. Der Tetrachlorkohlenstoff
extrakt wird mit Wasser gut gewaschen und übei Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmitte
abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-trifluormethyl-oc-phenylbenzylidenaminoäthanol
als rötlichgelbe ölige Substanz in fast quantitativer Ausbeute erhalten Diese ölige Substanz ist als solche ohne weitere
Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließend Umsetzung verwendbar.
Zu einer Lösung von 20 Teilen des öligen 2-Amino-5-trifluormethyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanols
in 35C Raumteilen Methanol werden 28 Teile 2-Methylimida
zoi und 26,3 Teile Aminoacetonitriihydrogensulfa)
gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückflut erhitzt und das Methanol anschließend abdestilliert
Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mi Äthyläther extrahiert wird. Die Äthylätherschicht wire
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock net, worauf der Äthyläther abdestilliert wird. Hierbe
wird 2-Amino-5-trifluormethyl-«-phenylbenzylidenami noacetonitril als ölige Substanz in fast quantitative
Ausbeute erhalten. Diese Substanz ist als solche ohm weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für di(
anschließende Umsetzung verwendbar.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Tmino-5-phenyll,2-dihydro-3H-lr4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen FormelNH(DWenn in der vorstehenden Formel (I) Ri ein Alkylrest ist, haben die Verbindungen die allgemeine Formel
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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