NO328305B1 - Kinazolinonderivater, fremgangsmate for fremstilling og en farmasoytisk sammensetning omfattende disse - Google Patents

Kinazolinonderivater, fremgangsmate for fremstilling og en farmasoytisk sammensetning omfattende disse Download PDF

Info

Publication number
NO328305B1
NO328305B1 NO20043580A NO20043580A NO328305B1 NO 328305 B1 NO328305 B1 NO 328305B1 NO 20043580 A NO20043580 A NO 20043580A NO 20043580 A NO20043580 A NO 20043580A NO 328305 B1 NO328305 B1 NO 328305B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
preparation
ethyl ester
solution
Prior art date
Application number
NO20043580A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043580D0 (no
NO20043580L (no
Inventor
Christopher Thomas Brain
Edward Karol Dziadulewicz
Terance William Hart
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0202755A external-priority patent/GB0202755D0/en
Priority claimed from GB0213285A external-priority patent/GB0213285D0/en
Priority claimed from GB0221460A external-priority patent/GB0221460D0/en
Priority claimed from GB0221459A external-priority patent/GB0221459D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20043580D0 publication Critical patent/NO20043580D0/no
Publication of NO20043580L publication Critical patent/NO20043580L/no
Publication of NO328305B1 publication Critical patent/NO328305B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye kinazolinonderivater, deres fremstilling, samt farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.
Mer spesielt angår oppfinnelsen i et første aspekt en forbindelse med formel I
der R
R1 er-S(=0)2-N(H)-CH3;
hver av R<2>,R<3>,R<4>og R<5>er hydrogen;
R<6>er -CH2-0-C(=0)-N(R<12>)R<13>, -CH2-X-C(=0)-R<14>, Ci-C4alkyl eller hydroksyC,-C4alkyl;
R<7>,R<8>og R<9>er uavhengig Ci-C4alkyl;
R<1>0 ogR1<1>er uavhengig hydrogen eller Ci-C4alkyl;
enten erR12og R13 uavhengig hydrogen, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoksyCi-C4alkyl,
hydroksyCi-C4alkyl, dihydroksyCi-C4alkyl eller
-Ci-C4-alkylen-C(=O)-N(R10)R<n>,
eller så er R<12>og R13 tatt sammen -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-C(=0)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH(CH2OH)- eller -CH2-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-;
R<14>er -N(H)-C1-C4alkylen-CN eller -N(H)-Ci-C4alkylen-S-R10;og
XerO;
i fri baseform eller i syreaddisjonssalt form.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen foreligger i fri form eller saltform, for eksempel som syreaddisjonssalt. Oppfinnelsen skal forstås å inkludere forbindelsene med formel I i fri så vel som i syreaddisjonssalt form, for eksempel som trifluoracetat- eller hydroklorid salt. Egnede, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for farmasøytisk bruk ifølge oppfinnelsen inkluderer særlig hydrokloridsaltet.
I formel I er de følgende rester foretrukket uavhengig, kollektivt eller i en hvilken som helst kombinasjon eller sub-kombinasjon: (a)R<6>is metyl, hydroksymetyl, -CH2-0-C(0)-N(R<12>)R13og-CH2-X-C(0)-R<14>; (b) R<7>og R8 er metyl; (c) R<9>er etyl eller propyl, fortrinnsvis etyl;(d)R1<0>er metyl eller hydrogen, fortrinnsvis metyl;(e)R1<1>er<m>etyl, hydrogen, fortrinnsvis hydrogen; (f) R<12>er metyl, etyl, propyl, 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2,3 dihydroksypropyl, l-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, -CH2CONH2. Fortrinnsvis er R<12>etyl og 2-hydroksyetyl; (g) R<13>er hydrogen;(h)R1<4>er -NH-CH2CN, -NH-CH2CH2-S02CH3, -NH-CH2CH2-S-CH3; Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I i fri base form eller i syreaddisjonssaltform kjennetegnet ved at den omfatter (i) for fremstilling av en forbindelse med formel I der R<6>er -CH2-0-C(=0)-N-(R12)-R13, og R<13>er hydrogen, trinnet av å omsette en forbindelse med formel derR<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<7>, R<8>og R<9>er som angitt i krav 1, med en forbindelse med formel
der R<12>er som angitt i krav 1; eller
(ii) alternativt til (i) for fremstilling av en forbindelse med formel I der R<6>er -CH2-0-C(=0)-N(R<1>2)-R13, ogR<13>er hydrogen, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
der R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,R<7>,R<8>og R<9>er som angitt i krav 1, med en forbindelse med formel
der R<12>er som angitt i krav 1; eller
(iii) for fremstilling av en forbindelse med formel I, der R<6>er -CH2-X-C(=0)-R<14>, og X er O, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
der R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,R<7>,R<8>og R<9>er som angitt i krav 1, med en forbindelse med formel
der R<14>er som angitt i krav 1; eller
(iv) for fremstilling av en forbindelse med formel I, der R6 er Ci-C4alkyl eller hydroksyCi-C4alkyl, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
derR<1>,R2,R<3>,R<4>,R<5>, R<7>og R<8>er som angitt i krav 1, og R<6>er Ci-C4alkyl eller hydroksyCi-C4alkyl, med en forbindelse med formel
der R<9>er som angitt i krav 1, og Y er en avspaltbar gruppe;
og å gjenvinne den således oppnådde forbindelse med formel I i fri baseform eller i syreaddisjonssalt form.
Prosess (i) kan gjennomføres i henhold til konvensjonelle prosedyrer, for eksempel som beskrevet i Eksempel 1. Denne prosess er foretrukket i de tilfeller der det spesielle isocyanat er kommersielt tilgjengelig eller lett kan fremstilles. Prosessene (ii), (iii), (iv) og (v) kan gjennomføres i henhold til konvensjonelle prosedyrer, for eksempel som beskrevet i de relevante eksempler.
Opparbeiding av reaksjonsblandinger og rensing av forbindelsene som ble oppnådd på denne måte kan gjennomføres i henhold til kjente prosedyrer.
Syreaddisjonssalter kan fremstilles fra frie baser på i og for seg kjent måte og vise-versa.
Utgangsforbindelsene for formlene II, III og V er kjente eller kan fremstilles i analogi med kjente prosedyrer, for eksempel som beskrevet i eksempel I. Forbindelse med formel IV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II med for eksempel fenylklorformat.
Utgangsforbindelsene for formlene VI, VII, VIII, IX og X er kjente eller kan fremstilles i analogi til kjente prosedyrer, for eksempel som beskrevet i de relevante eksempler.
Oppfinnelsen angår videre en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I, i fri baseform eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt form, i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, heretter angitt som midlene ifølge oppfinnelsen, viser verdifulle, farmakologiske egenskaper når de testes in vitro og ved dyreforsøk og er derfor brukbare som farmasøytika.
Særlig viser midlene ifølge oppfinnelsen cannabinoid (CB) reseptor bindingsaktivitet. Mer spesielt er midlene ifølge oppfinnelsen aktive ved human CB1- og -CB2-reseptoren. Cannabinoid reseptor interaksjonen formidlende ifølge oppfinnelsen kan påvises eller deres evner til å fortrenge for eksempel [<3>H]CP55940 fra human cannabinoid reseptorer uttrykt i for eksempel HEK293- eller CHOK1-membraner, for eksempel som påvist i henhold til de følgende testmetoder.
Testl: CB1 reseptor bindingsanalyse
Analyseblandingen omfatter 75 ul membransuspensjon [membraner fra HEK293 celler transfektert med human CB1 reseptorer fra Receptor Biology, Beltsville, MD; 133Hg/ml i analysebuffer (50 med mer Tris-HCl, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl25 mg/ml BSA, pH 7,4), ca. 10 ug/brønn)], 25 ul WGA-YS kuler (yttriumsilikat kuler belagt med hvetegerm agglutinin Amersham (40 mg/ml, 1 mg/brønn)], 50 ul testforbindelse i 4% DMSO og 50 ul radioligand {[<3>H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear; sluttkonsentrasjon 0,125 nM i analysebuffer}. Alle komponenter blandes, ristes ved romtemperatur i 2 timer og telles så på en Topcount. Ikke-mettbar binding måles ved nærværet av 10 uM (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-metyl-3-[(4-morfolinyl)metyl]pyrrolo[l,2,3-c?e]-l,4-benzoksazin-6-yl](l-naftalenyl)metanon (WIN55,212-2, Tocris).
K,-verdiene for CB1 reseptor bindingsanalysene er i området 1 nM til 100 uM, fortrinnsvis fra 4 nM til 1 uM for midlene ifølge oppfinnelsen. ICso-verdiene beregnes i ORIGIN ved bruk av logistisk tipasning. K,-verdiene beregnes fra ICso-verdiene ved bruk av Cheng-Prussoff ligningen (K, = IC50/(1+ ([LJ/K^)) der [L] er ligandkonsentrasj onen.
Test II: CB2 reseptor bindingsanalyse
Analyseblandingen omfatter 75 ul membransuspensjon [membraner fra HEK293 celler transfektert med human CB2 reseptorer fra Receptor Biology, Beltsville, MD; 133 ug/ml i analysebuffer (50 med mer Tris-HCl, 2,5 mM EDTA, 5 mM MgCl25 mg/ml BSA, pH 7,4), ca. 10 ug/brønn)], 25 ul WGA-YS kuler (yttriumsilikat kuler belagt med hvetegerm agglutinin Amersham (40 mg/ml, 1 mg/brønn)], 50 ul testforbindelse i 4% DMSO og 50 ul radioligand {[<3>H]CP55940 (180 Ci/mmol), New England Nuclear; sluttkonsentrasjon 0,125 nM i analysebuffer}. Alle komponenter blandes, ristes ved romtemperatur i 2 timer og telles så på en Topcount. Ikke-mettbar binding måles ved nærværet av 10 uM (R)-(+)-[2,3-dihydro-5-metyl-3-[(4-morfolinyl)metyl]pyrrolo[l,2,3-c?e]-l,4-benzoksazin-6-yl](l-naftalenyl)metanon (WTN55,212-2, Tocris).
K,-verdiene for CB2 reseptor bindingsanalysene er i området 1 nM til 100 uM, fortrinnsvis fra 4 nM til 1 uM for midlene ifølge oppfinnelsen. ICso-verdiene beregnes i ORIGIN ved bruk av logistisk tipasning. K,-verdiene beregnes fra ICso-verdiene ved bruk av Cheng-Prussoff ligningen (K, = IC5o/(l+ ([L]/K<i)) der [L] er ligandkonsentrasj onen.
Midlene ifølge oppfinnelsene er således brukbare ved behandling eller prevensjon av sykdomstilstander der cannabinoid reseptoraktivering spiller en rolle eller er implikert, for eksempel ved kronisk smerte, og særlig inflammatorisk, for eksempel kronisk inflammatorisk smerte, inflammatoriske sykdommer som inflammatoriske luftveissykdommer, for eksempel kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), eller ved astma, rhinitt, inflammatorisk tarmsykdom, cystitt, for eksempel intestisial cystitt, pankreatitt, uveitt, inflammatorisk hudlidelser eller reumatoid artritt.
Aktiviteten spesielt som analgetiske midler kan bekreftes i henhold til standard testmetoder, for eksempel som beskrevet i den følgende test.
Test III: Neuropatisk smertemodell
Hyperalgesi undersøkes i modellen av neuropatisk smerte indusert ved partiell ligering av den skiatiske nerve som beskrevet av Seltzer et al. (1990). Kort sagt ble Wistar rotter (120-140 g) anestetisert, den venstre skiatiske nerve eksponert ved midt-hofte nivå gjennom et lite innsnitt og 1/3 til Vi av nervetykkelsen tett ligert med en 7,0 silkesutur. Såret lukkes med en enkel muskelsutur og hudklemmer og overstrøs med Aureomycin antibiotikum pulver. Dyrene ble tillatt å komme seg og brukes i 12-15 dager etter kirurgi.
Mekanisk hyperalgesi bedømmes ved å måle pote tilbaketrekningsterskelen til en økende trykk stimulus anbrakt på dorsal overflaten av puten ved bruk av et analgesymeter /Ugo-Basile, Milano) med en kutt-grense på 250 g. Tilbaketreknings terskelen måles på både den ipsilaterale (ligerte) og kontralaterale (ikke ligerte) pute før (predose) og så opp til 6 timer etter medikament- eller bærer administrering. Data uttrykkes som tilbaketreknings terskel i gram og prosent reversering av hyperalgesi ble beregnet i henhold til følgende formel:
Potensen uttrykkes som Dso-verdi, dvs. den dosen av forbindelsen som er nødvendig for å gi 50% reversering av hyperalgesi.
Dso-verdiene ligger i området 0,1 mg/kg til 100 mg/kg for midlene ifølge oppfinnelsen.
Aktivitet spesifikt som CB1 agonister kan bekreftes i henhold til standardmetoder, for eksempel som beskrevet i den følgende test.
Test IV: CB1 funksjonell analyse
G-protein aktivering benyttes som et funksjonelt mål på reseptor-ligand assosiasjonen for G-proteinkoblede reseptorer. Basismekanismen bak G-protein aktivering er utbytting av bundet guanosin 5'difosfat (GDP) mot guanosin 5'-trifosfat (GTP). Ved bruk av en radioaktiv, ikke-hydrolyserbar form av GTP som guanosin 5'-0-(3-[<35>S]tiofosfat ([<35>S]GTPyS), bedømmes G-protein aktiveringen ved måling av akkumulering av membranbundet radioaktivitet i respons på reseptoraktivering.
Analysebufferen omfatter 25 mM HEPES (2,98 g/0,5 L), 10 mM vannfri MgCl2(476 mg/0,5 L), 100 mM NaCl (2,92 g/0,5 L) og 0,1% bovin serumalbumin (0,5 g/0,5 L). For et enkelt 96-brønns plate forsøk prepareres alle de følgende reagenser i analysebuffer: 10 x GDP (natriumsalt; Sigma, katalog nr. G-7127; 0,004 g /10 mL = 10 mM, fortynnet 1:20 for 500 uM); 10 x GTPyS (tetralitiumsalt; Sigma, katalog nr. G-8634; 1 mM forråd, fortynnet 1:10 for 100 uM); 10 x [<35>S]-GTPyS (NEN Life Science, katalog nr. NEG030H, 250 uCi/ 20 uL; 10 uM forråd, fortynnetl :20,000 for 0,5 nM); hCBl reseptormembran (HEK293 celler; Receptor Biology Inc, katalog nr. RBhCBl 382200), 10 ug per brønn (forråd 9,23 mg/mL, reseptorkonsentrasjon (Bmax): 1,21 pmol/mg protein) = 103 uL ov cannabinoid tilført membran i 9497 uL buffer (membran ampullen tines, fortynnes hurtig med analysebuffer og holdes på is); 5 x WGA PVT Scintillation Proximity Assay (SPA) Kuler (Amersham International, katalog nr. RPNQ001; 20 mg/mL) og 10 x testforbindelse/ DMSO kontroll.
Det følgende pipetteres inn i Packard PicoPlate - 96-brønners (volumer/brønn) for å gi et totalt analysevolum på 250 uL: 25 uL 10 x (500 uM) GDP eller buffer (for total binding); 25 uL of 10 x testforbindelse/ DMSO kontroll; 25 uL 10 x GTPyS (for ikke-spesifikk binding) eller buffer; 25 uL 10 x [<35>S]-GTPyS; 100 uL human Cannabinoid reseptor (10 ug per brønn); 50 uL (20 mg/mL) WGA PVT SPA kuler (1 mg per brønn). Platen forsegles med et topseal A lokk og vortekseres i 2 minutter. Platen innkuberes ved romtemperatur i 60 min., sentrifugeres (Beckman 6JB) ved 800g i 5 minutter og telles på en Topcount i 3 minutter.
Ikke-sepsifikk binding bestemmes ved bruk av 10 uM GTPyS og denne verdi subtraheres fra alle verdier. Basalbinding analyseres i fravær av agonist og i nærvær av
GDP. Denne stimulering med agonist defineres som prosent økning over basisnivåene, dvs.
Data angis som gjennomsnitt + midlere standard avvik av et til seks forsøk gjennomført i triplikat. Ikke-lineære regresjonsanalyser av konsentrasjon-respons data gjennomføres ved bruk av Origin versjon 5 (logistikk algoritme; Microcal Software Inc. MA, USA) for å beregne prosentual maksimal effekt (Enaks. %) og EC50(nM) verdier. Emakser den maksimale aktivitet for testforbindelsen sammenlignet med den til WIN55,212-2 på den samme plate.
EC5o-verdiene ligger i området 1 nM til 50 uM, fortrinnsvis fra 2 nM til 3 uM for midlene ifølge oppfinnelsen. Emaks-verdiene ligger i området 52 til 180% og fortrinnsvis fra 80 til 180% for midlene ifølge oppfinnelsen.
Midlene ifølge oppfinnelsen er således særlig brukbare som cannabinoid reseptoragonister, for eksempel for behandling av smerte av varierende genese eller aetiologi så vel som anti-inflammatoriske og/eller anti-ødemiske midler for behandling av inflammatoriske reaksjoner, sykdommer og tilstander, så vel som for behandling av allergiske responser. Med henblikk på deres analgetiske/anti-inflammatoriske profil er de brukbare for behandling av inflammatorisk smerte, for behandling av hyperalgesi og, særlig, for behandling av alvorlig kronisk smerte. De er for eksempel brukbare for behandling av smerte, inflammasjon og/eller ødem som et resultat av trauma, for eksempel i forbindelse med brannsår, forslrekninger og/eller forsuvninger, brudd og lignende, etter kirurgisk intervensjon, for eksempel som post-operativ analgetikum, så vel som for behandling av inflammatorisk smerte av forskjellige geneser, for eksempel for behandling av ben- og leddsmerte (osteoartritt), reumatoid artritt, reumatisk sykdom, teno-cynovitt, gikt, cancer smerte, myfascial smerte (muskulær skade, fibromyalgi), korsrygg smerte, kronisk neuropatisk smerte, for eksempel diabetisk neuropati, fantomlem smerte og perioperativ smerte (generell kirurgi, gynekologisk kirurgi). De er videre egnet som analgetika for behandling av smerte assosiert med for eksempel angina, menstruasjon eller cancer. Som anti-inflammatoirske/anti-ødem midler er de videre brukbare for eksempel for behandling av inflammatoriske hudlidelser som psoriasis og eksem.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også brukbare for behandling av kronisk psykiatrisk sykdom som depresjoner, depresjon og bipolare lidelser, for eksempel manisk depressiv psykose, ekstrempsykotiske tilstander som mani, schizofreni og overdrevne stemningssvininger der oppførselsstabilisering er ønskelig. I tillegg er forbindelsene antydet i ADHD (attention deficit hyperactivity disorders) og andre oppmerksomshetslidelser, for eksempel autisme, angst tilstander, generalisert angst og agorafobi, så vel som de oppførselstilstander som karakteriseres med sosial tilbaketrekning, for eksempel negative symptomer, og for behandling og prevensjon av neurodegenerativ sykdom, for eksempel Alzheimer, Parkinson.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også brukbare som glattmuskel relaksanter, for eksempel for behandling av spasmer av gastrointestinal trakten eller uterus, for eksempel ved terapi av Crohns sykdom, ulcerativ kolitt eller pankreatitt og for behandling av muskel spastisitet og skjelving, for eksempel ved multiple sklerose.
Videre er midlene ifølge oppfinnelsen også brukbare ved behandling av okkulære lidelser valgt fra gruppen bestående av glaukom, normal spennings glaukom og neurodegenerative sykdomstilstander i retina og den optiske nerve, særlig hos pasienter med risikofaktorer for glaukom som, uten begrensning for høyt intraokkulært trykk, en familiehistorie med glaukom, glaukom i det kontralatterale øyet og høy myopi.
Effektivitet ved de nevnte okkulære lidelser kan fastslås ved følgende dyremodeller (for en utstrakt diskusjon av modellene skal det henvises til Goldblum og Mittag, Vision Research 42 (2002) 471-478):
(1) eksperimentell glaukom indusert av øket intraokkulært trykk oppnådd
ved laser fotokoagulering av det trabekulære nettverk i rotter (Ueda et al.,
Japan. J. Ophthalmol. 1998; 42:337-344), kaniner og aper (March et al., Lasers Surg. Med. 1984; 4:329-335, Pederson og Gaasterland, Arch. Ophthalmol. 1984; 102:1689-1692)
ved kauteri av to eller tre episklerale/limbale vener i rotter (som beskrevet hos Shareef et al., Exp. Eye Res. 1995; 61: 379-382, Mittag et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2000; 41:3451-3459)
ved injeksjon av hypertonisk saltoppløsning i limbal vandig humorsamlende vener hos rotter (som beskrevet av Morrison et al., Exp. Eye Res. 1997; 64: 85-96)
ved intraokkulær injeksjon av a-kymotrypsin i kaniner (som beskrevet av
Fernandez-Durango et al., Exp. Eye Res. 1991; 53: 591-596)
ved intraokkulær injeksjon av S-antigen i rotter (Mermoud et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994; 232:553-560)
(2) eksperimentell glaukom indusert ved optisk nerve (ON) skade oppnådd
ved ON-knusing hos mus (Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol.
Vis. Sei. 2000; 41: 4169-4174) og rotter (Yoles og Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7)
ved ON-transeksjon i rotter (som beskrevet av Martin et al., Invest.
Ophthalmol. Vis. Sei. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25)
ved eksperimentell transient (akutt) retinal ischemi i rotter etter oftalmisk karligatur (som beskrevet av Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2001; 42:2074-2084) eller kannulering av det anteriøre kammer (Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147)
ved intraokkulær endotelin-1 injeksjon i rotter (Stokely at al., Invest.
Ophthalmol. Vis. Sei. 2002; 43: 3223-3230) eller kaniner (Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481) (3) eksperimentelle glaukom indusert ved eksitotoksisitet i rotter (intraokkulær injeksjon av eksitatorisk aminosyrer eller deres analoger som beskrevet av Vorwerk et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1996; 37:1618-1624) (4) spontan utvikling av en sekundær form (pigment dispersjon) av glaukom i mus (DBA/2J, DBA/2Nnia og AKXD28/Ty mus som beskrevet av Anderson et al., BMC Genetics 2001; 2:1, Chang et al., Nature Genetics 1999; 21: 405-409, John et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 1998; 39: 951-962, Sheldon et al., Lab.
Animal Sei. 1995; 15:508-518)
I den foreliggende beskrivelse henviser uttrykkene "behandling" eller "behandle" både til profylaktisk eller preventiv behandling så vel som kurativ eller sykdomsmodifiserende behandling, inkludert behandling av pasienter med risiko for å få sykdommen eller som mistenkes for å ha fått sykdommen så vel som pasienter som er syke eller er diagnostisert til å lide av en sykdom eller en medisinsk tilstand.
For de ovenfor angitte indikasjoner vil de egnede doseringer av midlene ifølge oppfinnelsen selvfølgelig variere for eksempel av verten, administreirngsmodus og art og alvor av den tilstand som behandles, så vel som den relative potens for de spesielle midler som benyttes. For eksempel kan mengden aktiv bestanddel bestemmes på basis av kjente in vitro- og in vivo teknikker for å bestemme hvor lenge en spesiell aktiv middelkonsentrasjon i blodplasma forblir på et akseptabelt nivå for en terapeutisk effekt. Generelt er tilfredsstillende resultater i dyr antydet oppnåelige ved daglige doser fra rundt 0,01 til 20,0 mg/kg p.o. i mennesker og antydede daglige doser ligger i området rundt 0,7 til 1400 mg/dag p.o., for eksempel fra rundt 50 til 200 mg, hensiktsmessig administrert for en gang eller i oppdelte doser opp til 4 ganger per dag eller i en opprettholdt frigivningsform. Orale doseringsformer omfatter i henhold til dette hensiktsmessig fra rundt 0,2 til rundt 700 mg av et middel ifølge oppfinnelsen blandet med en egnet farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan alternativt administreres for eksempel topisk i form av en krem, gel eller lignende, for eksempel for behandling av tilstander i huden som beskrevet ovenfor, eller ved inhalering, for eksempel i tørr pulverform, for for eksempel behandling av astma.
Eksempler på preparater omfattende et middel ifølge oppfinnelsen inkluderer for eksempel en fasedispersjon, en vandig oppløsning, for eksempel inneholdende et oppløseliggjørende middel, en mikroemulsjon og en suspensjon av for eksempel et hydrokloridsalt av en forbindelse med formel I i området 0,1 til 1%, for eksempel 0,5%. Preparatet kan være bufret til en pH-verdi innen området for eksempel 3,5 til 9,5, for eksempel pH 4,5, ved hjelp av en egnet buffer.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også brukbare som forskningskjemikalier.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres in vivo enten alene eller i kombinasjon med andre farmasøytiske midler som er effektive ved terapi av sykdommer og tilstander der CB1- eller CB2-reseptoraktivitering spiller en rolle, eller er implikert, inkludert cyklooksygenase-2 (COX-2) inhibitorer som spesifikke COX-2-inhibitorer (for eksempel celecoxib og rofecoxib) og ikke-stereoide, anti-inflammatoriske medikamenter (NSAJJDer) (for eksempel acetylsalisylsyre, propionsyrederivater), vanilloid reseptorantagonister, trisykliske antidepressiva (for eksempel Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®), antikonvulsiva (for eksempel gabapentin) og GABAbagonister (for eksempel L-baklofen).
De farmasøytiske preparater for separat administrering av kombinasjonspartnerne og administrering i en fast kombinasjon, dvs. et enkelt galenisk preparat omfattende mist to kombinasjonspartnere ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte og er således egnet for enteral, for eksempel oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr inkludert mennesker, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst en farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.
Nye farmasøytiske preparater inneholder for eksempel fra rundt 0,1 til 99,9%, fortrinnsvis fra rundt 20 til rundt 60% av de aktive bestanddeler. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapi for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de i enhets doseformer som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller suppositorier, og videre ampuller. Hvis ikke annet er sagt fremstilles disse på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegning, oppløsning eller lyofilisering. Det skal være klart at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseform ikke i seg selv behøver å utgjøre en effektiv mengde fordi den nødvendige effektive mengde kan nås ved administrering av et antall enhetsdoser.
Videre kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartnerne administreres samtidig eller sekvensielt og i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres separat eller som en fiksert kombinasjon. For eksempel kan forsinkelsesmetoden for progresjon eller terapi av en proliferativ sykdom omfatte (i) administrering av kombinasjonspartner (a) i en fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av en kombinasjonspartner (b) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, i felles terapeutisk effektiv mengde, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige doser som tilsvarer de her beskrevne mengder.
De individuelle kombinasjonspartnere kan administreres separat til forskjellige tidspunkt i forløpet av terapien eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Videre omfatter uttrykket "administrering" også bruken av en prodrug av en kombinasjonspartner som konverteres in vivo til kombinasjonspartneren per se. Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes ved alle slike regimer av samtidig eller alternerende behandling og uttrykket "administrering" skal tolkes i henhold til dette.
Den effektive dose for hver av kombinasjonspartnerne som benyttes kan variere avhengig av den spesielle forbindelse eller det spesielle benyttede preparat, administreirngsmodus, tilstanden som behandles, dennes alvor. Således velges doseregimet i henhold til en varietet av faktorer inkludert administreringsveier og pasientens renale og hepatiske funksjon. En lege, kirurg eller veterinær med vanlig fagkunnskap på området kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengde av de enkelte aktive bestanddeler som er nødvendige for å forhindre, motvirke eller stanse tilstandens forløp. Optimal presisjon i oppnåelse av konsentrasjonen av de aktive bestanddeler innen området som gir effektivitet uten toksisitet krever et regime basert på kinetikken til den aktive bestanddels tilgjengelighet til målsetene. Generelt antydes tilfredsstillende resultater i dyr å kunne oppnås ved daglige doser på rundt 0,01 til rundt 200 mg/kg p.o. I mennesker er som antydet daglige doser i området rundt 0,7 til rundt 1400 mg/dag p.o., for eksempel fra rundt 50 til 200 mg, hensiktsmessig administrert på en gang eller i oppdelte doser opp til 4 ganger per dag, eller i en form med opprettholdt frigivning. Oral doseformer omfatter i henhold til dette hensiktsmessig fra 0,2 til 700 mg.
I henhold til det ovenfor anførte tilveiebringer foreliggende oppfinnelse således:
(1) En mulighet for å anvende en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse som cannabinoid reseptoragonist, for eksempel for bruk i en hvilken som helst av de ovenfor angitte spesielle indikasjoner; (2) Et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel dilluent eller bærer. Et slikt preparat kan fremstilles på konvensjonell måte. (2') Et farmasøytisk preparat som kan anvendes for behandling eller prevensjon av en sykdom eller tilstand der cannabinoid reseptoraktivering spiller en rolle eller er implikert, omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en bærer. (3) En mulighet for å anvende en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte for behandling av en hvilken som helst spesiell indikasjon som angitt ovenfor hos et individ som trenger dette og som omfatter administrering av en effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen; (3') En mulighet for å anvende en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte for terapi eller prevensjon av en sykdom eller en tilstand der cannabinoid reseptoraktivering spiller en rolle eller er implikert, omfattende administrering til et pattedyr som trenger det av en terapeutisk effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen. (4) En mulighet for å anvende en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling eller prevensjon av en sykdom eller tilstand der cannabinoid reseptoraktivering spiller en rolle eller er implikert; (5) En mulighet for å anvende en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som definert ovenfor omfattende ko-administrering, for eksempel samtidig eller i sekvens av en terapeutisk effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen og en andre medikament substans idet denne andre medikament substans for eksempel er for anvendelse ved en hvilken som helst av disse indikasjoner som er angitt ovenfor. (6) En mulighet for å anvende en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved i en kombinasjon omfattende en terapeutisk effektiv mengde av et middel ifølge oppfinnelsen og et andre medikament substans idet den andre medikament substans for eksempel er for anvendelse i en hvilken som helst av indikasjonene som angitt ovenfor.
Den foretrukne forbindelse med formel I for anvendelse ifølge oppfinnelsen er den ifølge Eksempel 2. Denne forbindelse er en potent CB-agonist (EC50i CB1 funksjonalitets analyse i test IV = 0,132 + 0,019 uM; Enaks=117 + 5%), spesielt CB1 agonist in vitro (K, i CB1 reseptor bindingsanalysen i test 1 = 0,034 + 0,003 uM) og CB2 agonist in vitro (K, ve3d CB2 reseptor bindingsanalysen i test II = 0,011 + 0,0035 uM). Dso-verdien i den neuropatiske smertemodell av test III for forbindelsen ifølge Eksempel 2 er 0,5 mg/kg p.o.
Forkortelser som benyttes i eksemplene:
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1: Fremstilling av 2-etylkarbamoyloksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester
a) Fremstilling av 3, 5- dimetylbenzen- l, 2, 4- trikarboksylsyre 4- etylester 1, 2- dimetylester: En gul, viskøs reaksjonsblanding av etylisodehydracetat (300 g, 1,53 mol) og dimetylacetylndikarboksylat (434,6 g, 3,06 mol) oppvarmes under en argonatmosfære til ca. 190°C i 1 time. Heftig C02-utvikling ledsages av dannelse av en sort reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling til romtemperatur under argon over natten. Blandingen oppløses i ca. 700 ml acetat:heksan 1:2 og renses ved filtrering gjennom 5 kg silikagel og elueres med heksametylacetat 3:1 og man oppnår tittelforbindelsen som en gul olje (427 g, 94,9%). b) Fremstilling av 3, 5- dimetylbenzen- l, 2, 4- trikarboksylsyre 4- etylester 2- metylester: En omrørt, blekgul oppløsning av 3,5-dimetylbenzen-l,24-trikarboksylsyre 4-etylester 1,2-dimetylester (421 g, 1,43 mol) i 10,21 metanol behandles ved romtemperatur med 5,74 15M KOH oppløsning, hvoretter det dannes en lysebrun oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 35 minutter og TLC etylacetat:AcOH 20:1 antyder fullstendig reaksjon etter ca. 15 minutter. Den gulbrune reaksjonsblandingen behandles med 3 kg is og ekstraheres med 2x151 tertbutylmetyleter. Den organiske fase ekstraheres i tillegg med 5 1 brine. 2,5 1 konsentrert HC1 oppløsning settes til den vandige fase inntil det nås en pH-verdi = 1,
mens temperaturen holdes under 30°C under tilsetning av is etter behov. Det surgjorte, vandige sjikt ekstraheres med 2x31 etylacetat og de organiske faser vaskes tilbake med 21 brine. De kombinerte, organiske faser tørkes over vannfri Na2S04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk, og man oppnår tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff. c) Fremstilling av 4- tert- butoksykarbonmylamino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester 3- metylester: En omrørt, gul oppløsning av 3,5-dimetylbenzen-l,2,4-trikarboksylsyre 4-etylester 2-metylester (374 g, 1,33 mol), difenylfosforylazid (734 g, 576 ml, 2,66 mol) og trietylamin (270 g, 3471,4 ml, 2,66 mol) i 4,21 tert-butanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time. Heftig N2utvikling ledsages av dannelsen av en klar brun oppløsning. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 50°C og fordampes til tørr tilstand under vakuum og man oppnår 1,4 kg mørkebrun olje. Den gjenoppløses i 3 ml diklormetan og vaskes sekvensielt med 2x21 mettet NaHC03-oppløsning og 21 brine. De kombinerte, vandige sjikt vaskes tilbake med en 11 diklormetan. Det kombinerte, organiske sjikt tørkes over vannfri Na2S04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk, og man oppnår 1,14 kg mørkebrun olje. Det urene produkt oppløses i 11 heksan:etylacetat 1:1 og renses ved filtrering gjennom 6 kg silikagel og elueres med heksan:etylacetat 8:1 og man oppnår tittelproduktet som et gult, voksaktig faststoff.
d) Fremstilling av 4- amino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester 3- metylester:
En omrørt, klar gul oppløsning av 4-tert-butoksykarbonylamino-2,6-dimetylisoftalsyre
1-etylester 3-etylester (435 g, 1,24 mol) i 825 ml diklormetan behandles under nitrogen med 825 ml TFA ved romtemperatur, hvorved det observeres C02utvikling. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i ca. 1,5 timer fordampes reaksjonsblandingen til tørr tilstand under vakuum. Resten gjenoppløses i 21 etylacetat og vaskes sekvensielt med 21 vann, 2150% NaHC03oppløsning, 21 mettet NaHCC>3 oppløsning og 21 brine. De kombinerte, vandige faser vaskes tilbake med 11 etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt tørkes over vannfri Na2SC>4, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Den resulterende tykke masse behandles med 21 heksan, avkjøles til 0°C under omrøring og omrøres heftig i 1 time. Suspensjonen filtreres, vaskes godt med kald heksan og tørkes ved 40°C til konstant vekt for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff (231,5 g, 74,4%).
e) Fremstilling av 4- amino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1 - etylester:
En omrørt, hvit suspensjon av 4-amino-2,6-dimetylisoftalsyre 1-etylester 3-metylester (225 g, 0,89 mol) i 5,91 metanol behandles under nitrogen ved romtemperatur med 3,58 15M KOH. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C hvorved det til slutt dannes en klar, fargeløs oppløsning. Etter oppvarming i 1 time avkjøles reaksjonsblandingen ved ca. 40°C. Metanol fjernes under redusert trykk og den gjenværende vandige fase ekstrahere med 2x31 tert-butylmetyleter. Den organiske fase ekstraheres tilbake med 0,5 1 vann. 2,5 1 konsentrert HC1 oppløsning settes til de kombinerte, vandige faser inntil det er nådd en pH-verdi på 1, mens temperaturen ble opprettholdt under 30°C under tilsetning av is hvis nødvendig. Det surgjorte, vandige sjikt ekstraheres med 2x3 1 etylacetat og de organiske faser vaskes tilbake med 21 brine. De kombinerte, organiske faser tørkes over vannfri Na2SC<4, filtreres og oppløsningsmiddelet konsentreres til et volum på ca. 11. Den gule etylacetat oppløsning fortynnes med 21 heksan og lagres ved 0°C i 1 time. Den resulterende, hvite suspensjon filtreres, vaskes grundig med heksametylacetat 8:1 og tørkes ved 40°C til konstant vekt og man oppnår tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff (194 g, 84,9%). Ytterligere 17,8 g (7,8%) kan oppnås fra moderluten.
f) Fremstilling av 4-( benzyloksyacetyl) amino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester: Til en omrørt oppløsning av 4-amino-2,6-dimetylisoftalsyre 1-etylester (25 g, 0,1056
mol) i 250 ml vannfri diklormetan settes ved isbad temperatur diisopropyletylamin (18 ml, 0,421 mol) i en sats fulgt av benzyloksyacetylklorid (Aldrich, 18 ml, 0,1159 mol) dråpevis. Reaksjonsblandingen tillates oppvarming til romtemperatur over natten. TLC/LCMS analysen antydet at reaksjonen er ferdig. Reaksjonsblandingen fordampes til tørr tilstand og resten fordeles mellom etylacetat og 2M HC1. Den organiske fase separeres, tørkes over vannfri Na2SC<4 og fordampes for å gi et gult faststoff. Omkrystallisering fra cykloheksan: etylacetat ga tittelforbindelsen som et gult krystallinsk faststoff (38,5 g, 0,100 mol, 95%).
g) Fremstilling av N- metyl- 2- nitrobenzensulfonamid:
Til en omrørt suspensjon av 2-nitrobenzensulfonylklorid (18,24 g, 0,082 mol) i 35 ml
metanol settes metylamin (2,0 M i THF, 90 ml, 0,18 mol), dråpevis, via en tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen tillates å innta romtemperatur og settes hen over natten. TLC og eluering med cykloheksan:etylacetat 1:1 antyder at noe utgangsmateriale er tilbake. Ytterligere metylamin (2,0M i THF, 30 ml) tilsettes og blandingen omrøres i 1 time. TLC antydet deretter at reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen fordampes under vakuum og resten fordeles mellom vann og etylacetat. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres med
etylacetat. De kombinerte, organiske faser vaskes med mettet vandig NaHC03oppløsning, brine og tørkes så over vannfri MgS04. Fordamping under vakuum ga tittelforbindelsen som blekgule krystaller (16m91 g, 0,078 mol, 95%).
h) Fremstilling av 2- amino- N- metylbenzensulfonamid:
En oppløsning av N-metyl-2-nitrobenzensulfonamid (17 g, 0,078 mol) i 200 ml vannfri
THF avgasses under husvakuum. 3,7 g 10% palladium på aktivt kull og den omrørte suspensjonen spyles med ytterligere hydrogen (ballong). Suspensjonen omrøres under hydrogen over natten. TLC analyse viser at reaksjonen er ferdig. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom celite. Den brukte katalysator vaskes sekvensielt med etylacetat og metanol. Fordamping under vakuum gir tittelforbindelsen som en viskøs, blek brun olje (14,6 g, 100%).
i) Fremstilling av 2- benzyloksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4-okso- 3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyreetylester:
Til en mekanisk omrørt suspensjon av 4-(benzyloksyacetyl)amino-2,6-dimetylisoftalsyre 1-etylester (27 g, 0,07 mol), 2-amino-N-metylbenzensulfonamid (13 g, 0,07 mol) og 500 ml vannfri toluen i en trehalset rundkolbe settes fosfortriklorid (51 ml, 0,56 mol) via en tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 5 minutter og oppvarmes så til tilbakeløp. Etter 45 minutter antyder LCMS analyse at reaksjonen er ferdig. Suspensjonen avkjøles til romtemperatur og oppløsningsfasen dekanteres fra det faste materialet. Oppløsningen og det faste materialet opparbeides separat. Toluen oppløsningen fordeles mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03oppløsning under heftig omrøring, og man oppnår en klar tofase oppløsning. De organiske og vandige faser separeres og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over vannfri Na2S04og fordampes under vakuum, og man oppnår en oransjefarget olje. Tilsvarende omrøres det faste materialet heftig med etylacetat og mettet vandig NaHC03oppløsning og man oppnår en klar 2-fase oppløsning. De organiske og vandige faser separeres og den vandige fase ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over vannfri Na2S04og fordampes under vakuum og man oppnår en oransjefarget olje. Triturering av den oransje olje med dietyleter gir gule faststoffer som fjernes ved filtrering, vaskes med dietyleter og lufttørkes, og man oppnår tittelforbindelsen (20 g, 0,037 mol, 53%). k) Fremstilling av 2- hydroksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4- okso-3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyreetylester: En oppløsning av 2-benzyloksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfarnoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (15 g, 0,028 mol) i 270 ml vannfri THF avgasses under husvakuum. 930 mg 10% palladium på aktivt kull, tilgjengelig fra Acros, settes til og suspensjonen spyles med hydrogen (ballong). Suspensjonen omrøres under hydrogen over natten. TLC- og LCMS analyse antyder at utgangsmaterialet er tilbake. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celit og katalysatoren vaskes sekvensielt med metanol, DCM og metanol. Filtratet fordampes for å gi et kremfarget faststoff. Triturering med dietyleter gir et hvitt faststoff som fjernes ved filtrering og tørkes under høyvakuum, og man oppnår tittelforbindelsen (5,42 g, 0,012 mol, 43%). Eterfiltratet som inneholder ikke omsatt utgangsmateriale fordampes under vakuum og resten underkastes en andre hydrogeneringssyklus med 920 mg Pd-C og etter omrøring over natten under hydrogen antydet TLC-LCMC fravær av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen opparbeides som ovenfor for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,75 g, 0,01 mol, 38%) i et totalt utbytte på 10.17 g, 0,022 mol, 82%. 1) Fremstilling av 2- etylkarbamoyloksymeytl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4- okso- 3, 4- dihydroMnazolin- 6- karboksylsyreetylester: Til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (1,2 g, 2,70 mmol) i 2 ml vannfri THF settes 3 ml etylisocyanat i en mengde. I den resulterende suspensjon omrøres under argon. Etter 10 minutter oppstår det en klar oppløsning. Etter 45 minutter antyder TLC/LCMS analyse fullstendig konvertering. Reaksjonen kvensjes ved tilsetning av et overskudd av metanol og fordampes så under vakuum til tørr tilstand. Rensing ved flashkromatografi på silikagel med en gradienteluering med etylacetat, 30%-»35%-»65% i dietyleter gir tittelforbindelsen som et fargeløst glass (1,36 g, 2,63 mmol, 98%) med smeltepunkt 102-115°C.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 1,12 (3 H, t, J= 7 Hz), 1,41 (3 H, t, J= 8 Hz), 2,43 (3 H, s), 2,66 (3 H, d, J= 5 Hz), 2,73 (3 H, s), 3,16 (2 H, m), 4,44 (2 H, q, J= 7 Hz), 4,61 (1 H, d, J= 14 Hz), 4,73 (1 H, d, J= 14 Hz), 4,90 (1 H, bm) overlapping 4,94 (1 H, bm), 7,47 (2 H, m), 7,70 (1 H, dt, J= 1, 8 Hz), 7,78 (1 H, dt, J= 2, 8 Hz), 8,10 (1 H, d, J= 8 Hz);
'H NMR (400 MHz, CD3OD) 1,11 (3 H, t, J= 7 Hz), 1,42 (3 H, t, J= 7 Hz), 2,44 (3 H, s), 2,55 (3 H, s), 2,71 (3 H, s), 3,09 (2 H, q, J= 7 Hz), 4,46 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,58 (1
H, d, J= 14 Hz), 4,78 (1 H, d, J= 14 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J= 1, 8 Hz), 7,81 (2 H, m), 8,12 (1 H, dd, J= 1, 8 Hz); MS m/ z (ES+) 517,1 (M + 1,100%);
HPLC: retensjonstid = 5,185 min, >96%, kolonne Phenomex-Kingsorb C18, 3 cm x 4,6 mm ID, oppløsningsmiddel system MeCN:H20 (0,1% TFA), gradient 10-»90% MeCN, 10 min; detektering 254 nm.
m) Fremstilling av 2- etylkarbamoyloksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2-metylsulfamoylfenyl)- 4- oho- 3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyreetylester
hydroklorid: 2-Etylkarbamoyloksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (504 mg, 0,976 mmol) oppløses i løpet av 10 minutter under heftig omrøring i 20 ml absolutt etanol. Til den klare, fargeløse oppløsning settes langsomt 70 dråper konsentrert HC1 ved hjelp av en pipette. Etter 5 minutter dannes det et hvitt presipitat med høy densitet. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter fordampes suspensjonen under vakuum og resten tørkes over natten under høyvakuum og gir hydrokloirdsaltet som fine, fargeløse nåler (521 mg, 0,942 mmol, 97%) med smeltepunkt 126-130°C.
'H NMR (400 MHz, CD3OD)l,12 (3 H, t, J = 8 Hz), 1,43 (3 H, t, J= 7 Hz), 2,48 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 2,73 (3 H, s), 3,13 (2 H, m), 4,48 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,77 (1 H, d, J= 15 Hz), 4,90 (1 H, d, J= 15 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,68 (1 H, dd, J= 1, 8 Hz), 7,88 (2 H, m), 8,15 (1 H, dd, J= 2, 8 Hz); MS m/ z (ES+) 517,1 (M + 1,100%).
Eksempel 2: Fremstilling av 2-(2-hydroksyetylkarbamoyIoksymetyl)-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester: Til en omrørt oppløsning av 2-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (800 mg, 1,79 mmol), i 20 ml vannfri pyridin ble det under nitrogen satt fenylklorformat (0,566 ml, 4,5 mmol) i en sats. Det dannet seg et gelatinøst, hvitt presipitat. Den omrørte reaksjonsblanding ble oppvarmet til 80°C. Etter 40 min antydet TLC/LCMS analysen fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordampet under vakuum til tørr tilstand. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 2M HC1. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfri Na2SC>4 og fordampet og man oppnådde et hvitaktig skum som ble tørket under høyvakuum. Skummet ble oppløst i 10 ml vannfri THF og det ble tilsatt etanolamin (2 ml, 33 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur under argon. TLC-LCMS antydet fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum til tørr tilstand og resten ble fordelt mellom diklormetan og 2M HC1. Den organiske fase ble separert, tørket over vannfri Na2SC>4 og fordampet under vakuum, og man oppnådde en oransjefarget olje. Rensing ved flashkromatografi over silika og eluering med 50%-»70%-»90% etylacetat i cykloheksan ga tittelforbindelsen som fargeløse krystaller etter tørking under høyvakuum (872 mg, 1,64 mmol, 91%) med smeltepunkt 122-125°C.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 1,41 (3 H, t, J= 7 Hz), 2,30 (1 H, bm), 2,43 (3 H, s), 2,67 (3 H, d, J = 5 Hz), 2,74 (3 H, s), 3,27 (2 H, m), 3,66 (2 H, bm), 4,45 (2 H, q, J= 7 Hz), 4,73 (2 H, m), 4,97 (1 H, bm), 5,31 (1 H, bm), 7,45 (1 H, å, J= 8 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,71 (1 H, t, /= 8 Hz), 7,79 (1 H, m), 8,10 (1 H, d, J= 8 Hz);
MS m/ z (ES+) 533,2 (M + 1,100%);
HPLC: retensjonstid = 4,313 min, >99%, kolonne Phenomex-Kingsorb Cl 8,3 cm x 4,6 mm ID, oppløsningsmiddel system MeCN: H20 (0,1%TFA), gradient 10 -> 90% MeCN, 10 min; detektering 254nm.
De følgende forbindelser med formel I der R<6>er -CH2-0-C(0)-NH-R12',R7ogR<8>er metyl og R<9>er etyl kan fremstilles ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å benytte de egnede utgangsstoffer (Eks. = eksempel, med de følgende HPLC retensjonsdata (min) og ionemasse):
R1<2>' skiller seg fra R<12>ved at den også omfatter tilfeller hvor -N(R12)R13 er definert somR14.
De følgende forbindelser med formel I der R<6>er -CH2-0-C(0)-N(R,<2>)R13,R7ogR<8>er metyl og R<9>er etyl kan fremstilles ved å følge prosedyren i Eksempel 2, men ved å benytte de egnede utgangsstoffer (Eks. = eksempel, med de følgende HPLC retensjonsdata (min) og ionemasse):
Kolonne Phenomex-Kingsorb Cl8, 3 cm x 4.6 mm ID, oppløsning system MeCN: H20 (0.1%TFA), gradient 10 -> 90% MeCN, 10 min; detektering 254nm.
Eksempel 78: Fremstilling av 2-(2-hydroksyetylkarbmaoyloksymetyl)-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyrepropylester
a) 2- Hydroksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4- okso- 3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyre: 2-Benzyloksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (3 g, 5,6 mmol) oppløses i 47 ml hydrobromsyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved 80°C over natten og så ved 90°C i 5 timer, og til slutt ved 95°C i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen fordampes under vakuum og man oppnår et brunt faststoff som suspenderes i dietyletendiklormetan og omrøres over natten. Filtrering, fulgt av vasking med diklormetan og så med eter, og tørking under vakuum gir tittelforbindelsen som et sandfarget brunt faststoff. b) 2-( 2- Hydroksyetylkarbamoyloksymetyl)- 5J- dimetyl- 3-( 2- metylsulJ^ 4- okso- 3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyrepropylester: Til en oppløsning av 2-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyre (200 mg, 0,479 mmol) i 10 ml pyridin settes, i en porsjon, fenylklorformat (0,361 ml, 2,87 mmol) ved romtemperatur. Det dannes et hvitt presipitat. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C i 2 timer og fordampes så og tørkes under høyvakuum. Til resten settes 30 ml propanol og 1 ml diklormetan og man oppnår en oppløsning som omrøres ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen
fordampes under vakuum til tørr tilstand og resten fordeles mellom diklormetan og 2,0 M saltsyre. Den organiske fase tørkes over Na2SC<4 og fordampes under vakuum og man oppnår en gul olje. Denne oppløses i 5 ml THF, 1 ml etanolamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fordampes under vakuum til tørr tilstand og resten fordeles mellom diklormetan og 2,0 M saltsyre. Den organiske fase tørkes over NajSC^og fordampes under vakuum og man oppnår en gul olje. Automatisert gradient oppløsning med 10 -» 100% etylacetat i heksaner og flashkromatografi gir tittelforbindelsen som et blek gult skum.
<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 81,02 (3 H, t, J=7 Hz), 1,80 (2 H, m), 2,43 (3 H, s), 2,66 (3 H, d, J= 5 Hz), 2,74 (3 H, s), 3,26 (2 H, br m), 3,66 (2 H, br m), 4,44 (2 H, t, J= 7 Hz), 4,72 (2 H, m), 5,03 (1 H, br m), 5,43 (1 H, br m), 7 46 (2 H, m), 7,71 (1 H, t, J= 8 Hz), 7 79 (1 H, t, J = 8 Hz), 8,09 (1 H, d, J= 8 Hz).
De følgende forbindelser med formel I der R<2>,R3,R4ogR<5>er H, R<6>er -CH2-0-C(0)-R14 og R<7>og R<8>er metyl, kan fremstilles ved å følge prosedyren i Eksempel 78, med ved å bruke de egnede utgangsstoffer (Eks. = eksempel, med de følgende HPLC retensjonsdata (min) og ionemasse):
HPLC betingelser: Phenomenex Luna reversfase C18 3 mikron 30 x 4,9 mm; gradienteluering 10% MeCN i vann (+0,08% maursyre) til 100% MeCN i løpet av 10 min (hastighet = 3,0 mL/min; detektering = 254 nm).R1<4>' skiller seg fra R<14>ved at den også omfatter tilfeller hvor R<14>er -N(R12)R1<3>Eksempel 102: 2-Hydroksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyrebutylester a) Fremstilling av 3, 5- dimetylbenzen- l, 2, 4- trikarboksylsyre 4- etylester 1, 2- dimetylester: En gul, viskøs reaksjonsblanding av etylisodehydracetat (300 g, 1,53 mol) og dimetylacetylendikarboksylat (434,6 g, 3,06 mol) under argon, oppvarmes til ca. 190°C i 1 time. Heftig CO2utvikling ledsages av dannelsen av en sort blanding. Reaksjonsblandingen tillates avkjøling til omgivelsestemperatur under argon over natten. Blandingen oppløses i ca. 700 ml etylacetat:heksan 1:2 og renses ved filtrering gjennom 5 kg silikagel, eluering med ca. 700 ml etylacetat:heksan 1:2 og renses ved filtrering gjennom 5 kg silikagel og eluering med heksametylacetat 3:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje. b) Fremstilling av 3, 5- dimetylbenzen- l, 2, 4- trikarboksylsyre 4- etylester 2- metylester: En omrørt, blek gul oppløsning av 3,5-dimetylbenzen-l,2,4-trikarboksylsyre 4-etylester 1,2-dimetylester (421 g, 1,43 mol) i 10,21 metanol behandles ved romtemperatur med 5,7415M KOH oppløsning, hvoretter det dannes en lysebrun oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 35 minutter, hvoretter TLC med etylacetat:AcOH 20:1 antyder fullstendig reaksjon etter 15 min. Den gul-brune reaksjonsblandingen behandles med 3 kg is og ekstraheres med 2x151 tert-butylmetyleter. Den organiske fase ekstraheres i tillegg med 5 1 brine. 2,5 1 konsentrert HC1 oppløsning settes til den vandige fase inntil det er oppnådd en pH-verdi på 1 og temperaturen ble holdt under 30°C ved tilsetting av is etter behov. Det surgjorte, vandige sjikt ble ekstrahert med 2x31 etylacetat og de organiske faser ble vasket tilbake med 21 brine. De kombinerte, organiske faser tørkes over vannfri Na2S04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og man oppnår tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff. c) Fremstilling av 4- tert- butoksykarbonylamino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester 3- metylester: En omrørt, gul oppløsning av 3,5-dimetylbenzen-l,2,4-trikarboksylsyre 4-etylester 2-metylester (374 g, 1,33 mol), difenylfosforylazid (734 g, 576 ml, 2,66 mol) og trietylamin (270 g, 371,4 ml, 2,66 mol) i 4,2 1 tert-butanol oppvarmes til tilbakeløp i 1,5 time. Heftig N2-utvikling ledsages av dannelsen av en klar, brun oppløsning. Reaksjonsblandingen avkjøles til ca. 50°C og fordampes til tørr tilstand under vakuum og man oppnår 1,4 kg av en mørke brun olje. Denne gjenoppløses i 3 1 diklormetan og vaskes sekvensielt med 2x21 mettet NaHCChoppløsning og 21 brine. De kombinerte, vandige sjikt vaskes tilbake med 11 diklormetan. De kombinerte organiske sjikt tørkes over Na2S04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk, og man oppnår 1,14 kg mørke brun olje. Det urene produkt oppløses i 11 heksan:etylacetat 1:1 og renses ved filtrering gjennom 5 kg silikagel og elueres med heksametylacetat 8:1 for å gi produktet som et gult, voksaktig faststoff.
d) Fremstilling av 4- amino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester 3- metylester:
En omrørt, klar gul oppløsning av 4-tert-butoksykarbonylamino-2,6-dimetylisoftalsyre
1-etylester 3-metylester (35 g, 1,24 mol) i 825 ml diklormetan ble under nitrogen behandlet med 825 ml TFA ved romtemperatur, hvoretter det observert CO2utvikling. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i ca. 1,5 time ble reaksjonsblandingen fordampet til tørr tilstand under vakuum. Resten ble gjenoppløst i 21 etylacetat og sekvensielt vasket med 2 1 vann, 2150% NaHC03oppløsning, 2 1 mettet NaHCChoppløsning og 21 brine. De kombinerte, vandige faser vaskes tilbake med 11 etylacetat. Det kombinerte, organiske sjikt tørkes over vannfri Na2S04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk. Den resulterende, tykke masse behandles med 21 heksan, avkjøles til 0°C under omrøring og omrøres heftig i 1 time. Suspensjonen filtreres, vaskes med kald heksan og tørkes ved 40°C til konstant vekt for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff.
e) Fremstilling av 4- amino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester:
En omrørt, hvit suspensjon av 4-amino-2,6-dimetylisoftalsyre 1-etylester 3-metylester (225 g, 0,89 mol) i 5,91 metanol ble under nitrogen behandlet ved romtemperatur med 3,58 15M KOH. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til ca. 80°C hvoretter det til slutt dannet seg en klar, fargeløs oppløsning. Etter oppvarming i 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. 40°C. Metanol fjernes under redusert trykk og den gjenværende vandige fase ekstraheres med 2x31 tert-butylmetyleter. Den organiske fase ekstraheres tilbake med 0,5 1 vann. 2,5 1 konsentrert HC1 oppløsning settes til de kombinerte, vandige faser, inntil det er oppnådd en pH-verdi på 1, mens temperaturen holdes under 30°C ved tilsetning av is etter behov. Det surgjorte, vandige sjikt ekstraheres med 2x31 etylacetat og de organiske faser vaskes tilbake med 21 brine. De kombinerte, organiske faser tørkes over vannfri Na2SC<4, filtreres og oppløsningsmiddelet konsentreres til et volum på ca. 11. Den gule etylacetat oppløsningen fortynnes med 2 1 heksan og settes hen ved 0°C i 1 time. Den resulterende, hvite suspensjonen filtreres, vaskes grundig med heksametylacetat 8:2 og tørkes ved 40°C til konstant vekt for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff. En ytterligere mengde kan gjenvinnes fra moderniten. f) Fremstilling av 4-( benzyloksyacetyl) amino- 2, 6- dimetylisoftalsyre 1- etylester: Til en omrørt oppløsning av 4-amino-2,6-dimetylisoftalsyre 1-etylester (25 g, 0,1054 mol) i 250 ml vannfri diklormetan settes ved isbad temperatur diisopropyletylamin (18 ml, 0,421 mol) i en sats fulgt av dråpevis tilsetning av benzyloksyacetylklorid (Aldrich, 18 ml, 0,1159 mol). Reaksjonsblandingen tillates oppvarming til romtemperatur over natten. TLC:LCMS analyse antyder at reaksjonen er fullstendig. Reaksjonsblandingen fordampes til tørr tilstand og resten fordeles mellom etylacetat og 2M HC1. Den organiske fase separeres, tørkes over vannfri Na2SC<4 og fordampes og man oppnår et gult faststoff. Omkrystallisering fra cykloheksan: etylacetat ga tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk faststoff.
g) Fremstilling av N- metyl- 2- nitrobenzensulfonamid:
Til en omrørt suspensjon av 2-nitrobenzensulfonylklorid (18,24 g, 0,082 mol) i 35 ml
metanol ble det dråpevis satt metylamin (2,0 M i THF, 90 ml, 0,18 mol) via en tilsetningstrakt. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur og så satt hen over natten. TLC med eluering med cykloheksan: etylacetat 1:1 antydet at noe utgangsmateriale var tilbake. Ytterligere 30 ml 2,0M metylamin i THF ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. TLC antydet så at reaksjonen var ferdig. Reaksjonsblandingen ble fordampet under vakuum og resten fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske faser vaskes med mettet, vandig NaHCC«3 oppløsning, brine og tørkes så over vannfri MgSC«4. Fordamping under vakuum gir tittelforbindelsen som blekgule krystaller.
h) Fremstilling av 2- amino- N- metylbenzensulfonamid:
En oppløsning av N-metyl-2-nitrobenzensulfonamid (17 g, 0,078 mol) i 200 ml vannfri
THF avgasses under husvakuum. 3,7 g 10% Pd på aktivert trekull tilsettes og den omrørte suspensjon spyles med hydrogen (ballong). Suspensjonen omrøres under hydrogen over natten. TLC-analyse viser at reaksjonen er ferdig. Reaksjonsblandingen filtreres så gjennom celit. Den brukte katalysator vaskes sekvensielt med etylacetat og metanol. Fordamping under vakuum gir tittelforbindelsen som en viskøs, blek brun olje.
i) Fremstilling av 2- benzyloksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4-okso- 3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyreetylester: Til en mekanisk omrørt suspensjon av 4-(benzyloksyacetyl)amino-2,6-dimetylisoftalsyre 1-etylester (27 g, 0,07 mol), 2-amino-N-metylbenzensulfonamid (13 g, 0,07 mol) og 500 ml vannfri toluen settes i en trehalset rundkoble fosfortriklorid (51
ml, 0,56 mol) ved hjelp av en innsetningstrakt. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 5 minutter og oppvarmes så til tilbakeløp. Etter 45 minutter antyder LCMS analyse at reaksjonen er ferdig. Suspensjonen avkjøles til romtemperatur og oppløsningsfasen dekanteres fra det faste materialet. Oppløsningen og fast materialet opparbeides separat. Toluen oppløsningen fordeles mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03oppløsning under heftig omrøring og man oppnår en klar tofase oppløsning. De organiske og vandige faser separeres og den vandige fase ekstraheres to ganger med etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over vannfri Na2S04og fordampes under vakuum og man oppnår en oransjefarget olje. Tilsvarende omrøres det faste materialet heftig med etylacetat og mettet vandig NaHC03oppløsning og man oppnår en klar tofase oppløsning. De organiske og vandige faser separeres og den vandige fase ekstraheres to ganger med etylacetat. De organiske faser kombineres, tørkes over vannfri Na2S04og fordampes under vakuum, og man oppnår en oransjefarget olje. Triturering av den oransjefargede olje med dietyleter ga et gult faststoff som ble fjernet ved filtrering, vasket med dietyleter og lufttørket og ga tittelforbindelsen.
k) Fremstilling av 2- hydroksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4- okso-3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyreetylester:
En oppløsning av 2-benzyloksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (15 g, 0,028 mol) i 270 ml vannfri THF avgasses under husvakuum. 930 mg 10% Pd på aktivert kull, kommersielt tilgjengelig fra Acros, tilsettes og suspensjonen spyles med hydrogen under en ballong. Suspensjonen omrøres under hydrogen over natten. TLC og LCMS analyse antyder at utgangsmaterialet var tilbake. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom celit og katalysatoren vaskes sekvensielt med metanol, DCM og metanol. Filtratet fordampes for å gi et kremfarget faststoff. Triturering med dietyleter ga et hvitt faststoff som fjernes ved filtrering og tørkes under høyvakuum for å bli kvitt forbindelsen. Eterfiltratet inneholdende ikke-omsatt utgangsmateriale fordampes under vakuum, hvoretter resten underkastes den andre hydrogeneirngssyklus med 920 mg Pd-C, og etter omrøring over natten under hydrogen antyder TLC-LCMS fravær av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen opparbeides som ovenfor og man oppnår tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. 1) Fremstilling av 2- hydroksymetyl- 5, 7- trimetyl- 3-( 2- metylsulfamoylfenyl)- 4- okso-3, 4- dihydrokinazolin- 6- karboksylsyre: 2-hyQroksymetyl-5,7-tyrimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester (1,006 g, 2,3 mmol) oppløses i 48% hydrobromsyre hvoretter oppløsningen oppvarmes til 120°C i 4,5 time og så settes hen under omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen fordampes under vakuum og resten suspenderes i etylacetat. Fordamping av suspensjonen ga den urene tittelforbindelse som et blek gult pulver som ble benyttet videre uten ytterligere rensing.
m) 2- Hydroksymetyl- 5, 7- dimetyl- 3-( 2- metylsuIfamoylfenyI)- 4- okso- 3, 4-dihydrokinazolin- 6- karboksylsyrebutylester: Til en oppløsning av 2-hydroksymetyl-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyre (238 mg, 0,58 mmol) i 5 ml DMF ble det ved romtemperatur satt cesiumkarbonat (187 mg, 0,57 mmol) og deretter, dråpevis, 1-brombutan (0,062 ml, 0,58 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten fordelt mellom vann og etylacetat. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de kombinerte organiske ekstrakter tørket over Na2S04og fordampet under vakuum. Automatisert gradienteluering 0 80% etylacetat i heksaner og flashkromatografi ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): «50,98 (3 H, t, J= 7 Hz), 1,49 (2 H, m), 1,76 (1 H, m), 2,45 (3 H, s), 2,65 (3 H, d, J= 5 Hz), 2,75 (3 H, s), 3,98 (1 H, t, J= 5 Hz), 4,07 (2 H, d, J= 5 Hz), 4,39 (2 H, m), 4,80 (1 H, br t, J= 5 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 1,5, 8 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,76 (2 H, m), 8,14 (1 H, dd, J= 1,5, 8 Hz).
De følgende forbindelser med formel I derR<1>er SO2-NHCH3, R<2>,R<3>, R<4>og R<5>er H og R<7>og R<8>er metyl, kan fremstilles ved å følge prosedyren i Eksemplene 102 og 103, men ved å benytte de egnede utgangsstoffer (Eks = Eksempel; med de følgende HPLC retensjonsdata [min] og ionemasse):
gradienteluering 10% MeCN i vann (+0,08% maursyre) til 100% MeCN i 10 min (hastighet = 3,0 mL/min; detektering = 254 nm).

Claims (7)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel
der R<1>er -S(=0)2-N(H)-CH3; hver av R<2>, R<3>, R<4>og R<5>er hydrogen; R<6>er -CH2-0-C(=0)-N(R12)R<13>, -CH2-X-C(=0)-R<14>, Ci-C4alkyl eller hydroksyCi-C4alkyl; R<7>,R<8>og R<9>er uavhengig Ci-C4alkyl; R<1>0ogR1<1>er uavhengig hydrogen eller Ci-C4alkyl; enten er R<12>og R13 uavhengig hydrogen, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoksyCi-C4alkyl, hydroksyCi-C4alkyl, dihydroksyCi-C4alkyl eller -Ci-Q-alkylen-C^-NO^R1 \ eller så erR12og R13 tatt sammen -CH2-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-C(=0)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH(CH2OH)- eller -CH2-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-; R<14>er -N(H)-C,-C4alkylen-CN eller -N(H)-C,-C4alkylen-S-R10;og XerO; i fri base form eller i syreaddisjonssalt form.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel 1, der R<6>er Ci-C4alkyl eller hydroksyCi-C4alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formel 1, som er valgt fra gruppen bestående av 2-etylkarbamoyloksymetyl-5J7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester og
2- (2-hydroksyetylkarbamoyloksymetyl)-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester.
4. Forbindelse ifølge krav 3 med formel I, som er 2-etylkarbamoyloksymetyl-5,7-dimetyl-3- (2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester.
5. Forbindelse ifølge krav 3 med formel I, som er 2-(2-hydroksyetylkarbamoyloksymetyl)-5,7-dimetyl-3-(2-metylsulfamoylfenyl)-4-okso-3,4-dihydrokinazolin-6-karboksylsyreetylester.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1 med formel I, i fri baseform eller i syreaddisjonssalt form,karakterisertved at den omfatter: (i) for fremstilling av en forbindelse med formel I der R<6>er -CH2-0-C(=0)-N- (R<12>)-R<13>, og R13 er hydrogen, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
derR<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<7>, R<8>ogR<9>er som angitt i krav 1, med en forbindelse med formel
der R<12>er som angitt i krav 1; eller (ii) alternativt til (i) for fremstilling av en forbindelse med formel I der R<6>er -CH2-0-C(=0)-N(R12)-R13, ogR<13>er hydrogen, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
derR1,R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<7>,R<8>og R<9>er som angitt i krav 1, med en forbindelse med formel
der R<12>er som angitt i krav 1; eller (iii) for fremstilling av en forbindelse med formel I, der R<6>er -CH2-X-C(=0)-R14, og X er O, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
der R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5,R<7>,R<8>og R<9>er som angitt i krav 1, med en forbindelse med formel
der R<14>er som angitt i krav 1; eller (iv) for fremstilling av en forbindelse med formel I, der R<6>er Ci-C4alkyl eller hydroksyCi-C4alkyl, trinnet av å omsette en forbindelse med formel
derR1,R<2>,R<3>,R<4>, R<5>, R<7>og R<8>er som angitt i krav 1, og R6 er Ci-C4alkyl eller hydroksyCi-C4alkyl, med en forbindelse med formel
der R<9>er som angitt i krav 1, og Y er en avspaltbar gruppe; og å gjenvinne den således oppnådde forbindelse med formel I i fri baseform eller i syreaddisjonssalt form.
7. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 med formel I, i fri baseform eller farmasøytisk akseptabel syreaddisjonssalt form, i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel.
NO20043580A 2002-02-06 2004-08-27 Kinazolinonderivater, fremgangsmate for fremstilling og en farmasoytisk sammensetning omfattende disse NO328305B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0202755A GB0202755D0 (en) 2002-02-06 2002-02-06 Organic compounds
GB0213285A GB0213285D0 (en) 2002-06-10 2002-06-10 Organic compound
GB0221460A GB0221460D0 (en) 2002-09-16 2002-09-16 Organic compound
GB0221459A GB0221459D0 (en) 2002-09-16 2002-09-16 Organic compound
PCT/EP2003/001140 WO2003066603A1 (en) 2002-02-06 2003-02-05 Quinazolinone derivatives and their use as cb agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20043580D0 NO20043580D0 (no) 2004-08-27
NO20043580L NO20043580L (no) 2004-09-21
NO328305B1 true NO328305B1 (no) 2010-01-25

Family

ID=27739227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043580A NO328305B1 (no) 2002-02-06 2004-08-27 Kinazolinonderivater, fremgangsmate for fremstilling og en farmasoytisk sammensetning omfattende disse

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20050085493A1 (no)
EP (2) EP1472234B1 (no)
JP (2) JP4428479B2 (no)
KR (1) KR100954626B1 (no)
CN (1) CN100579968C (no)
AR (1) AR038483A1 (no)
AT (1) ATE551329T1 (no)
AU (1) AU2003210212A1 (no)
BR (1) BR0307461A (no)
CA (1) CA2471974C (no)
CO (1) CO5601021A2 (no)
EC (1) ECSP045219A (no)
ES (1) ES2384967T3 (no)
HK (1) HK1079518A1 (no)
MX (1) MXPA04007641A (no)
MY (1) MY143958A (no)
NO (1) NO328305B1 (no)
NZ (1) NZ571615A (no)
PE (1) PE20030867A1 (no)
PL (1) PL370657A1 (no)
TW (1) TW200306839A (no)
WO (1) WO2003066603A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
TW200306839A (en) 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
ATE452890T1 (de) 2003-11-04 2010-01-15 Merck & Co Inc Substituierte naphthyridinonderivate
SE0303491D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use VI
CN100506802C (zh) * 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
GB0413618D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006268680B2 (en) * 2005-07-11 2012-11-22 Msd Oss B.V. Synergistic combination for the treatment of pain (cannabioid receptor agonist and opiod receptor agonist)
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2008157500A1 (en) * 2007-06-17 2008-12-24 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
FR2944013B1 (fr) * 2009-04-07 2011-07-15 Sanofi Aventis Derives de 1-alkyl-cinnolin-4(1h)-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CN106146414A (zh) * 2016-07-07 2016-11-23 浙江大学 喹唑啉二酮类衍生物及其制备方法和用途
CN106831502A (zh) * 2017-03-13 2017-06-13 苏州市泽宸贸易有限公司 邻硝基苯磺酰氯、其合成方法及应用
CN109796360B (zh) * 2019-01-30 2022-03-18 上海阿拉丁生化科技股份有限公司 一种3-氨基-2-萘甲酸类化合物的制备工艺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6200M (no) 1967-04-18 1968-07-22
DE1803210A1 (de) 1968-10-16 1970-05-14 Troponwerke Dinklage & Co 2-Methyl-3-(3-[4-phenylpiperazinyl-(1)]-2-hydroxypropyl)-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung
NZ192392A (en) 1978-12-19 1983-02-15 M Ishikawa 3-(substituted (phenyl or pyridyl)) -3,4-dihydroquinazolin-4-ones
JPS5657768A (en) * 1979-10-18 1981-05-20 Masayuki Ishikawa Novel 4-quinazolone derivative substituted by aromatic residue at 3-position
JPS57118570A (en) * 1981-01-16 1982-07-23 Masayuki Ishikawa Novel 3-phenyl-4-quinazolone derivative
AU543928B2 (en) * 1981-01-16 1985-05-09 Masayuki Ishikawa 4(311)-quinazolinone derivatives
CA2131101A1 (en) * 1992-05-13 1993-11-25 Louis Desantis Jr. Topical ophthalmic compositions comprising a combination of calcium antagonists with known antiglaucoma agents
US6017919A (en) 1996-02-06 2000-01-25 Japan Tobacco Inc. Compounds and pharmaceutical use thereof
TW200306839A (en) * 2002-02-06 2003-12-01 Novartis Ag Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
SE0303491D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Astrazeneca Ab New use VI
GB0413618D0 (en) * 2004-06-17 2004-07-21 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR038483A1 (es) 2005-01-19
TW200306839A (en) 2003-12-01
HK1079518A1 (en) 2006-04-07
US20070265285A1 (en) 2007-11-15
MY143958A (en) 2011-07-29
ES2384967T3 (es) 2012-07-16
MXPA04007641A (es) 2004-11-10
CN100579968C (zh) 2010-01-13
PL370657A1 (en) 2005-05-30
CO5601021A2 (es) 2006-01-31
BR0307461A (pt) 2004-11-09
WO2003066603A1 (en) 2003-08-14
NO20043580D0 (no) 2004-08-27
PE20030867A1 (es) 2003-12-04
EP1472234A1 (en) 2004-11-03
ATE551329T1 (de) 2012-04-15
CN1628104A (zh) 2005-06-15
US20050085493A1 (en) 2005-04-21
EP1472234B1 (en) 2012-03-28
US8552015B2 (en) 2013-10-08
KR100954626B1 (ko) 2010-04-27
EP2319839A1 (en) 2011-05-11
CA2471974C (en) 2011-11-22
JP2009149658A (ja) 2009-07-09
NO20043580L (no) 2004-09-21
JP2005522439A (ja) 2005-07-28
JP4428479B2 (ja) 2010-03-10
AU2003210212A1 (en) 2003-09-02
NZ571615A (en) 2010-01-29
ECSP045219A (es) 2004-09-28
CA2471974A1 (en) 2003-08-14
KR20040083501A (ko) 2004-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328305B1 (no) Kinazolinonderivater, fremgangsmate for fremstilling og en farmasoytisk sammensetning omfattende disse
ES2786298T3 (es) Inhibidores de benzimidazol del canal de sodio
RU2396261C2 (ru) Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов
JP2023071709A (ja) Ｊａｋファミリーのキナーゼの低分子阻害物質
CN101360738A (zh) 调节门控离子通道的组合物和方法
CN106103415A (zh) 吲唑和其用途
TW200908983A (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
UA73543C2 (uk) Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором
JP2006526660A (ja) Ｖｒ１レセプターのモジュレーター
JP2008534597A (ja) ＰＫＣ−θのインヒビターとして有用なピリジン誘導体
CA2883172A1 (en) Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
ES2308251T3 (es) Compuestos de quinolina y sus usos.
TW201326143A (zh) Ｇ蛋白偶合ｍａｓ受體之調節劑及與其相關病症之治療
US20100041647A1 (en) 3-Substituted-[1,2,3]-Benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
AU2020256301A1 (en) Fused bicyclic compounds for the treatment of disease
BR112019012920A2 (pt) amidas aromáticas de ácido carboxílico como antagonistas do receptor b1 de bradicinina
KR20030016222A (ko) 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
TW200948804A (en) Inhibitors of JNK
KR20000052876A (ko) 아미노산 수용체의 결합 부위에 친화력을 갖는 벤족사졸 유도체
TW201244720A (en) Compounds
JP2021519788A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物
AU2007202781B2 (en) Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
JP2011201776A (ja) ヘテロシクリデン−ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン−５−イル）アセトアミド誘導体
ZA200404959B (en) Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
JP2002201172A (ja) ベンズアミド誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees