KR102526590B1 - 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법 - Google Patents
3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르(이하, "레미마졸람"이라고 함)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면 고가의 시약이나 용매들을 사용하지 않기 때문에 경제적이다. 또한, 특수한 조건이나 복잡한 공정이 없고, 위험한 시약이나 용매를 사용하지 않기 때문에 산업적으로 대량생산이 용이하다. 또한, 레미마졸람 합성의 최종 단계 및 정제 과정에서 유독성 용매를 사용하지 않기 때문에 잔류용매의 위험 없이 고순도의 레미마졸람을 안정적이면서 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면 고가의 시약이나 용매들을 사용하지 않기 때문에 경제적이다. 또한, 특수한 조건이나 복잡한 공정이 없고, 위험한 시약이나 용매를 사용하지 않기 때문에 산업적으로 대량생산이 용이하다. 또한, 레미마졸람 합성의 최종 단계 및 정제 과정에서 유독성 용매를 사용하지 않기 때문에 잔류용매의 위험 없이 고순도의 레미마졸람을 안정적이면서 고수율로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 공지의 화합물이다.
[화학식 1]
상기 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르(이하, "레미마졸람"이라고도 함)는 독일 파이온사에 의해 개발된 벤조디아제핀 계열의 단시간형의 최면 진정제이다. 벤조디아제핀 계열의 약물은 크게 단시간형 및 중장시간형의 최면 진정제로 분류할 수 있다. 단시간형 약물에는 레미마졸람, 로프라졸람, 미다졸람, 니트라제팜, 트리아졸람 등이 있으며, 중장시간형 약물에는 시노라제팜, 도세파제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 테마제팜, 쿠아제팜 등이 있다.
현재까지 레미마졸람은 몇 가지의 합성 방법이 알려져 있다.
먼저, GSK(글락소미스클라인)에서 출원한 국제 공개특허공보 제2000-069836호(특허문헌 1)에 의해 개시되었고, 당해 특허에는 레미마졸람 및 이의 제조방법이 기재되어 있다. 상기 특허문헌 1에 기재되어 있는 방법(하기 반응식 1 참조)은 반응 시간이 매우 길고, 반응공정 중에 매우 강한 염기인 수소화나트륨을 사용하고 있어 작업자의 안전에 위험한 영향을 끼칠 수 있으며, 비스-모르폴리노포스포릴클로리데이트 (이하, BMPC)와 같은 고가의 시약 및 염화옥살릴과 같은 유독한 화학물질을 사용하고 있다. 또한, 상기 방법에서는 -78℃에서 반응을 진행하는 스웬 산화 방법을 적용하고 있는데, 상기 스웬 산화 방법은 수분에 민감한 점, 상업적으로는 적용이 불가능한 정도의 저온에서 반응을 진행해야 하는 점 등 반응조건이 까다로운 단점이 있다.
[반응식 1]
또한, 한국 등록특허공보 제10-1801735호(특허문헌 2)에서는 리튬 디이소프로필아미드 (이하 LDA)와 같이 고가의 유독한 시약을 이용하므로 작업자의 안전에 안좋은 영향을 끼칠 수 있고, 상기 특허문헌 1과 마찬가지로 고가 시약인 비스-모르폴리노포스포릴클로리데이트를 사용하였다. 또한, 상기 방법에서 저온에서 진행해야 하는 스웬 산화 방법 대신, 실온에서 진행이 가능하지만 고가의 시약을 사용하는 데스-마틴 산화 방법을 적용하는 방법이 개시되어 있다.
한편, 특허문헌 2에는 이러한 문제점들을 해결하기 위한 방법으로, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실과 차아염소산나트륨을 이용한 산화 반응을 통해 레미마졸람을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
상기의 데스-마틴 산화제와 차아염소산나트륨은 가격이 비싸 경제적이지 않으며, 화학적으로 불안정 할 뿐만 아니라, 유독 가스 생성 및 작업 중 부주의에 의한 폭발성 및 부식성을 지녀 작업자의 안전과 인체 및 환경에 유해하기 때문에 상업적인 이용에는 적합하지 않다.
[반응식 2]
또한, 국제 공개특허공보(특허문헌 3)에는 레미마졸람 중간체로서, 공지화합물인 화학식 2의 화합물을 아미노 케탈 화합물인 1-아미노-2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 레미마졸람을 합성하는 방법이 개시되어 있다. 상기 공정에서는 산무수물 및 할로피리딘 존재 하에 반응을 진행하는데, 사용되는 1-아미노-2,2-디메톡시프로판과 트리플릭산무수물이 상대적으로 고가인 시약들이기 때문에 상업적인 이용으로는 적합하지 않다.
[반응식 3]
이러한 배경 하에, 고가의 시약이나 특수한 생산 설비 없이 안전하면서도 효율적으로 고순도, 고수율의 레미마졸람을 제조하는 방법의 개발이 필요한 실정이다. 본 발명자들은 종래의 제조방법 상의 문제를 해결하고자 하였다. 그 결과, 인체 및 환경에 유해하거나 값비싼 산화제 대신, 경제성이 있으면서 화학적으로 안정한 중금속을 포함한 산화제를 사용하는 경우 상기에서 지적한 문제를 모두 해소시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
Molecules 2006, 11, 583-588
Synthesis 2004(16); 2697-2703
본 발명의 목적은 상기한 선행기술들의 단점을 극복하고, 경제적이고 안전하면서도 산업적으로 대량생산이 용이한 고순도, 고수율의 레미마졸람의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 1) 하기 화학식 4의 화합물 및 아질산 화합물을 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 2) 상기 화학식 5의 화합물 및 아미노알칸올을 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 화학식 6의 화합물 및 산화제를 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 레미마졸람을 제조하는 단계;를 포함하는, 레미마졸람의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 4의 화합물은, 1-1) 하기 화학식 2의 화합물 및 황화물을 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 1-2) 상기 화학식 3의 화합물 및 C1~C6 알킬아민 염산염을 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 아질산 화합물은 알칼리 금속의 질산염, 알킬 질산염, 알칼리 금속의 아질산염, 알킬 아질산염 및 할로 아질산염 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 아질산 화합물은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)으로 반응시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)의 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 유기산은 개미산, 구연산, 사과산, 주석산, 호박산, 글리실산, 글로콜산, 니코틴산, 레몬산, 말산, 벤조산, 부티르산, 빙초산, 살리실산, 숙신산, 술핀산, 아세트산, 아세트살리실산, 아스코르브산, 아스코르빈산, 아크릴산, 알파케토글루타르산, 옥살산, 옥살아세트산, 젖산, 카페인산, 카르본산, 타르타르산, 팔미트산, 페놀, 포름산, 푸마르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아미노메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산), 톨루엔술폰산나트륨, 페놀술폰산, 피리딘술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 메틸페놀술폰산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 질산, 플루오린화수소산, 브로민화수소산, 탄산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 반응은 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 2) 단계의 아미노알칸올은 1-아미노-2-프로판올, 2-아미노-1-에탄올, 3-아미노-1-프로판올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-1-페닐에탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 3-메틸-2-아미노-1-부탄올, 3-메틸-3-아미노-1-부탄올, D,L-trans-1,2-시클로헥산올아민, trans-1,4-시클로헥산올아민, N-메틸아미노에탄올, N-에틸아미노에탄올, N-메틸-2-아미노-1-부탄올, N-메틸-2-아미노-1-프로판올, N-메틸-2-아미노-1-페닐에탄올 및 L-treo-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 2) 단계의 반응은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq)의 아미노알칸올을 가하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 2) 단계의 반응은 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 산화제는 적어도 하나의 중금속을 포함하는 화합물 또는 과산화물, N-할로이미드 화합물 중에서 선택된 1종일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 산화제는 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 피리디늄클로로크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산바륨, 과망가니즈산칼륨 중에서 선택된 1종일 수 있고, 바람직하게는 삼산화크롬일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq)의 산화제를 가하여 수행될 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물은 산 조건 하에서 산화 반응을 통해 레미마졸람으로 고리화될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq)의 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 유기산은 개미산, 구연산, 사과산, 주석산, 호박산, 글리실산, 글로콜산, 니코틴산, 레몬산, 말산, 벤조산, 부티르산, 빙초산, 살리실산, 숙신산, 술핀산, 아세트산, 아세트살리실산, 아스코르브산, 아스코르빈산, 아크릴산, 알파케토글루타르산, 옥살산, 옥살아세트산, 젖산, 카페인산, 카르본산, 타르타르산, 팔미트산, 페놀, 포름산, 푸마르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아미노메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산), 톨루엔술폰산나트륨, 페놀술폰산, 피리딘술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 메틸페놀술폰산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 질산, 플루오린화수소산, 브로민화수소산, 탄산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 3) 단계의 반응은 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)의 아질산나트륨, 및 1 내지 10 당량(eq)의 아세트산의 존재 하에서 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것이고; 2) 단계의 반응은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq)의 1-아미노-2-프로판올을 가하여 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것이며; 3) 단계의 산화제는 삼산화크롬이고; 3) 단계의 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq)의 산화제 및 1내지 5 당량(eq)의 유기산 또는 무기산을 가하여 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면 고가의 시약이나 용매들을 사용하지 않기 때문에 경제적이다. 또한, 특수한 조건이나 복잡한 공정이 없고, 위험한 시약이나 용매를 사용하지 않기 때문에 산업적으로 대량생산이 용이하다. 또한, 레미마졸람 합성의 최종 단계 및 정제 과정에서 유독성 용매를 사용하지 않기 때문에 잔류용매의 위험 없이 고순도의 레미마졸람을 안정적이면서 고수율로 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 제조된 레미마졸람의 HPLC 분석 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 1) 하기 화학식 4의 화합물 및 아질산 화합물을 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 2) 상기 화학식 5의 화합물 및 아미노알칸올을 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 화학식 6의 화합물 및 산화제를 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 레미마졸람을 제조하는 단계;를 포함하는, 레미마졸람의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
본 발명에서, 상기 화학식 4의 화합물은 1-1) 하기 화학식 2의 화합물 및 황화물을 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 1-2) 상기 화학식 3의 화합물 및 C1~C6 알킬아민 염산염을 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 1-1) 단계는 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 0.5 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 당량의 황화물을 가하여 반응시키는 것일 수 있다.
상기 황화물의 상기 화학식 2의 화합물에 대한 당량 범위가 상기 하한치 미만인 경우에는 화학식 3의 화합물로의 전환이 모두 일어나지 않아 화학식 2의 화합물이 잔류하게 되므로 비경제적이고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 부생성물의 발생을 초래하는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 1-1) 단계에 적합한 황화물은 원소 상태의 황, 금속 황화물, 비금속 황화물, 및 유기 황화물 중에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 비금속황화물일 수 있다.
본 발명의 1-1) 단계에 바람직한 황화물은 구체적으로 오황화인 또는 황화수소일 수 있다.
또한, 상기 1-1) 단계에서의 반응은 화학식 2의 화합물에 대하여 4 내지 80 당량, 바람직하게는 20 내지 60 당량, 더욱 바람직하게는 25 내지 55 당량의 유기용매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 1-1) 단계에서의 유기용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알코올), 에테르 (에틸 프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르), 할로탄화수소 (테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 염화메틸렌, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 니트로탄화수소(니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔), 방향족탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌), 지방족탄화수소, 시클로지방족탄화수소, 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸에틸 설폰, 에틸프로필 설폰, 에틸이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰), 설폭사이드 (테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드), 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, n-메틸모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민), 아미드(헥사메틸렌포스포릭트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피파라진), 케톤(아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 및 에틸렌 카보네이트) 중에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합 용매일 수 있다.
상기의 유기용매는 구체적으로 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 반응은 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 15 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 29 ℃, 더욱 바람직하게는 23 내지 28 ℃에서 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 1.5 시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 상기 1-2) 단계는 상기 화학식 3의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 C1~C6 알킬아민 염산염을 가하여 반응시키는 것일 수 있다.
상기 알킬아민 염산염의 상기 화학식 3의 화합물에 대한 당량 범위가 상기 하한치 미만인 경우에는 화학식 4의 화합물로의 전환이 모두 일어나지 않아 화학식 3의 화합물이 잔류하게 되므로 비경제적이고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 부생성물의 발생을 초래하는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 알킬아민 염산염은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬아민 염산염일 수 있고, 바람직하게는 메틸아민 염산염, 에틸아민 염산염, 트리에틸아민 염산염, 디에틸아민 염산염 및 디이소프로필 에틸아민 염산염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 메틸아민 염산염일 수 있다.
상기 1-2) 단계에서의 반응은 화학식 3의 화합물에 대하여 4 내지 40 당량, 바람직하게는 10 내지 30 당량, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 당량의 유기용매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 1-2) 단계에서의 유기용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알코올), 에테르 (에틸 프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르), 할로탄화수소 (테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 염화메틸렌, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 니트로탄화수소(니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔), 방향족탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌), 지방족탄화수소, 시클로지방족탄화수소, 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸에틸 설폰, 에틸프로필 설폰, 에틸이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰), 설폭사이드 (테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드), 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, n-메틸모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민), 아미드(헥사메틸렌포스포릭트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피파라진), 케톤(아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합 용매일 수 있다.
상기의 유기용매는 구체적으로 염화메틸렌, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 반응은 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 15 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 29 ℃, 더욱 바람직하게는 23 내지 28 ℃에서 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 1.5 시간 동안 수행될 수 있다.
한편, 상기 1) 단계는 화학식 4의 화합물 및 아질산 화합물을 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계이다.
상기 아질산 화합물은 알칼리 금속의 질산염, 알킬 질산염, 알칼리 금속의 아질산염, 알킬 아질산염 및 할로 아질산염 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 알칼리 금속의 아질산염 및 알킬 아질산염 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하며, 알칼리 금속의 아질산염인 것이 더욱 바람직하다.
상기 알칼리 금속의 아질산염의 바람직한 예로는 아질산나트륨, 아질산칼륨, 아질산리튬 등이 있다.
상기 아질산 화합물은 상기 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq), 바람직하게는 1 내지 5 당량(eq), 더욱 바람직하게는 1 내지 3 당량(eq)으로 가하여 반응시킬 수 있다.
상기 아질산 화합물의 상기 화학식 4의 화합물에 대한 당량 범위가 상기 하한치 미만인 경우에는 화학식 5의 화합물로의 전환이 모두 일어나지 않아 화학식 4의 화합물이 잔류하게 되므로 비경제적이고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 처리가 후처리 공정이 까다로워지며, 부생성물의 발생을 초래하는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq), 바람직하게는 1 내지 5 당량(eq), 더욱 바람직하게는 1 내지 3 당량(eq)의 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 1) 단계의 유기산은 개미산, 구연산, 사과산, 주석산, 호박산, 글리실산, 글로콜산, 니코틴산, 레몬산, 말산, 벤조산, 부티르산, 빙초산, 살리실산, 숙신산, 술핀산, 아세트산, 아세트살리실산, 아스코르브산, 아스코르빈산, 아크릴산, 알파케토글루타르산, 옥살산, 옥살아세트산, 젖산, 카페인산, 카르본산, 타르타르산, 팔미트산, 페놀, 포름산, 푸마르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아미노메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산), 톨루엔술폰산나트륨, 페놀술폰산, 피리딘술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 메틸페놀술폰산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기의 유기산은 구체적으로 아세트산, 타르타르산, 벤젠술폰산, 및 톨루엔술폰산 중에서 선택된 1종인 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에서, 1) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 질산, 플루오린화수소산, 브로민화수소산, 탄산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기의 무기산은 구체적으로 염산, 황산, 및 질산 중에서 선택된 1종인 것이 바람직하다.
또한, 상기 1) 단계의 반응은 상기 화학식 4의 화합물에 대하여 5 내지 60 당량, 바람직하게는 10 내지 50 당량, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 당량의 유기용매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 1) 단계에서의 유기용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알코올), 에테르 (에틸 프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르), 할로탄화수소 (테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 염화메틸렌, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 니트로탄화수소(니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔), 방향족탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌), 지방족탄화수소, 시클로지방족탄화수소, 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸에틸 설폰, 에틸프로필 설폰, 에틸이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰), 설폭사이드 (테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드), 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, n-메틸모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민), 아미드(헥사메틸렌포스포릭트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피파라진), 케톤(아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합 용매일 수 있다.
상기의 유기용매는 구체적으로 메탄올, 에탄올, 부탄올, 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
상기 반응은 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 15 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 29 ℃, 더욱 바람직하게는 23 내지 28 ℃에서 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 1.5 시간 동안 수행될 수 있다.
다음으로, 2) 단계는 상기 화학식 5의 화합물 및 아미노알칸올을 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 2) 단계의 반응은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq), 바람직하게는 1 내지 3 당량(eq), 더욱 바람직하게는 1 내지 2 당량(eq)의 아미노알칸올을 가하여 수행될 수 있다.
상기 아미노알칸올의 화합물인 상기 화학식 5의 화합물에 대한 당량 범위가 상기 하한치 미만인 경우에는 화학식 6의 화합물로의 전환이 모두 일어나지 않아 화학식 5의 화합물이 잔류하게 되므로 비경제적이고, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 부생성물의 발생을 초래하는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 2) 단계의 아미노알칸올은 C1~C6의 아미노알칸올일 수 있고, 구체적으로 1-아미노-2-프로판올, 2-아미노-1-에탄올, 3-아미노-1-프로판올, 4-아미노-1-부탄올, 5-아미노-1-펜탄올, 2-아미노-1-프로판올, 1-아미노-2-부탄올, 2-아미노-1-부탄올, 2-아미노-1-페닐에탄올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 3-메틸-2-아미노-1-부탄올, 3-메틸-3-아미노-1-부탄올, D,L-trans-1,2-시클로헥산올아민, trans-1,4-시클로헥산올아민, N-메틸아미노에탄올, N-에틸아미노에탄올, N-메틸-2-아미노-1-부탄올, N-메틸-2-아미노-1-프로판올, N-메틸-2-아미노-1-페닐에탄올 및 L-treo-2-아미노-1-페닐-1,3-프로판디올 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, C1~C3의 아미노알칸올인 것이 바람직하고, 1-아미노-2-프로파놀인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 2) 단계의 반응은 상기 화학식 5의 화합물에 대하여 5 내지 60 당량, 바람직하게는 10 내지 50 당량, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 당량의 유기용매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 2) 단계에서의 유기용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알코올), 에테르 (에틸 프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르), 할로탄화수소 (테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 염화메틸렌, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 니트로탄화수소(니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔), 방향족탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌), 지방족탄화수소, 시클로지방족탄화수소, 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸에틸 설폰, 에틸프로필 설폰, 에틸이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰), 설폭사이드 (테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드), 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, n-메틸모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민), 아미드(헥사메틸렌포스포릭트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피파라진), 케톤(아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합 용매일 수 있다.
또한, 상기 반응은 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 15 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 29 ℃, 더욱 바람직하게는 23 내지 28 ℃에서 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 1.5 시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 3) 단계는 상기 화학식 6의 화합물 및 산화제를 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에서 반응시켜 레미마졸람을 제조하는 단계이다.
상기 산화제는 화학식 6의 화합물의 다른 반응성 기와 반응하지 않으면서 2차 알코올을 케톤으로 산화시키기 쉬운 제제이다.
상기 3) 단계에서는 상기 화학식 6의 화합물이 산화제와 반응하여 하기 화학식 7의 화합물로 변환되고, 하기 화학식 7의 화합물이 산성 조건 하에서 고리화하여 하기 화학식 1의 레미마졸람으로 전환된다.
[화학식 7]
[화학식 1]
상기 3) 단계의 산화제는 적어도 하나의 중금속 또는 중금속의 염을 포함하는 화합물, 과산화물, 및 N-할로이미드 화합물 중에서 선택된 1종일 수 있고, 바람직하게는 적어도 하나의 중금속 또는 중금속의 염을 포함하는 화합물 및 과산화물 중에서 선택된 1종일 수 있다.
상기에서 언급하는 적어도 하나의 중금속 또는 중금속의 염을 포함하는 화합물 및 과산화물은 구체적으로 크롬화합물, 이산화망간, 과망가니즈산, 과붕산염일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 크롬산은, 크롬산납, 크롬산바륨, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산나트륨, 과망가니즈산바륨, 과망가니즈산리튬, 과붕산나트륨일 수 있다.
상기에서 언급하는 N-할로이미드 화합물은 구체적으로 N-브로모숙신이미드, N-브로모벤즈이미드, N-클로로숙신이미드, N-아이오도숙신이미드 일 수 있다.
또한, 상기 산화제는 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 피리디늄클로로크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산바륨, 과망가니즈산칼륨, N-브로모숙신이미드, 및 N-클로로숙신이미드 중에서 선택된 1종인 것이 바람직하고, 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 피리디늄클로로크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산바륨, 및 과망가니즈산칼륨 중에서 선택된 1종인 것이 더욱 바람직하며, 삼산화크롬인 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 3) 단계의 산화 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 5 당량(eq), 바람직하게는 2 내지 4 당량(eq), 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.5 당량(eq), 더욱 바람직하게는 2.75 내지 3.25 당량(eq)의 산화제를 가하여 수행될 수 있다.
상기 산화제의 상기 화학식 6의 화합물에 대한 당량 범위가 상기 하한치 미만인 경우에는 레미마졸람으로의 전환시간이 길어질 뿐만 아니라 모두 전환되지 않아 화학식 6의 화합물이 잔류되는 문제점이 생길 수 있고, 레미마졸람의 수율을 저하시키게 된다. 또한, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 산화제의 함량이 과다하여 강산 조건에서 반응물의 변형이 생길 수 있고, 그 결과 레미마졸람의 수율을 저하시키게 되며, 예상치 못한 부생성물의 발생을 초래하여 이는 경제성까지 저하되는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 3) 단계의 산화 반응 과정에서 상기의 산화제를 상기 당량 범위로 첨가하여 반응시키는 경우에 고가의 시약을 사용하지 않고 실온 조건에서 반응이 이루어질 수 있어 매우 경제적이다.
상기 산화 반응은 -20 내지 80 ℃, 바람직하게는 15 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 29 ℃, 더욱 바람직하게는 23 내지 28 ℃에서 0.5 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 1.5 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 3) 단계의 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 5 당량(eq), 더욱 바람직하게는 2 내지 4 당량(eq), 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.5 당량(eq)의 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 3) 단계의 유기산은 개미산, 구연산, 사과산, 주석산, 호박산, 글리실산, 글로콜산, 니코틴산, 레몬산, 말산, 벤조산, 부티르산, 빙초산, 살리실산, 숙신산, 술핀산, 아세트산, 아세트살리실산, 아스코르브산, 아스코르빈산, 아크릴산, 알파케토글루타르산, 옥살산, 옥살아세트산, 젖산, 카페인산, 카르본산, 타르타르산, 팔미트산, 페놀, 포름산, 푸마르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아미노메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산), 톨루엔술폰산나트륨, 페놀술폰산, 피리딘술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 메틸페놀술폰산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 3) 단계에 적합한 유기산은 구체적으로 아세트산, 타르타르산, 벤젠술폰산, 및 톨루엔술폰산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 1) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 질산, 플루오린화수소산, 브로민화수소산, 탄산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 염산, 황산, 및 질산 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 3) 단계의 반응은 상기 화학식 6의 화합물에 대하여 5 내지 60 당량, 바람직하게는 10 내지 50 당량, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 당량의 유기용매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 3) 단계에서의 유기용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알코올), 에테르 (에틸 프로필 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르), 할로탄화수소 (테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 염화메틸렌, 디클로로부탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠), 니트로탄화수소(니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔), 방향족탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠, 크실렌), 지방족탄화수소, 시클로지방족탄화수소, 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴), 설폰(디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸에틸 설폰, 에틸프로필 설폰, 에틸이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰), 설폭사이드 (테트라하이드로티오펜 디옥사이드, 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드), 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, n-메틸모르폴린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민), 아미드(헥사메틸렌포스포릭트리아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피파라진), 케톤(아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트) 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 2종 이상의 혼합 용매일 수 있다.
본 발명의 3) 단계에 바람직한 유기용매는 구체적으로 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 메틸 이소 부틸 케톤, 클로로포름, 및 N,N-디메틸포름아미드 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 레미마졸람의 제조 과정을 하기 반응식 4에 나타내었다.
[반응식 4]
참고로, 상기 반응식 4의 출발물질인 상기 화학식 2의 화합물은 레미마졸람의 주요 중간체로 공지된 화합물로서, 상업적으로 입수가 용이한 화합물이다.
본 발명에 따른 제조방법은 기존 선행 기술들의 제조 방법상 존재하는 고가의 금속 촉매를 요구하는 공정, 고온 반응, 저온 반응 또는 고압 반응을 위한 특수 생산 설비를 사용해야 하는 공정, 또는 유독한 시약을 사용함으로써 작업자의 안전에 영향을 끼치는 위험한 공정을 포함하고 있지 않다. 또한, 본 발명의 방법에 따르면, 실온에서 단시간에 레미마졸람을 90% 이상의 높은 수율과 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 레미마졸람의 제조방법에 대해 실시예를 들어 상세히 설명하기로 한다.
<실시예>
실시예 1. (S)-3-(7-브로모-2-(메틸아미노)-5-(피리딘-2-yl)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르 (화학식 4)
실시예 1-1: 화학식 3 화합물의 제조
3-[(S)-7-브로모-2-옥소-5-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (화학식 2) 3 kg을 아세토니트릴 11.7 L (화학식 2의 화합물 1 당량 대비 30 당량) 및 테트라하이드로푸란 15 L (화학식 2의 화합물 1 당량 대비 25 당량)의 혼합용액에 현탁시켰다. 상기 반응혼합물에 오황화인 3.32 kg (화학식 2의 화합물 1 당량 대비 2 당량)을 투입하여 20±5 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 디클로로메탄 10 L, 정제수 10 L를 투입하여 유기층(화학식 3의 화합물; (S)-3-(7-브로모-5-(피리딘-2-일)-2-티오쏘-2,3-디히드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르)을 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다.
실시예 1-2: 화학식 4 화합물의 제조
상기 농축잔사(화학식 3의 화합물) 3.12 kg을 테트라하이드로푸란 15 L (화학식 3의 화합물 1 당량 대비 25 당량)에 현탁시켰다. 상기 반응혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 메틸아민 염산염 1 kg (화학식 3의 화합물 1 당량 대비 2 당량)을 투입하였다. 반응혼합물을 50±5 ℃에서 3 시간 교반한 후, 디클로로메탄 10 L, 정제수 10 L를 투입하여 유기층을 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과 후 여액을 감압농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=20:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 2.62 kg (수율 : 84%)을 얻었다.
실시예 1-3: 화학식 4 화합물의 확인
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 8.66 (ddd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50(tt, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32 (dd, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (m, 5H), HPLC : 98% 이상
실시예 2. (S)-3-(7-브로모-2-(메틸(니트로소)아미노)-5-(피리딘-2-일)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르(화학식 5)의 제조
실시예 2-1: 화학식 5 화합물의 제조
(S)-3-(7-브로모-2-(메틸아미노)-5-(피리딘-2-yl)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르 (화학식 4) 1 kg을 메탄올 2.92 L(화학식 4의 화합물 1 당량 대비 30 당량), 및 아세트산 280 mL (화학식 4의 화합물 1 당량 대비 2 당량)에 용해시켰다. 상기 반응혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음 아질산나트륨 330 g (화학식 4의 화합물 1 당량 대비 2 당량)을 투입하고, 20±5 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과하고, 반응혼합물에 디클로로메탄 5 L, 정제수 5 L를 투입하여 유기층을 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=20:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.97 kg (수율 : 91%)을 얻었다.
실시예 2-2: 화학식 5 화합물의 확인
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 8.68 (ddd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.46(tt, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.81 (m, 5H), HPLC : 99% 이상
실시예 3. 3-((3S)-7-브로모-2-((2-히드록시프로필)아미노)-5-(피리딘-2-일)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르(화학식 6)의 제조
실시예 3-1: 화학식 6 화합물의 제조
(S)-3-(7-브로모-2-(메틸(니트로소)아미노)-5-(피리딘-2-일)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르(화학식 5) 600 g을 클로로포름 3.24 L (화학식 5의 화합물 1 당량 대비 30 당량)에 용해시켰다. 반응혼합물에 1-아미노-2-프로판올 160 mL (화학식 5의 화합물 1 당량 대비 1.5 당량)을 투입하여 20±5 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 정제수 5 L를 투입하여 유기층을 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 농축잔사를 염화메틸렌:메탄올=20:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제화합물 0.55 kg (수율 : 90%)을 얻었다.
실시예 3-2: 화학식 6 화합물의 확인
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 8.66 (ddd, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (tt, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (m, 3H), 2.82 (m, 4H), 1.29 (d, 3H) HPLC : 99% 이상
실시예 4. 레미마졸람의 제조
실시예 4-1: 레미마졸람의 제조
3-((3S)-7-브로모-2-((2-히드록시프로필)아미노)-5-(피리딘-2-일)-3H-벤조[e][1,4]디아제핀-3-일)프로피온산 메틸 에스테르 (화학식 6) 1 kg에 아세톤 4.84 L(화학식 6의 화합물 1 당량 대비 30 당량)를 투입하였다. 반응혼합물을 0 ℃로 냉각하고 삼산화크롬 0.65 kg (화학식 6의 화합물 1 당량 대비 3 당량), 및 황산 0.64 kg (화학식 6의 화합물 1 당량 대비 3 당량)을 적가한 후 20±5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 불용물을 여과하고 여액을 감압 농축 하였다. 농축 잔사에 클로로포름 7 L, 정제수 5 L를 투입하여 유기층을 추출하였다. 염화메틸렌:메탄올 = 40:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 861 g (수율 : 90%)을 얻었다.
수득된 합성물(레미마졸람)을 HPLC를 통해 분석하여 도 1에 나타내었다. HPLC 분석에 사용된 컬럼은 Agilent Proshell 120 EC-C18 이고, 유속은 1.1 ml/min, 검출기는 자외부흡광광도계(측정파장: 230 nm)를 사용하여 분석하였다. 이동상 A는 5mM 아세트산암모늄ㅇ아세토니트릴 (900:100) 을 사용하고, 이동상 B는 아세토니트릴ㅇ25mM 아세트산암모늄 (900:100) 을 사용하였다. 희석액은 물ㅇ아세토니트릴 (750:250)을 사용하였다.
실시예 4-2: 레미마졸람의 확인
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 8.45 (d,1H), 8.08 (d, 1H), 7.90 (td, 2H), 7.53 (tt, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), HPLC : 99.9% 이상
<비교예>
비교예 1. 레미마졸람의 제조
화학식 6의 화합물 230 g (500 mmol)을 디클로로메탄 1 L에 투입하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각한 후, 소듐 하이드로젠 카보네이트 4.2 g(50 mmol) 및 소듐 브로마이드 2.6 g (25 mmol)을 투입하였다. 이후, 상기 반응혼합물에 TEMPO 0.78 g(5 mmol) 및 0.33 L의 NaOCl 용액(700 mmol)을 적가한 후, 20±5 ℃에서 20 시간 동안 교반하여, 화학식 7의 화합물을 제조하였다(한국등록특허공보 제10-1801735의 실시예 A6 참조).
상기 화학식 7의 화합물 1.83 g(4 mmol)을 클로로포름 15 ml에 투입하고, p-톨루엔 설폰산 76 mg(0.4 mmol)을 투입하여 60±5 ℃에서 54 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액, 정제수 5 L를 투입하여 유기층을 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조 및 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 염화메틸렌:메탄올 = 40:1에서 컬럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 169 g (수율 : 74%)을 얻었다. 분리된 주요 생성물(레미마졸람)의 NMR 데이터를 하기에 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) : δ 8.50 (d,1H), 8.38 (d, 1H), 8.12-7.97 (td, 2H), 7.71 (tt, 3H), 7.46 (s, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), HPLC : 95% 이상
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
Claims (15)
1) 하기 화학식 4의 화합물 및 아질산 화합물을 유기산 또는 무기산, 및 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
2) 상기 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 3 당량(eq)의 1-아미노-2-프로판올을 가한 후, 유기용매의 존재 하에서 15 내지 40 ℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 화학식 6의 화합물에 대하여 2 내지 4 당량(eq)의 산화제, 및 2 내지 4 당량(eq)의 무기산을 가한 후, 유기용매의 존재 하에서 15 내지 40 ℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하고,
상기 3) 단계의 산화제는 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 크롬산은, 크롬산납, 크롬산바륨, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산나트륨, 과망가니즈산바륨, 과망가니즈산리튬, 과붕산나트륨, N-브로모숙신이미드, N-브로모벤즈이미드, N-클로로숙신이미드, 및 N-아이오도숙신이미드 중에서 선택된 1종이며,
상기 3) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 질산, 플루오린화수소산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
2) 상기 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 3 당량(eq)의 1-아미노-2-프로판올을 가한 후, 유기용매의 존재 하에서 15 내지 40 ℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 상기 화학식 6의 화합물에 대하여 2 내지 4 당량(eq)의 산화제, 및 2 내지 4 당량(eq)의 무기산을 가한 후, 유기용매의 존재 하에서 15 내지 40 ℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하고,
상기 3) 단계의 산화제는 크롬산무수물, 삼산화크롬, 중크롬산칼륨, 중크롬산나트륨, 크롬산칼륨, 크롬산은, 크롬산납, 크롬산바륨, 피리디늄클로로크로메이트, 피리디늄디크로메이트, 이산화망간, 과망가니즈산칼륨, 과망가니즈산나트륨, 과망가니즈산바륨, 과망가니즈산리튬, 과붕산나트륨, N-브로모숙신이미드, N-브로모벤즈이미드, N-클로로숙신이미드, 및 N-아이오도숙신이미드 중에서 선택된 1종이며,
상기 3) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 질산, 플루오린화수소산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 3-[(4S)-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리디닐)-4H-이미다조[1,2-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]프로피온산 메틸 에스테르의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
제1항에 있어서,
상기 화학식 4의 화합물은
1-1) 하기 화학식 2의 화합물, 및 오황화인 또는 황화수소를 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
1-2) 상기 화학식 3의 화합물 및 메틸아민 염산염을 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 4의 화합물은
1-1) 하기 화학식 2의 화합물, 및 오황화인 또는 황화수소를 유기용매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
1-2) 상기 화학식 3의 화합물 및 메틸아민 염산염을 유기용매의 존재 하에 반응시키는 단계;를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
[화학식 2]
[화학식 3]
제1항에 있어서,
1) 단계의 아질산 화합물은 알칼리 금속의 아질산염, 알킬 아질산염 및 할로 아질산염 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 아질산 화합물은 알칼리 금속의 아질산염, 알킬 아질산염 및 할로 아질산염 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
1) 단계의 아질산 화합물은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 아질산 화합물은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)의 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)의 유기산 또는 무기산의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
1) 단계의 유기산은 구연산, 글리실산, 글로콜산, 니코틴산, 말산, 벤조산, 부티르산, 살리실산, 숙신산, 술핀산, 아세트산, 아세트살리실산, 아스코르빈산, 아크릴산, 알파케토글루타르산, 옥살산, 젖산, 카페인산, 카르본산, 타르타르산, 팔미트산, 포름산, 푸마르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아미노메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산), 페놀술폰산, 피리딘술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 메틸페놀술폰산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 유기산은 구연산, 글리실산, 글로콜산, 니코틴산, 말산, 벤조산, 부티르산, 살리실산, 숙신산, 술핀산, 아세트산, 아세트살리실산, 아스코르빈산, 아크릴산, 알파케토글루타르산, 옥살산, 젖산, 카페인산, 카르본산, 타르타르산, 팔미트산, 포름산, 푸마르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산, 아미노메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산(4-메틸벤젠술폰산), 페놀술폰산, 피리딘술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 메틸페놀술폰산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
1) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 플루오린화수소산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 플루오린화수소산 및 인산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,
1) 단계의 반응은 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 반응은 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서,
1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)의 아질산나트륨, 및 1 내지 10 당량(eq)의 아세트산의 존재 하에서 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것이고;
2) 단계의 반응은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 3 당량(eq)의 1-아미노-2-프로판올을 가하여 15 내지 40 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것이며;
3) 단계의 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 2 내지 4 당량(eq)의 삼산화크롬 및 2 내지 4 당량(eq)의 황산을 가하여 수행되는 것;을 특징으로 하는 방법.
1) 단계의 반응은 화학식 4의 화합물에 대하여 1 내지 10 당량(eq)의 아질산나트륨, 및 1 내지 10 당량(eq)의 아세트산의 존재 하에서 -20 내지 80 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것이고;
2) 단계의 반응은 화학식 5의 화합물에 대하여 1 내지 3 당량(eq)의 1-아미노-2-프로판올을 가하여 15 내지 40 ℃에서 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것이며;
3) 단계의 반응은 화학식 6의 화합물에 대하여 2 내지 4 당량(eq)의 삼산화크롬 및 2 내지 4 당량(eq)의 황산을 가하여 수행되는 것;을 특징으로 하는 방법.
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| Journal of Organic Chemistry, 1978, Vol.43, pp.936-944. |
| Molecules, 2006, Vol.11, pp.583-588.* |
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