TW201741279A - 硝基苯化合物的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於提供一種於經濟層面為較佳且適合工業化之下述通式(1)之硝基苯化合物之製造方法。本發明係關於下述通式(1)之硝基苯化合物之製造方法：□(式中，R1表示鹵原子；R2、R3及R4表示氫原子等；R5表示鹵原子或烷氧羰基)；該方法包含下述步驟：(i)使通式(2)之苯胺化合物於亞硝酸的金屬鹽與硝酸存在下反應之步驟：□(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前述所定義)；以及(ii)使步驟(i)之產物於亞硝酸的金屬鹽與銅化合物存在下反應之步驟。
Description
本發明係關於通式(1)之硝基苯化合物之製造方法：
(式中，R1表示鹵原子；R2、R3及R4可為相同或相異，表示氫原子、鹵原子或烷基；R5表示鹵原子或烷氧羰基)。
通式(1)之硝基苯化合物有用於作為製造各種有益的有機化合物之中間物。尤其，作為製造醫藥及農藥等之中間物，已知2,6-二氯硝基苯(參照專利文獻1及2)及2-氯-6-烷氧羰基硝基苯類(參照專利文獻3及4)。
作為通式(1)之硝基苯化合物之製造方法，已知由苯胺化合物的重氮化並繼而硝基化所成之製造方法(參照專利文獻5及非專利文獻1)。但是，該方法係有數個
問題存在。一個問題在於，因為使用大量的水作為溶劑，故經濟效率低。另一個問題在於副生成二硝基化合物。其中，二硝基化合物係二硝基苯化合物。亦即，二硝基化合物係於苯環上具有2個硝基之化合物。一般而言，已知該二硝基化合物係極為危險。即使所生成之該二硝基化合物為少量，在工業上仍為不佳。換言之，係期望減少副生成之二硝基化合物的量的方法。
另一方面，作為通式(1)之硝基苯化合物之製造方法，亦已知將苯胺化合物藉由過氧化氫進行氧化之方法(參照專利文獻6)。以此方法，於工業上之實施操作中，係使用須要注意以保持安全的過氧化氫。專利文獻6所記載的方法雖較專利文獻6以前所知之先前技術更優異，但就使用過氧化氫之點而言仍有改善餘地。
而且，本發明者等係開發了對應之硝基苯衍生物之製造方法，其係在使苯胺衍生物於亞硝酸的金屬鹽與酸之存在下反應後，使所得之產物或含有產物之反應混合物於亞硝酸的金屬鹽與銅化合物的存在下進一步反應，相對於原料之苯胺衍生物1莫耳，反應所使用的水之總量為1.2至2.2L(參照專利文獻7)。此方法可減少副生成之危險的二硝基化合物的量而改善安全性，且為不使用過氧化氫之方法，故不僅是適合工業化之製造方法，還可大幅減少亞硝酸的金屬鹽之使用量，並且可進一步減少水的使用量，因此就經濟效率良好之工業製造方法而言，係極為優異的方法。
[專利文獻1]日本特表2005-533756號公報
[專利文獻2]日本特表2008-537953號公報
[專利文獻3]國際公開第2005/081960號公報
[專利文獻4]美國專利第5084086號說明書
[專利文獻5]日本專利第2606291號公報
[專利文獻6]國際公開第2013/005425號公報
[專利文獻7]國際公開第2014/208296號公報
[非專利文獻1]Transactions of Tianjin University，2002年，8卷，1號，40至41頁
本發明之目的在於提供一種工業上製造通式(1)所示之硝基苯化合物的方法，其係經進一步改善之優異的方法。
專利文獻7所揭示的方法，作為工業上之製造方法雖為優異的方法，但就操作安全性、產率等而言未必充分，而本發明之目的在於提供此等問題經改善的方法。
專利文獻7雖記載酸係以鹽酸為較佳，惟在
使用鹽酸作為酸時，也未充分抑制反應步驟中的熱失控，而期望開發更為安全的方法。此外，在使用鹽酸作為酸時，產率以90%左右為臨界，就此點而言亦期望更為優異的方法。
於是，本發明者等進一步精心研究通式(1)之硝基苯化合物之製造方法。結果意外地發現，藉由使用硝酸作為酸，不僅可提供可進一步抑制反應步驟中的熱失控之安全的工業製造方法，還可以顯著地改善產率。發現本發明藉由通式(1)所示之硝基苯化合物之製造方法，可解決前述課題，前述通式(1)所示之硝基苯化合物之製造方法，係不使用鹽酸、硫酸等，而是使用硝酸作為酸，亦即，使通式(2)所示之苯胺化合物於亞硝酸的金屬鹽與硝酸存在下反應後，使所得之產物或含有產物之反應混合物於亞硝酸的金屬鹽與銅化合物的存在下進一步反應，而且相對於通式(2)所示之化合物1莫耳，反應所使用的水之總量為1.2至2.2L：
(式中，R1表示鹵原子；R2、R3及R4可為相同或相異，表示氫原子、鹵原子或烷基；R5表示鹵原子或烷氧羰基)
本發明者等基於上述見解，遂完成本發明。
亦即，本發明係如以下所述。
[1]一種通式(1)所示之硝基苯化合物之製造方法，其係包含以下步驟：(i)使通式(2)所示之苯胺化合物於亞硝酸的金屬鹽與硝酸之存在下反應之步驟；以及(ii)使步驟(i)之產物或含有產物之反應混合物(以下稱為步驟(i)之產物)於亞硝酸的金屬鹽與銅化合物存在下反應之步驟；
(式中，R1表示鹵原子；R2、R3及R4可為相同或相異，表示氫原子、鹵原子或烷基；R5表示鹵原子或烷氧羰基)
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前述所定義)。
[2]如前述[1]所述之方法，其中，步驟(ii)係於水之存在下使之反應的步驟，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用的水之總量為1.2至2.2L。
[3]如前述[2]所述之方法，其中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用的水之總量為1.2至1.9L。
[4]如前述[1]至[3]中任一項所述之方法，其中，步驟(i)或步驟(ii)中之亞硝酸的金屬鹽係亞硝酸的鹼金屬鹽或亞硝酸的鹼土金屬鹽。
[5]如前述[1]至[4]中任一項所述之方法，其中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(i)所使用之亞硝酸的金屬鹽的量為1.0至10.0莫耳。
[6]如前述[1]至[5]中任一項所述之方法，其中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(i)所使用之亞硝酸的金屬鹽的量為1.0至3.0莫耳。
[7]如前述[1]至[6]中任一項所述之方法，其中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用之亞硝酸的金屬鹽的量為1.0至10.0莫耳。
[8]如前述[1]至[7]中任一項所述之方法，其中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用之亞硝酸的金屬鹽的量為1.0至3.0莫耳。
[9]如前述[1]至[8]中任一項所述之方法，其
中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用之銅化合物的的量為0.01至5.0莫耳。
[10]如前述[1]至[9]中任一項所述之方法，其中，相對於通式(2)之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用之銅化合物的的量為0.01至0.5莫耳。
[11]如前述[1]至[10]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)中之銅化合物為氧化銅、銅(I)鹽、或銅(II)鹽。
[12]如前述[1]至[11]中任一項所述之方法，其係包含使用鹼調整步驟(i)之產物之pH之步驟。
[13]如前述[12]所述之方法，其中，鹼為由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀所成群中選出之1種或該等之混合物。
[14]如前述[12]或[13]所述之方法，其中，鹼為碳酸氫鈉。
[15]如前述[12]至[14]中任一項所述之方法，其中，藉由鹼調整之pH為0.5至3.0。
[16]如前述[12]至[14]中任一項所述之方法，其中，藉由鹼調整之pH為0.6至2.0。
[17]如前述[1]至[16]中任一項所述之方法，其係包含將步驟(i)之產物以有機溶劑洗淨之步驟、或將藉由鹼調整過該步驟(i)之產物的pH而成之產物以有機溶劑洗淨之步驟。
[18]如前述[17]所述之方法，其中，有機溶
劑係由二異丙基醚、二丁基醚、環戊基甲基醚(CPME)、異丁基甲基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及三氯苯所成群中選出之1種或該等之混合物。
[19]如前述[17]或[18]所述之方法，其中，有機溶劑為甲苯。
[20]如前述[1]至[11]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)係進一步於鹼之存在下進行。
[21]如前述[20]所述之方法，其中，鹼為由氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀所成群中選出之1種或該等之混合物。
[22]如前述[20]或[21]所述之方法，其中，鹼為碳酸氫鈉。
[23]如前述[1]至[22]中任一項所述之方法，其中，步驟(ii)係以含有有機溶劑之含水溶劑系進行。
[24]如前述[23]所述之方法，其中，有機溶劑係由異丁基甲基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯及二氯甲烷所成群中選出之1種或該等之混合物。
[25]如前述[23]或[24]所述之方法，其中，有機溶劑為甲苯。
[26]如前述[1]至[25]中任一項所述之方法，其中，R2、R3及R4係氫原子。
[27]如前述[1]至[26]中任一項所述之方
法，其中，R1為鹵原子，R5為C1至C4烷氧羰基。
[28]如前述[27]所述之方法，其中，R1為氯原子，R5為C1至C4烷氧羰基。
[29]如前述[28]所述之方法，其中，R1為氯原子，R5為甲氧基羰基。
[30]如前述[1]至[26]中任一項所述之方法，其中，R1為鹵原子，R5為鹵原子。
[31]如前述[30]所述之方法，其中，R1為氯原子，R5為氯原子。
藉由本發明，可提供一種工業上優異的通式(1)之硝基苯化合物的製造方法。
本發明之方法，係於專利文獻7所述之方法中，使用硝酸作為酸者，且具有下述優異特徵：屬於不使用過氧化氫之方法、及可藉由調整使用的水量來減少副生成危險的二硝基化合物的量而改善安全性、以及可減少廢棄物的量等，而具備所謂可藉由簡便的操作，於安穩的條件下，不使用特殊的反應裝置而實施之專利文獻7所揭示的優異效果。
再者，本發明之方法藉由使用硝酸作為酸，而發揮所謂不僅可抑制步驟中之熱失控，而且通式(1)之硝基苯化合物的產率亦優異之特別優異的效果。
因此，本發明之方法可提供一種將專利文獻7所揭示的方法更進一步改善之方法，不僅是適合工業生產之可安
全且安定操作之方法，還是能以高產率有效率地製造高純度的通式(1)之硝基苯化合物之方法，而且本發明之方法對環境衝擊小，於工業上具有高利用價值。
以下，詳細說明本發明。
以下說明本說明書中所使用之用語及記號。
鹵原子可列舉例如：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，較佳為氟原子、氯原子，更佳為氯原子。
「Ca至Cb」係意指碳原子數為a至b個。例如，「C1至C4烷基」之「C1至C4」係意指烷基的碳原子數為1至4。
烷基可列舉例如：C1至C4烷基。C1至C4烷基，具體而言可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基等，較佳可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基，更佳為甲基、乙基，又更佳為甲基。
烷氧羰基可列舉例如：C1至C4烷氧羰基。C1至C4烷氧羰基，具體而言可列舉例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等，較佳可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基，更佳為甲氧基羰基、乙氧基羰基，又更佳為甲氧基羰基。
首先，說明步驟(i)。
步驟(i)，係使通式(2)所示之苯胺化合物於亞硝酸的金屬鹽及硝酸之存在下反應之步驟：
(式中，R1表示鹵原子；R2、R3及R4可為相同或相異，表示氫原子、鹵原子或烷基；R5表示鹵原子或烷氧羰基)。
本發明之方法的原料，可用上述通式(2)之苯胺化合物。通式(2)之苯胺化合物為習知的化合物，或者，可由習知的化合物藉由習知的方法製造之化合物。通式(2)之苯胺化合物，具體而言可列舉例如：2,6-二氯苯胺、2,6-二溴苯胺、2,6-二氟苯胺、2-氯-6-氟苯胺、2-溴-6-氯苯胺、2-氯-6-碘苯胺、2-胺基-3-氯安息香酸甲酯、2-胺基-3-氯安息香酸乙酯、2-胺基-3-氯安息香酸丙酯、2-胺基-3-氯安息香酸異丙酯、2-胺基-3-氯安息香酸丁酯、2-胺基-3-氯安息香酸異丁酯、2-胺基-3-氯安息香酸第二丁酯、2-胺基-3-氯安息香酸第三丁酯、2-胺基-3-氟安息
香酸甲酯、2-胺基-3-氟安息香酸乙酯、2-胺基-3-氟安息香酸丙酯、2-胺基-3-氟安息香酸異丙酯、2-胺基-3-氟安息香酸丁酯、2-胺基-3-氟安息香酸異丁酯、2-胺基-3-氟安息香酸第二丁酯、2-胺基-3-氟安息香酸第三丁酯、2-胺基-3-溴安息香酸甲酯、2-胺基-3-溴安息香酸乙酯、2-胺基-3-溴安息香酸丙酯、2-胺基-3-溴安息香酸異丙酯、2-胺基-3-碘安息香酸甲酯、2-胺基-3-碘安息香酸乙酯等，惟並不限於此等。再者，通式(2)之苯胺化合物可為與鹽酸、硫酸或硝酸等酸之鹽。
可於步驟(i)使用之亞硝酸的金屬鹽，可列舉亞硝酸的鹼金屬鹽(例如，亞硝酸鋰、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等)、亞硝酸的鹼土金屬鹽(例如，亞硝酸鎂、亞硝酸鈣、亞硝酸鋇等)等，惟並不限定於該等。由價格、取得性及反應性等觀點來看，係以亞硝酸的鹼金屬鹽為較佳，以亞硝酸鈉或亞硝酸鉀為更佳，以亞硝酸鈉為又更佳。
而且，步驟(i)所使用之亞硝酸的金屬鹽，可使用與後述步驟(ii)所使用之亞硝酸的金屬鹽不同者，亦可使用相同者。亦即，步驟(i)所使用之亞硝酸的金屬鹽與步驟(ii)所使用之亞硝酸的金屬鹽可為相同或相異。
亞硝酸的金屬鹽的形態，可為能進行反應之任何形態。亞硝酸的金屬鹽的形態可列舉例如：僅亞硝酸的金屬鹽之固體、或任意濃度的水溶液、或者水以外的
溶劑之溶液等。而且，亞硝酸的鹼金屬鹽可單獨使用、或者亦可將2種以上以任意的比例混用。
亞硝酸的金屬鹽之使用量，可為能進行反應之任何量。
就產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，亞硝酸的金屬鹽之使用量通常為1.0至10.0莫耳，較佳為1.0至5.0莫耳，更佳為1.0至3.0莫耳，又更佳為1.0至2.0莫耳，特佳為1.0至1.2莫耳之範圍。
本發明之方法，特徵在於使用硝酸作為步驟(i)所使用之酸。硝酸係以使用硝酸水溶液為較佳。硝酸水溶液中之硝酸的濃度並無特別限制，惟通常硝酸的濃度係30%至90%，較佳係使用成為共沸混合物之68%至70%左右者。
本發明之方法中之硝酸，雖未排除使用其他的酸，例如與鹽酸、硫酸等無機酸等組合使用者，惟通常以單獨使用硝酸為較佳。
硝酸之使用量，可為能進行反應之任何量。就產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示：相對於通式
(2)之苯胺化合物1莫耳，通常為1至10莫耳，較佳為1至5莫耳，更佳為1至3莫耳之範圍。
就順利地進行反應等觀點來看，步驟(i)的反應係以於溶劑之存在下實施為較佳。步驟(i)的溶劑，只要能進行步驟(i)的反應且不對步驟(ii)的反應造成負面影響，即可為任何溶劑。就價格及處理上的容易度等觀點來看，步驟(i)的溶劑係以水為特佳。
然而，只要能進行所期望的反應，則並不排除後述之水以外的溶劑。例如，只要能進行所期望的反應，則亦可使用水與水以外的溶劑。可使用於步驟(i)之水以外的溶劑，可列舉例如：醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)、醚類(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、二異丙基醚、二丁基醚、環戊基甲基醚(CPME)、甲基-第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)等)、腈類(例如，乙腈等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、烷基脲類(例如，N,N’-二甲基咪唑啶酮(DMI)等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸(DMSO)等)、碸類(例如，環丁碸等)、酮類(例如，丙酮、異丁基甲基酮(MIBK)等)、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、羧酸類(例如，乙酸等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯
等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲烷等)等，惟並不限定於該等者。
就價格、處理上的容易度、反應性及產率等觀點來看，步驟(i)之水以外的溶劑之較佳例可列舉：醇類、醚類、腈類、醯胺類、亞碸類、酮類、芳香族烴衍生物類、鹵化脂肪族烴類等，更佳可列舉酮類。
步驟(i)之水以外的溶劑之具體較佳例可列舉：甲醇、乙醇、四氫呋喃(THF)、二丁基醚、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、異丁基甲基酮(MIBK)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、二氯甲烷等，更佳可列舉異丁基甲基酮(MIBK)。
步驟(i)的溶劑之使用量，可為能充分進行反應系的攪拌之任何量。就反應性、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，步驟(i)所使用的水之總量通常為0.1至1.5L(公升)，較佳為0.3至1.3L，更佳為0.4至1.2L之範圍。其中，步驟(i)所使用的水之總量，係指於步驟(i)的反應結束時，反應系內所存在之全部水的量。因此，不僅是添加作為溶劑之水的量，還要加上將硝酸、亞硝酸的金屬鹽作成水溶液而添加時之水的量。例如，步驟(i)所使用的水之總量中，係包括步驟(i)所使用之硝酸之水溶液中之水的量、及亞硝酸的金屬鹽之
水溶液中之水的量等。再者，以相同觀點來看，可例示相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，水以外之上述溶劑之量通常為0(ZERO)至5L(公升)，較佳為0至1L之範圍。又，將水及水以外的溶劑組合使用時，水及水以外的溶劑之比例可為能進行反應之任意比例。使用水以外之2種以上的溶劑時，水以外之2種以上的溶劑之比例可為能進行反應之任意比例。然而，特佳為單獨使用水作為溶劑，或和不與水混和之有機溶劑組合使用。
步驟(i)中之反應溫度並無特別限制。就產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示通常為-30℃(負30℃)至50℃，較佳為-20℃至25℃，更佳為-10℃至10℃，又更佳為-5℃至5℃之範圍。
步驟(i)中之反應時間並無特別限制。就產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示通常為0.1小時至48小時，較佳為0.1小時至24小時，更佳為0.1小時至12小時，又更佳為0.1小時至3小時之範圍。
步驟(i)之產物，係相當於使用作為原料的通式(2)之苯胺化合物之重氮鹽(diazonium salt)。一般而言，重氮鹽為
發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之化合物。
本發明中之「步驟(i)之產物」，係不僅指將步驟(i)的反應產物進行精製/單離後之物質，還包括未精製之粗產物及含有步驟(i)的反應產物之反應混合物。此種混合物，例如可為步驟(i)的反應混合物本身，亦可為該反應混合物中之含有步驟(i)的反應產物之層，例如僅水層部分。此種混合物，可為視所需進一步精製之混合物。
在將步驟(i)的反應混合物的僅水層部分使用於下述步驟(ii)時，係以將步驟(i)的反應混合物以不與水混和之有機溶劑洗淨為較佳。不與水混和之有機溶劑，可列舉例如：醚類(例如，二異丙基醚、二丁基醚、環戊基甲基醚(CPME)、甲基-第三丁基醚等)、酮類(例如，異丁基甲基酮(MIBK)等)、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲烷等)等，惟並不限定於該等者。
就價格、處理上的容易度、反應性及產率等觀點來看，不與水混和之有機溶劑之較佳例可列舉：醚類、酮類、羧酸酯類、芳香族烴衍生物類等，更佳可列舉：芳香族烴衍生物類。
不與水混和之有機溶劑之具體較佳例，可列舉：二異丙基醚、二丁基醚、環戊基甲基醚(CPME)、異丁基甲基酮(MIBK)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯等，更佳可列舉甲苯。
所使用的有機溶劑之量，只要是可以洗淨的量即無特別限制，惟較佳係相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳為50mL至300mL，更佳為100mL至200mL左右。
以有機溶劑洗淨步驟(i)的反應混合物時，可同時添加步驟(ii)中所需之水。亦即，可同時加入不與水混和之有機溶劑和水，而進行洗淨。
藉由有機溶劑之洗淨，可藉由下述方式進行：在步驟(i)的反應混合物或已對步驟(i)的反應混合物添加鹼而調整pH後的反應混合物中，添加有機溶劑或有機溶劑和水之混合物，之後分配有機層與水層，並將水層分離。
本發明之方法，亦可於步驟(i)的反應結束後或步驟(ii)的反應開始前的混合物等之中添加鹼。換言之，可視所需而添加鹼，藉此調整步驟(ii)的反應系之pH。只要步驟(ii)的反應能順利地進行，則亦可添加鹼，亦即，可進行pH的調整，也可不進行pH的調整。而且，只要步驟(ii)反應能順利地進行，可進行該鹼的添加，且可於任意處(任意的反應容器等)進行。
藉由添加鹼而調整之pH的範圍，只要能順利地進行反應即無特別限制，惟可例示較佳為pH0.5至3.0之範圍，更佳為pH0.6至2.0之範圍。
上述鹼可列舉例如：鹼金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹼土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等)、鹼金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等)、鹼土金屬碳酸鹽(例如，碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、鹼土金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇等)、磷酸鹽(例如，磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈣等)、磷酸氫鹽(例如，磷酸氫鈉、磷酸氫鉀、磷酸氫鈣等)、羧酸鹼金屬鹽(例如，甲酸鈉、甲酸鉀、乙酸鋰、乙酸鈉、乙酸鉀等)、羧酸鹼土金屬鹽(例如，乙酸鎂、乙酸鈣等)、氨等，惟並不限定於該等者。
就價格、處理上的容易度、反應性及產率等觀點來看，該鹼之較佳例可列舉鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽等，更佳可列舉鹼金屬碳酸氫鹽。
該鹼之具體例，較佳可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，更佳可列舉碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，又更佳可列舉碳酸氫鈉。
該鹼的形態，只要能進行反應即可為任何形態。該鹼的形態可列舉例如：僅有鹼之固體或者液體、或任意的濃度之水溶液或者水以外的溶劑之溶液等。而且，該鹼可單獨使用或將2種以上以任意的比例混用。
上述鹼之使用量，可視所需而由發明所屬技術領域中
具有通常知識者檢討決定。上述鹼之使用量，可為能進行反應之任何量。就產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，通常為0(ZERO)至5莫耳，較佳為0至1莫耳，更佳為0至0.6莫耳之範圍。
其次，說明步驟(ii)。
步驟(ii)，係使步驟(i)之產物於亞硝酸的金屬鹽與銅化合物的存在下反應，製造下述通式(1)之化合物的步驟：
(式中，R1、R2、R3、R4及R5如前述所定義)。
步驟(ii)可使用之亞硝酸的金屬鹽，可列舉亞硝酸的鹼金屬鹽(例如，亞硝酸鋰、亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等)、亞硝酸的鹼土金屬鹽(例如，亞硝酸鎂、亞硝酸鈣、亞硝酸鋇等)等，惟並不限定於該等者。就價格、取得性、及反應性等觀點來看，係以亞硝酸的鹼金屬鹽為較佳，亞硝酸鈉或亞硝酸鉀為更佳，亞硝酸鈉為又更佳。
亞硝酸的金屬鹽的形態，只要能進行反應即可為任何形態。亞硝酸的金屬鹽的形態，可列舉例如：僅亞硝酸的金屬鹽之固體、或任意的濃度之水溶液或者水以外的溶劑之溶液等。而且，亞硝酸的鹼金屬鹽係可單獨使用或將2種以上以任意的比例混用。
亞硝酸的金屬鹽之使用量，可為能進行反應之任何量。就產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，通常為1.0至10.0莫耳，較佳為1.0至7.0莫耳，更佳為1.0至5.0莫耳，又更佳為1.0至3.0莫耳之範圍。
步驟(ii)中，係以使用銅化合物作為觸媒為較佳。可使用於步驟(ii)之銅化合物，一般而言可列舉：已知作為山德邁耳反應(Sandmeyer reaction)之觸媒的銅化合物。可進一步列舉Hantzsch等之方法的觸媒。該銅化合物可列舉例如：氧化銅、銅(I)鹽、銅(II)鹽、由銅(I)及銅(II)所成之複鹽、銅粉等。氧化銅可列舉例如：氧化銅(I)、氧化銅(II)。銅(I)鹽可列舉例如：硫酸銅(I)、亞硫酸銅(I)、碳酸銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、氰化銅(I)等。銅(II)鹽可列舉例如：硫酸銅(II)、亞硫酸銅(II)、碳酸銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、氰化銅(II)等。由銅(I)及銅(II)所成之複鹽可列舉例
如：Hantzsch等之方法的觸媒之亞硫酸銅(I)銅(II)(cupro-cuprisulfite)等。
可使用於步驟(ii)之銅化合物的具體例，較佳可列舉氧化銅(I)、硫酸銅(I)、亞硫酸銅(I)、亞硫酸銅(I)銅(II)(cupro-cuprisulfite)、碳酸銅(I)、銅粉等，更佳可列舉氧化銅(I)、硫酸銅(I)、亞硫酸銅(I)、亞硫酸銅(I)銅(II)(cupro-cuprisulfite)、銅粉等，又更佳可列舉氧化銅(I)、亞硫酸銅(I)銅(II)(cupro-cuprisulfite)，惟並不限定於該等者。
如上所述，銅化合物可為單鹽亦可為複鹽。再者，銅化合物可為無水物，亦可為水合物。而且，銅化合物的形態，只要能進行反應即可為任何形態。銅化合物的形態，可列舉例如僅銅化合物的固體、或任意的濃度之水溶液或者水以外的溶劑之溶液等。而且，銅化合物係可單獨使用或將2種以上以任意的比例混用。
銅化合物的使用量可為能進行反應之任何量。就產率、抑制副產物、經濟效率及安全性等觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，通常為0.01至5.0莫耳，較佳為0.01至1.0莫耳，更佳為0.01至0.5莫耳之範圍。
就順利地進行反應等觀點來看，步驟(ii)的反應係以於溶劑之存在下實施為較佳。步驟(ii)的溶劑，只要能進行步驟(ii)之反應，即可為任何溶劑。可使用於步驟(ii)之溶劑，可列舉例如：水、醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)、醚類(例如，四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、二異丙基醚、二丁基醚、環戊基甲基醚(CPME)、甲基-第三丁基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘二甲醚(diglyme)、三甘醇二甲醚(triglyme)等)、腈類(例如，乙腈等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等)、烷基脲類(例如，N,N’-二甲基咪唑啶酮(DMI)等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸(DMSO)等)、碸類(例如，環丁碸等)、酮類(例如，丙酮、異丁基甲基酮(MIBK)等)、羧酸酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、羧酸類(例如，乙酸等)、芳香族烴衍生物類(例如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯等)、鹵化脂肪族烴類(例如，二氯甲烷等)等，可列舉該等之1種或將2種以上以任意的比例混合之混合溶劑，惟並不限定於該等者。
就價格、處理上的容易度、反應性及產率等觀點來看，步驟(ii)的反應係以於水之存在下實施為較佳。步驟(ii)的溶劑之較佳例可列舉：水單獨、水與酮類之組合、水與羧酸酯類之組合、水與芳香族烴衍生物類之組合、水與鹵化脂肪族烴類之組合；更佳為水單獨、水與酮類之組合、水與芳香族烴衍生物類之組合；又更佳為水與芳香族烴衍生物類之組合。
步驟(ii)的溶劑之具體例，較佳可列舉水單獨、水與異丁基甲基酮(MIBK)之組合、水與乙酸乙酯之組合、水與乙酸丁酯之組合、水與甲苯之組合、水與二甲苯之組合、水與氯苯之組合、水與二氯苯之組合、水與二氯甲烷之組合等；更佳可列舉水單獨、水與異丁基甲基酮(MIBK)之組合、水與甲苯之組合、水與二甲苯之組合、水與氯苯之組合、水與二氯苯之組合等；又更佳可列舉水與甲苯之組合、水與二甲苯之組合、水與氯苯之組合、水與二氯苯之組合等；特佳可列舉水與甲苯之組合。
步驟(ii)的溶劑之使用量，可為能充分進行反應系的攪拌之任何量。步驟(ii)的反應係於水之存在下實施時，就反應性、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，步驟(ii)所使用的水之總量較佳為1.2至2.2L(公升)，更佳為1.2至1.9L之範圍。其中，步驟(ii)所使用的水之總量，係指步驟(ii)的反應結束時，於反應系內所存在之全部水的量。因此，不僅步驟(ii)所添加之水的量，還要加上將酸、亞硝酸的金屬鹽作為水溶液使用時之水的量。此外，直接使用步驟(i)的反應混合物時，係亦加上該反應混合物中之水的量。例如，就步驟(ii)所使用的水之總量而言，加上步驟(ii)所使用之亞硝酸的金屬鹽之水溶液中之水、鹼之水溶液中之水，而在進一步直接使用步驟(i)的反應混合物時，係亦加上步驟(i)之
水之總量。再者，以相同觀點來看，可例示：相對於通式(2)之苯胺化合物1莫耳，水以外之上述溶劑之量通常為0(ZERO)至5L(公升)，較佳為0.1至1L，更佳為0.2至0.9L之範圍。又，將水及水以外的溶劑組合使用時，水及水以外的溶劑之比例可為能進行反應之任意比例。使用水以外之2種以上的溶劑時，水以外之2種以上的溶劑之比例可為能進行反應之任意比例。
步驟(ii)中之反應溫度並無特別限制。從產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示通常為-30℃(負30℃)至70℃，較佳為-20℃至50℃，更佳為-10℃至35℃、又更佳為-5℃至10℃之範圍。
步驟(ii)之反應時間並無特別限制。從產率、抑制副產物及經濟效率等觀點來看，可例示通常為0.1小時至48小時，較佳為0.1小時至24小時，更佳為0.5小時至12小時，又更佳為0.5小時至1小時之範圍。
步驟(ii)所得之通式(1)之硝基苯化合物，具體而言可列舉例如：2,6-二氯硝基苯、2,6-二溴硝基苯、2,6-二氟硝基苯、2-氯-6-氟硝基苯、2-溴-6-氯硝基苯、2-氯-6-碘硝基
苯、3-氯-2-硝基安息香酸甲酯、3-氯-2-硝基安息香酸乙酯、3-氯-2-硝基安息香酸丙酯、3-氯-2-硝基安息香酸異丙酯、3-氯-2-硝基安息香酸丁酯、3-氯-2-硝基安息香酸異丁酯、3-氯-2-硝基安息香酸第二丁酯、3-氯-2-硝基安息香酸第三丁酯、3-氟-2-硝基安息香酸甲酯、3-氟-2-硝基安息香酸乙酯、3-氟-2-硝基安息香酸丙酯、3-氟-2-硝基安息香酸異丙酯、3-氟-2-硝基安息香酸丁酯、3-氟-2-硝基安息香酸異丁酯、3-氟-2-硝基安息香酸第二丁酯、3-氟-2-硝基安息香酸第三丁酯、3-溴-2-硝基安息香酸甲酯、3-溴-2-硝基安息香酸乙酯、3-溴-2-硝基安息香酸丙酯、3-溴-2-硝基安息香酸異丙酯、3-碘-2-硝基安息香酸甲酯、3-碘-2-硝基安息香酸乙酯等，惟並不限定於該等者。
藉由從步驟(ii)的反應混合物將目的之通式(1)之硝基苯化合物進行分離/精製，可得到目的之化合物。分離/精製的手段，可列舉通常的手段，例如：不溶物的分濾、萃取法、蒸餾法、再結晶法、層析法等。而且，藉由高速液相層析(HPLC)、氣相層析(GC)，亦能得知反應混合物中之目的化合物的量。
就經由本發明之方法的步驟(i)與步驟(ii)之產率而言，藉由使用硝酸作為酸，可為90%以上。更具體而言，亦可為95%以上。咸認此種飛躍性的產率提升，係由於不僅提升轉化率，亦提升選擇率。
經由步驟(i)與步驟(ii)之產率，可由相對於作為原料之通式(2)之苯胺化合物的莫耳數之所得之通式(1)之硝基苯化合物的莫耳數來算出。亦即，其產率如下述式所示：產率(%)=100×{(所得之通式(1)之硝基苯化合物的莫耳數)/(作為原料之通式(2)之苯胺化合物的莫耳數)}
就步驟(i)所生成的重氮鹽之安全性進行檢討。亦即，將依使用硝酸作為酸之本發明之方法所生成的重氮鹽(參照後述之實施例2及3)，與依使用鹽酸作為酸時之方法所生成的重氮鹽(參照後述之比較例1及8)中，發熱起始溫度(℃)、持續保持滯留溫度(TR)時之至產生熱失控為止所花費的時間(於TR之TMR(小時))、及至產生熱失控為止所花費的時間為24小時之溫度(ADT24(℃))，藉由以示差掃描熱量測定法及加速速度熱量測定法之測定值或由該測定值算出。TMR測定時之滯留溫度(TR)，係參考實際操作時之溫度，而將實施例2及比較例1的滯留溫度設為5℃、實施例3及比較例8的滯留溫度設為0℃。
其次，列舉實施例2與比較例1之測定結果為例而進行說明。發熱起始溫度(℃)，於使用硝酸之實施例2係137.25℃，而使用鹽酸之比較例1係114.51℃。步驟(ii)的反應溫度，通常以5℃以下為充分，較高也在30℃左右，故咸認與發熱起始溫度之差係為充分，而本發明之使用硝
酸的方法者之發熱起始溫度高，可判斷為更具安全性之方法。
而且，TR之TMR(小時)，於本發明之使用硝酸的實施例2中，係2385.6小時，而於使用鹽酸之比較例1中，係255.3小時。本發明之步驟(ii)的反應溫度以5℃為充分，且反應時間若為0.5小時左右即為充分，因此咸認本發明之使用硝酸的實施例2至熱失控為止係需4000倍以上的時間。另一方面，於使用鹽酸之比較例1中，可能會於約500倍左右的時間發生熱失控，由此種至熱失控為止之時間之點來看，亦確認到本發明之方法者係具有相當高的安全性。
再者，就ADT24(℃)而言，於本發明之使用硝酸的實施例2中係63.2℃，相對於此，於使用鹽酸之比較例1中係38.8℃。步驟(ii)的反應溫度為5℃時，本發明之使用硝酸的實施例2中，溫度由5℃上昇58.2℃時(溫度成為12.6倍時)，係變得可能在24小時後發生熱失控；而於使用鹽酸之比較例1中，溫度由5℃略微上昇33.8℃時(溫度成為7.8倍時)，係變得可能在24小時後發生熱失控。由此種溫度上昇之點來看，確認到使用硝酸的實施例2者相對於使用鹽酸之比較例1，係具有高約2倍左右之安全性。
基於上述情形，可知本發明之使用硝酸的方法與專利文獻7所揭示之使用鹽酸之方法相比，不僅改善產率，由操作安全性的觀點來看亦大幅改善。雖然預想使用硝酸會使副產物之二硝基化合物增加而使反應的安全
性降低，但本發明之使用硝酸的方法係具有較使用鹽酸之方法更高的安全性，此結果乃全然無法預期者。
其次，列舉實施例以具體說明本發明之製造方法，惟本發明並不因該等實施例而受到任何限定。
以下的實施例中，室溫通常係指於10℃至35℃之範圍。
本說明書中，實施例及比較例之各物性的測定係使用下述機器進行。
1H核磁共振譜(1H-NMR)；Varian Mercury-300，內部基準物質：四甲基矽烷(TMS)
(氣相層析(GC)分析方法)；GC-2010(島津製作所股份有限公司製)，檢測方法：FID
關於GC分析方法，可視所需而參照以下文獻。
(a)：日本化學會(公司)編，「新實驗化學講座9 分析化學II」，第60至86頁(1977年)，發行者 飯泉新吾，丸善股份有限公司(例如，關於可使用於管柱之固定相液體，可參照第66頁)
(b)：日本化學會(公司)編，「實驗化學講座20-1分析化學」第5版，第121至129頁(2007年)，發行者 村田誠四郎，丸善股份有限公司(例如，關於中空毛細管分離管柱之具體使用方法，可參照第124至125頁)
(高速液相層析(HPLC)分析方法)；LC20AD(島津製作所股份
有限公司製)
關於HPLC分析方法，可視所需而參照以下文獻。
(a)：日本化學會(公司)編，「新實驗化學講座9分析化學II」，第86至112頁(1977年)，發行者 飯泉新吾，丸善股份有限公司(例如，關於可使用於管柱之填充劑-移動相之組合，可參照第93至96頁)
(b)：日本化學會(公司)編，「實驗化學講座20-1分析化學」第5版，第130至151頁(2007年)，發行者 村田誠四郎，丸善股份有限公司(例如，關於逆相層析分析之具體使用方法及條件，可參照第135至137頁)
pH係藉由玻璃電極式氫離子濃度指示計測定。作為玻璃電極式氫離子濃度指示計，例如可使用東亞DKK股份有限公司製，型號：HM-20P。
示差掃描熱量分析係使用機種：DSC-60(島津製作所股份有限公司製)，於40至400℃之溫度範圍以10℃/分鐘之加熱速度進行。關於示差掃描熱量測定方法，可視所需而參照以下文獻。
(a)：日本化學會(公司)編，「第4版實驗化學講座4熱、壓力」，第57至93頁(1992年)，發行者 海老原熊雄，丸善股份有限公司
(b)：日本化學會(公司)編，「第5版實驗化學講座6溫
度/熱、壓力」，第203至205頁(2005年)，發行者 村田誠四郎，丸善股份有限公司
加速速度熱量分析，係使用機種：New ARC(R)(TIAX LLC公司製)，測定於40至400℃之溫度範圍在絕熱狀態之熱的動向。ADT24至產生熱失控為止所花費的時間係24小時之時的溫度，而將至產生熱失控為止所花費的時間稱作TMR。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之200mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、水81.7mL及69%硝酸21g(0.23mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)於0至5℃耗費25分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於0至5℃攪拌30分鐘。之後，滴下5%碳酸氫鈉水溶液36mL，將反應混合物的pH調整為0.6至1.3之後，添加甲苯17.5mL及水30g。將上述所得之混合物分配於甲苯層與水層之後，分離水層。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9mL及40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)，將上述所得之反應混合物的水層於0至5℃耗時1小時滴下至其中。將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將所得之甲苯層以10%碳酸氫鈉水溶液33.6mL(0.04mol)洗淨，得到2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為94.2%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之500mL的可分離式四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺32.4g(0.20mol)、水190mL及69%硝酸42.0g(0.46mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液38.0g(0.22mol)於-3(負3)至5℃耗時35分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於-3至5℃攪拌30分鐘。之後，滴下5%碳酸氫鈉水溶液72.2mL，將反應混合物的pH調整為0.8至2.0之後，添加甲苯30.4mL。將上述所得之混合物分配於甲苯層與水層之後，分離水層。所得之水層係供至示差掃描熱量測定及加速速度熱量測定。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之500mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)1.43g(0.01mol)、甲苯69.9mL及40%亞硝酸鈉水溶液38.0g(0.22mol)，將上述所得之反應混合物的水層於-3至5℃耗費75分鐘滴下至其中。將反應混合物於-3至5℃攪拌30分鐘後，添加10%胺磺酸38.8g(0.04mol)及35%鹽酸4g(0.04mol)，將沉澱物分濾。將濾液分離為水層與甲苯層之後，進一步將水層以甲苯35.0mL進行萃取。將所得之甲苯層一同以10%碳酸氫鈉水溶液67.2mL(0.08mol)洗淨，得到2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為95.5%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.47-7.36(m,3H)
發熱起始溫度：137.25℃、發熱量：551.92J/g
ADT24：63.2℃、於TR之TMR：2385.6小時
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之200mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、
水39.6mL及35%鹽酸24.0g(0.23mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)於0至4℃耗費20分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘。之後，滴下5%碳酸氫鈉水溶液36mL，將反應混合物的pH調整為0.6至1.3之後，添加甲苯17.5mL。將上述所得之混合物分配於甲苯層與水層之後，分離水層。所得之水層係供至示差掃描熱量測定及加速速度熱量測定。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)1.08g(0.0075mol)、水32.9mL、甲苯34.9mL及40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)，將上述所得之反應混合物的水層於0至4℃耗費75分鐘滴下至其中。將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將濾液分離為水層與甲苯層之後，將所得之甲苯層以10%碳酸氫鈉水溶液33.6mL(0.04mol)洗淨，得到2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為90.6%。
發熱起始溫度：114.51℃、發熱量：503.39J/g
ADT24：38.8℃、於TR之TMR：255.3小時
於使用鹽酸之比較例1中，雖嘗試改善反應條件，但產率僅改善至90%左右。而且，已知發熱起始溫度(℃)、ADT24及於TR之TMR等熱指標係明顯較使用硝酸時更差，在安全性的改善方面也有限。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之2000mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺162.0g(1.00mol)、水396.4mL及35%鹽酸239.6g(2.30mol)。將混合物加熱至60℃以使之溶解。進行攪拌，同時將混合物冷卻至-5℃(負5℃)後，將38%亞硝酸鈉水溶液199.7g(1.10mol)於-5至0℃滴下至其中。之後，添加甲苯174.7mL，於-5至0℃滴下飽和碳酸氫鈉水溶液420mL，將pH調整為3。將混合物分配於甲苯與水之後，分離水層。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之3000mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)48.4g(0.34mol)、甲苯349.5mL及38%亞硝酸鈉水溶液544.7g(3.00mol)，將上述所得之水層於0至5℃耗時2小時滴下至其中。將混合物於0至5℃攪拌30分鐘後，藉由過濾去除銅。將濾液分配於甲苯與水之後，將甲苯層分離。將所得之甲苯層以飽和碳酸氫鈉水溶液336.0mL(0.40mol)洗淨，得到2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法
進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為85%。
比較例2係專利文獻7中作為實施例5所記載之例。產率僅為85%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之200mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、水39.6mL及57.6%硫酸39.1g(0.23mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)於0至4℃耗費40分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於0至4℃攪拌10分鐘。之後，添加甲苯17.5mL，滴下5%碳酸氫鈉水溶液36mL。進一步加入粉末之碳酸氫鈉1.93g(0.02mol)，將反應混合物的pH調整為0.21。將上述所得之混合物分配於甲苯層與水層之後，分離水層。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9mL及40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)，將上述所得之反應混合物的水層於0至4℃耗時2小時滴下至其中。將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將濾液分離為水層與甲苯層之後，將所得之甲苯層以10%碳酸氫鈉水溶液33.6mL(0.04mol)洗淨，得
到2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為28.7%。
比較例3係使用硫酸作為酸之例。產率僅為28.7%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之200mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、水39.6mL及41.7%硫酸氫鈉水溶液76.2g(0.23mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)於0至4℃耗費25分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘。之後，添加甲苯17.5mL，滴下5%碳酸氫鈉水溶液36mL，將反應混合物的pH調整為1.11。將上述所得之混合物分配於甲苯層與水層之後，分離水層。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9mL及40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)，將上述所得之反應混合物的水層於0至4℃耗費70分鐘滴下至其中。將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將濾液分離為水層與甲苯層之後，將所得
之甲苯層以10%碳酸氫鈉水溶液33.6mL(0.04mol)洗淨，得到為2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為52.3%。
比較例4係使用硫酸氫鈉作為酸之例。產率僅為52.3%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之100mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺8.1g(0.05mol)、水15.9mL及42%四氟硼酸水溶液24.0g(0.115mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液9.5g(0.055mol)於0至4℃耗費20分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於0至4℃攪拌45分鐘。之後，添加甲苯8.7mL，滴下5%碳酸氫鈉水溶液18mL，將反應混合物的pH調整至0.4後，添加水20mL。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)1.1g(0.0077mol)、甲苯17.5mL及40%亞硝酸鈉水溶液9.5g(0.055mol)，將上述所得之反應混合物於0至4℃耗時1小時滴下至其中。滴下時殘留於滴下漏斗內之固體，係藉由再加入水40g而流
入燒瓶。將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將濾液分離為水層與甲苯層之後，將所得之甲苯層以10%碳酸氫鈉水溶液16.8mL(0.02mol)洗淨，得到為2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為40%。
比較例5係使用四氟硼酸作為酸之例。產率僅為40%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之200mL的四頸燒瓶中，添加2,6-二氯苯胺16.2g(0.10mol)、水85.5mL及乙酸13.9g(0.23mol)，將混合物加熱至60℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時冷卻至37℃，於該溫度直接攪拌30分鐘後，進一步將混合物冷卻至0℃為止。將40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)於0至4℃耗費25分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘。之後，於反應混合物添加甲苯32.7mL與水36.7mL。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)2.15g(0.015mol)、甲苯34.9mL及40%亞硝酸鈉水溶液19.0g(0.11mol)，將上述所得之反應混合物於0至4℃耗費75分鐘滴下至其中。將反應混合物於0至4℃攪拌30分鐘後，添加助濾劑，將沉
澱物分濾。將濾液分離為水層與甲苯層之後，將所得之甲苯層以10%碳酸氫鈉水溶液33.6mL(0.04mol)洗淨，得到2,6-二氯硝基苯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由GC內部標準法進行分析。其結果係2,6-二氯硝基苯之產率為2.8%。
比較例6係使用乙酸作為酸之例。產率僅為2.8%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加2-胺基-3-氯安息香酸甲酯之35%異丁基甲基酮(MIBK)溶液106.1g(0.20mol)及水96.8mL。將混合物進行攪拌，同時耗費30分鐘滴下69%硝酸42g(0.46mol)，再進行攪拌、同時冷卻至-5℃至0℃為止。將38%亞硝酸鈉水溶液39.9g(0.22mol)於-5℃至0℃耗時1小時滴下至其中，之後將反應混合物於-5℃至0℃攪拌1小時。將上述所得之混合物分配於MIBK層與水層之後，分離水層。所得之水層係供至示差掃描熱量測定及加速速度熱量測定。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之1000mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)9.7g(0.068mol)、水22.5mL、10%碳酸氫鈉水溶液168mL、甲苯174mL及38%亞硝酸鈉水溶液72.6g(0.40mol)，將上述所得之反應混合物
的水層於0至10℃耗時2小時滴下至其中。將反應混合物於0至10℃攪拌1小時後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將所得之甲苯層以水40mL洗淨，得到3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由HPLC絕對校準曲線法進行分析。其結果係3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之產率為95.2%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.56-8.01(m,3H)、3.92(s,3H)
發熱起始溫度：133.63℃、發熱量：120.48J/g
ADT24：27.0℃、於TR之TMR：78.6小時
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加2-胺基-3-氯安息香酸甲酯37.12g(0.20mol)及水96.8mL，將混合物加熱至55℃以使之溶解。將混合物進行攪拌，同時耗費30分鐘滴下69%硝酸42g(0.46mol)，再進行攪拌、同時冷卻至-5℃至0℃為止。將38%亞硝酸鈉水溶液39.9g(0.22mol)於-5℃至0℃耗費45
分鐘滴下至其中，之後將反應混合物於-5℃至0℃攪拌1小時。之後，添加甲苯17.4mL，將所得之混合物分配於甲苯層與水層之後，分離水層。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之1000mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)9.7g(0.068mol)、水22.5mL、10%碳酸氫鈉水溶液168mL、甲苯174mL及38%亞硝酸鈉水溶液72.6g(0.40mol)，將上述所得之反應混合物的水層於0至10℃耗時2小時滴下至其中。將反應混合物於0至10℃攪拌1小時後，添加助濾劑，將沉澱物分濾。將所得之甲苯層以水40mL洗淨，得到3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由HPLC絕對校準曲線法進行分析。其結果係3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之產率為94.9%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之100mL的四頸燒瓶中，添加2-胺基-3-氯安息香酸甲酯9.28g(0.050mol)、水24mL及35%鹽酸10.95g(0.105mol)。將混合物於-5℃(負5℃)進行攪拌，同時於其中滴下38%亞硝酸鈉水溶液9.35g(0.0515mol)。之後，將混合物於-5至0℃攪拌2小時，得到反應混合物。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之200mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)2.42g(0.0169mol)、甲
苯25mL、38%亞硝酸鈉水溶液27.24g(0.150mol)及水21g，將上述所得之反應混合物於25℃耗時2小時滴下至其中。於所得之反應混合物中添加甲苯25mL，將混合物於30℃攪拌10分鐘後，藉由過濾去除銅。將濾液分配於甲苯與水之後，將甲苯層分離。將所得之甲苯層以水25mL洗淨，得到3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由HPLC絕對校準曲線法進行分析。其結果係3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之產率為88%。此時，雜質的2,3-二硝基安息香酸甲酯之含有率為0.6%。
比較例7，係專利文獻7中作為實施例1所記載之例，原料係使用2-胺基-3-氯安息香酸甲酯。硝基化合物的產率僅為88%。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之300mL的四頸燒瓶中，添加2-胺基-3-氯安息香酸甲酯之35%異丁基甲基酮(MIBK)溶液106.1g(0.20mol)、水78.6mL。將混合物進行攪拌，同時耗費30分鐘滴下35%鹽酸47.90g(0.460mol)，再進行攪拌、同時冷卻至-5℃至0℃為止。將38%亞硝酸鈉水溶液39.9g(0.22mol)於-5℃至0℃耗時1小時滴下至其中，之後將反應混合物於-5℃至0℃攪拌1小時。將上述所得之混合物分配於MIBK層與水層之後，分離水層。所得之水層係供至示差掃描熱量測定及加速速度
熱量測定。
於具備攪拌器、回流冷卻器、溫度計及滴下漏斗之1000mL的四頸燒瓶中，添加氧化銅(I)9.7g(0.068mol)、水22.5mL、10%碳酸氫鈉水溶液168mL、甲苯174mL及38%亞硝酸鈉水溶液72.6g(0.40mol)，將上述所得之反應混合物的水層於0至10℃耗時2小時滴下至其中。將反應混合物於0至10℃攪拌1小時後，將沉澱物分濾。將所得之甲苯層以水40mL洗淨，得到3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之甲苯溶液。將所得之甲苯溶液藉由HPLC絕對校準曲線法進行分析。其結果係3-氯-2-硝基安息香酸甲酯之產率為74.3%。
發熱起始溫度：72.22℃、發熱量：171.65J/g
ADT24：2.5℃、於TR之TMR：25.6小時
使用鹽酸之比較例8中，產率為74%左右，結果係較使用硝酸的實施例3不良。進一步由發熱起始溫度(℃)、ADT24及於TR之TMR等熱指標來看，亦可明瞭結果係較使用硝酸的實施例3更差，而得知在安全性的改善方面也有限。
依據使用硝酸作為酸的本發明之方法，可提供一種更為安全且產率更高的通式(1)之硝基苯化合物
之製造方法。
本發明之方法可提供於經濟上、環境上皆優異，具有高工業利用價值，簡便且高安全性之有效率的通式(1)之硝基苯化合物之製造方法，而具有產業上之可利用性，其中，該通式(1)之硝基苯化合物係作為各種醫藥品、農藥等之化學製品的原料。
Claims (9)
- 一種通式(1)所示之硝基苯化合物之製造方法，其係包含下列步驟：(i)使通式(2)所示之苯胺化合物於亞硝酸的金屬鹽與硝酸存在下反應之步驟；以及(ii)使步驟(i)之產物或步驟(i)的反應混合物於亞硝酸的金屬鹽與銅化合物的存在下反應之步驟；
- 如申請專利範圍第1項所述之製造方法，其中，步驟(ii)係於水之存在下使之反應的步驟，相對於通式(2)所示之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用的水之總量為1.2至2.2L。
- 如申請專利範圍第2項所述之製造方法，其中，相對於通式(2)所示之化合物1莫耳，步驟(ii)所使用的水之總量為1.2至1.9L。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之製造方法，其中，R2、R3及R4係氫原子。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之製造方法，其中，R1為鹵原子，R5為鹵原子。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之製造方法，其中，R1為氯原子，R5為氯原子。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之製造方法，其中，R1為鹵原子，R5為C1至C4烷氧羰基。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之製造方法，其中，R1為氯原子，R5為C1至C4烷氧羰基。
- 如申請專利範圍第8項所述之製造方法，其中，R1為氯原子，R5為甲氧基羰基。
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