BRPI0613735A2 - combinação de compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0613735A2
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Smiljana Milosavljevic-Ristic
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Novartis Ag
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Abstract

COMBINAçãO DE COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como um preparado combinado ou composição farmacêutica, respectivamente, compreendendo um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e compreendendo pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção, além disso, se refere ao uso de tal combinação para a prevenção de, retardo de progressão de, tratamento de doenças e distúrbios que podem ser inibidos através de inibição de DPP-IV, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere- se a uma combinação farmacêuticacompreendendo antagonistas do receptor-1 de canabinoide (CB1) e um ini-bidor de DPP-IV1 em particular para a prevenção, retardo de progressão outratamento de doenças e distúrbios que podem ser inibidos através de inibi-ção de DPP IV, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância.
Obesidade e peso excessivo aumentam grandemente o risco demuitas doenças, tal como hipertensão; diabetes do tipo 2; dislipidemia; do-ença cardíaca coronariana; derrame; doença da vesícula biliar; osteoartrite;apneia do sono e outros problemas respiratórios.
A perda de peso é desejável no caso de indivíduos com diabetes,obesidade e peso excessivo. Perda de peso pode ajudar a prevenir muitasdessas conseqüências prejudiciais, particularmente com relação ao diabetese doença cardiovascular (CVD). Perda de peso também pode reduzir a pres-são sangüínea em indivíduos hipertensos e não-hipertensos com peso ex-cessivo; os níveis de triglicerídeos no soro e aumentar a forma de colesterolde lipoproteína de alta densidade (HDL) benéfica. Perda de peso geralmentetambém reduz um pouco os níveis de colesterol de lipoproteína de baixadensidade (LDL) e colesterol total no soro. Perda de peso também pode re-duzir os níveis de glicose no sangue em pessoas obesas e com peso exces-sivo.
Perda de peso, e dietas hipocalóricas, também são um objetivoprimário para o controle dos níveis de glicose no plasma no tratamento dediabetes do tipo 2. Assim, controle de apetite e perda de peso são desejá-veis para o tratamento de diabetes do tipo 2.
Embora a perda de peso e controle de apetite sejam desejáveis,ela é difícil de obter. Existem muitos tratamentos para o gerenciamento deapetite, peso excessivo e obesidade e manutenção de perda de peso. Con-tudo, reincidência é grande. Aproximadamente 40 por cento de mulheres e24 por cento de homens estão tentando perder peso ativamente em qual-quer dado momento. Esses tratamentos incluem, mas não estão limitados a,dietas de baixa caloria e dietas com baixo teor de gordura; exercício físicoaumentado; terapias comportamentais dirigidas à redução da ingestão dealimento; cirurgia; e combinações dos acima.
A farmacopeia de perda de peso é relativamente limitada. Umaforma preferida de reduzir o peso corporal é reduzir o apetite por alimentos ebebidas calóricas. Fármacos, tais como sibutramina, dexfenfluramina, orlis-tat, fenilpropanolamina, fenteramina ou fenfluramina, podem facilitar a perdade peso em adultos obesos quando usados durante períodos prolongados.Em geral, contudo, a segurança de administração a longo prazo de agentesfármaco-terapêuticos para perda de peso é desconhecida. Por exemplo, re-centemente, em virtude de preocupações a respeito de doença cardíacavascular observada em pacientes, fenfluramina e dexfenfluramina foram reti-radas do mercado. Em face da farmacopeia insuficiente e da alta prevalênciade obesidade e peso excessivo, há uma necessidade por novos métodos ecomposições farmacêuticas para promover e manter a perda de peso, para otratamento ou prevenção de diabetes, obesidade, distúrbios de apetência oudistúrbios de abuso de substâncias.
Descobriu-se agora que uma combinação compreendendo pelomenos um antagonista de CB1, por exemplo, conforme definido abaixo, eum inibidor de DPP IV como coagente, por exemplo, conforme definido abai-xo, tem um efeito benéfico e é útil no tratamento de obesidade, distúrbios deapetência, distúrbios de abuso de substância ou condições/distúrbios quepoderiam ser tratados através de inibição de DPP-IV.
Assim, a presente invenção se refere a combinações, tal comoum preparado combinado ou composição farmacêutica, respectivamente,compreendendo:
i) um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo; e
ii) pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
De preferência, a presente invenção se refere a uma combinação(combinação farmacêutica), tal como um preparado combinado ou composi-ção farmacêutica, respectivamente, compreendendo:
i) um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo; e
ii) pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo,e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.
De preferência, a combinação é uma composição farmacêuticaou um preparado farmacêutico combinado.
Nessa composição farmacêutica, os parceiros de combinação (i)e (ii) podem ser administrados juntos, um após o outro ou separadamenteem uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de dosa-gem unitária distintas. A forma de dosagem unitária também pode ser umacombinação fixa.
O termo "pelo menos um agente terapêutico" significará que, a-lém do inibidor de DPP-IV, um ou mais, por exemplo, dois, além disso três,ingredientes ativos conforme especificado de acordo com a presente inven-ção podem ser combinados. De preferência, um ou dois inibidores de CB1.
O termo "DPP-IV", conforme usado aqui, se destina a significardipeptidil peptidase IV, também conhecida como CD26. DPP-IV, uma prote-ase de serina pertencendo ao grupo de amino-dipeptidases de clivagem pós-prolina/alanina, remove especificamente os dois aminoácidos N-terminais deproteínas tendo prolina ou alanina na posição 2. DPP-IV pode ser usada nocontrole do metabolismo de glicose porque seus substratos incluem os hor-mônios insulinotróficos peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e peptí-deo inibitório gástrico (GIP). GLP-1 e GIP são ativos apenas em suas formasintactas; remoção de seus dois aminoácidos N-terminais inativa os mesmos.
Administração in vivo de inibidores de DPP-IV previne a degrada-ção N-terminal de GLP-1 e GIP, resultante em maiores concentrações noplasma desses hormônios, secreção aumentada de insulina e, portanto, tole-rância aperfeiçoada à glicose.
O termo "inibidor de DPP-IV" se destina a indicar uma moléculaque exibe inibição da atividade enzimática de DPP-IV e enzimas funcional-mente relacionadas, tal como inibição de 1-100% ou 20-80% e preserva es-pecialmente a ação de moléculas de substrato incluindo, mas não limitado a,GLP-1, GIP1 histidina-metionina de peptídeo, substância P, neuropeptídeo Ye outras moléculas tipicamente contendo resíduos de alanina ou prolina nasegunda posição amino terminal. Tratamento com inibidores de DPP-IV pro-longa a duração de ação de substratos peptídicos e aumenta os níveis desuas formas intactas não degradadas, levando a um espectro de atividadesbiológicas relevantes para a invenção divulgada.
Para essa finalidade, compostos químicos são testados com re-lação à sua capacidade de inibir a atividade enzimática de CD26/DPP-IVpurificada. Resumidamente, a atividade de CD26/DPP-IV é medida in vitroatravés de sua capacidade de clivar o substrato sintético Gly-Pro-p-nitroanilida (Gly-Pro-pNA). Clivagem de Gly-Pro-pNA pela DPP-IV libera oproduto p-nitroanilida (pNA), cuja taxa de aparecimento é diretamente pro-porcional à atividade enzimática. Inibição da atividade enzimática por inibido-res enzimáticos específicos diminui a geração de pNA. Forte interação entreum inibidor e a enzima resulta em uma menor taxa de geração de pNA. As-sim, o grau de inibição da taxa de acúmulo de pNA é uma medida direta deresistência de inibição enzimática. O acúmulo de pNA é medido espectrofo-tometricamente. A constante de inibição, Kl, para cada composto é determi-nada através de incubação de quantidades fixas de enzima com várias con-centrações de inibidor e substrato.
No presente contexto, "um inibidor de DPP-IV" também se desti-na a compreender metabólitos ativos e pró-fármacos dos mesmos, tais comometabólitos ativos e pró-fármacos de inibidores de DPP-IV. Um "metabólito"ativo é um derivado ativo de um inibidor de DPP-IV produzido quando o ini-bidor de DPP-IV é metabolizado. Um "pró-fármaco" é um composto que émetabolizado em um inibidor de DPP-IV ou é metabolizado ao(s) mesmo(s)metabólito(s) como um inibidor de DPP-IV.
Inibidores de DPP-IV são conhecidos da técnica. Por exemplo,inibidores de DPP-IV são, em cada caso, genérica e especificamente divul-gados, por exemplo, no WO 98/19998, DE19616 486 A1, WO 00/34241, WO95/15309, WO 01/72290, W001/52825, WO 9310127, WO 9925719, WO9938501, WO 9946272, WO 9967278 e WO 9967279.
Inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos seguintes pe-didos de patente: WO 02053548, especialmente compostos 1001 a 1293 eexemplos 1 a 124, WO 02067918, especialmente compostos 1000 a 1278 e2001 a 2159, WO 02066627, especialmente os exemplos descritos, WO02/068420 especialmente todos os compostos especificamente listados nosexemplos I a LXIII e os análogos correspondentes descritos, compostosmais preferidos sendo 2(28), 2(88), 2(119), 2(136) descritos na tabela repor-tando a IC5O, WO 02083128, especialmente exemplos 1 a 13, US2003096846, especialmente os compostos descritos, WO 2004/037181, es-pecialmente exemplos 1 a 33, WO 0168603, especialmente compostos dosexemplos 1 a 109, EP1258480, especialmente compostos dos exemplos 1 a60, WO 0181337, especialmente exemplos 1 a 118, WO 02083109, especi-almente exemplos 1A a 1D, WO 030003250, especialmente compostos dosexemplos 1 a166, mais preferivelmente 1 a 8, WO 03035067, especialmenteos compostos descritos nos exemplos, WO 03/035057, especialmente oscompostos descritos nos exemplos, US2003216450, especialmente exem-pios 1 a 450, WO 99/46272, especialmente compostos das reivindicações12, 14, 15 e 17, WO 0197808, especialmente compostos da reivindicação 2,WO 03002553, especialmente compostos dos exemplos 1 a 33, WO01/34594, especialmente os compostos descritos nos exemplos 1 a 4, WO02051836, especialmente exemplos 1 a 712, EP1245568, especialmenteexemplos 1 a 7, EP1258476, especialmente exemplos 1 a 32, US2003087950, especialmente os exemplos descritos, WO 02/076450, especi-almente exemplos 1 a 128, WO 03000180, especialmente exemplos 1 a 162,WO 03000181, especialmente exemplos 1 a 66, WO 03004498, especial-mente exemplos 1 a 33, WO 0302942, especialmente exemplos 1 a 68, US6482844, especialmente os exemplos descritos, WO 0155105, especialmen-te os compostos listados nos exemplos 1 e 2, WO 0202560, especialmenteexemplos 1 a 166, WO 03004496, especialmente exemplos 1 a 103, WO03/024965, especialmente exemplos 1 a 54, WO 0303727, especialmenteexemplos 1 a 209, WO 0368757, especialmente exemplos 1 a 88, WO03074500, especialmente exemplos 1 a 72, exemplos 4.1 a 4.23, exemplos5.1 a 5.10, exemplos 6.1 a 6.30, exemplos 7.1 a 7.23, exemplos 8.1 a 8.10,exemplos 9.1 a 9.30, WO 02038541, especialmente exemplos 1 a 53, WO02062764, especialmente exemplos 1 a 293, de preferência o composto doexemplo 95, cloridrato de (2-{{3-(Aminometil)-4-butóxi-2-neopentil-1-oxo-1,2dihidro-6-isoquinolinil}óxi}acetamida), WO 02308090, especialmente exem-plos 1-1 a 1-109, exemplos 2-1 a 2-9, exemplo 3, exemplos 4-1 a 4-19, e-xemplos 5-1 a 5-39, exemplos 6-1 a 6-4, exemplos 7-1 a 7-10, exemplos 8-1a 8-8, exemplos 7-1 a 7-7 da página 90, exemplos 8-1 a 8-59 das páginas 91a 95, exemplos 9-1 a 9-33, exemplos 10-1 a 10-20, US 2003225102, especi-almente compostos 1 a 115, compostos dos exemplos 1 a 121, de preferên-cia compostos a) a z), aa) a az), ba) a bz), ca) a cz) e da) a dk), WO0214271, especialmente exemplos 1 a 320 e US 2003096857 e WO2004/052850, especialmente os compostos especificamente descritos, taiscomo exemplos 1 a 42 e compostos da reivindicação 1, DE 102 56 264 A1,especialmente os compostos descritos, tais como exemplos 1 a 181 e oscompostos da reivindicação 5, WO 04/076433 especialmente os compostosespecificamente descritos, tal como listado na tabela A, de preferência oscompostos listados na tabela B, de preferência compostos I a XXXXVII oucompostos das reivindicações 6 a 49, WO 04/071454, especialmente oscompostos especificamente descritos, por exemplo, compostos 1 a 53 oucompostos das tabelas Ia a If ou compostos das reivindicações 2 a 55, WO02/068420, especialmente os compostos especificamente descritos, tais co-mo os compostos I a LXIII ou Exemplo I e análogos 1 a 140 ou Exemplo 2 eanálogos 1 a 174 ou Exemplo 3 e análogo 1 ou Exemplo 4 a 5 ou Exemplo 6e análogos 1 a 5 ou Exemplo 7 e análogos 1-3 ou Exemplo 8 e análogo 1 ouExemplo 9 ou Exemplo 10 e análogos 1 a 531, ainda mais preferidos sãocompostos da reivindicação 13, WO 03/000250, especialmente os compos-tos especificamente descritos, tais como os compostos 1 a 166, de preferên-cia compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942, especialmente os com-postos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 59, compostosda tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO03024965024942, especialmente os compostos especificamente descritos,tais como compostos 1 a 54, W003002593, especialmente os compostosespecificamente descritos, tais como compostos na tabela 1 ou das reivindi-cações 2 a 15, W003037327, especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 209, WO 03/000250, es-pecialmente os compostos especificamente descritos, tais como os compos-tos 1 a 166, de preferência compostos dos exemplos 1 a 9, WO 03/024942,especialmente os compostos especificamente descritos, tais como compos-tos 1 a 59, compostos da tabela 1 (1 a 68), compostos das reivindicações 6,7, 8, 9, WO 03024965024942, especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como compostos 1 a 54, WO 03002593, especialmente oscompostos especificamente descritos, tais como compostos da tabela 1 oudas reivindicações 2 a 15, WO 03037327, especialmente os compostos es-pecificamente descritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 209,W00238541, W00230890.
WO 03/000250, especialmente os compostos especificamentedescritos, tais como os compostos 1 a 166, de preferência compostos dosexemplos 1 a 9, WO 03/024942, especialmente os compostos especifica-mente descritos, tais como compostos 1 a 59, compostos da tabela 1 (1 a68), compostos das reivindicações 6, 7, 8, 9, WO 03024965, especialmenteos compostos especificamente descritos, tais como compostos 1 a 54, WO03002593, especialmente os compostos especificamente descritos, tais co-mo compostos da tabela 1 ou das reivindicações 2 a 15, W003037327, es-pecialmente os compostos especificamente descritos, tais como compostosdos exemplos 1 a 209, W00238541, especialmente os compostos especifi-camente descritos, tais como compostos dos exemplos 1 a 53, WO03/002531, especialmente os compostos especificamente descritos, de pre-ferência os compostos listados nas páginas 9 a 13, mais preferivelmente oscompostos dos exemplos 1 a 46 e, ainda mais preferivelmente, o compostodo exemplo 9, Patente U.S. N0 6.395.767, de preferência os compostos dosexemplos 1 a 109, mais preferivelmente o composto do exemplo 60, PedidoU.S. N0 de Série 09/788.173, depositado em 16 de Fevereiro de 2001 (arquivodo procurador LA50), especialmente os exemplos descritos, W099/38501, es-pecialmente os exemplos descritos, W099/46272, especialmente os exem-pios descritos e DE19616 486 A1, especialmente val-pyr, val-tiazolidida, iso-leucil-tiazolidida, isoleucil-pirrolidida e sais fumáricos de isoleucil-tiazolidida eisoleucil-pirrolidida.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos incluem os exemplos es-pecíficos divulgados nas Patentes dos Estados Unidos Números 6124305 eUS 6107317, Pedidos de Patente Internacional, Números de Publicação WO95153 09 e WO 9818763.
Em cada caso em particular, as reivindicações de composto e osprodutos finais dos exemplos de trabalho, o assunto em questão dos produ-tos finais, os preparados farmacêuticos e as reivindicações são aqui incorpo-rados ao presente pedido por referência a essas publicações.
O pedido de patente publicado WO 9819998 divulga N-(glicil N'-substituída)-2-ciano pirrolidinas, em particular 1-[2-[5-Cianopiridin-2-il]ami-no]-etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (NVP-DPP728).
O pedido de patente publicado WO 0034241 e patente publicadaUS 6110949 divulgam adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substi-tuídas e W (glicil substituídas)-4-ciano pirrolidinas, respectivamente. Inibido-res de DPP-IV de interesse são especialmente aqueles citados nas reivindi-cações 1 a 4. Em particular, esses pedidos descrevem o composto 1-[[(3-Hidróxi-1-adamantil) amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina (também conhecidocomo LAF237 ou vildagliptina).
O pedido de patente publicado WO 9515309 divulga 2-cianopirrolidina amidas de aminoácido como inibidores de DPP-IV. O pedidode patente publicado WO 9529691 divulga derivados de peptidila de diéste-res de ácidos alfa-aminoalquilfosfônicos, particularmente aqueles com proli-na ou estruturas relacionadas. Inibidores de DPP-IV de interesse são espe-cialmente aqueles citados nas Tabelas 1 a 8.
No WO 01/72290, inibidores de DPP-IV de interesse são especi-almente aqueles citados no exemplo 1 e reivindicações 1, 4 e 6.
O W001/52825 divulga especialmente (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina ou (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.
O pedido de patente publicado WO 9310127 divulga ésteres bo-rônicos de prolina úteis como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV deinteresse são especialmente aqueles citados nos exemplos 1 a 19.
O pedido de patente publicado WO 9925719 divulga sulfostina,um inibidor de DPP-IV preparado através de cultura de um microorganismoStreptomyces.
O pedido de patente publicado WO 9938501 divulga anéis hete-rocíclicos de 4-8 elementos N-substituídos. Inibidores de DPP-IV de interes-se são especialmente aqueles citados nas reivindicações 15 a 20.
O pedido de patente publicado WO 9946272 divulga compostosfosfóricos como inibidores de DPP-IV. Inibidores de DPP-IV de interesse sãoespecialmente aqueles citados nas reivindicações 1 a 23.
Os pedidos de patente publicados WO 9967278 e WO 9967279divulgam pró-fármacos e inibidores de DPP-IV da forma A-B-C1 onde C é uminibidor de DPP-IV instável ou estável.
Outros inibidores preferidos de DPP-IV são os compostos dafórmula I, Il ou Ill divulgados no pedido de patente WO 03/057200 nas pági-nas 14 a 27. Inibidores de DPP-IV mais preferidos são os compostos especi-ficamente descritos nas páginas 28 e 29.
Qualquer uma das substâncias divulgadas nos documentos depatente mencionados, aqui incluídos por referência, são considerados po-tencialmente úteis como inibidores de DPP-IV a serem usados na realizaçãoda presente invenção.
Em uma outra modalidade preferida, o inibidor de DPP-IV é umaN-peptidil-O-aroil hidroxilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma. Aroíla é, por exemplo, naftilcarbonila; ou benzoíla, a qual é não-substituída ou mono- ou dissubstituída, por exemplo, por alcóxi inferior, al-quila inferior, halogênio ou, de preferência, nitro. A porção peptidila compre-ende, de preferência, dois α-aminoácidos, por exemplo, glicina, alanina, Ieu-cina, fenilalanina, Iisina ou prolina, dos quais aquele preso diretamente aoátomo de nitrogênio da hidroxilamina é, de preferência, prolina.
De preferência, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um compostode fórmula VII:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
j é 0, 1 ou 2;
Re1 representa a cadeia lateral de um aminoácido natural; e
Re2 representa alcóxi inferior, alquila inferior, halogênio ou nitro;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Em uma modalidade muito preferida da invenção, a N-peptidil-O-
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.N-peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por exemplo, de fórmula Vll ou
Vila, e seu preparo são descritos por H.U. Demuth e outros em J. EnzymeInhibition 1988, Vol. 2, páginas 129-142, especialmente nas páginas 130-132.
Inibidores de DPP-IV preferidos são adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas, N (glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas, N-(glicil N'-substituído)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina eL-alo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e sais farmacêuticos dos mesmos.
Inibidores de DPP-IV preferidos são aqueles descritos por Monaaroil hidroxilamina é um composto de fórmula Vila:Patel e outros (Expert Opinion Investig Drugs. Abril de 2003; 12(4): 623-33)no parágrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX1 NVP-DDP-728 e outros, publicação a qual é aqui incorporada por referência, es-pecialmente aos inibidores de DPP-IV descritos.
Outro inibidor preferido é o composto BMS-477118 divulgado noWO 2001068603 ou Patente U.S. N0 6.395.767 (composto do exemplo 60)também conhecido como (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.137]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrila, benzo-ato (1:1), conforme representado na Fórmula M do pedido de patente WO2004/052850 na página 2 e a base livre correspondente, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidróxi-triciclo[3.3.1.1^
hexano-3-carbonitrila (M') e seu monohidrato (M"), conforme representadona Fórmula M do pedido de patente WO 2004/052850 na página 3. O com-posto BMS-477118 é também conhecido como saxagliptina.
Outro inibidor preferido é o composto GSK23A divulgado no WO03/002531 (exemplo 9) também conhecido como cloridrato de (2S,4S)-1-((2R)-2-Amino-3-[(4-metóxibenzil)sulfonil]-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila.
O FE-999011 é descrito no pedido de patente WO 95/15309, pá-gina 14, como composto N0. 18.
P32/98 ou P3298 (número CAS: 251572-86-8), também conheci-do como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina, pode ser usadocomo uma mistura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina e(2E)-2-butenodioato (2:1), tal como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 12</formula>
e é descrito no WO 99/61431 e também em Diabetes 1998, 47,1253-1258, no nome de Probiodrug, bem como o composto P93/01, descritopela mesma companhia.
Outros inibidores de DPP-IV muito preferidos da invenção sãodescritos no pedido de patente Internacional WO 02/076450 (especialmenteos exemplos 1 a 128) e por Wallace T. Ashton (Bioorganic & Medicinal Che-mistry Letters 14 (2004) 859-863 ), especialmente o composto 1 e os com-postos listados nas tabelas 1 e 2. O composto preferido é o composto 21 e(tabela 1) de fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos nos pedidosde patente WO 2004/037169, especialmente aqueles descritos nos exem-plos 1 a 48 e WO 02/062764, especialmente os exemplos descritos 1 a 293,ainda mais preferidos são os compostos 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida, descritos na página 7 etambém no pedido de patente W02004/024184, especialmente nos exem-plos de referência 1 a 4.
Outros inibidores de DPP-IV preferidos são descritos no pedidode patente WO 03/004498, especialmente exemplos 1 a 33 e, mais preferi-velmente, o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
descrito pelo exemplo 7 e também conhecido como MK-0431 ou Sitagliptina.
Inibidores de DPP-IV preferidos também são descritos no pedidode patente WO 2004/037181, especialmente exemplos 1 a 33 e, mais prefe-rivelmente, os compostos descritos nas reivindicações 3 a 5. Inibidores deDPP-IV preferidos são adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-substituídas, N (glicil substituído)-4-ciano pirrolidinas, N-(glicil N'-substi-tuído)-2-cianopirrolidinas, N-aminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas,L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina e L-alo-isoleucil pirrolidi-na, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il) amino]etilamino] acetil-2-ciano- (S)-pirrolidina ,MK-431 e sais farmacêuticos dos mesmos.
Inibidores de DPP-IV mais preferidos são selecionados de mono-cloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirolidinacarbonitrila, (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de composto de acordo com Probiodrug:P32/98, conforme descrito acima), MK-0431, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmente saisfarmacêuticos dos mesmos.
Especialmente preferidos são dicloridrato de 1-{2-[(5-cianopiridin-2-il) amino]etilamino} acetil-2 (S)-ciano-pirrolidina (DPP728) (também deno-minado monocloridrato de [S]-1-[2-(5-ciano-2-piridinilamino) etilamino] acetil-2-pirrolidina carbonitrila), de fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
especialmente o dicloridrato e monocloridrato dos mesmos,
e 1-[(3-hidróxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-, (S) (tambémdenominado (S)-1 -[(3-hidróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, LAF237ou vildagliptina) de fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
e L-treo-isoleucil tiazolidina (código de composto de acordo comProbiodrug: P32/98, conforme descrito acima), MK-0431, GSK23A, saxaglip-tina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinacarboxa-mida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida e opcionalmente sais farmacêuticos dos mesmos.
DPP728 e vildagliptina são especificamente divulgados no E-xemplo 3 do WO 98/19998 e Exemplo 1 do WO 00/34241, respectivamente.
O inibidor de DPP-IV P32/98 (veja acima) é especificamente descrito emDiabetes 1998, 47, 1253-1258. DPP728 e LAF237 podem ser formuladosconforme descrito na página 20 do WO 98/19998 ou no WO 00/34241 ou noPedido de Patente Internacional N0 EP2005/000400 (número de pedido).
Especialmente preferidos são inibidores de DPP-IV oralmenteativos.
Qualquer uma das substancias divulgadas nos documentos depatente ou publicações científicas acima mencionados, aqui incluídos porreferência, são considerados potencialmente úteis como inibidores de DPP-IV a serem usados na realização da presente invenção.
Em cada caso em particular, nas reivindicações de documento eos produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria em questão dos pro-dutos finais, os preparados farmacêuticos e as reivindicações são aqui in-corporados ao presente pedido por referência a essas publicações.
Um antagonista do receptor de canabinoide CB1 é um compostoo qual se liga ao receptor e carece de qualquer capacidade substancial deativar o receptor em si. Um antagonista pode, desse modo, prevenir ou re-duzir a ativação ou ocupação funcional do receptor por um agonista, tal co-mo anandamida, quando o agonista está presente. Em algumas modalida-des, o antagonista tem uma IC50 de cerca de 1 μΜ a cerca de 1 nM. Em ou-tras modalidades, o antagonista tem uma IC50 de cerca de 0,1 μΜ a 0,01 μΜ,1,0 μΜ a 0,1 μΜ ou 0,01 μΜ a 1 nM. Em algumas modalidades, o antagonis-ta complete com o agonista pela ligação a um sítio de ligação compartilhadosobre o receptor.
Um primeiro grupo de antagonistas do receptor CB1 de canabi-noide adequado são derivados de pirazol. Os pedidos de patente EP-A-576357 e EP-A-658 546 descrevem derivados de pirazol exemplificativos osquais têm uma afinidade pelos receptores de canabinoide. Mais particular-mente, o pedido de patente EP-A-656 354 divulga derivados de pirazol e-xemplificativos e reivindica N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazola-3-carboxamida ou SR 141716 e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, os quais têm uma afinidade muito boa pelos receptores de cana-binoide centrais. Antagonistas do receptor CB1 exemplificativos adicionaissão divulgados na Pat. U.S. N0 5.596.106, a qual divulga compostos de aril-benzo[b] tiofeno e benzo[b]furano para bloquear ou inibir receptores de ca-nabinoide em mamíferos. De preferência, tal antagonista de canabinoide éseletivo para o receptor CB1 e tem uma IC50 para o receptor CB1 a qual éum quarto ou menos do que aquela do receptor CB2 ou, mais preferivelmen-te, é um-décimo ou menos daquela da IC50 para o receptor CB2 ou, aindamais preferivelmente, uma IC5o com relação ao receptor CB1 a qual é um-centésimo daquela para o receptor CB2. Cada uma das referências acima éincorporada por referência em sua totalidade.
Outro exemplo representativo é Iodopravadolina (AM-630), a qualfoi introduzida em 1995. AM-630 é um antagonista do receptor CB1 mas,algumas vezes, se comporta como um agonista parcial fraco (Hosohata, K.;Quock, R. M.; Hosohata, Y.; Burkey, T. H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Ro-eske, W. R.; Yamamura, Η. I. Life Sc. 1997, 61, PL115). Mais recentemente,pesquisadores da Eli Lilly descreveram benzofuranos arilaroíla-substituídoscomo antagonistas seletivos do receptor CB1 (por exemplo, LY-320135)(Felder, C. C.; Joyce, K. E.; Briley, E. J.; Glass, M.; Mackie, K. P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G. J.; Hunden, D. C.; Johnson, D. W.; Chaney, M. O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). Recentemente,3-alquil-5,5'-difenilimidazolidinadionas foram descritas como Iigantes do re-ceptor de canabinoide, os quais foram indicados como sendo antagonistasde canabinoide (Kanyonyo, M.; Govaerts, S. J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D. M. Biorg. Med. Chem. Lett 1999, 9, 2233). De modo interes-sante, muitos antagonistas do receptor CB1 foram reportados como se com-portando como agonistas inversos in vitro (Landsman, R. S.; Burkey, T. H.;Consroe, P.; Roeske, W. R.; Yamamura, Η. I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334,R1). Revisões recentes proporcionam uma nova visão sobre o estado atualna área de pesquisa de canabinoide (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E.Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D. M. Curr. Med. Chem. 1999, 6,635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359,1). Do pedido de patente internacional WO 01/70700, compostos de 4,5-dihidro-1H-pirazol são conhecidos, os quais exibem atividade antagonísticapotente e seletiva do receptor de canabis CB1.
Também úteis são compostos antagonistas do receptor CB1 ca-nabinoide da fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
me mencionado na Pat. U.S. N0 5.596.106, a qual é incorporada por referên-cia em sua totalidade. Referência relacionada, a Pat. U.S. N0 5.747.524,também é incorporada por referência em sua totalidade. Essa referência di-vulga derivados adicionais exemplificativos de aril-benzo[b] tiofeno e arilben-zo[b]furano para uso de acordo com a invenção.
Os antagonistas de canabinoide da fórmula a seguir também sãoparticularmente úteis de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que:
- Ri é hidrogênio, flúor, hidroxila, um (C r C5)alcóxi, um (C1-C5)alquiltio, um hidróxi(Ci-C5)alcóxi, um grupo -NR10R n, um ciano, uma(CrC5)alquil-sulfonila ou uma (C1-C5) alquil-sulfinila;
- R2 e R3 são uma (C1- C4 )alquila ou, junto com o átomo de nitro-gênio ao qual eles estão presos, formam um radical heterocíclico saturadoou insaturado de 5 a 10 elementos o qual é não-substituído ou mono-substituído por uma (C1- C3)alquila ou por um (Ci-C3)alcóxi;
- R4, R5, Re, R7, Ree Rgsão, cada um independentemente, hidro-gênio, um halogênio ou uma trifluorometila e, se R1 é flúor, R4, R 5, R6, R7, R8e/ou R9 podem também ser uma fluorometila, contanto que pelo menos umdos substituintes R4 ou R7 seja outro que não hidrogênio; e
- R10 ed R11 são, cada um indivíduo, hidrogênio ou uma (Ci-em que os substituintes R1, R2, R3, R4e R5são definidos confor-C5)alquila ou R10 e R11, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles sãopresos formam um radical heterocíclico selecionado de pirrolidin-1-ila, pipe-ridin-1-ila, morfolin-4-ila e piperazin-1-ila, o qual é não-substituído ou substi-tuído por uma (C1-C4)alquila,
e seus sais e derivados.
Outros exemplos de compostos antagonísticos de CB1 seletivosos quais são úteis no contexto da presente invenção incluem (sem estar limi-tados aos mesmos):
1) Congêneres de diarilpirazol divulgados pela Sanofi como anta-gonistas seletivos do receptor CB1, por exemplo, como exemplo representa-tivo, os compostos SR-141716A, SR-147778, SR-140098 e rimonabant ecompostos relacionados descritos, por exemplo, no EP 0969835 ou EP1150961 (Central mediation of the cannabinoid cue: activity of a selectiveCB1 antagonist, SR 141716A Perio A, Rinaldi-Carmona M, Maruani J Beha-vioural Pharmacology 1996, 7: 1 (65-71)); WIN-54461 divulgado pela Sanofi-Winthrop (Cannabinoid receptor ligands: Clinicai and neuropharmacologicalconsiderations relevant to future drug discovery and development. Pertwee RG, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5: 10 (1245-1253)). N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4- metilpirazola-3-carboxamida(SR 141616 - número CAS: 168273-06-1), seus sais farmaceuticamenteaceitáveis e seus solvatos são descritos para o preparo de fármacos úteis notratamento de distúrbios de apetência. SR 141616, (pINN: rimonabant) é re-presentado pela fórmula:
Rimonabant é especificamente descrito no EP-B-656 354 ou emum artigo de M. Rinaldi-Carmona e outros (FEBS Lett., 1994, 350, 240-244).EP1446384 A1 descreve novos polimorfos de rimonabant, formulaçõescompreendendo rimonabant são descritas no W02003082256 e o uso derimonabant em distúrbios do apetite é descrito no W099/00119.2) Aminoalquilindóis foram divulgadas como antagonistas do re-ceptor CB1, por exemplo, como um exemplo representativo do compostoIodopravadolina (AM-630).
3) Benzofuranos aril-aroil-substituídos descritos pela Eli Lilly co-mo antagonistas seletivos do receptor CB1, por exemplo, LY-320135 (Can-nabinoid receptor ligands: Clinicai and neuropharmacological considerationsrelevant to future drug discovery and development. Pertwee R G, Expert O-pinion on Investigational Drugs 1996, 5: 10 (1245-1253)),
4) Compostos descritos pela Merck & Co, por exemplo, AM 251 eAM 281 (Conference: 31° Annual Meeting of the Society for Neuroscience,San Diego, EUA, 10-15.11.2001) e derivados de imidazolila substituídos di-vulgados, por exemplo, no U.S. 2003-114495 ou WO 03/007887.
5) Derivados de azetidina descritos pela Aventis Pharma, por e-xemplo, no WO 02/28346 ou EP 1328269.
6) CP- 55940 da Pfizer Inc. (Comparison of the pharmacologyand signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors,Felder C C, Joyce K E, Briley E M, Mansouri J, Mackie K, Blond O, Lai Y, MaA L, Mitchell R L, Molecular Pharmacology 1995, 48: 3 (443)).
6') Os compostos da Pfizer descritos nos pedidos de patenteEP1622876, EP1622902, EP1622903, EP162290, EP1622909, EP1638570,EP1594872, EP1592691, EP1558615, EP1556373, EP1572662, especial-mente os exemplos específicos descritos nos mesmos, especialmente CP-945598.
7) Derivados de diaril-pirazina-amida da Astra Zeneca descritos,por exemplo, no WO 03/051851.
8) ACPA e ACEA da Med. Coll. Wisconsin (Univ. Aberdeen), ("Ef-fects of AM 251 & AM 281, cannabinoid CB1 antagonists, on palatable foodintake in Iewis rats" J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, No 3, 1427-33, 1999).
9) Derivados de pirazol descritos pela University of Conneticut,por exemplo, no WO 01/29007.
10) HU-210 (International Association for the Study of Pain-NinthWorld Congress (Parte II) Viena, Áustria, Dickenson A H, Carpenter K, Su-zuki R, IDDB MEETING REPORT, 22-27 de Agosto de 1999) e HU-243(Cannabinoid receptor agonists and antagonists, Barth F1 Current Opinion inTherapeutic Patents 1998, 8: 3 (301-313)) da Yissum R&D Co Hebrew Univ.of Jerusalem.
11) 0-823 da Organix Inc. (Drug development pipeline: O- 585,0-823, 0-689, O- 1072, nonamines, Orgaix, Altropane Organix lnc, Com-pany Communication, 10 de Agosto de 1999; banco de dados IDDb) e O-2093 da Consiglio Nazionale delle Ricerche ("A structure/activity relationshipstudy on arvanil, endocannabinoid and vanilloid hybrid.", Marzo DV1 Griffin G,Petrocellis L, Brandi I, Bisogno T, Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2002, 300: 3 (984-991)).
12) 3-Alquil-5, 5'-difenilimidazolidinadionas as quais foram descri-tas como Iigantes do receptor de canabinoide.
13) Compostos antagonísticos de CB1 atualmente sob desenvol-vimento pela Bayer AG (banco de dados IDDb: Company Communication,28 de Fevereiro de 2002).
14) Antagonistas do receptor CB1 são derivados de pirazol deacordo com a Fórmula Formula (I) da Pat. U.S. N0 6.028.084, a qual é incor-porada por referência em sua totalidade.
15) Pat. U.S. N0 6.017.919 divulga outro grupo de antagonistasdo receptor de canabinoide adequados para uso de acordo com a invenção.
Esses antagonistas são da seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que os substituintes são conforme definido na Pat. U.S. N06.017.919, a qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
16) O antagonista de canabinoide CB1 é um derivado de 4,5, di-hidro-1 H-pirazol tendo atividade antagonista de CB1, conforme ensinado naPat. U.S. N0 5.747.524 e Pedido de Patente U.S. N0 2001/0053788A1, publi-cado em 20 de Dezembro de 2001.
17) O antagonista do receptor CB1 é um derivado de 4,5,dihidro-1H-pirazol tendo atividade antagonística de CB1, conforme ensinado no Pe-dido de Patente U.S. N0 2001/0053788A1 e particularmente divulgado pelafórmula (I) no mesmo. O Pedido de Patente U.S. N0 2001/0053788A1 publi-cado em 20 de Dezembro de 2001 e é incorporado por referência em suatotalidade.
18) Os antagonistas do receptor CB1 descritos noW02005049615, especialmente os compostos dos exemplos 1 a 8.
19) Os antagonistas do receptor CB1 descritos noW02005047285, especialmente os compostos dos exemplos 1 a 99.
20) O antagonista do receptor CB1 (4R)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-metil-4-fenil-N'-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirazola-1-carboximidamida (SLV 326 - 34° Neuroscience, Abs 1009. 4 de Outubro de2004):
<formula>formula see original document page 21</formula>
desenvolvido pela companhia Solvay (W00170700 A1).
Antagonistas do receptor CB1 da Solvay, conforme descrito nosexemplos dos pedidos de patentes W02005040130 A1, W02005028456 A1,W02005020988 A1, W02004026301 A1, W02003078413 A1,W02003027076 A2, W02003026648 A1, W02003026647 A1,W02002076949 A1, W00170700 A1.
Em cada caso em particular, as reivindicações de composto e osprodutos finais dos exemplos de trabalho, o assunto em questão dos produ-tos finais, os preparados farmacêuticos e as reivindicações são aqui incorpo-rados ao presente pedido por referência a essas publicações.
A dosagem de antagonista de CB1 administrado também serágeralmente dependente da saúde do indivíduo que está sendo tratado, daextensão de tratamento desejado, da natureza e tipo de terapia concorrente,se houver, e da freqüência de tratamento e natureza do efeito desejado. Emgeral, a dosagem do agente está, geralmente, na faixa de cerca de 0,001 acerca de 50 mg/kg de peso corporal do indivíduo por dia, de preferência decerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por indivíduo por dia,administrado como uma única ou como doses divididas. Contudo, algumavariabilidade na faixa de dosagem geral também pode ser requerida, depen-dendo da idade, peso e espécie do paciente, da via de administração pre-tendida e do progresso ou grau de gravidade da doença ou condição queestá sendo tratada.
Dosagens diárias do agente que interage com um antagonista deCB1 requeridas na prática do método da presente invenção variarão depen-dendo, por exemplo, do modo de administração e da gravidade da condiçãoa ser tratada. Uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 1 a cercade 500 mg, por exemplo, de 1 a 100 mg de agente ativo para uso oral, con-venientemente administrada uma vez ou em dosagens divididas.
Preferidas são combinações, tais como preparados combinadosou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendo um inibi-dor de DPP-IV, de preferência vildagliptina ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma e, como segundo agente ativo, um agente ativo selecio-nado do grupo consistindo de Rimonabant, AM-630, AM251, AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326 ou, em cada caso, umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os ingredientes ativos correspondentes ou um sal farmaceutica-mente aceitável dos mesmos também podem ser usados na forma de umsolvato, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes usados para cris-talização.
Os compostos a serem combinados podem ser apresentadoscomo sais farmaceuticamente aceitáveis. Se esses compostos têm, por e-xemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição deácido. Sais de adição de ácido correspondentes também podem ser forma-dos tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os com-postos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) também podem formarsais com bases.
Todos esses produtos comercializados podem ser utilizados co-mo tal para terapia combinada de acordo com a presente invenção.
A estrutura dos agentes ativos identificados pelos nomes genéri-cos ou registrados pode ser tomada da edição atual do compêndio padrão"The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, Patentes Interna-cionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondentedo mesmo é aqui incorporado por referência. Qualquer pessoa habilitada natécnica está totalmente capacitada a identificar os agentes ativos e, baseadonessas referências, permitir da mesma forma fabricar e testar as indicaçõese propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrão, in vitro e in vivo.
Mais surpreendente de tudo é a descoberta experimental de quea administração combinada de um inibidor de DPP-IV ou um sal do mesmo epelo menos um antagonista de CB1 ou um sal do mesmo resulta não apenasem um efeito terapêutico benéfico, especialmente sinergístico, mas tambémem benefícios adicionais resultantes do tratamento combinado e, ainda, efei-tos benéficos surpreendentes comparado com uma monoterapia aplicandoapenas um dos compostos farmaceuticamente ativos usados nas combina-ções divulgadas aqui. A combinação resulta em um aperfeiçoamento inespe-rado do perfil de segurança e perfil terapêutico. Benefícios adicionais são,por exemplo, redução de doenças e distúrbios gastrointestinais, especial-mente quando induzidos pelo antagonista de CB1, redução de efeitos colate-rais sobre o sistema nervoso, especialmente quando induzidos pelo antago-nista de CB1. A combinação resulta em um aperfeiçoamento inesperado doperfil de segurança e perfil terapêutico.
Pode ser mostrado, através de modelos de teste estabelecidos e,especialmente aqueles modelos de teste descritos aqui, que a combinaçãodo inibidor de DPP-IV com pelo menos um antagonista de CB1 resulta emuma prevenção ou, de preferência, tratamento mais eficaz de doenças espe-cificadas a seguir. Em particular, pode ser mostrado, através de modelos deteste estabelecidos e, especialmente aqueles modelos de teste descritosaqui, que a combinação da presente invenção resulta em uma prevenção ou,de preferência, tratamento mais eficaz de doenças especificadas aqui de-pois.Se tomados simultaneamente, isso resulta não apenas em umoutro benefício intensificado, especialmente um efeito terapêutico sinergísti-co, mas também em benefícios adicionais resultantes do tratamento simultâ-neo, tal como um prolongamento surpreendente de eficácia, uma variedademais ampla de tratamento terapêutico e surpreendentes efeitos benéficossobre a obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de subs-tancia e condições/distúrbios que poderiam ser tratados através de inibiçãode DPP-IV, em particular obesidade, diabetes, especialmente diabetes dotipo II, IGT e condições associadas ao diabetes mellitus, IGT, obesidade, malde Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer ou distúrbios de apetência,para uma série de combinações conforme descrito aqui.
O termo "potencialização" significará um aumento de uma ativi-dade farmacológica ou efeito terapêutico correspondente, respectivamente.
Potencialização de um componente da combinação de acordo com a pre-sente invenção através de coadministração de outro componente de acordocom a presente invenção significa que um efeito está sendo obtido que émaior do que aquele obtido com um componente apenas.
O termo "sinergístico" significará que os fármacos, quando toma-dos juntos, produzem um efeito conjunto total que é maior do que a somados efeitos de cada fármaco quando tomado sozinho.
Além disso, para um paciente humano, especialmente para pes-soas idosas, é mais conveniente e mais fácil lembrar de tomar dois compri-midos ao mesmo tempo, por exemplo, antes de uma refeição, do que sepa-rados no tempo, isto é, de acordo com um esquema de tratamento maiscomplicado. Mais preferivelmente, ambos os ingredientes ativos são admi-nistrados como uma combinação fixa, isto é, como um único comprimido, emtodos os casos descritos aqui. Tomar um único comprimido é ainda maisfácil de manipular do que tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Alémdisso, o acondicionamento pode ser realizado com menos esforço.
Aqueles habilitados na técnica pertinente são totalmente capazesde selecionar um modelo de teste animal relevante e padrão para provar osefeitos benéficos e indicações terapêuticas aqui antes e aqui depois indica-das.
As atividades farmacêuticas, conforme obtido através de adminis-tração da combinação dos agentes ativos usados de acordo com a presenteinvenção, podem ser demonstradas, por exemplo, usando modelos farmaco-lógicos correspondentes conhecidos na técnica pertinente.
As propriedades de intensificação de secreção de insulina dacombinação de acordo com a presente invenção podem ser determinadasseguindo a metodologia conforme divulgado, por exemplo, na publicação deT. Ikenoue e outros. Biol. Pharm. Buli. 29(4), 354-359 (1997).
O assunto em questão correspondente dessas referências é aquiincorporado por referência ao presente relatório.
Consequentemente, a combinação de acordo com a presenteinvenção pode ser usada, por exemplo, para a prevenção, retardo de pro-gressão ou tratamento de doenças e distúrbios que podem ser inibidos atra-vés de inibição de DPP-IV e/ou distúrbios de apetência ou vício em nicotina.
Assim, em um outro aspecto, a presente invenção se refere aouso de uma combinação compreendendo:
i) um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo e
ii) pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para aprevenção, retardo de progressão ou tratamento de doenças e distúrbiosque podem ser inibidos através de inibição de DPP-IV e/ou distúrbios de a-petência e/ou distúrbios de abuso de substância.
A invenção, além disso, se refere a uma composição farmacêuti-ca para a prevenção de, retardo de, progressão de, tratamento de doenças edistúrbios que podem ser inibidos através de inibição de DPP-IV e/ou distúr-bios de apetência e/ou distúrbios de abuso de substância compreendendoadministração, a um animal de sangue quente, incluindo o homem, que pre-cisa do mesmo, de uma quantidade conjuntamente eficaz de uma combina-ção de um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo com pelo menos um agente terapêutico selecionado de um antago-nista de canabinoide, de preferência um antagonista de CB1, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um veículo farmaceuti-camente aceitável adicional.
A invenção, além disso, se refere a uma composição farmacêuti-ca para a prevenção de, retardo de, progressão de, tratamento de uma do-ença ou condição selecionada de doenças e distúrbios que podem ser inibi-dos através de inibição de DPP-IV e/ou distúrbios de apetência e/ou distúr-bios de abuso de substância compreendendo uma combinação de um inibi-dor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelomenos um agente terapêutico selecionado de um antagonista de canabinoi-de, de preferência um antagonista de CB1, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo; e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitáveladicional.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoaqui, em que a doença ou condição é selecionada de resistência à insulina,metabolismo deficiente de glicose, condições de tolerância deficiente à gli-cose, condições de glicose no plasma em jejum deficiente, diabetes, particu-larmente diabetes do tipo 2 mellitus, obesidade, retinopatia diabética, dege-neração macular, catarata, nefropatia diabética, glomerulosclerose, neuropa-tia diabética, disfunção erétil, síndrome pré-menstrual, doença cardíaca co-ronariana, hipertensão, angina pectoris, enfarte do miocárdio, derrame, res-tenose vascular, distúrbios de tecido conectivo e da pele, ulcerações dospés, colite ulcerativa, disfunção endotelial, conformidade vascular deficiente,distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos, problemas da capaci-dade de aprendizado e memória, distúrbios de apetência e distúrbios de a-buso de substância ou para redução de gordura corporal.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoaqui, em que a doença ou condição é selecionada de metabolismo deficientede glicose, condições de tolerância deficiente à glicose, condições de glicoseno plasma em jejum deficiente, diabetes, particularmente diabetes do tipo 2mellitus, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neuropatiadiabética, ulcerações dos pés, doenças ou condições associadas ao diabe-tes, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer1 demência, demênciasenil, dano cognitivo branco ou demência do tipo Alzheimer, déficits cogniti-vos associados à esquizofrenia, função cognitiva deficiente associada aomal de Alzheimer, função cognitiva deficiente associada ao mal de Parkin-son, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância ou pararedução de gordura corporal.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoaqui, em que a doença ou condição é selecionada de obesidade, diabetes,IGT, diabetes do tipo 2, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer,ou distúrbios de apetência.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de obesidade, diabetes,IGT, diabetes do tipo 2, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimerou distúrbios de apetência.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de obesidade, diabetes,IGT, diabetes do tipo 2, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer,aterosclerose, morbidade cardiovascular aumentada; doenças cérebro-vasculares aumentadas; mortalidade cardiovascular aumentada e morte sú-bita; enfarte do miocárdio, hiperlipidemia, dislipidemia ou distúrbios de ape-tência.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de aterosclerose, mor-bidade cardiovascular aumentada; doenças cérebro-vasculares em excesso;mortalidade cardiovascular aumentada e morte súbita; e enfarte do miocár-dio.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de obesidade, diabetes,IGT, diabetes do tipo 2, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer,aterosclerose, hiperlipidemia ou distúrbios de apetência.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é uma doença ou distúrbio gastrointes-tinal.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de hiperlipidemia oucondições associadas à hiperlipidemia.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, para diminuição dos níveis de VLDL, LDL e Lp(a) em um mamífero.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, para modulação de hiperlipidemia ou para modulação de condiçõesassociadas à hiperlipidemia.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de mortalidade e morbi-dade após enfarte do miocárdio, remodelamento cardíaco adverso após en-farte do miocárdio, complicações microvasculares; morbidade cardiovascularaumentada; doenças cérebro-vasculares em excesso; mortalidade cardio-vascular aumentada e morte súbita; maiores incidências e taxas de mortali-dade por neoplasmas malignos.
Composição farmacêutica, métodos ou usos, conforme descritoacima, em que a doença ou condição é selecionada de doença cardíaca co-ronariana, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia diabética, morte de célulasdo miocárdio, doenças da artéria coronária, doença arterial periférica, der-rame, isquemia dos membros, restenose vascular, ulcerações dos pés, dis-função endotelial e/ou aterosclerose.
Em uma outra modalidade, os métodos, usos e composiçõesdescritos aqui são usados para a prevenção ou retardo de progressão dediabetes do tipo 2.
Em uma outra modalidade, os métodos, usos e composiçõesdescritos aqui são usados para a prevenção de diabetes do tipo 2 em paci-entes sofrendo de metabolismo deficiente de glicose, tolerância deficiente àglicose (IGT) ou glicose no plasma em jejum deficiente.
Em uma outra modalidade, os métodos, usos e composiçõesdescritos aqui são usados para suprimir o apetite aumentado associado àabstinência de nicotina ou tabaco.Em uma outra modalidade, os métodos, usos e composiçõesdescritos aqui são usados para redução de gordura corporal.
Em uma outra modalidade, as combinações, métodos, usos ecomposições aqui descritos são usados em combinação com um outro com-posto antidiabético o qual é, de preferência, selecionado de glitazona (piogli-tazona ou rosiglitazona), metformina ou sulfonilureias. Combinações preferi-das para os usos ou métodos descritos são descritas aqui.
Uma "doença ou condição a qual pode ser inibida por um inibidorde DPP-IV", conforme definido no presente pedido, compreende, mas nãoestá limitado a, resistência à insulina, metabolismo deficiente de glicose,condições de tolerância deficiente à glicose (IGT), condições de glicose noplasma em jejum deficiente, diabetes, particularmente diabetes mellitus dotipo 2, obesidade, retinopatia diabética, degeneração macular, catarata, ne-fropatia diabética, glomerulosclerose, neuropatia diabética, disfunção erétil,síndrome pré-menstrual, doença cardíaca coronariana, hipertensão, anginapectoris, enfarte do miocárdio, derrame, restenose vascular, distúrbios detecido conectivo e da pele, ulcerações dos pés e colite ulcerativa, disfunçãoendotelial e conformidade vascular deficiente, doenças ou condições associ-adas ao diabetes, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e pro-blemas de memória e aprendizado. O distúrbio neurodegenerativo é selecio-nado de mal de Parkinson, esquizofrenia, demência, demência senil, danocognitivo brando, demência relacionada a Alzheimer, coréia de Huntington,discinesia tardia, hipercinesias, mania, Morbus Parkinson, síndrome de ste-el-Richard, síndrome de Down, miastenia gravis, trauma nervoso e cerebral,amiloidose vascular, hemorragia cerebral com amiloidose, inflamação cere-bral, ataxia de Friedrich, distúrbios de confusão aguda nos quais necrocitoseapoptótica exerce uma parte, esclerose lateral amiotrófica, glaucoma e malde Alzheimer. O distúrbio cognitivo é selecionado de déficits cognitivos as-sociados à esquizofrenia, dano à memória idade-induzido, déficits cognitivosassociados à psicoce, dano cognitivo associado ao diabetes, déficits cogniti-vos associados a pós-derrame, déficits de memória associados à hipóxia,déficits cognitivos e de atenção associados à demência senil, distúrbios dedéficit de atenção, problemas de memória associados a dano cognitivobrando, função cognitiva deficiente associada à demências, função cognitivadeficiente associada ao mal de Alzheimer, função cognitiva deficiente asso-ciada ao mal de Parkinson1 função cognitiva deficiente associada à demên-cia vascular, problemas associados a tumores cerebrais, doença de Pick,déficits cognitivos em virtude de autismo, déficits cognitivos pós-terapia ele-troconvulsiva, déficits cognitivos associados à lesão cerebral traumática, dis-túrbios amnésicos, delírios, demências.
O termo "uma doença ou condição a qual pode ser inibida por uminibidor de DPP-IV" também abrange doenças, distúrbios ou condições rela-cionadas ao diabetes, mortalidade e morbidade após enfarte do miocárdio,remodelamento cardíaco adverso após enfarte do miocárdio, complicaçõesmicrovasculares; morbidade cardiovascular aumentada; doenças cérebro-vasculares em excesso; mortalidade cardiovascular aumentada e morte sú-bita; maiores incidências e taxas de mortalidade de neoplasmas malignos.
O termo "uma doença ou condição a qual pode ser inibida por uminibidor de DPP-IV" também abrange doenças e distúrbios gastrointestinaisselecionados de distúrbio(s) de motilidade, sensibilidade e/ou secreção gas-trointestinal alterados os quais incluem, mas não estão limitados a, queima-ção, flatulência, íleo pós-operatório, dor e desconforto abdominal, saciedadeprecoce, dor epigástrica, náusea, vômito, burbulência, regurgitação, pseudo-obstrução intestinal, incontinência anal, GERD, IBS, dispepsia, constipaçãocrônica ou diarréia, gastropatia diabética, gastroparese, por exemplo, gas-troparese diabética, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlceras e dor visceralassociada aos mesmos.
O termo "uma doença ou condição a qual pode ser inibida por uminibidor de DPP-IV" também abrange hiperlipidemia e/ou condições associa-das à hiperlipidemia.
Hiperlipidemia é um fator de precipitação importante para o de-senvolvimento prematuro de aterosclerose e taxa aumentada de doençascardiovasculares e vasculares periféricas. Hiperlipidemia é uma condiçãogeralmente caracterizada por um aumento anormal nos lipídios no soro nacorrente sangüínea e é um fator de risco importante no desenvolvimento deaterosclerose e doença cardíaca. Para uma revisão de distúrbios do metabo-lismo de lipídio veja, por exemplo, Wilson e outros, Ed., Disorders of LipidMetabolism, Capítulo 23, Textbook of Endocrinology, 9a Edição, W.B. San-ders Company, Filadélfia, PA (1998); essa referência e todas as referênciascitadas aqui são incorporadas por referência. Lipoproteínas no soro são osveículos para lipídios na circulação e incluem quilomícrons, lipoproteínas dedensidade muito baixa (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (I-DL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e lipoproteínas de alta densida-de (HDL) e lipoproteína a (Lp(a)). Hiperlipidemia é usualmente classificadacomo hiperlipidemia primária ou secundária. Hiperlipidemia primária é ge-ralmente causada por defeitos genéticos, enquanto que hiperlipidemia se-cundária é geralmente causada por outros fatores, tais como vários estadosdoentios, fármacos e fatores dietéticos. Alternativamente, hiperlipidemia po-de resultar de uma combinação de causas primárias e secundárias de hiper-lipidemia. Níveis elevados de colesterol estão associados a uma série deestados doentios, incluindo doença da artéria coronária, angina pectoris, do-ença da artéria carótida, derrames, arteriosclerose cerebral e xantoma.
Existem várias formas de colesterol em circulação no sangue asquais ocorrem naturalmente em mamíferos. Algumas formas são considera-das colesterol "ruim", enquanto que outras formas são consideradas coleste-rol "bom" e são essenciais para a boa saúde. A forma boa de colesterol foiestabelecida como sendo HDL. LDL é o colesterol "ruim". Outra forma deLDL colesterol a forma ruim primária, é Lp(a), a qual é uma forma modificadade LDL. Acredita-se que níveis elevados de Lp(a) seja prejudiciais e estãoassociados a um risco maior de doença cardíaca coronariana (CHD) (vejaAssman e outros, Am. J. Card., Vol. 77, páginas 1179-1184 (1996); e Bos-tom e outros, JAMA, Vol. 276, N0 7, páginas 544-548 (1996)).
O termo "hiperlipidemia" se refere à presença de um nível anor-malmente elevado de lipídios no sangue. Hiperlipidemia pode aparecer empelo menos três formas: (1) hipercolesterolemia, isto é, um nível elevado decolesterol; (2) hipertrigliceridemia, isto é, um nível elevado de triglicerídeos; e(3) hiperlipidemia combinada, isto é, uma combinação de hipercolesterole-mia e hipertrigliceridemia. Esse termo também se refere a níveis elevados deuma ou mais lipoproteínas, por exemplo, níveis elevado de Lp(a), LDL e/ouVLDL.
O termo "níveis elevados de Lp(a)", conforme usado aqui, signifi-cará níveis de Lp(a) os quais levam os pacientes a risco de doenças vascu-lares, particularmente cardiovasculares, mediadas pela Lp(a) incluindo, masnão limitado a, CHD, derrame isquêmico, restenose após angioplastia, do-ença vascular periférica, claudicação intermitente, enfarte do miocárdio (porexemplo, redução na necrose), dislipidemia e Iipemia pós-prandial.
O termo "colesterol" se refere a um álcool de esteróide que é umcomponente essencial de membranas celulares e bainhas de mielina e, con-forme usado aqui, incorpora seu uso comum. Colesterol também serve comoum precursor para hormônios esteroidais e ácidos biliares.
O termo "triglicerídeo(s)" (TGs), conforme usado aqui, incorporaseu uso comum. TGs consistem em três moléculas de ácido graxo esterifi-cadas em uma molécula de glicerol e servem para armazenar ácidos graxosos quais são usados pelas células musculares para produção de energia ousão captados e armazenados em tecido adiposo.
Em virtude do fato de o colesterol e TGs serem insolúveis emágua, eles devem ser acondicionados em complexos moleculares especiaisconhecidos como "lipoproteínas", de forma a serem transportados no plas-ma. Lipoproteínas podem se acumular no plasma em virtude de superprodu-ção e/ou remoção deficiente. Existem pelo menos cinco lipoproteínas distin-tas diferindo quanto ao tamanho, composição, densidade e função. Nas cé-lulas do intestino delgado, lipídios dietéticos são acondicionados em grandescomplexos de lipoproteína denominados "quilomícrons", os quais têm umalto teor de TG e baixo colesterol. No fígado, ésteres de TG e colesterol sãoacondicionados e liberados no plasma como lipoproteína rica em TG deno-minada VLDL, cuja função primária é o transporte endógeno de TGs feitosno fígado ou liberados pelo tecido adiposo. através de ação enzimática, aVLDL pode ser reduzida e captada pelo fígado ou transformada em IDL. IDL,por sua vez, é captada pelo fígado ou é ainda modificada para formar a LDL.LDL é captada e quebrada pelo fígado ou é captada pelo tecido extra-hepático. A HDL ajuda a remover o colesterol dos tecidos periféricos em umprocesso denominado transporte reverso de colesterol. Hiperlipidemia primá-ria exemplificativa inclui, mas não está limitado a, os seguintes:
1) hiperquilomicronemia familial, um distúrbio genético raro o qualcausa uma deficiência em uma enzima, Iipase LP1 que quebra moléculas degordura. A deficiência de Iipase LP pode causar o acúmulo de grandes quan-tidades de gordura ou lipoproteínas no sangue;
2) hipercolesterolemia familial, um distúrbio genético relativamen-te comum causado onde o defeito subjacente é uma série de mutações nogene do receptor de LDL que resulta em mal funcionamento de receptoresde LDL e/ou ausência dos receptores de LDL. Isso leva à eliminação ineficazde LDL pelos receptores de LDL, resultando em níveis elevados de LDL ecolesterol total no plasma;
3) hiperlipidemia familial combinada, também conhecida comohiperlipidemia do tipo lipoproteína múltipla; um distúrbio hereditário onde ospacientes e seus parentes de primeiro grau afetados podem, em vários mo-mentos, manifestar altos níveis de colesterol e triglicerídeos. Os níveis deHDL colesterol são, com freqüência, moderadamente diminuídos;
4) apolipoproteína B-100 defectiva familial é uma anormalidadegenética dominante autossômica relativamente comum. O defeito é causadopor uma mutação em um único nucleotídeo que produz uma substituição deglutamina por arginina, a qual pode causar afinidade reduzida de partículasde LDL pelo receptor de LDL. Consequentemente, isso pode causar altosníveis de LDL e colesterol total no plasma;
5) disbetaliproteinemia familiar, também referida como hiperlipo-proteinemia do Tipo III, é um distúrbio hereditário incomum resultando emelevações moderadas a graves nos níveis de colesterol e TG no soro, comfunção anormal de apolipoproteína E. Níveis de HLD usualmente são nor-mais; e
6) hipertrigliceridemia familial, é um distúrbio hereditário comumno qual a concentração de VLDL no plasma está elevada. Isso pode causarníveis branda e moderadamente elevados de triglicerídeo (e usualmente nãoos níveis de colesterol) e pode, freqüentemente, estar associada a baixosníveis de HDL no plasma. Fatores de risco em hiperlipidemia secundária e-xemplificativa incluem, mas não estão limitados a, os seguintes: (1) fatoresde risco de doença, tais como história de diabetes do Tipo 2, diabetes doTipo 2, síndrome de Cushing1 hipotiroidismo, colestase e determinados tiposde insuficiência renal; (2) fatores de risco de fármacos os quais incluem pílu-las para controle de natalidade; hormônios, tais como estrogênio e corticos-teróides; determinados diuréticos; e vários β-bloqueadores; (3) fatores derisco dietéticos, incluindo ingestão dietética de gordura por calorias totaismaior do que 40%; ingestão de gordura saturada por calorias totais maior doque 10%; ingestão de colesterol maior do que 300 mg por dia; uso habitual eexcessivo de álcool; bulimia; anorexia nervosa e obesidade.
O termo "condições" associado à hiperlipidemia é selecionado dogrupo consistindo em aterosclerose, angina pectoris, doença da artéria caró-tida, arteriosclerose cerebral, xantoma, CHD, derrame isquêmico, restenoseapós angioplastia, doença vascular periférica, claudicação intermitente, re-dução na necrose após enfarte do miocárdio, dislipidemia, Iipemia pós-prandial.
Em uma primeira modalidade, uma "doença ou condição a qualpode ser inibida por um inibidor de DPP-IV" é selecionada de metabolismodeficiente de glicose, condições de tolerância deficiente à glicose, condiçõesde glicose no plasma em jejum deficiente, diabetes, particularmente diabetesmellitus do tipo 2, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neu-ropatia diabética, ulcerações dos pés, doenças ou condições associadas aodiabetes, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer, demência, de-mência senil, dano cognitivo brando ou demência do tipo Alzheimer, déficitscognitivos associados à esquizofrenia, função cognitiva deficiente associadaao mal de Alzheimer, função cognitiva deficiente associada ao mal de Par-kinson.
Em uma segunda modalidade, uma "doença ou condição a qualpode ser inibida por um inibidor de DPP-IV" é selecionada de hiperlipidemia,condições associada à hiperlipidemia e/ou alto nível no sangue de VLDL1LDL e Lp(a) em um mamífero.
Em uma segunda modalidade, uma "doença ou condição a qualpode ser inibida por um inibidor de DPP-IV" é selecionada de mortalidade emorbidade após enfarte do miocárdio, remodelamento cardíaco adverso a-pós enfarte do miocárdio, complicações microvasculares; morbidade cardio-vascular aumentada; doenças cérebro-vasculares em excesso; mortalidadecardiovascular aumentada e morte súbita; maiores incidências e taxas demortalidade por neoplasmas malignos.
Em uma terceira modalidade, uma "doença ou condição a qualpode ser inibida por um inibidor de DPP-IV" é selecionada de doença cardí-aca coronariana, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia diabética, morte decélulas do miocárdio, doenças da artéria coronária, doença arterial periférica,derrame, isquemia de membros, restenose vascular, ulcerações dos pés,disfunção endotelial e/ou aterosclerose.
O termo "curativo", conforme usado aqui, significa eficácia no tra-tamento de doenças, distúrbios ou condições em andamento.
O termo "profilático" significa a prevenção do início ou recorrênciade doenças, distúrbios ou condições a serem tratadas.
O termo "retardo de progressão", conforme usado aqui, significaadministração da combinação a pacientes estando em um pré-estágio ou emuma fase precoce da doença a ser tratada na qual os pacientes, por exem-plo, uma pré-forma da doença correspondente, são diagnosticados ou ospacientes estão em uma condição, por exemplo, durante um tratamento mé-dico ou uma condição resultante de um acidente, sob a qual é provável queuma doença correspondente se desenvolva.
Na presente descrição e nas reivindicações, "distúrbios de ape-tência" são compreendidos como significando distúrbios associados a umasubstância e especialmente abuso de uma substância e/ou dependência deuma substância, distúrbios de comportamentos de alimentação, especial-mente aqueles passíveis de causar peso em excesso, a despeito de sua ori-gem, por exemplo: bulimia, apetência por açúcares, diabetes não dependen-te de insulina. Substâncias que despertam o apetite, portanto, é compreen-dido como significando substâncias captadas pelo corpo e as quais geramapetite ou ânsia pelo consumo através de qualquer via de entrada. Substân-cias que despertam o apetite incluem, mas não estão limitadas a, alimentose seus ingredientes que despertam o apetite, tais como açúcares, carboidra-tos ou gorduras, bem como bebida alcoólica ou drogas de abuso ou consu-mo em excesso. Um 'apetite' pode ser dirigido a substâncias tais como ali-mentos, açúcares, carboidratos, gorduras, bem como etanol ou drogas deabuso ou vício ou consumo em excesso (por exemplo, tabaco, depressoresdo CNS, estimulantes do CNS). Em uma modalidade, o distúrbio é apetiteaumentado associado à abstinência de nicotina ou tabaco. Assim, o termo"distúrbios de apetência" abrange também tratamento para redução de pesocorporal ou redução de gordura corporal ou redução de apetite por alimentoou redução da ingestão ou consumo de alimento ou causar hipofagia emmamíferos (por exemplo, seres humanos, gatos ou cães). O termo "distúr-bios de apetência" também pode abranger um tratamento para reduzir o a-petite por alimento.
Conforme usado aqui, o termo "distúrbios de abuso de substân-cia" inclui dependência ou abuso de substância com ou sem dependênciafisiológica. As substâncias associadas a esses distúrbios são: álcool, anfe-taminas (ou substâncias semelhantes à anfetaminas), cafeína, canabis, co-caína, alucinógenos, inalantes, maconha, nicotina, opióides, fenciclidina (oucompostos semelhantes à fenciclidina), sedativos-hipnóticos ou benzodiaze-pinas e outras substâncias (ou desconhecidas) e combinações de todos osacima.
Em particular, o termo "distúrbios de abuso de substância" incluidistúrbios de abstinência de droga, tal como abstinência de álcool com ousem perturbações da percepção; delírio por abstinência de álcool; abstinên-cia de anfetamina; abstinência de cocaína; abstinência de nicotina; abstinên-cia de opióide; abstinência de sedativo, hipnótico ou anxiolítico com ou semperturbações da percepção; delírio por abstinência de sedativo, hipnótico ouanxiolítico; e sintomas de abstinência em virtude de outras substâncias. As-sim, o termo "distúrbios de abuso de substância" abrange também um trata-mento para suprimir o apetite aumentado associado à abstinência de nicoti-na ou tabaco ou o tratamento de vício de substâncias psicoativas, tais comonarcóticos, estimulantes do CNS, depressores do CNS e anxiolíticos.
Será apreciado que referência ao tratamento de abstinência denicotina inclui o tratamento de sintomas associados a parar de fumar.
Outros "distúrbios de abuso de substância" incluem distúrbio deansiedade substância-induzida com início durante abstinência; distúrbio dehumor substância-induzido com início durante abstinência; e distúrbio dosono substância-induzida com início durante abstinência.
O termo "redução de gordura corporal significa perda de umaparte de gordura corporal.
A fórmula para o índice de Massa Corporal (BMI) é [peso em Ii-bras + altura em polegadas + altura em polegadas] χ 703. Pontos de corte deBMI para adultos humanos são um número fixo, a despeito da idade ou se-xo, usando as seguintes diretrizes: adultos humanos com peso excessivotêm um BMI de 25,0 a 29,9. Adultos humanos obesos têm um BMI de 30,0ou mais. Adultos abaixo do peso têm um BMI de menos de 18,5. Uma faixade peso corporal normal para um adulto é definida como um BMI entre 18,5e 25. Pontos de corte de BMI para crianças abaixo de 16 anos são definidosde acordo com os percentuais: peso excessivo é definido como um BMI paraa idade maior do que >85 por cento e obesidade é definida como um BMIpara a idade > 95 por cento. Estar abaixo do peso é um BMI para a idade <5por cento. Uma faixa de peso corporal normal para uma criança é definidacomo um BMI acima de 5 por cento e abaixo de 85 por cento.
O termo "preparado farmacêutico combinado", conforme essetermo é usado aqui, significa que os ingredientes ativos, por exemplo, rimo-nabant e um inibidor de DPP-IV, de preferência LAF237, são ambos admi-nistrados a um paciente como entidades distintas, quer simultânea, concor-rente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em quetal administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos doiscompostos no corpo, de preferência ao mesmo tempo. Como um exemplo,uma combinação não fixa seria duas cápsulas, cada uma contendo um in-grediente ativo, onde a finalidade é ter o paciente obtendo tratamento comambos os ingredientes ativos juntos no corpo.
O termo "oxidação de ácido graxo" se refere à conversão de áci-dos graxos (por exemplo, oleato) em corpos de cetona.
O termo "modular" significa induzir a qualquer alteração, incluindoaumento ou diminuição (por exemplo, um modulador de oxidação de ácidograxo aumenta ou diminui a taxa de oxidação graxa, um modulador de umreceptor inclui agonistas e antagonistas do receptor).
O termo "células musculares" se refere às células derivadas dascélulas predominantes do tecido muscular. Células musculares podem serrecentemente isoladas de tecido muscular ou linhagens de células estabele-cidas.
O termo "perda de peso" se refere à perda de uma parte do pesocorporal total.
O termo "tratar" ou "tratamento" abrange a faixa completa de efei-tos terapeuticamente positivos associados à medicação farmacêutica, inclu-indo redução de, alívio de e melhora dos sintomas ou enfermidade a qualafeta o organismo.
De preferência, as quantidade terapeuticamente eficazes conjun-tas dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente invençãopodem ser administradas simultânea ou seqüencialmente em qualquer or-dem, por exemplo, separadamente (preparado farmacêutico combinado) ouem uma combinação fixa.
Sob determinadas circunstâncias, fármacos com diferentes me-canismos de ação podem ser combinados. Contudo, consideração apenasde qualquer combinação de fármacos tendo diferentes modos de ação, masatuando em campo similar, não leva necessariamente à combinações comefeitos vantajosos.
Mais surpreendente de tudo é o achado experimental de que aadministração combinada de um inibidor de DPP-IV de acordo com a pre-sente invenção ou, em cada caso, uma forma farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, resulta não apenas em um efeito terapêutico benéfico, especial-mente um de potencialização ou sinergístico. Independente do mesmo, be-nefícios adicionais resultantes de tratamento combinado podem ser obtidos,tais como prolongamento surpreendente de eficácia, uma variedade maisampla de tratamento terapêutico e efeitos benéficos surpreendentes sobredoenças e condições associadas ao diabetes (por exemplo, menos apetite,menos ganho de peso ou menos efeitos colaterais cardiovasculares).
As doenças, distúrbios ou condições relacionadas ao diabetes,particularmente diabetes mellitus do tipo 2 incluem, mas não estão limitadasa, nefropatia diabética, retinopatia diabética e neuropatia diabética, degene-ração macular, doença cardíaca coronariana, enfarte do miocárdio, cardio-miopatia diabética, morte de células do miocárdio, doenças da artéria coro-nária, doença da artéria periférica, derrame, isquemia de membros, resteno-se vascular, ulcerações dos pés, disfunção endotelial e/ou aterosclerose.
Outros benefícios são que doses menores dos fármacos indivi-duais a serem combinados de acordo com a presente invenção podem serusados para reduzir a dosagem, por exemplo, aquelas dosagens necessá-rias não apenas freqüentemente serão menores, mas também são aplicadasmenos freqüentemente ou podem ser usadas de forma a diminuir a incidên-cia de efeitos colaterais. Isso está de acordo com os desejos e requisitos dospacientes a serem tratados.
Por exemplo, sabe-se que a combinação de acordo com a pre-sente invenção proporciona benefício especialmente no tratamento de paci-entes diabéticos, por exemplo, reduzindo o risco de eventos cardiovascula-res negativos, reduzindo o risco de efeitos colaterais, controlando o aumentode peso (em pacientes diabéticos) ou em pacientes sofrendo de distúrbio(s)de motilidade, sensibilidade e/ou secreção gastrointestinal alterada.
Em vista da dose reduzida do inibidor de DPP-IV ou antagonistade CB1 usado de acordo com a presente invenção, há um perfil de seguran-ça considerável da combinação, tornando-a adequada para terapia de pri-meira linha.A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção,conforme descrito aqui antes e aqui depois, pode ser usada para uso simul-tâneo ou uso seqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou comouma combinação fixa.
Método ou uso, conforme descrito acima, em que o inibidor deDPP-IV e o antagonista de CB1 são administrados na forma de uma combi-nação da presente invenção, tal como uma combinação fixa ou preparadocombinado ou kit de partes.
"Kit-de-partes", combinação, método ou uso, conforme descritoaqui, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina e em que o antagonista deCB1 é, de preferência, selecionado do grupo consistindo de Rimonabant,AM-630, AM251, AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV326 ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
"Kit-de-partes", combinação, método ou uso conforme descritoacima, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina e em que o antagonistade CB1 é rimonabant ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitáveldos mesmos.
De acordo com a invenção, quando os inibidores de DPP-IV e osantagonistas de CB1 são administrados juntos, tal administração pode serseqüencial ou simultânea com o tempo, o método simultâneo sendo geral-mente preferido. Para administração seqüencial, o inibidor de DPP-IV e oantagonista de CB1 podem ser administrados em qualquer ordem. Geral-mente, é preferido que tal administração seja oral. É especialmente preferidoque a administração seja oral e simultânea. Contudo, se o indivíduo que estásendo tratado é incapaz de engolir ou absorção oral é, de outro modo, preju-dicada ou indesejável, administração parenteral ou transdérmica serão apro-priadas. Quando o inibidor de DPP-IV e o antagonista de CB1 são adminis-trados seqüencialmente, a administração de cada um pode ser através domesmo método ou através de métodos diferentes.
Um outro aspecto da presente invenção é um kit para a preven-ção de, retardo de progressão de, tratamento de uma doença ou condiçãode acordo com a presente invenção compreendendo:(a) uma quantidade de pelo menos um inibidor de DPP-IV ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em umaprimeira forma de dosagem unitária;
(b) uma quantidade de pelo menos um antagonista de CB1 ou,em cada caso, onde apropriado, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo em uma segunda forma de dosagemunitária; e
(c) um recipiente para conter as referidas primeira, segunda,etc. formas unitárias.
Em uma variação da mesma, a presente invenção se refere, damesma forma, a um "kit-de-partes", por exemplo, no sentido de que os com-ponentes a serem combinados de acordo com a presente invenção podemser dosados independentemente ou através de uso de diferentes combina-ções fixas com quantidades distintas dos componentes, isto é, simultanea-mente ou em diferentes pontos de tempo. As partes do kit de partes podem,então, por exemplo, ser administradas simultânea ou cronologicamente es-paçadas, isto é, em diferentes pontos de tempo e com intervalos de tempoiguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. De preferência, osintervalos de tempo são escolhidos de modo que o efeito sobre a doença oucondição tratada quando de uso combinado das partes é maior do que o e-feito que seria obtido através de uso de apenas qualquer um dos componentes.
A presente invenção, assim, também se refere a um kit de partescompreendendo:
(a) uma quantidade de um inibidor de DPP-IV ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo em uma primeira formade dosagem unitária;
(b) uma quantidade de pelo menos um antagonista de CB1 ou,em cada caso, onde apropriado, um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo,
na forma de duas ou três ou mais unidades distintas dos compo-nentes (a) a (b), especialmente para a prevenção de, retardo de progressãode, tratamento de uma doença ou condição de acordo com a presente in-venção.
A invenção, além disso, se refere a uma embalagem comercialcompreendendo a combinação de acordo com a presente invenção juntocom instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
Em uma modalidade preferida, o produto (comercial) é uma em-balagem comercial compreendendo, como ingredientes ativo, a combinaçãode acordo com a presente invenção (na forma de duas ou três ou mais uni-dades distintas dos componentes (a) ou (b), junto com instruções para seuuso simultâneo, separado ou seqüencial ou qualquer combinação dos mes-mos, no retardo de progressão ou tratamento das doenças conforme men-cionado aqui.
Todas as preferências mencionadas aqui se aplicam à combina-ção, composição, uso, método e tratamento, "kit de partes" e embalagemcomercial da invenção.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refere:
1. ao uso de um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a preven-ção, retardo de progressão ou tratamento de distúrbios de apetência, distúr-bios de abuso de substância ou redução de gordura corporal;
2. um método para a prevenção de, retardo de progressão de,tratamento de distúrbios de apetência e/ou distúrbios de abuso de substan-cia e/ou redução de gordura corporal compreendendo administração, a umanimal de sangue quente, incluindo o homem, que precisa do mesmo, deuma quantidade eficaz de um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo farmaceuticamente a-ceitável adicional;
3. uma composição farmacêutica para a prevenção de, retardo deprogressão de, tratamento de distúrbios de apetência e/ou distúrbios de a-buso de substância compreendendo um inibidor de DPP-IV ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo;
e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.Esses preparados farmacêuticos são para administração enteral,tal como oral, e também retal ou parenteral, a homeotérmicos, com os pre-parados compreendendo o composto farmacológico ativo sozinho ou juntocom substâncias auxiliares farmacêuticas comuns. Por exemplo, os prepa-rados farmacêuticos consistem de cerca de 0,1% a 90%, de preferência decerca de 1% a cerca de 80% do composto ativo. Preparados farmacêuticospara administração enteral ou parenteral, e também ocular, estão, por e-xemplo, em formas de dose unitária, tais como comprimidos revestidos,comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas. Esses são pre-parados de uma maneira que é conhecida per se, por exemplo, usando pro-cessos de mistura, granulação, revestimento, solubilização ou liofilizaçãoconvencionais. Assim, preparados farmacêuticos para uso oral podem serobtidos através de combinação do(s) composto(s) ativo(s) com excipientesólidos, se desejado, granulação de uma mistura a qual tenha sido obtida e,se requerido ou necessário, processamento da mistura ou granulado emcomprimidos ou núcleos de comprimido revestido após terem sido adiciona-das as substâncias auxiliares adequadas.
A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tais como modo de administração, espécie homeotérmica, idadee/ou condição individual.
Dosagens preferidas para os ingredientes ativos da combinaçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção são dosagens terapeuti-camente eficazes, especialmente aquelas as quais estão comercialmentedisponíveis.
Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriaaproximada de cerca de 1 mg a cerca de 360 mg é estimada, por exemplo,para um paciente de aproximadamente 75 kg de peso.
A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tais como modo de administração, espécies homeotérmica, idadee condição individual.
O preparado farmacêutico será fornecido na forma de uma formade dosagem unitária adequada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido ecompreendendo uma quantidade, sendo junto com o(s) outro(s) componen-te(s), conjuntamente eficaz, por exemplo, 100 mg ou 50 mg de vildagliptina.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãoconforme descrito aqui antes pode ser usada para uso simultâneo ou usoseqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou como uma combina-ção fixa.
Assim, de acordo com uma outra modalidade, um inibidor deDPP-IV é administrado com um antagonista de CB1, de preferência na formade uma composição farmacêutica fixa compreendendo um carreador, veículoou diluente farmaceuticamente aceitável. Consequentemente, um inibidor deDPP-IV da presente invenção pode ser administrado com um antagonista deCB1 como uma combinação fixa, em qualquer forma de dosagem oral, pa-renteral ou transdérmica convencional.
As doses de inibidor de DPP-IV da fórmula (I) a ser administradoa animais de sangue quente, por exemplo, seres humanos, por exemplo, deaproximadamente 70 kg de peso corporal, especialmente as doses eficazesna inibição da enzima DPP-IV, são de aproximadamente 3 mg a aproxima-damente 3 g, de preferência de aproximadamente 10 mg a aproximadamen-te 1 g, por exemplo, aproximadamente de 20 mg a 200 mg, por pessoa pordia, dividida, de preferência, em 1 a 4 doses únicas as quais podem, por e-xemplo, ser do mesmo tamanho. Usualmente, crianças recebem cerca demetade da dose para adultos. A dose necessária para cada indivíduo podeser monitorada, por exemplo, através de medição da concentração no sorodo ingrediente ativo e ajuste para um nível ótimo. Doses únicas compreen-dem, por exemplo, 10, 40, 50, 100 ou 150 mg por paciente adulto.
A dosagem de vildagliptina está, de preferência, entre 10 e 150mg ao dia, mais preferivelmente entre 25 e 150 mg, 25 e 100 mg ou 25 e 50mg ou 50-100 mg ao dia. Exemplos preferidos de dosagem oral diária são25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ou 150 mg. A aplicação do ingredienteativo pode ocorrer até três vezes ao dia, de preferência uma ou duas vezesao dia.
Os antagonistas de CB1 preferidos mencionados aqui serão for-necidos na forma de uma forma de dosagem unitária adequada, por exem-plo, uma cápsula ou comprimido, e compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz, por exemplo, de cerca de 2 a cerca de 200 mg, con-forme já descrito aqui e na técnica anterior. A aplicação do ingrediente ativopode ocorrer até três vezes ao dia, de preferência uma ou duas vezes aodia. A mesma dosagem preferida é selecionada para as combinações fixas.
Combinação, composição, método ou uso, conforme descrito a-qui, em que o antagonista de CB1 ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo é administrado em uma quantidade entre 5 e 80 mg ou entre 5 e 20mg ao dia.
Dosagens diárias de rimonabant requeridas na prática do métododa presente invenção variarão dependendo, por exemplo, do modo de admi-nistração e da gravidade da condição a ser tratada. Conforme indicado, adose diária está na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg, por exemplo, de5 a 50 mg ou de 5 a 20 mg de agente ativo para uso oral, convenientementeadministrados uma vez ou em dosagens divididas.
Doses correspondentes podem ser tomadas, por exemplo, pelamanhã, ao meio-dia ou ao anoitecer.
Em um aspecto preferido, a invenção se refere a um "kit-de-partes", combinação, uso ou método, conforme descrito aqui, compreenden-do ou em que a administração diária está:
i) entre 25 e 150 mg ou entre 50 e 100 mg de vildagliptina e
ii) entre 5 e 50 mg ou entre 5 e 20 mg de rimonabant, ou, emqualquer caso, um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em um aspecto preferido, a invenção se refere a um "kit-de-partes", combinação, uso ou método, conforme descrito aqui, compreenden-do ou em que a administração diária está:
i) 50, 100 ou 150 mg de vildagliptina e
ii) 5, 10 ou 20 mg de rimonabant, ou, em qualquer caso, um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos.
De preferência, no caso de combinações livres, preferidas sãoaquelas dosagens para produtos lançados que foram aprovados e que têmsido comercializados.
Especialmente preferidas são combinações em baixas doses.
Para ilustrar adicionalmente a invenção, mas não à guisa de limi-tação, os exemplos a seguir são proporcionados.
A) MÉTODOS DE BIOENSAIO PARA AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DECOMPOSTOS E TERAPIAS COMBINADAS SOBRE O APETITE. REDU-ÇÃO DE GORDURA CORPORAL, PESO CORPORAL E METABOLISMODE LIPÍDIO
A(s) dose(s) administrada(s) ao animal é(são) suficiente(s) paradeterminar se os compostos ou terapia combinada tem um efeito desejado,por exemplo, sobre o apetite, peso corporal, gordura corporal e/ou oxidaçãode ácido graxo com o tempo. Tal(is) dose(s) pode(m) ser determinada(s) deacordo com a eficácia do(s) composto(s) candidato(s) empregado(s) em par-ticular e a condição do animal, bem como o peso corporal ou área de super-fície do animal. O tamanho da(s) dose(s) também será determinado pelaexistência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos queacompanham a administração de um composto candidato ou combinação; aLD50 do composto candidato ou combinação; e os efeitos colaterais docomposto candidato ou combinação em várias concentrações. Dependendodo composto ou combinação e dos fatores acima, por exemplo, a(s) dosa-gem(ens) de teste inicial(is) pode(m) oscilar, por exemplo, de 0,1-50 mg porkg, de preferência 1-25 mg por kg, mais preferivelmente 1-20 mg por kg depeso corporal para cada um dos compostos ou combinação. A determinaçãode relações de dose-resposta é bem conhecida por aqueles habilitados natécnica.
Animais de teste podem ser, por exemplo, mamíferos obesos ounormais (por exemplo, seres humanos, primatas, porcos-da-índia, ratos, ca-mundongos ou coelhos). Ratos adequados incluem, mas não estão limitadosa, ratos Zucker. Camundongos adequados incluem, mas não estão limitadosa, por exemplo, ALS/LtJ, C3. SW-H-2b/SnJ, (NON/LtJ χ NZO/HIJ)F1,NZO/H1J, ALR/LtJ, NON/LtJ, KK.Cg- AALR/LtJ, NON/LtJ, KK.Cg-Ay/J,B6. H RS(BKS)-C pefat/+, B6.129P2-Gcktm/Efr, B6.V-Lepob, BKS.Cg-m+/+Leprdb e C57BL/6J com Obesidade Dieta-lnduzida.
A) AVALIAÇÃO DOS EFEITOS SOBRE O APETITE. INCLUINDO CONSU-MO DE ALIMENTO.
O efeito dos compostos candidatos e combinações, isto é, inibi-dores de DPP-IV (vildagliptina) e antagonistas de CB1 (rimonabant) ou com-binação de tais compostos sobre o apetite por uma substância que despertao apetite (por exemplo, açúcar, etanol, uma substância psicoativa, tal comonicotina, narcóticos, opiatos, estimulantes ou depressores do CNS, anxiolíti-cos) pode ser avaliado, por exemplo, através de monitoramento do consumoda substância pelos indivíduos de teste (por exemplo, medindo-se a quanti-dade (por exemplo, pelo volume ou peso) de consumido ou usado ou nãoconsumido e não usado, uso de consumo diário) ou níveis teciduais (por e-xemplo, sangue, plasma) ou níveis de excreção (por exemplo, níveis na uri-na, fezes) da substância que desperta o apetite ou seus metabólitos ou atra-vés de monitoramento de comportamentos que buscam a substância quedesperta o apetite. O efeito dos compostos e combinações sobre o apetitetambém pode ser avaliado através de meios subjetivos, incluindo questioná-rios sobre o apetite ou níveis de ânsias pelos seres humanos. As técnicaspara essas avaliações são bem conhecidas por aqueles habilitados na técni-ca. Os estudos podem ser agudos, subagudos, crônicos ou subcrônicos comrelação à duração de administração e/ou acompanhamento dos efeitos daadministração. Veja também Pat. U.S. N0 6.344.474.
O efeito dos compostos candidatos e combinações, isto é, inibi-dores de DPP-IV (vildagliptina) e antagonistas de CB1 (rimonabant) ou com-binação de tais compostos sobre o apetite por alimento ou na indução dehipofagia ou ingestão reduzida de alimento pode ser diretamente avaliado,por exemplo, através de monitoramento do consumo de alimento dos indiví-duos de teste (por exemplo, medindo-se a quantidade comida ou não comi-da por um indivíduo em termos de peso do alimento ou teor calórico). O efei-to sobre o consumo de alimento pode ser indiretamente medido através demonitoramento do peso corporal. O efeito dos compostos sobre o apetitepode também ser avaliado através de consumo diário de alimento ou meiossubjetivos, incluindo questionários sobre o apetite ou nível de ânsias por ali-mento por seres humanos. As técnicas para essas avaliações são bem co-nhecidas por aqueles habilitados na técnica. Os estudos podem ser agudos,subagudos, crônicos ou subcrônicos com relação à duração de administra-ção e/ou acompanhamento dos efeitos da administração.
B) AVALIAÇÃO DOS EFEITOS SOBRE A REDUÇÃO DE GORDURA COR-PORAL.
Os efeitos sobre a gordura corporal podem ser identificados invivo usando técnicas de bioensaio animal bem conhecidas por aqueles habi-litados na técnica. Redução de gordura corporal é, tipicamente, determinadaatravés de medições diretas da alteração na gordura corporal ou através daperda de peso corporal. A gordura corporal e/ou peso corporal do animal édeterminado antes, durante e após a administração dos compostos candida-tos ou combinações. Compostos de teste (inibidores de DPP-IV (vildaglipti-na) e antagonistas de CB1 (rimonabant)) ou combinações dos mesmos eveículo ou controles calóricos apropriados podem ser administrados atravésde qualquer uma de uma série de vias (por exemplo, a via oral, uma via pa-renteral) a indivíduos experimentais e o peso dos indivíduos pode ser moni-torado durante o curso de terapia. Os indivíduos experimentais podem serseres humanos, bem como animais de teste substitutos (por exemplo, ratos,camundongos).
Alterações na gordura corporal são medidas através de qualquermeio conhecido na técnica tal como, por exemplo, medições das dobras degordura com calibradores, impedância bioelétrica, pesagem hidrostática ouabsorbiometria dupla por raios X. De preferência, animais demonstram pelomenos 2%, 5%, 8% ou 10% de perda de gordura corporal. Alterações nopeso corporal podem ser medidas através de qualquer meio conhecido natécnica tal como, por exemplo, em uma escala portátil, em uma escala digi-tal, em uma escala em balança, em uma escala de base ou uma escala detabela. De preferência, animais demonstram pelo menos 2%, 5%, 10% ou15% de perda de peso corporal. Redução de peso corporal é medida antesde administração do composto candidato ou combinação e em intervalosregulares durante e após tratamento. De preferência, o peso corporal é me-dido a cada 5 dias, mais preferivelmente a cada 4 dias, ainda mais preferi-velmente a cada 3 dias, ainda mais preferivelmente a cada 2 dias, mais pre-ferivelmente todos os dias.
Por exemplo, o efeito dos compostos candidatos e combinaçõessobre a gordura corporal total pode ser determinado tomando-se mediçõesdiretas sobre a gordura corporal de ratos usando calibradores de dobras dapele. A pele sobre as costas, abdômen, peito, partes anterior e posterior daperna do indivíduo pode ser medida com calibradores para obter mediçõesantes de administração do composto de teste e em intervalos diários ou maislongos (por exemplo, a cada 48 horas) durante e após administração decompostos candidatos e combinações. Diferenças nas medições em um oumais dos locais "selecionados" refletem a alteração na gordura corporal totaldo rato. O animal pode ser selecionado de qualquer espécie de teste incluin-do, mas não limitado a, mamíferos, camundongo, um rato, um porco-da-índia ou um coelho. O animal também pode ser um camundongo ob/ob, umcamundongo db/db ou um rato Zucker ou outro modelo animal para uma do-ença peso-associada. Estudos clínicos em seres humanos também podemser conduzidos. Em seres humanos, medições de densidade corporal ouestimativas da gordura corporal percentual também podem ser usadas paraavaliar a redução de gordura corporal.
C) AVALIAÇÃO DOS EFEITOS SOBRE O METABOLISMO DE LIPÍDIO.
Os compostos candidatos e combinações, isto é, inibidores deDPP-IV (vildagliptina) e antagonistas de CB1 (rimonabant) ou combinaçõesde tais compostos também podem ser avaliados com relação a seu efeitosobre o metabolismo de ácido graxo. O efeito dos compostos candidatos ecombinações sobre o metabolismo de ácido graxo pode ser medido atravésde medições de oxidação de ácido graxo em culturas primárias de célulashepáticas conforme ensinado, por exemplo, no pedido de Patente U.S. N0 deSer. 10/112.509 depositado em 27 de Março de 2002 e cedido ao mesmocessionário que o presente pedido e incorporado por referência.
Alterações no metabolismo de ácido graxo podem ser medidas,por exemplo, observando a oxidação de ácido em células de grandes tecidosde queima de gordura tais como, por exemplo, fígado (Beynen e outros, Dia-betes, 28: 828 (1979)), músculo (Chiasson Lab. Anat. of Rat (1980)), cora-ção (Flink e outros, J. Biol. Chem., 267: 9917 (1992)) e adipócitos (Rodbell,J. Biol. Chem., 239: 375 (1964)). Células podem ser de culturas primárias oude linhagens de células. Células podem ser preparadas para culturas primá-rias através de quaisquer meios conhecidos na técnica incluindo, por exem-plo, digestão enzimática e dissecção. Linhagens de células adequadas sãoconhecidas por aqueles na técnica. Linhagens de hepatócito adequadas são,por exemplo, Fao, MH1C1, H-4-II-E, H4TG, H4-II-E-C3, McA-RH7777, McA-RH8994, N1-S1 Fudr, N1-S1, ARL-6, Hepa 1-6, Hepa-1c1c7, BpRcI, taoBpRcI, NCTC clone 1469, PLC/PRF/5, Hep 3B2.1- 7 [Hep 3B], Hep G2[HepG2], SK-HEP-1, WCH-17. Linhagens de células de músculo esqueléticoadequadas são, por exemplo, L6, L8, C8, NOR-10, BLO-11, BC3H1, G-7, G-8, C2C12, P19, Sol8, SJRH30 [RMS 13], QM7. Linhagens de células cardía-cas adequadas são, por exemplo, H9c2(2-1), P19, CCD-32Lu, CCD-32Sk,Girardi, FBHE. Linhagens de adipócitos adequadas são, por exemplo, NCTCclone 929 [derivado da Cepa L; L-929; célula L], NCTC 2071, L-M, L-M(TK-)[LMTK-; LM(tk-)], A9 (derivado negativo APRT e HPRT da Cepa L), NCTCclone 2472, NCTC clone 2555, 3T3-L1, J26, J27-neo, J27-B7, MTKP 97-12pMp97B [TKMp97-12], L-NGC-5HT2, Ltk-11, L-alfa-1b, L-alfa-2A, L-alfa-2C,B82.
A taxa de oxidação de ácido graxo pode ser medida através deoxidação de 14C-oleato em corpos de cetona (Guzmán e Geelen Biochem.J. 287: 487 (1982)) e/ou oxidação de 14C-oleato em CO2 (Fruebis, PNAS,98: 2005 (2001); Blazquez e outros, J. Neurochem, 71: 1597 (1998)). Lipóli-se pode ser medida através de liberação de ácido graxo ou glicerol usandoprecursores rotulados apropriados ou ensaios espectrofotométricos (Serra-deil-Le Gal, FEBS Lett, 475: 150 (2000)). Para análise da oxidação de 14C-oleato em corpos de cetona, células recentemente isoladas ou linhagens decélulas cultivadas podem ser incubadas com ácido 14C-oleico durante umtempo apropriado tal como, por exemplo, 30, 60, 90, 120 ou 180 minutos. Aquantidade de radioatividade de 14C no meio de incubação pode ser medidapara determinar sua taxa de oxidação de oleato. Oxidação de oleato podeser expressa como nmoles de oleato produzidos em χ minutos por g de célu-las. Para análise de lipólise/liberação de glicerol, células recentemente isola-das ou linhagens de células cultivadas podem ser lavadas, então, incubadasdurante um tempo apropriado. A quantidade de glicerol liberado no meio deincubação pode proporcionar um índice para lipólise.
D) SELEÇÃO DE ATIVIDADE PELO RECEPTOR DE CANABINOIDE.
Uma variedade de meios podem ser usados para selecionar ati-vidade do receptor canabinoide CB1 de forma a identificar os compostos deacordo com a invenção. Uma variedade de tais métodos são ensinados naPat. U.S. N0 5.747.524 e Pat. U.S. N0 6.017.919.
E) MÉTODOS DE BIOENSAIO PARA AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DECOMPOSTOS E TERAPIAS COMBINADAS SOBRE MAL DE ALZHEIMER.MAL DE PARKINSON, DISTÚRBIOS COGNITIVOS. PROBLEMAS DA ME-MÓRIA E CAPACIDADE DE APRENDIZADO
A atividade farmacológica dos compostos, isto é, inibidores deDPP-IV (vildagliptina) e antagonistas de CB1 (rimonabant) e combinações detais compostos de acordo com a invenção no aperfeiçoamento de funçãocognitiva pode, por exemplo, ser avaliada usando testes conhecidos por a-queles habilitados na técnica, tais como testes psicométricos padronizados(por exemplo, escala de memória de Wechsler, a Escala de Inteligência emAdultos de Wechsle, Matrizes Progressivas Padrão de Raven, Teste de Ha-bilidades Mentais em Adultos de Schaie-Thurstone), testes neuropsicológi-cos (por exemplo, Luria-Nebraska), autoavaliações metacognitivas (por e-xemplo, Questionário de Meta-memória), testes de seleção visual-espacial(por exemplo, Figuras de Poppelreuter, Reconhecimento de Relógio, Dese-nho de Honeycomb e Cancelamento), testes de seleção cognitiva (por e-xemplo, Miniteste de Estado Mental de Folstein) e testes de tempo de rea-ção. Tais testes padronizados, conforme listado acima, são descritos emRuoppila, I. e Suutama, T. (1997) Scand. J. Soe. Med. Supl. 53, 44-65 e ser-vem como exemplos, a referida referência é incorporada em sua totalidadeaqui. O termo "função cognitiva" inclui as funções avaliadas através de qual-quer um de tais testes.
Um protocolo clínico mostrou o efeito positivo da combinação dainvenção para tratamento do desenvolvimento de mal de Alzheimer é descri-to no pedido de patente WO 2004/082706 nas páginas 31-37, o qual é incor-porado aqui por referência.
Os exemplos 2-4 descritos no pedido de patente W02005009349descrevem um outro protocolo para avaliar a atividade dos compostos ecombinações da presente invenção para tratar ou prevenir síndrome X, malde Alzheimer e mal de Parkinson1 o qual é incorporado aqui por referência.
Outros testes padrão para desempenho cognitivo, por exemplo, aEscala de Avaliação de Mal de Alzheimer (ADAS- cog) são descritos por Do-raiswamy (Neurology. Junho de 1997; 48(6): 1511-7) e nas patentesUS20040024043 e US 6369046. A ADAS-cog é um instrumento multi-itempara medição de desempenho cognitivo o qual inclui elementos de memória,orientação, retenção, raciocínio, linguagem e rotina. A US20040024043 des-creve também um modelo de teste in vivo em roedores no exemplo 5 e umDesign de Estudo Clínico no exemplo 9. Outro Design de Estudo clínico édescrito pela US 6369046 (exemplo 1), a qual é incorporada aqui por refe-rência.
Um outro protocolo in vivo útil o qual pode ser usado para mos-trar que inibidores de DPP-IV podem melhorar a função cognitiva é descritona Patente Européia N0 1310258 (exemplos 5-8), a qual é incorporada aquipor referência.
EXEMPLO 1
Os efeitos das combinações aqui descritas, isto é, compreenden-do inibidores de DPP-IV, tal como vildagliptina, e antagonistas de CB1, talcomo rimonabant, em um modelo de mal de Parkinson são investigados emcamundongos. Camundongos machos C57/BL6 são injetados uma vez aodia durante 7 dias com MPTP (30 mg/kg, i.p.). Vildagliptina e/ou rimonabantsão administrados uma ou duas vezes ao dia durante 14 dias. No dia 28, osestriatos são removidos, homogeneizados em ácido perclórico e centrifuga-dos. O sobrenadante é removido e analisado com relação à dopamina e ou-tras monoaminas, tal como serotonina, através de HPLC de fase reversa edetecção eletroquímica. Atividade anti-Parkinson da combinação de vilda-gliptina e vildagliptina é avaliada em comparação com a mono-terapia comvildagliptina ou rimonabant sozinhos.
EXEMPLO 2 - TRATAMENTO. PREVENÇÃO OU RETARDO DE DANOCOGNITIVO ASSOCIADO. POR EXEMPLO. AO DIABETES. MAL DE AL-ZHEIMER OU MAL DE PARKINSON
Um também de 50 mg de vildagliptina ou 20 mg de rimonabantou uma combinação de 50 mg de vildagliptina e 20 mg de rimonabant sãoadministrados diariamente com água a indivíduos que precisam de tal trata-mento. O estado cognitivo do indivíduo é monitorado periodicamente usandoo MMSE (Mini Exame de Estado Mental (MMSE) com normas ajustadas pa-ra a idade e educação (Folstein e outros, J. Psych. Res., 12 (1975), 196-198,Anthony e outros, Psychological Med.' 12 (1982), 397-408; Cockrell e outros,Psychopharmacology, 24 (1988), 689-692; Crum e outros, J. Am. Med. As-soc'n. 18 (1993), 2386-2391) ou ferramenta similar.
EXEMPLO 3 - TRATAMENTO PARA PREVENÇÃO OU RETARDO DO INI-CIO DE MAL DE ALZHEIMER. POR EXEMPLO. EM UM INDIVÍDUO EXI-BINDO DANO COGNITIVO BRANDO
Um indivíduo tendo, por exemplo, dano cognitivo brando, é identi-ficado usando o MMSE ou ferramenta diagnostica similar, por exemplo, A-DAS-cog.
Um comprimido de 50 mg de vildagliptina ou 20 mg de rimona-bant ou uma combinação de 50 mg de vildagliptina e 20 mg de rimonabantsão administrados diariamente com água ao referido indivíduo.
O indivíduo é monitorado periodicamente usando o MMSE ouferramenta similar, por exemplo, ADAS-cog., para avaliar a evolução de Malde Alzheimer e o dano cognitivo. O indivíduo também é monitorado com re-lação aos sintomas clínicos de demência.
F. DETERMINAÇÃO DAS DOSAGENS DE TERAPIA COMBINADA
Dosagens preferidas do antagonista de CB1 e inibidor de DPP-IVa serem usadas em terapia combinada podem ser determinadas experimen-talmente primeiro conduzindo estudos de dose-resposta separados para oantagonista de CB1 e o inibidor de DPP-IV a serem usados. Métodos pararealização de tais estudos de dose-resposta em uma espécie de teste ou naespécie do indivíduo em questão (por exemplo, um ser humano) são bemconhecidos por aqueles habilitados na técnica. O ponto final do estudo é, depreferência, selecionado de acordo com o efeito ou ponto final de interesse(por exemplo, redução de apetite, perda de peso, redução de gordura corpo-ral, alterações no metabolismo de lipídio, comportamento alterado de buscapor alimento) ou a dose-resposta do mecanismo de ação subjacente (porexemplo, ativação ou antagonismo do receptor). Alternativamente, as rela-ções de dose-resposta estabelecidas podem ser usadas se um agente já ébem caracterizado com uma dose-resposta. Métodos de bioensaio preferi-dos incluem aqueles descritos acima e aqueles apresentados nos Exemplos.
EXEMPLO 4 - OS EFEITOS COMBINADOS DO AGONISTA INVERSO DORECEPTOR CB1 RIMONABANT E INIBIDOR DE DPP-4. POR EXEMPLO,VILDAGLIPTINA, SOBRE O PESO CORPORAL, INGESTÃO DE ALIMEN-GLICEMIA. NÍVEIS DE GLP-1 E LIPÍDIOS NO PLASMA EM RATOSZUCKER FA/FA
O agonista inverso do receptor CB1 rimonabant em si mostra umaredução no peso corporal com uma diminuição na ingestão de alimento einibidor de DPP-4 (vildagliptina) sozinho melhora a glicemia, preservando osefeitos da incretina. Quando fornecidos em combinação, esses dois agentespodem interagir para produzir um efeito intensificado sobre a glicemia, lipí-dios no plasma e/ou peso corporal e ingestão de alimento que pode serquantificada como de natureza aditiva ou sinergística.
Foi mostrado que o agonista inverso do receptor CB1 recente-mente desenvolvido rimonabant (Sanofi-Aventis) é altamente eficaz paraproduzir redução de peso corporal em clínicas. Em estudos pré-clínicos, orimonabant foi eficaz na reversão de obesidade dieta-induzida através dediminuição do peso corporal, ingestão de alimento e através de regulaçãodos lipídios em circulação e equilíbrio de energia.O objetivo do presente estudo é avaliar se há qualquer interaçãoentre um agonista inverso do receptor CB1, por exemplo, rimonabant e inibi-dores de DPP-4, por exemplo, vildagliptina, que pode produzir um aperfeiço-amento do controle glicêmico e regulação de peso corporal. Além disso, oestudo avaliou se há um efeito combinado sobre a sensibilidade aperfeiçoa-da à insulina e lipídios no plasma. A 'linha cruzada' entre o receptor CB1central e perifericamente localizado com os níveis de incretina endógenaaumentada que atuam no eixo entero-insular pode levar a alterações meta-bólicas em virtude de uma interação entre as duas vias.
O presente estudo é realizado em ratos Zucker fa/fa machos re-sistentes. Grupos de ratos são tratados uma vez ao dia durante 19 dias comveículo, 2 doses de rimonabant apenas, 1 dose de inibidor de DDP-4 vilda-gliptina apenas ou 2 doses de rimonabant e vildagliptina em combinação. Osratos são monitorados com relação a alterações no peso corporal, ingestãode alimento, tolerância a glicose, efeito sobre os níveis de GLP-1, efeitoscolaterais, tais como efeitos gastrointestinais, e excursão de lipídio no plas-ma, conforme descrito abaixo. Além disso, exposição ao fármaco no plasmafoi medida no final do tratamento. Alternativamente, na experiência abaixo,vildagliptina é substituída por 1-[(2-adamantil)amino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina (descrita no pedido de patente W09819998A2 - exemplo 47).
DESIGN DE ESTUDO E PROTOCOLO DETALHADO:
PROTOCOLO DE ESTUDO:
Animais: Ratos Zucker fa/fa machos de dez semanas de idadesão mantidos sob uma dieta da ração regular (D12492) ad Iibitum desde suachegada até o final do estudo. Os ratos são alojados em um por gaiola emum ciclo de luz invertido (9:45 da manhã a 9:45 da noite), sob o protocolo 05DB0062 da ACUC. Após uma semana da chegada, todos os ratos (a 11 se-manas de idade) são agrupados conforme seus pesos corporais e tratadosde acordo com suas atribuições de grupo (Tabela 1). Existem dois grupos decada grupo que são tratados 24 h separadamente durante todo o estudo(grupo 1: animais #1-4, grupo 2: animais # 5-8).(A). TABELA 1 ATRIBUIÇÕES DE GRUPO
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Vildagliptina
Rimonabant = NVP-XSA007-AA-3(forma de sal): os fánnacos sãodissolvidos com MC a 1% e, de preferência, o mesmo é usado para a formu-lação combo. Soluções de dosagem são preparadas a cada semana.
FLUXOGRAMA DO ESTUDO:
Dosagem diária, peso corporal & ingestão de alimento
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1. PRÉ-CONDICIONAMENTO E ESCOLHA DE RATOS : DIA -1
Os pesos corporais e amostras de sangue da cauda foram toma-dos na manhã do dia 1. Valores de glicose no sangue são determinados (viaum glicômetro) e os ratos são escolhidos de acordo com seu peso corporal eníveis de glicose.
2. DOSAGEM: DIAS 1 A 19
Os animais foram dosados oralmente (a 5 ml/kg) durante 19 diasuma vez ao dia 1 h antes de iniciar o ciclo escuro (antes de 9:45 da manhã),com veículo, rimonabant ou Vildagliptina apenas ou em combinação, con-forme mostrado na Tabela 1.
3. TESTES FUNCIONAIS:
a. Medições de peso corporal diário e ingestão de alimento:Peso corporal e ingestão de alimento são medidos diariamentedurante o estudo antes de administração de fármaco.
b. Parâmetros de níveis basais no dia 1: Glicose no sangue basallivremente alimentado é medida e amostras de plasma são coletadas viasangue da cauda para determinar insulina, glucagon, GLP-1, FFA, TG, TC1adiponectina antes de dosagem no dia 1.
c. Teste de tolerância à glicose oral (OGTT) é realizado no dia 6e no dia 15. Ratos são submetidos a jejum durante a noite e, 1 h após admi-nistração de fármaco, aos ratos é fornecida uma carga oral de glicose (1g/kg). A glicose no sangue e amostras de plasma são coletadas via sangueda cauda a O, 5, 10, 15, 30, 60, 120 e 180 min pós-carga de glicose paramedição de GLP-1, insulina e glucagon. Além disso, a 0 min, amostras deplasma são coletadas para medições de FFA, TG, TC.
d. Análise de plasma nos dias 19-20: No dia 19, amostras deplasma são coletadas via sangue da cauda a 0 (exatamente antes de dosa-gem de fármaco), 1, 2, 4, 8 e 24 h (dia 20) para medição da concentração defármaco no plasma. A atividade de DPP-4 no plasma (5 uL) é medida nosmesmos pontos de tempo. Os níveis de GLP-1 no plasma são medidos nodia 19 a 0 (exatamente antes de dosagem), 1h (esse ponto de tempo está adireita no início do ciclo de alimento/escuro a 9:45 da manhã), 1,5 h e 2 hapós dosagem de fármaco.
4. Necrópsia Terminal: dia 20: Vinte e quatro horas após a últimadose (dia 20), amostras de plasma foram coletadas via sangue da caudapara glicose, insulina, GLP-1 glucagon, FFA, TG, TC, adiponectina. Apóscoleta de sangue da cauda, os ratos sofreram eutanásia com CO2 (4 mindepois) e amostras de plasma foram coletadas via punção cardíaca paraanálise de AMP (outros parâmetros hormonais, marcadores de segurança nofígado e rim no plasma). Urina é coletada para análise (AMP). Os pesos dofígado e reservas de gordura epididimal tomadas em tecidos são congeladas(para análise de TK, se necessário).
Resultados: Esse estudo confirma aqui os efeitos inesperadosdescritos das combinações descritas aqui.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhesconsideráveis com referência a determinadas versões preferidas da mesma,outras versões são possíveis sem se desviar do espírito e escopo das ver-sões preferidas contidas aqui. Todas as referência e Patentes (U.S. e outras)mencionadas aqui são aqui incorporadas por referência em sua totalidadecomo se apresentado aqui em totalidade.

Claims (30)

1. Combinação compreendendo:i) um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo eii) pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:i) um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo eii) pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.e pelo menos um veículo far-maceuticamente aceitável adicional.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, na formade um preparado combinado ou uma combinação fixa.
4. Uso de uma combinação compreendendo:i) um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo eii) pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo para a fabricação de um me-dicamento para a prevenção, retardo de progressão ou tra-tamento de, doenças e distúrbios que podem ser inibidosatravés de inibição de DPP-IV1 distúrbios de apetência oudistúrbios de abuso de substância.
5. Método para o preparo de, retardo de progressão de, trata-mento de, doenças e distúrbios que podem ser inibidos através de inibiçãode DPP-IV, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substânciacompreendendo administração, a um animal de sangue quente, incluindo ohomem, que precisa do mesmo, de uma quantidade conjuntamente eficaz deuma combinação de um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo com pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um veículo farmaceuti-camente aceitável adicional.
6. Método ou uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em queo distúrbio ou condição é selecionado de metabolismo deficiente de glicose,condições de tolerância prejudicada à glicose, condições de glicose noplasma em jejum deficiente, diabetes, particularmente diabetes mellitus dotipo 2, obesidade, retinopatia diabética, nefropatia diabética, neuropatia dia-bética, ulcerações dos pés, doenças ou condições associadas ao diabetes,mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer, demência, demênciasenil, demência do tipo Alzheimer ou deficiência cognitiva branda, déficitscognitivos associados à esquizofrenia, função cognitiva deficiente associadaao mal de Alzheimer, função cognitiva deficiente associada ao mal de Par-kinson, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância ou pararedução de gordura corporal.
7. Método ou uso de acordo com a reivindicação 6, em que a do-ença ou condição é selecionada de obesidade, diabetes, diabetes do tipo 2,IGT, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer e distúrbios de ape-tência.
8. Método ou uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em quea doença ou condição é selecionada de obesidade, diabetes, IGT, diabetesdo tipo 2, mal de Parkinson, esquizofrenia, mal de Alzheimer, aterosclerose,morbidade cardiovascular aumentada; doenças cérebro-vasculares em ex-cesso; mortalidade cardiovascular aumentada e morte súbita; enfarte do mi-ocárdio, hiperlipidemia, dislipidemia, doenças ou distúrbios gastrointestinaisou distúrbios de apetência.
9. Método ou uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, paramodulação de hiperlipidemia, para modulação de condições associadas àhiperlipidemia e/ou para diminuição dos níveis de VLDL, LDL e Lp(a) em ummamífero.
10. Método ou uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, para aprevenção ou retardo de progressão de diabetes do tipo 2.
11. Método ou uso de acordo com as reivindicações 4 ou 5 paraa prevenção de diabetes do tipo 2 em pacientes sofrendo de metabolismodeficiente de glicose, tolerância deficiente à glicose (IGT) ou glicose noplasma em jejum deficiente.
12. Método ou uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, parasuprimir o apetite aumentado associado à abstinência de nicotina ou tabaco.
13. Método ou uso de acordo com a reivindicação 4 ou 5, pararedução de gordura corporal.
14. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes em que o inibidor de DPP-IV é selecionadode (S)-1 -{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina, vil-dagliptina, Sitagliptina, GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-iso-butil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida ou, em cada caso,um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptinaou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
16. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o antagonista de CB1 é selecionadodo grupo consistindo de CP-945598, rimanobant, LY-320135, AM251,AM281 e SVL326 ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.
17. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o antagonista de CB1 é rimanobantou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Uso de um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para a preven-ção, retardo de progressão ou tratamento de doenças e distúrbios selecio-nados de distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância.
19. Método para a prevenção de, retardo de progressão de, tra-tamento de doenças e distúrbios selecionados de distúrbios de apetência oudistúrbios de abuso de substância compreendendo administração, a um a -nimal de sangue quente, incluindo o homem, que precisa do mesmo, de umaquantidade eficaz de um inibidor de DPP-IV ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
20. Método ou uso como definido na reivindicação 18 ou 19, parasuprimir o apetite associado à abstinência de nicotina ou tabaco.
21. Método ou uso como definido na reivindicação 18 ou 19, pararedução de gordura corporal.
22. Método ou uso como definido em qualquer uma das reivindi-cações 18 a 21, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado de (S)-1-{2-[5-cianopiridin-2-il)amino]etil-aminoacetil)-2-ciano-pirrolidina, vildagliptina, Sita-gliptina, GSK23A, saxagliptina, 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1 -oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida ou, em cada caso, um sal farma-ceuticamente aceitável dos mesmos.
23. Uso ou método de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 18 a 21, em que o inibidor de DPP-IV é vildagliptina ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma.
24. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que vildagliptina ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma é administrado em uma quantidade entre 25 e 150 mg ou entre 50 e 100 mg ao dia.
25. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o antagonista de CB1 ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidadeentre 5 e 80 mg ou entre 5 e 20 mg ao dia.
26. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que rimonabant ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade entre 5 e 40 mg ou entre 5 e 20 mg ao dia.
27. Combinação, método ou uso de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que:i) vildagliptina é administrada em uma quantidade entre 25 e 150 mg ou entre 50 e 100 mg ao dia eii) rimonabant é administrado em uma quantidade entre 5 e-40 mg ou entre 5 e 20 mg ao dia,ou, em qualquer caso, um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
28. Combinação, método ou uso como definido em qualquer umadas reivindicações precedentes, em que:i) 50, 100 ou 150 mg de vildagliptina são administrados ao diaeii) 5, 10 ou 20 mg de rimonabant são administrados ao dia ou,em qualquer caso, um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos.
29. Combinação, método ou uso como definido em qualquer umadas reivindicações precedentes, em que a combinação compreende um ou-tro composto antidiabético.
30. Combinação, método ou uso como definido em qualquer umadas reivindicações precedentes, em que a combinação compreende um ou-tro composto antidiabético o qual é selecionado de glitazona, metformina esulfonilureias.
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