JP6789526B2

JP6789526B2 - ニトロベンゼン化合物を製造する方法

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Publication number: JP6789526B2
Application number: JP2018516941A
Authority: JP
Inventors: 尊之中村; 加藤　聡; 聡加藤; 真希榎本; 淳田藤
Original assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kumiai Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2016-05-09
Filing date: 2017-04-27
Publication date: 2020-11-25
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Description

本発明は、一般式（１）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン原子を示し；Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ^５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
のニトロベンゼン化合物の製造方法に関する。

一般式（１）のニトロベンゼン化合物は、種々の有益な有機化合物を製造する中間体として有用である。特に、２，６−ジクロロニトロベンゼン（特許文献１及び２参照）及び２−クロロ−６−アルコキシカルボニルニトロベンゼン類（特許文献３及び４参照）は、医薬及び農薬等を製造する中間体として知られている。

一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法として、アニリン化合物のジアゾ化とそれに続くニトロ化からなる製造方法が知られている（特許文献５及び非特許文献１参照）。しかし、この方法にはいくつかの問題点があった。一つの問題は、溶媒として大量の水を使用するために、経済効率が低いことである。他の問題はジニトロ化合物が副生することである。ここで、ジニトロ化合物とはジニトロベンゼン化合物である。すなわち、ジニトロ化合物とは、ベンゼン環上に２個のニトロ基を有する化合物である。当該ジニトロ化合物は極めて危険であることが一般に知られている。少量でさえも当該ジニトロ化合物が生成することは工業的に好ましくない。つまり、副生するジニトロ化合物の量を減らす方法が望まれていた。

一方で、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法として、アニリン化合物を過酸化水素により酸化する方法も知られている（特許文献６参照）。この方法では、工業的な実施の操作において安全を保つために注意を必要とする過酸化水素を使用する。特許文献６に記載された方法は、特許文献６以前に知られていた従来技術よりも優れているが、過酸化水素を使用する点で未だ改善の余地がある。
また、本発明者らは、アニリン誘導体を亜硝酸の金属塩と酸の存在下で反応させた後、得られる生成物又は生成物を含有する反応混合物を、亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下でさらに反応させ、反応に使用される水の総量が原料のアニリン誘導体１モルに対して１．２〜２．２Ｌであることを特徴とする、対応するニトロベンゼン誘導体の製造方法を開発してきた（特許文献７参照）。この方法は、副生する危険なジニトロ化合物の量を減らすことができ安全性が改善され、かつ過酸化水素を使用しない方法であることから、工業化に適した製造方法であるだけでなく、使用する亜硝酸の金属塩の量を大幅に減らすことができ、さらに使用する水の量も減らすことができることから、経済効率が良く工業的な製造方法として極めて優れた方法であった。

特表２００５−５３３７５６号公報特表２００８−５３７９５３号公報国際公開第２００５／０８１９６０号公報米国特許第５０８４０８６号明細書特許第２６０６２９１号公報国際公開第２０１３／００５４２５号公報国際公開第２０１４／２０８２９６号公報

ＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｏｆＴｉａｎｊｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００２年，８巻，１号，４０−４１頁

本発明の目的は、一般式（１）で表されるニトロベンゼン化合物の工業的な製造方法として、さらに改善された優れた方法を提供することにある。
特許文献７に開示された方法は、工業的な製造方法として優れた方法であるが、操業の安全性や収率等において必ずしも十分であるとはいえず、本発明の目的はこれらの点が改善された方法を提供することにある。

特許文献７には、酸としては塩酸が好ましいことが記載されているが、酸として塩酸を用いた場合であっても、反応工程中の熱暴走を抑制することが十分ではなく、より安全な方法の開発が望まれた。さらに酸として塩酸を用いた場合であっても、収率は９０％程度が限界であり、この点からもより優れた方法が望まれていた。
そこで、本発明者らは一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法についてさらに鋭意研究してきた。その結果、意外にも、酸として硝酸を使用することにより、反応工程中の熱暴走をより抑制することができ、安全な工業的な製造方法を提供できるだけでなく、収率を著しく改善することができることを見出した。本発明は、酸として塩酸や硫酸などではなく、硝酸を使用する、即ち、一般式（２）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン原子を示し；Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ^５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるアニリン化合物を亜硝酸の金属塩と硝酸の存在下で反応させた後、得られる生成物又は生成物を含有する反応混合物を、亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下でさらに反応させ、反応に使用される水の総量が一般式（２）で表される化合物１モルに対して１．２〜２．２Ｌであることを特徴とする、一般式（１）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記で定義した通りである。）
で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法により、前記課題が解決可能であることが見出された。本発明者らはこの知見に基づき本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。

〔１〕一般式（１）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン原子を示し；Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ^５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）一般式（２）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物を、亜硝酸の金属塩と、硝酸の存在下で反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物又は生成物を含有する反応混合物（以下、工程（ｉ）の生成物という。）を、亜硝酸の金属塩と、銅化合物の存在下で反応させる工程、
を含む方法。

〔２〕工程（ｉｉ）が、水の存在下で反応させる工程であり、工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）の化合物１モルに対して１．２〜２．２Ｌである、前記〔１〕に記載の方法。

〔３〕工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）の化合物１モルに対して１．２〜１．９Ｌである、前記〔２〕に記載の方法。

〔４〕工程（ｉ）又は工程（ｉｉ）における亜硝酸の金属塩が、亜硝酸のアルカリ金属塩又は亜硝酸のアルカリ土類金属塩である、前記〔１〕から〔３〕のいずれか一項に記載の方法。

〔５〕工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０〜１０．０モルである、前記〔１〕から〔４〕のいずれか一項に記載の方法。

〔６〕工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０〜３．０モルである、前記〔１〕から〔５〕のいずれか一項に記載の方法。

〔７〕工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０〜１０．０モルである、前記〔１〕から〔６〕のいずれか一項に記載の方法。

〔８〕工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して１．０〜３．０モルである、前記〔１〕から〔７〕のいずれか一項に記載の方法。

〔９〕工程（ｉｉ）で使用される銅化合物の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して０．０１〜５．０モルである、前記〔１〕から〔８〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１０〕工程（ｉｉ）で使用される銅化合物の量が、一般式（２）の化合物１モルに対して０．０１〜０．５モルである、前記〔１〕から〔９〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１１〕工程（ｉｉ）における銅化合物が、酸化銅、銅（Ｉ）塩、又は銅（ＩＩ）塩である、前記〔１〕から〔１０〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１２〕工程（ｉ）の生成物を、塩基を用いてｐＨを調整する工程を含む、前記〔１〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１３〕塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔１２〕に記載の方法。

〔１４〕塩基が、炭酸水素ナトリウムである、前記〔１２〕又は〔１３〕に記載の方法。

〔１５〕塩基により調整されたｐＨが、０．５〜３．０である、前記〔１２〕から〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１６〕塩基により調整されたｐＨが、０．６〜２．０である、前記〔１２〕から〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１７〕工程（ｉ）の生成物、又は当該工程（ｉ）の生成物のｐＨが塩基により調整された生成物が、有機溶媒で洗浄される工程を含む、前記〔１〕から〔１６〕のいずれか一項に記載の方法。

〔１８〕有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びトリクロロベンゼンからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔１７〕に記載の方法。

〔１９〕有機溶媒が、トルエンである、前記〔１７〕又は〔１８〕に記載の方法。

〔２０〕工程（ｉｉ）が、さらに塩基の存在下で行われる、前記〔１〕から〔１１〕のいずれか一項に記載の方法。

〔２１〕塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔２０〕に記載の方法。

〔２２〕塩基が、炭酸水素ナトリウムである、前記〔２０〕又は〔２１〕に記載の方法。

〔２３〕工程（ｉｉ）が、有機溶媒を含有する含水溶媒系で行われる、前記〔１〕から〔２２〕のいずれか一項に記載の方法。

〔２４〕有機溶媒が、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジクロロメタンからなる群から選ばれる１種又はこれらの混合物である、前記〔２３〕に記載の方法。

〔２５〕有機溶媒が、トルエンである、前記〔２３〕又は〔２４〕に記載の方法。

〔２６〕Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子である、前記〔１〕から〔２５〕のいずれか一項に記載の方法。

〔２７〕Ｒ^１がハロゲン原子であり、Ｒ^５がＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基である、前記〔１〕から〔２６〕のいずれか一項に記載の方法。

〔２８〕Ｒ^１が塩素原子であり、Ｒ^５がＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基である、前記〔２７〕に記載の方法。

〔２９〕Ｒ^１が塩素原子であり、Ｒ^５がメトキシカルボニルである、前記〔２８〕に記載の方法。

〔３０〕Ｒ^１がハロゲン原子であり、Ｒ^５がハロゲン原子である、前記〔１〕から〔２６〕のいずれか一項に記載の方法。

〔３１〕Ｒ^１が塩素原子であり、Ｒ^５が塩素原子である、前記〔３０〕に記載の方法。

本発明によれば、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の工業的に優れた製造方法が提供される。
本発明の方法は、特許文献７に記載の方法において、酸として硝酸を使用することを特徴とするものであり、過酸化水素を使用しない方法であること、及び使用する水の量を調整することにより副生する危険なジニトロ化合物の量を減らすことができ安全性が改善されていること、また廃棄物の量を減らすことができるなどの優れた特徴を有し、簡便な操作により、穏やかな条件下で、特殊な反応装置を用いることなく、実施できるという、特許文献７に開示の優れた効果を備えている。
さらに本発明の方法は、酸として硝酸を使用することにより、工程中における熱暴走を抑制することができるだけでなく、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の収率にも優れているという、特に優れた効果を奏する。
したがって、本発明の方法は、特許文献７に開示の方法が、更に改善された方法を提供するものであり、工業生産に適した安全で安定した操業が可能な方法であるだけでなく、高収率で高純度の一般式（１）のニトロベンゼン化合物を効率的に製造することができる方法であり、さらに本発明の方法は、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有する。

以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書において用いられる用語及び記号について以下に説明する。

ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子、より好ましくは塩素原子が挙げられる。

「Ｃ_ａ〜Ｃ_ｂ」とは炭素原子数がａ〜ｂ個であることを意味する。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基」の「Ｃ_１〜Ｃ_４」とは、アルキル基の炭素原子数が１〜４であることを意味する

アルキル基としては、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基が挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基としては、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、より好ましくはメチル、エチル、さらに好ましくはメチルが挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基が挙げられる。Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基としては、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、より好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、さらに好ましくはメトキシカルボニルが挙げられる。

（工程（ｉ））
まず、工程（ｉ）について説明する。
工程（ｉ）は、一般式（２）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン原子を示し；Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ^５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるアニリン化合物を、亜硝酸の金属塩、及び硝酸の存在下で反応させる工程である。

（原料；一般式（２）のアニリン化合物）
本発明の方法の原料として、上記一般式（２）のアニリン化合物を用いる。一般式（２）のアニリン化合物は公知の化合物であるか、あるいは、公知の化合物から公知の方法により製造することができる化合物である。一般式（２）のアニリン化合物としては、具体的には例えば、
２，６−ジクロロアニリン、
２，６−ジブロモアニリン、
２，６−ジフルオロアニリン、
２−クロロ−６−フルオロアニリン、
２−ブロモ−６−クロロアニリン、
２−クロロ−６−ヨードアニリン、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸エチル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸プロピル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸イソプロピル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸ブチル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸イソブチル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸ｓｅｃ−ブチル、
２−アミノ−３−クロロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸エチル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸プロピル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸イソプロピル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸ブチル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸イソブチル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｓｅｃ−ブチル、
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸メチル、
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸エチル、
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸プロピル、
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸イソプロピル、
２−アミノ−３−ヨード安息香酸メチル、
２−アミノ−３−ヨード安息香酸エチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、一般式（２）のアニリン化合物は、塩酸、硫酸、又は硝酸等の酸との塩であってもよい。

（工程（ｉ）における亜硝酸の金属塩）
工程（ｉ）で使用できる亜硝酸の金属塩としては、亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）、亜硝酸のアルカリ土類金属塩（例えば、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。価格、入手性、及び反応性等の観点から、亜硝酸のアルカリ金属塩が好ましく、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムがより好ましく、亜硝酸ナトリウムがさらに好ましい。
また、工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩は、後述する工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩と別のものを使用してもよく、同じものを使用してもよい。すなわち、工程（ｉ）で使用される亜硝酸の金属塩と工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩は、同一でも異なっていてもよい。

亜硝酸の金属塩の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。亜硝酸の金属塩の形態としては、例えば、亜硝酸の金属塩のみの固体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、亜硝酸のアルカリ金属塩は単独で又は２種以上を任意の割合で混用してもよい。

（工程（ｉ）における亜硝酸の金属塩の使用量）
亜硝酸の金属塩の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。
収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常１．０〜１０．０モル、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは１．０〜３．０モル、さらに好ましくは１．０〜２．０モル、特に好ましくは１．０〜１．２モルの範囲を例示できる。

（工程（ｉ）における酸）
本発明の方法は、工程（ｉ）で使用する酸として硝酸を使用することを特徴としている。硝酸としては硝酸水溶液を使用するのが好ましい。硝酸水溶液における硝酸の濃度は特に制限はないが、通常は硝酸の濃度が３０％〜９０％、好ましくは共沸混合物となる６８％〜７０％程度のものが使用される。

本発明の方法における硝酸は、他の酸、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸などと組み合わせて使用することを排除するものではないが、通常は硝酸を単独で使用するのが好ましい。

（工程（ｉ）における硝酸の使用量）
硝酸の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜３モルの範囲を例示できる。

（工程（ｉ）の溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（ｉ）の溶媒は、工程（ｉ）の反応が進行してかつ工程（ｉｉ）の反応へ悪影響を及さない限りは、如何なる溶媒でもよい。価格及び取り扱いの容易さ等の観点から、工程（ｉ）の溶媒は特に好ましくは水である。

しかしながら、所望の反応が進行する限りは、後述する水以外の溶媒を排除するものではない。例えば、所望の反応が進行する限りは、水と水以外の溶媒を用いることもできる。工程（ｉ）に用いることができる水以外の溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、カルボン酸類（例えば、酢酸等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、工程（ｉ）の水以外の溶媒の好ましい例としては、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族炭化水素誘導体類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類などが挙げられ、より好ましくはケトン類が挙げられる。

工程（ｉ）の水以外の溶媒の具体的な好ましい例としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジブチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ジクロロメタンなどが挙げられ、より好ましくはイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）が挙げられる。

（工程（ｉ）の溶媒の使用量）
工程（ｉ）の溶媒の使用量としては、反応系の撹拌が充分にできる限りは何れの量でもよい。反応性、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、工程（ｉ）で使用される水の総量が通常０．１〜１．５Ｌ（リットル）、好ましくは０．３〜１．３Ｌ、より好ましくは０．４〜１．２Ｌの範囲を例示できる。ここで、工程（ｉ）で使用される水の総量とは、工程（ｉ）の反応が終了したときに、反応系内に存在する全ての水の量である。したがって、溶媒として添加した水の量だけでなく、硝酸や亜硝酸の金属塩を水溶液として添加した場合の水の量も加算されることになる。例えば、工程（ｉ）で使用される水の総量には、工程（ｉ）で使用される硝酸の水溶液中の水の量、及び亜硝酸の金属塩の水溶液中の水の量などが含まれる。さらに、同様の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、水以外の上記した溶媒の量が通常０（ゼロ）〜５Ｌ（リットル）、好ましくは０〜１Ｌの範囲を例示できる。なお、水及び水以外の溶媒を組み合わせて使用するときは、水及び水以外の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。水以外の２種以上の溶媒を用いるときは、水以外の２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。しかしながら、溶媒として水を単独で使用するか、水と混和しない有機溶媒との組み合わせで使用することが特に好ましい。

（工程（ｉ）の反応温度）
工程（ｉ）における反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常−３０℃（マイナス３０℃）〜５０℃、好ましくは−２０℃〜２５℃、より好ましくは−１０℃〜１０℃、更に好ましくは-５℃〜５℃の範囲を例示できる。

（工程（ｉ）の反応時間）
工程（ｉ）における反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常は０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間、より好ましくは０．１時間〜１２時間、更に好ましくは０．１時間〜３時間の範囲を例示できる。

（工程（ｉ）の生成物）
工程（ｉ）の生成物は、原料として用いた一般式（２）のアニリン化合物に相当するジアゾニウム塩である。一般にジアゾニウム塩は当業者によく知られた化合物である。
本発明における「工程（ｉ）の生成物」とは、工程（ｉ）の反応生成物を精製・単離した物質のみならず、未精製の粗生成物、及び工程（ｉ）の反応生成物を含有する反応混合物を包含している。このような混合物としては、例えば、工程（ｉ）の反応混合物そのものであってもよいし、当該反応混合物のうちの工程（ｉ）の反応生成物が含有されている層、例えば水層部分だけであってもよい。このような混合物は必要に応じて、さらに精製された混合物であってもよい。

工程（ｉ）の反応混合物の水層部分だけを、次の工程（ｉｉ）に使用する場合には、工程（ｉ）の反応混合物を水と混和しない有機溶媒で洗浄するのが好ましい。水と混和しない有機溶媒としては、例えば、エーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ケトン類（例えば、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、水と混和しない有機溶媒の好ましい例としては、エーテル類、ケトン類、カルボン酸エステル類、芳香族炭化水素誘導体類などが挙げられ、より好ましくは芳香族炭化水素誘導体類が挙げられる。

水と混和しない有機溶媒の具体的な好ましい例としては、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸エチル、酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼンなどが挙げられ、より好ましくはトルエンが挙げられる。

使用される有機溶媒の量としては、洗浄できる量であれば特に制限はないが、好ましくは一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、５０ｍＬ〜３００ｍＬ、より好ましくは１００ｍＬ〜２００ｍＬ程度である。

工程（ｉ）の反応混合物を有機溶媒で洗浄する際に、工程（ｉｉ）において必要とされる水を同時に添加しておいてもよい。即ち、水に混和しない有機溶媒と水を同時に加えて、洗浄することもできる。
有機溶媒による洗浄は、工程（ｉ）の反応混合物又は工程（ｉ）の反応混合物に塩基を添加してｐＨが調整された後の反応混合物に、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物を加えた後、有機層と水層を分配し、水層を分離することにより行うことができる。

（塩基の使用）
本発明の方法は、工程（ｉ）の反応の終了後又は工程（ｉｉ）の反応の開始前の混合物などに塩基を加えてもよい。言い換えれば、必要に応じて塩基を加えることにより工程（ｉｉ）の反応系のｐＨを調整してもよい。工程（ｉｉ）の反応が円滑に進行する限りは、塩基の添加、すなわちｐＨの調整は行ってもよく、また行わなくてもよい。また、工程（ｉｉ）反応が円滑に進行する限りは、当該塩基の添加はいつ行ってもよく、どこで（いずれの反応容器等で）行ってもよい。
塩基の添加により調整されるｐＨの範囲としては、反応が円滑に進行する限りは特に制限はないが、好ましくはｐＨ０．５〜３．０の範囲、より好ましくはｐＨ０．６〜２．０の範囲が例示できる。

（塩基）
上記の塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等）、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム等）、リン酸水素塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素カルシウム等）、カルボン酸アルカリ金属塩（例えば、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、カルボン酸アルカリ土類金属塩（例えば、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム等）、アンモニア等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、当該塩基の好ましい例としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などが挙げられ、より好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられる。

当該塩基の具体的な例としては、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、より好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、さらに好ましくは炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
当該塩基の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。当該塩基の形態としては、例えば、塩基のみの固体若しくは液体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、当該塩基は単独で又は２種以上を任意の割合で混用しても良い。

（塩基の使用量）
上記塩基の使用量は、必要に応じて、当業者が検討して決定できるものである。上記塩基の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常０（ゼロ）〜５モル、好ましくは０〜１モル、より好ましくは０〜０．６モルの範囲を例示できる。

（工程（ｉｉ））
次に、工程（ｉｉ）について説明する。
工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の生成物を亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下で反応させて、次の一般式（１）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記で定義した通りである。）
の化合物を製造する工程である。

（工程（ｉｉ）における亜硝酸の金属塩）
工程（ｉｉ）で使用できる亜硝酸の金属塩としては、亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等）、亜硝酸のアルカリ土類金属塩（例えば、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸バリウム等）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。価格、入手性、及び反応性等の観点から、亜硝酸のアルカリ金属塩が好ましく、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムがより好ましく、亜硝酸ナトリウムがさらに好ましい。

（工程（ｉｉ）における亜硝酸の金属塩の使用量）
亜硝酸の金属塩の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常１．０〜１０．０モル、好ましくは１．０〜７．０モル、より好ましくは１．０〜５．０モル、さらに好ましくは１．０〜３．０モルの範囲を例示できる。

（工程（ｉｉ）における銅化合物）
工程（ｉｉ）では、触媒として銅化合物を使用することが好ましい。工程（ｉｉ）で使用できる銅化合物としては、一般にザンドマイヤー反応（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ）の触媒として知られる銅化合物が挙げられる。さらには、Ｈａｎｔｚｓｃｈらの方法の触媒が挙げられる。当該銅化合物としては、例えば、酸化銅、銅（Ｉ）塩、銅（ＩＩ）塩、銅（Ｉ）及び銅（ＩＩ）からなる複塩、銅粉等が挙げられる。酸化銅としては、例えば、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）が挙げられる。銅（Ｉ）塩としては、例えば、硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）、炭酸銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）等が挙げられる。銅（ＩＩ）塩としては、例えば、硫酸銅（ＩＩ）、亜硫酸銅（ＩＩ）、炭酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、シアン化銅（ＩＩ）等が挙げられる。銅（Ｉ）及び銅（ＩＩ）からなる複塩としては、例えば、Ｈａｎｔｚｓｃｈらの方法の触媒である亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ−ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）等が挙げられる。

工程（ｉｉ）で使用できる銅化合物の具体的な例としては、好ましくは酸化銅（Ｉ）、硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ−ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）、炭酸銅（Ｉ）、銅粉等が挙げられ、より好ましくは酸化銅（Ｉ）、硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ−ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）、銅粉などが挙げられ、さらに好ましくは酸化銅（Ｉ）、亜硫酸銅（Ｉ）銅（ＩＩ）（ｃｕｐｒｏ−ｃｕｐｒｉｓｕｌｆｉｔｅ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

上記のように、銅化合物は単塩でも複塩でもよい。さらに、銅化合物は無水物でも水和物でもよい。また、銅化合物の形態は、反応が進行する限りは如何なる形態でもよい。銅化合物の形態としては、例えば、銅化合物のみの固体、又は任意の濃度の水溶液若しくは水以外の溶媒の溶液等を挙げられる。また、銅化合物は単独で又は２種以上を任意の割合で混用してもよい。

（工程（ｉｉ）における銅化合物の使用量）
銅化合物の使用量は、反応が進行する限りは何れの量でもよい。収率、副生成物抑制、経済効率及び安全性等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、通常０．０１〜５．０モル、好ましくは０．０１〜１．０モル、より好ましくは０．０１〜０．５モルの範囲を例示できる。

（工程（ｉｉ）の溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、工程（ｉｉ）の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程（ｉｉ）の溶媒は、工程（ｉｉ）の反応が進行する限りは、如何なる溶媒でもよい。工程（ｉｉ）に用いることができる溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等）、アルキル尿素類（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）、スルホン類（例えば、スルホラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）等）、カルボン酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、カルボン酸類（例えば、酢酸等）、芳香族炭化水素誘導体類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（例えば、ジクロロメタン等）などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を任意の割合で混合した混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
価格、取り扱いの容易さ、反応性及び収率等の観点から、工程（ｉｉ）の反応は水の存在下で実施することが好ましい。工程（ｉｉ）の溶媒の好ましい例としては、水単独、水とケトン類の組み合わせ、水とカルボン酸エステル類の組み合わせ、水と芳香族炭化水素誘導体類の組み合わせ、水とハロゲン化脂肪族炭化水素類の組み合わせ、より好ましくは水単独、水とケトン類の組み合わせ、水と芳香族炭化水素誘導体類の組み合わせ、さらに好ましくは水と芳香族炭化水素誘導体類の組み合わせが挙げられる。

工程（ｉｉ）の溶媒の具体的な例としては、好ましくは、水単独、水とイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）の組み合わせ、水と酢酸エチルの組み合わせ、水と酢酸ブチルの組み合わせ、水とトルエンの組み合わせ、水とキシレンの組み合わせ、水とクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロメタンの組み合わせなどが挙げられ、より好ましくは水単独、水とイソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）の組み合わせ、水とトルエンの組み合わせ、水とキシレンの組み合わせ、水とクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロベンゼンの組み合わせなどが挙げられ、さらに好ましくは水とトルエンの組み合わせ、水とキシレンの組み合わせ、水とクロロベンゼンの組み合わせ、水とジクロロベンゼンの組み合わせなどが挙げられ、特に好ましくは水とトルエンの組み合わせが挙げられる。

（工程（ｉｉ）の溶媒の使用量）
工程（ｉｉ）の溶媒の使用量としては、反応系の撹拌が充分にできる限りは何れの量でもよい。工程（ｉｉ）の反応が水の存在下で実施される場合において、反応性、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、工程（ｉｉ）で使用される水の総量が好ましくは１．２〜２．２Ｌ（リットル）、より好ましくは１．２〜１．９Ｌの範囲を例示できる。ここで、工程（ｉｉ）で使用される水の総量とは、工程（ｉｉ）の反応が終了したときに、反応系内に存在する全ての水の量である。したがって、工程（ｉｉ）で添加した水の量だけでなく、酸や亜硝酸の金属塩を水溶液として使用する場合の水の量も加算されることになる。さらには、工程（ｉ）の反応混合物をそのまま使用する場合には、当該反応混合物中の水の量も加算されることになる。例えば、工程（ｉｉ）で使用される水の総量には、工程（ｉｉ）で使用される亜硝酸の金属塩の水溶液中の水、塩基の水溶液中の水が加算されるし、さらに工程（ｉ）の反応混合物をそのまま使用した場合には、工程（ｉ）の水の総量も加算されることになる。さらに、同様の観点から、一般式（２）のアニリン化合物１モルに対して、水以外の上記した溶媒の量が通常０（ゼロ）〜５Ｌ（リットル）、好ましくは０．１〜１Ｌ、より好ましくは０．２〜０．９Ｌの範囲を例示できる。なお、水及び水以外の溶媒を組み合わせて使用するときは、水及び水以外の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。水以外の２種以上の溶媒を用いるときは、水以外の２種以上の溶媒の割合は、反応が進行する限りはいずれの割合でもよい。

（工程（ｉｉ）の反応温度）
工程（ｉｉ）における反応温度は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常−３０℃（マイナス３０℃）〜７０℃、好ましくは−２０℃〜５０℃、より好ましくは−１０℃〜３５℃、さらに好ましくは−５℃〜１０℃の範囲を例示できる。

（工程（ｉｉ）の反応時間）
工程（ｉｉ）における反応時間は、特に制限されない。収率、副生成物抑制及び経済効率等の観点から、通常は０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間、より好ましくは０．５時間〜１２時間、さらに好ましくは０．５時間〜１時間の範囲を例示できる。

（工程（ｉｉ）の生成物；一般式（１）のニトロベンゼン化合物）
工程（ｉｉ）で得られる一般式（１）のニトロベンゼン化合物としては、具体的には例えば、
２，６−ジクロロニトロベンゼン、
２，６−ジブロモニトロベンゼン、
２，６−ジフルオロニトロベンゼン、
２−クロロ−６−フルオロニトロベンゼン、
２−ブロモ−６−クロロニトロベンゼン、
２−クロロ−６−ヨードニトロベンゼン、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸エチル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸プロピル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸イソプロピル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸ブチル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸イソブチル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸ｓｅｃ−ブチル、
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸メチル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸エチル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸プロピル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸イソプロピル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸ブチル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸イソブチル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸ｓｅｃ−ブチル、
３−フルオロ−２−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチル、
３−ブロモ−２−ニトロ安息香酸エチル、
３−ブロモ−２−ニトロ安息香酸プロピル、
３−ブロモ−２−ニトロ安息香酸イソプロピル、
３−ヨード−２−ニトロ安息香酸メチル、
３−ヨード−２−ニトロ安息香酸エチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

工程（ｉｉ）の反応混合物から、目的の一般式（１）のニトロベンゼン化合物を分離・精製することにより、目的の化合物を得ることができる。分離・精製の手段としては、通常の手段、例えば、不溶物の濾別、抽出法、蒸留法、再結晶法、クロマトグラフィー法などが挙げられる。また、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により、反応混合物中の目的化合物の量を知ることもできる。

（工程（ｉ）と工程（ｉｉ）の収率）
本発明の方法の工程（ｉ）と工程（ｉｉ）を通した収率としては、酸として硝酸を使用することにより、９０％以上とすることができる。より具体的には、９５％以上とすることもできる。このような収率の飛躍的な向上は、転化率の向上だけでなく、選択率も向上したためと考えられる。

工程（ｉ）と工程（ｉｉ）を通した収率は、原料としての一般式（２）のアニリン化合物のモル数に対する、得られる一般式（１）のニトロベンゼン化合物のモル数から計算することができる。すなわち、この収率は次の式で表される；
収率（％）＝１００×｛（得られた一般式（１）のニトロベンゼン化合物のモル数）／（原料としての一般式（２）のアニリン化合物のモル数）｝

（工程（ｉ）で生成したジアゾニウム塩の安全性）
工程（ｉ）で生成したジアゾニウム塩の安全性について検討した。即ち、酸として硝酸を使用した本発明の方法に従って生成したジアゾニウム塩（後記する実施例２及び３参照）と、酸として塩酸を使用した場合の方法に従って生成したジアゾニウム塩（後記する比較例１及び８参照）における、発熱開始温度（℃）、滞留温度（Ｔ_Ｒ）を保ち続けた時の熱暴走が生じるまでにかかる時間（Ｔ_ＲでのＴＭＲ（ｈｒ））、及び熱暴走が生じるまでにかかる時間が２４時間となる温度（ＡＤＴ_２４（℃））を、示差走査熱量測定法及び加速速度熱量測定法による測定値又は当該測定値から算出した。ＴＭＲ測定時の滞留温度（Ｔ_Ｒ）は、実際の操作時の温度を参考にして、実施例２及び比較例１の滞留温度を５℃、実施例３及び比較例８の滞留温度を０℃に設定した。
次に、実施例２と比較例１の測定結果を例に挙げて説明する。発熱開始温度（℃）は、硝酸を使用した実施例２では、１３７．２５℃であったが、塩酸を使用した比較例１では、１１４．５１℃であった。工程（ｉｉ）の反応温度は通常５℃以下で十分であり、高くても３０℃程度であるから、発熱開始温度との差は十分であると考えられるが、本発明の硝酸を使用した方法の方が発熱開始温度が高く、より安全性のある方法であることが判明した。

また、Ｔ_ＲでのＴＭＲ（ｈｒ）は、本発明の硝酸を使用した実施例２では、２３８５．６時間であったが、塩酸を使用した比較例１では、２５５．３時間であった。本発明の工程（ｉｉ）の反応温度は５℃で十分であり、また反応時間は０．５時間程度であれば十分であることからすれば、本発明の硝酸を使用した実施例２が熱暴走にいたるまでには４０００倍以上の時間が必要であると考えられる。一方、塩酸を使用した比較例１では、約５００倍程度の時間で熱暴走が起こる可能性があることになり、このような熱暴走に至るまでの時間の点からも、本発明の方法の方がはるかに高い安全性があることが確認された。
さらに、ＡＤＴ_２４（℃）は、本発明の硝酸を使用した実施例２では、６３．２℃であったのに対して、塩酸を使用した比較例１では３８．８℃であった。工程（ｉｉ）の反応温度が５℃であった場合には、本発明の硝酸を使用した実施例２では、温度が５℃から５８．２℃上昇した場合（温度が１２．６倍になった場合）に２４時間後に熱暴走が起こる可能性があることになるが、塩酸を使用した比較例１では、温度が５℃からわずか３３．８℃上昇した場合（温度が７．８倍になった場合）に２４時間後に熱暴走が起こる可能性が有ることになる。このような温度上昇の点からしても、硝酸を使用した実施例２の方が、塩酸を使用した比較例１に対して約２倍程度のより高い安全性が有ることが確認された。

これらのことから、本発明の硝酸を使用した方法が、特許文献７に開示されている塩酸を使用した方法に比べて、収率の改善だけでなく、操業の安全性の観点からも大幅な改善が見られることが判明した。硝酸の使用は、ジニトロ化合物の副生を増加させ反応の安全性を低下させると予想されるところ、本発明の硝酸を使用した方法が塩酸を使用する方法より高い安全性を有するという結果は全く予想外であった。

次に、実施例を挙げて本発明の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。

以下の実施例において、室温とは、通常１０℃〜３５℃の範囲である。
本明細書中、実施例及び比較例の各物性の測定には次の機器を用いた。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）；ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ−３００、内部基準物質：テトラメチルシラン（ＴＭＳ）
（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析方法）；ＧＣ−２０１０（株式会社島津製作所製）、検出方法：ＦＩＤ
ＧＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９分析化学ＩＩ」、第６０〜８６頁（１９７７年）、発行者飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な固定相液体に関しては、第６６頁を参照できる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１分析化学」第５版、第１２１〜１２９頁（２００７年）、発行者村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、中空キャピラリー分離カラムの具体的な使用方法に関しては、第１２４〜１２５頁を参照できる。）

（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析方法）；ＬＣ２０ＡＤ（株式会社島津製作所製）
ＨＰＬＣ分析方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「新実験化学講座９分析化学ＩＩ」、第８６〜１１２頁（１９７７年）、発行者飯泉新吾、丸善株式会社（例えば、カラムに使用可能な充填剤−移動相の組合せに関しては、第９３〜９６頁を参照できる。）
（ｂ）：（社）日本化学会編、「実験化学講座２０−１分析化学」第５版、第１３０〜１５１頁（２００７年）、発行者村田誠四郎、丸善株式会社（例えば、逆相クロマトグラフィー分析の具体的な使用方法及び条件に関しては、第１３５〜１３７頁を参照できる。）
（ｐＨの測定方法）
ｐＨはガラス電極式水素イオン濃度指示計により測定した。ガラス電極式水素イオン濃度指示計としては、例えば、東亜ディーケーケー株式会社製、形式：ＨＭ−２０Ｐが使用できる。

（示差走査熱量測定法）
示差走査熱量分析は、機種：ＤＳＣ−６０（株式会社島津製作所社製）を用いて、４０〜４００℃の温度範囲において１０℃／ｍｉｎの加熱速度で行われた。示差走査熱量測定方法に関しては、必要に応じて、以下の文献を参照することができる。
（ａ）：（社）日本化学会編、「第４版実験化学講座４熱、圧力」、第５７〜９３頁（１９９２年）、発行者海老原熊雄、丸善株式会社
（ｂ）：（社）日本化学会編、「第５版実験化学講座６温度・熱、圧力」、第２０３〜２０５頁（２００５年）、発行者村田誠四郎、丸善株式会社

（加速速度熱量測定法）
加速速度熱量分析は、機種：ＮｅｗＡＲＣ（Ｒ）（ＴＩＡＸＬＬＣ社製）を用いて、４０〜４００℃の温度範囲において断熱状態での熱的挙動を測定した。ＡＤＴ_２４は熱暴走が生じるまでにかかる時間が２４時間となるときの温度であり、熱暴走が生じるまでにかかる時間をＴＭＲという。

実施例１
硝酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水８１．７ｍＬ及び６９％硝酸２１ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０〜５℃で２５分間かけて滴下した後、反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．６〜１．３に調整した後、トルエン１７．５ｍＬ及び水３０gを加えた。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜５℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は９４．２％であった。

実施例２
硝酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍＬの四つ口セパラブルフラスコに、２，６−ジクロロアニリン３２．４ｇ（０．２０ｍоｌ）、水１９０ｍＬ及び６９％硝酸４２．０ｇ（０．４６ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液３８．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）を−３（マイナス３）〜５℃で３５分かけて滴下した後、反応混合物を−３〜５℃で３０分間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７２．２ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．８〜２．０に調整した後、トルエン３０．４ｍＬを加えた。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた５００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）１．４３ｇ（０．０１ｍоｌ）、トルエン６９．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液３８．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を−３〜５℃で７５分間かけて滴下した。反応混合物を−３〜５℃で３０分間撹拌した後、１０％スルファミン酸３８．８ｇ（０．０４ｍｏｌ）及び３５％塩酸４ｇ（０．０４ｍｏｌ）を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、更に水層をトルエン３５．０ｍＬで抽出した。得られたトルエン層を合わせて１０％炭酸水素ナトリウム水溶液６７．２ｍＬ（０．０８ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は９５．５％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４７−７．３６（ｍ，３Ｈ）

示差走査熱量測定；発熱開始温度：１３７．２５℃、発熱量：５５１．９２Ｊ／ｇ

加速速度熱量測定；ＡＤＴ_２４：６３．２℃、Ｔ_ＲでのＴＭＲ：２３８５．６時間

比較例１
塩酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水３９．６ｍＬ及び３５％塩酸２４．０ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０〜４℃で２０分間かけて滴下した後、反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した。その後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．６〜１．３に調整した後、トルエン１７．５ｍＬを加えた。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）１．０８ｇ（０．００７５ｍоｌ）、水３２．９ｍＬ、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜４℃で７５分間かけて滴下した。反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は９０．６％であった。

示差走査熱量測定；発熱開始温度：１１４．５１℃、発熱量：５０３．３９Ｊ／ｇ

加速速度熱量測定；ＡＤＴ_２４：３８．８℃、Ｔ_ＲでのＴＭＲ：２５５．３時間

塩酸を使用した比較例１では、反応条件を改善してみたが、収率は９０％程度にしか改善することができなかった。また、発熱開始温度（℃）やＡＤＴ_２４、及びＴ_ＲでのＴＭＲなどの熱指標は明らかに硝酸を使用した場合よりも悪く、安全性の改善にも限界があることがわかった。

比較例２
塩酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２０００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン１６２．０ｇ（１．００ｍоｌ）、水３９６．４ｍＬ及び３５％塩酸２３９．６ｇ（２．３０ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し溶解させた。攪拌しながら、混合物を−５℃（マイナス５℃）に冷却した後、そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液１９９．７ｇ（１．１０ｍｏｌ）を−５〜０℃で滴下した。その後、トルエン１７４．７ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４２０ｍＬを−５〜０℃で滴下し、ｐＨを３に調整した。混合物をトルエンと水に分配した後、水層を分離した。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３０００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）４８．４ｇ（０．３４ｍоｌ）、トルエン３４９．５ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液５４４．７ｇ（３．００ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた水層を０〜５℃で２時間かけて滴下した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した後、銅をろ過により除去した。ろ液をトルエンと水に分配した後、トルエン層を分離した。得られたトルエン層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３３６．０ｍＬ（０．４０ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は８５％であった。

比較例２は、特許文献７に実施例５として記載されている例である。収率は８５％に過ぎなかった。

比較例３
硫酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水３９．６ｍＬ及び５７．６％硫酸３９．１ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０〜４℃で４０分間かけて滴下した後、反応混合物を０〜４℃で１０分間撹拌した。その後、トルエン１７．５ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下した。更に、粉末の炭酸水素ナトリウムを１．９３ｇ（０．０２ｍｏｌ）加え、反応混合物のｐＨを０．２１に調整した。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜４℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層を分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は２８．７％であった。

比較例３は、酸として硫酸を使用した例である。収率は２８．７％に過ぎなかった。

比較例４
硫酸水素ナトリウムを使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水３９．６ｍＬ及び４１．７％硫酸水素ナトリウム水溶液７６．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０〜４℃で２５分間かけて滴下した後、反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した。その後、トルエン１７．５ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを１．１１に調整した。上記で得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜４℃で７０分間かけて滴下した。反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は５２．３％であった。

比較例４は、酸として硫酸水素ナトリウムを使用した例である。収率は５２．３％に過ぎなかった。

比較例５
テトラフルオロホウ酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン８．１ｇ（０．０５ｍоｌ）、水１５．９ｍＬ及び４２％テトラフルオロホウ酸水溶液２４．０ｇ（０．１１５ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却し。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液９．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を０〜４℃で２０分間かけて滴下した後、反応混合物を０〜４℃で４５分間撹拌した。その後、トルエン８．７ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１８ｍＬを滴下し、反応混合物のｐＨを０．４に調整した後、水２０ｍＬを加えた。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）１．１ｇ（０．００７７ｍоｌ）、トルエン１７．５ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液９．５ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物を０〜４℃で１時間かけて滴下した。滴下時に滴下ロート内に残った固体は、水４０ｇを更に加えることによりフラスコに流し入れた。反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層に分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６．８ｍＬ（０．０２ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は４０％であった。

比較例５は、酸としてテトラフルオロホウ酸を使用した例である。収率は４０％に過ぎなかった。

比較例６
酢酸を使用した２，６−ジクロロニトロベンゼンの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、２，６−ジクロロアニリン１６．２ｇ（０．１０ｍоｌ）、水８５．５ｍＬ及び酢酸１３．９ｇ（０．２３ｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら３７℃に冷却し、その温度のまま３０分間撹拌した後、更に混合物を０℃まで冷却した。そこへ４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を０〜４℃で２５分間かけて滴下した後、反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物にトルエン３２．７ｍＬと水３６．７ｍＬを加えた。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）２．１５ｇ（０．０１５ｍоｌ）、トルエン３４．９ｍＬ及び４０％亜硝酸ナトリウム水溶液１９．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物を０〜４℃で７５分間かけて滴下した。反応混合物を０〜４℃で３０分間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。ろ液を水層とトルエン層を分離した後、得られたトルエン層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３３．６ｍＬ（０．０４ｍоｌ）で洗浄し、２，６−ジクロロニトロベンゼンをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＧＣ内部標準法により分析した。その結果、２，６−ジクロロニトロベンゼンの収率は２．８％であった。

比較例６は、酸として酢酸を使用した例である。収率は２．８％に過ぎなかった。

実施例３
硝酸を使用した３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルの３５％イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）溶液１０６．１ｇ（０．２０ｍоｌ）及び水９６．８ｍＬを加えた。混合物を攪拌しながら６９％硝酸４２ｇ（０．４６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、更に攪拌しながら−５℃〜０℃まで冷却した。そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液３９．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を−５℃〜０℃で１時間かけて滴下した後、反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌した。上記で得られた混合物をＭＩＢＫ層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）９．７ｇ（０．０６８ｍоｌ）、水２２．５ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６８ｍＬ、トルエン１７４ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液７２．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜１０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を水４０ｍＬで洗浄し、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの収率は９５．２％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６−８．０１（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）

示差走査熱量測定；発熱開始温度：１３３．６３℃、発熱量：１２０．４８Ｊ／ｇ

加速速度熱量測定；ＡＤＴ_２４：２７．０℃、Ｔ_ＲでのＴＭＲ：７８．６時間

実施例４
硝酸を使用した３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチル３７．１２ｇ（０．２０ｍоｌ）及び水９６．８ｍＬを加え、混合物を５５℃に加熱し溶解させた。混合物を攪拌しながら６９％硝酸４２ｇ（０．４６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、更に攪拌しながら−５℃〜０℃まで冷却した。そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液３９．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を−５℃〜０℃で４５分間かけて滴下した後、反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌した。その後、トルエン１７．４ｍＬを加え、得られた混合物をトルエン層と水層に分配した後、水層を分離した。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍＬの四つ口フラスコに酸化銅（Ｉ）９．７ｇ（０．０６８ｍоｌ）、水２２．５ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６８ｍＬ、トルエン１７４ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液７２．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜１０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した後、ろ過助剤を加え、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を水４０ｍＬで洗浄し、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの収率は９４．９％であった。

比較例７
塩酸を使用した３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１００ｍＬの四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチル９．２８ｇ（０．０５０ｍоｌ）、水２４ｍＬ及び３５％塩酸１０．９５ｇ（０．１０５ｍｏｌ）を加えた。混合物を−５℃（マイナス５℃）で攪拌しながら、そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液９．３５ｇ（０．０５１５ｍｏｌ）を滴下した。その後、混合物を−５〜０℃で２時間攪拌して、反応混合物を得た。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた２００ｍＬの四つ口フラスコに、酸化銅（Ｉ）２．４２ｇ（０．０１６９ｍоｌ）、トルエン２５ｍＬ、３８％亜硝酸ナトリウム水溶液２７．２４ｇ（０．１５０ｍｏｌ）及び水２１ｇを加え、そこへ上記で得られた反応混合物を２５℃で２時間かけて滴下した。得られた反応混合物へトルエン２５ｍＬを加え、混合物を３０℃で１０分間撹拌した後、銅をろ過により除去した。ろ液をトルエンと水に分配した後、トルエン層を分離した。得られたトルエン層を水２５ｍＬで洗浄し、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの収率は８８％であった。このとき、不純物の２，３−ジニトロ安息香酸メチルの含有率は０．６％であった。

比較例７は、特許文献７に実施例１として記載されている例であり、原料として、２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルが使用されている。ニトロ化合物の収率は、８８％に過ぎなかった。

比較例８
塩酸を使用した３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの製造
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた３００ｍＬの四つ口フラスコに、２−アミノ−３−クロロ安息香酸メチルの３５％イソブチルメチルケトン（ＭＩＢＫ）溶液１０６．１ｇ（０．２０ｍоｌ）、水７８．６ｍＬを加えた。混合物を攪拌しながら３５％塩酸４７．９０ｇ（０．４６０ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、更に攪拌しながら−５℃〜０℃まで冷却した。そこへ３８％亜硝酸ナトリウム水溶液３９．９ｇ（０．２２ｍｏｌ）を−５℃〜０℃で１時間かけて滴下した後、反応混合物を−５℃〜０℃で１時間撹拌した。上記で得られた混合物をＭＩＢＫ層と水層に分配した後、水層を分離した。得られた水層は、示差走査熱量測定及び加速速度熱量測定に供された。
攪拌器、還流冷却器、温度計及び滴下ロートを備えた１０００ｍＬの四つ口フラスコに、酸化銅（Ｉ）９．７ｇ（０．０６８ｍоｌ）、水２２．５ｍＬ、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１６８ｍＬ、トルエン１７４ｍＬ及び３８％亜硝酸ナトリウム水溶液７２．６ｇ（０．４０ｍｏｌ）を加え、そこへ上記で得られた反応混合物の水層を０〜１０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した後、沈殿物を濾別した。得られたトルエン層を水４０ｍＬで洗浄し、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルをトルエン溶液として得た。得られたトルエン溶液をＨＰＬＣ絶対検量線法により分析した。その結果、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチルの収率は７４．３％であった。

示差走査熱量測定；発熱開始温度：７２．２２℃、発熱量：１７１．６５Ｊ／ｇ

加速速度熱量測定；ＡＤＴ_２４：２．５℃、Ｔ_ＲでのＴＭＲ：２５．６時間

塩酸を使用した比較例８では、収率は７４％程度であり、硝酸を使用した実施例３に劣る結果であった。更に、発熱開始温度（℃）やＡＤＴ_２４、及びＴ_ＲでのＴＭＲなどの熱指標についても明らかに硝酸を使用した実施例３よりも悪い結果であり、安全性の改善にも限界があることがわかった。

酸として硝酸を使用した本発明の方法によれば、より安全で、より高収率の、一般式（１）のニトロベンゼン化合物の製造方法が提供される。
本発明の方法は、経済的であり、環境にも優しく、高い工業的な利用価値を有し、各種の医薬品や農薬などの化学製品の原料となる一般式（１）のニトロベンゼン化合物の簡便で安全性の高い効率的な製造方法が提供され、産業上の利用可能性を有している。

Claims

一般式（１）：

（式中、Ｒ^１はハロゲン原子を示し；Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を示し；Ｒ^５はハロゲン原子又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるニトロベンゼン化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）一般式（２）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記で定義した通りである。）
で表されるアニリン化合物を亜硝酸の金属塩と硝酸の存在下で反応させる工程；
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物又は工程（ｉ）の反応混合物を、亜硝酸の金属塩と銅化合物の存在下で反応させる工程、
を含む方法。
工程（ｉｉ）が、水の存在下で反応させる工程であり、工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）で表される化合物１モルに対して１．２〜２．２Ｌである、請求項１に記載の方法。
工程（ｉｉ）で使用される水の総量が一般式（２）で表される化合物１モルに対して１．２〜１．９Ｌである、請求項２に記載の方法。
Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４が水素原子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^１がハロゲン原子であり、Ｒ^５がハロゲン原子である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^１が塩素原子であり、Ｒ^５が塩素原子である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^１がハロゲン原子であり、Ｒ^５がＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^１が塩素原子であり、Ｒ^５がＣ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^１が塩素原子であり、Ｒ^５がメトキシカルボニルである、請求項８に記載の方法。