DE60025921T2 - Benzodiazepine mit sofortiger wirkung - Google Patents

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Benzodiazepinderivate, die für therapeutische Zwecke, einschließlich sedativ-hypnotischer, angstlösender, muskelentspannender und antikonvulsiver Zwecke, geeignet sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die von der Benzodiazepinklasse von Verbindungen hervorgerufene breite neuropharmakologische Wirkung wird im Allgemeinen auf ihre Bindung an einen Ort auf einem spezifischen Rezeptor/Chloridionenkanalkomplex zurückgeführt, der als GABAA-Rezeptor bekannt ist. Die Benzodiazepin-Rezeptorbindung potenziert die Bindung des inhibitorischen Neurotransmitters γ-Aminobuttersäure (GABA) am Komplex, so dass es zur Inhibition der normalen Neuronenfunktion kommt. Zusätzlich zu den oben aufgeführten therapeutischen Zwecken werden Benzodiazepine häufig in der Anästhesie, insbesondere als Prämedikation oder als eine Komponente zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Anästhesie, eingesetzt (siehe im Allgemeinen Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Edition; Gilman, A. G.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., Hrsg.; Pergamon Press: New York, 1990; S. 303–304, 346–358).
  • Sofort wirkende Benzodiazepine, die schnellere Genesungsprofile erzielen können, waren Gegenstand kürzlicher klinischer Untersuchungen (W. Hering et al., Anesthesiology 1996, 189, 85 (Suppl.); J. Dingemanse et al., Br. J. Anaesth 1997, 79, 567–574). In jüngeren Patentanmeldungen werden ebenfalls interessante Benzodiazepine beschrieben. (WO 96/23790; WO 96/20941; US Patent 5,665,718). Zu anderen Publikationen, die Benzodiazepinone beschreiben, gehören E. Manghisi und A. Salimbemi, Boll. Chim. Farm 1974, 113, 642–644), W. A. Khan und P. Singh, Org. Prep. Proc. Int. 1978, 10, 105–111 und J. B. Hester, Jr, et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 643–647. In der derzeitigen Praxis durchlaufen alle Benzodiazepine, wie Diazepam, Lorazepam und Midazolam, einen Metabolismus durch leberabhängige Prozesse. Aktive Metabolite, die oft weit langsamer metabolisiert werden als der Ausgangswirkstoff, können durch diese hepatischen Mechanismen erzeugt werden und tatsächlich die Wirkungsdauer vieler Benzodiazepine verlängern (T. M. Bauer et al., Lancet 1995, 346, 145–7). Benzodiazepine werden mit einer versehentlichen Übersedierung in Zusammenhang gebracht (A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26, 947–956), vor allem auf der ITS, wo Benzodiazepine wie Midazolam häufig eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Benzodiazepinverbindungen unterscheiden sich jedoch von den derzeit in Kliniken eingesetzten Benzodiazepinen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, dass erfindungsgemäße Verbindungen, wie in Formel (I) beschrieben, aufgrund ihres strukturellen Aufbaus bestimmte Vorzüge haben. Die von der vorliegenden Erfindung beschriebenen Benzodiazepine enthalten alle einen Carbonesteranteil und werden durch unspezifische Gewebeesterasen inaktiviert. Ein organunabhängiger Beseitigungsmechanismus ist voraussichtlich für die erfindungsgemäßen Benzodiazepine charakteristisch, wodurch ein vorhersehbareres und reproduzierbareres pharmakodynamisches Profil bereitgestellt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für therapeutische Zwecke, einschließlich sedativ-hypnotischer, anxiolytischer, muskelentspannender und antikonvulsiver Zwecke. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sofort wirkende ZNS-Beruhigungsmittel, die zur intravenösen Verabreichung in den folgenden klinischen Situationen von Nutzen sind: präoperative Sedierung, Anxiolyse und amnestischer Gebrauch für perioperative Ereignisse; Wachsedierung während kurzer diagnostischer, operativer oder endoskopischer Vorgänge; als eine Komponente zur Induktion und Aufrechterhaltung einer allgemeinen Anästhesie vor und/oder gleichzeitig mit der Verabreichung anderer Anästhetika; ITS-Sedierung.
  • Die Erfindung wird durch die beiliegenden Ansprüche definiert.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich hierin, alleine oder in Kombination, auf eine monozyklische oder polyzyklische Gruppe, vorzugsweise eine monozyklische oder bizyklische Gruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl, die unsubstituiert oder zum Beispiel durch einen oder mehrere, insbesondere ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, C1-C4 verzweigtem oder geradkettigem Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Amino und dergleichen. Der Begriff „Heteroaryl" ist hierin als eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige, heterozyklische, aromatische Gruppe definiert, die optional einen kondensierten Benzolring aufweisen kann, wobei die genannte 5-gliedrige oder 6-gliedrige, heterozyklische, aromatische Gruppe unsubstituiert oder zum Beispiel durch einen oder mehrere, insbesondere ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Halogen, C1-C4 verzweigtem oder geradkettigem Alkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Haloalkyl, Hydroxy, Nitro, Amino und dergleichen. Der Begriff „Alkoxy" schließt hierin, alleine oder in Kombination, eine Alkylgruppe wie zuvor definiert ein, die durch ein Sauerstoffatom an eine Stammmoleküluntereinheit angelagert ist. Zu Alkoxygruppen gehören zum Beispiel unter anderem Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy. Der Begriff „Aralkyl" bezieht sich hierin auf eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, bei der eines der Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt ist. Der Begriff „Heteroaralkyl" bezieht sich hierin auf eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, bei der eines der Wasserstoffatome durch eine Heteroarylgruppe ersetzt ist.
  • Zu verzweigten oder geradkettigen C1-C4-Alkylgruppen gehören zum Beispiel unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl. Zu Beispielen für C1-C7 geradkettige Alkylgruppen gehören u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, n-Hexyl und n-Heptyl. Beispiele für C3-C7 verzweigtkettige Alkylgruppen sind u.a. Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl und Isohexyl. C3-C7 Cycloalkylgruppen sind z.B. unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Zu Beispielen für C1-C4 Haloalkylgruppen gehören u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl, unabhängig substituiert durch ein oder mehrere Halogene, z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Fachperson wird erkennen, dass es in Verbindungen der Formel (I) ein Stereozentrum gibt. Demzufolge enthält die vorliegende Erfindung individuelle Enantiomere der Verbindungen der Formel (I), im Wesentlichen ohne das andere Enantiomer sowie in racemischer oder anderer Beimischung mit dem anderen Enantiomer.
  • Es wird auf die folgenden Dokumente verwiesen:
    • D1: EP 0 881 235 A
    • D2: WO 98 00405 A
    • D3: DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, Akzessionsnummer 124: 232494 CA XP002145751 & JP 07 304755 A
    • D4: EP 0 508 798 A
    • D5: EP 0 264 797 A
    • D6: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, US, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, Bd. 64, Nr. 10, 14 Mai 1999 (1999-05-14), Seiten 3741–3744, XP000825802
    • D7: DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, Akzessionsnummer 129: 275897 XP002145752 & HELV. CHIM. ACTA (1998), 81 (8), 1567–1582
    • D8: J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS. 2 (1998), (3), 547–559, XP002145750
    • D9: HETEROCYCL. CHEM. (1990), 27 (3), 631–6
    • D10: DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, Akzessionsnummer 82: 156233 XP002145754 & BOLL. CHIM. FARM. (1974), 113 (12), 642–4
    • D11: DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, Akzessionsnummer 80: 105318 XP002145755 & J. CHEM. SOC., COMMUN. (1973), (19), 721–2
    • D12: DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, Datenbank-Akzessionsnummer 79: 137109 XP002145756 & J. ORG. CHEM. (1973), 38 (20), 3502–7
    • D13: DATABASE CHEMABS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, Akzessionsnummer 73: 64862 XP002145757 & TAKEDA ICENKYUSHO HO (1970), 29 (1), 134–4
    • D14: EP 0 122 889 A
    • D15: FR 2 414 043 A
    • D16: CH 608 234 A
    • D17: FR 2 231 385 A
    • D18: FR2183716A
    • D19: EP 0 100 906 A
    • D20: FR 2 115 365 A
    • D21: FR 2 034 577 A
  • Die Formel (I) beinhaltet Verbindungen, wobei R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden oder R4, R5, R6 zusammen einen Ring bilden. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den in D1–D16 offenbarten Verbindungen in erster Linie aufgrund der Gruppen R4–R6. D17 offenbart 1,5-Benzodiazepine, wohingegen die vorliegenden Verbindungen 1,4-Benzodiazepine sind. Den in D18–D21 offenbarten Verbindungen fehlt die vorliegende Gruppe (X)n-(Y)mCOOR1.
  • Die Dokumente D17–D21 repräsentieren den nächsten Stand der Technik, da die Verbindungen R4 und R5 zusammen eine Bindung bilden oder R4, R5, R6 zusammen einen Ring bilden. Die in diesen Dokumenten offenbarten Verbindungen unterscheiden sich von den vorliegenden Verbindungen dadurch, dass ihnen ein Substituent in Position 3 fehlt, der eine Carbonestergruppe (vorliegendes Radikal (X)n-(Y)mCOOR1) enthält.
  • Allgemeine Verfahren
  • Die hierin in den vorliegenden Verfahren, Schemata und Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen stimmen mit den in der modernen wissenschaftlichen Literatur, wie z.B. Journal of the American Chemical Society oder Journal of Biological Chemistry, verwendeten überein. Standardmäßige Ein- oder Drei-Buchstaben-Abkürzungen werden im Allgemeinen zur Kennzeichnung von Aminosäureresten verwendet, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie, sofern nicht anders angegeben, in der L-Konfiguration vorliegen. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Ausgangsmaterialien von kommerziellen Lieferanten erworben und ohne weitere Reinigung verwendet. Im Speziellen werden möglicherweise die folgenden Abkürzungen in den Beispielen und der gesamten Beschreibung verwendet: g (Gramm), mg (Milligramm), l (Liter), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), psi (Pfund je Quadratzoll), M (molar), mM (millimolar), i.v. (intravenös), Hz (Hertz); MHz (Megahertz); Mol (Mol); mmol (Millimol); RT (Raumtemperatur); min (Minuten); h (Stunden); mp (Schmelzpunkt); DC (Dünnschichtchromatographie); HPLC (Hochdruckflüssigchromatographie); Tr (Retentionszeit); RP (Umkehrphase); MeOH (Methanol); i-PrOH (Isopropanol); TEA (Triethylamin); TFA (Trifluoressigsäure); TFAA (Trifluoressigsäureanhydrid); THF (Tetrahydrofuran); DMSO (Dimethylsulfoxid); EtOAc (Ethylacetat); DME (1,2-Dimethoxyethan); DCM (Dichlormethan); DCE (Dichlorethan); DMF (N,N-Dimethylformamid); DMPU (N,N'-Dimethylpropylenharnstoff); (CDI (1,1-Carbonyldiimidazol); IBCF (Isobutylchlorameisensäureester); HOAc (Essigsäure); HOSu (N-Hydroxysuccinimid); HOBT (1-Hydroxybenzotriazol); mCPBA (meta-Chlorperbenzoesäure); EDC (Ethylcarbodiimidhydrochlorid); BOP (bis(2-Oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid); BOC (tert-Butyloxycarbonyl); FMOC (9-Fluorenylmethoxycarbonyl); DCC (Dicyclohexylcarbodiimid); CBZ (Benzyloxycarbonyl); Ac (Acetyl); atm (Atmosphäre); TBAF (tetra-n-Butylammoniumfluorid); TMSE (2-(Trimethylsilyl)ethyl); TMS (Trimethylsilyl); TIPS (Triisopropylsilyl); TBS (t-Butyldimethylsilyl); DMAP (4-Dimethylaminopyridin). Alle Verweise auf Ether beziehen sich auf Diethylether; Lake bezieht sich auf eine gesättigte, wässrige Lösung von NaCl. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturangaben in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Alle Reaktionen wurden unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nicht anders angegeben.
  • 1H NMR Spektren wurden auf einem Varian VXR-300, einem Varian Unity-300, einem Varian Unity-400 Instrument oder einem General Elektric QE-300 aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in Teile je Million Teile (ppm, δ-Einheiten) ausgedrückt. Kopplungskonstanten sind in Hertz-Einheiten (Hz) angegeben. Aufspaltungsbilder beschreiben scheinbare Multiplizitäten und sind als s (Singulett), d (Duplett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplet), br (breit) gekennzeichnet.
  • Niedrigauflösende Massenspektren (MS) wurden auf einem JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 oder einem SCIEX-APIiii Spektrometer aufgezeichnet; hochauflösende MS wurden mit einem JOEL SX-102A Spektrometer erhalten. Alle Massenspektren wurden im Rahmen von Elektrosprayionisierungs- (ESI), chemischen Ionisierungs- (CI), Elektronenstoß- (EI) oder Fast-Atom-Bombardment-(FAB)-Verfahren erhalten. Infrarot-(IR)-Spektren wurden auf einem Nicolet 510 FT-IR Spektrometer mit einer 1-mm NaCl-Zelle erhalten. Drehungen wurden auf einem Perkin-Eimer 241 Polarimeter aufgezeichnet. Alle Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie auf 0,25 mm E. Merck Silikagelplatten (60F-254) überwacht, mit UV-Licht, 5%iger Ethanolphosphomolybdänsäure oder p-Anisaldehydlösung visualisiert. Flashsäulenchromatographie wurde auf Silikagel (230–400 mesh, Merck) durchgeführt. Optische Drehungen wurden mit einem Perkin Elmer Polarimeter Modell 241 erhalten. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Mel-Temp II Vorrichtung ermittelt und sind unbereinigt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit in der Technik der organischen Synthese bekannten Verfahren hergestellt werden, wie zum Teil anhand der folgenden Syntheseschemata dargelegt wird. Mit Bezug auf alle nachfolgend beschriebenen Schemata ist zu verstehen, dass Schutzgruppen für empfindliche oder reaktive Gruppen bei Bedarf gemäß den allgemeinen Prinzipien der Chemie verwendet werden. Schutzgruppen werden mit Standardverfahren der organischen Synthese (T. W. Green und P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons) bearbeitet. Diese Gruppen werden in einer geeigneten Stufe der Verbindungssynthese mit Verfahren entfernt, die der Fachperson ohne weiteres bekannt sind. Die Auswahl der Prozesse sowie die Reaktionsbedingungen und Reihenfolge ihrer Ausführung müssen mit der Herstellung von Verbindungen der Formel I übereinstimmen. Die Fachperson wird erkennen, dass es in Verbindungen der Formel I ein Stereozentrum gibt. Demgemäß beinhaltet die vorliegende Erfindung beide möglichen Stereoisomere und nicht nur racemische Verbindungen, sondern auch die individuellen Enantiomere.
  • Wenn eine Verbindung als einzelnes Enantiomer erwünscht ist, dann kann sie durch stereospezifische Synthese oder durch Auflösen des Endproduktes oder eines beliebigen geeigneten Intermediats erhalten werden. Die Auflösung des Endprodukts, eines Intermediats oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes beliebige geeignete, Verfahren bewirkt werden, das in der Technik bekannt ist (siehe zum Beispiel Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen und L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
  • Verbindungen der Formel Ia (wobei X = CH2, R4 = H, R5 und R6 = O, p = 0) können gemäß der im Schema 1a dargestellten und im Beispielabschnitt (vide infra) ausführlicher beschriebenen synthetischen Sequenz hergestellt werden. Ein geeignetes Aminobenzophenon (A) wird mit einem angemessen geschützten (z.B. FMOC) Aminosäurechlorid (B) in einem geeignete Lösungsmittel, z.B. Chloroform, gekoppelt, um Amid (C) zu erhalten (J. Org. Chem. 1986, 51, 3732–3734). Carbodiimid-vermittelte Kopplung (z.B. mit DCC oder EDC) kann ebenfalls für diese Kondensation angewendet werden. Eine basenvermittelte Entfernung der Aminschutzgruppe (z.B. Triethylamin, DCM) und nachfolgende Zyklisierung (Essigsäure, DCE) bringt (D) hervor, wobei es sich um Verbindungen der Formel Ia handelt, wobei R5 und R6 zusammen O für Verbindungen repräsentieren, bei denen R4 ein anderer Substituent als Wasserstoff ist, der Anilidstickstoff durch Deprotonierung mit einer Base wie NaH in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. DMF) alkyliert werden kann, worauf die Zugabe eines Alkylierungsmittels wie R4I folgt, so dass die N-alkylierten Verbindungen (E) erhalten werden, die ebenfalls durch die Formel (Ia) repräsentiert werden.
  • SCHEMA 1a
    Figure 00090001
  • N4-Oxidderivate der Verbindungen der Formel (I) (Z = 0, p = 1) können von Verbindungen der Formel (1a), wobei p Null ist, gemäß der im Schema 1b dargestellten synthetischen Sequenz hergestellt werden. Für die Fachperson wird es ohne weiteres verständlich sein, dass die durch die Struktur (E) repräsentierten Benzodiazepinone durch eine Behandlung mit mCPBA oder einem anderen Oxydationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. DCM) oxydiert werden können.
  • SCHEMA 1b
    Figure 00090002
  • Verbindungen der Formel Ia, wobei X NH ist und p = 0, können von dem entsprechenden 3-Aminobenzodiazepin F hergestellt werden, das ohne weiteres mit zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann (R. G. Sherrill et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 730). Das so erhaltene 3-Amino-1,4-benzodiazepin kann gemäß der im Schema 2 dargelegten und im Beispielabschnitt (vide infra) ausführlicher beschriebenen Sequenz bearbeitet werden. Die Alkylierung des 3-Amino kann durch eine Behandlung mit einem 2-Haloacetat (z.B. 2-Bromacetat) oder Konjugataddition zu einem geeigneten ungesättigten Ester (z.B. Methylacrylat) erreicht werden, so dass Derivate G erhalten werden.
  • SCHEMA 2
    Figure 00100001
  • Verbindungen der Formel Ia (wobei R5R6 = O) können in ihr entsprechendes [sic], wobei R5R6 = S, mit Lawessonschem Reagens in Toluol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel umgewandelt werden (J. Org. Chem. 1964, 29, 231–233).
  • Verbindungen der Formel Ib können wie im Schema 3 dargestellt und ausführlicher im Beispielabschnitt (vide infra) beschrieben synthetisiert werden. Die Reaktion einer Verbindung der Formel (1a), wobei R4 Wasserstoff ist, R5R6 = O und p = Null (D), mit Lawessonschem Reagens wie oben beschrieben bringt somit das Thiolactam (H) hervor.
  • SCHEMA 3
    Figure 00100002
  • Die Kondensation des Thiolactams (H) mit einem Amin R7NH2 in Tetrahydrofuran bringt die entsprechenden Verbindungen der Formel (1b) hervor. Alternativ können die Verbindungen der Formel (1b) durch die Zugabe eines Amins R7NH2 zum Iminophosphat (I) in THF hergestellt werden, das durch die Reaktion der Verbindung (D) mit einem geeigneten Phosphorylchloridreagens, vorzugswei se das bis-Morpholinophosphorylchlorid, hergestellt wird (Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2720–2724; Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2724–2727).
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1c (U = CR9; V = N) ist im Schema 4 dargelegt und ausführlicher im Beispielabschnitt (vide infra) beschrieben.
  • SCHEMA 4
    Figure 00110001
  • Diese Verfahren sind analog zu den beschriebenen (WO 96/20941, WO 96/23790). Eine Reaktion zwischen dem Thiolactam (H) oder dem Iminophosphat (I) und einem geeigneten Aminoalkohol HOCH(R8)-CH(R9)NH2 bringt das Addukt (J) hervor. Eine Swern-Oxidation (i. DMSO, TFAA oder (COCl)2; TEA) der Hydroxylgruppe bringt ein Zwischenketon oder -aldehyd hervor, das spontan oder unter geeigneten sauren Bedingungen (z.B. p-Toluolsulfonsäure, DMF) eine Cyclodehydratisierung durchläuft, um Verbindungen der Formel 1c (U = CR9; V = N) zu liefern.
  • Wie im Schema 5 dargelegt, liefert die Reaktion von (I) (J. Med. Chem. 1993, 36, 479–490; J. Med. Chem. 1993, 36, 1001–1006) mit dem Anion von Isonitrilester (K) Imidazol (L) als Produkt; eine anschließende Beseitigung der Esterfunktionalität mit in den Beispielen (vide infra) dargelegten Verfahren bringt Verbindungen der Formel 1c (U = N; V = CH) hervor.
  • SCHEMA 4
    Figure 00120001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1c (wobei X CH2 ist, n 2 ist, m = 0, U = N; V = CH) ist im Schema 6 dargelegt und im Beispielabschnitt (vide infra) ausführlicher beschrieben. C4-unsubstituiertes Imidazobenzodiazepin (M) wird mit einer starken Base (vorzugsweise Kalium-t-butoxid) behandelt, und das Anion wird mit einem geeigneten Michael-Akzeptor wie t-Butylacrylat behandelt. Das resultierende Esteraddukt (N) wird mit einer starken Säure (z.B. TFA) behandelt, um die t-Butylgruppe zu entfernen, und die Carbonsäure (O) wird verestert, um Verbindungen der Formel (1c) durch basenvermittelte Alkylierung mit einem Alkylhalogenid bereitzustellen.
  • SCHEMA 6
    Figure 00130001
  • Es wurden auch alternative Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben (z.B. J. Org. Chem. 197, 43, 936–944).
  • Verbindungen der Formel 1c (U = N; V = N) können wie im Schema 7 dargelegt und ausführlicher im Beispielabschnitt (vide infra) beschrieben hergestellt werden. Thiolactam (H) wird in sein entsprechendes Methylthioimidat (P) umgewandelt, das dann eine Kondensation und Cyclodehydratisierung durchläuft, um das gewünschte Triazolobenzodiazepin zu liefern.
  • SCHEMA 7
    Figure 00130002
  • Synthese von Schlüsselintermediaten
  • Im folgenden Abschnitt wird die Herstellung von Intermediaten beschrieben, die in der Synthese von Verbindungen der Formel I verwendet werden kön nen. Es sind möglicherweise Beispiele vorhanden, bei denen das Ausgangsmaterial gemäß den zur Synthese eines Intermediats dargelegten Verfahren hergestellt werden kann. Für die fachkundige Person wird es ohne weiteres verständlich sein, wie diese Verfahren angewendet werden können, um alle Verbindungen der Formel I einzuschließen.
  • Figure 00140001
  • Die Synthese von FMOC-Glu(OMe)-OH wurde wie in Int. J. Peptide Protein Res. 1989, 33, 353 beschrieben durchgeführt.
  • Intermediat-1 (In-1)
    Figure 00140002
  • FMOC-Glu(OMe)-OH (80 g, 0,21 Mol) wurde in CH2Cl2 (523 ml) gelöst. DMF (1 ml) wurde zugegeben, dann wurde Oxalylchlorid (19 ml, 0,22 Mol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in vacuo auf ein Volumen von ca. 200 ml konzentriert. Zu diesem gerührten Konzentrat wurden schnell tropfenweise Hexane zugegeben. Der hieraus hervorgehende Schlamm wurde 30 min lang gerührt und filtriert, um das erforderliche Säurechlorid als einen weißen Feststoff (83 g, 98%) zu erhalten.
  • Int-2
    Figure 00140003
  • Zu einer –40°C Lösung aus 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (400 ml, 1000 mmol, 4 eq) und Diethylether (1 l) wurde 2-Brompyridin (173,93 g, 1101 mmol, 4,4 eq) über einen Zeitraum von etwa 30 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei –40°C gerührt und dann mit 5-Bromanthranilsäure (54,14 g, 250,6 mmol, 1 eq) in THF (1 l) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C erwärmt und 2 h lang bei 0°C gerührt und dann mit Chlortrimethylsilan (625 ml, 4924 mmol, 20 eq) gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend auf 0°C gekühlt und mit 3 N HCl (625 ml) gequencht. Die wässrige Lage wurde getrennt und die organische Lage wurde einmal mit 3 N HCl extrahiert. Die kombinierten wässrigen Lagen wurden mit festen Natriumhydroxidpellets unter Kühlung mit einem Eisbad neutralisiert. Das resultierende Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 1 l) extrahiert. Die kombinierten Etherlagen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem schwarzen Öl konzentriert, das anschließend durch Flashchromatographie gereinigt wurde (1 l Silikagel, 20–30% Ethylacetat/Hexan), um die erforderliche Verbindung als einen braunen Feststoff zu erhalten (62 g, 224 mmol, 89,3%).
  • Int-3
    Figure 00150001
  • tert-Butyllithium (43,4 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan, 73,8 mmol) wurde zu einer Lösung aus N-BOC-4-Chloranilin (7,00 g, 30,8 mmol) in THF (154 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt, anschließend auf –20°C erwärmt und weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C gekühlt, mit 2-Pyridincarboxaldehyd (2,92 ml, 30,8 mmol) behandelt, 2 h lang gerührt, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (ca. 50 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde mit EtOAc (1 × 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 100 ml), H2O (1 × 100 ml), gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in CHCl3 (150 ml) gelöst, mit aktiviertem MnO2 (58 Gew.-%, 30,0 g, 200 mmol) behandelt und 18 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit zusätzlichem CHCl3 (ca. 100 ml) durch ein Kieselgur-Pad filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 9:1 Hexan-EtOAc, erbrachte 6,02 g (59%) des intermediären, BOC-geschützten Aminobenzophenons als Schaum.
  • Eine Lösung aus dem oben beschriebenen BOC-geschützten Aminobenzophenon (5,93 g, 17,8 mmol) und HCl (18,0 ml einer 4 M Lösung in 1,4-Dioxan, 71,3 mmol) in CH2Cl2 wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc (ca. 200 ml) verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 behandelt, bis die CO2-Entwicklung aufhörte. Die Lagen wurden getrennt und die organische Phase mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 50 ml), H2O (1 × 50 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 3,83 g (92%) der Titelverbindung als einen gelben, amorphen Feststoff zu erhalten; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (br s, 2H), 7,31 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H); ESIMS 233 (M + H), 107 (Base).
  • Int-4
    Figure 00160001
  • Eine Lösung aus 2-(2-Aminobenzoyl)pyridin (1,29 g, 6,32 mmol, Syn. Comm. 1996, 26, 721–727) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,10 ml, 7,79 mmol) in CHCl3 (35 ml) wurde 5 h lang bei 42°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rest wurde in EtOAc (ca. 250 ml) gelöst, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (2 × 50 ml), H2O (1 × 50 ml) und Lake (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 1,91 g (99%) des Trifluoracetanilids zu erhalten.
  • Ein Gemisch aus KNO3 (905 mg, 8,96 mmol) in konzentriertem H2SO4 (12 ml) wurde zu einem Gemisch aus Amid (1,76 g, 5,97 mmol) in konzentriertem H2SO4 (18 ml) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur mit einem Eisbad auf ≤ 16°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 4 h lang gerührt und auf Eis (ca. 150 g) gegossen. Das Gemisch wurde durch langsames Zugeben von 25% wässrigem NaOH (ca. 175 ml) neutralisiert, wobei die Temperatur mit einem Eisbad auf ≤ 18°C gehalten wurde. Die wässrige Lage wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit H2O (1 × 100 ml) und Lake (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Feststoff zu erhalten. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 20% EtOAc-Hexan, brachte 1,19 g (59%) der 4-Nitrotrifluoracetanilidverbindung als einen gelben Feststoff hervor.
  • Ein Gemisch aus der wie oben hergestellten Nitroverbindung (1,14 g, 3,36 mmol), MeOH (33 ml) und H2O (13 ml) wurde mit K2CO3 (2,32 g, 16,8 mmol) behandelt und unter Rückfluss 2 h lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und MeOH wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der wässrige Rest wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit H2O (1 × 100 ml) und Lake (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um Int-4 in quantitativer Ausbeute als einen gelben Feststoff zu erhalten.
  • Int-5
    Figure 00170001
  • Ein Gemisch aus Thiolactam (Beispiel I-28, 400 mg, 1,03 mmol), DL-1-Amino-2-propanol (0,64 ml, 620 mg, 8,24 mmol) und THF (5 ml) wurde gemäß dem für Beispiel 1b-1 im Beispielabschnitt dargelegten allgemeinen Verfahren verwendet. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 3:7 Hexan-EtOAc, um 300 mg (68%) der Titelverbindung als ein Gemisch aus Diastereomeren zu erhalten: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,62 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 1,20 (m, 3H).
  • Die folgenden Intermediate wurden gemäß dem oben dargelegten Verfahren herstellt. Int-6
    Figure 00180001
    • 76%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 3H), 7,15 (m, 4H), 5,21 (s, 1H), 3,65 (m, 6H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 3H), 1,24 (m, 3H).
    Int-7
    Figure 00180002
    • 58%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,13 (m, 4H), 5,94 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,23 (br s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,83 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,68 (m, 5H), 3,28 (dd, 1H, J = 3,6, 10,4 Hz), 3,08 (br s, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,47 (m, 3H); MS (ES) m/z 448 (M+).
    Int-8
    Figure 00190001
    • 66%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 5,99 (br s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 3H); MS (CI) m/z 448 (M + H)+.
  • Int-9
    Figure 00190002
  • Eine Lösung aus Thion (Bsp. I-30, 255 mg, 0,68 mmol) und DL-1-Amino-2-propanol (0,53 ml, 6,80 mmol) in THF (6 ml) wurde unter Rückfluss 18 h lang erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc (ca. 50 ml) verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 10 ml), H2O (3 × 10 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3:1 Hexan-Aceton, brachte 198 mg (70%) des Amidins als Schaum hervor: ESIMS 415 (M + H, Base). Int-10
    Figure 00200001
    • 36%; ESIMS 415 (M + H, Base).
    Int-11
    Figure 00200002
    • 38%; MS (ESI) m/z 430 (M+).
    • Int-12
      Figure 00200003
    • 35%; MS (ESI) m/z 430 (M+).
  • Int-13
    Figure 00200004
  • Kondensiert mit 3-Amino-2-butanol (J. Org. Chem. 1977, 42, 3541) 56% (Diastereomerengemisch); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (m, 3H), 3,32 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,11 (m, 3H); MS (ES) m/z 428 (M+). Int-14
    Figure 00210001
    • 27%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,91 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,08 (m, 3H), 4,73 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 401 (M+).
  • Int-15
    Figure 00210002
  • Eine Lösung aus Lactam (Bsp. I-10, 7,31 g, 18,2 mmol) in THF (21 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (870 mg einer 60%igen Öldispersion, 21,8 mmol) in THF (70 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, 30 min lang gerührt und anschließend auf 0°C gekühlt.
  • (Dimorpholino)phosphorochloridat (6,48 g, 25,5 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch wurde über einen Zeitraum von 4,5 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit zusätzlichem THF (ca. 10 ml) filtriert. Ein Gemisch aus dem Filtrat und DL-1-Amino-2-propanol (2,80 ml, 36,4 mmol) wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc (ca. 250 ml) verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 75 ml), H2O (2 × 75 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 19:1 EtOAc-MeOH, erbrachte 3,06 g (37%) von Int-15 als Schaum; ESIMS 459 (M + H, Base).
  • Int-16
    Figure 00220001
  • Benzodiazepinon I-1 (510 mg) wurde in Dioxan (6 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wurden 4 ml von 1 M wässrigem LiOH gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C gerührt, bis die Reaktion laut DC abgeschlossen war. Das Gemisch wurde mit 1 M H3PO4 angesäuert und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die kombinierten organischen Lagen wurden mit Lake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um Int-16 als ein braunes Pulver (400 mg) zu erhalten.
  • Int-17
    Figure 00220002
  • In einen trockenen Kolben wurden unter Stickstoffatmosphäre DMF (60 ml), tert-Butylisocyanoacetat (0,69 ml, 4,5 mmol) und Iminophosphat (Int-19, 1,44 g, 2,82 mmol) gegeben. Der Inhalt wurde auf 0°C gekühlt und dann mit Kalium-tert-butoxid (0,532 g, 4,50 mmol) behandelt. Die resultierende purpurrote Lösung wurde 30 min lang bei 0°C gerührt und dann in einen Kolben gegossen, der 104 ml einer 5%igen Essigsäurelösung enthielt. Die wässrige Lage wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen. Die organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie durch Silikagel gereinigt, um Int-17 (1,35 g, 2,70 mmol) in einer Ausbeute von 95% zu gewinnen. 1H NMR (CDCl3): 7,90 (s, 1H), 7,50–7,60 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,20–7,26 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 6,7, 9,3 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,32–2,46 (m, 2H), 1,85–2,00 (m, 2H), 1,60 (s, 9H). MS (ES+) = 498 (10%, M+), 520 (80%, M + 22).
  • Int-18
    Figure 00230001
  • Benzodiazepinon I-3 (1,25 g, 3,0 mmol) wurde zu einer Suspension von NaH (3,3 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 10 min lang gerührt und bis-Morpholinophosphorochloridat (762 mg, 3,0 mmol; Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2720–2724) wurde zugegeben. Nach 1 h wurden zusätzliche 100 mg des Phosphorylchlorids zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rest wurde auf Silikagel chromatographiert (abgestufte Elution mit 4:1 CH2Cl2:Ether und 8:1:1 CH2Cl2:Ethylacetat:Methanol), um 1,3 g des Iminophosphats Int-18 als einen weißen Schaum zu erhalten.
  • Int-19
  • Das folgende Intermediat wurde gemäß dem unter Int-18 dargelegten Verfahren unter Verwendung von Beispiel I-1 als Ausgangsbenzodiazepinon hergestellt:
  • Figure 00240001
  • Synthese von Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00240002
  • Beispiel I-1 Methyl 3-[(3S)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanoat
    Figure 00240003
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon (24,9 g, 99,7 mmol), Säurechlorid (Int-1, 41,7 g, 104 mmol) und CHCl3 (100 ml) wurde unter Rückfluss 30 min lang erhitzt und dann auf RT abkühlen gelassen. Ether (600 ml) wurde zugegeben, so dass sich ein Präzipitat ausbildete. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang auf 0°C gekühlt und der Feststoff wurde aufgefangen und mit zusätzlichen Etherportionen gewaschen. Der Feststoff wurde in vacuo getrocknet, um 55,4 g (90%) Amid zu erhalten. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,70 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 7,62 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,48 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,14 (m, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem Amid (42 g, 68 mmol) und Et3N (170 ml) in CH2Cl2 (170 ml) wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest 5 min lang in vacuo getrocknet, um ein Öl zu erhalten. Zu diesem Öl wurden HOAc (35 ml) und 1,2-Dichlorethan (665 ml) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde in CH2Cl2 gelöst, auf Silikagel geschlämmt und zu einem frei fließenden Pulver getrocknet. Das Silikagel wurde mit mehreren Hexanportionen gewaschen, die verworfen wurden, und dann mit mehreren Portionen von 9:1 CH2Cl2:CH3OH gewaschen. Die CH2Cl2/CH3OH Wäschen wurden kombiniert und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu erhalten. Ether wurde zu dem Öl gegeben, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der filtriert, mit mehreren zusätzlichen Etherportionen gewaschen und in vacuo getrocknet wurde, um 14 g (55%) der Titelverbindung zu erhalten. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,94 (br s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,06 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,51 (m, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem oben im Beispiel I-1 dargelegten allgemeinen Verfahren hergestellt. Jegliche Modifikationen der Ausgangsmaterialien oder Bedingungen, die zur Synthese eines speziellen Beispiels erforderlich sind, werden für die in der organischen Synthese fachkundige Person ohne weiteres verständlich sein. Mit Bezug auf die Synthese der Verbindung aus Beispiel I-2 müsste es zum Beispiel ohne weiteres verständlich sein, dass das für die Synthese erforderliche Aminosäurechlorid von L-Asparaginsäure stammt.
  • Die Verbindungen der Beispiele I-2, I-3, I-5 bis I-30 sind im Umfang der Ansprüche nicht enthalten. Beispiel I-2
    Figure 00260001
    • 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,0 (bs, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,7 (s, 3H). MS (ES+): 361 (M + 1)+.
    Beispiel I-3
    Figure 00260002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (bs, 1H), 7,61–7,43 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,70–2,49 (m, 4H).
    Beispiel I-4
    Figure 00260003
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 (bs, 1H), 7,58–7,03 (m, 7H), 3,67 (s, 3H), 2,74–2,44 (m, 4H).
    Beispiel I-5
    Figure 00260004
    • 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,55 (m, 1H).
    Beispiel I-6
    Figure 00270001
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,9 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,05 (t, 1H). MS (ES+): 437 (M + 1)+.
    Beispiel I-7
    Figure 00270002
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,04 (bs, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,66 (s, 3H). MS (ES): 391 (M + 1)+.
    Beispiel I-8
    Figure 00270003
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,5 (bs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (m, 1H). MS (ES): 389 (M + 1)+.
    Beispiel I-9
    Figure 00280001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (comp, 2H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (comp, 5H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,75 (dd, J = 5,8, 4,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H); ESIMS 456 (M + Na), 434 (M + H, Base); Anal. Berechn. für C24H20CIN3O3-0,25H2O: C, 65,75; H, 4,71; N, 9,59. Gefunden: C, 65,65; H, 4,96; N, 9,19.
    Beispiel I-10
    Figure 00280002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,09 (comp, 2H), 7,82 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 7,5, 5,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,56 (m, 2H); ESIMS 424 (M + Na), 402 (M + H, Base).
    Beispiel I-11
    Figure 00280003
    • 38%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,66 (m, 2), 2,53 (m, 2H).
    Beispiel I-12
    Figure 00290001
    • 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,0 (bs, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (s, 9H). MS (ES): 431 (M + 1)+.
  • Beispiel I-13
    Figure 00290002
  • Nitroniumtetrafluorborat (4,85 ml einer 0,5 M Lösung in Sulfolan, 2,43 mmol) wurde zu einer Lösung des A-Ring-unsubstituierten Benzodiazepins (501 mg, 1,47 mmol) in CH3CN (7,4 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf RT aufwärmen gelassen und durch die Zugabe von H2O gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3, H2O und Lake gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Öl zu erhalten. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 55:45 Hexan-EtOAc, brachte das Produkt in Sulfolan hervor. Dieses Material wurde zwischen Ether und H2O aufgeteilt, die Lagen wurden getrennt und die wässrige Lage wurde mit Ether extrahiert. Die kombinierten Etherlagen wurden mit H2O (3×) und Lake gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,65–7,55 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,63–2,17 (m, 4). MS (AP+) berechn. MH+ 386, gefunden 386; (AP–) berechn. [M – H]– 384, gefunden 384.
  • Beispiel I-14
    Figure 00300001
  • Das Beispiel I-14 wurde von dem entsprechenden Methylester (Beispiel I-11) unter Anwendung des folgenden Umesterungsverfahrens (Otera, J. et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 5307) hergestellt:
    Ein Gemisch aus dem Methylester (1 eq.), Propylalkcohol (4–5 eq.) und bis(Dibutylchlorzinn)oxid (0,1 eq.) in PhCH3
    (0,1 M) wurde unter Rückfluss erhitzt, bis der Abschluss der Reaktion anhand von DC ermittelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit Hexan-EtOAc, brachte den gewünschten Propylester (90%) hervor. ESIMS 408 (M + Na, Base), 386 (M + H); Anal. Berechn. für C20H20CIN3O3: C, 62,26; H, 5,22; N, 10,89. Gefunden: C, 62,00; H, 5,32; N, 10,69.
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem oben im Beispiel I-14 dargelegten allgemeinen Verfahren unter Verwendung des entsprechenden Methylesters als Ausgangsmaterial hergestellt. Beispiel I-15
    Figure 00300002
    • 66%; ESIMS 394 (M + Na, Base), 372 (M + H); Anal. Berechn. für C21H22CIN3O3-0,25H2O: C, 60,64; H, 4,96; N, 11,17. Gefunden: C, 60,54; H, 5,01; N, 10,96.
    Beispiel I-16
    Figure 00310001
    • 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,85 (bs, 1H), 8,57 (d, 2H), 5,13 (s, 2H).
    Beispiel I-17
    Figure 00310002
    • 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,38 (bs, 1H), 4,05 (t, 2H), 1,37–1,32 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). ESIMS 439 (M + Na), 417 (M + H, Base).
    Beispiel I-18
    Figure 00310003
    • 91%; ESIMS 422 (M + Na, Base), 400 (M + H); Anal. Berechn. für C21H22CIN3O3: C, 63,08; H, 5,55; N, 10,51. Gefunden: C, 62,83; H, 5,59; N, 10,44.
    Beispiel I-19
    Figure 00310004
    • 88%; ESIMS 422 (M + Na, Base), 400 (M + H); Anal. Berechn. für C21H22CIN3O3: C, 63,08; H, 5,55; N, 10,51. Gefunden: C, 62,82; H, 5,65; N, 10,36.
  • Beispiel I-20
    Figure 00320001
  • Hergestellt durch Fischer-Veresterung (Ethanol, TFA) der entsprechenden Carbonsäure (Int-16). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (bs, 1H), 4,2 (m, 3H), 1,3 (t, 3H).
  • Beispiel I-21
    Figure 00320002
  • Hergestellt durch Fischer-Veresterung (2-Propanol, Spurenkonz. H2SO4) der entsprechenden Carbonsäure (Int-16).
    ESIMS 403 (M + H, Base).
  • Beispiel I-22
    Figure 00320003
  • Benzodiazepin I-1 (308 mg, 0,82 mmol) wurde zu einer Rührsuspension von NaH (39 mg, 0,98 mmol) in DMF (8 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 min lang auf 70°C erhitzt, woraufhin eine homogene Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurde 2-Chlorethyldiethylamin (270 mg, 1,6 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 min lang gerührt und zwischen Ethylacetat und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem H2O und gesättigtem, wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Silikagelchromatographie (95:5, Chloroform:Methanol) brachte die gewünschte Verbindung als ein gelbes Öl (88%) hervor. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,39–4,31 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 0,99 (t, 6H). ESIMS 474 (M + H, Base).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem oben im Beispiel I-22 dargelegten allgemeinen Verfahren hergestellt. Jegliche Modifikationen an den Ausgangsmaterialien oder Bedingungen, die für die Synthese eines speziellen Beispiels erforderlich sind, werden für die in der organischen Synthese fachkundige Person ohne weiteres verständlich sein. Beispiel I-23
    Figure 00330001
    • 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,65 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
    Beispiel I-24
    Figure 00330002
    • 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,21–5,11 (dd, 2H), 4,14 (t, 1H), 3,41 (s, 3H).
    Beispiel I-25
    Figure 00340001
    • 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,07 (s, 2H), 4,37–4,30 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,64 (m, 1H). ESIMS 550 (M + H, Base).
  • Beispiel I-26
    Figure 00340002
  • 3-Aminobenzodiazepin (J. Med. Chem. 1968,11, 457; 0,15 g, 0,47 mmol) und DMF (4 ml) wurden in einen Rundkolben gegeben und auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,07 ml, 0,05 g, 0,52 mmol) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben, woraufhin Methylbromacetat (0,04 ml, 0,07 g, 0,47 mmol) tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Zeitraum von 4 h auf RT erwärmen gelassen. Nach Reaktionsabschluss wurde das Gemisch in einen Trenntrichter gegeben, der Ethylacetat und Wasser enthielt. Die organische Lage wurde aufgefangen und mit Wasser, gesättigter wässriger Lake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit 4:1 Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel isoliert, um die Verbindung I-26 als einen weißen Feststoff (57%) zu erhalten. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,0 (s, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,29 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,41 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,22 (bs, 1H). MS (ES): 392 (M+).
  • Beispiel I-27
    Figure 00350001
  • 3-Aminobenzodiazepin (J. Med. Chem. 1968, 11, 457; 0,15 g, 0,47 mmol) und Ethanol (3 ml) wurden in einem Rundkolben miteinander kombiniert. Methylacrylat (0,05 ml, 0,05 g, 0,52 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 Tage lang bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Trenntrichter gegossen, der Ethylacetat und Wasser enthielt. Die organische Lage wurde aufgefangen und mit Wasser, gesättigter, wässriger Lake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie mit 4:1 Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel isoliert, um 1–27 als einen weißen Feststoff (12%) zu erhalten. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,49 (m, 4H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,23 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,09 (bs, 1H), 2,86 (bs, 2H), 2,60 (m, 1H). MS (ES): 406 (M+).
  • Beispiel I-28
    Figure 00350002
  • Eine Suspension aus dem Benzodiazepinon (Beispiel I-1, 16,95 g, 45,32 mmol), Lawessonschem Reagens (21,97 g, 54,32 mmol) und PhCH3 (200 ml) wurde bei 100°C erhitzt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch homogen, die Reaktion wurde für abgeschlossen befunden und das Reaktionsgemisch wurde auf RT abkühlen gelassen, so dass sich ein Präzipitat bildete. Ether (400 ml) wurde zugegeben, so dass zusätzliches Präzipitat entstand, und das Gemisch wurde filtriert. Silikagel wurde zum Filtrat gegeben und dieses Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein frei flie ßendes Pulver zu erhalten. Das Silikagel wurde in CH2Cl2 aufgeschlämmt und filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um ein gelbes viskoses Öl zu erhalten. Ether wurde zum Öl gegeben, um einen hellgelben Feststoff auszufällen, der filtriert, mit mehreren zusätzlichen Etherportionen gewaschen und in vacuo getrocknet wurde, um 11,47 g (65%) von I-28 als einen gelben Feststoff zu erhalten. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10,1 (br s, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,68 (m, 3H).
  • Das folgende Beispiel wurde gemäß dem im Beispiel I-28 dargelegten Verfahren hergestellt: Beispiel I-29
    Figure 00360001
    • MS (ES): 408 (M + 1)+.
  • Beispiel I-30
    Figure 00360002
  • Ein Gemisch aus Benzodiazepinon Bsp. I-11 (1,00 g, 2,80 mmol) und Lawessonschem Reagens (1,13 g, 2,80 mmol) in PhCH3 (19 ml) wurde 2 h lang auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde sofort durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 50:1 CH2Cl2:MeOH, um 260 mg (25%) Thion als Schaum zu erhalten; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,58 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 6,4, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (comp, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (m, 4H).
  • Beispiel I-31
    Figure 00370001
  • Benzodiazepinon Bsp. I-1 (374 mg, 1 mmol) wurde in CH2Cl2 (7 ml) gelöst. Dazu wurde mCPBA (393 mg, 2,3 mmol) in einer Portion gegeben. Das Gemisch wurde 18 h lang gerührt, mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt, mit ges. NaHCO3 und Lake gewaschen. Die organische Lage wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde sofort durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 95:5 CH2Cl2:MeOH, um 289 mg des N-Oxids als einen weißen Feststoff (74%) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,02 (br s, 1H), 4,50 (m, 1H). ESIMS 413 (M + Na, Base).
  • Synthese von Verbindungen der Formel Ib
  • Verbindungen der Formel (1b) können von dem entsprechenden Thiolactam der Formel (1a), wobei R4 Wasserstoff ist und R5, R6 = S, mit den folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Allgemeines Verfahren I: Zugabe von Aminen zum Thiolactam zur Herstellung von Amidinen
  • Thiolactam, das entsprechende Amin (5–20 mmol/mmol von Thiolactam) und entweder Tetrahydrofuran (THF, 2–10 ml/mmol von Thiolactam) oder 1,4-Dioxan (Dioxan, 2–10 ml/mmol von Thiolactam) wurden miteinander kombiniert und auf 50°C (THF) oder 95°C (Dioxan) 2–72 h lang erhitzt. Nachdem der Reaktionsabschluss anhand DC ermittelt war, wurde das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen gelassen. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und in einigen Fällen wurde der Rest direkt auf Silikagel chromatographiert, um das gewünschte Amidin zu erhalten. In anderen Fällen wurde der restliche Rückstand in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. EtOAc) gelöst und das Produkt wurde mit H2O und Lake gewaschen, getrocknet (MgSO4 oder CaSO4), filtriert, die Lösungsmittel wurden wieder unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde auf Silikagel chromatographiert, um das gewünschte Amidin der Formel Ib zu erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden mit dem obigen allgemeinen Verfahren hergestellt, Jegliche Modifikationen bei den Ausgangsmaterialien oder Bedingungen, die zur Synthese eines speziellen Beispiels erforderlich sind, werden für die in der organischen Synthese fachkundige Person ohne weiteres verständlich sein. Beispiel Ib-1 Methyl-3-[(3S)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(methylamino)-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanoat
    Figure 00380001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43–7,05 (m, 7H), 5,20 (bs, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,87 (d, 3H), 2,51–2,30 (m, 3H). MS (ESI) m/z 388 (M + H)+, Base.
    Beispiel Ib-2
    Figure 00380002
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,84–2,36 (m, 4H). MS (AP+) m/z 371 (M + H)+.
    Beispiel Ib-3
    Figure 00390001
    • 23%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52–7,06 (m, 7H), 5,00 (bs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52–3,22 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,57–2,33 (m, 3H), 1,21 (t, 3H).
    Beispiel Ib-4
    Figure 00390002
    • 32%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46–7,08 (m, 12H), 5,26 (bs, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,52–2,31 (m, 3H). MS (ESI) m/z 464 (M + H)+, Base.
    Beispiel Ib-5
    Figure 00390003
    • 66%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,50 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 5,60 (br s, 1H), 4,60 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J = 10,3, 3,1 Hz), 2,83 (m, 1H), 2,50 (m, 3H). MS (CI): 465 (M + H)+.
    Beispiel Ib-6
    Figure 00400001
    • 70%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,52 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,46 (m, 3H), 7,27–7,10 (m, 6H), 5,28 (br s, 1H), 3,72 (br m, 5H), 3,28 (dd, 1H, J = 9,9, 3,9 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 7,05 Hz), 2,70 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,32 (m, 1H). MS (CI): 479 (M + H)+.
    Beispiel Ib-7
    Figure 00400002
    • 84%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,45 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 5,16 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (t, 6H, J = 7,0 Hz). MS (ES): 429 (M+).
    Beispiel Ib-8
    Figure 00410001
    • 68%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,82.
    Beispiel Ib-9
    Figure 00410002
    • 66%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,47 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,17 (m, 2H), 6,03 (br s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,48 (m, 3H). MS (CI): 418 (M + H)+.
  • Beispiel Ib-10
    Figure 00410003
  • 1,3 g des Iminophosphats Int-18 wurden in THF (10 ml) gelöst und mit CH3NH2 (6 ml einer 2 M THF-Lösung, 12 mmol) behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch filtriert und zu einem Öl konzentriert. Eine Trituration mit Diisopropylether:Hexan brachte Ib-10 als einen weißen Feststoff hervor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50–7,06 (m, 7H), 5,15 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (d, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,53–2,31 (m, 3H).
  • Synthese der Verbindungen der Formel Ic
  • Allgemeines Verfahren I: Swern-Oxidation von Alkoholen mit Oxalylchlorid als Aktivierungsmittel
  • Ein Rundkolben wurde mit einem Rührstab ausgestattet und mit N2 gespült. Zum Kolben wurden CH2Cl2 (5–15 ml/mmol Alkohol) und trockenes Dimethylsulfoxid (DMSO, 3–4 mmol/mmol Alkohol) gegeben und die Lösung wurde mit einem Trockeneis/Aceton-Bad auf –78°C gekühlt. Oxalylchlorid (2–3 mmol/mmol Alkohol) wurde tropfenweise zur DMSO-Lösung gegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die Reaktionstemperatur unter –50°C blieb. Nach Abschluss der Zugabe wurde die resultierende Lösung bei –78°C 30 min lang gerührt. Der Alkohol wurde in CH2Cl2 (2–3 ml/mmol Alkohol) gelöst und vorsichtig bei –78°C zur DMSO-Lösung gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 h lang bei –78°C gerührt. Triethylamin (5–11 mmol/mmol Alkohol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde auf RT erwärmen gelassen. Nach Reaktionsabschluss wurde das Gemisch in einen Trenntrichter gegossen, der Wasser und CH2Cl2 enthielt. Die organische Lage wurde aufgefangen und mit Wasser, gesättigter, wässriger Lake gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten, das in den meisten Fällen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Bei Bedarf wurde das Produkt durch Flashchromatographie auf Silikagel weiter gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren II: Swern-Oxidation von Alkoholen mit Trifluoressigsäureanhydrid als Aktivierungsmittel
  • Wasserfreies DMSO (3–4 mmol/mmol Alkohol) wurde zu CH2Cl2 (5–15 ml/mmol Alkohol) gegeben und die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Trifluoressigsäureanhydrid (2–3 mmol/mmol Alkohol) wurde tropfenweise zur DMSO-Lösung gegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die Reaktionstemperatur unter –50°C blieb. Nach Abschluss der Zugabe wurde die resultierende Lösung 30 min lang bei –78°C gerührt. Eine Lösung aus dem Alkohol in CH2Cl2 (2–3 ml/mmol Alkohol) wurde bei –78°C vorsichtig zur DMSO-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei –78°C gerührt, woraufhin es 5 min lang auf –35°C erwärmen gelassen und dann wieder auf –78°C gekühlt wurde. Et3N (5–10 mmol/mmol Alkohol) wurde zugegeben und der Rührvorgang wurde 30 min lang bei –78°C fortgesetzt, woraufhin das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen gelassen wurde. Nach Reaktionsabschluss wurde das Gemisch in einen Trenntrichter gegossen, der H2O und CH2Cl2 enthielt, und die Lagen wurden getrennt. Die organische Lage wurde mit H2O und Lake gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt zu erhalten, das in den meisten Fällen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Bei Bedarf wurde das Produkt durch Flashchromatographie auf Silikagel gereinigt.
  • Beispiel Ic-1
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch aus Alkohol (Beispiel Ib-9, 200 mg, 0,48 mmol), DMSO (0,12 ml, 130 mg, 1,70 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (0,12 ml, 180 mg, 0,84 mmol), CH2Cl2 (5 ml) und Et3N (0,77 ml, 560 mg, 5,52 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren II verwendet. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 1:1 Hexan-EtOAc, um 70 mg (35%) Ic-1 als einen weißen Feststoff zu erhalten: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,63 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,86 (m, 4H); MS (ES) m/z 398 (M + H)+.
  • Beispiel Ic-2
    Figure 00430002
  • Ein Gemisch aus Alkohol (Int-5, 160 mg, 0,37 mmol), DMSO (90 μl, 0,10 g, 1,30 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (90 μl, 0,14 g, 0,65 mmol), CH2Cl2 (5 ml) und Et3N (0,60 ml, 0,43 g, 4,26 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren II verwendet. Das resultierende Keton schloss zum Imidazol während der Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 3:7 Hexan-EtOAc, brachte 50 mg (36%) Ic-2 als einen weißen Feststoff hervor [sic]: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,31 (m, 4H), 6,99 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,88 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412 (M + H)+.
  • Beispiel Ic-3
    Figure 00440001
  • Ein Gemisch aus Alkohol (Int-6, 250 mg, 0,57 mmol), DMSO (0,14 ml, 160 mg, 2,00 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (0,14 ml, 210 mg, 1,00 mmol), CH2Cl2 (5 ml) und Et3N (0,92 ml, 670 mg, 6,60 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren II verwendet. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 3:7 Hexan-EtOAc, um 50 mg (22%) Ic-3 als einen hellgelben Feststoff zu erhalten: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,41 (q, 2H, J = 5,2, 13,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412 (M + H)+.
  • Beispiel Ic-4
    Figure 00450001
  • Ein Gemisch aus Diol (Int-7, 2,01 g, 4,49 mmol), TIPSCI (1,15 ml, 1,04 g, 5,39 mmol), Et3N (0,69 ml, 500 mg, 4,94 mmol) und DMAP (60 mg, 0,45 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde 4–6 h lang gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in EtOAc gegossen, mit H2O (2×) und Lake gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie isoliert, Elution mit CH2Cl2:MeOH (Gradient 100:0–98:2), um 1,25 g (46%) des Silylethers als orangefarbenes Öl zu erhalten: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,13 (m, 4H), 6,03 (bs, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 1,02 (m, 21H); MS (ESI) m/z 604 (M+).
  • Ein Gemisch aus Silylether (1,25 g, 2,07 mmol), DMSO (0,59 ml, 650 mg, 8,28 mmol), (COCl)2 (0,36 ml, 530 mg, 4,14 mmol), CH2Cl2 (15 ml) und Et3N (3,20 ml, 2,30 g, 22,77 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren I verwendet. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit CH2Cl2:MeOH (Gradient, 100:0–95:5), um 1,05 g (87%) des Imidazol-Silylethers als ein orangefarbenes Öl zu erhalten: MS (ESI) m/z 584 (M+). Ein Gemisch aus diesem Silylether (1,05 g, 1,79 mmol) und TBAF (2,05 ml einer 1,0 M Lösung in THF, 2,05 mmol) in THF (20 ml) wurde 1 h lang gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Gemisch in EtOAc gegossen, mit H2O und Lake gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde mit Pentan behandelt, um 500 mg (72%) Ic-4 als einen gelben Feststoff zu erhalten: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,02 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,61 (m, 4H); MS (ESI) m/z 427 (M+).
  • Beispiel Ic-5
    Figure 00460001
  • Ein Gemisch aus Diol (Int-8, 360 mg, 0,80 mmol), DMF (4 ml), CH2Cl2 (2 ml), Et3N (0,2 ml, 150 mg, 1,43 mmol) und DMAP (10 mg, 0,12 mmol) wurde auf 0°C gekühlt und TBS-Cl-Chlorid (190 mg, 1,27 mmol) wurde als Feststoff in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc gegossen, mit H2O und Lake gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 340 mg (75%) des Monosilylethers (Primärhydroxyl) als einen gelben Schaum zu erhalten: MS (CI) m/z 562 (M + H)+. Der Silylether (340 mg, 0,60 mmol), DMSO (0,17 ml, 190 mg, 2,39 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (0,17 ml, 250 mg, 1,20 mmol), CH2Cl2 (8 ml) und Et3N (0,95 ml, 690 mg, 6,82 mmol) wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren II verwendet. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 1:1 Hexan-EtOAc, um 140 mg (41%) des Ketons als einen weißen Feststoff zu erhalten: MS (CI) m/z 560 (M + H)+. Ein Gemisch aus diesem Keton (130 mg, 0,232 mmol), DMF (4 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (30 mg, 0,14 mmol) wurde 4 h lang auf 80°C erhitzt, woraufhin beurteilt wurde, dass die Reaktion abgeschlossen war, und auf RT abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde in EtOAc gegossen, mit H2O und Lake gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 95:5 CH2Cl2:CH3OH, um 70 mg (74%) Ic-5 als einen weißen Feststoff zu erhalten: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 4,90 (dd, 1H, J = 13,5, 3,6 Hz), 4,49 (dd, 1H, J = 13,3, 7,7 Hz), 4,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,83 (m, 4H), 1,81 (m, 1H). Anal. Berechn. für C22H19CIFN3O3: C, 61,76; H, 4,48; N, 9,82. Gefunden: C, 61,85; H; 4,56; N, 9,73.
  • Beispiel Ic-6
    Figure 00470001
  • Ein Gemisch aus Alkohol (Int-14, 402 mg, 1,06 mmol), DMSO (0,30 ml, 330 mg, 4,24 mmol), (COCl)2 (0,18 ml, 270 mg, 2,12 mmol), CH2Cl2 (7 ml) und Et3N (1,60 ml, 1,20 g, 11,66 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren I verwendet. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie isoliert, Elution mit 2:1 Hexan-Aceton, um 140 mg (35%) Ic-6 als einen hellgelben Feststoff zu erhalten: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,82 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,18 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,64 (s, 3H), 2,71 (m, 4H).
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren II hergestellt, das oben im Beispiel Ic-6 beschrieben ist. Beispiel Ic-7
    Figure 00470002
    • 49%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (comp, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,34 (s, 3H); ESIMS 395 (M + H, Base); Anal.
    Berechn. für C21H19CIN4O2·0,5 MeOH: C, 62,85; H, 5,15; N, 13,64. Gefunden: C, 62,99; H, 4,98; N, 13,54.
  • Beispiel Ic-8 Methyl-3-[(4S)-8-brom-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoat
    Figure 00480001
  • Eine Lösung des C7-Brom-Benzodiazepins Bsp. I-10 (7,31 g, 18,2 mmol) in THF (21 ml) wurde zu einer Suspension von NaH (870 mg einer 60%igen Öldispersion, 21,8 mmol) in THF (70 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 30 min lang gerührt und anschließend auf 0°C gekühlt. Bis-Morpholinophosphorochloridat (6,48 g, 25,5 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch wurde über einen Zeitraum von 4,5 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit zusätzlichem THF (ca. 10 ml) filtriert. Ein Gemisch aus dem Filtrat und DL-1-Amino-2-propanol (2,80 ml, 36,4 mmol) wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mit EtOAc (ca. 250 ml) verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 75 ml), H2O (2 × 75 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 19:1 EtOAc-MeOH, erbrachte 3,06 g (37%) des Addukts als Schaum; ESIMS 459 (M + H, Base).
  • Ein Gemisch aus DMSO (1,88 ml, 26,6 mmol) und Oxalylchlorid (1,16 ml, 13,3 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde 30 min lang bei –78°C gerührt. Eine Lösung des oben hergestellten Alkohols (3,05 g, 6,64 mmol) in CH2Cl2 (26 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –15°C erwärmt und 1 h lang gerührt, auf –78°C gekühlt, mit Et3N (5,55 ml, 39,9 mmol) behandelt und über einen Zeitraum von 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit EtOAc (ca. 500 ml) verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 100 ml), H2O (1 × 100 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Schaum zu erhalten. Ein Gemisch aus diesem Schaum und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von gesättigtem, wässrigem NaHCO3 neutralisiert und mit EtOAc (ca. 500 ml) verdünnt. Die Lagen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 (1 × 100 ml), H2O (2 × 100 ml) und gesättigtem, wässrigem NaCl (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie, Elution mit 19:1 EtOAc-MeOH, erbrachte 2,56 g (88%) Ic-8 als Schaum; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,7, 6,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (comp, 4H), 2,34 (s, 3H); ESIMS 461 (M + Na, Base), 439 (M + H); Anal. Berechn. für C21H19BrN4O2-0,25H2O: C, 58,63; H, 4,43; N, 12,62. Gefunden: C, 56,88; H, 4,43; N, 12,23.
  • Das Beispiel 1c-8 wurde in einem wässrigen Vehikel bei einer Konzentration von 10 mg/ml formuliert. Demzufolge wurden 10 mg der Verbindung (und 9 mg NaCl) in 0,63 ml von 0,1 N HCl gelöst. Langsam und unter Rühren wurden 0,37 ml von 0,1 N NaOH zugegeben. Das Dosisvolumen wird je nach der verabreichten Dosis angepasst.
  • Das folgende Beispiel wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren I hergestellt, das oben im Beispiel Ic-8 beschrieben ist. Beispiel Ic-9
    Figure 00500001
    Beispiel Ic-10
    Figure 00500002
    • 49%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (comp, 2H), 7,33 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 2,26 (s, 3H); ESIMS 395 (M + H, Base); Anal. Berechn. für C21H19CIN4O2·0,5MeOH: C, 62,85; H, 5,15; N, 13,64. Gefunden: C, 62,96; H, 5,13; N, 13,33.
  • Das folgende Beispiel wurde gemäß dem im Beispiel Ic-4 dargelegten Verfahren hergestellt. Beispiel Ic-11
    Figure 00500003
    • 51%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,78 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 410 (M+).
  • Das folgende Beispiel wurde gemäß dem im Beispiel Ic-5 dargelegten Verfahren hergestellt. Beispiel Ic-12
    Figure 00510001
    • 45%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 9, 2,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,79 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,10 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (m, 4H). MS (ES) m/z 410 (M+).
  • Beispiel Ic-13
    Figure 00510002
  • Ein Gemisch aus Alkohol (Int-13, 620 mg, 1,43 mmol), DMSO (0,40 ml, 5,64 mmol), Trifluoressigsäureanhydrid (0,40 ml, 2,83 mmol), Et3N (2,00 ml, 14,4 mmol) und CH2Cl2 wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren II verwendet. Das Zwischenketon wurde ohne Reinigung verwendet. Ein Gemisch aus dem Keton und p-Toluolsulfonsäure (80 mg, 0,42 mmol) in DMF (5 ml) wurde 30 min lang bei 80°C erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen gelassen und in EtOAc gegossen, mit H2O und Lake gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt, Elution mit 2:1 Hexan-Aceton, um 210 mg (41%) Ic-13 als einen braunen Feststoff zu erhalten: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ESI): m/z 408 (M+).
  • Beispiel Ic-14.
    Figure 00520001
  • Zu einer Lösung aus Thiolactam Bsp. 1–29 (203 mg, 0,5 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde Trimethyloxoniumtetrafluorborat (74 mg, 0,8 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 1 h lang gerührt und mit CH2Cl2 (50 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit ges. NaHCO3 und Lake gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Flashchromatographie (4:1 Hexane:Ethylacetat) brachte 112 mg des Methylthioimidats als weißen Schaum hervor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,46 (s, 3H). MS (ESI): m/z 421 (M + H+, Base).
  • Eine Lösung aus dem Methylthioimidat (174 mg, 0,4 mmol) und Essigsäurehydrazid (31 mg, 0,4 mmol) in DCE (1 ml) wurde 16 h lang bei 100°C erhitzt. Das dunkelbraune Gemisch wurde verdampft und der Rest wurde chromatographiert (abgestufte Elution mit 3:2 CH2Cl2:Ether bis 3:2 CH2Cl2:Ether mit 2% Methanol), um nach einer Trituration mit Diisopropylether 49 mg Ic-14 als ein braunes Pulver zu erhalten. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,25 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ESI): m/z 429 (M + H+, Base).
  • Das folgende Beispiel wurde gemäß dem oben im Beispiel Ic-14 dargelegten Verfahren hergestellt. Beispiel Ic-15
    Figure 00530001
    • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,21 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). MS (AP+): m/z 429 (M + Na+, Base).
  • Beispiel Ic-16
  • Das Beispiel 1c-16 wurde mit einem Otera-Katalysator, sec-Butylalkohol und Methylester 1c-15 gemäß dem im Beispiel I-14 dargelegten Verfahren hergestellt.
    Figure 00530002
    • 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,22 (m, 1H), 3,83 (d, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 0,88 (d, 6H).
  • Beispiel Ic-17
    Figure 00530003
  • In einem Rundkolben wurde Int-17 (0,84 g, 1,69 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Dazu wurde Trifluoressigsäure (8,00 ml) gegeben und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne konzentriert und der Rest wurde in einer 0,5 M Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Die wässrige Lage wurde zweimal mit Chloroform und einmal mit Diethylether gewaschen (Filtration durch Celit wurde zum Aufbrechen jeglicher Emulsionen verwendet). Die wässrige Lage wurde dann mit 1 M Phosphorsäure auf einen pH von 4,5 eingestellt. Die Wasserlage wurde dann mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um Carbonsäure (0,47 g, 1,06 mmol) zu erhalten, die in 1,2,4-Trichlorbenzol gelöst und auf Rückfluss 30 min lang erhitzt wurde (214°C). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und auf ein Silikagel-Pad geladen. Das Pad wurde mit Chloroform eluiert, anschließend wurde das Produkt mit 3% Methanol in Chloroform eluiert, um Ic-17 (0,35 g, 0,88 mmol) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3): 8,05 (br s, 1H), 7,52–7,6 (m, 3H), 7,4–7,46 (m, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,0–7,19 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H, J = 3,6, 5,2 Hz), 3,69 (s, 3H), 2,74–2,84 (m, 1H), 2,62–2,73 (m, 2H), 2,50–2,60 (m, 1H). MS (ES+) = 398 (100%, M+).
  • Beispiel Ic-18
    Figure 00540001
  • t-Butylacrylat (45 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3,25 g (10 mmol) Midazolam in 20 ml THF gegeben. Die Lösung wurde auf –15°C gekühlt und 20 ml einer 1,0 M Lösung von Kalium-t-butoxyd in t-Butanol wurden über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei –10°C gerührt und anschließend mit 500 ml Ether verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Lake gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat (1:1)), wodurch 2,55 g des Esters erhalten wurden. (56%) 1H-NMR (CDCl3) δ 7,7–6,9 m (8H), 3,95 dd (J = 4,7, 9,0, 1H), 2,7–2,4 m (4H), 2,51 s (3H), 1,39 s (9H). MS: 454 (M + 1, ES+).
  • TFA (100 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,42 g (5,3 mmol) tBu-Ester in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei 20°C gerührt und anschließend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde in Chloroform (300 ml) gelöst und das Lösungsmittel wurde dann verdampft. 50 ml DMF, 10 g Kaliumcarbonat und 1,5 g Methyliodid wurden zum Rest gegeben und anschließend wurde das Reaktionsgemisch 90 min lang bei 20°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Ether verdünnt, mit 200 ml Wasser fünfmal extrahiert, und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. 10 ml Ether wurden zum Rest gegeben und die Lösung wurde 30 min lang bei 0°C gerührt. Das weiße Pulver wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet, um 1,07 g rac-Ic-18 zu erhalten (49%) 1H-NMR (CDCl3): δ 7,60 m (2H), 7,40 m (2H), 7,22 m (2H), 7,00 t (J = 10, 1H), 6,90 s (1H), 4,03 dd (J = 4,8, 9,0, 1H), 3,68 s (3H), 2,8–2,4 m (4H), 2,54 s (3H). MS: 412 (M + 1, ES+).
  • Die Trennung der Enantiomere von rac-Ic-18 kann durch präparative, chirale Chromatographie erfolgen (Daicel AD Säule 5 × 50 cm, 20 Mikron; 20% IPA/Hexan, 50–80 ml/min, UV 270 nM). Die beiden Entantiomere haben die folgenden optischen Eigenschaften: (+)-Ic-18 tret: 13,5 min, [α]D = +13,3 (THF, c = 25 mg/ml); (–)-Ic-18: tret: 21,8 min, [α]D = –13,2 (THF, c = 29 mg/ml).
  • Beispiel Ic-19
    Figure 00560001
  • Zum Iminophosphat Int-19 (15 g) wurden 50 ml einer 1 M THF-Lösung aus DL-Serinol, t-Butylether gegeben (hergestellt gemäß Meyers et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568). Es fand ein 16-stündiger Rührvorgang bei RT statt und 2 zusätzliche Äquiv. Aminoalkohol wurden zugegeben. 1,5-stündige Rückflusserhitzung, anschließend standardmäßige wässrige extraktive Aufarbeitung (DCM). Eine Flashchromatographie (3:1, Hexane:Aceton) brachte 7,7 g (62%) des Zwischenamidins hervor. Das Amidin wurde mit dem allgemeinen Verfahren I in Beispiel Ic-19 umgewandelt, woraufhin ein TsOH/DMF Cyclodehydratisierungschritt wie im Beispiel Ic-5 beschrieben folgte. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,50 (dd, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,29 (s, 9H). MS (ES): 484 (M + 1+).
  • Bei der Verwendung in der Medizin müssen die Salze einer erfindungsgemäßen Verbindung pharmazeutisch akzeptabel sein, es können aber praktischerweise pharmazeutisch unakzeptable Salze zur Herstellung der entsprechenden freien Base oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon verwendet werden. Zu solchen pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören unter anderem solche, die aus den folgenden Säuren hergestellt werden: Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salicyl-, p-Toluolsulfon-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Malein-, Ameisen-, Malon-, Bernstein-, Isethion-, Lactobion-, Naphtalen-2-sulfon-, Sulfamid-, Ethansulfon- und Benzolsulfonsäure.
  • Es ist zwar möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als lose aktive Chemikalien zu verabreichen, doch werden sie bevorzugt mit einem akzeptablen Träger in Form einer pharmazeutischen Formulierung dargereicht. Der Träger muss natürlich in der Hinsicht akzeptabel sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist, und darf für den Empfänger nicht schädlich sein. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische For mulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I), wie zuvor hierin definiert, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger in Form einer pharmazeutischen Formulierung umfasst. Die Formulierungen schließen solche ein, die zur oralen, rektalen, topischen, bukkalen (z.B. sublingualen) und parenteralen (z.B. subkutanen, intramuskulären, intradermalen oder intravenösen) Verabreichung geeignet sind. Es wird bevorzugt, erfindungsgemäße Verbindungen in Form einer pharmazeutischen Formulierung zur parenteralen Verabreichung, z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion einer Lösung, darzureichen. Wenn die pharmazeutische Formulierung zur parenteralen Verabreichung bestimmt ist, dann kann die Formulierung eine wässrige oder nichtwässrige Lösung oder ein Gemisch aus Flüssigkeiten sein, die bakteriostatische Mittel, Antioxydationsmittel, Puffer oder andere pharmazeutisch akzeptable Additive enthalten können. Die bevorzugten Formulierungen von Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung beinhalten entweder ein wässriges, saures Medium mit einem pH-Wert von 2–4 oder die Verwendung einer wässrigen Cyclodextrinlösung. Cyclodextrine, die für diese Formulierungen verwendet werden können, sind entweder die anionisch geladenen Sulfobutylether-(SBE)-Derivate von β-CD, im Speziellen SBE7-β-CD, die unter dem Markenamen Captisol von CyDex, Inc. vermarktet werden (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14 (1), 1–104 (1997)), oder die Hydroxypropyl CDs. Das bevorzugte Formulierungsverfahren (d.h. Säurepuffer oder auf CD-Basis) ist möglicherweise von den physikochemischen Eigenschaften (z.B. Wasserlöslichkeit, pKa, usw.) einer speziellen Verbindung abhängig. Alternativ können die Verbindungen als lyophilisierte Feststoffe zur Rekonstitution mit Wasser (für Injektionszwecke) oder Dextrose oder Salzlösungen dargereicht werden. Solche Formulierungen werden normalerweise in Einheitsdosisformen wie Ampullen oder Einweginjektionsvorrichtungen dargeboten. Sie können auch in Multidosisform wie zum Beispiel in einer Flasche dargereicht werden, aus der die entsprechende Dosis entnommen werden kann. Alle diese Formulierungen müssen steril sein.
  • Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Erzeugen einer Sedierung oder Hypnose bei einem Säugetier bereit, das das Vera breichen einer wirksamen sedativen oder hypnotischen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, beinhaltet. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Induzieren einer Anxiolyse bei einem Säugetier bereit, das das Verabreichen einer wirksamen anxiolytischen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, beinhaltet. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Induzieren einer Muskelentspannung bei einem Säugetier bereit, das das Verabreichen einer wirksamen muskelentspannenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, beinhaltet. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zum Behandeln von Konvulsionen bei einem Säugetier bereit, das das Verabreichen einer wirksamen antikonvulsiven Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, beinhaltet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer sedativen oder hypnotischen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Erzeugung einer Sedierung oder Hypnose bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer anxiolytischen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Erzeugung einer Anxiolyse bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer muskelentspannenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Erzeugung einer Muskelentspannung bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer antikonvulsiven Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie zuvor hierin definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Konvulsionen bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, bereit.
  • Die intravenöse Verabreichung kann in Form einer Bolusinjektion oder, angemessener, Dauerinfusion erfolgen. Die Dosis kann für jeden Patienten variieren, eine geeignete intravenöse Menge oder Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Erreichen einer Sedierung oder Hypnose bei einem Säugetier liegt jedoch zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht und insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg/kg Körpergewicht, wobei Obiges auf dem Gewicht der Verbindung beruht, die der aktive Bestandteil ist. Eine geeignete intravenöse Menge oder Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Erreichen einer Anxiolyse bei Säugetieren liegt zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht und insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg/kg Körpergewicht, wobei Obiges auf dem Gewicht der Verbindung beruht, die der aktive Bestandteil ist. Eine geeignete intravenöse Menge oder Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Erreichen einer Muskelentspannung bei Säugetieren liegt zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht und insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg/kg Körpergewicht, wobei Obiges auf dem Gewicht der Verbindung beruht, die der aktive Bestandteil ist. Eine geeignete intravenöse Menge oder Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Behandeln von Konvulsionen bei Säugetieren liegt zwischen 0,01 und 5,0 mg/kg Körpergewicht und insbesondere zwischen 0,02 und 0,5 mg/kg Körpergewicht, wobei Obiges auf dem Gewicht der Verbindung beruht, die der aktive Bestandteil ist.
  • Ein geeignetes pharmazeutisches parenterales Präparat zur Verabreichung an Menschen enthält somit vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/ml einer erfindungsgemäßen Verbindung in Lösung oder ein Mehrfaches davon für Multidosisphiolen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen rufen wichtige und messbare pharmakologische Reaktionen hervor. Die von dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen binden sich mit hoher Affinität an den Benzodiazepinort auf dem GABAA Rezeptorkomplex („Benzodiazepinrezeptor"). Die Bindungsaffinität wurde mit dem folgenden Benzodiazepin-Radioligand-Bindungsassay gemessen.
  • Gewebe: Membranhomogenate wurden vom Gehirn einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte (ganzes Gehirn ohne Zerebellum), der Gehirnrinde eines weiblichen Yucatan Mikroschweins und der Gehirnrinde einer Frau gemäß den von Marangos & Martinos beschriebenen Verfahren (Molecular Pharmacology 20: 16–21, 1981) präpariert. Die menschliche Spenderin war eine 72 Jahre alte Frau aus dem Kaukasus, die an einem akuten kardiopulmonalen Aneurysma gestorben war. Alle Gewebearten wurden erhalten und Membranhomogenate wur den präpariert von Analytical Biological Services (ABI, Wilmington, DE). Die Homogenate wurden eingefroren, bei –80°C aufbewahrt und unmittelbar vor der Verwendung in Radioligandbindungsassays aufgetaut.
  • Materialien: 3H-Flunitrazepam (NET-567) wurde von New England Nuclear, Boston, MA bezogen. 2'-Chlordiazepam wurde bei Glaxo Wellcome, RTP, USA, hergestellt. Tris-HCl wurde von GibcoBRL bezogen und Natriumchlorid wurde von J. T. Baker erhalten. Microscint-20 Szintillatorflüssigkeit und Unifilter 96-Wellplatten wurden von Packard Instruments erworben. Midazolam und Chlordiazepoxid wurden von Sigma Chemicals erworben. Flumazenil war ein Geschenk von Hoffman LaRoche.
  • Assay-Bedigungen: Die Testverbindungen wurden in 100% DMSO bei einer Konzentration von 25–50 mM hergestellt. Die Verbindungen wurden in Assaypuffer verdünnt, so dass das erste Well 100 μM (Endkonzentration) enthielt. Elf 3fache Serienverdünnungen wurden in Puffer vorgenommen, um eine 12-Punkt-Konzentrations-Reaktionskurve für jede Testverbindung fertigzustellen. Jede Konzentration wurde in dreifacher Ausfertigung getestet und die Verbindungen von Interesse wurden bei wenigstens 3 verschiedenen Gelegenheiten getestet. Die Endkonzentration von DMSO in den jeweiligen Wells stieg nicht über 0,4%. Unspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 10 μM 2'Chlordiazepam (Ki = 0,5 nM) definiert. Die Endkonzentrationen von 3H-Flunitrazepam betrugen jeweils 2 nM, 2 nM und 2,5 nM in den Ratten-, Mikroschwein- und Human-Assays. Die Konzentrationen unterschieden sich bei den Geweben leicht voneinander, so dass das Signal-Rausch-Verhältnis optimiert und die niedrigste mögliche Konzentration verwendet wurde. Konzentrations-Reaktionskurven für Midazolam, Chlordiazepoxid oder Flumazenil wurden in jedem Assay als Kontrollen genommen. Radioligand, Verbindungen und Membranhomogenate wurden 90 Minuten lang bei 4°C in Puffer inkubiert, der aus 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, bestand und 150 mM NaCl enthielt. Alle Assays wurden in 96-Wellplatten in einem Assayvolumen von insgesamt 200 μl durchgeführt. Die Proteinkonzentrationen lagen jeweils bei 12, 9 und 15 Mikrogramm/Well für die Ratten-, Schweine- und Human präparate. Die Reaktion wurde durch schnelle Filtration (Packard Filtermate-196) durch 96-Well-GF/B-Filterplatten (Packard Nr. 6005177) beendet. Die Filter wurden 8 Mal mit 200 μl/Well eiskaltem Tris 50 mM, pH 7,4 (~1,6 ml gesamt) gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 20 μl Microscint zu jedem Well gegeben und die Platten wurden versiegelt. Die Platten wurden mit einem Packard Top-Count Mikrotiterplatten-Szintillationszähler gezählt.
  • Datenanalyse: Die Daten wurden analysiert, in eine „single-site"-Gleichung eingesetzt, und die IC50-Werte wurden mit dem Excel Addin Robosage (Glaxo Wellcome Research Information Resources) berechnet. Die Ki-Werte wurden mit der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108, 1973) berechnet. Die Kd-Werte von 3H-Flunitrazepam, die in Ki-Berechnungen verwendet wurden, wurden für jedes Gewebe in Sättigungsbindungsexperimenten ermittelt.
  • Tabelle 1. Benzodiazepin-Rezeptorbindung (Ki gemessen in nM; 1–50 nM = ++++; 51–100 nM = +++; 101–1000 nM = ++; > 1000 = +)
    Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Eine hochaffine Bindung eines Liganden am Benzodiazepinrezeptor ist kein Kennzeichen für die intrinsische Wirksamkeit (voller Agonist, inverser Agonist, Antagonist) eines Benzodiazepin-Rezeptorligands. Die intrinsische Wirksamkeit einer Verbindung wurde anhand ihrer Fähigkeit beurteilt, einen Verlust des Aufrichtungsreflexes (LRR) bei Ratten zu bewirken, welcher ein Effekt ist, der mit vollem Benzodiazepin-Agonismus zusammenhängt.
  • Verfahren: Die Versuchstiere in dieser Studie waren männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 250–350 Gramm. Zur Beurteilung des Verlustes des Aufrichtungsreflexes (LRR) wurden die Tiere in einen Kunststoff-Restrainer gesetzt und die Testverbindungen wurden i.v, über die Schwanzvene verabreicht. Die Tiere wurden sofort aus dem Restrainer genommen und es wurde die Zeit bis zum Beginn des Verlustes des Aufrichtungsreflexes aufgezeichnet. Der LRR wurde als der Verlust der Fähigkeit eines Tieres definiert, sich selbst aufzurichten, wenn es auf den Rücken gelegt wird. Eine Verbindung wurde in diesem Modell als inaktiv bewertet, wenn der LRR nicht innerhalb von 5 Minuten nach der Injektion beobachtet wurde. Verbindungen, die einen LRR verursachten, wurden anhand von drei Maßstäben beurteilt: 1) Zeit bis zum Beginn des LRR (wie oben beschrieben); 2) Zeit bis zur Genesung vom LRR. Eine Tier erfüllte dieses Kriterium, wenn es sich dreimal hintereinander selbst aufrichten konnte, nachdem es seinen Aufrichtungsreflex verloren hatte. 3) Gesamtgenesungszeit. Die Gesamtgenesung wurde anhand der Fähigkeit eines Tieres gemessen, ohne Ataxie zu gehen, sowie anhand seiner Fähigkeit, sich dreimal hintereinander an einem horizontalen Draht hängend hochzuziehen. Verbindungen, die einen Aufrichtungsverlust in einer Dosis zwischen 10 und 100 mg/kg bewirken, schließen die Folgenden ein: Beispiele 1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 17, 23 der Verbindungen der Formel Ia, Beispiele 1 und 10 der Verbindungen der Formel Ib und Beispiele 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 17, 18 der Verbindungen der Formel Ic.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00650001
    wobei W H oder C1-C4 verzweigt- oder geradkettiges Alkyl ist; X CH2 oder NH oder NCH3 ist; n 1 oder 2 ist; Y O, CH2 ist; m 0 oder 1 ist, vorausgesetzt, dass, wenn X CH2, n 1 und m 0 ist, R1 nicht CH2CH3 ist; R1 H, C1-C7 geradkettiges Alkyl, C3-C7 verzweigtkettiges Alkyl, C1-C4 Haloalkyl, C3-C7 Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist; R2 Phenyl, 2-Halophenyl oder 2-Pyridyl ist; R3 H, Cl, Br, F, I, CF3 oder NO2 ist; R4 und R5 zusammen eine Doppelbindung im Diazepinring bilden und R6 die Gruppe NHR7 repräsentiert, wobei R7 H, C1-4 Alkyl, C1-4 Hydroxyalkyl, Benzyl oder Benzyl, unabhängig mono- oder disubstituiert durch Halogensubstituenten, C1-4 Alkylpyridyl oder C1-4 Alkylimidazolyl ist; oder R4, R5 und R6 die Gruppe -CR8=U-V= bilden, wobei R8 Wasserstoff, C1-4 Alkyl oder C1-3 Hydroxyalkyl ist, U N oder CR9 ist, wobei R8 H, C1-4 Alkyl, C1-3 Hydroxyalkyl oder C1-4 Alkoxy, C1-4 Alkyl ist, V N oder CH ist; oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Solvate davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 und R5 zusammen eine Doppelbindung im Diazepinring bilden und R6 die Gruppe NHR7 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist, R1 CH3 ist, R2 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl ist, R3 Cl oder Br ist und R7 CH3, CH2CH3, Benzyl, 4-Pyridylmethyl-, 4-Pyridylethyl, CH(CH3)2, 4-Imidazolylethyl oder CH2CH2OH ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei in jeder Verbindung W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist, R1 CH3 ist und wobei R2, R3 und R7 in jeder Verbindung Folgendes sind:
    Figure 00660001
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei in jeder Verbindung W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist, R1 CH3 ist, R2 2-Fluorphenyl ist, R3 Chlor oder Brom ist und R7 Methyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist, R1 CH3 ist, R2 2-Fluorphenyl ist, R3 Cl ist und R7 CH3 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4, R5 und R6 zusammen die Gruppe -C(R8)=U-V= bilden.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei W H ist; X CH2 ist, n 1 ist; Y CH2 ist, m 1 ist; R1 CH3 oder CH2CH(CH3)2 ist; R2 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl ist; R3 Cl oder Br ist; R8 H, CH3 oder CH2OH ist; R9 H, CH3, CH2OH oder CH2O-t-Butyl ist; U CR9 oder N ist; und V N oder CH ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei W H ist; X CH2 ist, n 1 ist; Y CH2 ist, m 1 ist; R1 CH3 oder CH2CH(CH3)2 ist, vorausgesetzt, dass, wenn R1 CH2CH(CH3)2 ist, X CH2 ist, n 1 ist, R2 2-Fluorphenyl ist, R3 Cl ist, R8 CH3 ist, U N und V N ist; R2 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl ist; R3 Cl oder Br ist; R8 H, CH3 oder CH2OH ist; R9 H, CH3, CH2OH oder CH2O-t-Butyl ist; U CR9 oder N ist; und V N oder CH ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 7, wobei in jeder Verbindung W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist und wobei R1, R2, R3, R8, U und V in jeder Verbindung Folgendes sind:
    Figure 00680001
  11. Verbindung nach Anspruch 7, wobei in jeder Verbindung W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist und wobei R1, R2, R3, R8, U und V in jeder Verbindung Folgendes sind:
    Figure 00680002
  12. Verbindung nach Anspruch 7, wobei W H ist, X CH2 ist, n 1 ist, Y CH2 ist, m 1 ist, R1 CH3 ist, R2 2-Pyridyl ist, R3 Br ist, R8 CH3 ist, U CH ist und V N ist.
  13. Pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
  14. Pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 umfasst.
  15. Pharmazeutische Formulierung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 7 umfasst.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer Sedierung oder Hypnose, zum Induzieren einer Anxiolyse, Induzieren einer Muskelentspannung oder Behandeln von Konvulsionen.
  17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer Sedierung oder Hypnose, zum Induzieren einer Anxiolyse, Induzieren einer Muskelentspannung oder Behandeln von Konvulsionen.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer Sedierung oder Hypnose, zum Induzieren einer Anxiolyse, Induzieren einer Muskelentspannung oder Behandeln von Konvulsionen.
  19. verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1c)
    Figure 00700001
    wobei W H ist, X CH2 ist, n 2 ist und m Null ist, wobei das Verfahren das Reagieren einer Verbindung der Formel (M)
    Figure 00700002
    wobei R2, R3 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer starken Base umfasst, wobei das resultierende Anion aus der Behandlung mit der genannten starken Base mit einem geeigneten Michael-Akzeptor behandelt wird, wobei das resultierende Esteraddukt aus der Behandlung mit dem genannten Michael-Akzeptor, eine Verbindung der Formel (N)
    Figure 00700003
    wobei R2, R3 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer starken Säure reagiert wird und die resultierende Carbonsäure der Formel (O)
    Figure 00710001
    wobei R2, R3 und R8 wie im Anspruch 1 definiert sind, durch basenvermittelte Alkylierung mit einem Alkylhalogenid (R1 Halogenid) verestert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel (1C) bereitzustellen.
  20. Methyl-3-[(3S)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(methylamino)-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanoat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
  21. Methyl-3-[(4S)-8-brom-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propanoat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
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