DE1933986B2

DE1933986B2 - Verfahren zur herstellung von 2-imino-5-phenyl-1,2-dihydro-3h-1,4- benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: DE1933986B2
Application number: DE19691933986
Authority: DE
Inventors: Kanji; Masuda Toru; Nishinomiya; Kuwada Yutaka Ashiya; Hyogo Meguro (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-07-08
Filing date: 1969-07-04
Publication date: 1976-03-11
Also published as: DK137495B; DE1966616A1; DE1954808A1; NL6910465A; GB1281201A; CH528519A; DE1933986A1; US3687941A; FR2012491A1; DE1954808B2; CA945548A; BE735759A; DE1954808C3; DK137495C; NO123896B; NL156695B; PH10699A; SE348473B

Description

NH

Wenn Ri in der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist, haben die Verbindungen die allgemeine Formel

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und/oder B durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH,

NHR₁

(H)

CH₃CN

in der Ri, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit mindestens 2 Mol einer starken anorganischen Säure oder mit etwa 1 Mol eines Alkalihydroxyds umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-5-phenyl-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

NH

(I)

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und/oder B durch ein ader mehrere Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Mkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können.

Die Verbindungen
Formel

(I") können auch Isomere der

NH

bilden. Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Formel (I) nachstehend als »2-Iminobenzodia-

zepinderivate« bezeichnet
Die 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein

Wasserstoffatom ist, sind als wertvolle Transquilizer bekannt.
Zur Herstellung der Benzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein Wasserstoffatom ist, wurde bereits das folgende Verfahren beschrieben (vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 [19611S. 4488 bis 4497):

Man setzt ein Aminobenzophenonderivat der allgemeinen Formel

R-

NH,

C=O

in der R' beispielsweise ein Wasserstoffatom oder

Chloratom ist, mit Hydroxylamin um, wobei das entsprechende Aminobenzophenonoxim gebildet werden. Dieses wird mit Chloracetylchlorid zu dem Entsprechenden 2-ChlormethyI-4-phenylquinazo!iri-3-oxyd umgesetzt, welches mit Ammoniak unter Ringerweiterung in das entsprechende 2-Amino-5-phenyl-3H-14-benzodiazepin-4-oxyd umgewandet wird. Dieses Jird mit einem Desoxydierungsmittel, z. B. Phosphortrichlorid, behandelt, wobei das entsprechende 2-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin erhalten wird.

Wie die vorstehenden Angaben zeigen, umfaßt das bekannte Verfahren viele komplizierte Stufen, und die Ausbeute am Endprodukt ist sehr niedrig, z.B. insgesamt etwa 29,6%. Das bekannte Verfahren ist somit für die Großherstellung kaum durchführbar.

Das bekannte Verfahren kann ferner nur zur Herstellung der 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen Ri ein Wasserstoffatom ist, angewendet werden, während die 2-Iminobenzodiazepinderivate (I), in denen R₁ ein Alkylrest ist, nach diesem Verfahren nicht herstellbar sind.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel gen der allgemeinen Formel

2 s

NH

(D

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die Benzolringe A und/oder B durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel 4 s

NHR₁

C=N-CH₁CN

(111)

NHR₁

C=O

B :j

in der Ri die obengenannte Bedeutung hat und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der obengenannten Art enthalten können, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV R2NH2, in der R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, Hydroxyalkylrest oder Aralkylrest ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel

NHR,

= N-R₁

(V)

in der Ri, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit mindestens 2 Mol einer starken anorganischen Säure oder mit etwa t Mol eines Alkalihydroxyds umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (H) sind neue Verbindungen und können nach einem verfahren hereestellt werden, bei dem man Verbindunin der Ri und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und die Benzolringe A und B einen oder mehrere Substituenten der obengenannten Art enthalten können, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen (V) mit Aminoacetonitril umsetzt.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht es, die gewünschten 2-Iminobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) leicht in viel höherer Ausbeute (z. B. wenigstens etwa 50%, in den meisten Fällen mehr als 70%) in einer geringeren Zahl von Stufen als beim bekannten Verfahren aus dem gleichen Aminobenzophenonderivat wie beim bekannten Verfahren herzustellen und ist daher vom Standpunkt der großtechnischen Durchführbarkeit wesentlich vorteilhafter.

Ferner ermöglicht das Verfahren gemäß der Erfindung die Herstellung von l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivaten (d. h. Verbindungen der Formel [IJ in der Ri ein Alkylrest ist).

Als Alkylreste, für die Ri in den vorstehenden Formeln steht, werden solche mit 1 bis 6 C-Atomen bevorzugt.

Die in der weiter oben beschriebenen Weise hergestellten «-Phenylbenzylidenaminoacetonitrilderi· vate (II) können nach üblichen Methoden, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch und Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und abschließendes Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden. Es ist jedoch auch möglich, das Reaktionsgemisch als solches als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäß der Erfindung zu verwenden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können zwei Isomere bilden, nämlich die syn-Form einerseits und die anti-Form andererseits. Diese Verbindungen können somit als Gemisch der beiden Isomeren anfallen.

Das Gemisch der beiden Isomeren kann zwar in die einzelnen Isomeren nach an sich bekannten Methoden zerlegt werden, z. B. durch fraktionierende Kristallisation des Gemisches, jedoch ist es beim Verfahren gemäß der Erfindung und auch bei der Herstellung des Ausgangsmaterials für dieses Vei fahren nicht notwendig, vom Standpunkt der Großherstellung diese beiden Isomeren zu trennen, weil Verbindungen der allgemeinen Formel (II) unabhängig von ihrer Form in der nächsten Stufe verwendet werden können. Natürlich können jedoch auch die einzelnen isolierten Isomeren, d. h. die anti-Form oder die syn-Form für das Zwischenprodukt, verwendet werden.

Starke anorganische Säuren für die Ringschlußreaktion sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphor säure, insbesondere Salzsäure. Die Säure wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 20 Mol pro Mol der Ä-Phenylbenzylidenaminoacetonitrile (II) verwendet

AlkaJihydroxyde für die Ringschlußreaktion sind z. B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.

Die Säuren werden für die Reaktion bevorzugt Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure und Propionsäure.

Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis 30⁰C, kann jedoch gegebenenfalls über oder unter diesem Bereich liegen.

Die auf diese Weise hergestellten Benzodiazeplnderivate der allgemeinen Formel (I) können in Form von freien Basen oder geeigneten Salzen (z. B. in Form des Hydrochlorids, Sulfats, Acetats) nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch, Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel und abschließendes Abdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.

Von den Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel (I) sind die l-Alkyl-2-iminobenzodiazepinderivate, d. h. die Verbindungen (I), in denen Ri ein Alkylrest ist, neue Verbindungen. Sie können als Beruhigungsmittel oder Tranquilizer, Muskelrelaxantien und antikonvulsive Mittel verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteile wie Gramm zu cm³.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2,7 Teilen des öligen 2-Amino-5-chlor-Ä-phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 20 Raumteilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Nach 30 Minuten werden die abgeschiedenen Kristalle abgetrennt. Die Kristalle werden in eine 10%ige wäßrige Ammoniaklösung gegeben. Hierbei wird 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin als weißes Granulat vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C erhalten. Ausbeute: 71 %.

Elementaranalyse für C15H12CIN3:

Berechnet: C 66,79, H 4,48 N 15,58%;
gefunden: C 66,77, H 4,06, N 15,53%.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 2,3 Teilen 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 6,1 Raumteilen Monoäthanolamin und 1,2 Teilen 2-Methyl-imidazolhydrochlorid wird 2 Stunden auf 125 bis 130⁰C erhitzt Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zum erhaltenen Gemisch gegeben, wobei 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von blaß-gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 122 bis 125° C ausgefällt wird. Ausbeute: 2,6 Teile (95%). Die so erhaltenen Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet werden.

Zur genaueren Identifizierung der Kristalle wird nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan an einer kleinen Menge der Kristalle der ro Schmelzpunkt bestimmt und die Elementaranalyse durchgeführt Hierbei werden folgende Ergebnisse erhalten:
Schmelzpunkt 125 bis 126° C

Elementaranalyse für C15H15CIN2O:
Berechnet: C 65,57, H 5,50, N 10,20%;
gefunden: C 6532, H 5,47, N 10,14%.

Zu einer Lösung von 5,5 Teilen 2-Amino-5-chlor-«- phenylbenzylidenaminoäthanol und 9,8 Teilen 2-MethylimidazoI in 150 Raumteilen Methanol werden 9,2 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 100 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als gelbe ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet

Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden. Die Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 110 bis 112°C. Dies entspricht einem der beiden Isomeren.

Elementaranalyse für C15H12CIN3:
Berechnet: C 66,79, H 4,48, N 15,58%;
gefunden: C 66,54, H 4,50, N 15,47%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 270 Teilen des öligen 2-Amino-5-chlor-«-phenylbenzylidenaminoacetonitriIs in 6 Raumteilen Äthanol werden 1000 Raumteile N-KOH-Lösung in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das

Äthanol wird bei etwa 40⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird abdcstilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert Hierbei wird 2-Amino-7-chlor-S-phenyl-SH-l^-benzodiazepin in einer Ausbeute von 45% erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse dieses Produkts sind identisch mit den entsprechenden Werten des Endprodukts von Beispiel 1.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,8 Teilen des öligen 2-Amino-5-nitro-oc-phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 30 Raumteilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Nach einer Stunde werden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Hierbei wird 2-Amino-7-nitro-5-

pheny!-3H-1 ^-benzodiazepindihydrochlorid vom

Schmelzpunkt 234 bis 235° C (Zers.) erhalten. Wenn die Kristalle in eine 10%ige wäßrige Ammoniaklösung gegeben werden, werden Kristalle von freiem 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin erhalten. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran wird gelbes Granulat vom Schmelzpunkt 227 bis 228° C (Zers.) in einer Ausbeute von 93% erhalten.

Elementaranalyse fürCi

Berechnet: C 64,27, H 4,32, N 19,91%; gefunden: C 64,48, H 4,47, N 19,77<>/o.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 2,4 Teilen 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 6,1 Raumteilen Monoäthanolamin und 1,2 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird 2 Stunden auf 120° C erhitzt Nach Abkühlung wird das erhaltene Reaktionsgemisch zu 50 Raumteilen Wasser gegeben, wobei 2-Amino-5-nitΓO-α-phenylbenzylideπaminoäthanol in Form von Kristallen ausgefällt wird. Diese Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendet werden. Ausbeute: 2,7 Teile (96%).

Zur Identifizierung wird an einer kleinen Menge der Kristalle nach Umkristallisation aus Benzol der Schmelzpunkt bestimmt und die Elementaranalyse durchgeführt.
Schmelzpunkt: 151 bis 152°C (gelbe Nadeln).

Elementaranalyse für C15H15N3O3:
Berechnet: C63,15, H 5,30, N 14,73%;
gefunden: C 62,94, H 5,08, N 14,56%.

Zu einer Lösung von 14,3 Teilen 2-Amino-5-nitro-«- phenylbenzylidenaminoäthanol und 24,6 Teilen 2-Methylimidazol in 400 Raumteilen Äthanol werden 23,1 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 500 Raumteile Wasser gegeben. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-nitro-oc-phenylbenzyüdenaminoacetonitril als rote ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.

Zur Identifizierung wird eine geringe Menge Methanol zu einer geringen Menge des oben genannten Öls gegeben, wobei sich gelbe Kristalle abscheiden. Durch Umkristallisation aus Äthanol werden gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 154 bis 155° C erhalten.

Elementaranalyse fürCi5Hi2N4O2:
Berechnet: C 64,27, H 4,32, N 1939%;
gefunden: C 64,56, H 4,54, N 1935%.

Diese Prismen entsprechen einem der beiden Isomerea

Beispiel 4

1,4 Teile des öligen 2-Methylamino-5-chlor-*-phenylbenzylidenaminoacetonitrils werden unter Kühlung zu Äthanol gegeben, das 10% trockenes Chlorwasserstoffgas enthalt Das Gemisch wird 1,5 Stunden stehengelassea Hierbei wird T^hlor^Mrnino-l-methyl-S-phenyl-23-dihvdro-IH-1,4-benzodiazepindihydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 200° C (Zers.) in einer Ausbeute von 79% erhalten.

Elementaranalyse für Ci6Hi6CbN3(Ci6HMClN3 · 2 HCl): Berechnet: C 53,87, H 4,52, N 11,79%;
gefunden: C 53,92, H 4,88, N 11,27%.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 10 Teilen 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 25 Teilen Monoäthanolamin und 4,8 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird 2 Stunden bei 130°C gehalten. Nach Abkühlung werden 100 Teile Wasser dem Gemisch zugesetzt Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Methylamino-5-chlor-tx-phenylbenzylidenaminoäthanol in einer Ausbeute von 11 Teilen (96%) erhalten. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion geeignet

Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus η-Hexan umkristallisiert wobei gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 98 bis 99° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C16H17N2OCI:
Berechnet: C 66,54, H 533, N 9,70%;
gefunden: C 66,65, H 5,82, N 9,48%.

Zu einer Lösung von 8,4 Teilen des öligen 2-Methylamino-5-chloΓ-«-phenylbenzylidenaminoäthanols und 14,7 Teilen 2-Methylimidazol in 150 Raumteilen Äthanol werden 133 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand wird Wasser gegebea Das wäßrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei werden 8,2 Teile 2-Methylamino-S-chlor-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als gelbe ölige Substanz in einer Ausbeute von 99% erhalten. Diese Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion verwendbar.

Zur Identifizierung wird eine geringe Menge des Produkts aus Methanol umkristallisiert, wobei gelbe Flocken vom Schmelzpunkt 127 bis 128° C erhalten werden.

Elementaranalyse für C16H14CIN3:

Berechnet: C 67,72, H 437, N 14,81%;
gefunden: C 67,78, H 4,91, N 14,73%.

Diese Flocken entsprechen der anti-Form. Wenn di Mutterlauge eingeengt und stehengelassen wird, we^ den gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 103 bis 104° q erhalten.

Elementaranalyse für Ci6Hi«ClN3:
Berechnet: C 67,72, H 437, N 14,81%;
gefunden: C 67,72, H 433, N 14,88%.

Diese Nadeln entsprechen der syn-Form.
Beispiel 5

Eine Lösung von 2^ Teilen des öligen 2-Amino-«| phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 25 Raumteilej Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffga unter Kühlung mit Eis gesättigt Die Lösung wird
Stunde stehengelassen und dann unter verminderter Druck bei einer Temperatur von 30° C oder darunter au

ΑΠ9 5Π/4

55

die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt Das Konzentrat wird in eine 15% ige wäßrige Ammoniaklösung gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Hierbei wird 2-Amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 217 bis 218° C (Zers.) in einer Ausbeute von 70% erhalten.

Elementaranalyse fürCi5Hi3N3:
Berechnet: C 76,57, H 5,57, N 17,86%;
gefunden: C 76,47, H 5,55, N 17,79%.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 10 Teilen 2-Aminobenzophenon, 30 Teilen Monoäthanolamin und 5,7 Teilen 2-Methylimidazolhydrochlorid wird 1 Stunde auf 160° C erhitzt Nach Abkühlung werden 200 Teile Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, wobei 2-Amino-«-phenyIbenzylidenaminoäthanol in Form von Kristallen in quantitativer Ausbeute ausgefällt wird. Diese Kristalle können als solche ohne weitere Reinigung für die anschließende Reaktion verwendet werden.

Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 110⁰C erhalten werden.

Elementaranalyse für C15H16N2O:

Berechnet: C 74,97, H 6,71, N 11,66%;
gefunden: C 75,00, H 6,72, N 11,39%.

Die Kristalle sind ein Gemisch der syn- und anti-Formen. Wenn sie mehrmals einer fraktionierenden Kristallisation unterworfen werden, wird das Gemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt Eines dieser Isomeren hat die Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 119°C, während das andere Isomere die Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 116,5⁰C hat Die Werte der Elementaranalyse jedes Isomeren stimmen mit den berechneten Werten überein.

Zu einer Lösung von 2,4 Teilen der Kristalle von 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoäthanol und 43 Teilen 2-Methylimidazol in 50 Raumteiler Äthanol werden 4,6 Teile Aminoacetonitrilhydrogensulfat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei wird 2-Amino-a-phenylbenzylidenaminoacetonitril als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses Produkt ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet

Beispiel 6

37 Teile des öligen 2-Amino-5-methyl-α-phenylbenzylidenaminoacetonitrils werden in 200 Raumteilen Methanol gelöst Die Lösung wird unter Kühlung mit Eis mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, worauf das Gemisch eine Stunde stehengelassen wird Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt Das Konzentrat wird in 700 Teile einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Hierbei wird 2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten, die au: Äthanol umkristallisiert werden. Hierbei werden 23,i Teile blaßgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 222 bv. 223°C (Zers.) erhalten. Ausbeute: 63%.

Eiementaranalyse für C16H15N3:
Berechnet: C 77,08, H 6,60, N 16,86%;
gefunden: C 77,24, H 6,08, N 16,67%.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestell· werden:

Zu 100 Raumteilen Methanol werden 10 Teile konzentrierte Schwefelsäure und anschließend 16,4 Teile 2-Methylimidazol gegeben. Das Gemisch wire unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-Methyl amidazolsulfat erhalten wird Zum Rückstand werden 423 Teile 2-Amino-5-methylbenzophenon und 122 Teile Monoäthanolamin gegeben, worauf 3,5 Stunden aul 130⁰C erhitzt wird Nach Abkühlung wird das Gemisch in 1000 Teile Eiswasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird Der Rückstand wird mit Petroläther behandelt, wobei 2-Amino-5-methyl-«-phenylbenzylidenaminoäthanol in Form von blaßgelben Kristallen in einer Ausbeute von 40 Teilen (80%) erhalten wird. Diese Kristalle sind als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Reaktion geeignet

Zur Identifizierung wird eine geringe Menge der Kristalle aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wobei farblose Prismen vom Schmelzpunkt 72 bis 73°C erhalten werden.

Elementaranalyse für C16H18N2O:
Berechnet: C 75,66, H 7,13, N 11,02%;
gefunden: C 75,73, H 7,08, N 11,08%.

In einer Lösung von 68,5 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 74 Teilen 2-Methylimidazoi in 700 Raumteilen Methanol werden 38,2 Teile 2-Amino-5-methyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanol gelöst Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Athylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Hierbei wird 2-Amino-5-methyl-«-phenyI-benzylidenaminoacetonitril als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Das öl ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung verwendbar.

Beispiel 7
Eine Lösung von 10 Teilen des öligen 2-Amino-5-methoxy-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 50 Teilen Methanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf ungefähr ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und das Konzentrat in eine wäßrige Ammoniaklösung gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert wird Hierbei wird 2-An^ino-7-methoxy-5-phenyl-3H-I,4-benzodiazepin in Form von gelben Kristallen erhalten. Die Kristalle werden aus Chloroform umkristallisiert wobei blaßeel-

be Nadeln vom Schmelzpunkt 184 bis 185° C erhalten werden. Ausbeute: 80%.

Elementaranalyse für C16H15N3O:
Berechnet: C 72,43, H 5,70, N 15,84%; _s

gefunden: C 72,47, H 5,87, N 15,69%.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestellt werden:

Ein homogenes Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5-methoxybenzophenon, 49 Teilen Monoäthanolamin und 103 Teilen 2-Methylimidazolsulfat wird 2,5 Stunden auf 130⁰C erhitzt Nach Abkühlung wird das Gemisch zu 500 Teilen kaltem Wasser gegeben, worauf mit Äthyläther extrahiert wird. Der Äthylätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert Hierbei wird 2-Amino-5-methoxy-«-phenylbenzylidenaminoäthanol als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Diese ölige Substanz eignet sich als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung.

Eine Lösung von 1,35 Teilen des öligen 2-Amino-5-methoxy-fc-phenylbenzylidenaminoäthanols, 23 Teilen Aminoacetonitrilhydrogensulfat und 2,46 Teilen 2-Methylimidazol in 10 Raumteilen Methanol wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach Zugabe von 50 Raumteilen Wasser zum Rückstand wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-methoxy-α-phenylbenzylidenaminoacetonitril als ölige Substanz in quantitativer Ausbeute erhalten. Dieses öl ist als solches ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließende Umsetzung geeignet

Beispiel 8

Eine Lösung von 16,6 Teilen des öligen 2-Amino-5-tnfluormethyl-a-phenylbenzylidenaminoacetonitrils in 60 Raumteilen Äthanol wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas unter Kühlung mit Eis gesättigt wobei 2-AInino-5-phenyl-7-trifluoΓrnethyl-3H-l,4-benzodiazepindihydrochlorid ausgefällt wird. Die Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet Die Mutterlauge wird einige Zeit stehengelassen, wobei weitere Kristalle des Hydrochloride erhalten werden. Auf die beschriebene Weise werden insgesamt 13 Teile des Dihydrochlorids vom Schmelzpunkt 215 bis 223°C (Zers.) erhalten. ^so

Das in der beschriebenen Weise erhaltene Dihy drochlorid wird unter Rühren in eine 10%ige wäßrigi Ammoniaklösung gegossen. Nach 30 Minuten werde die ausgefällten Kristalle von 2-Amino-5-phenyl-7-tri fluormethyl-3H-l,4-benzodiazepin abfiltriert, mit Wai ser gewaschen und getrocknet Die Kristalle werden au: einem Gemisch von Aceton und η-Hexan umkristalli siert, wobei farblose Flocken vom Schmelzpunkt 190 bi: 193° C (braun bei 18O⁰C) in einer Ausbeute von 9,1 Teilen (58%) erhalten werden.

Elementaranalyse für C16H12F3N3: Berechnet: C 63,36, H 3,99, N 13,86%; gefunden: C 63,25, H 3,99, N 13,79%.

Die Ausgangssubstanzen können wie folgt hergestell werden:

Zu 100 Raumteilen Methanol werden 5,9 Teil konzentrierte Schwefelsäure gegeben, worauf allmäh lieh 9,8 Teile 2-Methylimidazol zugesetzt werden. Da; Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trocken eingedampft. Zum Rückstand werden 15 Teile 2-Amino 5-trifluormethylbenzophenon und 60 Raumteile Mono äthanolamin gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden au; 130⁰C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch in 2(X Teile kaltes Wasser gegossen, worauf mit Tetrachlor kohlenstoff extrahiert wird. Der Tetrachlorkohlenstoff extrakt wird mit Wasser gut gewaschen und übei Natriumsulfat getrocknet worauf das Lösungsmitte abdestilliert wird. Hierbei wird 2-Amino-5-trifluormethyl-oc-phenylbenzylidenaminoäthanol als rötlichgelbe ölige Substanz in fast quantitativer Ausbeute erhalten Diese ölige Substanz ist als solche ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für die anschließend Umsetzung verwendbar.

Zu einer Lösung von 20 Teilen des öligen 2-Amino-5-trifluormethyl-a-phenylbenzylidenaminoäthanols in 35C Raumteilen Methanol werden 28 Teile 2-Methylimida zoi und 26,3 Teile Aminoacetonitriihydrogensulfa) gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückflut erhitzt und das Methanol anschließend abdestilliert Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mi Äthyläther extrahiert wird. Die Äthylätherschicht wire mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock net, worauf der Äthyläther abdestilliert wird. Hierbe wird 2-Amino-5-trifluormethyl-«-phenylbenzylidenami noacetonitril als ölige Substanz in fast quantitative Ausbeute erhalten. Diese Substanz ist als solche ohm weitere Reinigung als Ausgangsmaterial für di( anschließende Umsetzung verwendbar.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-Tmino-5-phenyll,2-dihydro-3H-l_r4-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

NH

(D

Wenn in der vorstehenden Formel (I) Ri ein Alkylrest ist, haben die Verbindungen die allgemeine Formel