EA040397B1

EA040397B1 - Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Info

Publication number: EA040397B1
Application number: EA202091309
Authority: EA
Inventors: Виктор Иванович Павловский; Вениамин Абрамович Хазанов; Сергей Александрович Станкевич
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Инновационные Фармакологические Разработки" (Ооо "Ифар")
Priority date: 2017-11-24
Filing date: 2018-12-29
Publication date: 2022-05-27

Description

Область техники

Изобретение относится к органической химии, фармакологии и медицине, в частности к веществам бензодиазепинового ряда, которые могут применяться для лечения болевых синдромов (анальгетики), регуляции веса, лечения психических расстройств, навязчивых состояний, страха и других нарушений функций центральной нервной системы.

Предшествующий уровень техники

Производные 1,4-бензодиазепинов широко используются в медицинской практике, поскольку обладают снотворным, седативным, анксиолитическим, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Так, более 50 фармацевтических субстанций на основе 1,4-бензодиазепинов входят в состав лекарственных средств, которые используются для профилактики и лечения различных расстройств центральной нервной системы в качестве анксиолитиков (транквилизаторов), а также снотворных и противосудорожных средств.

За последние 20 лет в химии и фармакологии 1,4-бензодиазепинов достигнут значительный прогресс: синтезировано большое число новых соединений - лигандов бензодиазепиновых сайтов Г АМКА-рецепторов, некоторые из которых обладают не только анксиолитическими, но также и анальгетическими, анорексигенными, антидепрессантными, антигипоксическими, ноотропными и другими свойствами.

В частности, обнаружено, что производные 1,4-бензодиазепинов, которые содержат в третьем положении амидные остатки, проявляют значительную анальгетическую активность и высокий аффинитет к рецепторам брадикинина - сильного природного альгогена [1, 2].

Известно также, что некоторые 3-замещенные-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-оны проявляют как анальгетическую, так и анорексигенную, антидепрессивную, антигипоксическую, ноотропную и другие виды активности. Фармакологические свойства этих соединений опосредованы их связыванием с бензодиазепиновыми, холецистокининовыми, брадикининовыми рецепторами [3, 4, 5, 6, 7].

Синтез новых производных 1,4-бензодиазепинов открывает, таким образом, перспективы создания новых лекарственных средств, нацеленных на решение актуальных медицинских проблем: снятия болевых синдромов, регуляции веса, лечения различных нарушений центральной нервной системы.

Так, хронические боли различного генеза, а также сопровождающие их депрессия, тревога, бессонница, представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Современные анальгетические препараты или недостаточно эффективны (в случае применения нестероидных противовоспалительных средств), или имеют опасные побочные эффекты, особенно выраженные при применении наркотических анальгетиков.

Более миллиарда людей в мире страдают от избыточного веса и ожирения [8], что представляет собой серьезную медицинскую проблему, поскольку увеличивается риск развития диабета, сердечнососудистых и других заболеваний. С другой стороны, информационная пропаганда похудения, отсутствие аппетита, резкое снижение массы тела при таких заболеваниях, как туберкулез, опухолевые процессы, СПИД, приводит к увеличению числа людей, страдающих анорексией [9]. В связи с этим растет интерес к проблеме регуляции веса и пищевого поведения.

Одной из актуальных задач современной фармакологии также является поиск лекарственных средств, повышающих продолжительность жизни и выживаемость человека в условиях острой гипоксии. Имеющийся арсенал лекарственных средств - антигипоксантов и ноотропов - не полностью отвечает требованиям практической медицины.

Высоко актуальной остается проблема лечения депрессий. Наблюдается количественный рост распространенности депрессивных расстройств в популяции, рост стертых форм с соматовегетативной окраской. По данным ВОЗ в мире у более чем 110 млн человек (3-6% популяции) выявлены те или иные клинически значимые проявления депрессии.

Наиболее близким к заявляемым соединениям - производным 1,4-бензодиазепин-2-она - по химической структуре и фармакологическому действию (прототипом) является метил-2-(7-бром-3-этокси-2оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат, проявляющий анальгетическую активность в тесте уксуснокислые корчи с ЕД₅₀=0,47±0,15 мг/кг [10],

Аналогами заявляемых соединений - производных 1,4-бензодиазепин-2-она - по отдельным видам фармакологической активности являются диклофенак натрия, проявляющий анальгетическую активность в тесте уксуснокислые корчи с

- 1 040397

ЕД50=10,0±1,8 мг/кг;

гормон лептин, который снижает аппетит и массу тела, но не обладает антигипоксической и антидепрессивной активностью;

антидепрессант амитриптилин, обладающий высоким антидепрессивным эффектом, но не проявляющий антигипоксического действия и не влияющий на аппетит.

Сущность изобретения

В основу изобретения поставлена задача - расширить спектр фармакологически активных бензодиазепиновых соединений за счет 3-замещенных 1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиαзепин-2-онов общей формулы I т?²

как потенциальных лекарственных средств, обладающих анальгетической активностью, регулирующих аппетит и вес, обладающих антигипоксическими, ноотропными, антидепрессивными и анксиолитическими свойствами.

Осуществление изобретения

Поставленная задача реализована синтезом 3-замещенных 1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-2онов общей формулы I, включая синтез 1-замещенных 3-αлкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин2-онов и 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов.

Пример 1.

В табл. 1 приведен перечень синтезированных 1-замещенных 3-αлкокси-1,3-дигидро-2Hбензо[e] [ 1,4]диазепин-2-онов.

Общая методика синтеза 1-замещенных 3-aлкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов (№ 1-82, табл. 1).

7-Нитро-5-фенил-3-пропокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-он.

В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 3-гидрокси-7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Hбензо[e][1,4]диαзепин-2-она, приливают 50 мл хлороформа безводного и прибавляют 1,0 мл (13,78 ммоль) тионилхлорида, кипятят 40 мин, осадок растворяется, затем приливают 5 мл безводного 1-пропанола. Кипятят 1 ч. Реакционную смесь промывают водой (5x5 мл), хлороформ упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход=79% (0,9 г); Т_пл=220-222°С.

Метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1-ил)ацетат (№ 48, табл. 1).

В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 7-нитро-5-фенил-3-пропокси-1,3-дигидро-2Hбензо[e][1,4]диазепин-2-она, приливают 40 мл диоксана и 20 мл насыщенного раствора поташа, прибавляют 10 мг тетрабутиламмоний иодида, затем приливают 1,5 мл (15,78 ммоль) метилбромацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 ч. Диоксан отделяют на делительной воронке и упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола. Выход=65,0% (0,9 г); Т_пл=214-215°С; белые игольчатые кристаллы с желтоватым оттенком. Аналогично получают соединения (№ 1-47, 49-82, табл. 1).

Пример 2.

В табл. 2 приведен перечень 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2онов.

Общая методика синтеза 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов (№ 83-400, табл. 2).

7-Нитро-5-фенил-3-(2-нитрофенил)амино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диαзепин-2-он (№ 275, табл. 2).

В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,364 ммоль) 3-гидрокси-7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-2Hбензо[e][1,4]диазепин-2-она, приливают 50 мл хлороформа безводного и прибавляют 1,0 мл (13,78 ммоль) тионилхлорида, кипятят 40 мин, осадок растворяется, затем прибавляют 0,93 г (6,73 ммоль) 2-нитроанилина. Кипятят 1 ч. Реакционную смесь промывают водой (5x5 мл), хлороформ упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из этилового спирта. Выход=64% (0,9 г); Т_пл=225-227°С.

Метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-(2-нитрофенил)амино-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-1ил)ацетат (№ 278, табл. 2).

В колбу на 100 мл помещают 1 г (3,367 ммоль) 7-нитро-5-фенил-(2-нитрофенил)амино-1,3-дигидро2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-она (№ 275, табл. 2), приливают 40 мл диоксана и 20 мл насыщенного раствора поташа, прибавляют 10 мг тетрабутиламмоний иодида, затем приливают 1,5 мл (15,78 ммоль) метилбромацетата. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2-3 ч. Диоксан отделяют на делительной воронке и упаривают в ротационном испарителе. Осадок кристаллизуют из ксилола.

- 2 040397

Выход=65,0% (0,9 г); Т_пл=218-220°С; желтые кристаллы. Аналогично получают соединения (№ 83-274,

276, 277, 279-400, табл. 2).

Пример 3. Аффинитет 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам.

Изучение аффинитета соединений к центральным бензодиазепиновым рецепторам (ЦБДР) ЦНС проводили с использованием радиорецепторного метода конкурентного вытеснения радиолиганда [³H]-флумазенила (Ro 15-1788) из мест его специфического связывания с рецептором. Вытеснение радиолиганда проводили в концентрации 1х10^-6моль/л.

Изучение аффинитета 3-αлкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов к периферическим бензодиазепиновым рецепторам (ПБДР) (TSPO-рецепторы) ЦНС проводили с использованием радиорецепторного метода конкурентного вытеснения радиолиганда [³H] PK11195 из мест его специфического связывания с рецептором. Вытеснение радиолиганда проводили в концентрации 1 х 10^-6 моль/л.

Данные аффинитета 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диαзепин-2-онов к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам ЦНС представлены в табл. 3.

Пример 4. Оценка анальгетической активности соединений общей формулы I.

Исследование анальгетической активности проводилось на модели периферической боли, в основе которой лежит химическое болевое раздражение, вызванное внутрибрюшинным введением уксусной кислоты, которое приводит к возникновению непроизвольных сокращений брюшных мышц живота корчей, сопровождающихся вытягиванием задних конечностей и выгибанием спины. Корчи у мышей вызывали 0,75% раствором уксусной кислоты, которую вводили внутрибрюшинно через 40 мин после внутрибрюшинного введения исследуемых соединений в диапазоне доз от 0,001 до 5 мг/кг. За животными наблюдали в течение 20 мин и подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетическую активность оценивали по способности соединений уменьшать число корчей в опытной группе животных по сравнению с контролем и выражали в процентах, расчет проводили по нижеприведенной формуле

АА = (С_к - Со/ С_к)х 100%, где АА - анальгетическая активность в %,

С_к - среднее количество корчей в контрольной группе,

Со - среднее количество корчей в опытной группе.

Исследуемые соединения изучали в сравнении с эталонным препаратом - диклофенаком натрия в дозе 10 мг/кг [11]. ЕД₅₀ рассчитывали по методу В.Б. Прозоровского [12].

Как видно из представленных данных в табл. 4, все изученные производные 3-алкокси-1,3-дигидро2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов оказывают выраженное анальгетическое действие: в дозе 1 мг/кг ингибируют корчи у животных на 45-88% в сравнении с контролем. Для некоторых производных 3-алкокси1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов (№ 21, 22, 47, 48, 49, табл. 4) была установлена эффективная доза ЕД₅₀, которая составила соответственно 0,29±0,025, 0,08±0,02, 0,07±0,02, 0,047±0,014, 0,058±0,015. Величины ЕД₅₀ препаратов сравнения составили для индометацина - 1,50±0,26 мг/кг, для диклофенака натрия - 10,0±1,8 мг/кг.

Таким образом, заявляемые 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-оны превосходят препараты сравнения по анальгетической активности, так как характеризуются значительно меньшей (на 1-2 порядка) величиной ЕД₅₀.

Производные 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов также характеризуются высокой анальгетической активностью: в дозе 1 мг/кг более чем на 50% ингибируют корчи у животных (данные по анальгетической активности в табл. 5).

Исследования фармакологической активности 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин2-онов, а именно их влияния на аппетит, оценку антигипоксической и антидепрессивной активности проводили на белых крысах-самцах массой 150-180 г и мышах-самцах массой 18-22 г. Животных содержали на стандартной лабораторной диете при естественном освещении. Животным контрольных групп вводили водно-твиновую взвесь. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в суспензии с Tween-80 фирмы Serva. Препаратами сравнения служили гормон лептин фирмы Sigma-Aldrich, который вводили в дозе 0,0002 мг/кг и известный антидепрессант амитриптилин (раствор для инъекций в амп. 1 мл, Московский эндокринный завод, Россия) в дозе 1 мг/кг. Исследуемые соединения и водно-твиновую взвесь вводили из расчета 0,2 мл/100 г массы крысы.

Пример 5. Оценка влияния на аппетит (анорексигенного действия) 3-ариламино-1,3-дигидро-2Hбензо [e] [ 1,4]диазепин-2-онов.

Влияние соединений на аппетит крыс изучали по методу Анорексия. У крыс в течение 2-х недель в экспериментальной установке вырабатывался навык взятия жидкой пищи. Затем отработанной группе животных за день до опыта внутрибрюшинно вводили водно-твиновую взвесь исследуемых соединений. Животных допускали к жидкой пище через 40 мин, после чего регистрировали количество потребляемой пищи (в мл) каждой крысой в течение 3 ч каждые 30 мин. На следующий день после 2-х ч депривации

- 3 040397 крысам контрольной группы внутрибрюшинно вводили водно-твиновую взвесь, а опытной группе вводили исследуемые соединения. Через 40 мин после введения соединений крыс допускали к жидкой пище. Количество потребляемой пищи (в мл) фиксировали каждые 30 мин в течение 3 ч. Затем все показатели по потреблению пищи каждой крысой суммировали и сравнивали с контрольными значениями. Контрольная группа в среднем за 30 мин потребляла 7 мл жидкой пищи. Эффект выражали в процентах по отношению к контролю [13].

Влияние 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов на потребление пищи крысами по методу Анорексия представлено в табл. 6.

Среди исследуемых соединений вещества № 194, 248 и 356 (табл. 6) обладают анорексигенным действием, которое выражается в снижении аппетита и потребления пищи экспериментальными крысами соответственно до 47, 41 и 39% по сравнению с контролем (табл. 6).

Гормон лептин снижал аппетит и потребление пищи на 63% по сравнению с контрольными значениями. Следует отметить, что соединение № 358 (табл. 6) проявляло гиперфагический эффект, т.е. повышался аппетит.

Пример 6. Оценка антигипоксической активности 3-αриламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин2-онов.

Скрининг антигипоксической активности проводили на модели острой гипоксии замкнутого пространства (ГЗП). ГЗП моделировали путем размещения мышей в изолированные гермообъемы (V=200 мл). Каждая группа включала по 10 животных. Наблюдение продолжалось до момента гибели животных. Антигипоксический эффект оценивали по динамике показателя продолжительности жизни (в мин) относительно контроля, принятого за 100%, и исходя из расчета коэффициента антигипоксической защиты (К_з)

Кз=Ти/Тк, где Т_и - средняя продолжительность жизни животных в исследовательской группе,

Тк - средняя продолжительность жизни в контрольной группе [11].

Преимуществом исследуемых соединений перед препаратом сравнения гормоном лептином является наличие, помимо высокой анорексигенной активности, также выраженной антигипоксической и антидепрессивной активности. Так, было показано, что 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2оны в дозе 10 мг/кг обладают также антигипоксическим действием на модели острой гипоксии замкнутого пространства в опытах на мышах. Наибольшая эффективность при этом обнаружена у соединений № 250 и 357, на фоне действия которых продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии замкнутого пространства возрастает соответственно на 70 и 40,5% относительно контроля. Препарат сравнения - гормон лептин - не проявляет противогипоксических свойств [14].

Пример 7. Оценка антидепрессивной активности 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин2-онов.

Антидепрессивную активность изучали по тесту форсированного плавания Порсолта [15], который заключается в создании стрессового состояния у мышей путем принудительного плавания в узком прозрачном цилиндре, на 1/3 заполненном водой с температурой 23-25°C. Антидепрессивное действие оценивали по сокращению времени иммобилизации, при котором экспериментальные животные совершают минимальное количество гребков в воде в секундах или процентах по сравнению с контролем. Поведение животных регистрировали в течение 4 мин после двухминутной акклиматизации.

Изучение влияния 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов на время иммобилизации мышей в условиях форсированного плавания показало, что все исследуемые соединения в дозе 1 мг/кг обладают антидепрессивным эффектом. Наиболее высокое антидепрессивное действие оказывают соединения № 159 и 194, которые на 32 и 40%, соответственно, уменьшают время иммобилизации (зависания) мышей по сравнению с контролем и действуют на уровне препарата сравнения амитриптилина в дозе 1 мг/кг (40 %). Препарат гормон лептин в дозе 0,0002 мг/кг только на 14% снижает время зависания мышей по сравнению с контролем, т.е. проявляет слабый антидепрессивный эффект.

Проведенные исследования показали, что в ряду 3-ариламино-1,3-дигидро-2Hбензо[e][1,4]диазепин-2-онов обнаружены вещества, обладающие высокой анорексигенной активностью и представляющие интерес для дальнейших исследований в качестве потенциальных лекарственных средств, регулирующих пищевое поведение и снижающих аппетит и массу тела. Преимуществом заявленных соединений перед препаратами сравнения является также наличие высокой антигипоксической и антидепрессивной активности по сравнению с препаратами сравнения амитриптилином и гормоном лептином.

Пример 8. Оценка анксиолитической активности соединений 3-ариламино-1,3-дигидро-2Hбензо[e] [ 1,4]диазепин-2-онов.

Анксиолитическая активность изучалась на модели конфликтной ситуации, основанной на столкновении двух рефлексов (питьевого и оборонительного) в момент потребления воды из поилки. Критерием оценки анксиолитической активности служило число наказуемых взятий воды [16].

Общая двигательная активность оценивалась на модели открытого поля. Во время пребывания животных в открытом поле (3 мин) регистрировали число вставаний на задние лапы (вертикальная двигательная активность), число переходов из квадрата в квадрат (горизонтальная двигательная активность),

- 4 040397 число заглядываний в отверстия (исследовательское поведение). Сумма этих показателей представляет собой общую двигательную активность [17].

Эталоном для сравнения был препарат диазепам. Все исследуемые соединения и референс-препарат диазепам вводились в дозе 5 мг/кг за 30 мин до начала исследований в суспензии с Tween-80.

Анксиолитические свойства и общая двигательная активность 1-метокси-карбонилметил-3ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов представлены в табл. 7.

Из табл. 7 видно, что соединения № 173, 227 и 281 обладали выраженными анксиолитическими свойствами, а соединения № 89, 317, 327, 363 и 399 не обладали седативными свойствами; значения их общей двигательной активности статистически не отличались от контрольной группы животных.

Таким образом, многие синтезированные соединения - производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I - обладают высокой анальгетической активностью. Предложенные соединения можно применять в качестве неопиоидных анальгетиков для лечения болевых синдромов различного генеза и интенсивности. Вместе с тем в ряду 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов в отличие от 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов выявлены также соединения с высокой анорексигенной активностью, которая выражается в снижении аппетита и массы тела у крыс под влиянием исследуемых соединений в низких дозах 0,1-0,05 мг/кг по методу Анорексия в сравнении с контролем и препаратом сравнения гормоном насыщения лептином (0,0002 мг/кг). Помимо анорексигенной активности у заявленных соединений - производных 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин2-онов - обнаружены антигипоксические, антидепрессивные и анксиолитические свойства, что отличает их от препаратов сравнения - гормона похудения лептина и амитриптилина. Поэтому производные 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов наряду с использованием в качестве анальгетиков можно применять для регуляции веса (снижения или увеличения) в качестве анорексигенных или антианорексигенных средств, лечения психических расстройств в качестве антидепрессантов и анксиолитиков, а также для профилактики и лечения нарушений функций ЦНС в качестве антигипоксантов и ноотропных средств.

Источники информации.

1. Dziadulewicz Е.К., Brown М.С., Dunstan A.R. et al. The design of non-peptide human bradykinin B2 antagonists employing the benzodiazepine peptidomimetic scaffold. Bioorg. Med.

Chern. Lett. 1999. V. 9 P.463-468.

2. Wood M.R., Kim J.J., Han V et al. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin

Bl Antagonists. J. Med. Chern. 2003. V. 46 N 10 P. 1803-1806.

3. Андронати K.C., Костенко E.A, Карасева Т.Л., Андронати С.А. Синтез и фармакологические свойства производных 3 -амино- 1,2-дигидро-ЗН-,4-бенздиазепин-2она. Хим.-фарм. журнал. 2002. Т. 36 № 7 С. 16-18.

4. Андронати С.А., Карасева Т.Л., Казакова А.А., Павловский В.И., Бачинский С.Ю.

Синтез и нейротропные свойства 3-арилиден-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-онов.

Хим.-фарм. жури. 2011. Т. 45 № 4 С. 101-102.

5. Petty Е, Trivedi М.Н., Fulton М., and Rush A.J. Benzodiazepines as antidepressants:

Does GABA play a role in depression? Biol Psychiatry. 1995. Nov 1;38(9):578-591.

- 5 040397

6. Furukawa T.A., Streiner D., Young L.T., Kinoshita Y. Antidepressants plus benzodiazepines for major depression (Review) Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD001026. DOI: 10.1002/14651858.CD001026.

7. Kunchandy J., Kulkarni S.K. Hypoxic stress-induced convulsion and death: protective effect of alpha 2-adrenoceptor and benzodiazepine receptor agonists and Ro 5-4864. Arch Int Pharmacodyn Then 1988, 292:35-44.

8. Stevens G.A., Singh G.M., Lu Y. et al. National, regional, and global trends in adult overweight and obesity prevalences. Population Health Metrics. 2012. 10:22 https://doi.org/10.1186/1478-7954-10-22.

9. Halmi K.A., Tozzi F., Thornton L.M., et al. The relation among perfectionism, obsessivecompulsive personality disorder, and obsessive-compulsive disorder in individuals with eating disorders. International Journal of Eating Disorders. 2005. V. 38 P. 371-374. D01:10.1002/eat.20190.

10. Патент Украины № 102273 «3-алкокси-1,2-дипдро-ЗН-1,4-бензд1азешн-2-они, ηκΐ мають високу анальгетичну актившсть» / В. I. Павловський, К. О. Семешшина, С. А. Андронап та ϊη. - № а 2011 05837. Заявл. 10.05.2011. Опубл. 25.06.2013. Бюл. № 12.

И. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина. 1974. 144 с.

12. Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований. Психофармакология и биологическая наркология. 2007. Т. 7 № 3-4 С. 20902120.

13. Pierson М.Е. et al. ССК Peptides with combined features of hexa- and tetrapeptide CCKA agonists. J. Med Chem. 2000. Vol. 43 N 12 P. 2350-2355.

14. Yadav V.K., Oury F., Suda N. et al. A Serotonin-Dependent Mechanism Explains the Leptin Regulation of Bone Mass, Appetite, and Energy Expenditure. Cell. 2009. Vol. 138 Issue 5 P. 976-938. https://doi.Org/10.1016/j.cell.2009.06.051.

15. PorsoltR.D. Animal model of depression. Biomed. 1979. V.30 (3). P.139-140.

16. Андронати C.A., Авруцкий Г.Я., Воронина ТА., и др. в кн. Феназепам, отв.

редактор Богатский А.В., К.: Наукова думка, 1982, с.288.

17. Вихляев Ю.И., Воронина ТА. Фармакология феназепама. Экспресс-информ. изд. ВНИИМИ - Сер. Новые лекарственные препараты. 1978. № 3. С. 2-16.

- 6 040397

Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение

Таблица 1

Перечень синтезированных 1-замещенных 3-алкокси-1,3-дигидро-2Hбензо[е] [ 1,4]диазепин-2-онов

№	R¹	R²	Aik	R⁴	Тпл., °C	Выход, %
1	Вг	Н	с₂н₅	F	205-208	60
2	Вг	Н	СзН₇	F	185-187	66
3	Вг	Н	С₄Н₉	F	192-195	65
4	Вг	Н	(СН₂)₂ОН	F	120-123	75
5	Вг	Н	(СН₂)₂ОСНз	F	178-180	44
6	Вг	Н	Н₂С---<^\|	F	221-223	40
7	Вг	СН2СОСН3	с₂н₅	F	172-175	61
8	Вг	СН2СОСН3	C3H7	F	175-177	65
9	Вг	СН2СОСН3	С4Н9	F	155-157	59
10	Вг	СН2СООСН3	с₂н₅	F	181-182	57
11	Вг	СН2СООСН3	C3H7	F	183-185	52
12	Вг	СН2СООСН3	С4Н9	F	177-179	48
13	Вг	CH2CONHNH2	с₂н₅	F	202-205	57
14	Вг	CH2CONHNH2	СзН₇	F	207-209	63
15	Вг	CH2CONHNH2	С4Н9	F	205-206	65
16	С1	Н	(СН₂)₂ОСНз	Н	210-212	41
17	С1	Н	Н₂С----	Н	242-245	43
18	С1	СН2СОСН3	С2Н5	Н	172-173	62
19	С1	СН2СОСН3	СзН₇	Н	177-179	61
20	С1	СН2СОСН3	С4Н9	Н	165-167	53
21	С1	СН2СООСН3	с₂н₅	Н	183-185	51
22	С1	СН2СООСН3	СзН₇	Н	181-182	54
23	С1	СН2СООСН3	С4Н9	Н	174-177	43
24	С1	CH2CONHNH2	с₂н₅	Н	206-207	55
25	С1	CH2CONHNH2	C3H7	Н	202-204	61
26	С1	CH2CONHNH2	С4Н9	Н	207-209	66
27	OCF₃	н	с₂н₅	Н	219-222	66
28	OCF₃	н	C3H7	Н	228-229	73

- 7 040397

29	OCF₃	H	C4H9	H	197-199	67
30	OCF₃	H	(CH₂)₂OH	H	227-229	71
31	OCF₃	H	(CH₂)₂OCH₃	H	211-213	46
32	OCF₃	H	H₂C----		H	242-245	48
33	OCF₃	CH₂COCH₃	C2H5	H	177-178	60
34	OCF₃	CH₂COCH₃	C₃H₇	H	171-174	67
35	OCF₃	CH₂COCH₃	C4H9	H	165-167	53
36	OCF₃	CH₂COOCH₃	C₂Hs	H	187-189	57
37	OCF₃	CH₂COOCH₃	C₃H₇	H	185-186	56
38	OCF₃	CH₂COOCH₃	C4H9	H	180-182	44
39	OCF₃	CH2CONHNH2	C₂H₅	H	207-208	56
40	OCF₃	CH2CONHNH2	C₃H₇	H	212-214	64
41	OCF₃	CH2CONHNH2	C4H9	H	217-219	68
42	NO₂	H	(CH₂)₂OCH₃	H	215-218	45
43	NO2	H	H₂C----		H	232-235	45
44	NO2	CH₂COCH₃	C2H5	H	176-179	60
45	NO₂	CH₂COCH₃	C₃H₇	H	180-182	63
46	NO2	CH₂COCH₃	C4H9	H	166-167	52
47	NO2	CH₂COOCH₃	C2H5	H	188-189	57
48	NO2	CH₂COOCH₃	C₃H₇	H	214-215	65
49	NO2	CH₂COOCH₃	C4H9	H	184-187	47
50	NO2	CH2CONHNH2	C2H5	H	226-227	55
51	NO2	CH2CONHNH2	C₃H₇	H	222-224	61
52	NO₂	CH₂CONHNH₂	C4H9	H	227-229	65
53	NO2	H	C2H5	Cl	221-223	52
54	NO2	H	C₃H₇	Cl	225-226	61
55	NO2	H	C4H9	Cl	195-197	68
56	NO2	H	(CH₂)₂OH	Cl	222-224	71
57	NO2	H	(CH₂)₂OCH₃	Cl	220-222	46
58	NO2	H	H₂C----		Cl	232-235	55
59	NO2	CH₂COCH₃	C2H5	Cl	182-183	65

- 8 040397

60	NO2	СН2СОСН3	СзН₇	С1	187-189	61
61	no₂	СН2СОСН3	С₄Н₉	С1	185-187	56
62	NO2	СН2СООСН3	с₂н₅	С1	203-205	58
63	NO2	СН2СООСН3	С3Н7	С1	212-215	61
64	NO2	СН2СООСН3	С₄Н₉	С1	214-217	43
65	NO2	CH2CONHNH2	с₂н₅	С1	226-228	59
66	NO2	CH2CONHNH2	C3H7	С1	222-224	67
67	NO2	CH2CONHNH2	С4Н9	С1	227-229	71
68	NO2	Н	с₂н₅	F	224-225	57
69	NO2	Н	СзН₇	F	224-226	62
70	NO2	Н	С₄Н₉	F	195-198	67
71	NO2	Н	(СН₂)₂ОН	F	221-222	72
72	NO2	Н	(СН₂)₂ОСНз	F	208-210	43
73	NO2	Н	Н₂С----	F	222-225	45
74	NO2	СН2СОСН3	с₂н₅	F	192-193	62
75	NO2	СН2СОСН3	C3H7	F	197-199	66
76	NO2	СН2СОСН3	С4Н9	F	195-197	55
77	NO2	СН2СООСН3	с₂н₅	F	223-225	53
78	NO2	СН2СООСН3	СзН₇	F	221-222	59
79	NO2	СН2СООСН3	С4Н9	F	214-217	62
80	NO2	CH2CONHNH2	с₂н₅	F	210-212	53
81	NO2	CH2CONHNH2	СзН₇	F	208-209	63
82	NO2	CH2CONHNH2	С4Н9	F	212-214	65

Таблица 2

Перечень синтезированных 1-замещенных 3-ариламино-1,3-дигидро-2Hбензо[е] [ 1,4]диазепин-2-онов

№	R¹	R²	R⁴	R⁵	Тпл., °C	Выход, %
83	Вг	Н	F	2-СОСНз	227-229	74
84	Вг	Н	F	3-СОСНз	215-219	66
85	Вг	Н	F	4-СОСНз	244-249	65
86	Вг	СН2СОСН3	F	2-СОСНз	185-187	53
87	Вг	СН2СОСН3	F	3-СОСНз	175-178	49
88	Вг	СН2СОСН3	F	4-СОСНз	167-169	53

- 9 040397

89	Вг	СН2СООСН3	F	2-СОСНз	178-180	57
90	Вг	СН2СООСН3	F	3-СОСНз	168-172	60
91	Вг	СН2СООСН3	F	4-СОСНз	178-180	60
92	Вг	Н	F	2-С1	225-226	70
93	Вг	Н	F	3-С1	212-215	62
94	Вг	Н	F	4-С1	234-239	61
95	Вг	СН2СОСН3	F	2-С1	181-183	56
96	Вг	СН2СОСН3	F	3-С1	175-178	55
97	Вг	СН2СОСН3	F	4-С1	177-179	58
98	Вг	СН2СООСН3	F	2-С1	198-200	57
99	Вг	СН2СООСН3	F	3-С1	178-180	64
100	Вг	СН2СООСН3	F	4-С1	184-186	55
101	Вг	Н	F	2-F	225-226	70
102	Вг	Н	F	3-F	212-215	62
103	Вг	Н	F	4-F	234-239	61
104	Вг	СН2СОСН3	F	2-F	181-183	56
105	Вг	СН2СОСН3	F	3-F	175-178	55
106	Вг	СН2СОСН3	F	4-F	177-179	58
107	Вг	СН2СООСН3	F	2-F	198-200	57
108	Вг	СН2СООСН3	F	3-F	178-180	64
109	Вг	СН2СООСН3	F	4-F	184-186	55
ПО	Вг	Н	F	2-Вг	225-226	70
111	Вг	Н	F	З-Вг	212-215	62
112	Вг	Н	F	4-Вг	234-239	61
113	Вг	СН2СОСН3	F	2-Вг	181-183	56
114	Вг	СН2СОСН3	F	З-Вг	175-178	55
115	Вг	СН2СОСН3	F	4-Вг	177-179	58
116	Вг	СН2СООСН3	F	2-Вг	198-200	57
117	Вг	СН2СООСН3	F	З-Вг	178-180	64
118	Вг	СН2СООСН3	F	4-Вг	184-186	55
119	Вг	Н	F	2-NO2	222-224	44
120	Вг	Н	F	3-NO2	225-227	65
121	Вг	Н	F	4-NO2	222-225	67

- 10 040397

122	Br	CH2COCH3	F	2-NO2	232-234	46
123	Br	CH2COCH3	F	3-NO2	235-237	62
124	Br	CH2COCH3	F	4-NO2	232-235	64
125	Br	CH2COOCH3	F	2-NO2	242 - 244	65
126	Br	CH2COOCH3	F	3-NO2	223-226	51
127	Br	CH2COOCH3	F	4-NO2	240 - 244	67
128	Br	H	F	2-CF3	225-226	70
129	Br	H	F	3-CF3	212-215	62
130	Br	H	F	4-CF3	234-239	61
131	Br	CH2COCH3	F	2-CF3	181-183	56
132	Br	CH2COCH3	F	3-CF3	175-178	55
133	Br	CH2COCH3	F	4-CF3	177-179	58
134	Br	CH2COOCH3	F	2-CF3	198-200	57
135	Br	CH2COOCH3	F	3-CF3	178-180	64
136	Br	CH2COOCH3	F	4-CF3	184-186	55
137	Cl	H	H	2-СОСНз	225-226	70
138	Cl	H	H	3-СОСНз	212-215	62
139	Cl	H	H	4-СОСНз	234-239	61
140	Cl	CH2COCH3	H	2-СОСНз	181-183	56
141	Cl	CH2COCH3	H	3-СОСНз	175-178	55
142	Cl	CH2COCH3	H	4-СОСНз	177-179	58
143	Cl	CH2COOCH3	H	2-СОСНз	198-200	57
144	Cl	CH2COOCH3	H	3-СОСНз	178-180	64
145	Cl	CH2COOCH3	H	4-СОСНз	184-186	55
146	Cl	CH2COCH3	H	2-C1	181-183	56
147	Cl	CH2COCH3	H	3-C1	175-178	55
148	Cl	CH2COCH3	H	4-C1	177-179	58
149	Cl	CH2COOCH3	H	2-C1	198-200	57
150	Cl	CH2COOCH3	H	3-C1	178-180	64
151	Cl	CH2COOCH3	H	4-C1	184-186	55
152	Cl	H	H	2-F	225-226	70
153	Cl	H	H	3-F	212-215	62
154	Cl	H	H	4-F	234-239	61

- 11 040397

155	Cl	CH₂COCH₃	H	2-F	181-183	56
156	Cl	CH₂COCH₃	H	3-F	175-178	55
157	Cl	CH₂COCH₃	H	4-F	177-179	58
158	Cl	CH₂COOCH₃	H	2-F	198-200	57
159	Cl	CH₂COOCH₃	H	3-F	178-180	64
160	Cl	CH₂COOCH₃	H	4-F	184-186	55
161	Cl	H	H	2-Br	225-226	70
162	Cl	H	H	3-Br	212-215	62
163	Cl	H	H	4-Br	234-239	61
164	Cl	CH₂COCH₃	H	2-Br	181-183	56
165	Cl	CH₂COCH₃	H	3-Br	175-178	55
166	Cl	CH₂COCH₃	H	4-Br	177-179	58
167	Cl	CH₂COOCH₃	H	2-Br	198-200	57
168	Cl	CH₂COOCH₃	H	3-Br	178-180	64
169	Cl	CH₂COOCH₃	H	4-Br	184-186	55
170	Cl	CH₂COCH₃	H	2-NO₂	181-183	56
171	Cl	CH₂COCH₃	H	3-NO₂	175-178	55
172	Cl	CH₂COCH₃	H	4-NO₂	177-179	58
173	Cl	CH₂COOCH₃	H	2-NO₂	198-200	57
174	Cl	CH₂COOCH₃	H	3-NO₂	178-180	64
175	Cl	CH₂COOCH₃	H	4-NO₂	184-186	55
176	Cl	H	H	2-CF₃	225-226	70
177	Cl	H	H	3-CF₃	212-215	62
178	Cl	H	H	4-CF₃	234-239	61
179	Cl	CH₂COCH₃	H	2-CF₃	181-183	56
180	Cl	CH₂COCH₃	H	3-CF₃	175-178	55
181	Cl	CH₂COCH₃	H	4-CF₃	177-179	58
182	Cl	CH₂COOCH₃	H	2-CF₃	198-200	57
183	Cl	CH₂COOCH₃	H	3-CF₃	178-180	64
184	Cl	CH₂COOCH₃	H	4-CF₃	184-186	55
185	OCF₃	H	H	2-COCH₃	225-226	70
186	OCF₃	H	H	3-COCH₃	212-215	62
187	OCF₃	H	H	4-COCH₃	234-239	61

- 12 040397

188	OCF₃	CH₂COCH₃	H	2-COCH₃	181-183	56
189	OCF₃	CH₂COCH₃	H	3-COCH₃	175-178	55
190	OCF₃	CH₂COCH₃	H	4-COCH₃	177-179	58
191	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	2-COCH₃	198-200	57
192	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	3-СОСНз	178-180	64
193	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	4-COCH₃	184-186	55
194	OCF₃	H	H	2-C1	225-226	70
195	OCF₃	H	H	3-C1	212-215	62
196	OCF₃	H	H	4-C1	234-239	61
197	OCF₃	CH₂COCH₃	H	2-C1	181-183	56
198	OCF₃	CH₂COCH₃	H	3-C1	175-178	55
199	OCF₃	CH₂COCH₃	H	4-C1	177-179	58
200	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	2-C1	198-200	57
201	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	3-C1	178-180	64
202	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	4-C1	184-186	55
203	OCF₃	H	H	2-F	225-226	70
204	OCF₃	H	H	3-F	212-215	62
205	OCF₃	H	H	4-F	234-239	61
206	OCF₃	CH₂COCH₃	H	2-F	181-183	56
207	OCF₃	CH₂COCH₃	H	3-F	175-178	55
208	OCF₃	CH₂COCH₃	H	4-F	177-179	58
209	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	2-F	198-200	57
210	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	3-F	178-180	64
211	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	4-F	184-186	55
212	OCF₃	H	H	2-Br	225-226	70
213	OCF₃	H	H	3-Br	212-215	62
214	OCF₃	H	H	4-Br	234-239	61
215	OCF₃	CH₂COCH₃	H	2-Br	181-183	56
216	OCF₃	CH₂COCH₃	H	3-Br	175-178	55
217	OCF₃	CH₂COCH₃	H	4-Br	177-179	58
218	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	2-Br	198-200	57
219	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	3-Br	178-180	64
220	OCF₃	CH₂COOCH₃	H	4-Br	184-186	55

- 13 040397

221	OCF₃	Η	Η	2-ΝΟ2	225-226	70
222	OCF₃	Η	Η	3-ΝΟ₂	212-215	62
223	OCF3	Η	Η	4-ΝΟ₂	234-239	61
224	OCF3	СН₂СОСНз	Η	2-ΝΟ₂	181-183	56
225	OCF3	CH2COCH3	Η	3-ΝΟ₂	175-178	55
226	OCF3	CH2COCH3	Η	4-ΝΟ₂	177-179	58
227	OCF3	CH2COOCH3	Η	2-ΝΟ₂	198-200	57
228	OCF3	CH2COOCH3	Η	3-ΝΟ₂	178-180	64
229	OCF3	CH2COOCH3	Η	4-ΝΟ₂	184-186	55
230	OCF3	Η	Η	2-CF₃	225-226	70
231	OCF3	Η	Η	3-CF₃	212-215	62
232	OCF3	Η	Η	4-CF₃	234-239	61
233	OCF3	CH2COCH3	Η	2-CF₃	181-183	56
234	OCF3	CH2COCH3	Η	3-CF₃	175-178	55
235	OCF3	CH2COCH3	Η	4-CF₃	177-179	58
236	OCF3	CH2COOCH3	Η	2-CF₃	198-200	57
237	OCF3	СН₂СООСНз	Η	3-CF₃	178-180	64
238	OCF3	CH2COOCH3	Η	4-CF₃	184-186	55
239	NO2	Η	Η	2-СОСНз	225-226	70
240	NO2	Η	Η	3-СОСНз	212-215	62
241	NO2	Η	Η	4-СОСНз	234-239	61
242	NO2	CH2COCH3	Η	2-СОСНз	181-183	56
243	NO2	CH2COCH3	Η	3-СОСНз	175-178	55
244	NO2	CH2COCH3	Η	4-СОСНз	177-179	58
245	NO2	CH2COOCH3	Η	2-СОСНз	198-200	57
246	NO2	CH2COOCH3	Η	3-СОСНз	178-180	64
247	NO2	CH2COOCH3	Η	4-СОСНз	184-186	55
248	NO₂	Η	Η	2-С1	225-226	70
249	NO2	Η	Η	3-С1	212-215	62
250	NO2	Η	Η	4-С1	234-239	61
251	NO2	CH2COCH3	Η	2-С1	181-183	56
252	NO2	CH2COCH3	Η	3-С1	175-178	55
253	NO2	CH2COCH3	Η	4-С1	177-179	58

- 14 040397

254	NO₂	СН₂СООСНз	н	2-С1	198-200	57
255	νο₂	СН₂СООСНз	н	3-С1	178-180	64
256	νο₂	СН₂СООСН₃	н	4-С1	184-186	55
257	νο₂	Η	н	2-F	225-226	70
258	νο₂	Η	н	3-F	212-215	62
259	νο₂	Η	н	4-F	234-239	61
260	νο₂	СН₂СОСНз	н	2-F	181-183	56
261	νο₂	СН₂СОСНз	н	3-F	175-178	55
262	νο₂	СН₂СОСН₃	н	4-F	177-179	58
263	νο₂	СН₂СООСН₃	н	2-F	198-200	57
264	νο₂	СН₂СООСН₃	н	3-F	178-180	64
265	νο₂	СН₂СООСН₃	н	4-F	184-186	55
266	νο₂	н	н	2-Вг	225-226	70
267	νο₂	н	н	З-Вг	212-215	62
268	νο₂	н	н	4-Вг	234-239	61
269	νο₂	СН₂СОСНз	н	2-Вг	181-183	56
270	νο₂	СН₂СОСНз	н	З-Вг	175-178	55
271	νο₂	СН₂СОСНз	н	4-Вг	177-179	58
272	νο₂	СН₂СООСН₃	н	2-Вг	198-200	57
273	νο₂	СН₂СООСН₃	н	З-Вг	178-180	64
274	νο₂	СН₂СООСН₃	н	4-Вг	184-186	55
275	νο₂	н	н	2-ΝΟ₂	225-227	64
276	νο₂	н	н	3-ΝΟ₂	212-215	62
277	νο₂	н	н	4-ΝΟ₂	234-239	61
278	νο₂	СН₂СОСНз	н	2-ΝΟ₂	218-220	65
279	νο₂	СН₂СОСНз	н	3-ΝΟ₂	175-178	55
280	νο₂	СН₂СОСН₃	н	4-ΝΟ₂	177-179	58
281	νο₂	СН₂СООСНз	н	2-ΝΟ₂	218-220	61
282	νο₂	СН₂СООСН₃	н	3-ΝΟ₂	178-180	64
283	νο₂	СН₂СООСН₃	н	4-ΝΟ₂	184-186	55
284	νο₂	н	н	2-CF₃	225-227	64
285	νο₂	н	н	3-CF₃	212-215	62
286	νο₂	н	н	4-CF₃	234-239	61

- 15 040397

287	NO₂	СН₂СОСНз	н	2-CF3	181-183	56
288	νο₂	СН₂СОСНз	н	3-CF3	175-178	55
289	νο₂	СН₂СОСНз	н	4-CF3	177-179	58
290	νο₂	СН₂СООСН₃	н	2-CF3	218-220	61
291	νο₂	СН₂СООСН₃	н	3-CF3	178-180	64
292	νο₂	СН₂СООСНз	н	4-CF3	184-186	55
293	νο₂	н	С1	2-СОСНз	225-227	64
294	νο₂	н	С1	3-СОСНз	212-215	62
295	νο₂	н	С1	4-СОСНз	234-239	61
296	νο₂	СН₂СОСНз	С1	2-СОСНз	181-183	56
297	νο₂	СН₂СОСНз	С1	3-СОСНз	175-178	55
298	νο₂	СН₂СОСНз	С1	4-СОСНз	177-179	58
299	νο₂	СН₂СООСН₃	С1	2-СОСНз	218-220	61
300	νο₂	СН₂СООСН₃	С1	3-СОСНз	178-180	64
301	νο₂	СН₂СООСН₃	С1	4-СОСНз	184-186	55
302	νο₂	н	С1	2-С1	225-227	64
303	νο₂	н	С1	3-С1	212-215	62
304	νο₂	н	С1	4-С1	234-239	61
305	νο₂	СН₂СОСНз	С1	2-С1	181-183	56
306	νο₂	СН₂СОСНз	С1	3-С1	175-178	55
307	νο₂	СН₂СОСНз	С1	4-С1	177-179	58
308	νο₂	СН₂СООСН₃	С1	2-С1	218-220	61
309	νο₂	СН₂СООСН₃	С1	3-С1	178-180	64
310	νο₂	СН₂СООСНз	С1	4-С1	184-186	55
311	νο₂	н	С1	2-F	225-227	64
312	νο₂	н	С1	3-F	212-215	62
313	νο₂	н	С1	4-F	234-239	61
314	νο₂	CH2COCH3	С1	2-F	181-183	56
315	νο₂	CH2COCH3	С1	3-F	175-178	55
316	νο₂	CH2COCH3	С1	4-F	177-179	58
317	νο₂	CH2COOCH3	С1	2-F	218-220	61
318	νο₂	CH2COOCH3	С1	3-F	178-180	64
319	νο₂	CH2COOCH3	С1	4-F	184-186	55

- 16 040397

320	no₂	H	С1	2-Вг	225-227	64
321	no₂	H	С1	З-Вг	212-215	62
322	no₂	H	С1	4-Вг	234-239	61
323	no₂	СН₂СОСНз	С1	2-Вг	181-183	56
324	no₂	СН₂СОСНз	С1	З-Вг	175-178	55
325	no₂	СН₂СОСНз	С1	4-Вг	177-179	58
326	no₂	CH₂COOCH₃	С1	2-Вг	218-220	61
327	no₂	СН₂СООСН₃	С1	З-Вг	178-180	64
328	no₂	СН₂СООСН₃	С1	4-Вг	184-186	55
329	no₂	н	С1	2-NO₂	225-227	64
330	no₂	н	С1	3-NO₂	212-215	62
331	no₂	н	С1	4-NO₂	234-239	61
332	no₂	СН₂СОСНз	С1	2-NO₂	181-183	56
333	no₂	СН₂СОСНз	С1	3-NO₂	175-178	55
334	no₂	СН₂СОСНз	С1	4-NO₂	177-179	58
335	no₂	СН₂СООСН₃	С1	2-NO₂	218-220	61
336	no₂	СН₂СООСНз	С1	3-NO₂	178-180	64
337	no₂	СН₂СООСН₃	С1	4-NO₂	184-186	55
338	no₂	н	С1	2-CF₃	225-227	64
339	no₂	н	С1	3-CF3	212-215	62
340	no₂	н	С1	4-CF3	234-239	61
341	no₂	СН₂СОСНз	С1	2-CF3	181-183	56
342	no₂	СН₂СОСНз	С1	3-CF3	175-178	55
343	no₂	СН₂СОСНз	С1	4-CF3	177-179	58
344	no₂	СН₂СООСН₃	С1	2-CF3	218-220	61
345	no₂	СН₂СООСН₃	С1	3-CF3	178-180	64
346	no₂	СН₂СООСН₃	С1	4-CF3	184-186	55
347	no₂	н	F	2-СОСНз	225-227	64
348	no₂	н	F	З-СОСН3	212-215	62
349	no₂	н	F	4-СОСНз	234-239	61
350	no₂	СН₂СОСН₃	F	2-СОСНз	181-183	56
351	no₂	СН₂СОСНз	F	З-СОСН3	175-178	55
352	no₂	СН₂СОСНз	F	4-СОСНз	177-179	58

- 17 040397

353	no₂	ch₂cooch₃	F	2-COCH₃	218-220	61
354	no₂	CH₂COOCH₃	F	3-COCH₃	178-180	64
355	no₂	CH₂COOCH₃	F	4-COCH₃	184-186	55
356	no₂	H	F	2-C1	225-227	64
357	no₂	H	F	3-C1	212-215	62
358	no₂	H	F	4-C1	234-239	61
359	no₂	CH₂COCH₃	F	2-C1	181-183	56
360	no₂	CH₂COCH₃	F	3-C1	175-178	55
361	no₂	CH₂COCH₃	F	4-C1	177-179	58
362	no₂	CH₂COOCH₃	F	2-C1	218-220	61
363	no₂	CH₂COOCH₃	F	3-C1	178-180	64
364	no₂	CH₂COOCH₃	F	4-C1	184-186	55
365	no₂	H	F	2-F	225-227	64
366	no₂	H	F	3-F	212-215	62
367	no₂	H	F	4-F	234-239	61
368	no₂	CH₂COCH₃	F	2-F	181-183	56
369	no₂	CH₂COCH₃	F	3-F	175-178	55
370	no₂	CH₂COCH₃	F	4-F	177-179	58
371	no₂	CH₂COOCH₃	F	2-F	218-220	61
372	no₂	CH₂COOCH₃	F	3-F	178-180	64
373	no₂	CH₂COOCH₃	F	4-F	184-186	55
374	no₂	H	F	2-Br	225-227	64
375	no₂	H	F	3-Br	212-215	62
376	no₂	H	F	4-Br	234-239	61
377	no₂	CH₂COCH₃	F	2-Br	181-183	56
378	no₂	CH₂COCH₃	F	3-Br	175-178	55
379	no₂	CH₂COCH₃	F	4-Br	177-179	58
380	NO2	CH₂COOCH₃	F	2-Br	218-220	61
381	no₂	CH₂COOCH₃	F	3-Br	178-180	64
382	no₂	CH₂COOCH₃	F	4-Br	184-186	55
383	no₂	H	F	2-NO₂	225-227	64
384	no₂	H	F	3-NO₂	212-215	62
385	no₂	H	F	4-NO₂	234-239	61

- 18 040397

386	NO2	СН2СОСН3	F	2-NO2	181-183	56
387	no₂	СН2СОСН3	F	3-NO2	175-178	55
388	NO2	CH₂COCH₃	F	4-NO₂	177-179	58
389	NO2	СН2СООСН3	F	2-NO2	218-220	61
390	NO2	СН2СООСН3	F	3-NO2	178-180	64
391	NO2	СН2СООСН3	F	4-NO2	184-186	55
392	NO2	Н	F	2-CF3	225-227	64
393	no₂	Н	F	3-CF3	212-215	62
394	NO2	Н	F	4-CF3	234-239	61
395	NO2	СН2СОСН3	F	2-CF3	181-183	56
396	NO2	СН2СОСН3	F	3-CF3	175-178	55
397	NO2	СН2СОСН3	F	4-CF3	177-179	58
398	NO2	СН2СООСН3	F	2-CF3	218-220	61
399	NO2	СН2СООСН3	F	3-CF3	178-180	64
400	NO2	СН2СООСН3	F	4-CF3	184-186	55

Таблица 3

Аффинитет 3-алкокси-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов к центральным и периферическим бензодиазепиновым рецепторам

№	R¹	R²	Aik	R⁴	Аффинитет
ЦБДР, %	ПБДР, %
2	Вг	Η	C3H7	F	85	5
3	Вг	Η	C4H9	F	88	8
4	Вг	Η	(CH₂)₂OH	F	91	8
5	Вг	Η	(СН₂)₂ОСНз	F	90	10
6	Вг	Η	Н₂С----		F	89	15
16	С1	Η	(СН₂)₂ОСНз	Н	88	15
17	С1	Η			Н	79	14
18	С1	CH₂COCH₃	С2Н5	Н	80	18
19	С1	CH₂COCH₃	C3H7	Н	85	16
20	С1	CH₂COCH₃	С4Н9	Н	52	15
27	OCF3	Η	с₂н₅	Н	56	16
28	OCF3	Η	СзН₇	Н	60	18
29	OCF3	Η	С4Н9	Н	61	15
30	OCF3	Η	(СН₂)₂ОН	Н	65	16
47	no₂	СН₂СООСНз	с₂н₅	Н	14	22
48	no₂	СН₂СООСН₃	C3H7	Н	12	25
49	no₂	CH2COOCH3	С4Н9	Н	И	20
53	NO₂	Η	С2Н5	С1	85	15
54	NO2	Η	СзН₇	С1	88	16
55	NO2	Η	С4Н9	С1	87	19
62	NO2	СН₂СООСН₃	с₂н₅	С1	50	18
63	NO2	СН₂СООСНз	СзН₇	С1	58	18

- 19 040397

Таблица 4

Анальгетическая активность 3-алкокси-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов

№	R¹	R²	Aik	R⁴	Ингибирование корчей, % от контроля в дозе 1мг/кг
2	Вг	Н	С3Н7	F	55
3	Вг	Н	С4Н9	F	45
4	Вг	Н	(СН₂)₂ОН	F	56
5	Вг	Н	(СН₂)₂ОСН₃	F	52
6	Вг	Н	Н₂С----		F	55
16	С1	Н	(СН2)2ОСНз	Н	55
17	С1	Н	Н₂С----		Н	54
21	С1	СН2СООСН3	с₂н₅	Н	62
22	С1	СН2СООСН3	СзН₇	Н	70
23	С1	СН2СООСН3	С4Н9	Н	52
27	OCF₃	Н	с₂н₅	Н	55
28	OCF₃	Н	СзН₇	Н	60
29	OCF₃	Н	С4Н9	Н	56
30	OCF₃	Н	(СН₂)₂ОН	Н	50
47	NO2	СН2СООСН3	с₂н₅	Н	65
48	no₂	СН2СООСН3	C3H7	Н	88
49	NO₂	СН2СООСН3	С4Н9	Н	55
62	NO2	СН2СООСН3	с₂н₅	С1	61
63	NO2	СН2СООСН3	СзН₇	С1	85

- 20 040397

Таблица 5

Анальгетическая активность 3-ариламино-1,3-дигидро-2H-бензо[e][1,4]диазепин-2-онов

№	R¹	R²	R⁴	R⁵	Ингибирование корчей, % от контроля в дозе 1 мг/кг
89	Вг	СН₂СООСНз	F	2-СОСНз	66
90	Вг	СН2СООСН3	F	3-СОСНз	68
91	Вг	СН2СООСН3	F	4-СОСНз	62
173	С1	СН2СООСН3	Н	2-NO2	55
174	С1	СН2СООСН3	Н	3-NO2	58
175	С1	СН2СООСН3	Н	4-NO2	55
227	OCF₃	СН2СООСН3	Н	2-NO2	60
228	OCF₃	СН2СООСН3	Н	3-NO2	62
229	OCF₃	СН2СООСН3	Н	4-NO2	59
281	NO2	СН2СООСН3	Н	2-NO2	61
282	NO2	СН2СООСН3	Н	3-NO2	59
283	NO2	СН2СООСН3	Н	4-NO2	54
317	NO2	СН2СООСН3	С1	2-F	63
318	NO2	СН2СООСН3	С1	3-F	65
319	NO2	СН2СООСН3	С1	4-F	61
326	NO2	СН2СООСН3	С1	2-Вг	62
327	NO2	СН2СООСН3	С1	З-Вг	70
328	NO2	СН2СООСН3	С1	4-Вг	69
362	NO2	СН2СООСН3	F	2-С1	65
363	NO2	СН2СООСН3	F	3-С1	70
364	NO2	СН2СООСН3	F	4-С1	64
398	NO2	СН2СООСН3	F	2-CF3	68
399	NO2	СН2СООСН3	F	З-СРз	70
400	NO2	СН2СООСН3	F	4-CF3	60

- 21 040397

Таблица 6

Влияние 3-ариламино-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-онов на потребление пищи крысами

№	R¹	R²	R⁴	R⁵	Доза мг/кг	Количество потребленной жидкой пищи за 30 мин в мл	% от контроля
152	С1	Н	Н	2-F	0,1	3,5±1,3	47
161	С1	Н	Н	2-Вг	0,1	5,5±2,4	74
162	С1	Н	Н	З-Вг	0,1	5,1±2,2	69
163	С1	Н	Н	4-Вг	0,1	6,8±2,7	92
194	OCF₃	Н	Н	2-С1	0,1	3,5±2,3	47
195	OCF₃	Н	н	3-С1	0,1	5,7±2,2	77
196	OCF₃	Н	н	4-С1	0,1	6,5±3,2	88
248	NO2	Н	н	2-С1	0,1	3,1±2,4	41
249	NO2	Н	н	3-С1	0,1	5,1±2,2	69
250	no₂	Н	н	4-С1	0,1	6,3±3,2	85
320	NO₂	Н	С1	2-Вг	0,1	6,5±3,4	88
321	NO2	Н	С1	З-Вг	0,1	6,1±3,2	82
322	NO2	Н	С1	4-Вг	0,1	7,8±2,7	105
347	NO2	Н	F	2-СОСНз	0,1	6,5±2,7	105
348	NO2	Н	F	3-СОСНз	0,1	21,4±4,9	284
349	NO2	Н	F	4-СОСНз	0,1	14±1,8	189
356	NO2	Н	F	2-С1	0,1	2,9±2,1*	39
357	NO2	н	F	3-С1	0,1	5,9±2,2	80
358	NO2	н	F	4-С1	0,1	6,7±3,2	90
Контроль				7,4±4,4	100
Лептин			20 нМ	2,5±0,2*	37

-

Claims

Таблица 7

Анксиолитическая активность 1-метокси-карбонилметил-3-ариламино-1,3- дигидро-2H-бензо e] [ 1,4]диазепин-2-онов № R¹ R² R⁴ R⁵ Анксиолитическая активность по методу конфликтной ситуации (5 мг/кг) Общая двигательная активность (5 мг/кг)

89 Br CH2COOCH3 F 2-СОСНз 3,4 ± 1,2 40,0 ± 2,7

90 Br CH2COOCH3 F 3-СОСНз 8,2 ± 3,4 24,5 ± 2,3

91 Br CH2COOCH3 F 4-СОСНз 4,9 ± 2,2 25,2 ±2,1

173 Cl CH2COOCH3 H 2-NO2 120,5 ± 10,3 15,0 ± 1,3

174 Cl CH2COOCH3 H 3-NO2 60,6 ±7,0 18,0 ±2,4

175 Cl CH2COOCH3 H 4-NO2 48,7 ±3,6 20,0 ± 1,0

227 OCF3 CH2COOCH3 H 2-NO2 109,5 ± 8,3 13,0 ± 1,3

228 OCF3 CH2COOCH3 H 3-NO2 40,6 ±3,9 17,0 ±2,4

229 OCF3 CH2COOCH3 H 4-NO2 38,7 ±2,6 19,0 ± 1,0

281 NO2 CH2COOCH3 H 2-NO2 115,6 ±9,3 14,0 ± 1,4

282 NO2 CH2COOCH3 H 3-NO2 44,7 ±3,9 19,0 ±2,4

283 NO2 CH2COOCH3 H 4-NO2 45,1 ±2,6 22,0 ± 2,0

317 NO2 CH2COOCH3 Cl 2-F 33,4 ±3,2 47,0 ± 3,7

318 NO2 CH2COOCH3 Cl 3-F 19,2 ±3,4 28,5 ± 2,3

319 NO2 CH2COOCH3 Cl 4-F 18,1 ±2,2 27,2 ±2,1

326 NO2 CH2COOCH3 Cl 2-Br 45,1 ±2,6 22,0 ± 2,0

327 NO2 CH2COOCH3 Cl 3-Br 43,4 ±3,2 45,0 ±3,7

328 NO2 CH2COOCH3 Cl 4-Br 23,2 ±3,4 24,5 ± 2,3

362 NO2 CH2COOCH3 F 2-C1 35,1 ±3,5 29,2 ± 2,3

363 NO2 CH2COOCH3 F 3-C1 46,4 ± 4,2 41,0 ±3,9

364 NO2 CH2COOCH3 F 4-C1 26,2 ±3,4 34,5 ±3,3

398 NO2 CH2COOCH3 F 2-CF3 33,1 ±3,2 28,2 ± 3,3

399 NO2 CH2COOCH3 F 3-CF3 44,4 ± 4,3 41,8 ±4,3

400 NO2 CH2COOCH3 F 4-CF3 32,2 ± 3,3 36,5 ± 3,3

Диазепам 120,0 ± 4,9 32,5 ±2,8 контроль 9,0 ± 1,1 35,0± 1,5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I

I pi & я ф φ to Η- Η- ΗII II II II II

I__________J I__________J к__________J где R1=Br, R⁴=F;

OCF3, R⁴=H;

NO2, R⁴=Cl;

NO2, R⁴=F;

H, CH2COCH3, CH2COOCH3, CH2CONHNH2; OAlk, NHAr,

- 23 040397 где Alk=CzH5, C3H7, C4H9, №)₂ΟΗ, (СН^ОСНз,

Ar=

R⁵=o-, m-, р-СОСНз, Cl, F, Br, NO2, CF3.
2. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I где R¹⁼Cl;

R²=H, CH2COCH3, CH2COOCH3, CH2CONHNH2; в случае если R²=H, тогда R³=OAlk, NHAr, где AUHCH^OC^,

Ar=

R⁵=m-, p-COCH₃, o-, m-, p-F, Br, CF₃;

в случае если R²=CH2COCH3, CH2COOCH3, CH2CONHNH2, тогда R³=OAlk, NHAr, где Alk=C2H5, C3H7, C4H9, (CH2W, (CH₂)₂OCH3,

Ar = R⁴=H.

R⁵=o-, m-, P-COCH3, Cl, F, Br, NO2, CF3;
3. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она общей формулы I

где R1=NO₂;

R²=H, CH2COCH3, CH2COOCH3, CH2CONHNH2; в случае если R²=H, тогда R³=OAlk, NHAr, где Alk=(CH₂)₂OCH3,

Ar=

R⁵=o-, m-, P-COCH3, Cl, F, Br, NO2, CF3;

в случае если R²=CH2COCH3, CH2COOCH3, CH2CONHNH2, тогда R³=OAlk, NHAr, где Alk=C2H5, C3H7, C4H9, (CH2W, (Cl FrOCl L_

Ar = R⁴=H.

R⁵=o-, m-, P-COCH3, Cl, F, Br, NO2, CF3;
4. Применение соединений по пп.1-3 в качестве анальгетиков.
5. Применение соединений по пп.1-3 для регуляции веса в качестве анорексигенных или антиано- рексигенных средств.

- 24 040397
6. Применение соединений по пп.1-3 в качестве антидепрессантов и анксиолитиков.
7. Применение соединений по пп.1-3 для профилактики и лечения нарушений функций центральной нервной системы в качестве антигипоксантов и ноотропных средств.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2