AT345282B - Verfahren zur herstellung neuer diazol bzw. triazol- substituierter phenylketone - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer diazol bzw. triazol- substituierter phenylketoneInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diazol- bzw. Triazol-substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl,
X ein Stickstoffatom bedeutet oder die Gruppe
C-Rb bildet, worin
Rb Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet ;
R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet,
Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
R2 einen von einer natürlich vorkommenden Aminosäure hergeleiteten Acylrest bedeutet (all diese Grup- pen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L-oderD, L-Konfigura- tion), und
R3 Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet, und Säureadditionssalze davon.
Es soll bemerkt werden, dass die Formel (I) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel umfasst :
EMI1.2
und
EMI1.3
worin
R, R1, R2, R3, Ra und Rb die oben erwähnte Bedeutung haben.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck"nieder Alkyl"bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl u. dgl. Die bevorzugte niedere Alkylgruppe ist Methyl. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die als R2 gekennzeichnete Acylgruppe ist von einer natürlich vorkommenden o'-Aminosäu- re wie Glycin oder L- oder D, L-Alanin, -Leucin, -Phenylalanin, -Isoleucin, -Serin, -Lysin, -Methionin
<Desc/Clms Page number 2>
oder-Prolin abgeleitet.
Besonders bevorzugte Acylgruppen sind diejenigen, welche von L-Aminosäuren hergeleitet sind, insbesondere von L-Phenylalanin oder L- Lysin. Sofern R3 Phenyl oder Halophenyl bedeutet, ist das bevorzugte Halogen für R Chlor und sofern R3 eine 2-Pyridylgruppe bedeutet ist das bevorzugte Halogen für R Brom. Die als R3 gekennzeichnete Halophenylgruppe umfasst Monohalophenylgruppen, Insbesondere o-Halophenylgruppenwieo-Chlorphenylodero-Fluorphenyl, undDihalophenylgruppen, vorzugsweise o, 0 I-Di- halophenylgruppen wie 0, 0' -Dichlorphenyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind diejenigen, in welchen R Chlor, Ri Wasserstoff, R3 Phenyl, o-Chlorphenyl und Ra Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind :
EMI2.1
Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ib) sind diejenigen, in welchen R Chlor, Ri Wasserstoff, ris Phenyl oder o-Fluorphenyl, Ra Methyl oder Hydroxymethyl und Rb Wasserstoff bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (Ib) sind :
EMI2.2
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung können die substituierten Phenylketone der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze hergestellt werden, indem man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin
Ra, X, R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben und
R20 die Acylgruppe einer natürlich vorkommenden Aminosäure bedeutet, wobei alle vorhandenen Aminogruppen in geschützter Form vorliegen und allfällige weitere funktionelle Gruppen, sofern benötigt, ebenfalls in geschützter Form vorliegen (alle diese Acylgruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L-oder D, L-Konfiguration) die vorhandene (n) Schutzgrup- pe (n)
hydrolytisch und/oder hydrogenolytis eh entfernt, erwünschtenfalls ein Racemat der Formel (I) in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomere isoliert und/oder erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
Die inder Acylgruppe R20 in Formel (II) vorhandenen Aminogruppen können durch jede in der Peptidchemie bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Besonders bevorzugte Aminoschutzgruppen für die Zwecke der Erfindung sind Aralkoxycarbonylgruppen, insbesondere Benzyloxycarbonylgruppen, und tert. Butoxycarbonylgruppen. Die Aminoschutzgruppen können aber auch Formyl, Trityl oder Trifluoracetylgruppen sein. Jede
EMI2.4
in einen Alkylester wie z. B. einen tert. Butylester, oder einen Aralkylester, z. B. einen Benzylester, geschützt werden. Des weiteren kann eine Hydroxygruppe z. B. durch eine Aralkoxycarbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, eine xanoylgruppe, z.B. Acetyl, Propionyl u. dgl., eine Aroylgruppe, z.B. Benzoyl, eine Alkylgruppe, z. B. tert.
Butyl, oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, geschützt werden. Der Schutz anderer funktioneller Gruppen, welche in der Acylgruppe R20 vorhanden sein können, kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Diehydrolytische und/oder hydrogenolytische Entfernung der in der Acylgruppe R20 vorhandenen Schutz-
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petersäure, Phosphorsäure oder vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 300C durch- geführt.
Die 1, 4-Benzodiazepine der Formel (VI), worin X C-Rb darstellt, bilden nicht Gegenstand der Erfindung, doch wird deren Herstellung der Vollständigkeit halber erwähnt. Diese Verbindungen können z. B. hergestellt werden durch Nitrosieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, und liefern eine Verbindung der Formel
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worin
R, Ri und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die Nitrosierung kann unter Verwendung von in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden.
Für diesen Zweck geeignete Reagentien umfassen Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Eisessig, und eines wässerigen oder nicht wässerigen Lösungsmittels ; Alkylnitrite, z. B. Methylnitrit in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes oder Dimethylformamid ; sowie eine Lösung von Nitrosylchloridgas in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakkzeptors, z. B. Pyridin. Solch eine Nitrosierung sollte bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur, z.B. einer Temperatur im Bereich von-20 bis 250C durchgeführt werden.
Es sei bemerkt, dass die Gruppe-N(CH) (NO) in der 2-Stellung einer Verbindung der Formel (Vin) eine Abgangsgruppe darstellt und dass andere äquivalente Abgangsgruppen in dieser Stellung vorhanden sein können. Beispiele solcher äquivalenter Abgangsgruppen umfassen Gruppen wie Alkoxydgruppen wie -COH3, Alkylthiogruppen wie-S OH3 und Phosphatgruppen wie
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Reaktionen zur Bildung von Alkoxyd und Alkylthiogruppen sind bestens bekannt ; vgl. z. B. G.. A. Archer und L. H. Sternbach, Jornal of Organie Chemistry, 29,231 (1964) und US-PS Nr. 3, 681, 341.
Eine Verbindung der Formel (VHI) wird dann mit einem Nitroalkan der allgemeinen Formel Rb'-CH-NO (IX) worin
Rb'Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, umgesetzt und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, Ri, R3 und Rb'die oben erwähnte Bedeutung haben.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Nitroalkan der Formel (IX), z. B. Nitromethan, Nitroäthan, usw., wird in Gegenwart einer Base durchgeführt, welche genügend stark ist, um das Nitroalkananion zu generieren. Geeignete Basen umfassenAlkalimetall- und Erdalkalimetallalkoxyde, z. B. Ka- lium-tert. butoxyd, Amide, z. B. Lithiumamid, und Hydride, z. B. Natriumhydrid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem Äther, z. B.
Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur unterhalb oder oberhalb von Raumtemperatur, z. B. im Bereich von - 50 bis 1500C, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (X) wird dann katalytisch hydriert (z. B. unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel) oder mittels eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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! dieR'Halogen, Amino oder Trifluormethyl bedeutet.
Die oben erwähnte Bedeutung von R'in Formel (XI) ergibt sich aus der Umwandlung einer Nitrogruppe in
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det werden.
Geeignete Lösungsmittelfür die Hydrierung in Gegenwart von Raneynickel umfassen Alkanole, z. B. Ätha-
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nol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol und Dimethylform- amid. Die katalytische Hydrierung wird bei einer Temperatur oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur,
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B. bei-50sphärendruck oder darüber, durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel für die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, umfassen Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Diäthyläther, und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, wie Tetrahydrofuran und Benzol. Diese Reduktion kann bei einer Temperatur von unterhalb Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von-50 bis 60oC, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (XI) wird dann mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid (z. B. Essigsäurechlorid oder Essigsäurehydrid) acyliert, wobei die Gruppe
Ra'CO- in welcher
Ra'Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, gebildet wird, und liefert eine Verbindung der Formel
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worin Ri, R3, R'und Rb'die oben erwähnte Bedeutung haben, R'die Bedeutung wie in Formel (XI) hat und
Y ein Wasserstoffatom oder die Gruppe Ra'00- bedeutet.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel (XI) kann eine Mischung liefern, welche hauptsächlich aus dem monoacylierten Produkt, d. h. dem Produkt, in welchem die Aminogruppe in die-NH-CORa- Gruppe umgewandelt wurde, und dem diacylierten Produkt, in welchen sowohl die Aminogruppe wie das Stickstoffatom in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyllertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindung der Formel (XI) rigoroseren Bedingungen aussetzt, d. h. Verwendung eines Überschusses an Acylierungsmittel und verlängerte Acylierungszeit.
Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines wässerigen oder nicht wässerigen Lösungsmittels,
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Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (XI) wird anschliessend zu einer Verbindung der Formel
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worin Ri, R3, Ra'und Rb'die oben erwähnte Bedeutung haben und
R'die bei Formel (XI) angegebene Bedeutung hat, cyclisiert.
Die Cyclisation einer Verbindung der Formel (XII) wird unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, Polyphosphorsäure oder andern geeigneten S1iurekatalysatoren, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure wie konzentrierter Schwefelsäure, durchgeführt. Ein Lösungsmittel ist
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luol oder Xylol, verwendet werden. Die Cyclisation wird bei einer Temperatur von ungefähr 10U bis MuC durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (XI) kann auch mit einem Acylierungsmittel, wie einem Orthoester (z. B.
Triäthylorthoacetat), einem Orthoamid (z. B. N. N-Dimethylformamid-dimethylaoetal) oderTris (dimethyl- amino) methan, falls erwünscht in Gegenwart eines Säurekatalysators wie einer organischen Säure (z. B. Paratoluolsulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z. B. Phosphorsäure) und bei Raumtemperatur oder Temperaturen oberhalb von Raumtemperatur (z. B. 25 bis 1500C) acyliert werden, wobei die Cyclisation zu einer Verbindung der Formel (XIII) spontan erfolgt. Andere verwendbare Acylierungsmittel umfassen Ester (z. B. Methylacetat), Amide (z. B. Acetamid), Nitrile (z. B. Acetonitril) und Esterimidate.
Eine Verbindung der Formel (XIII) wird dann zu einem Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel
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worin Rl, R3, Ra'und Rb'die oben erwähnte Bedeutung haben und R'die bei Formel (XI) angegebene Bedeutung hat, dehydriert.
Die Dehydrierung einer Verbindung der Formel (XIII) wird vorzugsweise unter Verwendung von Mangandioxyd oder Palladiumkohle durchgeführt, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Als Lösungsmittel können halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid usw. verwendet werden. Die Dehydrierung wird bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur, z. B. im Bereich von ungefähr 5 bis 200OC, durchgeführt.
Das vorgängig beschriebene Verfahren kann ausgehend von Verbindungen der Formeln (X) oder (XI) ohne Isolierung jeder weiterer Zwischenprodukte durchgeführt werden.
Verbindungen entsprechend Formel (XIV), worin jedoch Rb'Hydroxymethyl bedeutet, können wie folgt hergestellt werden :
Eine Verbindung der Formel (Vni) oder ein entsprechendes Phosphat wird unter den für die Reaktion für diese Verbindungen mit einem Nitroalkan der Formel (IX) vorerwähnten Bedingungen mit Dimethylmalonat umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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gemeinen Formel
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worin
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Riübergeführt wird. Nach Behandeln mit salpetriger Säure [z.
B. durch Zugabe von Natriumnitrit zu einer Lösung einer Verbindung der Formel (XVI) in Eisessigl wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, gebildet, welche dann katalytis ch (z.B. in Gegenwart von Raneynickel) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R, R1 und R3 die oben erwähnte Bedeutung haben, hydriert wird, welche dann mit einem Orthoester der allgemeinen Formel Ral (OC, (XIX) worin
Ra'die oben erwähnte Bedeutung hat, umgesetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R', R , R und R 'die oben erwähnte Bedeutung haben, liefert.
Die Carbomethoxygruppe in der 3-Stellung einer Verbindung der Formel (XX) kann durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in die Hydroxymethylgruppe übergeführt werden.
1-Hydroxymethyl-4H-imidazol [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepine können aus entsprechenden 1-Methylverbindun- gen hergestellt werden. Durch Behandeln mit einem N-Oxyd liefernden Mittel, wie m-Chlorperbenzoesäure, kann man drei verschiedene N-Oxyde, nämlich das 5-Oxyd, das 2-Oxyd und das 2, 5-Dioxyd erhalten, welche durch Chromatographie getrennt werden können.
Die 2-Oxydfunktion kann mit Essigsäureanhydrid selektiv umgelagert werden und liefert eine 1-Acetoxymethyl-2-desoxyverbindung. Zur Herstellung dieser 1-Acet- oxymethyl-2-desoxyverbindung ist es nicht notwendig, das 2-Oxyd und das 2, 5-Dioxyd zu trennen, da die 5-Oxydfunktion eines Produktes, welches durch selektive Umlagerung eines 2, 5-Dioxyds erhalten wurde, durch Phosphortrichlorid reduziert werden kann. Die Acetoxymethylgruppe in der 1-Stellung einer so erhaltenen Verbindung kann leicht in die Hydroxymethylgruppe überführt werden, z. B. durch Behandeln mit Na- triummethoxyd in Methanol.
Es sei bemerkt, dass bei der Acylierung einer Verbindung der Formel (XI) oder (XVm), worin R'eine Aminogruppe bedeutet, diese Aminogruppe zur Acylaminogruppe acyliert werden kann. Durch milde Hydrolyse kann eine Acylaminogruppe in die Aminogruppe zurückgewandelt werden. Es sei ebenfalls bemerkt, dass Verbindungen, worin R'eine Aminogruppe bedeutet, durch die bekannte Sandemeyer-Reaktion in entsprechende Nitroverbindungen übergeführt werden können ; vgl. z. B. E. R. Ward, C. D. Johnson und J, G. Hawkins, J. Chem. Soe., 894, (1960).
Die Verbindungen der Formel (1) bilden mit anorganischen Säuren (z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure) und mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Weinsäure,
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l, 2-Diäthansulfonsäure usw.) Säureadditi-onssalze. Die pharmazeutisch anwendbarenSäureadditionssalze sind bevorzugt. Die Säureadditionssalze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Behandeln der Base mit einer geeigneten Säure. Ein Additionssalz kann durch Behandeln mit einem geeigneten Anionenaustauscher in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze besitzen sedative, muskelrelaxierende undantikonvulsive Wirksamkeit. Vonbesonderem Interesse sind diejenigen pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, welche wasserlöslich sind, da sie sehr einfach durch Injektion verabreicht werden können, z. B. in der Zahnheilkunde zur Einleitung der Anästhesie und in der Behandlung akuter konvulsiver Zustände sowie bei Status epilepticus.
Die antikonvulsive Aktivität der substituierten Phenylketone, die nach der Erfindunghergestelltwerden, kann gezeigt werden, indem man diese Verbindungen Mäusen verabreicht, welche dann dem bekannten Pentatetramethylentetrazoltest unterworfen werden. In diesem Test zeigt 5-Chlor-2'-fluor-2- [5- (L-leucylami-
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eine ED 50 von 20 mg ; kg i. v. (Maus).
Die Verbindungen der Formel (1) und deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form pharmazeutischer Zubereitungen, welche sie gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Dieses Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches Trägermaterial sein, welches für enterale oder parenterale Administration geeignet ist, z. B. Wasser, Lactose, Gelatine, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummis, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form sein, z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln usw., oder in flüssiger Form, z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Phar- mazeutische Zubereitungen, welche für Injektionszwecke angepasst sind, sind bevorzugt. Pharmazeutische
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Zubereitungen können herkömmlichen pharmazeutischen Operationen unterzogen werden, wie Sterilisation und/oder können herkömmliche pharmazeutische Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Puffer usw. enthalten.
Die Dosierungen, bei welchen die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze verabreicht werden, können nach den Bedürfnissen des Patienten und den Richtlinien des behandelnden Arztes variieren. Eine tägliche Dosis von ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg ist indessen bevorzugt.
Die folgenden Beispiele illustrieren das Verfahren gemäss der Erfindung. Die Strukturen aller erhaltenen Produkte wurden durch Standardmethoden einschliesslich Infrarot-und NMR-Spektroskopie bestätigt.
Beispiel 1 : a) 2,0 g 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin (J B Hester Jr., A. D. Rudzic und B. V. Kamdar, J. Med. Chem., 1971,14, 1078) werden in 40 ml verdünnter Salzsäure gelöst und über NachtbeiRaumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird zu einem Öl eingedampft, welches in Wasser gelöst und wieder eingedampft wird. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln des Öls mit 50% Methanol/Toluol und anschliessender Eindampfung entfernt. Diese Behandlung wird dreimal mit 50% Metha- nol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt.
Man erhält 5-Chlor-2- (3-aminomethyl-5-methyl-4H-l, 2,4- -triazol-4-yl)-benzophenon-hydrochlorid als einen Schaum. b) Dieser Schaum wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und zur erhaltenen Lösung werden 2, 64 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin-N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird auf -200C gekühlt. Während einer Zeit von 0, 5 h gibt man unter starkem Rühren eine Lösung von 2, 1ml N-Äthylmorpholin in 8, 4ml Dimethylformamid zu. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 1 h bei -200C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser gelöst. Die Phasen werdengetrenntund die wässerigen Phasen werden mit weiterem Dichlormethan extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, welches an Silicagel chromatographiert wird. Das Eluieren wird anfänglich mit Chloroform und dann mit einer 2%igen Methanollösung in Chloroform durchgeführt. Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen 1-25 enthalten das Chloroformeluat während das gewünschte Produkt in den Fraktionen 48-57 enthalten ist. Diese letzterwähnten Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Essigester/Petroläther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält 5-Chlor-2- {[ (N-benzyloxy- carbonyl- L-phenylalanyl) -aminomethyI]-5-methyl-4H -1, 2, 4-triazol-4-yl}-benzophenon vom Schmelzpunkt 84 bis 880C. e) 0, 50g 5-Chlor-2-{[(N-benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl)-aminomethyl]-5-methyl-4H-1, 2,4-triazol- - 4-yl}-benzophenon werden während 1 h mit einer 35% gen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Der nach Zugabe von trockenem Diäthyläther ausgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das rohe Produkt wird durch Ausfällung aus Methanol/Essigester ge-
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<tb>
<tb> [3- <SEP> (L-phenylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-1, <SEP> 2, <SEP> 4-triazol-4-yl]-benzophe-C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> Ber <SEP> ho <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 12 <SEP> 4, <SEP> 12 <SEP> 11, <SEP> 02 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 25, <SEP> 14 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 14 <SEP> 10, <SEP> 66 <SEP> 5, <SEP> 32 <SEP> 24, <SEP> 52 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP>
<tb> Wasserfrei <SEP> : <SEP> 49,05 <SEP> 4,01 <SEP> 10,86 <SEP> 5,42 <SEP> 24, <SEP> 98.
<tb>
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in Wasser).
Analyse für C23H30Br3 Cl02 (697, 71) :
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<tb>
<tb> u <SEP> n <SEP> er <SEP> jtiu <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 60 <SEP> 4, <SEP> 33 <SEP> 12, <SEP> 05 <SEP> 34, <SEP> 36 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 23 <SEP> 4, <SEP> 38 <SEP> 11, <SEP> 55 <SEP> 33, <SEP> 40 <SEP> 2, <SEP> 58 <SEP>
<tb> Wasserfrei <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 21 <SEP> 11, <SEP> 86 <SEP> 34, <SEP> 28. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : In analoger Weise wie in Beispiel 1 bes chrieben erhält man 2', 5-Dichlor-2- [3- (L-phe- nylalanylaminomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 188 bis 1930C.
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<tb>
<tb> C26H,C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br <SEP> a <SEP> HO <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 59 <SEP> 3, <SEP> 76 <SEP> 10, <SEP> 45 <SEP> 23, <SEP> 84 <SEP> 10, <SEP> 58 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 46,02 <SEP> 3,83 <SEP> 10,03 <SEP> 23,33 <SEP> 10,35 <SEP> 1,90
<tb> Wasserfrei <SEP> : <SEP> 46,91 <SEP> 3,69 <SEP> 10,22 <SEP> 23,78 <SEP> 10,55.
<tb>
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<tb>
<tb> 4 <SEP> :
<SEP> In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> beschrieben <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 2', <SEP> 5-Dichlor-2-[3- <SEP> (L-lysyl-C <SEP> H <SEP> N <SEP> Brioniach <SEP> H <SEP> O
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 02 <SEP> 11, <SEP> 61 <SEP> 32, <SEP> 00 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 37, <SEP> 84 <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP> 11, <SEP> 18 <SEP> 31, <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 23 <SEP>
<tb> Wasserfrei <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 31 <SEP> 4,04 <SEP> 11, <SEP> 32 <SEP> 31, <SEP> 69. <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man2', 5-Dichlor-2- (3-gly- cylaminomethyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon-dihydrobromid-methanolatvom Schmelzpunkt 235 bis 240 C.
Analyse für C20H23Br2Cl2N5O3 (612,15):
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<tb>
<tb> u <SEP> H <SEP> N. <SEP> üy <SEP> Ul <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 24 <SEP> 3, <SEP> 79 <SEP> 11, <SEP> 44 <SEP> 26, <SEP> 11 <SEP> 11, <SEP> 58 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 67 <SEP> 11, <SEP> 30 <SEP> 26, <SEP> 10 <SEP> 11, <SEP> 58. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 : a) Eine Lösung von 200 g 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2 l Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190g Titantetrachlorid in 250ml Benzol wird hierauf während 15 min durch einen Tropfkanal zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch gerührt und während 3 h auf Rückfluss erhitzt. Hierauf werden 600ml Wasser langsam zum gekühlten Gemisch zugegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird gesammelt und liefert 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 204 bis 2060C.
Eine analytische Probe wird aus Methylenehlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204 bis 2060C. b) 8, 63 g Natriumnitrit werden in drei Portionen während einem Zeitraum von 15 min zu einer Lösung von 30, 15 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumearbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknetund eingedampft (zum Schluss azeotrop mit Toluol) und lietern rohes 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl. c) Dieses Öl wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer Mischung von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Nitromethan und 11, 1 g Kalium-tert. butoxyd, welches während 15 min unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von Eisessigangesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man 7-Chlor-l, 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170 bis 1720C. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174 bis 176oC.
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Losung von 16, S g 7-Chlor-l, 3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l, 4-benzodiazepindro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin in 200ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 min gerührt. Die organischen Phasen werden abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält harziges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- - lH-l, 4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit40g Polyphosphorsäure während 10 min auf 1500C erwärmt. Die gekühlte Mischung wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylen-
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gel ehromatographiert, wobei man 20%iges Methanol in Methylenehlorid als Fliessmittel verwendet. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Man erhält harziges 8-Chlor-3a, 4-dihydro-6- (2-fluor- phenyl) -1-methyl-4H-imidazoI[1, 5-a][l, 5]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Materials mit 500 ml Toluol und 30g Mangandioxyd wird während 1, 5 h auf Rückfluss erhitzt.
Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren
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élit154 C erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenehlorid/Hexan umkristallisiert. f) 2, 0 g 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo[1, 5-a][1, 5]benzodiazepin werden in 15 ml verdünnter Salzsäure gelöst, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das nach Eindampfen der Lösung erhaltene Öl wird in Wasser gelöst und die wässerige Lösung wird wieder eingedampft. Die letzten Spuren von Wasser werden durch Ausschütteln mit 50% Methanol/Toluol gefolgt durch Eindampfen entfernt. Dieses Verfahren wird dreimal mit 50% Methanol/Toluol und zweimal mit Toluol wiederholt.
Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2- (5-aminomethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-benzophenon-dihydrochlo- rid als fahlgelben Feststoff. g) Dieser Feststoff wird in 20 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 1, 56 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Ieucyl-N-hydroxysuccinimidester zugegeben. Die Lösung wird darauf auf - 20 C gekühlt. Während einer Zeit von 20 min wird unter heftigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,5 ml N-Äthylmorpholin in 10 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird während 1 h bei-20 C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Wasser gelöst.
Die Phasen werden abgetrennt und die wässerige Phase wird zusätzlich mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden kombiniert, fünfmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wirdanlOOgSilicagelchromatographiert, wobei 4% Methanol in Chloroform als Eluiermittel verwendet wird.
Es werden 15 ml Fraktionen gesammelt. Das gewünschte Produkt ist in den Fraktionen 25-36 eluiert. Diese Fraktionen werden kombiniert, zur Trockene eingedampft und das erhaltene Öl aus Äther kristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2'-fluor-2- {5- [ (N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl)-aminomethyl]-l-imidazolyl}-bonzophenon vom Schmelzpunkt 63 bis 750C (Zersetzung).
EMI12.3
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<tb>
<tb> CiFN4O <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65,02 <SEP> 6,46 <SEP> 9,48
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64,66 <SEP> 5,61 <SEP> 9,19.
<tb>
EMI12.5
: u g b-uiuor-phenonwirdwährend45minmiteiner 35%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Nach Versetzen mit trockenem Diäthyläther erhält man einen öligen Feststoff.
Das Produkt wird aus Methanol/Essig- ester ausgefällt, in Wasser gelost und gefriergetrocknet. Man erhält 5-Chlor-2 r -fluor-2- [5- (L-leucylamino-
EMI12.6
EMI12.7
<tb>
<tb> ; <SEP> Mp <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Br <SEP> H2O
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 59 <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> 9, <SEP> 05 <SEP> 25, <SEP> 82 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 93 <SEP> 4, <SEP> 74 <SEP> 8, <SEP> 56 <SEP> 25, <SEP> 04 <SEP> 3, <SEP> 55 <SEP>
<tb> Wasserfrei <SEP> : <SEP> 46, <SEP> 58 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> 8, <SEP> 87 <SEP> 25, <SEP> 96. <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : In analoger Weise wie in Beispiel 6 erhält man 5-Chlor-2'-fluor-5-L (L-alanylaminome- thyl)-2-methyl-l-imidazolyl]-benzophenon-dihydrobromid vom Schmelzpunkt 90 bis 1100C (leichte Zersetzung).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Diazol- bzw. Triazol-substituierter Phenylketone der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 worin Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl, X ein Stickstoffatom oder die Gruppe C-Rb bildet, worin Rb Wasserstoff, niederes Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet ;R Halogen, Nitro oder Trifluormethyl bedeutet, Ri Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, R2 ein von einer natürlich vorkommenden Aminosäure hergeleiteter Acylrest bedeutet (all diese Grup- pen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L- oder D, L-Konfigura- tion), und R3 Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet, und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI13.2 worin EMI13.3 pen, sofern benötigt, ebenfalls in geschützter Form vorliegen (alle diese Acylgruppen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, besitzen die L-oderD, L-Konfiguration) dievorhandene (n) Schutzgrup- pe (n) hydrolytisch und/oder hydrogenolytisch entfernt, erwünschtenfalls ein Racemat der Formel (I)in seine optischen Isomeren auftrennt und das L-Isomere isoliert und/oder erwünschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder in ein anderes Säureadditionssalz überführt.2. Verfahrennach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 Formel (IIb) gemäss Anspruch 2, worin R Chlor, Ri Wasserstoff, R3 Phenyl oder o-Chlorphenyl und Ra Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet, als Ausgangsprodukt verwendet.4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.3 EMI14.4 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT706177A AT345282B (de) | 1974-08-20 | 1977-10-04 | Verfahren zur herstellung neuer diazol bzw. triazol- substituierter phenylketone |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB36567/74A GB1517164A (en) | 1974-08-20 | 1974-08-20 | Substituted-phenyl ketones and a process for the manufacture thereof |
| GB2182175 | 1975-05-21 | ||
| AT642175A AT348985B (de) | 1974-08-20 | 1975-08-19 | Verfahren zur herstellung neuer substituierter phenylketone |
| AT706177A AT345282B (de) | 1974-08-20 | 1977-10-04 | Verfahren zur herstellung neuer diazol bzw. triazol- substituierter phenylketone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA706177A ATA706177A (de) | 1978-01-15 |
| AT345282B true AT345282B (de) | 1978-09-11 |
Family
ID=27422174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT706177A AT345282B (de) | 1974-08-20 | 1977-10-04 | Verfahren zur herstellung neuer diazol bzw. triazol- substituierter phenylketone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT345282B (de) |
-
1977
- 1977-10-04 AT AT706177A patent/AT345282B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA706177A (de) | 1978-01-15 |
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Legal Events
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| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |