CN111936473A - 1,4-苯并二氮杂-2-酮衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)并且限于结构变体的衍生物。所要求保护的化合物在医学领域中用作镇痛药，用于调节体重(减轻或增加)的厌食或食欲药，用于治疗心理疾病的抗抑郁药和抗焦虑药，以及用于预防和治疗中枢神经系统疾病的抗氧和促智药。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学、药理学和医学，尤其涉及苯并二氮杂化合物，其可用于疼痛治疗(镇痛)、体重调节、医学疾病、强迫症、惊恐发作和其他中枢神经系统疾病的治疗。
背景技术
1,4苯并二氮杂(benzodiazepine)衍生物具有催眠，镇静，抗焦虑，肌松和抗惊厥作用，因此被广泛用于医学领域。用于预防和治疗不同中枢神经系统疾病的不同药物中，包括50多种基于1,4-苯并二氮杂的药物，包括抗焦虑药(安神药)以及催眠药和抗惊厥药。
在过去的20年中，1,4-苯并二氮杂的化学和药理学方面取得了长足的进步：合成了许多新化合物，包括GABAA受体的苯并二氮杂位点的配体，其中一些除具有抗焦虑特性外，还具有镇痛，镇痛作用，抗抑郁，抗缺氧，促智等特性。
尤其是，发现在第三位具有酰胺残基的1,4-苯并二氮杂衍生物具有显着的镇痛活性，并与缓激肽(一种有效的天然止痛剂)的受体具有高亲和力[1,2]。
还已知一些3-取代-1,2-二氢-3Н-1,4-苯并二氮杂-2-酮不仅具有镇痛活性，而且具有厌食，抗抑郁，抗缺氧，促智和其他活性。这些化合物的药理特性是通过与苯二氮卓，胆囊收缩素和缓激肽的受体结合而介导的[3，4，5，6，7]。
因此，合成新的1，4-苯并二氮杂衍生物是创造用于解决相关医学问题的新药的有前途的方法：缓解疼痛，调节体重和治疗中枢神经系统的各种疾病。
不同原因的慢性疼痛以及随之而来的抑郁，焦虑和失眠带来了严重的医学和社会问题。现代镇痛药要么效果不佳(在非甾体类抗炎药的情况下)，要么具有危险的不良反应，在麻醉性镇痛药中尤为突出。
全世界有超过10亿人患有过多的体重和肥胖[8]，这构成了严重的医学问题，因为它增加了罹患糖尿病，心血管疾病和其他疾病的风险。另一方面，在诸如肺结核，癌症，艾滋病等疾病中，瘦弱，食欲不振，体重严重下降的广告，导致厌食症的人数增加[9]。这增加了对体重调节和饮食行为问题的兴趣。
现代药理学的一项重要任务是寻找在严重缺氧条件下增加人类预期寿命和存活率的药物。现有的抗氧和促智药物不能完全满足实用医学的要求。
抑郁症的治疗仍然是高度相关的问题。人群中抑郁症的发病率正在上升，包括带有植物营养成分的隐蔽性抑郁症。根据世界卫生组织的数据，1.1亿人(占人口的3-6％)具有抑郁症的临床显着表现。
在化学结构和药理学上，与所公开的化合物最接近的化合物为1，4-苯并二氮杂-2-酮衍生物，其是本发明的原型，是甲基-2-(7-溴-3-环氧-2-酮氧-5)-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-1-基)乙酸酯，其在乙酸诱导的书写测试中具有镇痛活性，ED50为0.47±0.15mg/kg[10]]：
在某些类型的药理活性中，所公开化合物的类似物1,4-苯并二氮杂-2-酮衍生物为：双氯芬酸钠，在乙酸诱导的书写测试中表现出镇痛活性，ED50为10.0±1.8mg/kg；瘦素激素，可降低食欲和体重，但不具有抗缺氧和抗抑郁活性；抗抑郁药阿米替林，具有有效的抗抑郁作用，但没有抗氧化作用，也不会影响食欲。
发明内容
本发明的目的是通过使用通式I的3-取代的1,2,2-二氢-3，-1,4-苯并二氮杂-2-酮来拓宽药理活性的苯并二氮杂化合物的范围：
作为潜在的药物，具有止痛活性，调节食欲和体重，具有抗缺氧，促智，抗抑郁和抗焦虑的特性。
具体实施方式
通过合成通式I的3-取代的1,2-二氢-3Н-1,4-苯并二氮杂-2-酮来实现该目标，包括其变体：
a)通式Ia的1-取代的3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮；
b)通式为Ib的1-取代的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
实施例1
表1列出了合成的1-取代的3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)。
1-取代的3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)的一般合成方法(编号1-82，表1)。
表1：合成的1-取代的3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)列表
7-硝基-5-苯基-3-丙氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮的合成
将1g(3.367mmol)3-羟基-7-硝基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮放入100ml烧瓶中，50加入100ml无水氯仿，然后加入1.0ml(13.78mmol)亚硫酰氯，将混合物煮沸40分钟，将沉淀物溶解，然后加入5ml无水氯仿。加入1-丙醇。混合物煮沸1小时，用水冲洗(5×5ml)，在旋转蒸发仪上蒸发氯仿。沉淀物从二甲苯结晶。产率为79％，(0.9g)；熔点为220-222℃。
甲基-2-(7-硝基-2-羰基-5-苯基-3-丙氧基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-
1-基乙酸酯(表1中的编号48)的合成
将1g(3.367mmol)7-硝基-5-苯基-3-丙氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮放入一个100ml烧瓶中，40加入100ml二恶烷，然后加入20ml饱和碳酸钾溶液，加入10mg碘化四丁铵，然后加入1.5ml(15.78mmol)甲基溴乙酸酯。将反应混合物在室温搅拌2-3小时。二恶烷在分液漏斗中分离，并在旋转蒸发仪上蒸发。沉淀物从二甲苯结晶。产率为65.0％，(0.9克)；熔点为214-215℃，针状白色至类白色晶体。表1中的化合物编号1-47、49-82的制备方法与此类似。
实施例2
表2列出了通式为Ib的1-取代的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H--苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮。
合成1-取代的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)的通用方法(表2中的83-400号)。
表2：1-取代的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮列表
7-硝基-5-苯基-3-(2-硝基苯基)氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮
(表2中的275)的合成
将1g(3.367mmol)的3-羟基-7-硝基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮放入100ml烧瓶中，50加入1ml无水氯仿，然后加入1.0ml(13.78mmol)亚硫酰氯，将混合物煮沸40分钟，将沉淀溶解，然后加入0.93g(6.73mmol)2-硝基苯胺。混合物煮沸1小时，用水冲洗(5×5ml)，在旋转蒸发仪上蒸发氯仿。沉淀物从乙醇中结晶。产率为64％，(0.9g)；熔点为225-227℃。
甲基-2-(7-硝基-2-氧代-5-苯基-3-(2-硝基苯基)氨基-2,3-二氢-1H-苯并[e]
[1,4]二-a庚-1-基醋酸盐(表2中的278号)的合成
将1g(3.367mmol)的7-硝基-5-苯基-(2-硝基苯基)氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(表2中的275)放入100ml烧瓶中，加入40ml二恶烷，然后加入20ml饱和碳酸钾溶液，加入10mg碘化四丁基铵，然后加入1.5ml(15.78mmol)的溴乙酸甲酯。将反应混合物在室温搅拌2-3小时。二恶烷在分液漏斗中分离，并在旋转蒸发仪上蒸发。沉淀物从二甲苯结晶。产率为65.0％，(0.9克)；熔点为218-220℃，黄色晶体。表2中第83-274、276、277、279-400号化合物的制备方法与此类似)。
实施例3.化合物Ia对中枢和外周苯并二氮杂受体的亲和力
使用放射性受体方法从放射性受体[3x]-氟马西尼(Ro 15-1788)的特异性结合位点竞争性置换其化合物，研究了化合物对中心苯并二氮杂体(CBR)的亲和力。配体置换以1×10-6mol/L的浓度进行。
有关3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)对中枢和外围苯并二氮杂受体的亲和力数据见表3。
表3：3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)对中枢和外围苯并二氮杂受体的亲和力
实施例4.通式I的化合物的镇痛活性的评估
在外周痛模型中对镇痛活性进行评估，该模型基于腹膜内注射乙酸引起的化学性疼痛引起的化学性疼痛，导致腹部肌肉非自愿收缩，称为“扭伤”，并伴有后腿伸展和脊柱弓形。用0.75％的乙酸溶液诱导该写法，该溶液在腹腔内施用0.001-5mg/kg剂量的试验化合物后40分钟腹膜内施用。观察动物20分钟，并计数每只动物的扭动次数。通过化合物与对照组相比减少试验组中扭伤次数的能力来评估镇痛活性，并使用下式表示为百分数：
АА＝(Wcg-Wtg/Wcg)×100％
其中AA：镇痛药活性，以％表示；
Wcg：对照组的平均笔数；
Wtg：测试组中平均笔数。
将测试化合物与参考药物双氯芬酸钠以10mg/kg的剂量进行比较[11]。ED50用Prozorovsky方法计算[12]。
表4：3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)的镇痛活性
如表4中的数据所示，所有研究的3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ia)的衍生物均具有有效的镇痛作用，可抑制动物的扭曲感。1mg/kg的剂量比对照组降低了45-88％。对于Ia的某些衍生物(表4中的编号21、22、44、45、48)，确定了有效剂量ED50，其分别为：0.29±0.025；0.08±0.02；0.07±0.02；0.047±0.014；0.058±0.015。参比药物吲哚美辛的ED50值为：1.50±0.26mg/kg，参比药物双氯芬酸钠的ED50值为10.0±1.8mg/kg。因此，所公开的式Ia化合物比参考药物具有更强的镇痛活性，因为它们具有低得多的ED50值(1-2个数量级)。
1mg/kg剂量的50％以上的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)的衍生物也具有有效的镇痛活性，可抑制动物的扭动(其镇痛活性数据列于表5)。
表5：3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)的镇痛活性
研究3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮的药理活性，对食欲的影响，用体重150-180克的雄性大白鼠和体重18-22克的雄性小白鼠评估其抗缺氧和抗抑郁活性。将实验动物保持标准的实验室饮食和自然采光。对照组动物给予水-吐温悬浮液。将受试化合物与来自Serva的Tween-80混悬。参比药物是购自Sigma-Aldrich的荷尔蒙瘦素，剂量为0.0002mg/kg，以及著名的抗抑郁药阿米替林(1毫升小瓶中的注射溶液，购自俄罗斯的莫斯科内分泌工厂)。以0.2ml/100g大鼠体重的剂量施用测试化合物和水-吐温悬浮液。
实施例5.评估通式Ib化合物对食欲的作用(厌食作用)
使用“厌食”法研究了化合物对大鼠食欲的作用。在实验设备中放置2周，使大鼠适应进食流质食物。然后在实验前一天腹膜内将调理动物的水吐温悬浮液施用于条件动物。40分钟后，让动物接触液体食物，每30分钟记录每只大鼠的食用食物量(毫升)，持续3小时。剥夺2小时后的第二天，对对照组的大鼠腹膜内给予水-吐温悬浮液，而对测试组给予测试物品。40分钟后，让动物接触液体食物，每30分钟记录每只大鼠的食用食物量(毫升)，持续3小时。然后将每只大鼠的所有食物消耗值相加，并与对照值进行比较。对照组每30分钟平均消耗7毫升流质食物。计算出与对照组相比的效果[13]。
表6列出了用“厌食”法评估的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)对大鼠食物消耗的影响。
表6：3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)对大鼠食物消耗的影响
在测试物品中，第194、248和356号化合物(表6)具有厌食作用，与对照组相比，被研究大鼠的食欲和食物消耗分别减少了47％，41％和39％(表6)。
与对照相比，荷尔蒙瘦素使食欲和食物消耗减少了63％。应该注意的是，化合物358(表6)具有吞咽作用，即增加食欲。
实施例6.化合物Ib的抗缺氧活性的评估
使用急性密闭空间缺氧(CSH)模型进行抗缺氧活性的筛选。通过将小鼠置于隔离的密闭室(V为200ml)中来模拟CSH。每组包括10只动物。观察一直持续到动物死亡。通过与对照组的存活时间(以分钟为单位)(100％)评估抗缺氧作用，并根据抗缺氧保护率(Rpr)的计算：(Rpr):Rpr＝Тtg/Тcg，其中Тtg表示为动物平均存活时间测试组；Тcg表示为对照组的平均动物存活时间[11]。
测试化合物相对于参考药物荷尔蒙瘦素的优势在于，除了具有高的抗厌食性活性外，还具有有效的抗缺氧和抗抑郁活性。结果表明，在急性密闭空间模型中，剂量为10mg/kg的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮具有抗缺氧作用小鼠缺氧。在化合物250和357中观察到了最高的功效，与对照组相比，化合物在急性有限空间缺氧期间的小鼠存活时间分别增加了70％和40.5％。参比药物激素瘦素没有抗氧化作用[14]。
实施例7.化合物Ib的抗抑郁活性的评估
使用“Porsolt强迫游泳试验”[15]研究了抗抑郁药的活性，该模型通过强迫小鼠在狭窄的半透明圆柱体中游泳而建立模型，该圆柱体在23-25℃的温度下充满1/3的水。当动物的戏水量最小时，通过减少不动时间来评估抗抑郁作用，以秒或百分比表示。适应2分钟后，记录动物行为4分钟。
在强迫游泳试验中研究式Ib的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮对小鼠不动时间的作用表明，所有受试化合物均以1mg/kg剂量有抗抑郁作用。化合物159和194具有最强的抗抑郁作用，与对照组相比，它们在小鼠中的固定时间分别减少了32％和40％，在1mg/kg剂量下与参考药物阿米替林一样有效(40％)。相对于对照组，0.0002mg/kg剂量的瘦素激素使固定时间仅减少14％，即抗抑郁作用较弱。
进行的研究表明，在通式1b的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H--苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮中，有一些化合物具有强的抗麻醉活性，作为潜在的化合物有待进一步研究药物，调节饮食行为，减少食欲和体重。与参考药物阿米替林和激素瘦素相比，所公开的化合物相对于参考药物的优点是另外存在有效的抗缺氧和抗抑郁活性。
实施例8.化合物Ib的抗焦虑活性的评估
在从饮水机喝水时两个反射(饮用和防御)的冲突中，在冲突情况模型中评估了抗焦虑活性。尽管有电击，但仍通过饮酒次数评估抗焦虑活性[16]。
总体运动活动在露天测试中进行了评估。当动物在空旷的地方(3分钟)时，记录了饲养次数(垂直移动活动)，方格之间的过渡(水平移动活动)和探洞的数目(探索活动)。这些值的总和是一般运动活动[17]。
安定药物用作参考药物。将所有测试化合物和参考药物安定与Tween-80混悬后给药，在实验开始前30分钟剂量为5mg/kg。
1-甲氧基-羰基甲基-3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)的抗焦虑活性及其对一般运动活动的作用见表7。
表7：1-甲氧基-羰基甲基-3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(Ib)的抗焦虑活性
表7表明，编号173、227和281的化合物具有有效的抗焦虑特性，而编号89、317、327、363和399化合物没有镇静特性，他们的一般运动活动值与对照组动物没有统计学差异。
因此，许多合成的化合物–通式I的1，4-苯并二氮杂-2-酮的衍生物，包括通式Ia的化合物和通式Ib的化合物，具有有效的镇痛作用。所公开的化合物可以用作非阿片类镇痛药，用于治疗不同原因和强度的疼痛。同时，与式Ia的化合物不同，在式Ib的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮中，发现了具有高厌食活性的化合物，表现为与对照和参考药物–饱和激素瘦素(0.0002mg/kg)相比，使用“厌食”方法在低剂量0.1-0.05mg/kg的低剂量试验化合物的作用下，大鼠食欲和体重下降。
除了具有抗呕吐活性外，所公开的式Ib化合物还具有抗缺氧，抗抑郁和抗焦虑的特性，这使其与参考药物–饱和激素瘦素和阿米替林不同。因此，式Ib化合物除了用作止痛药外，还可以用于调节体重(增重或减重)作为厌食药或食欲药，将精神障碍作为抗抑郁药和抗焦虑药治疗，以及预防和治疗中枢神经系统疾病用作抗缺氧和促智药物。
引用文献：
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Claims (7)
1.一种具有通式I的1，4-苯并二氮杂-2-酮的衍生物，
并限于结构变体1-6：
条件是：
a)结构1(R1为Br,R4为F),3(R1为OCF3,R4为H),5(R1为NO2,R4为Cl)和6(R1为NO2,R4为F)；其中取代基R2为H、CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2，R3为OAlk、NHAr,其中Alk为C2H5、C3H7、C4H9、(CH2)2OH、(CH2)2OCH3、
Ar为
其中R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3；
b)结构2(R1为Cl,R4为H)，具有取代基R2和R3：
如果R2为H,则R3为OAlk、NHAr,其中：Alk为(CH2)2OCH3,
Ar为
其中R5为m-、p-COCH3、o-、m-、p-F、Br、CF3；
如果R2为CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2,则R3为OAlk、NHAr,其中Alk为C2H5、C3H7、C4H9、(CH2)2OH、(CH2)2OCH3、
Ar为
其中R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3；
c)结构4(R1为NO2,R4为H)，具有下述取代基R2和R3：
如果R2为H,则R3为OAlk、NHAr,其中Alk为(CH2)2OCH3,
Ar为
其中R5为o-,m-,p-COCH3,Cl,F,Br,NO2,CF3；如果R2为CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2,则R3为OAlk、NHAr,其中Alk为C2H5、C3H7、C4H9、(CH2)2OH、(CH2)2OCH3、
Ar为
其中R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3。
2.权利要求1所述的化合物，其为具有通式Ia的1-取代的3-烷氧基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮：
条件是：
a)结构1(R1为Br,R4为F)，3(R1为OCF3,R4为H)，5(R1为NO2,R4为Cl)，6(R1为NO2,R4为F)，其中取代基R2和Alk如下：R2为H、CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2，Alk为C2H5、C3H7、C4H9、(CH2)2OH、(CH2)2OCH3,
b)结构2(R1为Cl,R4为H)，取代基R2和Alk如下：如果R2为H,则Alk为(CH2)2OCH3,
如果R2为CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2、则Alk为C2H5、C3H7、C4H9、(CH2)2OH、(CH2)2OCH3、
c)结构4(R1为NO2,R4为H)，取代基R2和Alk如下：如果R2为H,则Alk为(CH2)2OCH3,
如果R2为CH2COCH3,CH2COOCH3,CH2CONHNH2,则Alk为C2H5,C3H7,C4H9,(CH2)2OH,(CH2)2OCH3,
3.权利要求1所述的化合物，其为具有通式Ib的1-取代的3-芳基氨基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮：
条件为:
a)结构1(R1为Br,R4为F),3(R1为OCF3,R4为H),5(R1为NO2,R4为Cl),6(R1为NO2,R4为F)，取代基R2和Ar如下：R2为H、CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2，Ar为
R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3；
b)结构2(R1为Cl,R4为H)，取代基R2和Ar如下：
如果R2为H,则Ar为
R5为m-,p-COCH3,o-,m-,p-F,Br,CF3；
如果R2为CH2COCH3、CH2COOCH3、CH2CONHNH2,则为
R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3；
c)结构4(R1为NO2,R4为H)，取代基R2和Ar如下：
如果R2为H，则Ar为
R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3；
如果R2为CH2COCH3,CH2COOCH3,CH2CONHNH2,则Ar为
R5为o-、m-、p-COCH3、Cl、F、Br、NO2、CF3。
4.权利要求1-3的化合物作为镇痛药的用途。
5.权利要求3的化合物作为厌食药或食欲药用于体重调节的用途。
6.权利要求3的化合物作为抗抑郁药和抗焦虑药的用途。
7.权利要求3的化合物作为抗氧和促智药物在预防和治疗中枢神经系统疾病中的用途。
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