CN101222919A - Dpp-ⅳ抑制剂与大麻素受体-1（cb1）拮抗物的组合 - Google Patents

Dpp-ⅳ抑制剂与大麻素受体-1（cb1）拮抗物的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种组合，例如组合的制剂或药物组合物，其包含DPP IV抑制剂或其可药用盐并且包含至少一种CB1拮抗物或其可药用盐。本发明还涉及此种组合用于预防、延缓或治疗通过DPP IV抑制可以抑制的疾病或病症、食欲障碍或物质滥用障碍的用途。

Description

DPP-Ⅳ抑制剂与大麻素受体-1（CB1）拮抗物的组合
本发明涉及包含大麻素受体-1(CB1)拮抗物和DPP-IV抑制剂的药物组合，特别是用于对通过DPP IV抑制可以抑制的疾病和病症、食欲障碍(appetency disorder)或物质滥用障碍的预防、进展延缓或治疗。
肥胖和超重极大增加了诸多疾病的危险，例如高血压、2型糖尿病高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和其它呼吸问题。
对于糖尿病、肥胖和超重个体而言希望减轻体重。体重的减轻有助于预防多数的这些有害后果，特别是糖尿病和心血管病(CVD)。减轻体重还极大降低超重的高血压个体和非高血压个体的血压、血清甘油三酯水平并提高有益的高密度脂蛋白(HDL)形式的胆固醇。减轻体重还通常多多少少降低总血清胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇水平。减轻体重还可以降低超重和肥胖个体的血糖水平。
体重减轻和低热量饮食也是治疗2型糖尿病中控制血糖水平的主要目标。因此食欲控制和减轻体重是治疗2型糖尿病所希望的。
虽然减轻体重和食欲控制是所希望的，但是很难实现。存在多种控制食欲、超重和肥胖以及维持体重减轻的治疗法。然而，常常复发。约40％的女性和24％的男性试图在特定时间内减轻体重。这些治疗法包括但不限于低热量饮食和低脂肪饮食、加强体育运动、针对降低食物摄取的行为疗法、药物疗法、手术以及所述方法的组合。
减轻体重的处方相对较少。降低体重的优选方式是降低对食物和热量饮料的食欲。当长期使用药物如西布茶明、右旋芬氟拉明、奥利司他、苯丙醇胺、苯丁胺或芬氟拉明时可促进肥胖成人减轻体重。然而，长期施用减轻体重的药物治疗剂的安全性是未知的。例如，最近由于担心芬氟拉明和右旋芬氟拉明在患者中导致心脏瓣膜病，已经将这两种药物撤出了市场。面对减肥处方和普遍肥胖和超重，需要新的药物方法和组合物以促进和维持体重减轻、治疗或预防糖尿病、肥胖症、食欲障碍或物质滥用障碍。
现在已经发现，包含至少一种如下所定义的CB1拮抗物和如下所定义的作为共活性剂(co-agent)的DPP-IV抑制剂的组合具有有益的效果并可用于治疗肥胖症、食欲障碍、物质滥用障碍或者可以通过DPP-IV的抑制而被治疗的疾病/病症。
因此，本发明涉及组合，例如组合的制剂或药物组合物，其包含：
i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和
ii)至少一种CB1拮抗物或其可药用盐。
优选地，本发明涉及组合(药物组合)，例如组合的制剂或药物组合物，其包含：
i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和
ii)至少一种CB1拮抗物或其可药用盐，
以及至少一种另外的可药用载体。
优选地，组合是药物组合物或组合的药物制剂。
在该药物组合物中，组合伙伴(i)和(ii)可以以组合的单位剂量形式或者以两个分开的单位剂量形式共同施用、一前一后施用或者分别使用。单位剂量形式也可以是固定的组合。
术语“至少一种治疗剂”意味着，除了DPP IV抑制剂之外也可以组合一种或多种(例如两种，此外三种)根据本发明指定的活性成分。优选一种或两种CB1抑制剂。
如本文所使用的术语“DPP-IV”旨在指二肽基肽酶IV，也称作CD26。DPP-IV是属于在脯氨酸/丙氨酸后断裂的氨基二肽酶族中的丝氨酸蛋白酶，其特异性地从在第2位上具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质上去除两个N-端氨基酸。由于DPP-IV的底物包括促胰岛激素—胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)，故DPP-IV可用于控制葡萄糖代谢。GLP-1和GIP只有在其完整形式时才具有活性；移去其N-端两个氨基酸则失活。
体内施用合成性DPP-IV抑制剂阻止GLP-1和GIP的N-端降解，导致这些激素的血浆浓度较高、胰岛素分泌增加并因此改善葡萄糖耐量。
术语“DPP-IV抑制剂”旨在指对DPP-IV和功能相关酶的酶活性表现出例如1-100％或20-80％抑制并且特别地保持底物分子作用的分子，包括但不限于GLP-1、GIP、组氨酸甲硫氨酸肽、P物质、神经肽Y和一般在氨基末端的第二位包含丙氨酸或脯氨酸残基的分子。用DPP-IV抑制剂进行治疗延长了肽底物作用的持续时间并且提高了其完整的、未降解形式的水平，引起一系列与所公开的本发明相关的生物学活性。
为此目的，测试了化合物抑制纯化的CD26/DPP-IV酶活性的能力。简而言之，通过CD26/DPP-IV切割合成性底物Gly-Pro-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)的能力在体外(in vitro)测量其活性。DPP-IV对Gly-Pro-pNA的切割释放产物对硝基苯胺(pNA)，其出现速率与酶活性成正比。通过特异性的酶抑制剂抑制酶活性，减缓pNA的产生。抑制剂与酶之间作用越强，pNA的产生速率越慢。因此对pNA积累速率的抑制程度是酶抑制强度的直接度量。用分光光度计测量PNA的积累。通过固定量的酶与几种不同浓度的抑制剂和底物温育来测定每一化合物的抑制常数Ki。
在本文中，“DPP-IV抑制剂”还旨在包含其活性代谢物及前体药物，例如DPP-IV抑制剂的活性代谢物和前体药物，活性“代谢物”是DPP-IV抑制剂代谢时所产生的DPP-IV抑制剂的活性衍生物。“前体药物”是经代谢产生DPP-IV抑制剂或经代谢成为同样是DPP-IV抑制剂的代谢物的化合物。
DPP-IV抑制剂已为本领域所知。例如，DPP-IV抑制剂一般并特定描述于例如WO 98/19998、DE19616 486 A1、WO 00/34241、WO95/15309、WO 01/72290、WO01/52825、WO 9310127、WO 9925719、WO 9938501、WO 9946272、WO 9967278和WO 9967279中。
优选的DPP-IV抑制剂描述于如下专利申请：WO 02053548，尤其是化合物1001至1293以及实施例1至124；WO 02067918，尤其是化合物1000至1278以及2001至2159；WO 02066627，尤其是所述实施例；WO02/068420，尤其是在实施例I至LXIII中具体所列的全部化合物及所述的相应类似物，更优选的化合物是在报道IC50的表格中所述的2(28)、2(88)、2(119)、2(136)；WO 02083128，尤其是实施例1至13；US 2003096846，尤其是具体描述的化合物；WO 2004/037181，尤其是实施例1至33；WO0168603，尤其是实施例1至109的化合物；EP1258480，尤其是实施例1至60的化合物；WO 0181337，尤其是实施例1至118；WO 02083109，尤其是实施例1A至1D；WO 030003250，尤其是实施例1至166、最优选实施例1至8；WO 03035067，尤其是实施例中所述的化合物；WO03035057，尤其是实施例中所述的化合物；US2003216450，尤其是实施例1至450；WO 99/46272，尤其是权利要求12、14、15和17的化合物；WO0197808，尤其是权利要求2的化合物；WO 03002553，尤其是实施例1至33的化合物，WO 01/34594，尤其是实施例1至4中所述的化合物；WO 02051836，尤其是实施例1至712；EP1245568，尤其是实施例1至7；EP1258476，尤其是实施例1至32；US 2003087950，尤其是所述实施例；WO 02/076450，尤其是实施例1至128；WO 03000180，尤其是实施例1至162；WO 03000181，尤其是实施例1至66；WO 03004498，尤其是实施例1至33；WO 0302942，尤其是实施例1至68；US 6482844，尤其是所述实施例；WO 0155105，尤其是实施例1和2中所列的化合物；WO0202560，尤其是实施例1至166；WO 03004496，尤其是实施例1至103；WO 03/024965，尤其是实施例1至54；WO 0303727，尤其是实施例1至209；WO 0368757，尤其是实施例1至88；WO 03074500，尤其是实施例1至72、实施例4.1至4.23、实施例5.1至5.10、实施例6.1至6.30、实施例7.1至7.23、实施例8.1至8.10、实施例9.1至9.30；WO 02038541，尤其是实施例1至53；WO 02062764，尤其是实施例1至293，优选地是实施例95的化合物(2-{{3-(氨甲基)-4-丁氧基-2-新戊基-1-氧代-1，2二氢-6-异喹啉基}氧}乙酰胺盐酸盐)；WO 02308090，尤其是实施例1-1至1-109、实施例2-1至2-9、实施例3、实施例4-1至4-19、实施例5-1至5-39、实施例6-1至6-4、实施例7-1至7-10、实施例8-1至8-8、第90页中的实施例7-1至7-7、第91至95页中的实施例8-1至8-59、实施例9-1至9-33、实施例10-1至10-20；US 2003225102，尤其是化合物1至115、实施例1至121的化合物，优选地是化合物a)至z)、aa)至az)、ba)至bz)、ca)至cz)以及da)至dk)；WO 0214271，尤其是实施例1至320；以及US 2003096857和WO 2004/052850，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至42和权利要求1的化合物；DE102 56 264 A1，尤其是所述的化合物，如实施例1至181和权利要求5的化合物；WO 04/076433，尤其是具体描述的化合物，如表A中所列的化合物，优选地是表B中所列的化合物，优选地是化合物I至XXXXVII或权利要求6至49的化合物；WO 04/071454，尤其是具体描述的化合物，例如化合物1至53或表Ia至If的化合物或权利要求2至55的化合物；WO 02/068420，尤其是具体描述的化合物，例如化合物I至LXIII、或Beispiele 1和类似物1至140、或Beispiele 2和类似物1至174、或Beispiele 3和类似物1、或Beispiele 4至5、或Beispiele 6和类似物1至5、或Beispiele7和类似物1-3、或Beispiele 8和类似物1、或Beispiele9、或Beispiele10和类似物1至531，更优选的是权利要求13的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541；WO0230890；WO 03/000250，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至166，优选地是实施例1至9的化合物；WO 03/024942，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至59、表1的化合物(1至68)、权利要求6、7、8、9的化合物；WO 03024965，尤其是具体描述的化合物，如化合物1至54；WO03002593，尤其是具体描述的化合物，如表1或权利要求2至15的化合物；WO03037327，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至209的化合物；WO0238541，尤其是具体描述的化合物，如实施例1至53的化合物；WO 03/002531，尤其是具体描述的化合物，优选地是第9页至13页中所列的化合物，最优选地是实施例1至46的化合物，并且更优选地是实施例9的化合物；美国专利号6,395,767，优选地是实施例1至109的化合物，最优选地是实施例60的化合物；2001年2月16日提出的美国申请系列号09/788,173(代理人文件LA50)，尤其是所述实施例；WO99/38501，尤其是所述实施例；WO99/46272，尤其是所述实施例以及DE19616 486 A1，尤其是val-pyr、val-噻唑烷、异亮氨酰-噻唑烷、异亮氨酰-吡咯烷以及异亮氨酰-噻唑烷和异亮氨酰-吡咯烷的延胡索酸盐(fumar salt)。
更优选的DPP-IV抑制剂包括公开于美国专利号6124305和US6107317、国际专利申请公开号WO 9515309和WO 9818763中的具体实例。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨在此处引入本申请作为对这些公布的参考。
已公布的专利申请WO 9819998公开了N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷，尤其是1-[2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基]-乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
已公布的专利申请WO 0034241和已公布的专利US 6110949分别公开了N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷和N-(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷。目的DPP-IV抑制剂尤其是权利要求1至4中所提及的DPP-IV抑制剂。具体而言，这些申请描述了化合物1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷(也称作LAF237或维格列汀)。
已公布的专利申请WO 9515309公开了作为DPP-IV抑制剂的氨基酸2-氰基吡咯烷酰胺。公布的专利申请WO 9529691公开了α-氨基烷基膦酸二酯的肽基衍生物，尤其是具有脯氨酸或相关结构的那些肽基衍生物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在表1至8中提及的那些DPP-IV抑制剂。
在WO 01/72290中，目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1和权利要求1、4和6中提及的那些DPP-IV抑制剂。
WO01/52825特别公开了(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨乙酰基)-2-氰基-吡咯烷或(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
已公布的专利申请WO 9310127公开了用作DPP-IV抑制剂的脯氨酸硼酸酯。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例1至19中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9925719公开了通过培养链霉菌(Streptomyces)微生物制备的DPP-IV抑制剂sulphostin。
已公布的专利申请WO 9938501公开了N-取代的4至8原子数的杂环。目的DPP-IV抑制剂尤其是在实施例15至20中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9946272公开了作为DPP-IV抑制剂的含磷化合物。目的DPP-IV抑制剂尤其是在权利要求1至23中提及的那些DPP-IV抑制剂。
已公布的专利申请WO 9967278和WO 9967279公开了DPP-IV前体药物及形式为A-B-C的抑制剂，其中C为稳定或不稳定的DPP-IV抑制剂。
其他优选的DPP-IV抑制剂是公开于专利申请WO 03/057200第14至27页中的式I、II或III化合物。最优选的DPP-IV抑制剂是在第28和29页中具体描述的那些化合物。
将上述专利文件(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于实施本发明。
在另一个优选的实施方案中，DPP-IV抑制剂是N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基是例如萘基羰基；或者未取代的苯甲酰基或者例如由低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选的硝基单取代或双取代的苯甲酰基。肽基部分优选地包含2个α-氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中与羟胺的氮原子直接连接的那个氨基酸优选地是脯氨酸。
优选地，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VII化合物或其可药用盐，
Figure S2006800256365D00081
其中j是0、1或2；
R∈1代表天然氨基酸侧链；并且
R∈2代表低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明一个极优选的实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺是如下式VIIa化合物或其可药用盐：
Figure S2006800256365D00082
例如式VII或VIIa的N-肽基-O-芳酰基羟胺及其制剂由H.U.Demuth等在J.Enzyme Inhibition，1988，第2卷，第129-142页，特别是第130-132页中描述。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷，和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
优选的DPP-IV抑制剂是由Mona Patel及其合作者在Expert OpinionInvestig Drugs.2003 Apr；12(4)：623-33的第5段中描述的那些DPP-IV抑制剂，尤其是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728和另外的DPP-IV抑制剂，其公布此处引用作为参考，尤其是所述的DPP-IV抑制剂。
另一个优选的抑制剂是公开于WO 2001068603或美国专利号6,395,767(实施例60的化合物)中的化合物BMS-477118，也已知为专利申请WO2 004/052850第2页式M所图示的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)]-1-氧代乙基]]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-腈苯甲酸盐(1∶1)和专利申请WO2004/052850第3页式M中图示的相应游离碱(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)-1-氧代乙基]-2-氮杂二环-[3.1.0]己烷-3-腈(M′)及其一水化物(M″)。化合物BMS-477118又称作saxagliptin。
另一个优选的抑制剂是公开于WO03/002531(实施例9)中的化合物GSK23A，又称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧苄基)磺酰]-3-甲基丁酰基)-4-氟代吡咯烷-2-腈盐酸盐。
FE-999011作为化合物编号18描述于专利申请WO95/15309第14页。
P32/98(CAS编号：251572-86-8)又称作3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，其可用作如下所示的3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯的(2∶1)混合物，
并且描述于Probiodrug公司的WO 99/61431以及Diabetes 1998，47，1253-1258中，并且该公司还描述了化合物P93/01。
本发明的另一些极优选的DPP-IV抑制剂在国际专利申请WO02/076450(尤其是实施例1至128)中以及由Wallace T.Ashton(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)描述，尤其是化合物1和列于表1和2中的化合物。优选的化合物是如下式化合物21e(表1)：
Figure S2006800256365D00101
另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 2004/037169(尤其是在实施例1至48中所述的那些)和WO 02/062764(尤其是在实施例1至293中描述的那些，更优选的是在第7页描述的化合物3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺)以及专利申请WO2004/024184中(尤其是在参考实施例1至4中)。
另一些优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO 03/004498，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是由实施例7描述的如下式化合物，也称作MK-0431或Sitagliptin：
Figure S2006800256365D00102
优选的DPP-IV抑制剂还描述于专利申请WO 2004/037181，尤其是实施例1至33中，并且最优选地是权利要求3至5中所述的化合物。
优选的DPP-IV抑制剂是N-取代金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N(取代甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨酰基噻唑烷、N-氨酰基吡咯烷、L-别异亮氨酰噻唑烷、L-苏型-异亮氨酰吡咯烷和L-别异亮氨酰吡咯烷、1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷、MK-431及其药用盐。
最优选的DPP-IV抑制剂选自[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐、(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷和L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码：如上所述的P32/98)、MK-0431、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选的其药用盐。
特别优选的是下式的1-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基}乙酰基-2-(S)-氰基-吡咯烷而盐酸盐(DPP728)(也称作[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶氨基)乙氨基]乙酰基-2-吡咯烷腈单盐酸盐)：
Figure S2006800256365D00111
特别是其二盐酸盐和单盐酸盐；以及下式的1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-，(S)(又称作(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷、LAF237或维格列汀)：
Figure S2006800256365D00112
以及L-苏型异亮氨酰噻唑烷(根据Probiodrug的化合物代码：如上述的P32/98)、MK-0431、GSK23A、saxagliptin、3-(氨甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1、2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺及任选地其药用盐。
DPP728和维格列汀分别具体地公开于WO98/19998的实施例3和WO00/34241的实施例1中。DPP-IV抑制剂P32/98(见上)具体在Diabetes1998，47，1253-1258中描述。DPP728和LAF237可如WO98/19998的第20页或WO00/34241或国际专利申请号EP2005/000400(申请号)中所述进行配制。
特别优选的是具有口服活性的DPP-IV抑制剂。
将上述专利文件或科学出版物(此处引用作为参考)中公开的任何物质视为有效的DPP-IV抑制剂用于在实施本发明中使用。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨此处引入本申请作为对这些公布的参考。
CB1大麻素受体的拮抗物是这样的化合物，其结合受体但自身缺乏活化受体的如何基本能力。因此，拮抗物可防止或降低受体的功能性活化或者被激动剂如安南得迈占据(在激动剂存在情况下)。在一些实施方案中，拮抗物的IC50为约1μM至约1nM。在另外的实施方案中，拮抗物的IC50为约0.1μM至0.01μM、1.0μM至0.1μM或0.01μM至1nM。在一些实施方案中，拮抗物与激动剂竞争与受体上的共享结合位点的结合。
第一组稳定的大麻素CB1受体拮抗物是吡唑衍生物。专利申请EP-A-576 357和EP-A-658 546描述了对大麻素受体具有亲和性的示例性吡唑衍生物。更特别地，专利申请EP-A-656 354描述了示例性吡唑衍生物并要求保护N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺或SR 141716及其可药用盐，它们对中枢的大麻素受体具有很好的亲和性。另外的示例性CB1受体拮抗物描述于美国专利号5,596,106，其公开了阻断或抑制哺乳动物大麻素受体的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃化合物。优选地，此大麻素拮抗物对CB1受体具有选择性，其对CB1受体的IC50是对CB2受体的四分之一或更低，或者更优选地是对CB2受体的IC50的十分之一，或者甚至更优选地是对CB2受体的IC50的百分之一。上述的每一文献在此全部引入作为参考。
另一代表性的实例是已经于1995年引进的Iodopravadoline(AM-630)。AM-630是CB1受体拮抗物，但有时是弱的部分激动剂(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Life Sc.1997，61，PL115)。最近，来自EliLilly的研究者描述了作为选择性CB1受体拮抗物的芳基芳酰基取代的苯并呋喃(例如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，描述了作为大麻素受体配体的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑啉二酮，其被标示为大麻素拮抗物(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣地是，据报道许多CB1受体拮抗物在体外作为反向激动剂起作用(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。当前的综述提供了大麻素研究领域当前状态的概述(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。从国际专利申请WO 01/70700可知，4，5-二氢-1H-吡唑化合物表现出潜在的和选择性的大麻CB1-受体拮抗活性。
下式的大麻素CB1受体拮抗物化合物也是有用的：
Figure S2006800256365D00131
其中取代基R1、R2、R3、R4和R5如美国专利号5,596,106中所定义，该专利号在此全部引入作为参考。相关参考文献美国专利号5,747,524也在此全部引入作为参考。该参考文献公开了用于根据本发明使用的另外的示例性芳基-苯并[b]噻吩和芳基苯并[b]呋喃衍生物。
根据本发明，下式的大麻素拮抗物及其盐和溶剂合物也是特别有用的：
Figure S2006800256365D00141
其中R1是氢、氟、羟基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷基硫代、羟(C1-C5)烷氧基、--NR10R11基、氰基、(C1-C5)烷基磺酰基或(C1-C5)烷基亚磺酰基；
-R2和R3是(C1-C4)烷基或者与它们所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和的5至10元杂环基，所述杂环基是非取代的，或者是被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基单取代或多取代的；
-R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素或三氟甲基，并且如果R1是氟，则R4、R5、R6、R7、R8和/或R9也可以是氟甲基，其前提条件是至少一个取代基R4或R7不是氢；并且
-R10和R11各自独立地是氢或(C1-C5)烷基，或者R10和R11与它们所键合的氮原子一起形成选自下列的杂环基：吡咯-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，所述杂环基是非取代的或者是被(C1-C4)烷基取代的。
用于本发明的选择性CB1拮抗化合物的另外的实例包括(但不限于)：
1)由Sanofi公开的作为选择性CB1受体拮抗物的二芳基吡唑类，代表性实例例如在EP 0969835或EP 1150961(Central mediation of thecannabinoid cue：activity of a selective CB1 antagonist，SR 141716A PerioA，Rinaldi-Carmona M，Maruani J Behavioural Pharmacology 1996，7：1(65-71))中公开的化合物SR-141716A、SR-147778、SR-140098和利莫那班及其相关化合物；由Sanofi-Winthrop所公开的WIN-54461(Cannabinoid receptor ligands：Clinical andneuropharmacological considerations relevant to future drug discoveryand development.Pertwee R G，Expert Opinion on Investigational Drugs1996，5：10(1245-1253))。描述了用于制备治疗食欲障碍的药物的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR 141616-CAS号：168273-06-1)、其可药用盐及其溶剂合物。SR 141616，(pINN：利莫那班)由下式表示：
Figure S2006800256365D00151
利莫那班特别描述于EP-B-656 354中或者M.Rinaldi-Carmona等人的文章中(FEBS Lett.，1994，350，240-244)。EP1446384 A1描述了利莫那班的新多晶型物，包含利莫那班的制剂描述于WO2003082256中，并且利莫那班在食欲障碍中的用途描述于WO99/00119中。
2)已经作为CB1受体拮抗物公开的氨烷基吲哚类，代表性的实例例如化合物Iodopravadoline(AM-630)，
3)由Eli Lilly公开的作为选择性CB1受体拮抗物的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，例如LY-320135(Cannabinoid receptor ligands：Clinical andneuropharmacological considerations relevant to future drug discoveryand development.Pertwee R G，Expert Opinion on Investigational Drugs1996，5：10(1245-1253))，
4)由Merck & Co描述的化合物，例如AM 251和AM 281(会议：31stAnnual Meeting of the Society for Neuroscience，San Diego，USA，10-15.11.2001)，以及在例如U.S.2003-114495或WO 03/007887中公开的取代咪唑基衍生物，
5)由Aventis Pharma在例如WO02/28346或EP1328269中公开的氮杂环丁烷衍生物，
6)来自Pfizer Inc.的CP-55940(Comparison of the pharmacology andsignal trahsduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors，Felder C C，Joyce K E，Briley E M，Mansouri J，Mackie K，Blond O，Lai Y，Ma A L，Mitchell R L，Molecular Pharmacology 1995，48：3(443))，
6’)在专利申请EP1622876、EP1622902、EP1622903、EP162290、EP1622909、EP1638570、EP1594872、EP1592691、EP1558615、EP1556373、EP1572662，特别是其中描述的特定实施例中描述的Pfizer化合物，特别是CP-945598。
7)在例如WO 03/051851中描述的来自Astra Zeneca的二芳基-吡嗪-酰胺衍生物，
8)来自威斯康星医学院(阿伯丁大学)的ACPA和ACEA(″Effects ofAM 251 & AM 281，cannabinoid CB1 antagonists，on palatable food intakein lewis rats″J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No 3，1427-33，1999)，
9)由康涅狄格大学在例如WO01/29007中描述的吡唑衍生物，
10)来自耶路撒冷希伯莱大学Yissum R&D Co的HU-210(国际疼痛研究学会—第九界国际会议(第II部分)，奥地利维也纳，Dickenson A H，Carpenter K，Suzuki R，IDDB会议报告，1999年8月22-27日)和HU-243(Cannabinoid receptor agonists andantagonists，Barth F，CurrentOpinion in Therapeutic Patents 1998，8：3(301-313))，
11)来自Organix Inc.的O-823(Drug development pipeline：O-585，O-823，O-689，O-1072，nonamines，Orgaix，Altropane Organix Inc，公司通讯，1999年8月10日；IDDb数据库)和来自Consiglio Nazionale delleRicerche的O-2093(″A structure/activity relationship study on arvanil，endocannabinoid and vanilloid hybrid.″，Marzo DV，Griffin G，PetrocellisL，Brandi I，Bisogno T，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2002，300：3(984-991))，
12)作为大麻素受体配体描述的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑啉二酮，
13)Bayer AG当前正在开发的CB1拮抗化合物(IDDb数据库：公司通讯，2002年2月28日)。
14)CB1受体拮抗物是根据美国专利号6,028,084的式(I)的吡唑衍生物，该文献在此全部引入作为参考。
15)美国专利号6,017,919公开了用于本发明的另一类适宜大麻素受体拮抗物。这些拮抗物具有下列通式：
Figure S2006800256365D00171
其中取代基如在美国专利号6,017,919中所定义，该文献在此全部引入作为参考。
16)CB1大麻素拮抗物是在美国专利号5,747,524和于2001年12月20日公布的美国专利申请号2001/0053788A1中教导的具有CB1-拮抗物活性的4，5，二氢-1H-吡唑衍生物。
17)CB1受体拮抗物是在美国专利申请号2001/0053788A1中教导的具有CB1-拮抗物活性的4，5，二氢-1H-吡唑衍生物，并且特别公开于其中的式(I)。美国专利申请号2001/0053788A1公布于2001年12月20日并且在此全部引入作为参考。
18)描述于WO2005049615的CB1受体拮抗物，特别是实施例1-8的化合物。
19)描述于WO2005047285中的CB1受体拮抗物，特别是实施例1-99的化合物。
20)Solvay公司开发的CB1受体拮抗物(4R)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-carboximidamide(SLV 326-34th Neuroscience，Abs 1009.4，2004年10月)(WO0170700 A1)：
Figure S2006800256365D00181
Solvay CB1受体拮抗物描述于专利申请WO2005040130 A1、WO2005028456 A1、WO2005020988 A1、WO2004026301 A1、WO2003078413 A1、WO2003027076 A2、WO2003026648 A1、WO2003026647 A1、WO2002076949 A1、WO0170700 A1的实施例中。
在每一情况下，尤其在化合物权利要求和实际应用实例的终产品的情况下，将终产品、药物制剂和权利要求的主旨在此处引入本申请作为对这些公布的参考。
所施用的CB1拮抗物的剂量通常取决于待治疗受试者的健康状况、所渴望的治疗程度、同时治疗的性质和种类(如果有的话)以及治疗频率和所渴望的效果。通常，活性剂的剂量在大约0.001至大约50mg/kg受试者体重/天范围内，优选从大约0.1至大约10mg/kg受试者体重/天范围内，以一次剂量或分开的剂量施用。然而，还需要取决于患者年龄、体重和种类以及预定施用途径和待治疗疾病或病症的进展和严重程度改变一般的剂量范围。
在开展本发明方法中，所需要的与CB1拮抗物相互作用的活性剂的日剂量会取决于例如施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服使用，指定日剂量范围为大约1至大约500mg，例如1至100mg的活性剂，可以方便地一次施用或者以分开的剂量施用。
优选的是组合，例如组合的制剂或药物组合物，其分别包含DPP-IV抑制剂(优选维格列汀或其可药用盐)和第二活性剂，其中第二活性剂选自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326或者每一种的可药用盐。
相应的活性成分或其可药用盐还可以以溶剂合物的形式使用，例如水合物或者包括用于结晶的其它溶剂。
待组合的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱中心，则它可以形成酸加成盐。如果期望，也可以形成具有额外存在的碱中心的相应酸加成盐。具有酸根(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。
所有这些已投放市场的产品可用于根据本发明的组合治疗中。
通过通用名或商标名标识的活性剂的结构可以从现行版本的标准概述“默克索引(The Merck Index)”得到或者从数据库如PatentsInternational(例如IMS World Publications)得到。其相应内容在此引入作为参考。本领域任何技术人员完全能够鉴定活性剂，并且基于这些参考还能够制造这些活性剂和在体外和体内标准测试模型中测试药物适应症和特性。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即组合施用DPP IV抑制剂或其盐和至少一种CB1拮抗物或其盐不但导致了有益(特别是协同)的治疗效果，而且还导致产生源自组合治疗的额外益处以及与仅使用本文公开组合所用药物活性化合物之一的单一治疗相比更惊奇的有益效果。组合导致在安全特性和治疗特性方面产生预料不到的改善。另外的益处例如降低胃肠疾病或病症(特别是当用CB1拮抗物诱导时)、降低神经系统副作用(特别是当用CB1拮抗物诱导时)。组合导致在安全特性和治疗特性方面产生预料不到的改善。
通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，DPP-IV抑制剂与至少一种CB1拮抗物的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。具体而言，通过建立测试模型并且特别是文中所描述的那些测试模型可见，本发明的组合导致更有效地预防或优选治疗下面所指出的疾病。
如果同时治疗的话，对于如文中所述的多种组合，不但产生进一步增强的有益(体别是协同)治疗效果，而且还产生了源自同时治疗的额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对肥胖症、食欲障碍或物质滥用障碍和可通过DPP-IV抑制治疗的疾病/病症、特别是肥胖症、糖尿病(特别是II型糖尿病)、IGT和与糖尿病、IGT、肥胖症相关的疾病和病症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默症或食欲障碍的令人惊奇的有益效果。
术语“增强”意味着相应的药理学活性或治疗效果分别增加。根据本发明的组合中的一种成分通过与根据本发明的另一种成分的共施用而增强意味着达到了比单独一种成分所达到的效果更大的效果。
术语“协同的”意味着当一起施用时药物产生了大于单独施用每一药物所产生的效果之和的总的共同效果。
此外，对于人类患者，特别是老年人，记住同时(例如饭前)服用两种片剂比在时间上错开(即根据更复杂的治疗方案)服用两种片剂更加方便和容易。更加优选地，在文中所描述的所有情况下，将两种活性成分作为固定组合(即作为一种片剂)施用。服用一种片剂在操作上甚至比在同一时间服用两种片剂更容易。此外，在包装上费力也较少。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的和标准的动物测试模型来检验上文和下文所指出的治疗适应症和有益效果。
通过使用例如相关领域已知的相应药理学模型，能够证明通过施用根据本发明使用的活性剂的组合所实现的药物活性。
根据本发明组合的增强胰岛素分泌的特性可以通过在出版物T.Ikenoue等人，Biol.Pharm.Bull.29(4)，354-359(1997)中公开的方法测定。
这些参考文献的相应主题在本说明书中引用作为参考。
因此，根据本发明的组合可以用于对能通过DPP IV抑制而被抑制的疾病和病症和食欲障碍或烟碱成瘾的预防、进展延缓或治疗。
因此，本发明的另一方面考虑了如下组合用于制造预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制而被抑制的疾病和病症和/或食欲障碍和/或物质滥用障碍的药物的用途，所述组合包含：
i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和
ii)至少一种CB1拮抗物，或其可药用盐。
本发明还涉及用于预防、延缓或治疗能通过DPP IV抑制而被抑制的疾病和病症和/或食欲障碍和/或物质滥用障碍的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用载体，所述组合为DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种大麻素拮抗物、优选CB1拮抗物或其可药用盐的组合。
本发明还涉及用于预防、延缓或治疗选自能通过DPP IV抑制而被抑制的疾病和病症和/或食欲障碍和/或物质滥用障碍的疾病或病症的药物组合物，其包含DPP IV抑制剂或其可药用盐与至少一种选自大麻素拮抗物、优选CB1拮抗物的治疗剂或其可药用盐的组合和至少一种另外的可药用载体。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病、足部溃疡、溃疡性结肠炎、内皮功能障碍、血管顺应性受损、神经退行性疾病、认知障碍、记忆和学习能力问题、食欲障碍和物质滥用障碍或用于体脂降低。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、足部溃疡、与糖尿病相关的疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆、精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默病相关的认知功能受损、帕金森病相关的认知功能受损、食欲障碍或物质滥用障碍或或用于体脂降低。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病或食欲障碍。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、增加的心血管病变、过量的脑血管疾病、增加的心血管死亡和猝死；心肌梗死、高脂血症、血脂异常或食欲障碍。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自动脉粥样硬化、增加的心血管病变、过量的脑血管疾病、增加的心血管死亡和猝死和心肌梗死。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、高脂血症或食欲障碍。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症是胃肠疾病或病症。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自高脂血症或与高脂血症相关的病症。
上述的药物组合物、方法或用途，用于降低哺乳动物中的VLDL、LDL和Lp(a)水平。
上述的药物组合物、方法或用途，用于调节高脂血症或用于调节与高脂血症相关的病症。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自心肌梗死后的死亡和病变、心肌梗死后的反向心脏重建、微血管并发症、增加的心血管病变、过量的脑血管疾病、增加的心血管死亡和猝死；较高发生率和死亡率的恶性肿瘤。
上述的药物组合物、方法或用途，其中疾病或病症选自冠心病、心肌梗死、糖尿病心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉病、中风、肢体缺血、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉粥样硬化。
在一个进一步的实施方案中，其中描述的方法、用途和组合物用于预防、延缓2型糖尿病。
在一个进一步的实施方案中，其中描述的方法、用途和组合物用于在患有葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损(IGT)或空腹血糖异常的患者中预防2型糖尿病。
在一个进一步的实施方案中，其中描述的方法、用途和组合物用于抑制与烟碱或烟草戒断相关的增加的食欲。
在一个进一步的实施方案中，其中描述的方法、用途和组合物用于体脂降低。
在一个进一步的实施方案中，其中描述的方法、用途和组合物用于与另外的抗糖尿病化合物组合，另外的抗糖尿病化合物优选选自格列酮(吡格列酮或罗格列酮)、二甲双胍或磺酰脲。
对于所述用途或方法的优选组合在此描述。
如本申请所定义的“可以通过DPP-Iv抑制剂而被抑制的疾病或病症”包括但不限于胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症(IGT)、空腹血糖异常病症、糖尿病特别是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化、糖尿病神经病变、勃起功能障碍、经前期综合征、冠心病、高血压、心绞痛、心肌梗死、中风、血管再狭窄、皮肤和结缔组织病症、足部溃疡和溃疡性结肠炎、内皮功能障碍和血管顺应性受损、与糖尿病有关的疾病或病症、神经退行性疾病、认知障碍和记忆和学习能力问题。神经退行性疾病选自帕金森病、精神分裂症、痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害、阿尔茨海默相关性痴呆、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动功能亢进、躁狂症、帕金森病、steel-Richard综合征、唐氏综合征、重症肌无力、神经和脑外伤、血管淀粉样变、具有淀粉样变的脑充血、脑炎症、弗里德赖希共济失调、急性精神错乱、其中凋亡性细胞坏死其部分作用的急性精神错乱、肌萎缩侧索硬化、青光眼和阿尔茨海默病。认知障碍选自精神分裂症相关的认知缺损、年龄诱导的记忆缺损、精神病相关的认知缺损、糖尿病相关的认知缺损、中风后相关的认知缺损、缺氧相关的记忆缺陷、老年性痴呆相关的认知和注意缺陷、注意缺陷病症、轻度认知损害相关的记忆问题、痴呆相关的认知功能受损、阿尔茨海默病相关的认知功能受损、帕金森病相关的认知功能受损、血管性痴呆相关的认知功能受损、脑肿瘤相关的认知问题、皮克病、由孤独症导致的认知缺损、电惊厥疗法后的认知缺损、外伤性脑损伤相关的认知缺损、遗忘症、谵妄、痴呆。
术语“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”还涵盖与糖尿病、心肌梗死后的死亡和病变、心肌梗死后的反向心脏重建、微血管并发症、增加的心血管病变、过量的脑血管疾病、增加的心血管死亡和猝死、较高发生率和死亡率的恶性肿瘤相关的疾病、障碍或病症。
术语“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”还涵盖胃肠疾病和病症，其选自胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调，所述胃肠动力、敏感性改变和/或分泌失调包括但不限于心痛、胃气胀、术后肠梗阻、腹痛和不适、早饱、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腹饱胀、反流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、糖尿病性胃病、胃轻瘫如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克隆病、溃疡和与之相伴的内脏疼痛。
术语“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”还涵盖高脂血症和/或高脂血症相关的病症。
高脂血症是过早发展成动脉粥样硬化和心血管和外周血管疾病发病率增加的重要诱因。高脂血症为总体特征为血液中血脂异常提高的病症并且是发展成动脉粥样硬化和心脏病的重要危险元素。对于脂代谢紊乱的综述见例如Wilson等人编，Disorders of Lipid Metabolism，第23章，Textbookof Endocrinology，第9版，W.B.Sanders Company，Philadelphia，PA(1998)；该文献及其中引用的全部文献在此引入作为参考。血清脂蛋白是循环中脂类的载体，并且包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)以及脂蛋白a(Lp(a))。高脂血症通常分为原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常由遗传缺陷引起，而继发性高脂血症通常由其它因素引起，例如多种疾病状态、药物和饮食因素。另外，高脂血症可源自高脂血症原发和继发因素的组合。胆固醇水平提高与多种疾病状态有关，所述疾病状态包括冠状动脉疾病、心绞痛、颈动脉疾病、颈动脉疾病、中风、脑动脉硬化症和黄色瘤。
在哺乳动物中天然存在几种形式的循环血液胆固醇。几种形式被认为是“坏”胆固醇，而其它形式被认为是“好”胆固醇并且对于健康是必需的。好的胆固醇构建成HDL。LDL是“坏”的胆固醇。另一种形式的LDL胆固醇(主要是坏的形式)是Lp(a)，其是LDL的修饰形式。据信Lp(a)水平的提高是有害的并且与冠心病(CHD)高危险有关(见Assman等人，Am.J.Card.，第77卷，第1179-1184页，(1996)；以及Bostom等人，JAMA，第276卷，第7期，第544-548页，(1996))。
术语“高脂血症”指血液中存在异常高水平的脂类。高脂血症可以以至少三种形式出现：(1)高胆固醇血症，即提高的胆固醇水平；(2)高甘油三酯血症，即提高的甘油三酯水平；和(3)复合高脂血症，即高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。该术语还指提高水平的一种或多种脂蛋白，例如提高水平的Lp(a)、LDL和/或VLDL。
如本文所使用，术语“提高水平的Lp(a)”意思是指这样的Lp(a)水平，其使患者处于患通过Lp(a)所介导的血管疾病、特别是心血管疾病的危险之中，所述疾病包括但不限于CHD、局部缺血中风、血管成形术后再狭窄、外周血管病、间歇性跛行、心肌梗死(例如坏死减小)、血脂异常和餐后脂血症。
术语“胆固醇”指细胞膜和髓鞘成分必需的类固醇，并且如在本文所使用为其通常用法。胆固醇还充当类固醇激素和胆酸的前体。
术语“甘油三酯”(TG)如本文所使用为其通常用法。TG由与甘油分子发生酯化的三个脂肪酸分子组成并且充当储存脂肪酸，储存脂肪酸由肌肉细胞用来产生能量或者由脂肪组织吸收并储存。
由于胆固醇和TG是水不溶性的，因此为了在血浆中运输，它们必须被包装在特别的分子复合体(称作“脂蛋白”)中。由于产生过量和/或去除缺陷，脂蛋白可能积累于血浆中。有至少五种不同的脂蛋白，它们的大小、组成、密度和功能不同。在小肠细胞中，食物脂类被包装在称作“乳糜微粒”的大的脂蛋白复合体中，该复合体具有高的TG含量和低的胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯被包装并作为富含TG的脂蛋白(称作VLDL)被释放至血浆中，VLDL的主要功能是内源性运输由肝脏产生或由脂肪组织释放的TG。通过酶促作用，VLDL被减小并被肝脏吸收，或者被转化成IDL。反过来，IDL被肝脏吸收，或者被进一步修饰形成LDL。LDL被肝脏吸收并降解，或者被肝外组织吸收。HDL帮助从外周组织中去除胆固醇，这一过程称作反向胆固醇运输。
示例性的原发性高脂血症包括但不限于下列几种：
1)家族性高乳糜微粒血症，是一种导致分解脂肪分子的一种酶即LP脂肪酶缺陷的罕见遗传病。LP脂肪酶缺陷可导致血液中脂肪或脂蛋白的大量积累；
2)家族性高胆固醇血症，是一种相对常见的遗传病，其潜在缺陷是LDL受体基因中的一系列突变，导致LDL受体功能异常和/或LDL受体缺乏。这导致LDL受体对LDL的清除无效，从而血浆中的LDL和总胆固醇水平升高；
3)家族性复合高脂血症，也称作复合脂蛋白型高脂血症；是一种遗传的疾病，患者和其受累的一级亲属可以在不同的时间表现出高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇水平常常适度降低；
4)家族性载脂蛋白B-100缺陷是相对常见的常染色体显性遗传异常。该缺陷由谷氨酰胺替代精氨酸的单核苷酸突变引起，该突变导致LDL颗粒对LDL受体的亲和性降低。结果，导致高的血浆LDL和总胆固醇水平；
5)家族性异常β脂蛋白血症，也称作III型高脂蛋白血症，是一种罕见的遗传病，导致中度至重度升高血清TG和胆固醇水平和异常的载脂蛋白E功能。HDL水平常常正常；和
6)家族性高甘油三酯血症，是一种常见的遗传病，血浆VLDL浓度被提高。这导致甘油三酯水平轻度至中度升高(胆固醇水平通常不提高)并且常常伴随有低血浆HDL水平。
例证性继发性高脂血症的危险因素包括但不限于下列几种：(1)疾病危险因素，例如1型糖尿病、2型糖尿病、库欣综合征、甲状腺功能减退症，胆汁淤积和某些类型的肾衰竭病史；(2)药物危险因素，其包括避孕丸、激素如雌激素和皮质类固醇、某些利尿剂和多种β-阻断剂；(3)饮食危险因素，包括食物脂肪摄入占总热量的比率大于40％；饱和脂肪摄入占总热量的比率大于10％；每天的胆固醇摄入大于300mg；惯常和过度饮酒；食欲亢进、神经性厌食症和肥胖症。
术语高脂血症相关病症选自动脉粥样硬化、心绞痛、颈动脉疾病、脑动脉硬化症、黄色瘤、CHD、局部缺血中风、血管成形术后再狭窄、外周血管病、间歇性跛行、心肌梗死后的坏死减小、血脂异常、餐后脂血症。
在第一实施方案中，“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”选自葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病特别是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、足部溃疡、糖尿病相关疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆、精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默病相关的认知功能受损、帕金森病相关的认知功能受损。
在第二实施方案中，“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”选自哺乳动物中的高脂血症、高脂血症相关病症和/或高血液水平VLDL、LDL和Lp(a)。
在第二实施方案中，“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”选自心肌梗死后的死亡和病变、心肌梗死后的反向心脏重建、微血管并发症、增加的心血管病变、过量的脑血管疾病、增加的心血管死亡和猝死、较高发生率和死亡率的恶性肿瘤。
在第三实施方案中，“可以通过DPP-IV抑制剂而被抑制的疾病或病症”选自冠心病、心肌梗死、糖尿病心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉病、中风、肢体缺血、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉粥样硬化。
如本文所使用的术语“有疗效的”意味着在治疗正在发展中的疾病、紊乱或病症中有效果。
术语“预防性的”意味着对待治疗疾病、紊乱或病症发作或复发的预防。
如本文所使用的术语“延缓”意味着对处于待治疗疾病前期或早期的患者进行组合施用，所述患者为被诊断出相应疾病的前期形式或者患者处于医学治疗状况，或者处于意外情况(在该情况下相应疾病会发展)。
在本说明书和权利要求书中，“食欲障碍”被理解成意思是指与物质相关的病症，特别是物质滥用和/或物质依赖；食物行为病症，特别是易于导致超重的那些病症，而不管其起因为何，包括食欲亢进、嗜好糖、非胰岛素依赖性糖尿病。因此，所渴望的物质被理解成意思是指被摄入身体中并且对通过任何进入途径的摄入具有欲望或渴望。所渴望的物质包括但不限于食物以及它们的所渴望的成分，如糖、碳水化合物或脂肪，以及饮酒或药物的滥用或过度消费。“食欲”涉及此类物质如食物、糖、碳水化合物、脂肪以及酒精或药物的滥用或成瘾或多度消费(例如烟草、CNS镇静剂、CNS兴奋剂)。在一个实施方案中，病症是与烟碱或烟草戒断相关的增加的食欲。因此，术语“食欲障碍”还涵盖治疗哺乳动物(例如人、猫或狗)降低体重或降低体脂或降低对食物的食欲或降低食物摄入或消费或引起食欲过剩。术语“食欲障碍”还涵盖治疗以降低对食物的食欲。
如本文中所用，术语“物质滥用障碍”包括物质依赖或者带有或不带有身体依赖的滥用。与这些病症相关的物质是酒精、苯丙胺(或者苯丙胺类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、大麻、烟碱、阿片样物质、苯环利定(或苯环利定样化合物)、镇静催眠药或苯并二氮杂_类及其它(或未知)物质以及全部上述的组合。
特别地，术语“物质滥用障碍”包括药物戒断障碍如带有或不带有知觉障碍的酒精戒断；酒精戒断谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；烟碱戒断；阿片样物质戒断；带有或不带有知觉障碍的镇静剂、催眠药或抗焦虑药戒断；镇静剂、催眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和其它物质引起的戒断综合征。因此，术语“物质滥用障碍”还涵盖治疗以抑制与烟碱或烟草戒断相关的食欲增加，或者治疗对精神活性物质如麻醉药品、CNS兴奋剂、CNS镇静剂和抗焦虑剂的成瘾。
应该意识到，提到对烟碱戒断的治疗包括对戒烟相关症状的治疗。
其它“物质滥用障碍”包括在戒断过程中发作的物质诱导的焦虑性障碍；戒断过程中发作的物质诱导的心境障碍；和戒断过程中发作的物质诱导的睡眠障碍。
术语“体脂降低”意思是指体脂部分地损失。
计算身体质量指数(BMI)的公式是[体重(镑)÷身高(英寸)÷身高(英寸)]×703。对于成年人而言，不管年龄和性别，BMI割点是一个固定数。超重成年个体的BMI为25.0至29.9。肥胖成年人的BMI为30.0或更大。体重过轻的成年人的BMI小于18.5。对于成年人的正常体重范围定义为BMI在18.5和25之间。对于小于16岁的儿童的BMI割点按照百分位数定义：超重被定义为年龄BMI大于第85百分位数，肥胖被定义为年龄BMI大于第95百分位数。体重过轻的年龄BMI小于第5百分位数。对于儿童的正常体重范围被定义为BMI高于第5百分位数并低于第85百分位数。
如本文所使用的术语“组合的药物制剂”意思是指活性成分如利莫那班和DPP-IV抑制剂(优选LAF237)作为分开的实体同时、并行或相继施用于患者，而无特定时间限制，其中此种施用提供了体内两种化合物的治疗有效水平(优选在同一时间)。例如，非固定的组合可以是两种胶囊，每一种胶囊包含一种活性成分，而目的是实现用在身体内的两种活性成分共同对患者进行治疗。
术语“脂肪酸氧化”涉及脂肪酸(例如油酸)向酮体的转化。
术语“调节”意思是指诱导任何改变，包括增加或降低(例如脂肪酸氧化调节物提高或降低脂肪氧化速率，受体调节物包括受体的激动剂和拮抗物)。
术语“肌肉细胞”指衍生自肌肉组织主体细胞的细胞。肌肉细胞可以是从肌肉组织新鲜分离的或者是已建立的细胞系。
术语“体重减轻”指总体重部分地损失。
术语“治疗”包括与药物治疗相关的全部的治疗性积极效果，包括降低、缓和以及减轻累及生物的症状或疾病。
优选地，联合治疗有效量的根据本发明组合的活性剂可以以任何顺序如分开的(组合药物制剂)或者以固定的组合同时或相继施用。
在一定情况下，具有不同作用机制的药物可以组合。然而，要考虑到具有不同作用模式但在相似领域作用的药物的任何组合不会必然产生具有有利效果的组合。
更加令人惊奇的是以下实验发现，即根据本发明组合施用DPP IV抑制剂或其药用盐不但导致产生了有益(特别是增强或协同)的治疗效果，还可以实现源自组合治疗的独立的、额外益处，例如令人惊奇的功效延长、更广泛多种的治疗性治疗以及对糖尿病相关疾病和病症的令人惊奇的有益效果(例如降低食欲、体重增加较低或者心血管副作用较少)。
疾病、紊乱或病症涉及糖尿病(特别是2型糖尿病)，其包括但不限于糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变、黄斑变性、冠心病、心肌梗死、糖尿病性心肌病、心肌细胞死亡、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、肢体缺血、血管再狭窄、足部溃疡、内皮功能障碍和/或动脉粥样硬化。
另外的益处是，可以使用待根据本发明组合的各个药物的较低剂量以降低剂量(例如不但剂量常常较小而且使用频率较低)或者减少副作用发生率。这与待治疗患者的愿望和要求一致。
例如，已经证明根据本发明的组合在治疗糖尿病患者中或患有胃肠动力、敏感性和/分泌改变紊乱的患者中提供了益处，例如降低了产生消极心血管事件的危险，降低了产生副作用的危险，控制体重增加(在糖尿病患者中)。
考虑到根据本发明所使用的DPP-IV抑制剂或CB1拮抗物的剂量的降低，在组合中存在相当大的安全性，这使得其适合于一线治疗。
如上文或下文所述的根据本发明的药物组合物可以以任何顺序(例如分开或作为固定组合)同时使用或相继使用。
如上所述的方法或用途，其中DPP-IV抑制剂和CB1拮抗物以本发明组合的形式，例如固定的组合或组合的制剂或部分试剂盒形式施用。
上述的“部分试剂盒”、组合物、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀并且其中CB1拮抗物优选地选自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326或每一情况下的可药用盐。
上述的“部分试剂盒”、组合物、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀并且其中CB1拮抗物是利莫那班，或者每一情况下的可药用盐。
根据本发明，当DPP-IV抑制剂和CB1拮抗物一起施用时，此种组合可以相继或同时施用，一般优选同时施用。对于相继施用，DPP-IV抑制剂和CB1拮抗物可以以任何顺序施用。通常优选口服施用。特别优选口服同时施用。然而，如果待治疗的受试者不能吞咽或者口服吸收受损或不合意，则肠胃外施用或经皮施用是合适的。当DPP-IV抑制剂和CB1拮抗物相继施用时，每次施用可以使用同一方法或不同方法进行。
本发明的另一方面是预防、延缓或治疗疾病或病症的根据本发明的试剂盒，其包含：
(a)一定数量的第一种单位剂量形式的DPP IV抑制剂或其可药用盐；
(b)一定数量的第二种等的单位剂量形式的、至少一种CB1拮抗物或者每一情况下的其可药用盐(根据需要)；和
(c)容纳第一种、第二种等等单位形式的容器。
在一个其改变形式中，本发明同样涉及“部分试剂盒”，例如在某种意义上说，根据本发明待组合的组分可以单独施用或者通过使用具有可区别量的组分的不同固定组合施用，即同时施用或在不同时间点施用。于是可以同时或者在时间上交错施用部分试剂盒中的部分，即对于部分试剂盒中的任何部分可以在不同时间点以及以相同或不同时间间隔施用。优选地，选择这样的时间间隔，即在组合使用部分中治疗疾病或状况的效果大于只使用任何一种组分所得到效果。
因此，本发明还涉及用于预防、延缓或治疗根据本发明的疾病或病症的部分试剂盒，其包含：
(a)一定数量的第一种单位剂量形式的DPP IV抑制剂或其可药用盐；
(b)一定数量的以成分(a)至(b)的第二种或第三种或更多种分开单位形式的、至少一种CB1拮抗物或每一情况下的其可药用盐(根据需要)。
此外，本发明涉及商品包，其包含根据本发明的组合以及用于同时使用、分别使用或相继使用的说明书。
在优选的实施方案种，(商业)产品是商品包，其包含作为活性成分的根据本发明的组合(以成分(a)或(b)的两种或三种或更多种分开单位的形式)以及用于在延缓或治疗本文所提到疾病中指导同时、分开或相继施用任何组合的说明书。
本文提到的所有优选方案适用于本发明的组合、组合物、用途、治疗方法、“部分试剂盒”和商品包。
在另外的实施方案中，本发明涉及：
1.DPP IV抑制剂或其可药用盐用于制造预防、延缓或治疗食欲障碍、物质滥用障碍或用于体脂降低的药物的用途。
2.用于预防、延缓或治疗食欲障碍和/或物质滥用障碍和/或用于体脂降低的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种另外的可药用载体。
3.用于预防、延缓或治疗食欲障碍和/或物质滥用障碍的药物组合物，包含DPP IV抑制剂或其可药用盐和至少一种另外的可药用载体。
这些药物制剂可以经肠(例如口服)施用于恒温动物，还可以经直肠或肠胃外施用于恒温动物，其中所述药物制剂仅包含药物活性组分或者包含药物活性组分和常规药物辅助物质。例如，药物制剂由大约0.1％至90％、优选大约1％至大约80％的活性组分组成。用于经肠或肠胃外以及经眼施用的药物制剂可以是例如单位剂量形式，诸如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。它们可以以本身已知的方式制备，例如使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干步骤。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物和固体赋型剂混合、将所得到的混合物制粒(如果期望的话)以及在加入适宜辅助物质以后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片心(如果需要或必需的话)。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物种类、年龄和/或个体状况。
根据本发明药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，特别是商业可得的那些剂量。
正常情况下，对于体重为75kg的患者口服施用的适宜日剂量据估计为大约1mg至大约360mg。
活性化合物的剂量取决于多种因素，诸如施用模式、恒温动物物种、年龄和/或个体状况。
药物制剂可以以适宜剂量单位形式供应，例如胶囊剂或片剂，并包含与其它成分联合有效量(例如100mg或50mg)的维格列汀。
如上文描述的根据本发明的药物组合物可以用于同时使用或者用于以任何次序相继使用、用于分别使用和以固定组合使用。
因此，根据另一实施方案，DPP-IV抑制剂和CB1拮抗物优选以固定的药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含可药用载体、媒介物或稀释剂。因此，本发明的DPP-IV抑制剂可以和CB1拮抗物作为固定组合以任何方便的口服、肠胃外或经皮剂量形式施用。
待向大约70kg体重的温血动物如人施用的式(I)的DPP-IV抑制剂的剂量，特别是在抑制DPP-IV酶中有效的剂量为每人每天大约3mg至大约3g，优选大约10mg至大约1g，例如大约20mg至200mg，优选分成1至4次单一剂量，单一剂量可以是同样大小。通常，向儿童施用的剂量是成人的一半。每一个体所需的剂量可通过测定活性成分的血清浓度来检测并调整至最佳水平。每一成人患者的单一剂量包含10、40、50、100或150mg。
维格列汀的每日剂量优选为10和150mg之间，最优选地在25和150mg、25和100mg或者25和50mg或者50-100之间。如口服剂量的优选实例是25、30、35、45、50、55、60、80或100mg。活性成分的应用可每天三次，优选每天一次或两次。
本文所提到的CB1拮抗物优选以本文和先前技术所述的适宜剂量单位形式提供，例如包含治疗有效量(大约2至大约200mg)的胶囊剂或片剂。活性成分的应用可每天三次，优选每天一次或两次。对于固定组合可以选择相同的优选剂量。
上述的组合、组合物、方法或用途，其中CB1拮抗物或其可药用盐以每天5和80mg或5和20mg之间的量施用。
在实施本发明方法中所需的利莫那班日剂量可以取决于施用模式和待治疗病症的严重性而变化。对于口服施用，所指出的活性剂的日剂量范围为大约1至大约100mg，例如5至50mg或者5至20mg，可方便地一次施用或者分开剂量施用。
相应剂量可以在例如早晨、中午或晚上服用。
在优选的方面，本发明涉及本文所述的“部分试剂盒”、组合、用途或方法，包含或者每日施用：
i)25和150mg或50和100mg之间的维格列汀，和
ii)5和50mg或5和20mg之间的利莫那班，或任何情况下的其可药用盐。
在优选的方面，本发明涉及本文所述的“部分试剂盒”、组合、用途或方法，包含或者每日施用：
i)50、100或150mg的维格列汀，和
ii)5、10或20mg的利莫那班，或任何情况下的其可药用盐。
优选地，在自由组合的情况下，优选的是已经批准并投放市场的市场产品的那些剂量。
特别优选的是低剂量组合。
为了进一步阐明本发明(但不限制本发明)，提供了下列实施例。
A)用于评估化合物和组合疗法对食欲、体脂减少、体重和脂类代谢效果的分析法
向动物施用的剂量足以确定化合物或组合疗法是否具有预期效果，例如随时间的食欲、体重、体脂和/或脂肪酸氧化。此类剂量可以根据所采用的具体候选化合物的效果、动物的状况以及动物的体重或表面积确定。剂量的大小也可通过伴随施用候选化合物或组合的任何副作用的存在、性质和程度；候选化合物或组合的LD50；和不同浓度的候选化合物或组合的副作用确定。取决于化合物或组合以及上述因素，例如对于每一化合物或组合而言起始的测试剂量范围例如为0.1-50mg/kg、优选1-25mg/kg、最优选1-20mg/kg体重。剂量反应关系的确定对本领域普通技术人员而言是熟知的。
实验动物受试者可以是例如肥胖或正常哺乳动物(例如人、灵长类、豚鼠、大鼠、小鼠或兔)。适宜的大鼠包括但不限于Zucker大鼠。适宜的小鼠包括但不限于例如ALS/LtJ、C3.SW-H-2b/SnJ、(NON/LtJ xNZO/HIJ)F1，NZO/H1J，ALR/LtJ，NON/LtJ，KK.Cg-AALR/LtJ，NON/LtJ、KK.Cg-Ay/J、B6.HRS(BKS)-Cpefat/+、B6.129P2-Gcktm/Efr、B6.V-Lepob、BKS.Cg-m+/+Leprdb和患食物诱导肥胖症的C57BL/6J。
A.评估对食欲，包括食物消耗的影响
候选化合物和组合，即DPP-IV抑制剂(维格列汀)和CB1拮抗物(利莫那班)或此类化合物组合对对于所渴望的物质(例如糖、酒精、精神活性物质如烟碱、麻醉品、阿片类、CNS兴奋剂或镇静剂、抗焦虑药)的食欲的影响，可以通过例如监测实验受试者对物质的消费(例如测量(例如通过体积或体重)消费的或使用的或者未消费的或未使用的，利用消费日志)或者所渴望的物质或其代谢物的组织水平(例如血液、血浆)或者排泄水平(例如尿、粪便水平)、或者通过监测寻找渴望物质的行为评估。化合物和组合对食欲的影响也可通过主观方式评估，包括对受试人进行的关于欲望或渴望水平的调查。用于这些评估的技术是本领域普通技术人员众所周知的。研究可以对于施用持续时间和施用效果的随访而言是急性的、亚急性的、慢性的或亚慢性的。也可参见美国专利号6,344,474。
候选化合物和组合，即DPP-IV抑制剂(维格列汀)和CB1拮抗物(利莫那班)或此类化合物的组合对对于食物的食欲或诱导食欲过剩或降低食物摄入的影响可以通过例如监测实验受试者的食物消耗(例如以食物重量或热焓的方式测量受试者所消化或未消耗的量)直接评估。对食物消化的影响可以通过监测体重间接测量。化合物对食欲的影响也可以食物消费日志或者主观方式，包括对受试人进行的关于食欲或食物渴望水平的调查来评估。这些评估技术是本领域普通技术人员众所周知的。研究可以对于施用持续时间和施用效果的随访而言是急性的、亚急性的、慢性的或亚慢性的。
B)评估对体脂降低的影响
对体脂的影响可以使用本领域普通技术人员众所周知的动物生物分析技术体内鉴定。体脂降低一般通过直接测量体脂变化或者通过体重损失而确定。动物的体重和/或体重在施用候选化合物或组合之前、当中或之后确定。实验化合物(DPP-IV抑制剂(维格列汀)和CB1拮抗物(利莫那班))或其组合和适宜媒介物或热量对照可通过任何多种途径(例如口服途径、肠胃外途径)向实验受试者施用，并且可以在治疗过程中监测受试者的重量。实验受试者可以是人和替代的实验动物(例如大鼠、小鼠)。
体脂的变化通过任何本领域已知的方法测量，例如使用测径器的脂肪折叠测量、生物电阻抗、流体静力学称重或双能x-射线吸收。优选地，动物体脂损失至少2％、5％、8％或10％。体重的变化可以通过本领域已知的任何方法测量，例如用携带式秤、数字秤、平衡秤、地秤或台秤。优选地，动物的体重损失至少2％、5％、10％或15％。体重降低的测量在施用候选化合物或组合之前、施用过程中的规律间隔或之后进行。优选地，体重每5天、更优选每4天、甚至更优选每3天、仍更优选每2天、最优选每天测量。
例如，候选化合物和组合对总体脂的影响可以通过使用皮肤折叠测经器直接测量大鼠体脂。受试者的后背、腹部、胸部、前肢和后肢的皮肤用测经器加紧，以得到施用实验化合物之前和施用候选化合物和组合过程中或之后每天或更长时间间隔(例如每48小时)时的测量值。在一个或多个“加紧”部位的测量值的差异反应了大鼠总体脂的变化。动物可以选自任何实验物种，包括但不限于哺乳动物、小鼠、大鼠、豚鼠或兔。动物还可以是ob/ob小鼠、db/db小鼠或Zucker大鼠或用于体重相关疾病的其它动物模型。还可在人中开展临床研究。在人中，对身体密度的测量或者对体脂百分数的估计也可用于评估体脂的降低。
C)评估对脂类代谢的影响
还可以评估候选化合物和组合，即DPP-IV抑制剂(维格列汀)和CB1拮抗物(利莫那班)或此类化合物的组合对脂肪酸代谢的影响。候选化合物和组合对脂肪酸代谢的影响可以通过测量肝细胞原代培养物中的脂肪酸氧化来测量，所述方法在例如美国专利申请系列号10/112,509中教授，该专利申请系列号于2002年3月27日提出并且转让给与本申请相同的受让人并且在此引入作为参考。
脂肪酸代谢的变化可以例如通过观察源于主要脂肪燃烧组织如肝脏(Beynen等人，Diabetes，28：828(1979))、肌肉(Chiasson Lab.Anat.ofRat(1980))、心脏(Flink等，J.Biol.Chem.，267：9917(1992))和脂细胞(Rodbell，J.Biol.Chem.，239：375(1964))的细胞中脂肪酸氧化来测量。细胞可以源自原代培养物或者源自细胞系。细胞可以通过本领域已知的任何方法，包括例如酶促消化和剥离从原代培养物制备。适宜的细胞系在本领域众所周知。适宜的肝细胞系例如Fao、MH1C1、H-4-II-E、H4TG、H4-II-E-C3、McA-RH7777、McA-RH8994、N1-S1 Fudr、N1-S1、ARL-6、Hepa 1-6、Hepa-1c1c7、BpRc1、tao BpRc1、NCTC克隆1469、PLC/PRF/5、Hep 3B2.1-7[Hep 3B]、Hep G2[HepG2]、SK-HEP-1、WCH-17。适宜的骨骼肌细胞系例如L6、L8、C8、NOR-10、BLO-11、BC3H1、G-7、G-8、C2C12、P19、Sol8、SJRH30[RMS 13]、QM7。适宜的心肌细胞系例如H9c2(2-1)、P19、CCD-32Lu、CCD-32Sk、Girardi、FBHE。适宜的脂肪细胞系例如NCTC克隆929[Strain L的衍生物；L-929；L细胞]、NCTC2071、L-M、L-M(TK-)[LMTK-；LM(tk-)]、A9(Strain L的APRT和HPRT阴性衍生物)、NCTC克隆2472、NCTC克隆2555、3T3-L1、J26、J27-neo、J27-B7、MTKP 97-12 pMp97B[TKMp97-12]、L-NGC-5HT2、Ltk-11、L-alpha-1b、L-alpha-2A、L-alpha-2C、B82。
脂肪酸氧化速率可通过测定14C-油酸氧化成酮体(Guzmán和GeelenBiochem.J.287：487(1982))和/或14C-油酸氧化成CO2(Fruebis，PNAS，98：2005(2001)；Blazquez等人，J.Neurochem，71：1597(1998))测定。脂肪分解可以通过使用适宜的标记前体或分光光度测量分析法测定脂肪酸或甘油的释放来测定(Serradeil-Le Gal，FEBS Lett，475：150(2000))。为了分析14C-油酸向酮体的氧化，新鲜分离的细胞或培养的细胞系与14C-油酸孵育适宜时间，例如30、60、90、120或180分钟。可测定孵育介质中14C放射性的量以确定油酸氧化速率。油酸氧化可以表示为每g细胞在x分钟内产生nmol油酸。为了分析脂肪分解/甘油释放，在孵育适宜时间之后将新鲜分离的细胞或培养的细胞系洗涤。释放到孵育介质中的甘油的量可以提供脂肪分解的指数。
D)大麻素受体活性筛选
可使用多种方法筛选大麻素CB1受体活性以便鉴定本发明的化合物。多种的此类方法在美国专利号5,747,524和美国专利号6,017,919中有教导。
E)用于评估化合物和组合治疗对阿尔茨海默病、帕金森病、认知障碍、记忆和学习能力问题效果的生物分析法
化合物即DPP-IV抑制剂(维格列汀)和CB1拮抗物(利莫那班)以及根据本发明的此类化合物组合在改善认知功能中的药物活性例如可以使用本领域技术人员熟知的测试来评估，所述测试例如标准心理测试(例如Wechsler记忆量表、Wechsler成人智力量表、瑞文标准推理测验、Schaie-Thurstone成人心理能力测试)、神经心理学测试(例如Luria-Nebraska)、元认知自我评价(例如元记忆调查表)、视力空间晒查测试(例如Poppelreuter图、时钟识别、Honeycomb Drawing andCancellation)、认知筛选测试(例如简易智力状态筛查测试)和反应时间测试。上述的此类标准测试描述于Ruoppila，I.和Suutama，T.(1997)Scand.J.Soc.Med.Suppl.53，44-65并且充当实例，所述的参考文献在此全部引入作为参考。术语“认知功能”包括通过任何此类测试评估的功能。
证明本发明组合在治疗阿尔茨海默病发展中的积极效果的临床方案描述于专利申请WO2004/082706，第31-37页，其在此全部引入作为参考。
专利申请WO2005009349中描述的实施例2-4描述了评估化合物和本发明组合治疗或预防X综合征、阿尔茨海默病和帕金森病的活性的更多的方案，其在此全部引入作为参考。
用于认知性能的其他标准测试，例如阿尔茨海默病评估量表(ADAS-cog)由Doraiswamy(Neurology.1997年6月；48(6)：1511-7)描述并且描述于专利US20040024043和US6369046。ADAS-cog是用于测量认知性能的多项量表，认知性能包括记忆、定位、保持、推理、语言和行为。US20040024043还在实施例5中描述了啮齿类的体内测试模型并在实施例9中描述了临床研究设计。另一个临床研究设计描述于US6369046(实施例1)，其在此全部引入作为参考。
可以用于证明DPP-IV抑制剂可以改善认知功能的更多的体内方案描述于欧洲专利号1310258(实施例5-8)中，其在此全部引入作为参考。
实施例1：
在小鼠中研究了本文所述的组合，即包含DPP-IV抑制剂如维格列汀和CB1拮抗物如利莫那班的组合在帕金森病模型中的作用。雄性C57/BL6小鼠每天注射MPTP(30mg/kg，腹腔内注射)一次，注射7天。维格列汀和/或利莫那班每天施用一次或两次，施用14天。在第28天，取出纹状体，在高氯酸中匀浆并离心。取出上清液并通过反相HPLC和电化学监测分析多巴胺和其他单胺如5-羟色胺。与单独的维格列汀或利莫那班的单一疗法相比，评估了维格列汀和利莫那班组合的抗帕金森活性。
实施例2-治疗、预防或延缓与例如糖尿病、阿尔茨海默病或帕金森病相关的认知缺损
向需要此种治疗的受试者每日用水送服一个50mg维格列汀片剂或者20mg利莫那班或者50mg维格列汀与20mg利莫那班的组合。使用具有根据年龄和教育调整规范的MMSE(简易精神状态检查(MMSE))或相似工具定期监测受试者的认知状态(Folstein等人，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony等人，Psychological Med.′12(1982)，397-408；Cockrell等人，Psychopharmacology，24(1988)，689-692；Crum等人，J.Am.Med.Assoc′n.18(1993)，2386-2391)。
实施例3-用于预防或延缓例如表现出轻度认知损害的受试者中阿尔茨海默病发作的治疗
使用MMSE或相似诊断工具例如ADAS-cog鉴定出具有例如轻度认知损害的受试者。
向受试者每日用水送服50mg片剂的维格列汀或者20mg利莫那班或者50mg维格列汀与20mg利莫那班的组合。
使用MMSE或相似工具例如ADAS-cog定期监测受试者，以评估阿尔茨海默病和认知缺损的发展。还检测受试者的临床痴呆症状。
F.确定组合治疗剂量
用于组合治疗中的优选的B1拮抗物和DPP-IV抑制剂剂量可以通过首先开展待使用的CB1拮抗物和DPP-IV抑制剂的单独剂量反应研究来实验性确定。在实验物种或者受试者物种(例如人)中开展此类剂量反应研究的方法对本领域普通技术人员而言是熟知的。研究终点根据目的终点效果(例如食欲降低、体重减轻、体脂降低、脂代谢改变、改变的食物探寻行为)或者作用机制下的剂量反应(例如受体激活或拮抗)优选选择。备选地，如果已经很好地表征了活性剂的剂量反应，则也可使用已确立的剂量反应关系。优选的生物分析法包括上述的那些以及实施例中出现的那些。
实施例4：
CB1受体反向激动剂利莫那班和DPP-4抑制剂例如维格列汀对zucker fa/fa大鼠的体重、食物摄入、糖血症、GLP-1水平和血浆脂类的组 合作用。
CB1受体反向激动剂利莫那班自身显示体重降低和食物摄入降低，单独的DPP-4抑制剂(维格列汀)通过保留了肠降血糖素作用而改善了糖血症。当这两种活性剂组合使用时，它们相互作用对糖血症、血浆脂类和/或体重和食物摄入产生增强作用，这在本质上可以定量为累加的或协同的。
已经证明新近开发的CB1受体反向激动剂利莫那班(Sanofi-Aventis)在临床上高效地引起体重降低。在临床前研究中，利莫那班有效地通过降低体重、食物摄入并通过调节循环脂类和能量平衡而有效逆转饮食诱导的肥胖。
当前研究的目的是评价在CB1受体反向激动剂例如利莫那班和DPP-4抑制剂例如维格列汀之间是否存在能引起血糖控制和体重调节改善的任何相互作用。此外，还研究评价了是否存在对改善的胰岛素敏感性和血脂的组合作用。位于中枢和外周的CB1受体与提高的内源肠降血糖素(作用于肠-胰岛轴)之间的“交谈(cross talk)”导致源于这两种途径相互作用的代谢改变。
当前研究在胰岛素抵抗的雄性Zucker fa/fa大鼠中开展。大鼠组用媒介物、单独的2个剂量的利莫那班、单独的1个剂量的DPP-4抑制剂维格列汀或者2个剂量利莫那班和维格列汀的组合每日治疗一次，持续19天。如下所述监测大鼠的体重、食物摄入、葡萄糖耐受的变化、对GLP-1水平的影响、副作用如胃肠副作用和血浆脂变化。此外，在治疗结束测定血浆药物暴露量。备选地，在下面的实验中，用1-[(2-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷(描述于专利申请WO9819998A2-实施例47)替换维格列汀。
研究设计和详细方案：
研究方案：
动物：，十周龄雄性zucker fa/fa大鼠从到达直至研究结束规律饮食(D12492)和自由活动。每笼一只大鼠，光周期颠倒(上午9:45至下午9:45)，处于ACUC方案05 DB0062下。在达到后的一周后，所有大鼠(11周龄)根据体重分组并根据所分配的组(表1)进行处理。对于整个研究每一组又分两群，处理24小时(群1：动物编号1-4，群2：动物编号5-8)。
                         表1组分配
  组   N/组   大鼠ID   剂量(mg/kg/天)
  雄性Zucker fa/fa
  A媒介物(1％MC)B利莫那班C利莫那班D维格列汀   8888   A1-A8B1-B8C1-C8D1-D8   03103
  E利莫那班+维格列汀   8   E1-E8   3+3
  F利莫那班+维格列汀   8   F1-F8   10+3
利莫那班＝NVP-XSA007-AA-3(盐形式)：药物用1％MC溶解，并且优选地组合制剂也同样溶解。给药溶液每周制备。
研究的流程图：
每日给药、体重和食物摄入
1.大鼠的预处理和分选：第-1天
在第-1天早晨获得体重和尾血液样品。测定血液葡萄糖数值(通过血糖仪)并且根据大鼠的体重和血糖水平分选。
2.给药：第1至19天
在黑暗周期开始之前(在上午9:45之前)用表1所示的单独的媒介物、利莫那班或维格列汀或者组合向动物口服给药(5ml/kg)，每天一次，持续19天。
3.功能测试
a.每日体重和食物摄入测量：
在研究过程中，于药物试用之前测量体重和食物摄入。
b.在第1天的基础水平参数：
在第1天给药之前，测量未摄食的基础血液葡萄糖并通过尾部放血收集血浆样品以确定胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、FFA、TG、TC、脂连蛋白。
c.在第6天和第15天开展口服葡萄糖耐受测试(OGTT)
大鼠禁食过夜，给药后1小时，给大鼠口服葡萄糖(1g/kg)。在给与葡萄糖后0、5、10、15、30、60、120和180分钟通过尾部放血收集血浆样品用于测定血糖、GLP-1、胰岛素和胰高血糖素。此外，在0分钟，收集血浆样品用于测量FFA、TG、TC。
d.在第19-20分析血浆：
在第19天，在0(即将给药前)、1、2、4、8和24h(第20天)通过尾部放血收集血浆样品用于测量血浆药物浓度。在同样的时间点测量血浆DPP-4活性(5μL)。在第19天，于给药后0(即将给药前)、1h(该时间点为上午9:45的食物/黑暗周期的开始)、1.5h和2h测量血浆GLP-1水平。
4.在第20天的最终剖检：
在最后一次给药24小时(第20天)，通过尾部放血收集血浆样品由于测量葡萄糖、胰岛素、GLP-1胰高血糖素、FFA、TG、TC、脂连蛋白。在尾部放血之后，使用CO2处死大鼠(相隔4分钟)并且通过心脏穿刺收集血浆样品由于AMP分析(其他激素参数、在血浆中的肝脏和肾脏安全性标志)。收集尿用于分析(AMP)。肝脏和附睾脂肪垫称重并且冻存组织(由于TK分析，如有必要)。
结果：该研究证实了本文所述的组合具有本文所述的意料不到的作用。
虽然本发明已经通过某些优选的方案相当详细地进行了描述，但是在不脱离本文所包含的优选方案的精神和范围的前提下其他方案也是可能的。所有的参考文献和专利(美国专利和其他专利)在此全部引入作为参考，如同它们在此全部全文描述一样。

Claims (30)

1.一种组合，包含：
i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和
ii)至少一种CB1拮抗物或其可药用盐。
2.根据权利要求1的组合，包含：
i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和
ii)至少一种CB1拮抗物或其可药用盐，
和至少一种另外的可药用载体。
3.根据权利要求1或2的组合，其形式为组合的制剂或固定组合。
4.下列组合用于制造预防、延缓或治疗通过DPP IV抑制可以抑制的疾病或病症、食欲障碍或物质滥用障碍的药物中的用途，所述组合包含：
i)DPP IV抑制剂或其可药用盐，和
ii)至少一种CB1拮抗物或其可药用盐。
5.预防、延缓或治疗通过DPP IV抑制可以抑制的疾病和病症、食欲障碍或物质滥用障碍的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用联合有效量的组合和至少一种另外的可药用载体，所述组合为DPPIV抑制剂或其可药用盐与至少一种CB1拮抗物或其可药用盐的组合。
6.根据权利要求4或5的方法或用途，其中疾病或病症选自葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损病症、空腹血糖异常病症、糖尿病特别是2型糖尿病、肥胖症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、足部溃疡、与糖尿病相关的疾病或病症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、痴呆、老年性痴呆、轻度认知损害或阿尔茨海默型痴呆、精神分裂症相关的认知缺损、阿尔茨海默病相关的认知功能受损、帕金森病相关的认知功能受损、食欲障碍或物质滥用障碍、或用于体脂降低。
7.根据权利要求6的方法或用途，其中疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、2型糖尿病、IGT、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病和食欲障碍。
8.根据权利要求4或5的方法或用途，其中疾病或病症选自肥胖症、糖尿病、IGT、2型糖尿病、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、增加的心血管病变、过量的脑血管疾病、增加的心血管死亡和猝死、心肌梗死、高脂血症、血脂异常、胃肠疾病或病症或食欲障碍。
9.根据权利要求4或5的方法或用途，其用于调节哺乳动物中的高脂血症、用于调节哺乳动物中的高脂血症相关的病症和/或用于降低哺乳动物中的VLDL、LDL和Lp(a)水平。
10.根据权利要求4或5的方法或用途，其用于预防或延缓2型糖尿病。
11.根据权利要求4或5的方法或用途，其用于在患有葡萄糖代谢受损、葡萄糖耐量受损(IGT)或空腹血糖异常的患者中预防2型糖尿病。
12.根据权利要求4或5的方法或用途，其用于抑制烟碱或烟草戒断相关的食欲增加。
13.根据权利要求4或5的方法或用途，其用于降低体脂。
14.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、维格列汀、Sitagliptin、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺或每种情况下的其可药用盐。
15.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其可药用盐。
16.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中CB1拮抗物选自CP-945598、利莫那班、LY-320135、AM251、AM281和SVL326或每种情况下的其可药用盐。
17.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中CB1拮抗物是利莫那班或其可药用盐。
18.DPP IV抑制剂或其可药用盐的用途，其用于制造预防、延缓或治疗选自食欲障碍或物质滥用障碍的疾病或病症的药物。
19.预防、延缓或治疗选自食欲障碍或物质滥用障碍的疾病或病症的方法，其包括向需要其的包括人在内的温血动物施用有效量的DPP IV抑制剂或其可药用盐。
20.根据权利要求18或19的方法或用途，其用于抑制烟碱或烟草戒断相关的食欲增加。
21.根据权利要求18或19的方法或用途，其用于降低体脂。
22.根据权利要求18至21任意一项的用途或方法，其中DPP-IV抑制剂选自(S)-1-{2-[5-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基-氨基乙酰基}-2-氰基-吡咯烷、维格列汀、Sitagliptin、GSK23A、saxagliptin、3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉羧酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧}乙酰胺或每种情况下的其可药用盐。
23.根据权利要求18至21任意一项的用途或方法，其中DPP-IV抑制剂是维格列汀或其可药用盐。
24.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中以每天25和150mg之间或者50和100mg之间的量施用维格列汀或其可药用盐。
25.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中以每天5和80mg之间或者5和20mg之间的量施用CB1拮抗物或其可药用盐。
26.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中以每天5和40mg之间或者5和20mg之间的量施用利莫那班或其可药用盐。
27.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中：
i)以每天25和150mg之间或者50和100mg之间的量施用维格列汀，和
ii)以每天5和40mg之间或者5和20mg之间的量施用利莫那班，或任何情况下的其可药用盐。
28.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中：
i)以每天50、100或150mg的量施用维格列汀，和
ii)以每天5、10或20mg的量施用利莫那班，
或任何情况下的其可药用盐。
29.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中组合包含另一种抗糖尿病化合物。
30.根据前述权利要求任意一项的组合、方法或用途，其中组合包含选自格列酮、二甲双胍和磺酰脲的另一种抗糖尿病化合物。
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