JP2005522439A - キナゾリン誘導体およびcbアゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素;ハロゲン;C1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;C3−C7シクロアルキル;C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシC1−C4アルキル;C1−C4アルキルカルボキシ;ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、シアノによって、所望により置換されているフェニルC1−C4アルキル;−SO2R10;シアノ;−SO2N(R10)R11;−S−R10、または−SOR10であるか、または
R1とR2、またはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と共に、5から10個の環原子を有する 芳香族性もしくは脂肪族性炭素環、または 5から10個の環原子を有し かつ環原子のうち1個、2個、もしくは3個が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である 芳香族性もしくは脂肪族性ヘテロ環を表し;
R6は、−CH2−O−C(O)−N(R12)R13、−CH2−X−C(O)−R14、C1−C4アルキル、またはヒドロキシC1−C4アルキルであり;
R7、R8、およびR9は、独立して、C1−C4アルキルであり;
R10とR11は、独立して、水素;C1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;C3−C7シクロアルキル;C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシC1−C4アルキル;C1−C4アルキルカルボキシ;ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、シアノによって、所望により置換されているフェニルC1−C4アルキルであるか、または
R10とR11は、一緒になって、5から10個の環原子を有し かつ環原子のうち1個、2個、もしくは3個が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である 脂肪族性ヘテロ環を形成し;
R12とR13は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、ジヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、シアノ、−SO2R10、−SO2N(R10)R11、−S−R10、−SOR10、−C1−C4−アルキレン−SO2R10、−C1−C4−アルキレン−SOR10、−C1−C4−アルキレン−NH−SO2R10、−C1−C4−アルキレン−CON(R10)R11、−CON(R10)R11、−C1−C4−アルキレン−C(O)OR10、フルオロアルキルであるか、または
R12とR13は、5から10個の環原子を有する 置換もしくは非置換の脂肪族性ヘテロ環を形成し;
R14は、NH、C1−C4アルキル−NH−、C2−C4アルケニル−NH−、C3−C7シクロアルキル−NH−、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル−NH−、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル−NH−、ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル−NH−、ヒドロキシC1−C4アルキル−NH−、ジヒドロキシC1−C4アルキル−NH−、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル−NH−、C1−C4アルコキシカルボニル−NH−、−NH−C1−C4−アルキレン−CN、−NH−SO2R10、−NH−SO2N(R10)R11、−NH−C1−C4−アルキレン−S−R10、−NH−SOR10、−NH−C1−C4−アルキレン−SO2R10、−NH−C1−C4−アルキレン−SOR10、−NH−C1−C4−アルキレン−NH−SO2R10、−NH−C1−C4−アルキレン−CON(R10)R11、−NH−CON(R10)R11、−NH−C1−C4−アルキレン−C(O)OR10、−NH−フルオロアルキル、または5から10個の環原子を有する 置換もしくは非置換の脂肪族性ヘテロ環であり;
Xは、OまたはCH2であり;
ただし
R1が、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、または水素の何れかであり、かつR2、R3、R4が、水素、メチル、またはメトキシの何れかであり、かつR5が、水素またはメチルの何れかである場合、R12は、水素、C2−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、−C1−C4−アルキレン−SO2R10、および−C1−C4−アルキレン−SOR10の何れでもない]
の化合物を提供する。
(a)R1は、水素、クロロ、メチル、メトキシ、−CH2C(O)OCH3、−CH2CH2C(O)OCH3、−C(O)N(CH3)2、−C(O)OCH3、シアノ、−SO2−1−ピロリジニル、−SO2CH3、−SO2NHCH3、−SO2N(CH3)2、−SO2N(CH3)CH2COOH、−S−CH3、−SOCH3であるか、または
R1は、R2と共に、−NH−CH2−CH2−CH2−、または−CH=CH−CH=CH−環を形成する;
R1は、より好ましくは−SO2NHCH3である;
R1と共に、−NH−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−CH=CH−環を形成するか、または
R3と共に、−CH=CH−CH=CH−環を形成する;
より好ましくは、R2は水素である;
(c)R3は、水素、フルオロ、メチルであるか、または
R2と共に、−CH=CH−CH=CH−環を形成する;
より好ましくは、R3は水素およびクロロである;
(e)R5は、水素、クロロであり、より好ましくは水素である;
(f)R6は、メチル、ヒドロキシメチル、−CH2−O−C(O)−N(R12)R13、および−CH2−X−C(O)−R14である;
(g)R7とR8はメチルであり;
(i)R10は、1−ピロリジニル、−CH2COOH、メチル、水素であり、より好ましくはメチルである;
(k)R11は、メチル、水素であり、より好ましくは水素である;
(l)R12は、メチル、エチル、プロピル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、シアノ、−CH2CH2−SO2CH3、−CH2CH2−S−CH3、−CH2CH2−NH−SO2CH3、−CH2C(O)OCH3、−CH2CONH2、2,2,2−トリフルオロ−エチルであるか、または
R13と共に、−CH2−CH2−CHOH−CH2−CH2−環を形成する;
より好ましくは、R12は、エチルおよび2−ヒドロキシエチルである;
(n)R14は、−NH−CH3、−NH−CH2CH3、−NH−CH2CH2CH3、2−ヒドロキシエチル−NH−、3−ヒドロキシプロピル−NH−、2,3−ジヒドロキシプロピル−NH−、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル−NH−、−NH−CH2CN、−NH−CH2CH2−SO2CH3、−NH−CH2CH2−S−CH3、−NH−CH2CH2−NH−SO2CH3、−NH−CH2C(O)OCH3、−NH−CH2CONH2、2,2,2−NH−トリフルオロエチル、
より好ましくは、
(o)XはOである。
(i)R6が−CH2−O−C(O)−N(R12)R13であり、かつR13が水素である、式Iの化合物を製造するために、
式 II:
式 IV:
式 VI:
式 VIII:
式 IX:
R6は、C1−C4アルキル、またはヒドロキシC1−C4アルキルである]の化合物を、
式X:
Yは脱離基であり、例えばハロゲン(例えばBr)である]の化合物と反応させる段階;
および そのようにして得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式Iの化合物を回収すること;
を含む方法を含む方法を提供する。
酸付加塩は、既知の方法で、遊離塩基から製造され得、または逆も行い得る。
式 VI、VII、VIII、IX、およびXの出発化合物は、既知であるか、または既知の手順と類似の方法で、例えば関連の実施例に記載された通りに製造され得る。
本アッセイ混合物は、75μlの膜懸濁液[Receptor Biology, Beltsville, MD から購入した ヒトのCB1受容体でトランスフェクトされたHEK293細胞由来の膜;133μg/mlのアッセイ緩衝液中(50mMのTris−HCl, 2.5mMのEDTA, 5mMのMgCl2, 5mg/mlのBSA, pH 7.4), 約10μg/ウェル)]と、25μlのWGA−YS ビーズ[小麦胚アグルチニンでコートされた珪酸イットリウム・ビーズ, Amersham (40mg/ml, 1mg/ウェル)]と、50μlのDMSO中4%の試験化合物と、50μLの放射性リガンド{[3H]CP55940(180Ci/mmol), New England Nuclear;最終濃度 0.125nM, アッセイ緩衝液中}を含む。全ての成分を混合し、室温で2時間振盪し、次に Topcount で計数する。非飽和結合を、10μMの(R)−(+)−[2,3−ジヒドロ−5−メチル−3−[(4−モルホリニル)メチル]ピロロ[1,2,3−デ]−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル](1−ナフタレニル)メタノン(WIN55,212-2, Tocris)の存在下で測定する。
Ki=IC50/(1+([L]/Kd)
[ここで、[L]はリガンドの濃度である]
を用いて、IC50の値から計算する。
アッセイ混合物は、75μLの膜懸濁液[Receptor Biology, Beltsville, MD.から購入したヒトのCB2受容体でトランスフェクトされたCHOK1細胞由来の膜;133μg/mlのアッセイ緩衝液中(50mMのTris−HCl, 2.5mMのEDTA, 5mMのMgCl2, 5mg/mlのBSA, pH 7.4), 約10μg/ウェル)]と、25μLのWGA−YS ビーズ[小麦胚アグルチニンでコートされた珪酸イットリウム・ビーズ, Amersham (40mg/ml, 1mg/ウェル)]と、50μLの DMSO中4%の試験化合物と、50μLの放射性リガンド{[3H]CP55940(180Ci/mmol), New England Nuclear;最終濃度0.125nM, アッセイ緩衝液中}を含む。全ての成分を混合し、室温で2時間振盪し、次に Topcount で計数する。非飽和結合を、10μMの(R)−(+)−[2,3−ジヒドロ−5−メチル−3−[(4−モルホリニル)メチル]ピロロ[1,2,3−デ]−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル](1−ナフタレニル)メタノン (WIN55,212-2, Tocris)の存在下で測定する。
Ki=IC50/(1+([L]/Kd)
[ここで、[L]は、リガンドの濃度である]
を用いて計算する。
特に麻酔薬としての活性が、標準的な試験方法で、例えば下記の試験に記載されているように、確認され得る。
痛覚過敏を、Seltzer et al (1990)によって記載された通りに、坐骨神経の部分的結紮によって誘発される神経因性疼痛のモデルで、試験する。概略して、ウィスターラット(120−140g)に麻酔をかけ、左の坐骨神経を、大腿中央部の小切開口から露出し、神経の厚さが1/3〜1/2になるまで、7.0の絹の縫合糸で結紮した。傷を単一筋肉縫合と皮膚クリップで閉じ、オーレオマイシン抗生物質粉末を散布した。動物を回復させ、手術12〜15日後に用いた。
D50値は、本発明の化合物において、0.1mg/kgから100mg/kgの範囲である。
G−蛋白質活性を、G−蛋白質結合受容体に対する受容体−リガンド結合の機能測定として用いる。G−蛋白質活性化の基本的なメカニズムは、結合したグアノシン 5'−ジホスフェート(GDP)の、グアノシン 5'−トリホスフェート(GTP)への交換である。放射活性のある加水分解されない形態のGTP、例えばグアノシン 5'−O−(3−[35S]チオホスフェート([35S]GTPγS)を用いて、G−蛋白質活性は、受容体活性に対する応答における膜結合放射活性の累積を測定することによって評価する。
10×GDP(ナトリウム塩;Sigma, カタログ番号 G-7127;0.004g/10ml=10mM, 希釈 1:20, 500μMとする);
10×GTPγS(四リチウム塩;Sigma, カタログ番号 G-8634;1mM ストック, 希釈 1:10, 100μMとする);
10×[35S]−GTPγS(NEN Life Science, カタログ番号 NEG030H, 250μCi/20μL;10μMのストック, 希釈 1:20,000, 0.5nMとする);
hCB1受容体膜(HEK293細胞;Receptor Biology Inc, カタログ番号 RBhCB1 382200) 10μg/ウェル(ストック 9.23mg/ml, 受容体濃度(Bmax):1.21pmol/mg蛋白質)=103μL カンナビノイド供給膜, 9497μLの緩衝液中(膜バイアルを解凍し、素早くアッセイ緩衝液で希釈し、氷上に置く);
5×WGA PVT シンチレーション・プロキシミティー・アッセイ(SPA)ビーズ(Amersham International, カタログ番号 RPNQ001;20mg/ml);および
10×試験化合物/DMSO コントロール。
(1) 眼圧の増加によって誘発される実験的な緑内障を得る:
――ラット(Ueda et al., Japan. J. Ophthalmol. 1998; 42:337-344)、ウサギおよびサル(March et al., Lasers Surg. Med. 1984; 4:329-335, Pederson and Gaasterland, Arch. Ophthalmol. 1984; 102:1689-1692)における小柱網のレーザー光凝固法による;
――ラットでの2もしくは3つの強膜上静脈/輪部静脈の焼灼による(Shareef et al., Exp. Eye Res. 1995; 61: 379-382, Mittag et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41:3451-3459 に記載された通り);
――ラットの輪部の水性体液集合静脈への、高浸透圧食塩水の注射による (Morrison et al., Exp. Eye Res. 1997; 64: 85-96 に記載された通り);
――ウサギにおけるα−キモトリプシンの眼内注射による (Fernandez-Durango et al., Exp. Eye Res. 1991; 53: 591-596 に記載された通り);
――ラットにおけるS−抗原の眼内注射による (Mermoud et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994; 232:553-560);
――マウス(Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000; 41: 4169-4174)、およびラット(Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998; 153:1-7)におけるONクラッシュによる;
――ラットにおけるON切断による (Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996; 70:21-25 に記載された通り);
――眼の血管結紮(Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001; 42:2074-2084 に記載された通り)または前房のカニューレ挿入(Buchi et al., Ophthalmologica 1991; 203:138-147)後の ラットにおける実験的な一過性(急性)網膜虚血による;
――ラット(Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002; 43: 3223-3230)、またはウサギ(Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993; 231:476-481)における 眼へのエンドセリン−1の注射による;
本発明の薬物はまた、研究用試薬としても有用である。
(i)組み合わせパートナーの投与
(a)遊離の または薬学的に許容される塩の形態;および
(ii)組み合わせパートナーの投与
(b)遊離の または薬学的に許容される塩の形態;
を、同時にまたは何れかの順で連続して、共に治療上効果的な量で、好ましくは共同的に効果的な量で、例えば本明細書中で記載された量に対応する1日用量で、投与することを含み得る。個々の組み合わせパートナーは、別個に、治療の経過の中で異なる時に、または分割もしくは1回組み合わせ製剤で同時に、投与され得る。さらに、投与という用語はまた、in vivo でこのような組み合わせパートナーに変換される組み合わせパートナーのプロドラッグの使用を含む。本発明は、従って、このようなレジメの同時もしくは代替の処置を全て含むと解され、“投与”という用語は、これに従って解釈される。
(1)カンナビノイド受容体アゴニストとして、例えば上記の何れかの特定の適応に使用するための本発明の薬物;
(2)薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、活性成分として本発明の薬物を含む医薬組成物(該組成物は、慣用の方法で製造され得る);
(2')カンナビノイド受容体活性が役割を果たす または関与する疾患もしくは状態を処置する または予防する医薬組成物であって、本発明の薬物および担体を含む医薬組成物;
(3)上記の何れかの特定の適応の処置が必要な対象において、該適応を処置する方法であって、有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法;
(3')カンナビノイド受容体活性が役割を果たす または関与する疾患もしくは状態を処置する または予防する方法であって、治療上効果的な量の本発明の薬物を、該処置が必要な哺乳動物に投与することを含む方法;
(4)カンナビノイド受容体活性が役割を果たす または関与する疾患もしくは状態を処置する または予防する医薬の製造のための、本発明の薬物の使用;
(5)治療上効果的な量の本発明の薬物と第2薬物を、共に、例えば同時に または連続して投与することを含む上記の方法であって、第2薬物が、例えば上記の何れかの特定の適応に使用するための薬物である方法;
(6)治療上効果的な量の本発明の薬物と第2薬物を含む組み合わせであって、第2薬物が、例えば上記の何れかの特定の適応に使用するための薬物である組み合わせ;
を提供する。
AcOH=酢酸;
HCl=塩酸;
KOH=水酸化カリウム;
MeCN=アセトニトリル;
MgSO4=硫酸マグネシウム;
Na2SO4=硫酸ナトリウム;
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;
TFA=トリフルオロ酢酸;
THF=テトラヒドロフラン.
下記の実施例は、本発明を例示している。
a)3,5−ジメチル−ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸 4−エチル エステル 1,2−ジメチル エステルの製造:
イソデヒドロ酢酸エチル(300g, 1.53mol)と、アセチレンジカルボン酸ジメチル(434.6g, 3.06mol)の、黄色の粘性の反応混合物を、アルゴン雰囲気下、約190℃で1時間加熱する。CO2が勢いよく発生し、黒色の反応混合物が形成される。反応混合物を、アルゴン下で、終夜環境温度まで冷却する。混合物を、酢酸エチル/ヘキサン(約700ml, 1:2)に溶解し、シリカゲル(5kg)に通して濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出することによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る(427g, 94.9%)。
メタノール(10.2L)中の3,5−ジメチル−ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸 4−エチル エステル 1,2−ジメチル エステル(421g, 1.43mol)の薄黄色の溶液を、撹拌しながら、室温で5M KOH溶液(5.74L)で処理し、明褐色の溶液を形成する。反応混合物を室温で35分間撹拌し、TLC(酢酸エチル:AcOH, 20:1)は、約15分後に反応完了を示す。黄褐色の反応混合物を氷(3kg)で処置し、tert−ブチル メチル エーテル(2×15L)で抽出する。有機相を塩水(5L)でさらに抽出する。濃HCl溶液(2.5L)をpH 1となるまで、必要であれば氷を加えて30℃以下の温度に保って、水相に加える。酸性にした水層を酢酸エチル(2×3L)で抽出し、有機相を塩水(2L)で逆洗浄する。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を白色の結晶性の固体として得る(377g, 94%)。
tert−ブタノール(4.2L)中の、3,5−ジメチル−ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸 4−エチル エステル 2−メチル エステル(374g, 1.33mol)と、ジフェニルホスホリル アジド(734g, 576ml, 2.66mol)と、トリエチルアミン(270g, 371.4ml, 2.66mol)の黄色の溶液を、撹拌しながら、1.5時間還流する。勢いよくN2が発生し、透明な褐色の溶液が形成する。反応混合物を約50℃まで冷却し、真空下で蒸発乾固し、暗褐色の油状物を得る(1.4kg)。これをジクロロメタン(3L)に再度溶解し、飽和NaHCO3溶液(2×2L)で、そして塩水(2L)で連続して洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン(1L)で逆洗浄する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、暗褐色の油状物を得る(1.14kg)。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(1L, 1:1)に溶解し、シリカゲル(6kg)に通して濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(8:1)で溶出することによって精製し、表題生成物を黄色のろう状固体として得る(441.5g, 94.2%)。
ジクロロメタン(825ml)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル 3−メチル エステル(435g, 1.24mol)の透明な黄色の溶液を、撹拌しながら、窒素下で、TFA(825ml)で、室温で処理する。この時、CO2の発生を観測した。環境温度で約1.5時間撹拌した後、反応混合物を真空で蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル(2L)に再度溶解し、水(2L)で、50% NaHCO3溶液(2L)で、飽和NaHCO3溶液(2L)で、そして塩水(2L)で連続的に洗浄する。合わせた水相を酢酸エチル(1L)で逆洗浄する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粘稠なパルプ状物質をヘキサン(2L)で処理し、撹拌しながら0℃まで冷却し、そして1時間勢いよく撹拌する。懸濁液を濾過し、冷ヘキサンでよく洗浄し、40℃で一定の重量になるまで乾燥し、表題生成物を白色の結晶性の固体として得る(231.5g, 74.4%)。
メタノール(5.9L)中の4−アミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル 3−メチル エステル(225g, 0.89mol)の白色の懸濁液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下、室温で、5M KOH溶液(3.58L)で処理する。反応混合物を約80℃まで加熱する。この時、透明な無色の溶液が最後に形成する。1時間加熱した後、反応混合物を約40℃まで冷却する。メタノールを減圧下で除去し、残った水相をtert−ブチル メチル エーテル(2×3L)で抽出する。有機相を水(0.5L)で逆抽出する。濃HCl溶液(2.5L)を、pH 1になるまで、必要であれば氷を加えて30℃以下の温度に保って、合わせた水相に加える。酸性にした水層を酢酸エチル(2×3L)で抽出し、有機相を塩水(2L)で逆洗浄する。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒が約1Lになるまで濃縮する。黄色の酢酸エチル溶液をヘキサン(2L)で希釈し、0℃で1時間置く。得られた白色の懸濁液を濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(8:2)で洗浄し、40℃で一定の重量になるまで乾燥し、表題生成物を白色の結晶性の固体として得る(194g, 84.9%)。さらに17.8g(7.8%)を母液から回収し得る。
無水ジクロロメタン(250ml)中の4−アミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル(25g, 0.1054mol)の溶液に、撹拌しながら、氷浴温度で、ジイソプロピルエチルアミン(18ml, 0.421mol)を一度に加え、次に塩化ベンジルオキシアセチル(Aldrich, 18ml, 0.1159mol)を滴下する。反応混合物を、終夜 室温まで温める。TLC/LCMS分析が、反応が完了したことを示す。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと2M HClの層間に分配する。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、黄色の固体を得る。シクロヘキサン/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶性の固体として得る(38.5g, 0.100mol, 95%)。
メタノール(35ml)中の塩化 2−ニトロベンゼンスルホニル(18.24g, 0.082mol)の懸濁液に、撹拌しながら、メチルアミン(THF中 2.0M, 90ml, 0.18mol)を、滴下ろうとを介して滴下する。反応混合物を室温に至らせ、その後終夜放置する。TLC(溶剤 シクロヘキサン/酢酸エチル 1/1)は、幾らかの出発物質が残っていることを示した。さらにメチルアミン(THF中 2.0M, 30ml)を加え、混合物を1時間撹拌する。TLCは、反応が完了したことを示す。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液で、そして塩水で洗浄し、次に無水MgSO4で乾燥する。真空で蒸発させ、表題化合物を薄黄色の結晶として得る(16.91g, 0.078mol, 95%)。
無水THF(200ml)中のN−メチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(17g, 0.078mol)の溶液を、家庭用掃除機で脱気する。パラジウム/活性炭(10% Pd, 3.7g)を加え、懸濁液に、撹拌しながら、水素を勢いよく流す(バルーン)。懸濁液を水素下で終夜撹拌する。TLC分析は、反応が完了したことを示している。次に反応混合物をセライトで濾過する。消費した触媒を、酢酸エチルで、そしてメタノールで連続的に洗浄する。真空で蒸発させ、表題化合物を粘性の薄褐色の油状物として得る(14.6g, 100%)。
3口丸底フラスコ中の、4−(ベンジルオキシアセチル)アミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル(27g, 0.07mol)と、2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(13g, 0.07mol)と、無水トルエン(500ml)の懸濁液に、メカニカル・スターラーで撹拌しながら、三塩化リン(51ml, 0.56mol)を、滴下ろうとを介して滴下する。反応混合物を、室温で5分間撹拌し、次に還流する。45分後、LCMS分析は、反応が完了したことを示す。懸濁液を室温まで冷却し、溶液相を固体の物質からデカンテーションする。溶液と固体の物質を別個に後処理する。トルエン溶液を、勢いよく撹拌しながら、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の層間で分配し、透明な二相の溶液を得る。有機相と水相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する(×2)。有機相を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、真空で蒸発させ、橙色の油状物を得る。同様に、固体の物質を、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液と共に、勢いよく撹拌し、透明な二相の溶液を得る。有機相と水相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する(×2)。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、真空で蒸発させ、橙色の油状物を得る。橙色の油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、黄色の固体を得る。これを濾過によって取り、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、表題化合物を得る(20g, 0.037mol, 53%)。
無水THF(270ml)中の2−ベンジルオキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸 エチル エステル(15g, 0.028mol)の溶液を、家庭用掃除機で脱気する。パラジウム/活性炭(Acros, 10% Pd, 930mg)を加え、懸濁液に勢いよく水素を流す(バルーン)。懸濁液を水素下で終夜撹拌する。TLCとLCMS分析は、出発物質が残っていることを示す。反応混合物をセライトで濾過し、触媒を、メタノールで、DCMで、そしてメタノールで連続的に洗浄する。ろ液を蒸発させ、クリーム状固体を得る。ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色の固体を得る。それを濾過によって取り、高真空下で乾燥し、表題化合物を得る(5.42g, 0.012mol, 43%)。エーテル性のろ液(未反応の出発物質を含む)を、真空下で蒸発させ、残渣を、水素化(Pd−C, 920mg)の第2のサイクルにかける[水素下で終夜撹拌した後、TLC/LCMSは、出発物質が存在しないことを示す]。反応混合物を上記の通りに後処理し、表題化合物を白色の固体として得る(4.75g, 0.01mol, 38%)。
全収量:10.17g, 0.022mol, 82%.
無水THF(2ml)中の2−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(1.2g, 2.70mmol)の溶液に、撹拌しながら、エチル イソシアネート(3ml)を一度に加える。得られた懸濁液をアルゴン下で撹拌する。10分後、透明な溶液を得る。45分後、TLC/LCMS分析は、完全な変換を示す。反応を、過剰のメタノールを添加することによってクエンチし、次に真空下で蒸発乾固する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液の濃度勾配:酢酸エチル, 30%〜35%〜65%, ジエチルエーテル中)によって精製し、表題化合物を無色のガラス状物質として得る(1.36g, 2.63mmol, 98%)。
Mp 102〜115℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.12 (3 H, t, J = 7 Hz), 1.41 (3 H, t, J = 8 Hz), 2.43 (3 H, s), 2.66 (3 H, d, J = 5 Hz), 2.73 (3 H, s), 3.16 (2 H, m), 4.44 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.61 (1 H, d, J = 14 Hz), 4.73 (1 H, d, J = 14 Hz), 4.90 (1 H, bm) overlapping 4.94 (1 H, bm), 7.47 (2 H, m), 7.70 (1 H, dt, J = 1, 8 Hz), 7.78 (1 H, dt, J = 2, 8 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8 Hz);
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 1.11 (3 H, t, J = 7 Hz), 1.42 (3 H, t, J = 7 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.55 (3 H, s), 2.71 (3 H, s), 3.09 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.46 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.58 (1 H, d, J = 14 Hz), 4.78 (1 H, d, J = 14 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.81 (2 H, m), 8.12 (1 H, dd, J = 1, 8 Hz);
MS m/z (ES+) 517.1 (M + 1, 100%);
HPLC:保持時間=5.185分, >96%, カラム Phenomex-Kingsorb C18, 3cm×4.6mm ID, 溶媒系 MeCN/H2O(0.1%TFA), 濃度勾配:10〜90% MeCN, 10分;検出 254nm.
2−エチルカルバモイルオキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(504mg, 0.976mmol)を、勢いよく撹拌しながら、10分間に渡って、無水エタノール(20ml)に溶解する。透明な無色の溶液に、濃HCl(70滴)を、ピペットを介してゆっくりと加える。5分後、密な白色の沈殿物を形成する。さらに10分間撹拌した後、懸濁液を真空下で蒸発させ、残渣を高真空下で終夜乾燥し、塩酸塩を、無色微小針状晶として得る(521mg, 0.942mmol, 97%)。
Mp 126〜130℃;
1H NMR (400 MHz, CD3OD)1.12 (3 H, t, J = 8 Hz), 1.43 (3 H, t, J = 7 Hz), 2.48 (3 H, s), 2.56 (3 H, s), 2.73 (3 H, s), 3.13 (2 H, m), 4.48 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.77 (1 H, d, J = 15 Hz), 4.90 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.88 (2 H, m), 8.15 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz);
MS m/z (ES+) 517.1 (M+1, 100%).
無水ピリジン(20ml)中の2−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(800mg, 1.79mmol)の溶液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下、クロロ蟻酸フェニル(0.566ml, 4.5mmol)を、一度に加える。ゼラチン状の白色の沈殿物が形成する。反応混合物を、撹拌しながら、80℃に加熱する。45分後、TLC/LCMS分析が反応の完了を示す。反応物を冷却し、真空で蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルと2M HClの層間に分配する。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、高真空で乾燥し、灰白色の泡沫を得る。泡沫を無水THF(10ml)に溶解し、エタノールアミン(2ml, 33mmol)を加える。反応混合物を、室温で、アルゴン下、終夜撹拌する。TLC/LCMS分析が反応の完了を示す。反応混合物を真空で蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンと2M HClの層間に分配する。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、真空で蒸発させ、橙色の油状物を得る。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(濃度勾配溶出:酢酸エチル, 50%〜70%〜90%, シクロヘキサン中)によって精製し、高真空で乾燥した後、表題化合物を無色の結晶として得る(872mg, 1.64mmol, 91%)。
Mp 122−125℃;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.41 (3 H, t, J = 7 Hz), 2.30 (1 H, bm), 2.43 (3 H, s), 2.67 (3 H, d, J = 5 Hz), 2.74 (3 H, s), 3.27 (2 H, m), 3.66 (2 H, bm), 4.45 (2 H, q, J = 7 Hz), 4.73 (2 H, m), 4.97 (1 H, bm), 5.31 (1 H, bm), 7.45 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.71 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.79 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8 Hz);
MS m/z (ES+) 533.2 (M + 1, 100%);
HPLC:保持時間=4.313分, >99%, カラム Phenomex-Kingsorb C18, 3 cm×4.6 mm ID, 溶媒系 MeCN/H2O(0.1%TFA), 濃度勾配 10〜90% MeCN, 10分;検出 254nm.
a)4−(3−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ)−2,6−ジメチルイソフタル酸 1−エチル エステル:
ジクロロメタン(15ml)中の、4−アミノ−2,6−ジメチルイソフタル酸 1−エチルエステル(0.3g, 1.26mmol)と、トリエチルアミン(0.355ml, 2.55mmol)の溶液を、撹拌しながら、0℃で、塩化 エチルスクシニル(0.199ml, 1.39mmol)で処理し、反応混合物を室温まで終夜温める。反応混合物を1M 塩酸で洗浄し、塩水で逆洗浄し、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。これをさらに精製することなく用いる。
トルエン(6ml)中の、4−(3−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ)−2,6−ジメチルイソフタル酸 1−エチルエステル(0.327g, 0.89mmol)と、2−クロロアニリン(0.28ml, 2.66mmol)と、三塩化リン(0.74g, 5.4mmol)の混合物を、撹拌しながら、130℃で3時間加熱する。室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(始めの溶出剤=19:1 シクロヘキサン:酢酸エチル;最終溶出液=7:3 シクロヘキサン:酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を得る。
無水エタノール(6ml)中の3−(2−クロロフェニル)−2−(2−エトキシカルボニルエチル)−5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(0.1g, 0.22mmol)の溶液を、2M 水酸化ナトリウム溶液(12滴)で処理し、反応混合物を室温で4日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水層を濃塩酸でpH 2まで酸性にし、これを酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、無水MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得る。これをさらに精製することなく用いる。
ジクロロメタン(10ml)中の、2−(2−カルボキシエチル)−3−(2−クロロフェニル)−5,7−ジメチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(0.093g, 0.217mmol)と、エチルアミン塩酸塩(0.018g, 0.221mmol)と、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.027g, 0.221mmol)と、トリエチルアミン(0.066g, 0.65mmol)と、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.042g, 0.219mmol)の混合物を、室温で3日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を、2M 塩酸で、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、そして塩水で連続的に洗浄する。無水MgSO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、表題生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 2.44 (3 H, s), 2.54-2.62 (2 H, m), 2.70-2.78 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 3.25-3.32 (2 H, m), 4.45 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 5.98 (1 H, br s), 7.36 (1 H, s), 7.38-7.39 (1 H, m), 7.47-7.49 (2 H, m), 7.61 (1 H, m).
a)2−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸:
2−ベンジルオキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(3g, 5.6mmol)を、47% 臭化水素酸に溶解する。反応混合物を、80℃で終夜、次に90℃で5時間、次に95℃でさらに5時間撹拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、褐色の固体を得る。これをジエチルエーテル/ジクロロメタンに懸濁し、終夜撹拌する。濾過し、そしてジクロロメタンで、次にエーテルで洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を砂状の褐色の固体として得る。
ピリジン(10ml)中の2−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(200mg, 0.479mmol)の溶液に、クロロ蟻酸フェニル(0.361ml, 2.87mmol)を、室温で一度に加える。白色の沈殿物が形成する。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次に蒸発させ、高真空で乾燥させる。残渣にプロパノール(30ml)とジクロロメタン(1ml)を加え、溶液を得る。これを室温で終夜撹拌する。反応混合物を真空で蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンと2.0M 塩酸の層間に分配する。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させ、黄色の油状物を得る。油状物をTHF(5ml)に溶解し、エタノールアミン(1ml)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を真空で蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンと2.0M 塩酸の層間に分配する。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させ、黄色の油状物を得る。自動化濃度勾配溶出液(10−100% ヘキサン中 酢酸エチル)のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を薄黄色の泡沫として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3 H, t, J = 7 Hz), 1.80 (2 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.66 (3 H, d, J = 5 Hz), 2.74 (3 H, s), 3.26 (2 H, br m), 3.66 (2 H, br m), 4.44 (2 H, t, J = 7 Hz), 4.72 (2 H, m), 5.03 (1 H, br m), 5.43 (1 H, br m), 7.46 (2 H, m), 7.71 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.79 (1 H, t, J = 8 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 8 Hz).
a)3,5−ジメチル−ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸 4−エチル エステル 1,2−ジメチル エステルの製造:
イソデヒドロ酢酸エチル(300g, 1.53mol)と、アセチレンジカルボキン酸ジメチル(434.6g, 3.06mol)の黄色の粘性の反応混合物を、アルゴン雰囲気下、約190℃で1時間加熱する。勢いよくCO2が発生し、黒色の反応混合物が形成する。反応混合物を、アルゴン下、環境温度まで終夜冷却する。混合物を酢酸エチル/ヘキサン(約700ml, 1:2)に溶解し、シリカゲル(5kg)で濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出することによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得る。
メタノール(10.2L)中の3,5−ジメチル−ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸 4−エチル エステル 1,2−ジメチル エステル(421g, 1.43mol)の薄黄色の溶液を、撹拌しながら、室温で5M KOH溶液(5.74L)で処理する。この時、明褐色の溶液が形成された。反応混合物を室温で35分間撹拌し、TLC(酢酸エチル:AcOH, 20:1)は、約15分後に反応の完了を示す。黄褐色の反応混合物を氷(3kg)で処置し、tert−ブチル メチル エーテル(2×15L)で抽出する。有機相をさらに塩水(5L)で抽出する。濃HCl溶液(2.5L)を、pH 1になるまで、必要であれば氷を加えて温度を30℃以下に保って、水相に加える。酸性にした水層を酢酸エチル(2×3L)で抽出し、有機相を塩水(2L)で逆洗浄する。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を白色の結晶性固体として得る。
tert−ブタノール(4.2L)中の、3,5−ジメチル−ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸 4−エチル エステル 2−メチル エステル(374g, 1.33mol)と、ジフェニルホスホリルアジド(734g, 576ml, 2.66mol)と、トリエチルアミン(270g, 371.4ml, 2.66mol)の黄色の溶液を、撹拌しながら、1.5時間還流する。勢いよくN2が発生し、透明な褐色の溶液が形成する。反応混合物を約50℃まで冷却し、真空で蒸発乾固し、暗褐色の油状物を得る(1.4kg)。これをジクロロメタン(3L)に再度溶解し、飽和NaHCO3溶液(2×2L)で、そして塩水(2L)で連続して洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン(1L)で逆洗浄する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、暗褐色の油状物を得る(1.14kg)。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(1L, 1:1)に溶解し、シリカゲル(6kg)で濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(8:1)で溶出することによって精製し、表題生成物を黄色のろう状固体として得る。
ジクロロメタン(825ml)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル 3−メチル エステル(435g, 1.24mol)の黄色の透明な溶液を、撹拌しながら、窒素下、室温で、TFA(825ml)で処理する。この時、CO2の発生を観測した。環境温度で約1.5時間撹拌した後、反応混合物を真空で蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル(2L)に再度溶解し、水(2L)で、50% NaHCO3溶液(2L)で、飽和NaHCO3溶液(2L)で、そして塩水(2L)で連続的に洗浄する。合わせた水相を酢酸エチル(1L)で逆洗浄する。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粘稠なパルプ状物質をヘキサン(2L)で処理し、0℃まで撹拌しながら冷却し、1時間勢いよく撹拌する。懸濁液を濾過し、冷ヘキサンでよく洗浄し、40℃で一定重量になるまで乾燥し、表題生成物を白色の結晶性の固体として得る。
メタノール(5.9L)中の4−アミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル 3−メチル エステル(225g, 0.89mol)の白色の懸濁液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下、室温で5M KOH溶液(3.58L)で処理する。反応混合物を約80℃まで加熱する。この時、最後に透明な無色の溶液を形成する。1時間加熱した後、反応混合物を約40℃まで冷却する。メタノールを減圧下で除去し、残った水相をtert−ブチル メチル エーテル(2×3L)で抽出する。有機相を水(0.5L)で逆洗浄する。濃HCl溶液(2.5L)を、pH 1になるまで、必要であれば氷を加えて温度を30℃以下に保って、合わせた水相に加える。酸性にした水層を酢酸エチル(2×3L)で抽出し、有機相を塩水(2L)で逆洗浄する。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を約1Lの容積まで濃縮する。黄色の酢酸エチル溶液をヘキサン(2L)で希釈し、0℃で1時間保存する。得られた白色の懸濁液を濾過し、ヘキサン/酢酸エチル(8:2)で徹底的に洗浄し、40℃で一定重量になるまで乾燥し、表題生成物を白色の結晶性固体として得る。さらなる量を母液から回収し得る。
氷浴温度で、無水ジクロロメタン(250ml)中の4−アミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル(25g, 0.1054mol)の溶液に、撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン(18ml, 0.421mol)を一度に加え、次に塩化ベンジルオキシアセチル(Aldrich, 18ml, 0.1159mol)を滴下する。反応混合物を室温まで終夜温める。TLC/LCMS分析が反応の完了を示す。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと2M HClの層間に分配する。有機相を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、黄色の固体を得る。シクロヘキサン/酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶性固体として得る。
メタノール(35ml)中の、塩化 2−ニトロベンゼンスルホニル(18.24g, 0.082mol)の懸濁液に、撹拌しながら、メチルアミン(THF中 2.0M, 90ml, 0.18mol)を、滴下漏斗を介して滴下する。反応混合物を室温に至らせ、その後終夜放置する。TLC(溶出:シクロヘキサン/酢酸エチル 1/1)は、幾らかの出発物質が残っていることを示す。さらにメチルアミン(THF中 2.0M, 30ml)を加え、混合物を1時間撹拌する。TLCが反応の完了を示す。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配する。有機相を分離し、有機相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で、そして塩水で洗浄し、次に無水MgSO4で乾燥する。真空で蒸発させ、表題化合物を薄黄色の結晶として得る。
無水THF(200ml)中のN−メチル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(17g, 0.078mol)の溶液を、家庭用掃除機で脱気する。パラジウム/活性炭(10% Pd, 3.7g)を加え、懸濁液に、撹拌しながら、勢いよく水素を流す(バルーン)。懸濁液を水素下で終夜撹拌する。TLC分析が反応の完了を示す。次に反応混合物をセライトで濾過する。消費した触媒を酢酸エチルで、そしてメタノールで連続して洗浄する。真空で蒸発させ、表題化合物を粘性の薄褐色の油状物として得る。
三口丸底フラスコ中の、4−(ベンジルオキシアセチル)アミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル(27g, 0.07mol)と、2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(13g, 0.07mol)と、無水トルエン(500ml)の懸濁液に、メカニカルスターラーで撹拌しながら、三塩化リン(51ml, 0.56mol)を、滴下漏斗を介して加える。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に還流する。45分後、LCMS分析が反応の完了を示す。懸濁液を室温まで冷却し、固体物質から溶液相をデカンテーションする。溶液と固体物質を別に後処理する。トルエン溶液を勢いよく撹拌し、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の層間に分配し、透明な二相の溶液を得る。有機相と水相を分離し、水相を酢酸エチル(×2)で抽出する。有機相を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、真空で蒸発させ、橙色の油状物を得る。同様に、固体物質を、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液と共に勢いよく撹拌し、透明な二相の溶液を得る。有機相と水相を分離し、水相を酢酸エチル(×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、真空で蒸発させ、橙色の油状物を得る。橙色の油状物をジエチルエーテルでトリチュレートし、黄色の固体を得る。これを濾過によって取り、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、表題化合物を得る。
無水THF(270ml)中の2−ベンジルオキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(15g, 0.028mol)の溶液を家庭用掃除機で脱気する。パラジウム/活性炭(Acros, 10% Pd, 930mg)を加え、懸濁液に水素を流す(バルーン)。懸濁液を水素下で終夜撹拌する。TLCとLCMS分析は、出発物質が残っていることを示す。反応混合物をセライトで濾過し、触媒をメタノールで、DCMで、そしてメタノールで連続的に洗浄する。ろ液を蒸発させ、クリーム状固体を得る。ジエチルエーテルでトリチュレートし、白色の固体を得る。これを濾過によって取り、高真空下で乾燥し、表題化合物を得る。未反応の出発物質を含むエーテル性のろ液は、真空で蒸発させ、残渣を水素化の二回目のサイクル(Pd−C, 920mg)にかける [水素下で終夜撹拌した後、TLC/LCMSは、出発物質が存在しないことを示す]。反応混合物を上記の通り後処理し、表題化合物を白色の固体として得る。
2−ヒドロキシメチル−5,7−トリメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(1.006g, 2.3mmol)を48% 臭化水素酸に溶解し、溶液を120℃で4.5時間加熱し、次に室温で終夜撹拌し続ける。反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁する。懸濁液を蒸発させ、粗表題化合物を薄黄色の粉末として得る。これをさらに精製することなく用いる。
DMF(5ml)中の2−ヒドロキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイルフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(238mg, 0.58mmol)の溶液に、室温で、炭酸セシウム(187mg, 0.57mmol)を、次に、1−ブロモブタン(0.062ml, 0.58mmol)を滴下する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させる。自動化濃度勾配溶出液(0〜80% ヘキサン中酢酸エチル)のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3 H, t, J = 7 Hz), 1.49 (2 H, m), 1.76 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 2.65 (3 H, d, J = 5 Hz), 2.75 (3 H, s), 3.98 (1 H, t, J = 5 Hz), 4.07 (2 H, d, J = 5 Hz), 4.39 (2 H, m), 4.80 (1 H, br t, J = 5 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 1.5, 8 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.76 (2 H, m), 8.14 (1 H, dd, J = 1.5, 8 Hz).
a)4−アセチルアミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステルの製造:
DCM(50ml)中の4−アセチルアミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸(5g, 20mmol)の溶液に、撹拌しながら、アルゴン下、DIPEA(11ml, 60mmol)を加えた。無色の溶液を氷浴上で冷却した。無水酢酸(2ml)を滴下した。反応混合物を室温に至らせ、その後終夜放置する。反応混合物を真空で蒸発させた。残渣に酢酸エチルと2M 塩酸を加えた。二層の混合物から白色の固体が沈殿した。白色の固体を濾過によって取り、有機相のろ液を乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させ、さらなる白色の固体を得た。合わせた白色の固体を真空で乾燥し、表題化合物を得た。
トルエン(220ml)中の、4−アセチルアミノ−2,6−ジメチル−イソフタル酸 1−エチル エステル(5.39g, 1.95mmol)と、2−アミノ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(3.63g, 1.95mmol)と、三塩化リン(8.5ml, 9.7mmol)の異成分混合物を、140℃(油浴の温度)で3.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に真空で蒸発させた。十分量の酢酸エチルを加え、残渣を溶解させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させた。ジクロロメタンで残渣をトリチュレートし、白色の固体を濾過によって取った。ろ液を蒸発させ、次に酢酸エチルでトリチュレートし、白色の固体を二次収穫物として得た。蒸発−トリチュレーションを繰り返し、白色の固体を、さらに二つの収穫物として得た。合わせた白色の固体をエーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、表題化合物を得た。
2,5,7−トリメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル(1.006g, 2.3mmol)を、48% 臭化水素酸に溶解し、溶液を120℃で4.5時間加熱し、室温で終夜撹拌し続けた。反応混合物を真空で蒸発させ、酢酸エチルに懸濁させた。懸濁液を蒸発させ、粗表題化合物を薄黄色の粉末として得た。これをさらに精製することなく用いる。
DMF(4.5ml)中の2,5,7−トリメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸(196mg, 0.488mmol)の溶液に、氷浴温度で、ヘキサメチルジシラジド ナトリウム(THF中1.0M, 0.488ml)を滴下する。反応混合物を室温まで2時間に渡って温め、その後ブロモメチルシクロブタン(0.055ml, 0.488mmol)を加える。室温で終夜撹拌した後、ヨウ化カリウム(触媒量)を加え、反応混合物を、密封管中、90℃で、シングルモード・マイクロ波装置中で1時間25分間加熱する。溶媒を真空で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの層間に分配する。有機相を乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させた。自動化濃度勾配溶出液(10〜80% ヘキサン中酢酸エチル)のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.87 (2 H, m), 1.94 (2 H, m), 2.13 (2 H, m) overlapping 2.18 (3 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.65 (3 H, d, J = 5 Hz), 2.73 (3 H, s) overlapping 2.77 (1 H, m), 4.35 (2 H, d, J = 5 Hz), 4 82 (1 H, br m), 7.35 (1 H, dd, J = 1, 8 Hz), 7.41 (1 H, s), 7.71 (1 H, m), 7.78 (1H, m), 8.14 (1 H, dd, J = 1.5, 8 Hz).
Claims (13)
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の、式I:
R1、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、水素;ハロゲン;C1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;C3−C7シクロアルキル;C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシC1−C4アルキル;C1−C4アルキルカルボキシ;ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、シアノによって、所望により置換されているフェニルC1−C4アルキル;−SO2R10;シアノ;−SO2N(R10)R11;−S−R10、または−SOR10であるか、または
R1とR2、またはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と共に、5から10個の環原子を有する 芳香族性もしくは脂肪族性炭素環、または 5から10個の環原子を有し かつ環原子のうち1個、2個、もしくは3個が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である 芳香族性もしくは脂肪族性ヘテロ環を表し;
R6は、−CH2−O−C(O)−N(R12)R13、−CH2−X−C(O)−R14、C1−C4アルキル、またはヒドロキシC1−C4アルキルであり;
R7、R8、およびR9は、独立して、C1−C4アルキルであり;
R10とR11は、独立して、水素;C1−C4アルキル;C2−C4アルケニル;C3−C7シクロアルキル;C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル;C1−C4アルコキシC1−C4アルキル;C1−C4アルキルカルボキシ;ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシC1−C4アルキル;ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、カルボキシ、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、シアノによって、所望により置換されているフェニルC1−C4アルキルであるか、または
R10とR11は、一緒になって、5から10個の環原子を有し かつ環原子のうち1個、2個、もしくは3個が、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である 脂肪族性ヘテロ環を形成し;
R12とR13は、独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル、ヒドロキシC1−C4アルキル、ジヒドロキシC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシカルボニル、シアノ、−SO2R10、−SO2N(R10)R11、−S−R10、−SOR10、−C1−C4−アルキレン−SO2R10、−C1−C4−アルキレン−SOR10、−C1−C4−アルキレン−NH−SO2R10、−C1−C4−アルキレン−CON(R10)R11、−CON(R10)R11、−C1−C4−アルキレン−C(O)OR10、フルオロアルキルであるか、または
R6aとR6bは、5から10個の環原子を有する 置換もしくは非置換の脂肪族性ヘテロ環を形成し;
R14は、NH、C1−C4アルキル−NH−、C2−C4アルケニル−NH−、C3−C7シクロアルキル−NH−、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル−NH−、C1−C4アルコキシC1−C4アルキル−NH−、ヒドロキシC1−C4アルコキシC1−C4アルキル−NH−、ヒドロキシC1−C4アルキル−NH−、ジヒドロキシC1−C4アルキル−NH−、C1−C4アルコキシカルボニルC1−C4アルキル−NH−、C1−C4アルコキシカルボニル−NH−、−NH−C1−C4−アルキレン−CN、−NH−SO2R10、−NH−SO2N(R10)R11、−NH−C1−C4−アルキレン−S−R10、−NH−SOR10、−NH−C1−C4−アルキレン−SO2R10、−NH−C1−C4−アルキレン−SOR10、−NH−C1−C4−アルキレン−NH−SO2R10、−NH−C1−C4−アルキレン−CON(R10)R11、−NH−CON(R10)R11、−NH−C1−C4−アルキレン−C(O)OR10、−NH−フルオロアルキル、または5から10個の環原子を有する 置換もしくは非置換の脂肪族性ヘテロ環であり;
Xは、OまたはCH2であり;
ただし
R1が、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、または水素の何れかであり、かつR2、R3、R4が、水素、メチル、またはメトキシの何れかであり、かつR5が、水素またはメチルの何れかである場合、R12は、水素、C2−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシC1−C4アルキル、−C1−C4−アルキレン−SO2R10、および−C1−C4−アルキレン−SOR10の何れでもない]
の化合物。 - 遊離塩基もしくは酸付加塩の形態の、2−エチルカルバモイルオキシメチル−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチル エステル、および2−(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイルオキシメチル)−5,7−ジメチル−3−(2−メチルスルファモイル−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−カルボン酸エチルエステルの群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの化合物もしくはその酸付加塩の製造方法であって、
(i)R6が−CH2−O−C(O)−N(R12)R13であり、かつR13が水素である、式Iの化合物を製造するために、
式 II:
(ii)(i)に代わって、R6が−CH2−O−C(O)−N(R12)R13であり、かつR13が水素である、式Iの化合物を製造するために、
式 IV:
(iii)R6=−CH2−X−C(O)−R14であり、かつX=CH2である、式Iの化合物を製造するために、
式 VI:
(iv)R6=−CH2−X−C(O)−R14であり、かつX=Oである、式Iの化合物を製造するために、
式 VIII:
(v)R6がC1−C4アルキル またはヒドロキシC1−C4アルキルである、式Iの化合物を製造するために、
式 IX:
R6は、C1−C4アルキル、またはヒドロキシC1−C4アルキルである]の化合物を、
式X:
Yは脱離基である]の化合物と反応させる段階;および
そのようにして得られた遊離塩基または酸付加塩の形態の式Iの化合物を回収すること;
を含む方法。 - 医薬として使用するための、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の 請求項1に記載の化合物。
- カンナビノイド受容体活性化が役割を果たす または関与するとされている 疾患もしくは状態の、処置もしくは予防に使用するための、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の 請求項1に記載の化合物。
- 薬学的な担体もしくは希釈剤と組み合わせた、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の 請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- カンナビノイド受容体活性化が役割を果たす または関与するとされている 疾患もしくは状態の、処置もしくは予防のための医薬としての、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- カンナビノイド受容体活性化が役割を果たす または関与するとされている 疾患もしくは状態の、処置もしくは予防のための医薬の製造における、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- 緑内障、正常眼圧緑内障、ならびに網膜および視神経の神経変性疾病状態からなる群から選択される眼の疾患を処置するもしくは予防するための医薬の製造における、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- 緑内障、正常眼圧緑内障、ならびに網膜および視神経の神経変性疾病状態からなる群から選択される眼の疾患の処置が必要な対象において、緑内障、正常眼圧緑内障、ならびに網膜および視神経の神経変性疾病状態からなる群から選択される眼の疾患を処置するもしくは予防する方法であって、治療上効果的な量の、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物を、該対象に投与することを含む方法。
- 同時に、別個に、もしくは連続して使用するための、
(a)治療上効果的な量の 遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物;および
(b)第2薬物{ここで、該薬物は、例えば慢性疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、腱鞘炎、および痛風の処置および予防に使用するためのものである};および
所望により、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む組み合わせ。 - カンナビノイド受容体活性化が役割を果たす もしくは関与するとされている疾患もしくは状態の処置が必要な対象において、カンナビノイド受容体活性化が役割を果たす もしくは関与するとされている疾患もしくは状態を処置する もしくは予防する方法であって、治療上効果的な量の、遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の 請求項1に記載の化合物を、該対象に投与することを含む方法。
- カンナビノイド受容体活性化が役割を果たす もしくは関与するとされている疾患もしくは状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、
(a)治療上効果的な量の 遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物;および
(b)第2薬物{ここで、該薬物は、慢性疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、腱鞘炎、および痛風の処置および予防に使用するためのものである};
を含む組み合わせを、該動物に投与することを含む方法。
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