RU2701557C2 - Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение - Google Patents

Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2701557C2
RU2701557C2 RU2017141001A RU2017141001A RU2701557C2 RU 2701557 C2 RU2701557 C2 RU 2701557C2 RU 2017141001 A RU2017141001 A RU 2017141001A RU 2017141001 A RU2017141001 A RU 2017141001A RU 2701557 C2 RU2701557 C2 RU 2701557C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
dihydro
activity
conhnh
cooch
Prior art date
Application number
RU2017141001A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017141001A (ru
RU2017141001A3 (ru
Inventor
Виктор Иванович Павловский
Вениамин Абрамович Хазанов
Сергей Александрович Станкевич
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66631102&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2701557(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар")
Priority to RU2017141001A priority Critical patent/RU2701557C2/ru
Priority to JP2020546272A priority patent/JP7040819B2/ja
Priority to CN201880075929.7A priority patent/CN111936473B/zh
Priority to PCT/RU2018/000907 priority patent/WO2019103658A2/ru
Priority to US16/766,649 priority patent/US11358939B2/en
Priority to EP18880450.4A priority patent/EP3715344A4/en
Priority to EA202091309A priority patent/EA202091309A1/ru
Publication of RU2017141001A publication Critical patent/RU2017141001A/ru
Publication of RU2017141001A3 publication Critical patent/RU2017141001A3/ru
Publication of RU2701557C2 publication Critical patent/RU2701557C2/ru
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 1,4-бензодиазепин-2-она формулы I,
Figure 00000053
ограниченным следующими вариантами структуры 1-6:
Figure 00000054
Технический результат: получены новые соединения формулы I, обладающие наряду с выраженными анальгетическими свойствами анорексигенными и анксиолитическими. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 табл., 8 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к органической химии, фармакологии и медицине, в частности, к веществам бензодиазепинового ряда, которые могут применяться для лечения болевых синдромов (анальгетики), регуляции веса, лечения психических расстройств, навязчивых состояний, страха и других нарушений функций центральной нервной системы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Производные 1,4-бензодиазепинов широко используются в медицинской практике, поскольку обладают снотворным, седативным, анксиолитическим, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Так, более 50 фармацевтических субстанций на основе 1,4-бензодиазепинов входят в состав лекарственных средств, которые используются для профилактики и лечения различных расстройств центральной нервной системы в качестве анксиолитиков (транквилизаторов), а также снотворных и противосудорожных средств.
За последние 20 лет в химии и фармакологии 1,4-бензодиазепинов достигнут значительный прогресс: синтезировано большое число новых соединений - лигандов бензодиазепиновых сайтов ГАМКА-рецепторов, некоторые из которых обладают не только анксиолитическими, но также и анальгетическими, анорексигенными, антидепрессантными, антигипоксическими, ноотропными и др. свойствами.
В частности, обнаружено, что производные 1,4-бензодиазепинов, которые содержат в третьем положении амидные остатки, проявляют значительную анальгетическую активность и высокий аффинитет к рецепторам брадикинина - сильного природного альгогена [1, 2].
Известно также, что некоторые 3-замещенные-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-оны проявляют как анальгетическую, так и анорексигенную, антидепрессивную, антигипоксическую, ноотропную и другие виды активности. Фармакологические свойства этих соединений опосредованы их связыванием с бензодиазепиновыми, холецистокининовыми, брадикининовыми рецепторами [3, 4, 5, 6, 7].
Синтез новых производных 1,4-бензодиазепинов открывает, таким образом, перспективы создания новых лекарственных средств, нацеленных на решение актуальных медицинских проблем: снятия болевых синдромов, регуляции веса, лечения различных нарушений центральной нервной системы.
Так, хронические боли различного генеза, а также сопровождающие их депрессия, тревога, бессонница, представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Современные анальгетические препараты или недостаточно эффективны (в случае применения нестероидных противовоспалительных средств), или имеют опасные побочные эффекты, особенно выраженные при применении наркотических анальгетиков.
Более миллиарда людей в мире страдают от избыточного веса и ожирения [8], что представляет собой серьезную медицинскую проблему, поскольку увеличивается риск развития диабета, сердечно-сосудистых и других заболеваний. С другой стороны, информационная пропаганда похудения, отсутствие аппетита, резкое снижение массы тела при таких заболеваниях, как туберкулез, опухолевые процессы, СПИД, приводит к увеличению числа людей, страдающих анорексией [9]. В связи с этим растет интерес к проблеме регуляции веса и пищевого поведения.
Одной из актуальных задач современной фармакологии также является поиск лекарственных средств, повышающих продолжительность жизни и выживаемость человека в условиях острой гипоксии. Имеющийся арсенал лекарственных средств - антигипоксантов и ноотропов, не полностью отвечает требованиям практической медицины.
Высоко актуальной остается проблема лечения депрессий. Наблюдается количественный рост распространенности депрессивных расстройств в популяции, рост «стертых» форм с соматовегетативной окраской. По данным ВОЗ, в мире у более чем 110 млн. человек (3-6% популяции) выявлены те или иные клинически значимые проявления депрессии.
Наиболее близким к заявляемым соединениям - производным 1,4-бензодиазепин-2-она по химической структуре и фармакологическому действию прототипом является метил-2-(7-бром-3-этокси-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат, проявляющий анальгетическую активность в тесте "уксуснокислые корчи" с ЕД50=0,47±0,15 мг/кг [10]:
Figure 00000001
Аналогами заявляемых соединений - производных 1,4-бензодиазепин-2-она по отдельным видам фармакологической активности являются: диклофенак натрия, проявляющий анальгетическую активность в тесте "уксуснокислые корчи" с ЕД50=10,0±1,8 мг/кг; гормон лептин, который снижает аппетит и массу тела, но не обладает антигипоксической и антидепрессивной активностью; антидепресант амитриптилин, обладающий высоким антидепрессивным эффектом, но не проявляющий антигипоксического действия и не влияющий на аппетит.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В основу изобретения поставлена задача - расширить спектр фармакологически активных бензодиазепиновых соединений за счет 3-замещенных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов общей формулы I:
Figure 00000002
как потенциальных лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью, регулирующих аппетит и вес, обладающих антигипоксическими, ноотропными, антидепрессивными и анксиолитическими свойствами.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поставленная задача реализована синтезом 3-замещенных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов общей формулы I, включая синтез вариантов:
а) 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов, общей формулы Ia;
б) 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов общей формулы Ib.
Figure 00000003
Пример 1
В таблице 1 приведен перечень синтезированных 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ia).
Общая методика синтеза 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ia) (№№1-90 табл. 1)
7-Нитро-5-фенил-3-пропокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (№47 табл. 1).
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 3-гидрокси-7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она, приливают 50 мл хлороформа безводного и прибавляют 1,0 мл (13,78 ммоль) тионилхлорида, кипятят 40 мин, осадок растворяется, затем приливают 5 мл безводного 1-пропанола. Кипятят 1 час. Реакционную смесь промывают водой (5×5 мл), хлороформ упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход = 79%, (0,9 г); Тпл=220-222°C.
Метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]ди-азепин-1-ил)ацетат (№56 табл. 1)
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 7-нитро-5-фенил-3-пропокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (№47 табл. 1), приливают 40 мл диоксана и 20 мл насыщенного раствора поташа, прибавляют 10 мг тетрабутиламмоний иодида, затем приливают 1,5 мл (15,78 ммоль) метилбромацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа. Диоксан отделяют на делительной воронке и упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход = 65,0%, (0,9 г); Тпл=214-215°C белые игольчатые кристаллы с желтоватым оттенком. Аналогично получают соединения (№№1-46, 48-55, 57-90 табл. 1).
Пример 2
В таблице 2 приведен перечень 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ib).
Общая методика синтеза 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов(Ib) (№№91-414 табл. 2)
7-Нитро-5-фенил-3-(2-нитрофенил)амино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазе-пин-2-он (№289 табл. 2).
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,364 ммоль) 3-гидрокси-7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она, приливают 50 мл хлороформа безводного и прибавляют 1,0 мл (13,78 ммоль) тионилхлорида, кипятят 40 мин, осадок растворяется, затем прибавляют 0,93 г (6,73 ммоль) 2-нитроанилина. Кипятят 1 час. Реакционную смесь промывают водой (5×5 мл), хлороформ упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из этилового спирта. Выход = 64%, (0,9 г); Тпл=225-227°C.
Метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-(2-нитрофенил)амино-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]ди-азепин-1-ил)ацетат (№295 табл. 2)
В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 7-нитро-5-фенил-(2-нитрофенил)амино-1,3-дигидро-2H-бензо[е] [1,4] диазепин-2-она (№289 табл. 2), приливают 40 мл диоксана и 20 мл насыщенного раствора поташа, прибавляют 10 мг тетрабутиламмоний иодида, затем приливают 1,5 мл (15,78 ммоль) метилбромацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 часа. Диоксан отделяют на делительной воронке и упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход = 65,0%, (0,9 г); Тпл=218-220°C желтые кристаллы. Аналогично получают соединения (№№91-288, 289-294, 296-414 табл. 2).
Пример 3. Аффинитет соединений Ia к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам
Изучение аффинитета соединений к центральным бензодиазепиновым рецепторам (ЦБДР) ЦНС проводили с использованием радиорецепторного метода конкурентного вытеснения радиолиганда [3Н]-флумазенила (Ro 15-1788) из мест его специфического связывания с рецептором. Вытеснение радиолиганда проводили в концентрации 1×10-6 моль/л.
Изучение аффинитета соединений Ia к периферическим бензодиазепиновым рецепторам (ПБДР) (TSPO-рецепторы) ЦНС проводили с использованием радиорецепторного метода конкурентного вытеснения радиолиганда [3Н] PK11195 из мест его специфического связывания с рецептором. Вытеснение радиолиганда проводили в концентрации 1×10-6 моль/л.
Данные аффинитета 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ia) к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам ЦНС представлены в таблице 3.
Пример 4. Оценка анальгетической активности соединений общей формулы I
Исследование анальгетической активности проводилось на модели периферической боли, в основе которой лежит химическое болевое раздражение, вызванное внутрибрюшинным введением уксусной кислоты, которое приводит к возникновению непроизвольных сокращений брюшных мышц живота - «корчей», сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и выгибанием спины. «Корчи» у мышей вызывали 0,75%-ным раствором уксусной кислоты, которую вводили внутрибрюшинно через 40 мин после внутрибрюшинного введения исследуемых соединений в диапазоне доз от 0,001 до 5 мг/кг. За животными наблюдали в течение 20 мин и подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетическую активность оценивали по способности соединений уменьшать число корчей в опытной группе животных по сравнению с контролем и выражали в процентах, расчет проводили по нижеприведенной формуле:
АА=(Ск-Со/Ск)×100%,
где АА - анальгетическая активность в %;
Ск - среднее количество корчей в контрольной группе;
Со - среднее количество корчей в опытной группе.
Исследуемые соединения изучали в сравнении с эталонным препаратом - диклофенаком натрия в дозе 10 мг/кг [11]. ЕД50 рассчитывали по методу В.Б. Прозоровского [12].
Как видно из представленных данных в таблице 4, все изученные производные 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ia) оказывают выраженное анальгетическое действие - в дозе 1 мг/кг ингибируют корчи у животных на 45-88%т в сравнении с контролем. Для некоторых производных формулы Ia (№№2, 4, 17, 25, 26, 47, 55, 56 табл. 4) была установлена эффективная доза ЕД50 которая составила соответственно: 0,1±0,02; 0,13±0,03; 0,09±0,025; 0,08±0,02; 0,07±0,02; 0,89±0,27; 0,10±0,015, 0,049±0,014. Величины ЕД50 препаратов сравнения составили: для индометацина - 1,50±0,26 мг/кг, для диклофенака натрия - 10,0±1,8 мг/кг. Таким образом, заявляемые соединения формулы Ia превосходят препараты сравнения по анальгетической активности, так как характеризуются значительно меньшей (на 1-2 порядка) величиной ЕД50.
Производные -ариламино-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ib) также характеризуются высокой анальгетической активностью - в дозе 1 мг/кг более чем на 50% ингибируют корчи у животных (данные по анальгетической активности в таблице 5).
Исследования фармакологической активности 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов, а именно их влияния на аппетит, оценку антигипоксической и антидепрессивной активности проводили на белых крысах-самцах массой 150-180 г и мышах-самцах массой 18-22 г. Животных содержали на стандартной лабораторной диете при естественном освещении. Животным контрольных групп вводили водно-твиновую взвесь. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в суспензии с Tween-80 фирмы «Serva». Препаратами сравнения служили гормон лептин фирмы «Sigma-Aldrich», который вводили в дозе 0,0002 мг/кг и известный антидепрессант амитриптилин (раствор для инъекций в амп.1 мл, «Московский эндокринный завод», Россия) в дозе 1 мг/кг. Исследуемые соединения и водно-твиновую взвесь вводили из расчета 0,2 мл/100 г массы крысы.
Пример 5. Оценка влияния на аппетит (анорексигенного действия) соединений формулы Ib
Влияние соединений на аппетит крыс изучали по методу «Анорексия». У крыс в течение 2-х недель в экспериментальной установке вырабатывался навык взятия жидкой пищи. Затем отработанной группе животных за день до опыта внутрибрюшинно вводили водно-твиновую взвесь исследуемых соединений. Животных допускали к жидкой пище через 40 мин, после чего регистрировали количество потребляемой пищи (в мл) каждой крысой в течение 3 ч каждые 30 мин. На следующий день после 2-х часов депривации крысам контрольной группы внутрибрюшинно вводили водно-твиновую взвесь, а опытной группе вводили исследуемые соединения. Через 40 мин после введения соединений крыс допускали к жидкой пище. Количество потребляемой пищи (в мл) фиксировали каждые 30 мин в течение 3 ч. Затем все показатели по потреблению пищи каждой крысой суммировали и сравнивали с контрольными значениями. Контрольная группа в среднем за 30 мин потребляла 7 мл жидкой пищи. Эффект выражали в процентах по отношению к контролю [13].
Влияние 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ib) на потребление пищи крысами по методу «Анорексия» представлено в таблице 6.
Среди исследуемых соединений вещества №№154, 208, 262 и 370 (табл. 6) обладают анорексигенным действием, которое выражается в снижении аппетита и потребления пищи экспериментальными крысами, соответственно, до 28%, 47%, 41% и 39%, по сравнению с контролем (см. табл. 5).
Гормон лептин снижал аппетит и потребление пищи на 63% по сравнению с контрольными значениями. Следует отметить, что соединения №362 и №363 (табл. 6) проявили гиперфагический эффект, т.е. повышался аппетит.
Пример 6. Оценка антигипоксической активности соединений Ib
Скрининг антигипоксической активности проводили на модели острой гипоксии замкнутого пространства (ГЗП). ГЗП моделировали путем размещения мышей в изолированные гермообъемы (V=200 мл). Каждая группа включала по 10 животных. Наблюдение продолжалось до момента гибели животных. Антигипоксический эффект оценивали по динамике показателя продолжительности жизни (в мин) относительно контроля, принятого за 100%, и исходя из расчета коэффициента антигипоксической защиты (Кз): кз=Ти/Тк, где Ти - средняя продолжительность жизни животных в исследовательской группе; Тк - средняя продолжительность жизни в контрольной группе [11].
Преимуществом исследуемых соединений перед препаратом сравнения гормоном лептином является наличие, помимо высокой анорексигенной активности, также выраженной антигипоксической и антидепрессивной активности. Так, было показано, что производные 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-оны в дозе 10 мг/кг обладают также антигипоксическим действием на модели острой гипоксии замкнутого пространства в опытах на мышах. Наибольшая эффективность при этом обнаружена у соединений №264 и 371, на фоне действия которых продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии замкнутого пространства возрастает, соответственно, на 70% и 40,5% относительно контроля. Препарат сравнения - гормон лептин не проявляет противогипоксических свойств [14].
Пример 7. Оценка антидепрессивной активности соединений Ib
Антидепрессивную активность изучали по тесту «форсированного плавания» Порсолта [15], который заключается в создании стрессового состояния у мышей путем принудительного плавания в узком прозрачном цилиндре, на 1/3 заполненном водой с температурой 23-25°C. Антидепрессивное действие оценивали по сокращению времени иммобилизации, при котором экспериментальные животные совершают минимальное количество гребков в воде в секундах или процентах по сравнению с контролем. Поведение животных регистрировали в течение 4 мин после двухминутной акклиматизации.
Изучение влияния 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов формулы Ib на время иммобилизации мышей в условиях форсированного плавания показало, что все исследуемые соединения в дозе 1 мг/кг обладают антидепрессивным эффектом. Наиболее высокое антидепрессивное действие оказывают соединения №173 и №208 (табл. 2), которые на 32% и 40%, соответственно, уменьшают время иммобилизации (зависания) мышей по сравнению с контролем и действуют на уровне препарата сравнения амитриптилина в дозе 1 мг/кг (40%). Препарат гормон лептин в дозе 0,0002 мг/кг только на 14% снижает время зависания мышей по сравнению с контролем, т.е. проявляет слабый антидепрессивный эффект.
Проведенные исследования показали, что в ряду 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов формулы Ib обнаружены вещества, обладающие высокой анорексигенной активностью и представляющие интерес для дальнейших исследований в качестве потенциальных лекарственных средств, регулирующих пищевое поведение и снижающих аппетит и массу тела. Преимуществом заявленных соединений перед препаратами сравнения является также наличие высокой антигипоксической и антидепрессивной активности по сравнению с препаратами сравнения амитриптилином и гормоном лептином.
Пример 8. Оценка анксиолитической активности соединений Ib
Анксиолитическая активность изучалась на модели конфликтной ситуации, основанной на столкновении двух рефлексов (питьевого и оборонительного) в момент потребления воды из поилки. Критерием оценки анксиолитической активности служило число наказуемых взятий воды [16].
Общая двигательная активность оценивалась на модели открытого поля. Во время пребывания животных в открытом поле (3 мин) регистрировали число вставаний на задние лапы (вертикальная двигательная активность), число переходов из квадрата в квадрат (горизонтальная двигательная активность), число заглядываний в отверстия (исследовательское поведение). Сумма этих показателей представляет собой общую двигательную активность [17].
Эталоном для сравнения был препарат диазепам. Все исследуемые соединения и референс-препарат диазепам вводились в дозе 5 мг/кг за 30 мин до начала исследований в суспензии с Twin-80.
Анксиолитические свойства и общая двигательная активность 1-метокси-карбонилметил-3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов (Ib) представлены в таблице 7.
Из таблицы 7 видно, что соединения №№187, 241 и №295, обладали выраженными анксиолитическими свойствами, а соединения №№97, 331, 341, 377 и №413 не обладают седативными свойствами, значения их общей двигательной активности статистически не отличались от контрольной группы животных.
Таким образом, многие синтезированные соединения - производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I, включая соединения формулы Ia и соединения формулы Ib, обладают высокой анальгетической активностью. Предложенные соединения можно применять в качестве неопиоидньгх анальгетиков для лечения болевых синдромов различного генеза и интенсивности. Вместе с тем, в ряду 3-ариламино-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов формулы Ib, в отличие от соединений формулы Ia, выявлены также соединения с высокой анорексигенной активностью, которая выражается в снижении аппетита и массы тела у крыс под влиянием исследуемых соединений в низких дозах 0,1-0,05 мг/кг по методу «Анорексия» в сравнении с контролем и препаратом сравнения гормоном насыщения лептином (0,0002 мг/кг). Помимо анорексигенной активности у заявленных соединений формулы Ib обнаружены антигипоксические, антидепрессивные и анксиолитические свойства, что отличает их от препаратов сравнения - гормона похудения лептина и амитриптилина. Поэтому соединения формулы Ib, наряду с использованием в качестве анальгетиков, можно применять для регуляции веса (снижение или увеличение) в качестве анорексигенных или антианорексигенных средств, лечения психических расстройств в качестве антидепрессантов и анксиолитиков, а также для профилактики и лечения нарушений функций ЦНС в качестве антигипоксантов и ноотропных средств.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Dziadulewicz E.K., Brown М.С., Dunstan A.R. et al. The design of non-peptide human bradykinin B2 antagonists employing the benzodiazepine peptidomimetic scaffold. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9 P. 463-468.
2. Wood M.R., Kim J.J., Han V et al. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin B1 Antagonists. J. Med. Chem. 2003. V. 46 N 10 P. 1803-1806.
3. Андронати К.С., Костенко Е.А, Карасева Т.Л., Андронати С.А. Синтез и фармакологические свойства производных 3-амино-1,2-дигидро-3Н-, 4-бенздиазепин-2-она. Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36 №7 С. 16-18.
4. Андронати С.А., Карасева Т.Л., Казакова А.А., Павловский В.И., Бачинский С.Ю. Синтез и нейротропные свойства 3-арилиден-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов. Хим.-фарм. журн. 2011. Т. 45 №4 С. 101-102.
5. Petty F., Trivedi М.Н., Fulton М., and Rush A.J. Benzodiazepines as antidepressants: Does GAB A play a role in depression? Biol Psychiatry. 1995. Nov 1; 38(9): 578-591.
6. Furukawa T.A., Streiner D., Young L.T., Kinoshita Y. Antidepressants plus benzodiazepines for major depression (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD001026. DOI: 10.1002/14651858.CD001026
7. Kunchandy J., Kulkarni S.K. Hypoxic stress-induced convulsion and death: protective effect of alpha 2-adrenoceptor and benzodiazepine receptor agonists and Ro 5-4864. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1988, 292: 35-44.
8. Stevens G.A., Singh G.M., Lu Y. et al. National, regional, and global trends in adult overweight and obesity prevalences. Population Health Metrics. 2012. 10:22 https://doi.org/10.1186/1478-7954-10-22.
9. Halmi K.A., Tozzi E, Thornton L.M., et al. The relation among perfectionism, obsessive-compulsive personality disorder, and obsessive-compulsive disorder in individuals with eating disorders. International Journal of Eating Disorders. 2005. V. 38 P. 371-374. DOI: 10.1002/eat.20190
10. Патент Украины №102273 «3-алкокси-1,2-дигiдро-3Н-1,4-бенздiазепiн-2-они, якi мають високу анальгетичну активнiсть» / В.I. Павловський, К.О. Семенiшина, С.А. Андронатi та iн. - № а 201105837. Заявл. 10.05.2011. Опубл. 25.06.2013. Бюл. №12.
11. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина. 1974. 144 с.
12. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Т. 7 №3-4 С. 2090-2120.
13. Pierson М.Е. et al. CCK Peptides with combined features of hexa- and tetrapeptide CCK-A agonists. J. Med Chem. 2000. Vol. 43 N 12 P. 2350-2355.
14. Yadav V.K., Oury R, Suda N. et al. A Serotonin-Dependent Mechanism Explains the Leptin Regulation of Bone Mass, Appetite, and Energy Expenditure. Cell. 2009. Vol. 138 Issue 5 P. 976-938. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.06.051
15. Porsolt R.D. Animal model of depression. Biomed. 1979. V. 30 (3). P. 139-140.
16. Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Воронина T.A., и др. в кн. Феназепам, отв. редактор Богатский А.В., К.: Наукова думка, 1982, с. 288.
17. Вихляев Ю.И., Воронина Т.А. Фармакология феназепама. Экспресс-информ. изд. ВНИИМИ - Сер. Новые лекарственные препараты. 1978. №3. С. 2-16.
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028

Claims (63)

1. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I,
Figure 00000029
ограниченные следующими вариантами структуры 1-6:
Figure 00000030
при условии, что:
а) структуры 1 (R1=Br, R4=F), 3 (R1=OCF3, R4=Н), 5 (R1=NO2, R4=Cl) и 6 (R1=NO2, R4=F) имеют следующие заместители R2 и R3:
- R2=Н, СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2;
- R3=OAlk, NHAr, где
Figure 00000031
Figure 00000032
б) структура 2 (R1=Cl, R4=Н) имеет следующие заместители R2 и R3:
- в случае, если R2=Н,
тогда R3=OAlk, NHAr, где
Figure 00000033
Figure 00000034
- в случае, если R2=СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2,
тогда R3=OAlk, NHAr, где
Figure 00000035
Figure 00000036
в) структура 4 (R1=NO2, R4=Н) имеет следующие заместители R2 и R3:
- в случае, если R2=Н,
тогда R3=OAlk, NHAr, где
Figure 00000037
Figure 00000038
- в случае, если R2=СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2,
тогда R3=OAlk, NHAr, где
Figure 00000039
Figure 00000040
2. Соединения по п. 1, которые представляют собой 1-замещенные 3-алкокси-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов общей формулы Ia
Figure 00000041
при условии, что:
а) структуры 1 (R1=Br, R4=F), 3 (R1=OCF3, R4=Н), 5 (R1=NO2, R4=Cl), 6 (R1=NO2, R4=F) имеют следующие заместители R2 и Alk:
- R2=Н, СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2;
Figure 00000042
б) структура 2 (R1=Cl, R4=Н) имеет следующие заместители R2 и Alk:
- в случае, если R2=Н,
тогда
Figure 00000043
- в случае, если R2=СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2,
тогда
Figure 00000044
в) структура 4 (R1=NO2, R4=Н) имеет следующие заместители R2 и Alk:
- в случае, если R2=Н,
тогда
Figure 00000045
- в случае, если R2=СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2,
тогда
Figure 00000046
3. Соединения по п. 1, которые представляют собой 1-замещенные 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов общей формулы Ib
Figure 00000047
при условии, что:
а) структуры 1 (R1=Br, R4=F), 3 (R1=OCF3, R4=Н), 5 (R1=NO2, R4=Cl), 6 (R1=NO2, R4=F) имеют следующие заместители R2 и Ar:
- R2=Н, СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2;
Figure 00000048
б) структура 2 (R1=Cl, R4=Н) имеет следующие заместители R2 и Ar:
- в случае, если R2=Н,
тогда
Figure 00000049
- в случае, если R2=СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2,
тогда
Figure 00000050
в) структура 4 (R1=NO2, R4=Н) имеет следующие заместители R2 и Ar:
- в случае, если R2=Н
тогда
Figure 00000051
- в случае, если R2=СН2СОСН3, СН2СООСН3, CH2CONHNH2,
тогда
Figure 00000052
4. Применение соединений по пп. 1-3 в качестве анальгетиков.
5. Применение соединений по п. 3 для регуляции веса в качестве анорексигенных или антианорексигенных средств.
6. Применение соединений по п. 3 в качестве анксиолитиков.
RU2017141001A 2017-11-24 2017-11-24 Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение RU2701557C2 (ru)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017141001A RU2701557C2 (ru) 2017-11-24 2017-11-24 Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение
US16/766,649 US11358939B2 (en) 2017-11-24 2018-12-29 1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and use thereof
CN201880075929.7A CN111936473B (zh) 2017-11-24 2018-12-29 1,4-苯并二氮杂-2-酮衍生物及其应用
PCT/RU2018/000907 WO2019103658A2 (ru) 2017-11-24 2018-12-29 Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение
JP2020546272A JP7040819B2 (ja) 2017-11-24 2018-12-29 １，４－ベンゾジアゼピン－２－オン誘導体およびその使用
EP18880450.4A EP3715344A4 (en) 2017-11-24 2018-12-29 1,4-BENZODIAZAPINE-2-ON DERIVATIVES AND THEIR USES
EA202091309A EA202091309A1 (ru) 2017-11-24 2018-12-29 Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017141001A RU2701557C2 (ru) 2017-11-24 2017-11-24 Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017141001A RU2017141001A (ru) 2019-05-24
RU2017141001A3 RU2017141001A3 (ru) 2019-05-24
RU2701557C2 true RU2701557C2 (ru) 2019-09-30

Family

ID=66631102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017141001A RU2701557C2 (ru) 2017-11-24 2017-11-24 Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11358939B2 (ru)
EP (1) EP3715344A4 (ru)
JP (1) JP7040819B2 (ru)
CN (1) CN111936473B (ru)
EA (1) EA202091309A1 (ru)
RU (1) RU2701557C2 (ru)
WO (1) WO2019103658A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759023C2 (ru) * 2020-04-29 2021-11-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Низкомолекулярный миметик мозгового нейротрофического фактора с анальгетическим, анксиолитическим и антиаддиктивным действием

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701557C2 (ru) 2017-11-24 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2127387A1 (de) * 1970-06-02 1971-12-09 Ravizza S A , Lausanne (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3 Alkoxybenzodiazepindenvaten
US3678043A (en) * 1966-03-14 1972-07-18 American Home Prod 2,3-dihydro-2-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid esters and related compounds
WO2004106310A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Aston University Novel 3-substituted-1,4-benzodiazepines

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788899A (fr) * 1971-09-15 1973-01-02 Crc Ricerca Chim Procede de preparation de derives de benzodiazepine-1,4 one-2 utiles notamment comme agents tranquillisants et sedatifs
JPS5198289A (en) * 1975-02-18 1976-08-30 33 chikan 1*33 jihidoro 55 fueniru 2hh1*44 benzojiazepin 22 onruino goseiho
GB9911152D0 (en) * 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
UA102273C2 (en) 2011-05-10 2013-06-25 Физико-Химический Институт Им. А.В. Богатского Национальной Академии Наук Украины 3- alkoxy-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-ones exhibiting high analgetic activity
RU2701557C2 (ru) 2017-11-24 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар") Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3678043A (en) * 1966-03-14 1972-07-18 American Home Prod 2,3-dihydro-2-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid esters and related compounds
DE2127387A1 (de) * 1970-06-02 1971-12-09 Ravizza S A , Lausanne (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3 Alkoxybenzodiazepindenvaten
WO2004106310A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Aston University Novel 3-substituted-1,4-benzodiazepines

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Andronati Sergey et al: "Synthesis, structure and affinity of novel 3-alkoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones for CNS central and peripheral benzodiazepine receptors". European Journal of edicinal Chemistry, 45(4), 1346-1351, 2010. *
Bell, Stanley C. et al: "3-Substituted 1,4-benzodiazepin-2-ones", Journal of Medicinal Chemistry, 11(3), 457-61, 1968. RN 1046145-29-2, опубл. в *
Karaseva, T. L. et al: "Synthesis of New 7-bromo-5-(2'-chlorophenyl)-3-arylamino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine derivatives and their influence on appetite in rats". Pharmaceutical Chemistry Journal, 51(4), 258-261, 2017. *
Karaseva, T. L.; Likhota, E. B.; Krivenko, Ya. R.; Semibrat'ev, S. A.; Pavlovskii, V. I. Synthesis of New 7-bromo-5-(2'-chlorophenyl)-3-arylamino-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepine derivatives and their influence on appetite in rats. Pharmaceutical Chemistry Journal, 51(4), 258-261, 2017. Pavlovskii, V. I.; Ushakov, I. Yu.; Kabanova, T. A.; Khalimova, E. I.; Kravtsov, V. Kh.; Andronati, S. A. Synthesis and Analgesic Activity of 3-Arylamino-1,2-Dihydro-3H-1,4-Benzodiazepin-2-Ones. Pharmaceutical Chemistry Journal, 49(9), 592-597, 2015. Analgesic Effects of 3-Substituted Derivatives of 1,4-Benzodiazepines and their Possible Mechanisms. Pavlovsky, V. I.; Tsymbalyuk, O. V.; Martynyuk, V. S.; Kabanova, T. A.; Semenishyna, E. A.; Khalimova, E. I.; Andronati, S. A. Neurophysiology, 45(5-6), 427-432, 2013. Pavlovsky, V. I.; Semenishina, E. A.; Kravchenko, I. A.; Radaeva, I. N.; Simonov, Yu. A.; Gdaniec, M.; Samburskii, S. E.; Andronati, S. A.Synthesis and anticonvulsant activity of 3-alkoxy-1,2 *
Makan S. Yu et al: "Molecular Targets of New 1,4-Benzodiazepin-2-one Derivatives Influencing the Appetite of Experimental Animals", Pharmaceutical Chemistry Journal, 39(6), 300-302, 2005. *
Offel Michael et al: "Synthesis of substituted 3-anilino-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-ones and their evaluation as cholecystokinin-ligands". Archiv der Pharmazie, 339(4), 163-173, 2006. *
Pavlovskii V. I. et al: "Synthesis and Analgesic Activity of 3-Arylamino-1,2-Dihydro-3H-1,4-Benzodiazepin-2-Ones". Pharmaceutical Chemistry Journal, 49(9), 592-597, 2015. *
Pavlovsky V. I. et al : "Analgesic Effects of 3-Substituted Derivatives of 1,4-Benzodiazepines and their Possible Mechanisms", Neurophysiology, 45(5-6), 427-432, 2013. *
Pavlovsky V. I. et al : "Synthesis and anticonvulsant activity of 3-alkoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones". Pharmaceutical Chemistry Journal, 46(9), 540-545, 2012. *
Yang Shen K.: " Racemization and stereoselective alcoholysis of temazepam". Chirality, 11(3), 179-186, 1999. *
Yang Shen K.: "Reversed-phase high-performance liquid chromatographic separation of 3-O-acyl oxazepam and its hydrolysis and alcoholysis products". Journal of Liquid Chromatography, 16(12), 2605-15, 1993. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2759023C2 (ru) * 2020-04-29 2021-11-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Низкомолекулярный миметик мозгового нейротрофического фактора с анальгетическим, анксиолитическим и антиаддиктивным действием

Also Published As

Publication number Publication date
CN111936473A (zh) 2020-11-13
RU2017141001A (ru) 2019-05-24
US11358939B2 (en) 2022-06-14
WO2019103658A3 (ru) 2019-08-01
CN111936473A8 (zh) 2024-02-09
JP7040819B2 (ja) 2022-03-23
JP2021504473A (ja) 2021-02-15
CN111936473B (zh) 2024-03-26
EP3715344A4 (en) 2021-08-18
EA202091309A1 (ru) 2020-08-18
RU2017141001A3 (ru) 2019-05-24
US20200361878A1 (en) 2020-11-19
EP3715344A2 (en) 2020-09-30
WO2019103658A2 (ru) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2338533C1 (ru) СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ, НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
Naughton et al. A review of the role of serotonin receptors in psychiatric disorders
RU2701557C2 (ru) Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение
US20100041632A1 (en) Uses of the carboxy-amido-triazole compounds and salts thereof
KR102296653B1 (ko) T-유형 칼슘 채널 차단제를 포함하는 약학 조합물
Zhen et al. Synthesis, potential anticonvulsant and antidepressant effects of 2-(5-methyl-2, 3-dioxoindolin-1-yl) acetamide derivatives
Erfanparast et al. Intra-hippocampal microinjection of oxytocin produced antiepileptic effect on the pentylenetetrazol-induced epilepsy in rats
CN101222919A (zh) Dpp-ⅳ抑制剂与大麻素受体-1（cb1）拮抗物的组合
Alkan et al. Role of endothelin receptors and relationship with nitric oxide synthase in impaired erectile response in diabetic rats
EP3368040A1 (en) Methods and compositions for recovery from stroke
TW201446243A (zh) 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
da Silva Leal et al. Depletion of 5 hydroxy-triptamine (5-HT) affects the antidepressant-like effect of neuronal nitric oxide synthase inhibitor in mice
Vyawahare et al. Effect of novel synthetic evodiamine analogue on sexual behavior in male rats
EA040397B1 (ru) Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение
RU2507198C1 (ru) Производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью
Kozlovskaya et al. Selank and short peptides of the tuftsin family in the regulation of adaptive behavior in stress
ES2270981T3 (es) Procedimiento de tratamiento de la neurodegeneracion.
RU2756449C2 (ru) Линейный замещенный глипролин с антидепрессивным и анальгетическим действием
JP2022553060A (ja) 二環式化合物及びピット・ホプキンス症候群の処置におけるそれらの使用方法
RU2437659C1 (ru) Средство, обладающее антидепрессивным, анксиолитическим и ноотропным действием
US20160279079A1 (en) Compositions and methods for treating bone diseases
Duarte et al. Synthesis and antidepressant-like action of stereoisomers of imidobenzenesulfonylaziridines in mice evaluated in the forced swimming test
JP5536037B2 (ja) 自己免疫疾患の治療における、ｐａｔノナペプチドの使用
PIĄTKOWSKA-CHMIEL et al. THE ANALGESIC EFFECT OF 1, 3-THIAZOLIDIN-4-ONE DERIVATIVES AS POTENTIAL MODULATORS OF THE SEROTONINERGIC SYSTEM.
Zhan et al. Tandospirone prevents stress-induced anxiety-like behavior and visceral hypersensitivity by suppressing theta oscillation enhancement via 5-HT1A receptors in the anterior cingulate cortex in rats

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210426

Effective date: 20210426