RU2396261C2 - Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов - Google Patents

Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов Download PDF

Info

Publication number
RU2396261C2
RU2396261C2 RU2006146632/04A RU2006146632A RU2396261C2 RU 2396261 C2 RU2396261 C2 RU 2396261C2 RU 2006146632/04 A RU2006146632/04 A RU 2006146632/04A RU 2006146632 A RU2006146632 A RU 2006146632A RU 2396261 C2 RU2396261 C2 RU 2396261C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound according
treatment
pain
prevention
Prior art date
Application number
RU2006146632/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006146632A (ru
Inventor
Тимоти Джон РИТЧИ (GB)
Тимоти Джон Ритчи
Эндрью Джеймс КАЛШО (GB)
Эндрью Джеймс Калшо
Кристофер Томас БРЕЙН (GB)
Кристофер Томас Брейн
Эдуард Карол ДЗЯДУЛЕВИЧ (GB)
Эдуард Карол ДЗЯДУЛЕВИЧ
Теренс ХАРТ (GB)
Теренс ХАРТ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32696854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2396261(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2006146632A publication Critical patent/RU2006146632A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2396261C2 publication Critical patent/RU2396261C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 - C1-С6алкил, (С1-С6алкил)С1-С6алкил, ди(С1-С6)С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил; каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил или циано; R3 - водород, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, гидроксил, гидроксизамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкил, циано, -С(=O)Н, фенил, (С3-С6циклоалкил)С1-С6алкокси, (С1-С6алкоксикарбониламино)С1-С6алкокси или (С1-С6алкилкарбониламино)С1-С6алкокси; R4 представляет собой гидроксил, C1-С6алкокси, группа -NH(C=O)R4a, где R4a - галогензамещенный C1-С6алкил, или группу -NH(CH2)2OR4b, где R4b - бензил или фенилэтил; и m=1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе соединений (I), предназначенной для лечения или профилактики заболевания или состояния, в котором играет роль или участвует активация ванилоидного рецептора. Кроме того, изобретение относится к применению названных соединений для изготовления лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении или профилактике боли или желудочно-кишечного нарушения. 3 н. и 17 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к применению производных хиназолинона в качестве ванилоидных антагонистов, к некоторым новым производным хиназолинона, к способам их получения, к их применению в качестве фармацевтических средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения хиназолинона формулы:
Figure 00000001
где
R1 представляет собой C1-С6алкил, (C1-С6алкил)C1-С6алкил, ди-(C1-С6алкил)C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, (C1-С6алкил)амино или ди-(C1-С6алкил)амино; каждый R2, независимо, представляет собой галоген, C1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил, циано или группу -C(=O)-R2a, где R2a представляет собой C1-С6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, гидроксил, гидроксизамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкил, циано,
-С(=O)Н, фенил, (С3-С6циклоалкил)C1-С6алкокси, (C1-С6алкоксикарбониламино)C1-С6алкокси или (C1-С6алкилкарбониламино)С1-С6алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, гидроксил, этерифицированный в сложный эфир, гидроксил, этерифицированный в простой эфир, амино, (С1-C6aлкил)амино, группу
Figure 00000002
или группу
Figure 00000003
, где R4a представляет собой C1-С6алкил или галогензамещенный C1-С6алкил, или группу
Figure 00000004
, где R4b представляет собой бензил или фенилэтил;
R5 представляет собой водород или гидроксил; и
m обозначает 1 или 2,
в свободной форме или в форме соли, и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли, в качестве ванилоидного антагониста.
В конкретном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к применению соединения хиназолинона формулы I, где R1 представляет собой C1-С6алкил, (C1-С6алкил)C1-С6алкил, ди-(C1-С6алкил)С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил;
каждый R2, независимо, представляет собой галоген, C1-С6алкил, тригалогензамещенный C1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил или группу
Figure 00000005
, где R2a представляет собой C1-С6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, гидроксил, C1-С6алкокси или (С3-С6циклоалкил)C1-С6алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, гидроксил, этерифицированный в сложный эфир, гидроксил, этерифицированный в простой эфир, амино, (C1-С6алкил)амино, группу
Figure 00000006
или группу
Figure 00000003
, где R4a представляет собой C1-С6алкил, или группу
Figure 00000007
, где R4b представляет собой бензил или фенилэтил;
R5 представляет собой водород или гидроксил; и
m обозначает 1 или 2,
в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли, в качестве ванилоидного антагониста.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к новым соединениям хиназолинона формулы:
Figure 00000008
где
R1 представляет собой C1-С6алкил, (C1-С6алкил)C1-С6алкил, ди-(C1-С6алкил)C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, (C1-С6алкил)амино или ди-(C1-С6алкил)амино; каждый R2, независимо, представляет собой галоген, C1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил, циано или группу -C(=O)-R2a, где R2a представляет собой C1-С6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, гидроксил, гидроксизамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкил, циано,
-С(=O)Н, фенил, (С3-С6циклоалкил)C1-С6алкокси, (C1-С6алкоксикарбониламино)C1-С6алкокси или (C1-С6алкилкарбониламино)С1-С6алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, гидроксил, этерифицированный в сложный эфир, гидроксил, этерифицированный в простой эфир, амино, (С1-C6алкил)амино, группу
Figure 00000006
или группу
Figure 00000009
, где R4a представляет собой C1-С6алкил или галогензамещенный C1-С6алкил, или группу
Figure 00000007
, где R4b представляет собой бензил или фенилэтил; и
m обозначает 1 или 2,
в свободной форме или в форме соли, и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли.
В конкретном варианте осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к новым соединениям хиназолинона формулы Ia, где R1 представляет собой C1-С6алкил, (C1-С6алкил)C1-С6алкил, ди-(C1-С6алкил)C1-С6алкил или С3-С6циклоалкил;
каждый R2, независимо, представляет собой галоген, C1-С6алкил, тригалогензамещенный C1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил или группу
Figure 00000005
, где R2a представляет собой C1-С6алкил;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, гидроксил, C1-С6алкокси или (С3-С6Циклоалкил)C1-С6алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, гидроксил, этерифицированный в сложный эфир, гидроксил, этерифицированный в простой эфир, амино, (С1-С6алкил)амино, группу
Figure 00000006
или группу
Figure 00000009
, где R4a представляет собой С1-С6алкил, или группу
Figure 00000007
, где R4b представляет собой бензил или фенилэтил; и
m обозначает 1 или 2,
в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли.
Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:
"C1-С6алкил" обозначает линейный или разветвленный C1-С6-алкил, например метил этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.
"C1-С6алкокси" обозначает линейный или разветвленный C1-С6-алкилокси, например метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.
"Галоген" обозначает атом галогена, которым может быть I, Br, Cl или F.
"Гидроксил, этерифицированный в сложный эфир" обозначает ацилокси, предпочтительно C1-С6алканоилокси, более предпочтительно C1-С4алканоилокси.
"Гидроксил, этерифицированный в простой эфир" обозначает C1-С6алкокси, предпочтительно С1-С4алкокси.
Соединения хиназолинона по изобретению существуют в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли. Следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения формул (I) и (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли. В последнем случае подходящие фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли для фармацевтического применения в соответствии с изобретением включают, в частности, гидрохлоридную соль.
В формулах (I) и (Ia) следующие значения являются предпочтительными независимо, вместе или в любой их комбинации или подкомбинации:
(а) R1 представляет собой С1-С4алкил, (С1-С4алкил)С1-С4алкил, ди-(С1-С4алкил)С1-С4алкил или циклопропил;
(б) каждый R2, независимо, представляет собой хлор, фтор, С1-С4алкил, трифторзамещенный С1-С4алкил, более предпочтительно трифторметил, С1-С4алкилкарбонил, более предпочтительно метилкарбонил или гидроксиС1-С4алкил, более предпочтительно гидроксиметил;
(в) R3 представляет собой водород, хлор, бром, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси или (С3-С6циклоалкил)С1-С4алкокси; и
(г) R4 представляет собой гидроксил, амино, (С1-С4алкил)амино или группу
Figure 00000010
, где R4a представляет собой С1-С4алкил.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (Ia), представленным на следующих схемах реакций:
А. Для получения соединений формулы (Ia), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, R3 является таким, как определено для соединения формулы I, R4 представляет собой амино и m обозначает 1.
Схема А
Первая стадия:
Figure 00000011
Общее описание:
Первая стадия схемы А включает реакцию конденсации/циклизации амидного соединения формулы 1 с замещенным соединением анилина в присутствии трихлорида фосфора с получением 7-нитрозамещенного соединения хиназолин-4-она формулы 2.
Вторая стадия:
Figure 00000012
Общее описание:
Вторая стадия схемы А включает восстановление 7-нитрозамещенного соединения хиназолин-4-она формулы 2 ледяной уксусной кислотой и порошком железа с получением 7-аминозамещенного соединения хиназолин-4-она формулы 3.
Соответствующие алкиламины, амиды и карбаматы могут быть получены способами, описанными в уровне техники, используя соединение формулы 3. Более конкретно, алкиламины могут быть получены реакцией соединения формулы 3 восстановительным алкилированием, используя подходящие альдегид или кетон. Альтернативно, соединение формулы 3 может подвергаться реакциия с C1-С6алкилгалогенидом. Амиды могут быть получены ацилированием соединения формулы 3 с подходящим ацилхлоридом. Карбаматы могут быть получены реакцией соединения формулы 3 с подходящим алкилхлорформатом.
Б. Для получения соединений формулы (Ia), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, R3 является таким, как определено для соединения формулы I, R4 представляет собой гидроксил и m обозначает 1.
Схема Б
Figure 00000013
Общее описание:
Схема Б включает реакцию Сандмейера 7-аминозамещенного соединения хиназолин-4-она формулы 3, которое получали методикой, описанной на схеме А, с концентрированной серной кислотой и нитритом натрия с получением 7-гидроксизамещенного соединения хиназолин-4-она формулы 4.
Исходные соединения для схемы А являются известными соединениями, которые являются коммерчески доступными.
Обработка реакционной смеси указанных выше способов и очистка полученных соединений может осуществляться в соответствии с известными методиками.
Кислотные аддитивные соли могут быть получены из свободных оснований известным способом, и наоборот.
Соединения формул (I) и (Ia) в оптически чистой форме могут быть получены из соответствующих рацематов в соответствии с хорошо известными методиками, например ВЭЖХ с хиральным носителем. Альтернативно, могут использоваться оптически чистые исходные реагенты.
Стереоизомерные смеси, например смеси диастереоизомеров, могут быть разделены на их соответствующие изомеры известным способом с помощью подходящих способов разделения. Диастереомерные смеси, например, могут быть разделены на их индивидуальные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, разделения растворителя и аналогичными способами. Это разделение может иметь место либо для исходного соединения, либо непосредственно для соединения формулы (I) или (Ia). Энантиомеры могут быть разделены с помощью образования диастереомерных солей, например, образованием соли с энантиомерно-чистой хиральной кислотой, или с помощью хроматографии, например ВЭЖХ, используя хроматографические субстраты с хиральными лигандами.
В любых дополнительных стадиях способа, проводимых при необходимости, функциональные группы исходных соединений, которые не должны участвовать в реакции, могут присутствовать в незащищенной форме или могут быть защищены, например, одной или несколькими защитными группами, приведенными ниже. Защитные группы затем полностью или частично удаляют в соответствии с одним из описанных здесь способов.
Защитные группы уже могут присутствовать в предшественниках и предназначены для защиты функциональных групп от нежелательных побочных реакций. Характеристикой защитных групп является то, что они легко отщепляются сами, то есть без нежелательных побочных реакций, обычно сольволизом, восстановлением, фотолизом или также ферментативной активностью, например, в условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не присутствуют в конечных продуктах. Специалисту в данной области техники известны или он может легко установить, какие защитные группы подходят для описанных выше и далее реакций.
Защита таких функциональных групп защитными группами, сами защитные группы и реакции для их удаления описаны, например, в стандартных источниках, таких как книги J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London и NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; T. 3, E. Gross и J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London и NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4-ое издание, Т. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke и H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach и Basel (1982); и Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry ofcarbohydrats: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974).
Все описанные здесь стадии способов могут осуществляться в известных реакционных условиях, предпочтительно в конкретно описанных условиях, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, предпочтительно таких, как растворители, инертные по отношению к используемым реагентам, и способные их растворять, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например ионообменников, обычно катионообменников, например, в Н+ форме, в зависимости от типа реакции и/или восстанавливаемых реагентов, при нормальной или повышенной температуре, например, в диапазоне от -100 до около 190°С, предпочтительно от около -80 до около 150°С, например при от -80 до 60°С, при комнатной температуре, при от
-20 до 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, если подходит под давлением, и/или в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой С1-С4алкил, (С1-С4алкил)С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил;
R2 представляет собой хлор, фтор, С1-С4алкил, трифторзамещенный С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил или гидроксиС1-С4алкил;
R3 представляет собой водород, хлор, бром, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси или (С3-С6циклоалкил)С1-С4алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, амино или (С1-С4алкил)амино;
R5 представляет собой водород или гидроксил; и
m обозначает 1 или 2.
Более предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где
R1 представляет собой С1-С4алкил, (С1-С4алкил)С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил;
R2 представляет собой хлор, фтор, С1-С4алкил, трифторметил, метилкарбонил или гидроксиметил;
R3 представляет собой водород, хлор, бром, С1-С4алкил, гидроксил или С1-С4алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, амино или (С1-С4алкил)амино;
R5 представляет собой водород или гидроксил; и
m обозначает 1.
Предпочтительными соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R1 представляет собой С1-С4алкил, (С1-С4алкил)С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил;
R2 представляет собой хлор, фтор, С1-С4алкил, трифторзамещенный С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил или гидроксиС1-С4алкил;
R3 представляет собой водород, хлор, бром, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси или (С3-С6циклоалкил)С1-С4алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, амино или (С1-С4алкил)амино; и
m обозначает 1 или 2.
Более предпочтительными соединениями формулы (Ia) являются соединения, где
R1 представляет собой С1-С4алкил, (С1-С4алкил)С1-С4алкил или С3-С6циклоалкил;
R2 представляет собой хлор, фтор, С1-С4алкил, трифторметил, метилкарбонил или гидроксиметил;
R3 представляет собой водород, хлор, бром, С1-С4алкил, гидроксил, С1-С4алкокси или (С3-С6циклоалкил)С1-С4алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, амино или (С1-С4алкил)амино; и
m обозначает 1.
Еще более предпочтительными соединениями формулы I или Ia являются соединения примеров 1-29, особенно примеров 1-28.
Другой аспект настоящего изобретения относится к обнаружению того, что соединения формул (I) и (Ia) и их фармацевтически приемлемые соли и, где возможно, фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли обладают полезной фармакологической активностью и, следовательно, являются полезными в качестве фармацевтических средств. В частности, соединения формул (I) и (Ia) проявляют антагонистическую активность в отношении ванилоидного рецептора человека. Более конкретно, соединения формул (I) и (Ia) являются активными в отношении рецептора TRPVI, что показано их способностью ингибировать капсаицин и низкой рН активацией ионного канала TRPVI следующим образом:
Клетки яичников китайских хомячков K1 (CHO-K1), трансфецированные для экспрессии либо рецептора TRPVI человека, либо крысы, либо морской свинки, выращивали в минимальной питательной среде-альфа (MEM) без нуклеозидов с эмбриональной телячьей сывороткой (10%), 2 мМ L-глутамином, 100 IU/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 350-700 мкг/мл генетицина. Все реагенты получали от Invitrogen. Клетки выращивали в колбах Т-175 или в 96-луночных планшетах с возможностью обзора с черными стенками и прозрачным дном Costar и выдерживали при 37°С в инкубаторе с 90% влажностью в атмосфере 5% СО2 и 95% воздуха. Клетки встряхивали дважды в неделю в соотношении от 1:10 до 1:20 для поддержания равномерного роста. Для эксперимента клетки высаживали с плотностью приблизительно 80% и помещали в планшеты с возможностью обзора с концентрацией 40,000 клеток на лунку в 100 мкл среды и выращивали в течение ночи.
Анализ иммобилизации кальция
В день анализа капсаицина среду аспирировали и клетки промывали 100 мкл 10 мМ раствора N-2-(гидроксиэтилпиперазин-N'-[2-этансульфоновая кислота] (HEPES), обработанного буфером, сбалансированным по соли раствором Хенка (HBSS), рН 7,4. Клетки затем инкубировали в течение 40 минут с 2,3 мкМ раствором красителя, связывающего рациометрический кальций, фура-2/АМ (от Molecular Probes), полученного в HEPES, обработанном буфером HBSS, содержащем 0,01% полиионного F-127. Для анализа рН не добавляли HEPES и уровень рН HBSS доводили до 7,4. После промывания дважды 100 мкл аналитического буфера клетки инкубировали в течение 10 минут со 100 мкл тестируемых соединений (раствор, полученный в HBSS, рН 7,4), в дубликатах, при концентрациях от 0,001 до 30 мкМ. Планшеты затем помещали в Molecular Devices Flexstation. Рецептор TRPV1 стимулировали применением либо капсаицина, либо низкого значения рН. Для испытания действия соединений в отношении возможного антагонизма использовали капсаицин при концентрации EC80, которая составляла 0,05 мкМ для рецептора TRPV1 крысы и 0,1 мкМ для рецептора человека и морской свинки. Для экспериментов установления рН забуференный раствор с низким значением рН [60 мМ 2-[N-морфолино]этансульфоновая кислота (MES) в HBSS] добавляли в анализируемые лунки до конечного значения рН 5,5.
Для определения значений IC50 антагониста (концентрации антагониста, которые ингибируют отклики либо на рН 5,5, либо на капсаицин 50%), по крайней мере 10 концентраций антагониста измеряли в дубликате. Отклик в присутствии антагониста рассчитывали как процентное соотношение контрольного отклика на капсаицин или низкое значение рН и строили график зависимости от концентрации антагониста. Значения IC50 определяли анализом нелинейной регрессии на сигмоидально-логистических кривых с помощью программного обеспечения Activity-Base (v5,0,10) или Microcal Origin (v7,03). Эти значения усредняли (значения и стандартная погрешность значения) по крайней мере для трех независимых экспериментов.
Соединения формул (I) и (Ia), например, соединения примеров 1-28, проявляющие антагонистическую активность в отношении рецептора TRPV1, показывают значения IC50 в диапазоне 0,004-30 мкМ.
Ввиду вышеизложенного соединения формул (I) и (Ia) являются полезными в качестве блокаторов ванилоидного рецептора, например для лечения заболеваний и состояний, в которых играет роль или участвует активация ванилоидного рецептора. Такие состояния включают, в частности, боль, например костную и суставную боль (остеоартрит), раковую боль, миофасцитную боль (мышечная травма, фибромиалгия) и периоперационную боль (общая хирургия, гинекологическая хирургия).
Соединения формул (I) и (Ia) являются особенно полезными для лечения или профилактики хронической боли, особенно воспалительной, например хронической воспалительной боли; воспалительных заболеваний, например воспалительного заболевания дыхательных путей, например хронического обструктивного легочного заболевания (COPD), или астмы; кашля; непроизвольного мочеиспускания; мигрени; висцеральных заболеваний, например воспалительного кишечного заболевания; ринита; цистита, например интерстициального цистита; панкреатита; увеита; воспалительных кожных заболеваний и ревматоидного артрита.
Соединения формул (I) и (Ia), следовательно, используются в качестве антагонистов ванилоидного рецептора, например, для лечения боли различного генеза или этиологии, и в качестве противовоспалительных и/или противоотечных агентов для лечения воспалительных реакций, заболеваний или состояний, а также для лечения аллергических реакций. Благодаря их болеутоляющему/противовоспалительному профилю они являются полезными для лечения воспалительной боли, для лечения гипералгезии и, в частности, для лечения тяжелой хронической боли. Они, например, являются полезными для лечения боли, воспаления и/или отека, вызванного травмой, например, связанной с ожогами, растяжениями, переломами или им подобными, вследствие хирургического вмешательства, например, в качестве послеоперационных обезболивающих средств, а также для лечения воспалительной боли другого генеза, например, для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита и ревматического заболевания, теносиновита и подагры. Они также являются полезными в качестве обезболивающих средств для лечения боли, связанной, например, с ангиной, менструацией или раком. В качестве противовоспалительных/противоотечных агентов они также являются полезными, например, для лечения воспалительных кожных заболеваний, например псориаза и экземы.
В качестве блокаторов ванилоидного рецептора соединения формулы (I) и (Ia) также являются полезными в качестве релаксантов гладких миоцитов, например для лечения спазм желудочно-кишечного тракта или матки, например при лечении болезни Крона, язвенного колита или панкреатита.
Соединения формулы (I) и (Ia) являются, в частности, полезными в качестве агентов для лечения гиперреактивности дыхательных путей и для лечения воспалительных реакций, связанных с заболеванием дыхательных путей, в частности астмой. Кроме того, агенты по изобретению, например, могут использоваться для контроля, уменьшения или устранения гиперреактивности дыхательных путей при астме.
Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают астму любого типа или генеза, включая как инфекционно-аллергическую астму, так и, особенно, внешнюю астму. Таким образом, соединения формулы (I) и (Ia) являются полезными для лечения аллергической астмы, а также, например, астмы, вызванной физическими упражнениями, профессиональной астмы, астмы, вызванной бактериальной инфекцией, других неаллергических видов астмы и "синдрома свистящих младенцев".
Эффективность при лечении астмы может быть подтверждена снижением частоты или серьезности симптоматических приступов, например, острого астматического или бронхоконстрикторного приступа, и снижением потребности в другой симптоматической терапии, например, противовоспалительных средств, например кортикостероидов; или бронхорасширяющих средств, например β2 адренергетиков.
Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, также включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, часто вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или генеза, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халькоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и, в частности, биссиноз.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, при которых могут использоваться соединения формул (I) и (Ia), включают респираторный дистрессовый синдром у взрослых (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (COPD или COAD) и бронхиты. Соединения формул (I) и (Ia) также могут использоваться при аллергических и вазомоторных ринитах.
В дополнение к вышеизложенному соединения формул (I) и (Ia) также могут использоваться при терапии септического шока, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов; для лечения воспалительного заболевания кишечника; церебрального отека; головной боли; мигрени; воспалительного кожного заболевания, такого как экзема и псориаз; воспалительных заболеваний кишечника, например синдрома воспаленного кишечника; болезни Крона; язвенного колита и цистита, например интерстициального цистита, нефрита и увеита.
Агенты по изобретению являются полезными для профилактики и лечения заболеваний и состояний, в которых играет роль или участвует активация рецептора VR1 человека, и следовательно, полезны для лечения путем модулирования (предпочтительно антагонизма) рецепторов VR1. Такие состояния включают хроническую боль с воспалительным компонентом, такую как ревматоидный артрит; костную и суставную боль (остеоартрит); послеоперационную боль; мышечно-скелетную боль, такую как фибромиалгия; миофасцитные болевые синдромы; головную боль, включая мигрень, острую или хроническую головную боль, кластерную головную боль, височно-челюстную боль и верхнечелюстную боль; ушную боль; боль при эпизиотомии; ожоги, и особенно связанную с ними начальную гипералгезию; глубокую и висцеральную боль, такую как сердечную боль, мышечную боль, глазную боль, ротолицевую боль, брюшную боль, гинекологическую боль, такую как менструальная боль и родовые схватки; боль, связанную с мочеполовым трактом, такую как цистит и вульвадиния; воспалительные кожные заболевания, например псориаз и экзема, или зуд неспецифического происхождения; хроническую боль, связанную с травмой нерва и/или заболеваниями нервной системы, такую как нейропатическая боль, связанная с послегерпетической невралгией, диабетической невропатией, вызванной химиотерапией невропатией, ампутациями ("фантомная боль"), связанной с вовлечением нерва в послеоперационный рубец невралгией и невралгиями плечевого сплетения, боли внизу спины, невралгию седалищного нерва и анкилозирующий спондилит, симпатическую рефлекторную дистрофию и другие хронические повреждения нерва; сложные синдромы региональной боли; боли центральной нервной системы, такие как боль вследствие повреждения спинного мозга или ствола мозга, или инсульта; подагру; боль при ране; боль, связанную с карциномой, часто обозначаемую как раковая боль; респираторные заболевания, включая астму, алюминоз, антракоз, воспалительное заболевание дыхательных путей, например хроническое обструктивное легочное заболевание; хронической бронхит, асбестоз, халькоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз, биссиноз; ринит, аллергические риниты, такие как сезонный и круглогодичный ринит, и неаллергический ринит; кашель, идиопатические или респираторные заболевания, такие как COPD, астма, циститный фиброз, рак или желудочно-кишечные нарушения, такие как гастро-пищеводный рефлюкс; аутоиммунные заболевания; желудочно-кишечные заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, панкреатит, воспалительное кишечное заболевание; заболевания мочеполового тракта, особенно цистит; непроизвольное мочеиспускание, включая гиперрефлексию мочевого пузыря и гиперчувствительность мочевого пузыря.
В указанных выше показаниях подходящие дозировки будут, конечно, сильно зависеть, например, от применяемого соединения, пациента, способа введения и природы и степени тяжести излечиваемого заболевания. Однако обычно удовлетворительные результаты на животных наблюдаются при суточных дозировках от около 0,05 до около 150, предпочтительно от около 0,1 до около 100 мг/кг веса тела животного. Для больших млекопитающих, например людей, показанная суточная дозировка находится в диапазоне от около 0,5 до около 5,000, предпочтительно от около 1 до около 500 мг соединения формул (I) и (Ia), обычно вводимая, например, несколькими дозами до 4-х раз в сутки или в форме длительного высвобождения.
Соединения формул (I) и (Ia) могут быть введены in vivo отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, эффективными для лечения заболеваний и состояний, в которых играет роль или участвует активация ванилоидного рецептора, включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как специфические ингибиторы СОХ-2, например, целекоксиб и рофекоксиб; и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например, производные ацетилсалициловой кислоты и пропионовой кислоты; трициклические антидепрессанты, например, Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®; антиконвульсанты, например, карбамазепин, окскарбазепин и габапентин; антагонисты брадикинина В1 или В2; и агонисты GABAB, например, L-баклофен.
Агенты по изобретению могут вводиться in vivo отдельно или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, например агентами, эффективными для лечения заболеваний и состояний, в которых играет роль или участвует активация VR1 человека, такими как ингибиторы циклооксигеназы, включая специфические ингибиторы СОХ-2 (например, целекоксиб, лумиракоксиб и вальдекоксиб) или обычно нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) (например, производные ацетилсалициловой кислоты, пропионовой кислоты), агенты против мигрени, такие как агонисты 5-HTi и антагонисты CGRP, трициклические антидепрессанты (например, кломипрамин, амоксапин, нортрипилин, амитриптилин, имипрамин, десипрамин, доксепин, тримипрамин, протрипилин), селективные ингибиторы захвата серотонина (например, флуоксетин), селективные ингибиторы захвата норадреналина (например, дулоксетин), противосудорожные средства (например, габапентин, прегабалин, окскарбазепин, карбамазепин), агонисты OABAB (например, L-баклофен), опиоиды (например, морфин), агонисты рецептора CB1, антагонисты брадикининового рецептора, антагонисты вещества Р.
Фармацевтические композиции для раздельного введения ингредиентов комбинации и для введения в фиксированной комбинации, то есть в одной галеновой композиции, включающей по крайней мере два ингредиента комбинации, в соответствии с изобретением могут быть получены известным способом и пригодны для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим, включая человека, и включают терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармакологически активного ингредиента комбинации отдельно или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения.
Фармацевтические композиции содержат, например, от около 0,1 до около 99,9%, предпочтительно от около 20 до около 60% активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, препараты в единичных дозированных формах, такие как покрытые сахаром таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Их получают известным способом, например обычными способами смешения, гранулирования, покрытия сахаром, растворения или лиофилизации. Ясно, что единичное содержание ингредиента комбинации, включенное в индивидуальную дозировку каждой дозированной формы, не должно составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может также достигаться введением нескольких дозированных форм.
Следующий аспект настоящего изобретения включает "новые" композиции, включающие фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia), в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме кислотной аддитивной соли.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к:
(1) соединению формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для применения в качестве блокатора ванилоидного рецептора, например для применения при любом из конкретных показаний, приведенных выше;
(2) соединению формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для лечения заболевания или состояния, в котором играет роль или участвует ванилоидный рецептор;
(3) способу лечения любого из конкретных показаний, приведенных выше, у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли;
(4) способу лечения или профилактики заболевания или состояния, в котором играет роль или участвует ванилоидной рецептор, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли;
(5) применению соединения формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояний, в котором играет роль или участвует активность ванилоидного рецептора;
(6) описанному выше способу, включающему совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества антагониста ванилоидного рецептора, например, соединения формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, и второго лекарственного вещества, где указанное второе лекарственное вещество, например, используется для применения в любом из конкретных показаний, приведенных выше; и
(7) комбинации, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (Ia) в свободной форме или в форме соли и, где возможно, в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, и второе лекарственное вещество, где указанное второе лекарственное вещество, например, используется для применения в любом из конкретных показаний, приведенных выше.
В следующих примерах, которые никаким образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, используются следующие сокращения:
EtOAc этилацетат
ДХМ дихлорметан
Пример 1
Получение 7-амино-3-(4-хлорфенил)-2-изопропил-3H-хиназолин-4-она
а) Получение 3-(4-хлорфенил)-2-изопропил-7-нитро-3H-хиназолин-4-она
Суспензию изобутирамида 4-нитроантраниловой кислоты (4 г, 15,8 ммоль), 4-хлоранилина (2,2 г, 17,2 ммоль) и трихлорида фосфора (5,6 мл) в толуоле (150 мл) кипятили с обратным холодильником (температура бани 150°С) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали досуха. Остаток разделяли между водой и EtOAc и водную фазу экстрагировали (2х) EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме. Растирание с изопропиловым эфиром приводило к получению желаемого соединения в виде коричневого твердого вещества.
б) Получение указанного в заголовке соединения
Смесь соединения, полученного в примере 1a (2,4 г, 6,98 ммоль), порошка железа (1,16 г, 20,8 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (70 мл) перемешивали при 50°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем досуха упаривали в вакууме. Остаток разделяли между водой и EtOAc и водную фазу экстрагировали (2х) EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Очистка автоматизированной ускоренной хроматографией (градиент элюирования: EtOAc/ДХМ 0-50%) приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
(М+Н)+=314,2; время удерживания ВЭЖХ=3,9 минут.
Пример 2
Получение 3-(4-хлорфенил)-7-гидрокси-2-изопропил-3Н-хиназолин-4-она
К суспензии соединения примера 1 (778 мг, 2,479 ммоль) в смеси концентрированная серная кислота/вода 972 мкл/1,4 мл, охлажденной до температуры ледяной бани, добавляли раствор нитрита натрия (188 мг) в воде (680 мкл). Полученную смесь перемешивали в течение 45 минут при 0-5°С (внутренняя температура) и затем добавляли к смеси серная кислота/вода 3/2 (5 мл), предварительно нагретой до 150°С. После перемешивания в течение 15 минут смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные экстракты EtOAc промывали водой, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением желто-оранжевого твердого вещества. Очистка автоматизированной ускоренной хроматографией (градиент элюирования: EtOAc/гексан 0-25%) приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4): δ 7,91 (1Н, d,J=8,7 Гц), 7,49 (2Н, d,J=9,5 Гц), 7,25 (2Н,J=9,5 Гц), 6,93 (1Н, d,J=2,3 Гц), 6,86 (1Н, dd,J=2,3, 8,7 Гц), 2,56 (1Н, quint,J=6,7 Гц), 1,11 (6Н, d,J=6,7 Гц); (М+Н)+=315,8; время удерживания ВЭЖХ=4,2 минут.
Примеры 3-28
Соединения примеров 3-28 могут быть получены способом, аналогичным способу, описанному в предыдущих примерах.
При-
мер		 Структура (M+H)+ ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) Способ получения
3
Figure 00000014
 302,0 3,5 Схемы А+Б
4
Figure 00000015
 356,3 5,6 Схема А + восстановительное алкилирование
5
Figure 00000016
 348,2 4,3 Схема А
6
Figure 00000017
 356,3 5,5 Схема А + восстановительное алкилирование
При-
мер		 Структура (M+H)+ ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) Способ получения
7
Figure 00000018
 370,3 6,2 Схема А + восстановительное алкилирование
8
Figure 00000019
 384,3 6,7 Схема А + восстановительное алкилирование
9
Figure 00000020
 448,3 6,2 Схема А + восстановительное алкилирование
10
Figure 00000021
 328,2 4,9 Схема А
11
Figure 00000022
 391,7 5,4 Схема А + селективное галогенирование
12
Figure 00000023
 300,0 3,6 Схемы А+Б
13
Figure 00000024
 295,0 3,4 Схема А
При-
мер		 Структура (M+H)+ ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) Способ получения
14
Figure 00000025
 349,0 4,6 Схемы А+Б
15
Figure 00000026
 298,3 3,2 Схема А
16
Figure 00000027
 398,4 7,2 Схема А + восстановительное алкилирование
17
Figure 00000028
 384,3 5,1 Схема А + N-ацилирование
18
Figure 00000029
 329,0 5,9 Схема А
19
Figure 00000030
 297,0 3,1 Схема А
20
Figure 00000031
 313,9 4,1 Схемы А+Б
21
Figure 00000032
 329,0 4,6 Схемы А+Б
При-
мер		 Структура (M+H)+ ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) Способ получения
22
Figure 00000033
 350,2 5,3 Схемы А+Б + селективное галогенирование
23
Figure 00000034
 341,0 4,7 Схема А
24
Figure 00000035
 341,0 4,6 Схемы А+Б
25
Figure 00000036
 298,0 3,5 Схемы А+Б
26
Figure 00000037
 349,2 5,5 Схема А + селективное галогенирование
27
Figure 00000038
 394,7 5,5 Схемы А+Б + селективное галогенирование
28
Figure 00000039
 393,7 5,7 Схема А + селективное галогенирование
Пример 29
Соединения 29,1-29,54 могут быть получены способом, аналогичным способу, описанному в предыдущих примерах.
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (М+Н)+
29,1
Figure 00000040
 5,7 385,3
29,2
Figure 00000041
 8,0 373,4
29,3
Figure 00000042
 5,2 431,1
29,4
Figure 00000043
 7,6 334,3
29,5
Figure 00000044
 4,8 376,0
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,6
Figure 00000045
 5,1 346,2
29,7
Figure 00000046
 4,7 320,2
29,8
Figure 00000047
 5,1 333,2
29,9
Figure 00000048
 4,3 350,3
29,10
Figure 00000049
 5,2 359,3
29,11
Figure 00000050
 4,5 364,4
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,12
Figure 00000051
 5,0 432,2
29,13
Figure 00000052
   340,2
29,14
Figure 00000053
 6,1 343,0
29,15
Figure 00000054
 5,8 441,2
29,16
Figure 00000055
 4,0 350,3
29,17
Figure 00000056
 6,0 441,0
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,18
Figure 00000057
 5,2 373,4
29,19
Figure 00000058
 6,4 356,3
29,20
Figure 00000059
 5,0 339,2
29,21
Figure 00000060
 4,4 333,1
29,22
Figure 00000061
 4,3 329,2
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,23
Figure 00000062
 6,5 357,9
29,24
Figure 00000063
 4,8 359,3
29,25
Figure 00000064
 5,8 474,4
29,26
Figure 00000065
 6,3 390,3
29,27
Figure 00000066
 4,7 333,0
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29.28
Figure 00000067
 3,8 336,3
29,29
Figure 00000068
 4,5 331,0
29,30
Figure 00000069
 6,5 368,3
29,31
Figure 00000070
 3,4 306,4
29,32
Figure 00000071
 3,9 295,3
29,33
Figure 00000072
 4,8 345,0
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,34
Figure 00000073
 3,5 336,3
29,35
Figure 00000074
   345,2
29,36
Figure 00000075
 6,1 354,2
29,37
Figure 00000076
 7,2 345,2
29,38
Figure 00000077
 4,7 329,0
29,39
Figure 00000078
 4,7 329,2
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,40
Figure 00000079
   316,8
29,41
Figure 00000080
 6,9 313,3
29,42
Figure 00000081
 5,9 363,1
29,43
Figure 00000082
 4,7 329,2
29,44
Figure 00000083
   331,2
29,45
Figure 00000084
 3,1 305,3
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,46
Figure 00000085
 3,9 309,3
29,47
Figure 00000086
 6,0 341,2
29,48
Figure 00000087
 3,8 320,2
29,49
Figure 00000088
 7,7 458,5
29,50
Figure 00000089
 5,7 410,2
29,51
Figure 00000090
 6,2 361,3
№ Структура ВЭЖХ Время удерживания (в минутах) (M+H)+
29,52
Figure 00000091
 3,3 316,3
29,53
Figure 00000092
 3,1 307,3
29.54
Figure 00000093
 3,7 324,3
Пример 30
Получение мягких желатиновых капсул
5'000 мягких желатиновых капсул, каждая включающая в качестве активного ингредиента 0,05 г одного из соединений формулы (Ia), указанного в приведенных выше примерах, получали следующим образом:
Композиция
Активный ингредиент 250 г
Лаурогликоль® 2 л
Измельченный активный ингредиент суспендировали в лаурогликоле® (пропиленгликольлаурат, Gattefosse S.A., Saint Priest, France) и распыляли влажным пульверизатором с получением частиц размером около 1-3 мкм. Порцию 0,419 г смеси затем наполняли в мягкую желатиновую капсулу с помощью устройства для наполнения капсул.

Claims (20)

1. Соединение формулы:
Figure 00000094
,
где R1 представляет собой C1-С6алкил, (С1-С6алкил)С1-С6алкил, ди(С1-С6)С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-С6алкил, галогензамещенный C1-С6алкил или циано;
R3 представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, C1-С6алкинил, гидроксил, гидроксизамещенный C1-С6алкил, C1-С6алкокси, С3-С6циклоалкил, циано, -С(=O)Н, фенил, (С3-С6циклоалкил)С1-С6алкокси, (C1-С6алкоксикарбониламино)С1-С6алкокси или (С1-С6алкилкарбониламино)С1-С6алкокси;
R4 представляет собой гидроксил, C1-С6алкокси, группу -NH(C=O)R4a, где R4a представляет собой галогензамещенный С1-С6алкил, или группу -NH(CH2)2OR4b, где R4b представляет собой бензил или фенилэтил; и
m обозначает 1 или 2,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101

и
Figure 00000102

в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей следующие соединения:
Figure 00000103
,
Figure 00000104

и
Figure 00000105
.
4. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000106
5. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000107
6. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000103
.
7. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000108
.
8. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000109
.
9. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000110
.
10. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000111
.
11. Соединение по п.2, представляющее собой
Figure 00000112
.
12. Соединение по любому из пп.1-11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения при лечении или профилактике боли.
13. Соединение по любому из пп.1-11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения при лечении или профилактике желудочно-кишечного нарушения.
14. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или профилактики заболевания или состояния, в котором играет роль или участвует активация ванилоидного рецептора, включающая в эффективном количестве соединение по любому из пп.1-11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для применения при лечении или профилактике боли.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, предназначенная для применения при лечении или профилактике желудочно-кишечного нарушения.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, дополнительно включающая другой активный ингредиент, выбранный из ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, агентов против мигрени, трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов захвата серотонина, селективных ингибиторов захвата норадреналина, противосудорожных средств, агонистов OABAB, опиоидов, агонистов рецептора CB1, антагонистов брадикининового рецептора и антагонистов вещества Р.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, предназначенная для применения при лечении или профилактике боли.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, предназначенная для применения при лечении или профилактике желудочно-кишечного нарушения.
20. Применение соединение по любому из пп.1-11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении или профилактике боли или желудочно-кишечного нарушения.
RU2006146632/04A 2004-06-08 2005-06-08 Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов RU2396261C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0412769.2A GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-06-08 Organic compounds
GB0412769.2 2004-06-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010112450/04A Division RU2449995C2 (ru) 2004-06-08 2005-06-08 Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006146632A RU2006146632A (ru) 2008-07-20
RU2396261C2 true RU2396261C2 (ru) 2010-08-10

Family

ID=32696854

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010112450/04A RU2449995C2 (ru) 2004-06-08 2005-06-08 Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов
RU2006146632/04A RU2396261C2 (ru) 2004-06-08 2005-06-08 Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010112450/04A RU2449995C2 (ru) 2004-06-08 2005-06-08 Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7960399B2 (ru)
EP (1) EP1755606B2 (ru)
JP (2) JP4703650B2 (ru)
KR (2) KR20100101017A (ru)
CN (1) CN1956721B (ru)
AT (1) ATE376833T1 (ru)
AU (2) AU2005251476C1 (ru)
BR (1) BRPI0511933B8 (ru)
CA (1) CA2567821C (ru)
CY (1) CY1107846T1 (ru)
DE (1) DE602005003128T3 (ru)
DK (1) DK1755606T4 (ru)
EC (2) ECSP067067A (ru)
ES (1) ES2293584T5 (ru)
GB (1) GB0412769D0 (ru)
HK (1) HK1105577A1 (ru)
HR (1) HRP20070577T4 (ru)
IL (1) IL179532A (ru)
MA (1) MA28685B1 (ru)
MX (1) MXPA06014249A (ru)
NO (1) NO338181B1 (ru)
NZ (1) NZ551630A (ru)
PL (1) PL1755606T5 (ru)
PT (1) PT1755606E (ru)
RU (2) RU2449995C2 (ru)
SG (1) SG153811A1 (ru)
SI (1) SI1755606T2 (ru)
TN (1) TNSN06405A1 (ru)
WO (1) WO2005120510A1 (ru)
ZA (1) ZA200609634B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021235983A1 (ru) 2020-05-20 2021-11-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2007288203B2 (en) 2006-08-23 2013-01-17 Neurogen Corporation 2-phenoxy pyrimidinone analogues
AU2007325940A1 (en) * 2006-11-06 2008-06-05 Neurogen Corporation Cis-cyclohexyl substituted pyrimidinone derivatives
JP5755879B2 (ja) * 2007-07-18 2015-07-29 ノバルティス アーゲー Ｖｒ−１アンタゴニストとｃｏｘ−２阻害剤との相乗的組合せ剤
US8915362B2 (en) 2008-10-08 2014-12-23 Ultimed, Inc. Sharps container
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
US20120295942A1 (en) 2010-02-01 2012-11-22 Nicholas James Devereux Pyrazolo[5,1b]oxazole Derivatives as CRF-1 Receptor Antagonists
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AR086554A1 (es) 2011-05-27 2014-01-08 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirociclica como agonistas de receptores de la ghrelina
WO2013164790A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
JP2016510749A (ja) 2013-03-05 2016-04-11 ユニヴァーシティー オブ ノートル ダム デュ ラック キナゾリノン抗生物質
US10016425B2 (en) 2016-11-03 2018-07-10 King Saud University Anti-ulcerative colitis compound
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
WO2020165840A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Crystalline forms of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-benzonitrile and formulations thereof
MX2021009702A (es) 2019-02-15 2021-09-14 Novartis Ag Metodos para tratar el dolor de la superficie ocular.
JP6994061B2 (ja) 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2022029656A1 (en) 2020-08-06 2022-02-10 Novartis Ag Crystalline forms of 4-(7-hydroxy-2-isopropyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-benzonitrile and formulations thereof
CN116456986A (zh) * 2020-11-17 2023-07-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法
AR125196A1 (es) 2021-03-26 2023-06-21 Novartis Ag Derivados de ciclobutilo 1,3-sustituidos y sus usos
WO2024062389A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Bausch + Lomb Ireland Limited Crystalline polymorph forms of a trpv1 antagonist and formulations thereof

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US95650A (en) * 1869-10-12 Improvement in machines for bending sheet-metal for cornices
US82365A (en) * 1868-09-22 thompson
US220227A (en) * 1879-10-07 Improvement in stri klng-movements for clocks
US49728A (en) * 1865-09-05 Improvement
DE239090C (ru) 1906-11-01
US2749344A (en) 1953-01-02 1956-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrimidine compounds
DE1224316B (de) 1961-03-18 1966-09-08 Beiersdorf & Co Ag P Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-(o-aethylphenyl)-4-oxo-3, 4-dihydrochinazolin und dessen Salzen
DE1232152B (de) 1962-06-27 1967-01-12 Heyden Chem Fab Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylchinazolinon-(4)-derivaten
US3515787A (en) * 1962-06-27 1970-06-02 Squibb & Sons Inc Compositions and methods for producing a muscle relaxing effect in an animal with 2,3 - substituted - 6 - amino-4-quinazolones
GB1003802A (en) 1963-06-04 1965-09-08 Searle & Co Pyrimidinone derivatives
DE1280874B (de) * 1963-10-09 1968-10-24 Boehringer Sohn Ingelheim 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4)
US3317388A (en) 1964-11-20 1967-05-02 Wallace & Tiernan Inc Methods for treating pain
US3864362A (en) 1970-05-27 1975-02-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Iso flavones
BE793594A (fr) 1972-01-03 1973-07-02 Pfizer Nouvelles 6,7-dimethoxyquinazolines utiles comme analgesiques et tranquillisants
GB1495305A (en) 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
US4501755A (en) 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
JPS59128376A (ja) * 1983-01-13 1984-07-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
SU1262927A1 (ru) 1985-01-09 1997-11-20 Институт физико-органической химии и углехимии АН УССР Способ получения 6-бром-5-метилимидазо(4,5-в)пиридина
JPS62201882A (ja) 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
JPS62193605A (ja) 1986-02-20 1987-08-25 Toray Ind Inc 半透性複合膜の製造方法
ZA873745B (en) 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US5290780A (en) * 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
WO1992013535A1 (en) * 1991-02-06 1992-08-20 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US5294617A (en) 1993-04-23 1994-03-15 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5284853A (en) 1993-04-23 1994-02-08 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
EP0635263A3 (en) 1993-06-28 1995-09-27 American Cyanamid Co Angiotensin II antagonists (AII) as inhibitors of the growth of adipose tissue.
HUT68558A (en) 1993-07-20 1995-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Method for preparing isoflavon derivatives
CA2180122A1 (en) 1994-01-03 1995-07-13 Sui Xiong Cai 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the usethereof as antagonists for the glycine/nmda receptor
JPH07258224A (ja) 1994-03-24 1995-10-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 二環性化合物
US5756502A (en) * 1994-08-08 1998-05-26 Warner-Lambert Company Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands
ATE208763T1 (de) * 1995-03-14 2001-11-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Trisubstituierte phenyl derivate
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
WO1997028118A1 (en) 1996-02-05 1997-08-07 Hoechst Celanese Corporation Process for preparing anthranilic acids
CA2254974A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Mark Goulet Antagonists of gonadotropin releasing hormone
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
WO1998018781A2 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries, their preparation and the use of fused 2,4-pyrimidinediones derivatives as antimicrobial agents
IT1289154B1 (it) 1997-01-03 1998-09-29 Chiesi Farma Spa Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
US5948775A (en) 1997-03-19 1999-09-07 American Home Products Corporation 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones
DE69819345T2 (de) 1997-08-20 2004-07-15 The Regents Of The University Of California, Oakland Für den capsaicin rezeptor kodierende nukleinsäuresequenzen und dem capsaicin rezeptor ähnliche polypeptide und ihre verwendung
JP2002503451A (ja) 1998-01-22 2002-02-05 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア カプサイシン受容体をコードする核酸配列
KR20010041344A (ko) 1998-02-25 2001-05-15 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 포스포리파제 효소의 억제제
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU763824B2 (en) * 1999-02-22 2003-07-31 Medifron Dbt Co., Ltd. Vanilloid analogues containing resiniferatoxin pharmacophores as potent vanilloid receptor agonists and analgesics, compositions and uses thereof
GB9920912D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Novel derivatives of flavones,xanthones and coumarins
AU4742101A (en) 2000-03-17 2001-10-03 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
NZ523526A (en) 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
AU8022901A (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Pacific Corp Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
FR2815033B1 (fr) 2000-10-06 2003-09-05 Negma Lab Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique
US6964967B2 (en) 2000-12-11 2005-11-15 Amgen, Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods for their use
RU2003130221A (ru) 2001-03-26 2005-04-10 Новартис АГ (CH) Сконденсированные пиридиновые производные, предназначенные для применения в качестве антагонистов ваниллоидного рецептора при лечении боли
US20040259875A1 (en) * 2001-07-31 2004-12-23 Takeshi Yura Amine derivatives
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL147416A (en) * 2001-12-31 2008-11-26 Israel State Combined modalities for improved cancer treatment
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7381730B2 (en) 2002-03-15 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators
WO2003106435A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Sankyo Company, Limited Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
RU2296757C2 (ru) 2002-07-05 2007-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хиназолина
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
US20060052345A1 (en) 2002-11-04 2006-03-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone compounds as calcilytics
SI1611112T1 (sl) 2003-02-11 2012-12-31 Vernalis (R&D) Limited Izoksazolne spojine kot inhibitorji vroäśinskih ĺ ok proteinov
US20060089353A1 (en) 2003-03-06 2006-04-27 Maki Iwahashi Indole derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
JP2006193426A (ja) 2003-09-05 2006-07-27 Sankyo Co Ltd 置換された縮環ピリミジン−４（３ｈ）−オン化合物
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
US20070135454A1 (en) * 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
BRPI0507629A (pt) 2004-02-13 2007-07-03 Banyu Pharma Co Ltd composto, antagonista do receptor e agonista inverso do receptor da histamina h3, agente profilático ou terapêutico para uma doença metabólica, uma doença circulatória ou uma doença do sistema nervoso, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412768D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
CA2607929A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited 2,3-substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones modulating the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5755879B2 (ja) 2007-07-18 2015-07-29 ノバルティス アーゲー Ｖｒ−１アンタゴニストとｃｏｘ−２阻害剤との相乗的組合せ剤
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021235983A1 (ru) 2020-05-20 2021-11-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б.Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) Средство пролонгированного анальгетического действия

Also Published As

Publication number Publication date
JP4703650B2 (ja) 2011-06-15
NZ551630A (en) 2010-08-27
KR20100101017A (ko) 2010-09-15
AU2009233684A1 (en) 2009-11-26
SI1755606T1 (sl) 2008-08-31
AU2005251476A1 (en) 2005-12-22
US20080194595A1 (en) 2008-08-14
CY1107846T1 (el) 2013-06-19
ES2293584T5 (es) 2011-11-23
JP2011105738A (ja) 2011-06-02
US20110195983A1 (en) 2011-08-11
RU2449995C2 (ru) 2012-05-10
DE602005003128T3 (de) 2012-02-09
ECSP12007067A (es) 2012-03-30
US8809528B2 (en) 2014-08-19
NO20070122L (no) 2007-03-01
MXPA06014249A (es) 2007-02-19
MA28685B1 (fr) 2007-06-01
TNSN06405A1 (en) 2008-02-22
CN1956721A (zh) 2007-05-02
PL1755606T5 (pl) 2011-11-30
NO338181B1 (no) 2016-08-01
IL179532A (en) 2012-12-31
BRPI0511933A (pt) 2008-01-22
GB0412769D0 (en) 2004-07-07
JP2008501763A (ja) 2008-01-24
US20140315932A1 (en) 2014-10-23
RU2006146632A (ru) 2008-07-20
EP1755606B2 (en) 2011-06-29
BRPI0511933B8 (pt) 2021-05-25
PT1755606E (pt) 2008-01-21
US20120184571A1 (en) 2012-07-19
ATE376833T1 (de) 2007-11-15
JP5400812B2 (ja) 2014-01-29
RU2010112450A (ru) 2011-10-10
KR101018607B1 (ko) 2011-03-04
WO2005120510A1 (en) 2005-12-22
IL179532A0 (en) 2007-05-15
EP1755606B1 (en) 2007-10-31
SG153811A1 (en) 2009-07-29
US7960399B2 (en) 2011-06-14
SI1755606T2 (sl) 2011-10-28
ES2293584T3 (es) 2008-03-16
BRPI0511933B1 (pt) 2019-04-24
HRP20070577T3 (en) 2008-08-31
AU2005251476B2 (en) 2009-12-03
DE602005003128T2 (de) 2008-08-07
DK1755606T3 (da) 2008-03-03
HK1105577A1 (en) 2008-02-22
DK1755606T4 (da) 2011-10-24
AU2005251476C1 (en) 2011-09-15
US8211902B2 (en) 2012-07-03
ZA200609634B (en) 2008-08-27
US9102653B2 (en) 2015-08-11
CA2567821A1 (en) 2005-12-22
ECSP067067A (es) 2007-01-26
DE602005003128D1 (de) 2007-12-13
CA2567821C (en) 2013-12-24
KR20070021244A (ko) 2007-02-22
PL1755606T3 (pl) 2008-03-31
HRP20070577T4 (hr) 2011-10-31
EP1755606A1 (en) 2007-02-28
CN1956721B (zh) 2015-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2396261C2 (ru) Производные хиназолинона, полезные в качестве ванилоидных антагонистов
JP5073147B2 (ja) キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体
US8552015B2 (en) Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
US20080293939A1 (en) Quinazolinone derivatives useful as anti-hyperalgesic agents
US20060063770A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
US20110312962A1 (en) Novel 2-morpholino-3-amido-pyridine derivatives and their medical use
US20040259881A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds