JP4205430B2 - 疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規ピリジン誘導体、その製造方法、医薬品としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、
式I:
遊離塩基または酸付加塩の形態の、
式I:
R1およびR2は、一体となって、-NH-C(SR6)=N-C(O)-、-NR7-C(R8)=N-C(O)-、-N=C(SR9)-NR10-C(O)-、-NR11-X-NR12C(O)-、-NH-X-NH-、-NH-X-N=C(R13)-、-NH-X-NH-CH2-、-N=Z-NH-、-N=Z-NH-CH2−、-N=Z-NH-C(O)-および-N=Z-N=C(R14)−(式中、XはC(O)、C(S)またはC(O)-C(O)であり;ZはNまたはCR15であり、R6はC1-C4アルキルであり;R7およびR8は、各々独立して、水素、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルであるか、または隣接原子と共に一体となって5または6員複素環式環を形成し;R9およびR10は、一体となって、C1-C4アルキルレンであり;R11は水素、C1-C4アルキル、C(O)OC1-C4アルキルによって置換されているC1-C4アルキルであるか、またはC1-C4アルキルによって置換されているフェニルであり;R12は水素、NH2、C1-C4アルキルであるか、またはC1-C4アルキルによって置換されているフェニルであり;R13は水素、ハロゲン、NH2またはC1-C4アルコキシであり;R14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり; そして、R15は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはSCH2C(O)OC(CH3)3である)であり;
R3は、水素、OH、CN、C1-C6アルキル、フェニルまたはC(O)OC1-C4アルキルであり;
R4は、水素;ハロゲン;NH2;CN;C1-C6アルキル;OHによって置換されているC1-C6アルキル;フェニル;OH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されているフェニル;ベンジル;OHによって置換されているベンゾイル;またはC(O)OC1-C6アルキル;5または6員の芳香族または脂肪族複素環式環であり;
R5は、水素;OH;NH2;ハロゲン;C1-C6アルキル;ハロベンジルによって置換されているC1-C6アルキル;C3-C6シクロアルキル;フェニル;ピリジニル;NHC1-C4アルキル;またはN=CHN(C1-C4アルキル)2である;
但し、式Iの化合物は、ピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンおよび6-クロロ-2-メチル-4-オキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジンではない]
の化合物を提供する。
式Iにおいては、下記の意味が、独立して、綜合して、任意の組合せ、または部分的組合せにおいて、好ましい:
(a)R1およびR2は、一体となって、二価の基、-NHC(O)NHC(O)-または-NHC(S)NHC(O)-であり;
(b)R3は水素であり;
(c)R4は、フェニル;OH、ハロゲン、例えば、塩化物、フッ化物、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシによって置換されているフェニルであり;そして、
(d)R5は、分枝または分枝していないC1-C6アルキル、例えば、イソプロピル、tert.ブチルまたはC3-C6シクロアルキルである。
式II:
式II
式III:
得られる化合物を回収する工程、
を含む、遊離の塩基または酸付加塩の形態の、請求項1に記載の式I化合物の製造方法を提供する。
本発明の薬物は、下記神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与の後に、強力で、かつ効能のある抗痛覚過敏剤である。末梢神経障害は、左側坐骨神経の部分結紮(法)によって誘導される。機械的痛覚過敏は、標準的足圧方法(Paw pressure method)を用いて、同側性の(結紮された)および対側性の(結紮されていない)後足に対して測定される足引っ込め閾値から評価される。薬効は、結紮後11-15日に試験される。左(結紮された)足についての平均足離脱閾値±s.e.m.が、右(結紮されていない)足のその値と比較される。
(1)バニロイド受容体ブロッカーとして使用するための、例えば、上記記載の特定適応のいずれかに使用するための、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Iの化合物;
(2)活性成分として(1)で言う、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Iの化合物を、そのための薬学的に許容し得る希釈剤または担体とともに含む医薬組成物;
(2') バニロイド受容体が、原因となるか、または関係している疾患または症状の処置または予防のために、式I化合物および担体を含む、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Iの化合物。
(3) (1)で言う遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式I化合物の有効量を投与することを含む、当該投与を必要とする対象における前記記載の特定の適用のいずれかの処置方法;
(3')治療的有効量の遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式I化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体が、原因となるか、または関係している疾患または症状の処置または予防のための方法。
(4)バニロイド受容体の活性化が、原因となるか、または関係している疾患または症状を処置または予防するための医薬の製造のための、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式I化合物の使用;
(5)(1)言う、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の 式I化合物の製造方法;
(6)治療上有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式I化合物と第2の医薬物質の同時または連続的投与を含む、上記定義された方法であって、該第2の医薬物質がは、例えば、前記記載の特定の適用のいずれかの使用のためのものである方法;
(7)遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態にある式I化合物と第2の医薬物質のを含む組合せ物であって、該第2の医薬物質が、例えば、前記記載の特定の適用のいずれかの使用のためのものである組み合わせ。
実施例において、下記略語を使用する:DMF:ジメチルホルムアミド;RT:室温;THF:テトラヒドロフラン;LCMS:液体クロマトグラフィー・マススペクトル。
(a) 塩化リチウム(27mmol)および塩化銅(I)(13.46 mmol)を、低温温度計を備えた熱乾燥した250mLの丸底フラスコ中に秤り込んだ。乾燥THF(50 mL)を添加し、混合物を、RTで1時間攪拌し、濁りのある黄緑溶液を得た。これを、−55℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(2MのTHF溶液、6.75mL、13.5mmol)を添加した。15分後、塩化ヒドロシンナモイル(13.46 mmol)を−60℃で迅速に添加し、混合物をゆっくりと一晩かけてRTに昇温した。混合物を、水(100 mL)で反応停止させ、35%水酸化アンモニウム(20 mL)を添加した。該混合物を、RTで1時間攪拌し、次いで、ジチルエーテル(3x50 mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、飽和ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させ、4-メチル-1-フェニル-ペンタン-3-オンを得た。
(b) (E/Z)-2-ベンジル-1-ジメチルアミノ-4-メチル-ペント-1-エン-3-オン(8.66mmol)および4-アミノ-2,6-ジヒドロキシピリミジン(10.7mmol)を、エタノール(10 mL)および10%酢酸水溶液(90 mL)中で混合した。該混合物を、120℃で、乾燥窒素雰囲気下、18時間加熱し、RTに冷却し、形成した無色の固体を、濾過によって回収した。イソプロパノール中10%氷酢酸から再結晶することにより、6-ベンジル-7-イソプロピル-1.H.-ピリド[2,3-.d.]ピリミジン-2,4-ジオンを得た。LCMS: MH+ 296; >97%純度、214および254nm、保持時間= 5.72分。
(a)4-クロロベンジルブロミド(0.1 mol)および乾燥ジエチルエーテル(200 mL)を、RTで、加熱乾燥させた二首丸底フラスコ中に入れた。該溶液を、不活性雰囲気下に攪拌し、一方で線状マグネシウム(0.1 mol)を攪拌しながら少しずつ添加した。次いで、トリメチルアセトニトリル(0.1 mol)、続いて乾燥m-キシレン(100 mL)を添加した。該反応を、RTで1時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを留去(油浴温度130℃)した。トリメチルアセトニトリル(5 mL)をさらに添加し、得られる縣濁物を還流しながら、一晩、乾燥窒素雰囲気下で加熱した。該反応混合物を0℃に冷却し、水(40 mL)中で濃縮塩酸塩水溶液(22 mL)を、ゆっくりと添加した。得られる固体を濾取し、真空下で乾燥させ、1-(4-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-プロピリデンアミン塩酸塩を得た。
(a')スターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、加熱マントルおよび窒素入口−出口のついた冷却器を備えた、5Lの四首丸底フラスコに、t-ブトキシドナトリウム(100.0 g)と乾燥トルエン(300 mL)を加えた。該混合物を、23-27℃で攪拌し、酢酸パラジウム(1.48 g)および4-ブロモクロロベンゼン(125.0 g)の乾燥トルエン(850 mL)溶液に添加した。該混合物を、40分間に渡り約95-125℃にセットした加熱マントルを用いて95-100℃で加熱した。ピナコロン(98.1 g)のトルエン(300mL)溶液を、内部温度を95-100℃に維持しながら、45分間から1時間かけて添加した。混合物を、さらに9時間攪拌し、次いで、30分間かけて内部温度を23-25℃に冷却した。15%塩化アンモニウム溶液(600g)を、内部温度を20−27℃に維持しながら10分間かけて添加した。混合物を攪拌し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液(600 mL)で洗浄した。該有機層を、スターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、加熱マントルおよび窒素入口−出口のついた冷却器を備えた、5Lの四首丸底フラスコフラスコに入れ、L-システイン(150.0 g)水溶液(900 mL)を添加した。該混合物を、84-90℃の内部温度で40分間加熱して還流に達し、次いでさらに5時間攪拌した。冷却後、水層を除去し、有機層を、Celiteパッド(20.0 g)を備えたブフナー漏斗で分離した。Celiteパッドをトルエン(200 mL)で洗浄後、濾液を集め、濾液に、L-システイン(75.0 g)とチオ硫酸ナトリウム五水和物(2.5 g)水(600 mL)溶液 を添加した。該混合物を内部温度78-82℃で加熱した。白色固体が徐々に形成された。3相混合物を、さらに5時間この温度で攪拌し、次いで冷却し、有機層を分離した。該有機層をCeliteパッド(20.0 g)で濾過し、このパッドをトルエン(200 mL)で洗浄した。合わせた濾液を、飽和NaCl溶液(400 mL)で再度洗浄した。該有機層を濾過し、濃縮し、約800 mLの溶媒を回収し、直接次工程に使用する、粗1-(4-クロロフェニル)-3,3-ジメチル-2-ブタノンのトルエン溶液(約1.0 L)を得た。理論収率:137.6 g (Pd 2 ppm)。
* LCMS−Kingsorb 3ミクロンC18カラム、30 mm x 4.6 mm;10分かけて濃度勾配溶出、水(+0.1 % TFA)中、10% MeCN〜100% MeCN。
** HPLC-System: Column: Merck LiChrosphere 60 RP (RPC-18)、溶媒:A: H2O、0.1 % TFA、B:CH3CN、0.1 % TFA、濃度勾配: 10分で5〜100 % B
*** Phenomenex C18 R HPLC 分析用カラム, 30 mm x 4.6 mm、10分かけて濃度勾配: 90:10〜0:100(水+0.1 % TFA:MeCN)。
* LCMS−Kingsorb 3ミクロンC18カラム、30 mm x 4.6 mm;10分かけて濃度勾配溶出、水(+0.1 % TFA)中、10% MeCN〜100% MeCN。
** HPLC-System: Column: Merck LiChrosphere 60 RP (RPC-18)、溶媒:A: H2O、0.1 % TFA、B:CH3CN、0.1 % TFA、濃度勾配: 10分で5〜100 % B
*** Phenomenex C18 R HPLC 分析用カラム, 30 mm x 4.6 mm、10分かけて濃度勾配: 90:10〜0:100(水+0.1 % TFA:MeCN)。
Claims (4)
- 遊離の塩基または酸付加塩の形態の、
式I:
(i)
R1およびR2は、一体となって、−NH−C(SCH3)=N−C(O)−、−N=C[SCH2C(O)OC(CH3)3]−NH−C(O)−、−N=C(Cl)−NH−C(O)−、−N=C(NH2)−NH−C(O)−、−N=C(Cl)−N=C(Cl)−、−N=C(Cl)−N=C(NH2)−、−N=C(OCH3)−N=C(OCH3)−、−N=C(OCH3)−N=C(NH2)−、−NH−C(SR6)=N−C(O)−、−NR11−X−NR12C(O)−または−NH−X−N=C(R13)−(式中、XはC(O)またはC(S)であり、R6はC1−C4アルキルであり、R11は水素;C1−C4アルキル;C(O)OC1−C4アルキルによって置換されているC1−C4アルキル;またはC1−C4アルキルによって置換されているフェニルであり;R12は水素;NH2;またはC1−C4アルキルによって置換されているフェニルであり;そしてR13はハロゲンまたはC1−C4アルコキシである)あり;
R3は、水素;OH;CN;C1−C6アルキル;フェニル;またはC(O)OC1−C4アルキル;であり
R4は、CN;フェニル;OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシによって置換されているフェニル;ベンジル;またはOHによって置換されているベンゾイルであり;
R5は、C1−C6アルキル;ハロベンジルによって置換されているC1−C6アルキル;C3−C6シクロアルキル;フェニル;またはピリジニルである;
但し、R3が、水素;C1−C6アルキル;またはフェニルであり、R5が、C1−C6アルキル;またはフェニルであり、そしてR1およびR2が、一体となって、−N=C(NH2)−NH−C(O)−または−NR11−X−NR12C(O)−(式中、XはC(O);またはC(S)であり、そしてR11およびR12は両方水素である)であるとき、R4は、フェニルではなく、そして
但し、R3が、フェニルであり、R5が、メチルであり、そしてR1およびR2が、一体となって、−NR11−X−NR12C(O)−(式中、XはC(O)であり、そしてR11およびR12は両方水素である)であるとき、R4は、CNではなく、そして
但し、R3が、水素;メチル;またはフェニルであり、R5が、メチルであり、そしてR1およびR2が、一体となって、−N=C(NH2)−NH−C(O)−であるとき、R4は、CNではないか
または、
(ii)
(a)R1およびR2は、一体となって、−NH−C(O)−NH−C(O)−または−NH−C(S)−NH−C(O)−であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、そして
R5は、エチルまたはtert.−ブチルであるか;
(b)R1およびR2は、一体となって、−NH−C(S)−NH−C(O)−であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、そして
R5は、メチルであるか;もしくは
(c)R1およびR2は、一体となって、−N=C(NH2)−NH−C(O)−であり、
R3は、水素であり、
R4は、フェニルであり、そして
R5は、エチルまたはtert.−ブチルである]
の化合物。 - 遊離塩基または酸付加塩の形態の、7−tert.−ブチル−6−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−4−オンである、請求項1に記載の式Iの化合物。
- 下記工程:
i) t−ブトキシドナトリウムの存在下にトルエン中で、4−ブロモクロロベンゼンとピナコロンのPd−触媒アリール化により、化合物、1−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−2−ブタノンを製造し;続いて、得られる中間体を、L−システインおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液を用いて処理し、水を共沸除去して中間体2−(4−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オンを製造し; 次いで、
ii)N,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールで処理し、次いで、
iii)中間体、2−(4−クロロフェニル)−1−(ジメチルアミノ)−4,4−ジメチル−1−ペンテン−3−オンを4−アミノ−6−ヒドロキシ−2−メルカプトピリミジン一水和物と、トルエンおよび酢酸中で70℃で15時間、続いて100℃で2時間反応させ;そして
iv)精製し、得られた化合物を遊離の塩基または酸付加塩の形態で回収する、
ことを含む、遊離の塩基または酸付加塩形態での、7−.tert.−ブチル−6−(4−クロロフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1.H.−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−4−オン製造方法。
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