DERIVADOS DE QUINAZOLINONA Y SU USO COMO AGONISTAS CB
La presente invención se refiere a nuevos derivados de quinazolinona, a procesos para su producción, su uso como farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 independientemente son hidrógeno; halógeno; alquilo Ci-C4; alquenilo C2-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalq uilo C3-C7 alquilo C!-C ; alcoxi (- C4 alquilo Ci-C4; alquilcarboxi C!-C4; hidroxi alcoxi C1-C4 alquilo C-i-C4; hidroxi; hidroxi alquilo C,-C fenilo alquilo C1-C4; que se substituye opcionalmente por hidroxi, alcoxi CrC4, carboxi, alcoxicarbonilo C,-C4 alquilo C -C4, alcoxicarbonilo d-C*; ciano; -S02R °; ciano; -SO2N(R 0)R11; -S-R10 o -SOR10; o R1 y R2 o R2 y R3 denotan, junto con los átomos de carbono al cual se unen, un grupo carbocíclico alifático o aromático que tiene 5 a 10 átomos de anillo o un grupo heterocíclico alifático o aromático que tiene 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno, dos o tres son hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 es -CH2-0-C(0)-N(R12)R13, -CH2-X-C(0)-R14, alquilo d-C4 o hidroxi alquilo C1-C4; R7, R8 y R9 independientemente son alquilo C1-C4; R10 y R11 independientemente son hidrógeno; alquilo C1-C4¡ alquenilo C2-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7 alquilo Ci-C4; alcoxi C,-C4 alquilo C -C4; alquilcarboxi 0,-04; hidroxi alcoxi C,-C4 alquilo C1-C4; hidroxi; hidroxi alquilo C,-C4; fenilo alquilo Ci-C4; que se substituye opcionalmente por hidroxi, alcoxi C,-C4, carboxi, alcoxicarbonilo Ci-C4 alquilo 0,-04, alcoxicarbonilo Ci-C4; ciano; o R10 y R11 forman juntos un grupo heterocíclico alifático que tiene 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno, dos o tres son hetero átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R12 y R13 independientemente son hidrógeno; alquilo C,-C4; alquenilo C2-C4; cicloalquilo C3-C7; cicloalquilo C3-C7 alquilo C1-C4; alcoxi Ci-C4 alquilo C,-C4; hidroxi alcoxi Ci-C4 alquilo 0,-04; hidroxi alquilo C,-C4; dihidroxi alquilo C,-C4; alcoxicarbonilo 0,-04 alquilo Ci-C4, alcoxicarbonilo 0,-04, ciano, -S02R10, -SO2N(R10)R11, -S-R10, -SOR10, alquileno C1-C4-S02R1°, alquileno C1-C4-SOR10, alquileno Ci-C4-NH-S02R10, alquileno C,-C4-CON(R10)R11, -CON(R10)R11, alquileno C1-C4-C(0)OR10, fluoroalquilo, o R12 y R13 forman un grupo heterocíclico alifático substituido o no substituido que tiene 5 a 10 átomos de anillo; R14 es NH, alquilo Ci-C4-NH-, alquenilo C2-C4-NH-, cicloalquilo C3-C7-NH-, cicloalquilo C3-C7 alquilo 0,-04-??-, alcoxi C1-C4 alquilo 0,-04-??-, hidroxi alcoxi Ci-C4 alquilo 0,-04-??-, hidroxi alquilo C,-C4-NH-, dihidroxi alquilo 0,-04-??-, alcoxicarbonilo 0,-04 alquilo C1-C4-NH-, alcoxicarbonilo C,-C4-NH-, -NH-alquileno C-C4-CN, -NH-S02R10, -NH-SO2N(R10)R11, -NH-alquileno C1-C4-S-R10, -NH-SOR10, -NH-alquileno C1-C4-S02R1°, -NH-alquileno d-C4-SOR10, -NH-alquileno C1-C4-NH-S02R1°, -NH-alquileno d-C4-CON(R10)R11, -NH-CON(R10)R11, -NH-alquileno d-d-C(0)OR1°, -NH-fluoroalquilo o un grupo heterocíclico alifático substituido o no substituido que tiene 5 a 10 átomos de anillo; X es O o CH2; con la provisión de que cuando R1 es ya sea halógeno, metilo, etilo, metoxi, trifluorometilo o hidrógeno y R2, R3, R4 son ya sea hidrógeno, metilo o metoxi y R5 es hidrógeno o metilo, R12 no es hidrógeno, alquilo C2-C4; alquenilo C2-C4; hidroxi alquilo d-d; alquileno C1-C4-S02R1°, ni alquileno C1-C4-SOR10; en forma de sal de adición ácida o base libre. Los compuestos de la invención existen en forma de sal o libre, por ejemplo, sal de adición ácida. La invención se debe entender como incluyendo los compuestos de la fórmula I en forma de sal de adición ácida como también libre, por ejemplo, como sal de hidrocloruro o trifluoroacetato. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen en particular la sal de hidrocloruro. En la formula I los siguientes residuos se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquiera combinación o sub-combinación: (a) R1 es hidrógeno, cloro, metilo, metoxi, -CH2C(0)OCH3, CH2CH2C(0)OCH3, -C(0)N(CH3)2, -C(0)OCH3, ciano, -S02-1 -pirrolidinilo, - S02CH3, -S02NHCH3, -S02N(CH3)2, -S02N(CH3)CH2COOH, -S-CH3, -SOCH3 o R1 forma con R2 un anillo -NH-CH2-CH2-CH2- o -CH = CH-CH = CH-. R1 es más preferentemente -S02NHCH3; (b) R2 es hidrógeno, cloro, metilo, tri-fluorometilo, o forma con R1 un anillo -NH-CH2-CH2-CH2-, -CH = CH-CH = CH- o con R3 un anillo -CH = CH-CH = CH- . Más preferentemente R2 es hidrógeno; (c) R3 es hidrógeno, fluoro, metilo, o forma con R2 un anillo -CH = CH-CH=CH-. Más preferentemente R3 es hidrógeno o cloro. (d) R4 es hidrógeno, cloro, más preferentemente hidrógeno; (e) R5 es hidrógeno, cloro, más preferentemente hidrógeno; (f) R6 es metilo, hidroximetilo, -CH2-0-C(0)-N(R12)R13 y -CH2-X-C(0)-R14;
(g) R7 y R8 son metilo; (h) R9 es etilo o propilo, más preferentemente etilo; (i) R10 es 1-pirrolidinilo, -CH2COOH, metilo, hidrógeno, más preferentemente metilo; (k) R11 es metilo, hidrógeno, más preferentemente hidrógeno; (I) R 2 es metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1 -(hidroximetil)-2-hidroxietilo, ciano, -CH2CH2-S02CH3, -CH2CH2-S-CH3, -CH2CH2-NH-S02CH3, -CH2C(0)OCH3, -CH2CONH2, 2,2,2-trifluoro-etilo, o forma con R13 un anillo -CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-. Más preferentemente R 2 es etilo y 2-hidroxietilo; (m) R13 es hidrógeno o forma con R12 un anillo -CH2-CH2-CHOH-CH2-CH2-, (n) R14 es -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH2CH2CH3, 2-hidroxietil-NH-, 3-hidroxipropil-NH-, 2,3 dihidroxipropil-NH-, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietil-NH-, -NH-CH2CN, -NH-CH2CH2-S02CH3, -NH-CH2CH2-S-CH3, -NH-CH2CH2-NH- -NH-CH2C(0)OCH3, -NH-CH2CONH2> 2,2,2-NH-trifluoro-etilo,
y 2-hidroxietil- NH-, (0) X es O. La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I o una sal de adición ácida de la misma, que comprende (1) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde R6 es -CH2-0-C(0)-N(R12)R13 y R13 es hidrógeno, el paso de reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde R , R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 son como se define arriba; con un compuesto de la fórmula III
(III) O=C=N R12 en donde R12 es como se define arriba; o (¡i) alternativamente a (i) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde R6 es -CH2-0-C(0)-N(R12)R13 y R13 es hidrógeno, el paso de reaccionar un compuesto de la fórmula IV
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 son como se define arriba; con un compuesto de la fórmula V
(V) NH, 12' R
en donde R12 es como se define arriba; o (iii) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde R6 CH2-X-C(0)-R14 y X=CH2, el paso de reaccionar un compuesto de fórmula VI
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7, R3 y R9 son como se define arriba; con un compuesto de la fórmula VII 14 H-R (VII) en donde R 4 es como se define arriba; o (iv) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde R6 = - CH2-X-C(0)-R14 y X=0, el paso de reaccionar un compuesto de la fórmula VIII
en donde R1, R2, R3, R4, R5, Rr, R8 y R9 son como se define arriba; con un compuesto de la fórmula VII; o (v) para la producción de un compuesto de la fórmula I en donde R6 es alquilo C C4 o hidroxi alquilo C1-C4, el paso de reaccionar un compuesto de la fórmula IX
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R7 y R8 son como se define arriba y R6 es alquilo C1-C4 o hidroxi alquilo d-C4> con un compuesto de la fórmula X
Y— R9 (X) en donde R9 es como se define arriba y Y es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, Br; y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I en forma de sal de adición ácida o base libre. Proceso (i) puede realizarse de acuerdo a procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1.. Este proceso (i) se prefiere en casos en donde el isocianato particular se encuentra comercialmente disponible o se prepara fácilmente. Los procesos (ii), (iii), (iv) y (v) pueden realizarse de acuerdo a procedimientos convencionales, por ejemplo, como se describe en los ejemplos relevantes. La elaboración de las mezclas de reacción y purificación de los compuestos así obtenidos puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Las sales de adición acidas pueden producirse de las bases libres en manera conocida, y viceversa. Los compuestos iniciales de las formulas II, III y V se conocen o pueden producirse en manera análoga a procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en el ejemplo 1. Los compuestos de la fórmula IV pueden producirse al reaccionar un compuesto de la fórmula II con, por ejemplo, cloroformato de fenilo. Los compuestos iniciales de las fórmulas VI, VII, VIII, IX y X se conocen o pueden producirse en manera análoga a procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en ejemplos relevantes. Los compuestos de la invención y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, referidos en la presente como agentes de la invención, muestran propiedades farmacológicas valuables cuando probadas in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos. En particular los agentes de la invención muestran actividad de unión del receptor de canabinoide (CB). Más particularmente, los agentes de la invención son activos en el receptor CB1 y CB2 humano, interacción del receptor canabinoide de los agentes de la invención pueden demostrarse por su habilidad para desplazar, por ejemplo, [3H]CP55940 de receptores de canabinoide humano expresados en, por ejemplo, membranas HEK293 o CHOK1, por ejemplo, como se demuestra de acuerdo con los siguientes métodos de prueba. Prueba I: Análisis de unión del receptor CB1 La mezcla de análisis comprende 75 µ?_ de suspensión de membrana [membranas de células HEK293 transfectadas con receptores CB1 humanos de Receptor Biology, Beltsvi I le, MD.; 133 µg/mL en regulador de análisis (50 mM Tris-HCI, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI25 mg/ml BSA, pH 7.4), aprox. 10 ^g/cavidad)], 2 µ?_ perlas WGA-YS [perlas de silicato de itrio revestidas con aglutinina de germen de trigo, Amershan (40 mg/mL, 1 mg/cavidad)], 50 µ? compuesto prueba en 4% DMSO y 50 µ? radioligando {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear, concentración final 0.125 nM, en regulador de análisis}. Todos los componentes se mezclan, agitan a temperatura ambiente por 2 horas, después se cuentan en un Topcount. La unión no saturable se mide en la presencia de 10 µ? (R)-( + )-[2,3-dihidro-5-metil-3-{(4-morfoliníl)metil]pirrolo[1 ,2,3-c/e]-1 ,4-benzoxazin-6-il](1 -naftalenil)metanona (WIN55, 212-2, Tocris). Los valores K¡ para el análisis de unión del receptor CB1 se encuentran en el rango de 1 nM a 100 µ?, preferentemente de 4 nM a 1 µ? para los agentes de la invención. Los valores IC5o se calculan en ORIGIN utilizando un ajuste logístico. Valores K¡ se calculan de los valores IC50 utilizando la ecuación Cheng-Prussoff (K¡=IC5o/(1 + ([L](Kd)) en donde [L] es la concentración de ligando. Prueba II: Análisis de unión del receptor CB2 La mezcla de análisis comprende 75 ? de suspensión de membrana [membranas de células CHOK1 transfectadas con receptores CB2 humanos de Receptor Biology, Beltsville, MD.; 133 µg mL en regulador de análisis (50 mM Tris-HCI, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI25 mg/ml BSA, pH 7.4), aprox. 10 µg/ca ¡dad)], 2 µ? perlas WGA-YS [perlas de silicato de itrio revestidas con aglutinina de germen de trigo, Amershan (40 mg/mL, 1 mg/cavidad)], 50 µ? compuesto prueba en 4% DMSO y 50 µ? radioligando {[3H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear, concentración final 0.125 nM, en regulador de análisis}. Todos los componentes se mezclan, agitan a temperatura ambiente por 2 horas, después se cuentan en un Topcount. La unión no saturable se mide en la presencia de 10 µ? (R)-(+)-[2,3-dihidro-5-metil-3-{(4-morfolinil)metil]pirrolo[1 ,2,3-c/e]-1 ,4-benzoxazin-6-il](1 -naftalenil)metanona (WIN55, 212-2, Tocris). Los valores K¡ para el análisis de unión del receptor CB2 se encuentran en el rango de 1 nM a 100 µ?, preferentemente de 4 nM a 1 µ? para los agentes de la invención. Los valores IC50 se calculan en ORIGIN utilizando un ajuste logístico. Valores K¡ se calculan de los valores IC50 utilizando la ecuación Cheng-Prussoff (K¡=IC50/(1 +([L](Kd)) en donde [L] es la concentración de ligando. Los agentes de la invención son de esta manera útiles para el tratamiento o prevención de condiciones de enfermedad en las cuales la activación del receptor canabinoide juega un papel o se implica, por ejemplo, en dolor crónico, especialmente inflamatorio, por ejemplo, dolor inflamatorio crónico, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, enfermedad de las vías respiratorias, por ejemplo, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD), o en asma, ritinitis, enfermedad del intestino inflamatoria, cistitis, por ejemplo, cistitis intersticial, pancreatitis, uveítis, desordenes inflamatorios de la piel y artritis reumatoide. La actividad específicamente como agentes analgésicos puede confirmarse de acuerdo con los métodos de prueba estándar, por ejemplo como se describe en la siguiente prueba. Prueba III: Modelo del dolor neuropático La hiperalgesia se examina en el modelo de dolor neuropático inducido por ligación parcial del nervio estático como se describe por Seltzer et al., (1990). Brevemente, ratas Wístar (120-140 g) se anestesian, el nervio ciático izquierdo se expone al nivel medio a través de una pequeña incisión y 1/3 a 1/2 de espesor de nervio se liga de manera apretada dentro de una sutura de seda 7.0. La herida se cierra con una sutura de músculo única y sujetadores de piel y se rocía con polvo antibiótico Auremycin. Los animales se dejan recuperar y se utilizan 12-15 días después de cirugía.
La hiperalgesia mecánica se valora al medir los umbrales de extracción de la pata a un estimulo de presión creciente colocado en la superficie dorsal de la pata utilizando un analgesimetro (Ugo Basile, Milán) con un corte de 250 g. Los umbrales de extracción se miden en tanto la pata ipsi lateral (ligada) y contralateral (no ligada) antes de (predosis) y después de 6 h después de la administración de vehículo o medicamento. Los datos se expresan como umbral de extracción (g) y porcentaje de inversión de hiperalgesia se calcula de acuerdo a la siguiente fórmula: % de invers¡ón=oostdosis de umbral ipsilateral - predosis de umbral ipsiltateral X100 predosis de umbral contralateral - predosis de umbral ipsilateral La potencia se expresa como valor D5o. es decir, la dosis de compuesto necesaria para producir 50% de inversión de hiperalgesia. Los valores D50 se encuentran en el rango de 0.1 mg/kg a 100 mg/kg para los agentes de la invención. La actividad específicamente como agonistas CB1 puede confirmarse de acuerdo con los métodos de prueba estándar, por ejemplo, como se describe en la siguiente prueba. Prueba IV: Análisis funcional de CB1 La activación de proteína G se utiliza como una medición funcional de asociación de receptor-ligando para receptores acoplados a proteína G. El mecanismo básico detrás de la activación de proteína G es el intercambio de 5'-difosfato de guanosina (GDP) unida por 5'-trifosfato de guanosina (GTP). Utilizando un radioactivo, forma no hidrolizable de GTP, tal como 5'-0-(3-[35S]tiofosfato ([35S]tiofosfato([35S]GTPyS) de guanosina, activación de proteína se valora al medir la acumulación de radioactividad unida a membrana en respuesta a la activación del receptor. El regulador de análisis comprende 25 mM HEPES (2.98 g/0.5 L), 10 mM MgCI2 anhidro (476 mg/0.5L), 100 mM NaCI (2.92 g/0.5 L) y 0.1% Albúmina de Suero Bovino (0.5 g/0.5 L). Para un experimento único de placa de 96 cavidades, todos los siguientes reactivos se preparan en regulador de análisis: 10 x GDP (sal de sodio: Sigma, no. de catálogo G-7127; 0.004 g/ 0 ml_ = 10 mM, diluido 1:10 por 500 µ?); 10 x GTPyS (sal de tetralitio; Sigma, no. de catálogo G-8634; 1 mM reserva, diluido 1:10 para 100 µ?); 10 x [35S]-GTPyS (NEN Life Science, no. de catálogo NEG030H, 250 µ??/20 µ?_; 10 µ? reserva, diluido 1:20,000 por 0.5 nM); membrana del receptor hCB1 (células HEK293; Receptor Biology Inc, no. de catálogo RBhCBI 382200), 10 g por cavidad (reserva 9.23 mg/mL, concentración de receptor (Bmax):1.21 pmol/mg proteína) = 103 µL· de membrana suministrada canabinoide en 9497 µ? de regulador (el frasco de membrana se derrite, rápidamente diluido con regulador de análisis y se mantiene en hielo); 5 x WGA PVT Perlas Análisis de Proximidad de Centelleo (SPA) (Amersham International, no. de catálogo RPNQ001; 20 mg/mL) y 10 x compuesto prueba/DMSO control. Los siguientes se entuban en Packard PicoPlate - 96 placas
(volúmenes/cavidad) para dar un volumen de análisis total de 250 µ?:25 µ? de 10 x (500 µ?) GDP o Regulador (para unión total); 25 µ? de 10 x compuesto prueba/DMSO control; 25 µ? de 10 x GTPyS (para unión no específica) o Regulador; 25 µ? de 10 x [35S]-GTPyS; 100 µ? de receptor canabinoide humano (10 µg por cavidad); 50 µ? de (20 mg/mL) WGA PVT perlas SPA (1 mg por cavidad). La placa se sella con una cubierta de sello superior A y se coloca en vórtice por 2 minutos. La placa se incuba a temperatura ambiente por 60 min, centrífuga (Beckman 6JB) a 800g por 5 minutos y cuenta en un Topcount por 3 minutos. La unión no específica se determina utilizando 10 µ? GTPyS y este se substrae de todos los valores. La unión básica se valora en la ausencia de agonista y en la presencia de GDP. La estimulación por agonista se define como un porcentaje de incremento arriba de niveles básicos, es decir., {[cpm (agonista)-cpm (no agonista)]/cpm (no agonista)} x 100 Los datos se reportan como promedio ± S.E.M. de uno a seis experimentos realizados por triplicado. El análisis de regresión no lineal de datos de concentración-respuesta se realiza utilizando Origen versión 5, (algoritmo logístico; Micrococal Software Inc. MA, USA) para calcular el porcentaje de valores de efecto máximo (Emax, %) y EC50 (nM), Emax es la actividad máxima del compuesto prueba comparado con aquel de WIN55.212-2 en la misma placa. Los valores EC5o se encuentran en el rango de 1 nM a 50 µ?, preferentemente de 2 nM a 3 µ? para los agentes de la invención. Los valores Emax se encuentran en el rango de 52% a 180%, preferentemente de 80% a 180% para los agentes de la invención. Los agentes de la invención de esta manera son, en particular útiles como agonistas de receptor canabinoide, por ejemplo, para el tratamiento de dolor de varias génesis o etiología y como agentes antiinflamatorios y/o anti-edémicos para el tratamiento de reacciones inflamatorias, enfermedades o condiciones, así como también para el tratamiento de respuestas alérgicas. Habiendo considerado su perfil analgésico/anti-inflamatorio que son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio, para el tratamiento de hiperalgesia y, en particular, para el tratamiento de dolor crónico severo. Son, por ejemplo, útiles para el tratamiento de dolor, inflamación y/o edema secuencial a trauma, por ejemplo, asociada con quemaduras, torcedura, fractura o lo similar, subsecuente a intervención quirúrgica, por ejemplo, como analgésicos post-operativos, así como también para el tratamiento de dolor inflamatorio de génesis diversa, por ejemplo, para el tratamiento de dolor de articulaciones y hueso (osteoartritis), artritis reumatoide, enfermedad reumática, teno-sinovitis, gota, dolor de cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor de espalda inferior, dolor neuropático crónico, por ejemplo, neuropatía diabética, dolor del limbo fantasma y dolor perioperativo (cirugía general, cirugía ginecológica). Son además adecuados como analgésicos para el tratamiento de dolor asociado con, por ejemplo, angina, menstruación o cáncer. Como agentes anti-inflamatorios/anti-edema, son útiles además, por ejemplo, para el tratamiento de desordenes inflamatorios de la piel, por ejemplo, soriasis y eczema. El agente de la invención también es útil para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas crónicas, tales como depresiones, desordenes bipolares y depresión, por ejemplo, psicosis maniaco-depresivas, estados psicóticos extremos, por ejemplo, manía, esquizofrenia, y cambios de humor excesivos donde la estabilización de comportamiento se desea. Además, el compuesto se indica en ADHD (desordenes de hiperactividad de déficit), y otros desordenes de atención, por ejemplo, autismo, estados de ansiedad, ansiedad generalizada y agorafobia, así como también aquellos estados de conducta caracterizados por extracción social, por ejemplo, síntomas negativos, y para el tratamiento y prevención de enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, Alzheimer, Parkinson. Los agentes de la invención también son útiles como relajadores del músculo liso, por ejemplo, para el tratamiento de espasmo del tracto gastrointestinal o útero, por ejemplo, en la terapia de enfermedad de Chrohn, colitis ulcerativa, o pancrealitis y para el tratamiento de espasticidad muscular y tremor, en por ejemplo, esclerosis múltiple. Además, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desordenes oculares seleccionados del grupo que consiste de glaucoma, glaucoma de tensión normal y condiciones de enfermedades neurodegenerativas de la retina y el nervio óptico, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo para glaucoma, tales como pero no exclusivamente presión intraocular, historia familiar de glaucoma, glaucoma en el ojo contralateral y miopía elevada. La eficacia en dichos desórdenes oculares puede establecerse en los siguientes modelos animales (para una discusión comprensiva de los modelos ver Goldblum and Mittag, Vision Research 42 (2002) 471-478): (1) glaucoma experimental inducido por presión intraocular obtenida por fotocoagulación por láser de la red trablecular en ratas (Ueda et al., Japón, J. Ophtalmol, 1998; 42:337-344), conejos y monos (March ef al., Lasers Surg. Med. 1984; 4:329-335; Pederson and Gaasterland, Arhc, Ophtalmol. 1984; 102: 1689-1692) - por cauterizar dos o tres venas episclerales/limables en ratas (como se describe en Shareef et al., Exp. Eye Res. 1995; 61:373-382; Mittag et al., Invest, Ophtalmol. Vis. Sci. 2000; 41:3451-3459) por inyección de salina hipertónica en venas recolectar de humor acuoso limbal de ratas (como se describe en Morrison et al., Exp. Eye Res. 1997; 64: 85-96) por inyección intraocular de alfa-quimotripsina en conejos (como se describe en Fernández-Durango et al,, Exp. Eye Res. 1991:53:591-596) por inyección intraocular de antígeno S en ratas (Mermoud et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophtalmol. 1994; 232-553-560). (2) glaucoma experimental inducida por lesión del nervio óptimo (ON) obtenida por apriete ON en ratones (Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174) y ratas (Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153: 153:1-7) por transección ON en ratas (como se describe en Martin et al., Invest. Ophtalmol. Via. Sci. 2002; 43: 2236-2243; Solomon et al., J Neurosci. Methods 1996; 70:21-25) por isquemia retinal transitoria experimental (aguda) en ratas después de ligadura del vaso oftálmica (como se describe en Lafuente et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084) o canulación de la cámara anterior (Buchi et al., Ophtalmologica 1991; 203:138-147) por inyección intraocular de endotelin-1 en ratas (Stokely et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43:3223-3230) o conejos (Takei eí al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231-476-481) (3) glaucoma experimental inducido por excitotoxicidad en ratas (inyección intraocular de aminoácidos excitatorios o sus análogos como se describe en Vorwek eí al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1996; 37:1618-1624) (4) desarrollo espontáneo de una forma secundaria (dispersión de pigmento) de glaucoma en ratones (ratones DBA/2J, DBA/2Nia, y AKXD28/TY como se describe en Anderson er al., BMC Genetics 2001; 2:1, Chang et al., Nature Genetics 1999; 21: 405-409, John et al., Invest. Ophtalmol. Vis. Sci. 1998; 39: 951-962, Sheldon ef al., Lab Animal Sci. 1995; 15:508-518) En la presente descripción los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a tanto tratamiento preventivo como profiláctico como tratamiento modificador de enfermedad o curativo, incluyendo tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que ha contraído la enfermedad así como también pacientes quienes están enfermos o se han diagnosticado como padeciendo de una enfermedad o condición médica. Para las indicaciones anteriores la dosificación apropiada de los agentes de la invención variarán , por supuesto, dependiendo, por ejemplo, del huésped , el modo de administración y la naturaleza y severidad de la condición que se trata así como también la potencia reveladora del agente particular de la invención empleada. Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerida puede determinarse en la base de técnicas i n vitro e in vivo empleadas, determinando cuanto tiempo una concentración de agente activo particular en el plasma sangu íneo permanece a un nivel aceptable por un efecto terapéutico. En general, se ind ica q ue los resultados satisfactorios se obtienen en animales en dosis diarias de desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20.0 mg/kg p.o. En humanos, una dosificación diaria indicada se encuentra en el rango de desde aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/día p.o. , por ejemplo, de aproximadamente 50 a .200 mg , convenientemente administrado una vez o en dosis divididas hasta 4 x por d ía o en forma de liberación sostenida . Las formas de dosis orales de acuerdo con lo anterior comprenden de manera adecuada desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 700 mg de un agente de la invención mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los agentes de la invención pueden administrarse alternativamente, por ejemplo, tópicamente en la forma de una crema, gel o lo similar por ejemplo, para el tratamiento de condiciones de la piel como se describe anteriormente o por inhalación , por ejemplo, en forma de polvo seco, por ejemplo, para el tratamiento de asma. Ejemplos de composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen , por ejemplo, una dispersión sólida , una sol ución acuosa, por ejemplo, conteniendo un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de, por ejemplo, una sal de hidrocloruro de un compuesto de la fórmula I en el rango de desde 0.1 a 1%, por ejemplo, 0.5%. La composición puede regularse a un pH en el rango de, por ejemplo, de 3.5 a 9.5, por ejemplo a pH 4.5, por un regulador adecuado. Los agentes de la invención también son útiles como químicos de investigación. Los agentes de la invención pueden administrarse in vivo ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de enfermedades y condiciones en el cual la activación del receptor CB1 o CB2 juega un papel o se implica incluyendo inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como inhibidores COX-2 específicos (por ejemplo, celecoxib y rofecoxib) y medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) (por ejemplo., derivados de ácido propiónico, ácido acetilsalicílico), antagonistas receptores de vaniloide, antidepresores tricíclicos (por ejemplo, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Enep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®, anticonvulsionantes (por ejemplo, gabapentina), y agonistas GABAB (por ejemplo, L-baclofen). Las composiciones farmacéuticas para administración separada de los patrones de combinación y para la administración en una combinación fija, es decir, una sola composición galénica que comprende al menos dos patrones de combinación, de acuerdo a la invención pueden prepararse en una manera conocida per se y de esta manera son adecuados para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un patrón de combinación farmacéuticamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación parenteral o enteral. Nuevas composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% preferentemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración parenteral o entérica son, por ejemplo, aquellos en formas dosificación unitaria, tales como tabletas revestidas de azúcar, tabletas, cápsulas, o supositorios, y además ampolletas. Si no se indica de otra manera, estas se preparan en una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, revestimiento de azúcar, disolución o liofilización. Se apreciará que el contenido de unidad de un patrón de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria puede alcanzarse por administración de una pluralidad de unidades de dosificación. En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los patrones de combinación puede administrarse simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes pueden administrarse por separado o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de retraso de progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa de acuerdo a la invención puede comprender (i) administración del patrón de combinación (a) en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre y (ii) administración de un patrón de combinación (b) en forma de sal farmacéuticamente aceptable o libre simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente efectivas de manera unidas, preferentemente en cantidades sinergísticamente efectivas, por ejemplo, en dosificaciones diarias que corresponden a las cantidades descritas en la presente. Los patrones de combinación individuales pueden administrarse por separado en diferentes tiempos durante el curso de terapia o concurrentemente en formas de combinación únicas o divididas. Además, el término de administrar también comprende el uso de un pro-medicamento de un patrón de combinación que se convierte in vivo al patrón de combinación como tal. La presente invención, por lo tanto, se entiende que comprende tales regímenes de tratamiento alterno o simultáneo y el término "administración" está por interpretarse de acuerdo con lo anterior. La dosificación efectiva de cada uno de los patrones de combinación empleados puede variar dependiendo del compuesto particular o composición farmacéutica empleada, el modo de administración, la condición a tratarse, la severidad de la condición que se trata. De esta manera, el régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo la vía de administración y la función renal y hepática del paciente. Un médico, físico o veterinario de experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos únicos requeridos para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La precisión óptima para lograr la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen en base a las cinéticas de la disponibilidad de los ingredientes activos a sitios objetivo. En general, se indica que resultados satisfactorios en animales se obtienen en dosis diarias de desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20.0 mg/kg p.o. En humanos, una dosificación diaria indicada se encuentra en el rango de desde aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/kg p.o, por ejemplo, de aproximadamente 50 a 200 mg, convenientemente administrado una vez o en dosis divididas hasta 4 x día o en forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación oral de acuerdo con lo anterior comprenden de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 700 mg. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1) Un agente de la invención para utilizarse como un agonista receptor canabinoide, por ejemplo, para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente; (2) Una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como ingrediente activo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Tal composición puede fabricarse en una manera convencional. (2') Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de receptor canabinoide juega un papel o se implica que comprende un agente de la invención y un vehículo. (3) Un método para el tratamiento de cualquier indicación particular establecida anteriormente en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de un agente de la invención: (3') Un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición en el cual la activación del receptor canabinoide juega un papel o se implica, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. (4) El uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en el cual la activación del receptor canabinoide juega un papel o se implica; (5) Un método como se define arriba que comprende coadministración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención y una segunda sustancia de medicamento, dicha segunda sustancia de medicamento siendo por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares descritas anteriormente. (6) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención y una segunda sustancia de medicamento, dicha segunda sustancia siendo por ejemplo para utilizarse en cualquiera de las indicaciones particulares anteriormente establecidas. El compuesto preferido de la fórmula I para utilizarse de acuerdo con la invención es aquel del Ejemplo 2. Este compuesto es un agonista CB potente (EC50 en el análisis funcional CB1 de la prueba IV = 0.132 ± 0.019 µ?; Emax = 117 ± 5%), en particular agonista CB1. in vitro (K¡ en el análisis de unión del receptor CB1 de la prueba I = 0.034 + 0.003 µ?) y agonista CB2, in vitro (K¡ en el análisis de unión del receptor CB2 de la prueba II = 0.011 ± 0.0035 µ?). El valor D50 en el modelo de dolor neuropático de la prueba III para el compuesto del ejemplo 2 es 0.5 mg/kg p.o. Abreviaciones utilizadas en los ejemplos: AcOH = ácido acético; HCI = ácido hidroclórico; KOH = hidróxido de potasio; eCN = acetonitrilo; MgS04 = sulfato de magnesio; Na2S04 = sulfato de sodio; NaHC03 = carbonato de hidrógeno de sodio; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Ejemplo 1: Preparación de ácido 2-etilcarbamoiloximetil-5,7-dimet¡l-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster a) Preparación de ácido 3,5-dimetil-benceno-1 ,2,4-tricarboxílico 4-étil éster 1,2-dimetil ester. Una mezcla de reacción viscosa, amarilla de isodehidracetato de etilo (300 g, 1.53 mol) y acetilenodicarboxilato de dimetilo (434.6 g, 3.06 mol) bajo una atmósfera de argón se calienta a ca. 190°C por 1 h. La evolución de C02 vigorosa se acompaña por formación de una mezcla de reacción negra. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla se disuelve en acetato de etilo/hexano (ca. 700 mL, 1:2) y se purifica por filtración a través de gel de sílice (5 kg), eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (427 g, 94.9%). (b) Preparación de ácido 3,5-dimetil-benceno-1 ,2,4-tricaboxílico 4-etil éster 2-metil éter. Una solución amarilla pálida agitada de ácido 3,5-dimetil-benceno-1 ,2,4-tricarboxílico 4-etil éster 1 ,2-dimetil éster (421 g, 1.43 mol) en metanol (10.2 L) se trata a temperatura ambiente con 5M solución KOH (5.74 L) en donde se forma una solución café claro. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 35 min, TLC (acetato de tilo: AcOH, 20:1) indicando reacción completa después de ca. 15 min. La mezcla de reacción amarilla-café se trata con hielo (3 kg) y extrae con rerí-butil metil éter (2 x 15 L). La fase orgánica se extrae adicionalmente con salmuera (5 L). Solución HCL concentrada (2.5 L) se agrega a la fase acuosa hasta que un pH de 1 se logra, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C con adición de hielo según sea necesario. La capa acuosa ácida se extrae con acetato de etilo (2 x 3 L), y las fases orgánicas se enjuagan de nuevo con salmuera (2 L). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (377 g, 94%). (c) Preparación de ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-2,6-dimetil-isoeftálico 1-etil éster 3-metil éster: Una solución amarilla agitada de ácido 3, 5-dimetil-benceno-1 ,2,4-tricarboxílico 4-etil éster 2-metil éster (374 g, 1.33 mol), azida de difenilfosforilo (734 g, 576 mL, 2.66 ol) y trietilamina (270 g, 371.4 ml_, 2.66 mol) en ferí-butanol (4.2 L) se calienta a reflujo por 1.5 h. La evolución de N2 vigorosa se acompaña por la formación de una solución café claro. La mezcla de reacción se enfría a ca. 50°C y evapora hasta secarse in vacuo para proporcionar un aceite café obscuro (1.4 kg). Este se re-disuelve en diclorometano (3 L) y enjuaga secuencíalmente con solución NaHC03 saturada (2 x 2 L) y salmuera (2 L). Las capas acuosas combinadas se enjuagan de nuevo con diclorometano (1 L). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 anhidro, filtran y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar un aceite café obscuro (1.14 kg). El producto crudo se disuelve en hexano/acetato de etilo (1 L: 1:1) y se purifica por filtración a través de gel de sílice (6 kg), eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:1) para proporcionar el producto principal como un sólido de cera amarillo (441.5 g, 94.2%). d) Preparación de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster 3-metil éster. Una solución amarilla clara agitada de ácido 4-ferí-butoxicarbonilamino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster 3-metil éster (435 g, 1.24 mol) en diclorometano (825 mL) bajo nitrógeno se trata con TFA (825 mL) a temperatura ambiente, en donde la evolución de C02 se observó. Después de agitar a temperatura ambiente por ca. 1.5 h, la mezcla de reacción se evapora hasta secarse in vacuo. El residuo se-redisuelve en acetato de etilo (2 L) y se enjuaga secuencíalmente con agua (2 L), 50% solución NaHC03 (2 L), solución NaHC03 saturada (2 L) y salmuera (2 L). Las fases acuosas combindas se enjuagan de nuevo con acetato de etilo (1 L). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y el solvente se remueve bajo presión reducida. La pulpa gruesa resultante se trata con hexano (2 L), enfría a 0°C con agitación y se agita vigorosamente por 1 h. La suspensión se filtra, enjuaga bien con hexano frío y se seca a 40°C a peso constante para proporcionar el producto del título como un sólido cristalino blanco (231.5 g, 74.4%). e) Preparación de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster. Una suspensión blanca agitada de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil ester 3-metil éster (225 g, 0.89 mol) en metanol (5.9 L) bajo una atmósfera de nitrógeno se trata a temperatura ambiente con 5M solución KOH (3.58. L). La mezcla de reacción se calienta a ca. 80°C, donde una solución sin color, clara se forma finalmente. Después dé calentar 1 h, la mezcla de reacción se enfría a ca. 40°C. Metanol se remueve bajo presión reducida y la fase acuosa restante se extrae con íerf-butil metil éster (2 x 3 L). La fase orgánica se extrae de nuevo con agua (0.5 L). La solución HCI concentrada (2.5 L) se agrega a las fases acuosas combinadas hasta que un pH de 1 se logra, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C con adición de hielo según sea necesario. La capa acuosa acida se extrae con acetato de etilo (2 x 3L), y las fases orgánicas se enjuagan de nuevo con salmuera (2 L). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y el solvente se concentra a un volumen de ca. 1 L. La solución de acetato de etilo amarilla se diluye con hexano (2 L) y almacena a 0°C por 1 h. La suspensión blanca resultante se filtra, enjuaga completamente con hexano/acetato de etilo (8:2) y seca a 40°C a peso constante para proporcionar el producto principal como un sólido cristalino blanco (194 g, 84.9%). Un adicional de 17.8 g (7.8%) puede recuperarse de la solución madre. f) Preparación de ácido 4-(benciloxiacetil)amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster: A una solución agitada de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster (25 g, 0.1054 mol) en diclorometano anhidro (250 ml_) a temperatura de baño frío se agrega diisopropiletilamoina (18 ml_, 0.421 mol) en un lote seguido por cloruro de benciloxiacetilo (Aldrich, 18 ml_, 0.1159 mmol), gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. El análisis TLC/LCMS indica que la reacción se completa. La mezcla de reacción se evapora hasta secarse y el residuo se divide entre acetato de etilo y 2 M HCI. La fase orgánica se separa, seca sobre Na2S04 anhidro y evapora para dar un sólido amarillo. La recristalización de ciclohexano/acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (38.5 g, 0.100 mol, 95%). g) Preparación de N-metil-2-nitro-bencenosulfonamida: A una suspensión agitada de 2-nitrobencenosulfonil cloruro (18.24 g, 0.082 mol) en metanol (35 mL) se agrega metilamina (2.0 M en THF, 90 mL, 0.18 mol), gota a gota, a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se deja lograr a temperatura ambiente y después se deja durante la noche. TLC (eluyente de ciclohexano/acetato de etilo 1/1) indicó que algún material inicial permaneció. Metilamina adicional (2.0 M en THF, 30 mL) se agrega y la mezcla se agita por 1 h. TLC indica entonces que la reacción se completa. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagan con solución NaHC03 acuosa saturada, salmuera, y se secan sobre MgS04 anhidro. Evaporación in vacuo proporciona el compuesto del título como cristales amarillos pálidos (16.91 g, 0.078 mol, 95%). h) Preparación de 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida: Una solución de N-metil-2-nitro-bencenosulfonamida (17 g, 0.078 mol) en THF anhidro (200 ml_) se desgasa bajo vacío local. Paladio en carboncillo activo (10% Pd, 3.7 g) se agrega y la suspensión agitada se nivela con hidrógeno (globo). La suspensión se agita bajo hidrógeno durante la noche. El análisis TLC muestra que la reacción está completa. La mezcla de reacción se filtra entonces a través de Celite. El catalizador gastado se enjuaga secuencialmente con acetato de etilo y metanol. Evaporación in vacuo proporciona el compuesto del título como un aceite café pálido, viscoso (14.6 g, 100%). i) Preparación de ácido 2-benciloximetil-5,7-dimetil-3-(2-metHsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster: A un suspensión mecánicamente agitada de 4-(benciloxiacetil)amino-2,6-dimetil-ácido isoftálico 1 -etil éster (27 g, 0.07 mol), 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (13 g, 0.07 mol) y tolueno anhidro (500 mL) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos se agrega tricloruro de fósforo (51 mL, 0.56 mol) a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 minutos y después se dienta a reflujo. Después de 45 minutos el análisis LCMS indica que la reacción se completa. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y la fase de solución se decanta del material sólido. La solución y material sólido se elaboran por separado. La solución de tolueno se divide entre acetato de etilo y solución NaHC03 acuosa saturada con agitación vigorosa para dar una solución bifásica clara. Las fases orgánica y acuosa se separan y la fase acuosa se extrae (x 2) con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, secan sobre Na2S04 anhidro y evaporan in vacuo para dar un aceite naranja. De manera similar, el material sólido se agita vigorosamente con acetato de etilo y solución NaHC03 acuosa saturada para dar una solución bifásica transparente. Las fases orgánica y acuosa se separan y la fase acuosa se extrae (x 2) con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, secan sobre a2S04 anhidro, y evaporan in vacuo para dar un aceite naranja. La trituración de los aceites naranja con éter de dietilo proporciona sólidos amarillos, que se remueven mediante filtración, enjuagan con éter de dietilo y se secan al aire para proporcionar el compuesto del título (20 g, 0.037 mol, 53%). k) Preparación de ácido 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster: Una solución de ácido 2-bencilpximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster (15 g, 0.028 mol) en THF anhidro (270 mL) se desgasa bajo vacío local. Paladio en carboncillo activo (Acros, 10% Pd, 930 mg) se agrega y la suspensión se nivela con hidrógeno (globo). La suspensión se agita bajo hidrógeno durante la noche. Análisis TLC y LCMS indica que material inicial permaneció. La mezcla de reacción se filtra través de Celite, y el catalizador se enjuaga secuencialmente con metanol, DCM y metanol. El filtrado se evapora para dar un sólido crema. La trituración con éter de dietilo proporciona un sólido blanco que se remueve mediante filtración y se seca bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (5.42 g, 0.012 mol, 43%). El filtrado eteral, que contiene material inicial sin reaccionar, se evapora in vacuo y el residuo se somete a un segundo ciclo de hidrogenación (Pd-C, 920 mg); después de la agitación durante la noche bajo hidrógeno TLC/LCMS indicó la ausencia de material inicial. La mezcla de reacción se elabora como arriba para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4.75 g, 0.01 mol, 38%). Producción total: 10.17 g, 0.022 mol, 82%. I) Preparación de ácido 2-etHcarbamoiloximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxilico etil éster. A una solución agitada de 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-ácido carboxílico etil éster (1.2 g, 2.70 mmol), en THF anhidro (2 mL) se agrega isocianato de etilo (3 mL) en un lote. La suspensión resultante se agita bajo argón. Después de 10 minutos, resulta una solución clara. Después de 45 minutos el análisis TLC/LCMS indica conversión completa. La reacción se enfría por la adición de metanol en exceso y se evapora entonces in vacuo hasta secarse. La purificación por cromatografía instantánea en sílice (elución gradiente con acetato de etilo, 30% a 35% a 65%, en éter de dietilo) proporciona el compuesto del título como un vidrio sin color (1.36 g, 2.63 mmol. 98%). Mp 102-115°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.12 (3H, t, J=7Hz), 1.41 (3H, t, J=8Hz), 2.43 (3H, s), 2.66 (3H, d, J=5Hz), 2.73 (3H, s), 3.16 (2H, m), 4.44 (2H, q, =7Hz), 4.61 (1H, d, J=14Hz), 4.73 (1H, d, J=14Hz), 4.90 (1H, bm) cubriendo 4.94 (1H, bm), 7.47 (2H, m), 7.70 (1H, dt, J=1.8Hz), 7.78 (1H, dt, =2.8Hz), 8.10 (1H, d, J=8Hz); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.42 (3H, t, J=7Hz), 2.44 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.09 (2H, q, J=7 z), 4.46 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (1H, d, J=14Hz), 4.78 (1H, d, J=14Hz), 7.48 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=1.8Hz), 7.81 (2H, m), 8.12 (1H, dd, =1.8Hz); MS m/z (ES + ) 517.1 (M + 1, 100%); HPLC: tiempo de retención = 5.185 min, >96%, columna Phenomex-Kingsorb C18, 3 cm x 4.6 mm ID, sistema solvente MeCN/H20 (0.1% TFA), gradiente 10 a 90% MeCN, 10 min; Detección 254 nm. m) Preparación de ácido 2-etilcarbamoiloximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico étil ester hidrocloruro: ácido 2-etilcarbamoil-oximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster (504 mg, 0.976 mmol) se disuelve durante 10 minutos con agitación vigorosa en etanol absoluto (20 mL). A la solución sin color, clara se agrega HCI concentrado (70 gotas), lentamente, a través de una pipeta. Después de 5 minutos, se forma un precipitado blanco denso. Después de agitar por un adicional de 10 minutos, la suspensión se evapora in vacuo y el residuo se seca durante la noche bajo alto vacio para proporcionar la sal de hidrocloruro como puntas sin color, claras (521 mg, 0.942 mmol, 97%). Mp 126-130°C; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.12 (3H, t, J=8Hz), 1.43 (3H, t, J=7Hz), 2.48 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.13 (2H, m), 4.48 (2H, q, =7Hz), 4.77 (1H, d, J=15Hz), 4.90 (1H, d, J=15Hz), 7.59 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=1.8Hz), 7.88 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J=2.8Hz); MS m/z (ES+) 517.1 (M+1, 100%). Los siguientes compuestos de la fórmula I en donde R6b es H, R7 y R8 son metilo, y R9 es etilo pueden prepararse al seguir el procedimiento del Ejemplo 1 pero utilizando, los materiales de inicio apropiados (Ej = Ejemplo; con los siguientes datos de retención HPLC
[min] y masa de ión):
Ejemplo 2: Preparación de ácido 2-(2-Hidroxi-etilcarbamoiloximetil)-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3t4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster: A una solución de ácido 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico étil éster (800 mg, 1.79 mmol), en piridína anhidra (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega cloroformato de fenilo (0.566 mL, 4.5 mmol) en un lote. Se forma un precipitado blanco gelatinoso. La mezcla de reacción agitada se calienta a 80°C. Después de 45 minutos el análisis TLC/LCMS indica la completición de la reacción. La reacción se deja enfriar y evaporar in vacuo hasta secarse. El residuo se divide entre acetato de etilo y 2 M HCI. La fase orgánica se separa, seca sobre Na204 anhidro, y evapora para dar una espuma blancuzca que se seca a alto vacío. La espuma se disuelve en THF anhidro (10 mL) y etanolamina (2 mL, 33 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. El análisis TLC/LCMS indica la completición de la reacción. La mezcla de reacción se evapora in vacuo hasta secarse y el residuo se divide entre diclorometano y 2 M HCI. La fase orgánica se separa, seca sobre Na2S04 anhidro y evapora in vacuo para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía instantánea en sílice (elución gradiente con acetato de etilo, 50% a 70% a 90%, en ciclohexano) proporciona el compuesto del título como cristales sin color después de secar a alto vacío (872 mg, 1.64 mmol, 91%). Mp 122-125°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.41 (3H, t, J=7Hz), 2.30 (1H, bm), 2.43 (3H, s), 2.67 (3H, d, =5Hz), 2.74 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.66 (2H, bm), 4.45 (2H, q, J=7Hz), 4.73 (2H, m), 4.97 (1H, bm), 5.31 (1H, bm), 7.45 (1H, d, J=8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.71 (1H, t, J=8Hz), 7.79 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8Hz): MS m/z (ES+) 533.2 (M+1, 100%); HPLC: tiempo de retención = 4.313 min, >99%, columna Phenomex-Kingsorb C18, 3 cm x 4.6 mm ID, sistema solvente MeCN/H20 (0.1% TFA), gradiente 10 a 90% MeCN, 10 min; Detección 254 nm. Los siguientes compuestos de la fórmula I en donde R6 es - CH2-0-C(0)-NH-R12, R7 y R8 son metilo, y R9 es etilo pueden prepararse al seguir el procedimiento del Ejemplo 2 pero utilizando, los materiales de inicio apropiados (Ej = Ejemplo; con los siguientes datos de retención
HPLC [min] y masa de ión):
Los siguientes compuestos de la fórmula I en donde R es - CH2-0-C(0)-N(R12)R13, R7 y.R8son metilo, y R9 es etilo pueden prepararse al seguir el procedimiento del Ejemplo 2 pero utilizando, los materiales de inicio apropiados (Ej = Ejemplo; con los siguientes datos de retención HPLC [min] y masa de ión):
MeCN/H20 (0.1% TFA), gradiente 10 a 90% MeCN, 10 min; Detección 254 nm. Ejemplo 77: Preparación de ácido 3-(2-clorofenil)-2-(2-etilcarbamoiletil)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico etil éster a) ácido 4-(3-etox¡carbonilpropionilamino)-2,6-dimetilisoftálico 1-etil éster: Una solución agitada de ácido 4-amino-2,6-dimetilisoftálico 1-etil éster (0.3 g, 1.26 mmol) y trietilamina (0.355 mL, 2.55 mmol) en díciorometano (15 mL) a 0°C se trata con cloruro de succinilo de etilo (0.199 mL, 1.39 mmol) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enjuaga con 1M ácido hidroclórico, se enjuaga de nuevo con salmuera y se seca sobre MgS04 anhidro. El solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se utiliza sin purificación adicional. b) ácido 3-(2-clorofen¡l)-2-(2-etoxicarboniletH)-5, 7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico etil éster: Una mezcla agitada de ácido 4-(3-etoxicarbonilpropionilamino)-2,6-dimetilisoftálico 1-etil éster (0.327 g, 0.89 mmol), 2-cloroanilina (0.28 mL, 2.66 mmol) y tricloruro de fósforo ( 0.74 g, 5.4 mmol) en tolueno (6 mL) se calienta a 130°C por 3 h. Al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y se extrae con cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinan, enjuagan con salmuera y secan sobre MgS04 anhidro. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente inicial: 19:1 ciclohexano:acetato de etilo; eluyente final: 7:3 clorohexano:acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. b) ácido 2-(2-carboxietil)-3-(2-clorofenil)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxflico etil éster. Una solución de ácido 3-(2-clorofenil)-2-(2-etoxicarboniletil)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico etil éster (0.1 g, 0.22 mmol) en etano absoluto (6 mL) se trata con 2M solución de hidróxido de sodio (12 gotas) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 días. El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se disuelve en agua y enjuaga con acetato de etilo. La capa acuosa se acidifica a pH2 con ácido hidroclórico concentrado y este se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, secan sobre MgS04 anhidro y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se utiliza sin purificación adicional. c) ácido 3-(2-clorofenil)-2-(2-etilcarbamoiletil)-5, 7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico etil éster: Una mezcla de ácido 2-(2-carboxietil)-3-(2-clorofenil)-5,7-dimetil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico etil éster (0.093 g, 0.217 mmol), hidrocloruro de etilamina (0.018 g, 0.221 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0.027 g, 0.221 mmol), trietilamina (0.066 g, 0.65 mmol) y 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0.042 g, 0.219 mmol) en diclorometano (10 mL) se agita a temperatura ambiente por 3 días. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se enjuaga secuencialmente con 2M ácido hidroclórico, solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturada y salmuera. Después de secar sobre MgS04 anhidro, el solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía líquida de alto desempeño preparativa para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.13 (3H, t, =7.2Hz), 1.43 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.44 (3H, s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.25-3.32 (2H, m), 4.45 (2H, q, J=7.3Hz), 5.98 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, m). Ejemplo 78: Preparación de ácido 2-(2-hidroxi-etilcarbamoiloximetil)-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico propil éster a) ácido 2-hidroximetil-5, 7-dimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico: ácido 2-benciloxi metí 1-5 ,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxllico etil éster (3 g, 5.6 mmol) se disuelve en 47% ácido hidrobrómico. La mezcla de reacción se agita a 80°C durante la noche, después a 90°C por 5 h, después a 95°C por un adicional de 5 h. La mezcla de reacción se evapora in vacuo para dar un sólido café, que se suspende en éter de dietilo/diclorometano y se agita durante la noche. La filtración seguida por el enjuague con diclorometano después éter y secado in vacuo proporciona el compuesto del título como un sólido café arenoso. b) ácido 2-(2-hidroxi-etilcarbamoiloximetH)-5, 7-dimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-ácido carboxilico propil éster: A una solución de ácido 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico (200 mg, 0.479 mmol) en piridina (10 mL) se agrega, en una porción, cloroformato de fenilo (0.361 mL, 2.87 mmol) a temperatura ambiente. Se forma un precipitado blanco. La mezcla de reacción se calienta a 80°C por2 h t se evapora entonces y seca a alto vacío. Al residuo se agrega propanol (30 mL) y diclorometano (1 mL) para dar una solución, que se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evapora in vacuo hasta secarse y el residuo se divide entre diclorometao y 2.0 M ácido hidroclórico. La fase orgánica se seca (Na2S04) y evapora in vacuo para dar un aceite amarillo. El aceite se disuelve en THF (5 mL), etanolamina (1 mL) se agrega y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora in vacuo hasta secarse y el residuo se divide entre diclorometano y 2.0 M ácido hidroclórico. La fase orgánica se seca (Na2S04) y evapora in vacuo para dar un aceite amarillo. La elución de gradiente automática (10-100% acetato de etilo en hexanos) cromatografía instantánea proporciona el compuesto del título como una espuma amarilla pálida. H N R (400 MHz, CDCI3): d 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.80 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.66 (3H, d, J=5Hz), 2.74 (3H, s), 3.26 (2H, br m), 3.66 (2H, br m), 4.44 (2H, t, J=7Hz), 4.72 (2H, m), 5.03 (1H, br m), 5.43 (1H, br m). 7.46 (2H, m), 7.71 (1H, t, J=8Hz), 7.79 (1H, t, J=8Hz), 8.09 (1H, d, J=8Hz). Los siguientes compuestos de la fórmula I en donde R2, R3, R4 y R5 son H, Re es -CH2-0-C(0)-R14 y R7 y R8 son metilo pueden prepararse al seguir el procedimiento del Ejemplo 78 pero utilizando, los materiales de inicio apropiados (Ej = Ejemplo; con los siguientes datos de retención HPLC [min] y masa de ión):
100 S02 NHCH3 CH2CH2CH3 558.65 5.9 ( ) +
101 SO¡-NHCH3 584.69 6.4 (M) +
Condiciones HPLC: fase inversa Phenomex Luna C18 3 micron 30 x 4.9 mm; elución de gradiente 10% MeCN en agua (+0.08% ácido fórmico) a 100% MeCN durante 10 min (velocidad = 3.0 mL/min; detección = 254 nm).
Ejemplo 102: ácido 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico butil éster a) Preparación de ácido 3,5-dimetil-benceno-1 tl2,4-tricaboxíHco 4-etil éster, 1,2-dimetil éster: Una mezcla de reacción viscosa, amarilla de isodehidracetato de etilo (300 g, 1.53 mol) y acetilenodicarboxilato de dimetilo (434.6 g, 3.06 mol) bajo una atmósfera de argón se calienta a ca. 190°C por 1 H. Se acompaña evolución de C02 vigorosa por la formación de una mezcla de reacción negra. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente bajo argón durante la noche. La mezcla se disuelve en acetato de etilo/hexano (ca. 700 mL, 1:1) y se purifica por filtración a través de gel de sílice (5 kg), eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. b) Preparación de ácido 3,5-D¡metil-benceno-1 ,2,4-tricarboxílico 4-etil éster 2-metil éster. Una solución amarilla pálida agitada de ácido 3,5-dimetil-benceno-1 ,2,4-tricarboxílico 4-etil -éster 1,2-dimetil éster (421 g, 1.43 mol) en metanol (10.2 L) se trata a temperatura ambiente con 5 solución KOH (5.74 L) mientras que una solución café claro se forma. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 35 min, TLC (acetato de etilo: AcOH, 20:1) indicando que la reacción se completa después de 15 min. La mezcla de reacción amarilla-café se trata con hielo (3 kg) y extrae con rerf-butil metil éter (2 x 15 L). La fase orgánica se extrae adicionalmente con salmuera (5 L). La solución HCI concentrada (2.5 L) se agrega a la fase acuosa hasta que un pH de 1 se logra, .manteniendo la temperatura por debajo de 30°C con adición de huelo según sea necesario. La capa acuosa ácida se extrae con acetato de etilo (2 x 3 L), y las fases orgánicas se enjuagan de nuevo con salmuera (2 L). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco. c) Preparación de ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster 3-metil éster. Una solución amarilla agitada de ácido 3,5-dimetil-benceno-1 ,2,4-tricarboxílico 4-etil éster 2-metil éster (374 g, 1.33 mol), azida de difenilfosforilo (734 g, 576 mL, 2.66 mol) y trietilamina (270 g, 371.4 mL, 2.66 mol) en íerr-butanol (4.2 L) se calienta a reflujo por 1.5 h. Evolución de N2 vigorosa se acompaña por la formación de una solución café claro. La mezcla de reacción se enfría a ca. 50°C y evapora hasta secarse in vacuo para proporcionar un aceite café obscuro (1.4 kg). Este se re-disuelve en diclorometano (3 L) y enjuaga secuencialmente con solución NaHC03 saturada (2 x 2L) y salmuera (2 L). Las capas acuosas combinadas se enjuagan de nuevo con diclorometano (1 L). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, filtra y el solvente se remueve bajo presión reducida para proporcionar un aceite café obscuro (1.14 kg). El producto crudo se disuelve en hexano/acetato de etilo (1 L 1:1) y se purifica por filtración a través de gel de sílice (6 kg), eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:1) para proporcionar el producto del título como un sólido ceroso, amarillo. d) Preparación de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1 -etil-ester 3-metil éster: Una solución amarilla clara agitada de ácido 4-rerf-butoxicarbonilamino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster 3-metil éster (435 g, 1.24 mol) en diclorometano (825 mL) bajo nitrógeno se trata con TFA (825 ml_) a temperatura ambiente, mientras que se observa evolución de C02. Después de agitar a temperatura ambiente por ca. 1.5 h, la mezcla de reacción se evapora hasta secarse in vacuo. El residuo se re-disuelve en acetato de etilo (2 L) y se enjuaga secuencialmente con agua (2 L), 50% solución NaHC03 (2 L), solución NaHC03 saturada (2 L) y salmuera (2 L): Las fases acuosas combinadas se enjuagan de nuevo con acetato de etilo (1 L). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 anhidro, filtran y el solvente se remueve bajo presión reducida. La pulpa gruesa resultante se trata con hexano (2 L), enfria a 0°C con agitación y se agita vigorosamente por 1 h. La suspensión se filtra, enjuaga bien con hexano frío y seca a 40°C para peso constante para proporcionar el compuesto como un sólido cristalino blanco. e) Preparación de ácido 4-amino-2,6-dimet¡l-isoftálico 1-etil éster: Una suspensión blanca agitada de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster 3-metil éster (225 g, 0.89 mol) en metanol (5.9 L) bajo una atmósfera de nitrógeno se trata a temperatura ambiente con 5M solución KOH (3.58 L). La mezcla de reacción se calienta a ca. 80°C, mientras que finalmente se forma una solución sin color, clara. Después de calentar por 1 h, la mezcla de reacción se enfría a ca. 40°C. El metanol se remueve bajo presión reducida y la fase acuosa restante se extrae con ferí-butil metil éter (2 x 3L). La fase orgánica se extrae de nuevo con agua /0.5 L). Solución HCL concentrada (2.5 K) se agrega a las fases acuosas combinadas hasta que un pH de 1 se logra, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C con la adición de hielo según sea necesario. La capa acuosa ácida se extrae con acetato de etilo (2 x 3 L) y las fases orgánicas se enjuagan de nuevo con salmuera (2 L). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro, filtran y el solvente se concentra a un volumen de ca. 1 L. La solución de acetato de etilo amarillo se diluye con hexano (2 L) y almacena a 0°C por 1 h. La suspensión blanca resultante se filtra, enjuaga completamente con hexano/acetato de etilo (8:2) y seca a 40°C para peso constante para proporcionar el producto del título como un sólido cristalino blanco. Una cantidad adicional puede recuperarse de la solución madre. f) Preparación de ácido 4-(benciloxiacetil)amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster: A una solución agitada de ácido 4-amino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster (25 g, 0.1054 mol) en diclorometano anhidro (250 mL) a temperatura de baño frío se agrega diisopropiletilamina (18 mL, 0.421 mol) en un lote seguido por cloruro de benciloxiacetilo (Aldrich, 18 mL, 0.1159 mol),- gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. El análisis TLC/LCMS indicó que la reacción se completa. La mezcla de reacción se evapora hasta secarse y el residuo se divide entre acetato de etilo y 2 M HCI. La fase orgánica se separa, seca sobre Na2S04 anhidro y evapora para dar un sólido amarillo. La recristalización de ciclohexano/acetato de etilo proporciona el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo.
g) Preparación de N-metil-2-nitro-bencenosulfonamida: A una suspensión agitada de 2-nitrobencenosulfonil cloruro (18.24 g, 0.082 mol) en metanol (35 mL) se agrega metilamina (2.0 M en THF, 90 mL, 0.18 mol) gota a gota, a través del embudo de adición. La mezcla de reacción se deja lograr a temperatura ambiente y después se deja durante la noche. TLC (ciclohexano eluyente/acetato de etilo 1/1) indicó que algo de material inicial permaneció. Metilamina adicional (2.0 M en THF, 30 mL) se agrega y la mezcla se agita por 1 h. TLC indica entonces que la reacción se completa. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se enjuagan con solución NaHC03 acuosa saturada, salmuera, y se secan sobre MgS0 anhidro. Evaporación in vacuo proporciona el compuesto del título como cristales amarillos pálidos. h) Preparación de 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida: Una solución de N-metil-2-nitro-bencenosulfonamida (17 g, 0.078 mol) en THF anhidro (200 mL) se desgasa bajo vacío local. Paladio en carboncillo activo (10% Pd, 3.7 g) se agrega y la suspensión agitada se nivela con hidrógeno (globo). La suspensión se agita bajo hidrógeno durante la noche. El análisis TLC muestra que la reacción está completa. La mezcla de reacción se filtra entonces a través de Celite. El catalizador gastado se enjuaga secuencialmente con acetato de etilo y metanol. Evaporación in vacuo proporciona el compuesto del título como un aceite café pálido, viscoso. i) Preparación de ácido 2-benciloximetil-5,7-dimetil-3-(2- metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolina-6 carboxílico etil éster. A un suspensión mecánicamente agitada de 4-(benciloxiacetil)amino-2,6-dimetil-ácido isoftálico 1-etil éster (27 g, 0.07 mol), 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (13 g, 0.07 mol) y tolueno anhidro (500 ml_) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos se agrega tricloruro de fósforo (51 ml_, 0.56 mol) a través de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 5 minutos y después se dienta a reflujo. Después de 45 minutos el análisis LCMS indica que la reacción se completa. La suspensión se enfría a temperatura ambiente y la fase de solución se decanta del material sólido. La solución y material sólido se elaboran por separado. La solución de tolueno se divide entre acetato de etilo y solución NaHC03 acuosa saturada con agitación vigorosa para dar una solución bifásica clara. Las fases orgánica y acuosa se separan y la fase acuosa se extrae (x 2) con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, secan sobre Na2S04 anhidro y evaporan in vacuo para dar un aceite naranja. De manera similar, el material sólido se agita vigorosamente con acetato de etilo y solución NaHC03 acuosa saturada para dar una solución bifásica transparente. Las fases orgánica y acuosa se separan y la fase acuosa se extrae (x 2) con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, secan sobre Na2S04 anhidro, y evaporan in vacuo para dar un aceite naranja. La trituración de los aceites naranja con éter de dietilo proporciona un sólido amarillo, que se remueve mediante filtración, enjuaga con éter de dietilo y se seca al aire para proporcionar el compuesto del título. k) Preparación de ácido 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil- fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster: Una solución de ácido 2-benciloximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster (15 g, 0.028 mol) en THF anhidro (270 ml_) se desgasa bajo vacío local. Paladio en carboncillo activo (Acros, 10% Pd, 930 mg) se agrega y la suspensión se nivela con hidrógeno (globo). La suspensión se agita bajo hidrógeno durante la noche. Análisis TLC y LCMS indica que material inicial permaneció. La mezcla de reacción se filtra través de Celite, y el catalizador se enjuaga secuencialmente con metanol, DCM y metanol. El filtrado se evapora para dar un sólido crema. La trituración con éter de dietilo proporciona un sólido blanco que se remueve mediante filtración y se seca bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título. El filtrado eteral, que contiene material inicial sin reaccionar, se evapora in vacuo y el residuo se somete a un segundo ciclo de hidrogenación (Pd-C, 920 mg); después de la agitación durante la noche bajo hidrógeno TLC/LCMS indicó la ausencia de material inicial. La mezcla de reacción se elabora como arriba para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. I) Preparación de ácido 2-hidroximetil-5,7-trimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil) 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico: ácido 2-H id roximeti 1-5,7-trimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico étil éster (1.006 g, 2.3 mmol) se disuelve en 48% ácido hidrobrómico y la solución se calienta a 120°C por 4.5 h después se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se suspende en acetato de etilo. La evaporación de la suspensión proporciona el compuesto del título como un polvo amarillo pálido, que se utiliza sin purificación adicional. m) ácido 2-hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina-6-carboxílico butil éster: A una solución de ácido 2- hidroximetil-5,7-dimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico (238 mg, 0.58 mmol) en D F (5 mL) a temperatura ambiente se agrega carbonato de cesio (187 mg, 0.57 mmol) después, gota a gota, 1 -bromobutano (0.062 mL, 0.58 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se divide entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánico combinados se secan (Na2S04) y evaporan in vacuo. La elución de gradiente automática (0-80% acetato de etilo en hexanos) cromatografía instantánea proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, m), 1.76 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.65 (3H, d, =5Hz), 2.75 (3H, s), 3.98 (1H, t, =5Hz), 4.07 (2H, d, J=5Hz), 4.39 (2H, m), 4.80 (1H, br t, J=5Hz), 7.36 (1H, dd, .7=1.5, 8Hz),.7.50 (1H, s), 7.76 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J=8Hz). Ejemplo 103: ácido 2,5,7-Trimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico ciclobutilmetil éster a) ácido 4-acetilamino-2,6-dimetil-isoftálico 1-etil éster: A una solución agitada de ácido 4-acet¡lamino-2,6-dimetil-isoftálico (5 g, 20 mmol) en DCM (50 mL) bajo argón se agrega DIPEA (11 mL, 60 mmol). La solución sin color se enfría en un baño frío. Anhídrido acético (2 mL) e agrega, gota a gota. La mezcla de reacción se deja lograr temperatura ambiente durante la noche y la mezcla de reacción se evapora in vacuo. Al residuo se agrega acetato de etilo y 2M ácido hidroclórico. Un sólida blanco se precipita de la mezcla bifásica. El sólido blanco se remueve por filtración y la fase orgánica del filtrado se seca (Na2S04) y evapora in vacuo para dar el sólido blanco adicional. Los sólidos blancos combinados se secan in vacuo para proporcionar el compuesto del título. b) Preparación de ácido 2,5,7-trimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,5-dihidro-quinazolina-6-carboxílico etil éster: Una mezcla heterogénea de ácido 4-acetilamino-2,6-dimetil-isoftálico 1 -etil éster (5.39 g, 1.95 mmol), 2-amino-N-metil-bencenosulfonamida (3.63 g, 1.95 mmol) y tricloruro de fósforo (8.5 ml_, 9.7 mmol) en tolueno (220 ml_) se calienta a 140°C (temperatura de baño de aceite) por 3.5 h. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y después se evapora in vacuo. Acetato de etilo suficiente se agrega para disolver el residuo y la solución se enjuaga con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado después salmuera, seca (Na2S04) y evapora in vacuo. La trituración del residuo con diclorometano dio un sólido blanco, que se remueve por filtración. La evaporación de la solución filtrada seguida por la trituración con acetato de etilo proporcionó un segundo cultivo de sólido blanco. El procedimiento de evaporación-trituración se repite para dar dos cultivos adicionales de sólido blanco. Los sólidos blancos combinados se enjuaga con éter y secan in vacuo para proporcionar el compuesto del título. c) Preparación ácido 2,5,7-trimetil-3-(2-metilsulfamoilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico: ácido 2,5,7-trimetil-3-(2-metilsulfamoil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-6-carboxílico etil éster (1.006 g, 2.3 mmol) se disuelve en 48% ácido hidrobrómico y la solución se caliente a 120°C por 4.5 h después se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evapora in vacuo y el residuo se suspende en acetato de etilo. La evaporación de la suspensión proporcionó el compuesto del título crudo como un polvo amarillo pálido, que se utiliza sin purificación adicional. d) Preparación de ácido 2,5,7-Trimetil-3-(2-metilsulfamoilfeil)-4-oxo-3,4-dhidro-quinazolina-6-carboxílico ciclobutilmetil éster. A una solución de ácido 2,5,7-trimetil-3-(2-metilsulfamoil-fe¡l)-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolina-6-carboxílico (196 mg, 0.488 mmol) en DMF (4.5 mL) a temperatura de baño frío se agrega, gota a gota, hexametildisilazida de sodio (1.0 M en THF, 0.488 mL). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual . ciclobutano de bromometilo (0.055 mL, 0.488 mmol) se agrega. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, yoduro de potasio (cantidad catalítica) se agrega y la mezcla de reacción se calienta en un tubo sellado a 90°C en un insturmento de microonda de modo único por 1 h 25 min. El solvente se removió in vacuo y el residuo se divide entre carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se seca (Na2S04) y evapora in vacuo. La elusión de gradiente automática (10-80& de acetato de etilo en hexanos) cromatografía instantánea proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.87 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.13 (2H, m), cubriendo 2.18 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.65 (3H, d, J=5Hz), 2.73 (3H, s), cubriendo 2.77 (1H, m), 4.35 (2H, d, J=5Hz), 4.82 (1H, br m), 7.35 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.41 (1H, s), 7.71 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.14 (1H, dd, .7=1.5, 8 Hz), Los siguientes compuestos de la fórmula I en donde R1, es S02-NHCH3,R2, R3, R4 y R5 son H, y R7 y R8 son metilo pueden prepararse al seguir el procedimiento del Ejemplo 102 o 103 pero utilizando, los materiales de inicio apropiados (Ej = Ejemplo; con los siguientes datos de retención HPLC [min] y masa de ión):
mm; elución de gradiente 10% MeCN en agua ( + 0.08% ácido fórmico) a 100% MeCN durante 10 min (velocidad = 3.0 mL/min; detección = 254 nm).