ES2258008T3 - Benzodiazepinas de accion rapida. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en la que: W es un átomo de H o un grupo alquilo de C1-C4 de cadena lineal o ramificada; X es un grupo CH2 o un grupo NH o un grupo NCH3; n es 1 ó 2; Y es un átomo de O, un grupo CH2; m es 0 ó 1, siempre que si X es un grupo CH2, n es 1 y m es 0, entonces R1 no es un grupo CH2CH3; R1 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C7 de cadena lineal, un grupo alquilo de C3-C7 de cadena ramificada, un grupo haloalquilo de C1-C4, un grupo cicloalquilo de C3-C7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroaralquilo; R2 es un grupo fenilo, un grupo 2-halofenilo o un grupo 2-piridilo, R3 es un átomo de H, un átomo de Cl, un átomo de Br, un átomo de F, un átomo de I, un grupo de CF3 o un grupo NO2; R4 y R5 forman conjuntamente un doble enlace en el anillo de diazepina y R6 representa el grupo NHR7, en el que R7 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo hidroxialquilo de C1-C4, un grupo bencilo o un grupo bencilo mono o disustituido independientemente con sustituyentes halógeno, grupos alquilo de C1-4-piridilo o grupos alquilo de C1-4-imidazolilo; o R4, R5 y R6 forman el grupo ¿CR8=U-V= en el que R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4 o un grupo hidroxialquilo de C1-3, U es un átomo de N o un grupo CR9 en el que R9 es un átomo de H, un grupo alquilo de C1- 4, un grupo hidroxialquilo de C1-3 o un grupo alcoxi de C1- 4, un grupo alquilo de C1-4, V es un átomo de N o un grupo CH; o sales farmacéuticamente aceptables y/o sus solvatos.
Description
Benzodiazepinas de acción rápida.
La presente invención se refiere a derivados de
la benzodiazepina, a composiciones farmacéuticas que los contienen
y a su uso en medicina. Más particularmente, la presente invención
se refiere a derivados de la benzodiazepina adecuados para fines
terapéuticos, que incluyen fines hipnótico-sedantes,
ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivos.
La amplia neurofarmacología obtenida de la clase
de compuestos derivados de la benzodiazepina generalmente se
atribuye a su enlace a un sitio en un complejo específico
receptor/canal de los iones cloruro conocido el receptor
GABA_{A}. El enlace al receptor de las benzodiazepinas potencia el
enlace del neurotransmisor inhibidor ácido
\gamma-aminobutírico (GABA) al complejo,
conduciendo de este modo a la inhibición de la función neuronal
normal. Además de los fines terapéuticos listados anteriormente, las
benzodiazepinas han sido ampliamente usadas para anestesiar,
particularmente como una premedicación o como un componente en la
inducción y/o el mantenimiento de la anestesia. Véase en general,
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, Octava Edición; Gilman, A.G.; Rall, T.W.; Nies,
A.S.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press: Nueva York, 1990; pp.
303-304, 346-358.
Las benzodiazepinas de más corta actuación que
pueden dar perfiles de recuperación más rápidos han sido el objeto
de recientes investigaciones clínicas (W. Hering et al.,
Anesthesiology 1996, 189, 85 (Suppl.); J. Dingemanse et
al., Br. J. Anaesth 1997, 79, 567-574).
Recientes registros de patentes también describen benzodiazepinas
de interés (documento WO 96/23790; documento WO 96/20941; patente de
EE.UU. 5.665.718). Otras publicaciones que describen las
benzodiazepinas incluyen E. Manghisi y A. Salimbemi, Boll.
Chim. Farm. 1974, 113, 642-644), W.A. Khan y
P. Singh, Org. Prep. Proc. Int. 1978, 10,
105-111 y J.B. Hester, Jr et al., J. Med.
Chem. 1980, 23, 643-647. En la práctica actual,
todas las benzodiazepines, tales como diazepam, lorazepam y
midazolam, sufren metabolismos mediante procesos dependientes del
hígado. Mediante estos mecanismos hepáticos pueden generarse
metabolitos activos, que con frecuencia se metabolizan mucho más
lentamente que el fármaco original, prolongando en efecto la
duración de la acción de muchas benzodiazepinas (T.M. Bauer et
al., Lancet 1995, 346, 145-7). La
sobresedación inadecuada se ha asociado con el uso de
benzodiazepinas (A. Shafer, Crit Care Med 1998, 26,
947-956), particularmente en el ICU, en el que las
benzodiazepinas, tales como midazolam, se usan frecuentemente. Sin
embargo, los compuestos derivados de la benzodiazepina de esta
invención difieren de las benzodiazepinas en la práctica clínica
actual.
Ahora, se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención que se describen en la fórmula (I) poseen
ciertas ventajas debido a su diseño estructural. Todas las
benzodiazepinas descritas mediante esta invención contienen un
resto tipo éster de ácido carboxílico y son inactivadas por las
esterasas no específicas de los tejidos. Se predice que un
mecanismo de eliminación independiente de los órganos es
característico de las benzodiazepinas de esta invención, dando un
perfil farmacodinámico más predecible y reproducible.
Los compuestos de la presente invención son
adecuados para fines terapéuticos, que incluyen fines
hipnótico-sedantes, ansiolíticos, relajantes
musculares y anticonvulsivos. Los compuestos de la presente
invención son agentes depresivos del sistema nervioso central de
corta actuación que son útiles para ser administrados
intravenosamente en los siguientes escenarios clínicos: sedación
preoperatoria, ansiolisis, y uso amnésico para casos
perioperatorios; la sedación en estado consciente durante
procedimientos cortos de diagnóstico, operatorios o endoscópicos;
como un componente para la inducción y mantenimiento de anestesia
general, antes y/o concomitante a la administración de otros
agentes anestésicos; sedación ICU.
La invención se define mediante las
reivindicaciones adjuntas a la misma.
En la presente memoria, la expresión "grupo
arilo", sola o en combinación, se define como un grupo
monocíclico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o
bicíclico, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo, que puede estar
sustituido o sin sustituir, por ejemplo, uno o más y, en particular,
uno a tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un
grupo alquilo de C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
ramificada, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}, un
grupo haloalquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo
hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino, y los grupos semejantes.
En la presente memoria, la expresión "grupo heteroarilo" se
define como un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que,
opcionalmente, puede llevar un anillo de benceno fundido y en el
que dicho grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros puede
estar sustituido o sin sustituir, por ejemplo, con uno o más y, en
particular, con uno a tres sustituyentes seleccionados de un átomo
de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} de
cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxi de
C_{1}-C_{4}, un grupo haloalquilo de
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxi, un grupo nitro,
un grupo amino, y los grupos semejantes. En la presente memoria, la
expresión "grupo alcoxi", sola o en combinación, se define para
que incluya un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que
está unido a través de un átomo de oxígeno a la subunidad molecular
madre. Grupos alcoxi ejemplo incluyen, pero no necesariamente se
limitan a, grupos metoxi, etoxi e isopropoxi. En la presente
memoria, la expresión "grupo aralquilo" se define como un grupo
alquilo, como se definió anteriormente, en el que uno de los átomos
de hidrógeno está reemplazado por un grupo arilo. En la presente
memoria, la expresión "grupo heteroaralquilo" se define como un
grupo alquilo, como se definió anteriormente, en el que uno de los
átomos de hidrógeno está reemplazado por un grupo heteroarilo.
Grupos alquilo de C_{1}-C_{4}
de cadena lineal o ramificada ejemplo incluyen, pero no
necesariamente se limitan a, los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo y n-butilo. Grupos alquilo de
C_{1}-C_{7} de cadena lineal ejemplo incluyen,
pero no necesariamente se limitan a, los grupos metilo, etilo,
propilo, n-butilo, n-hexilo y
n-heptilo. Grupos alquilo de
C_{3}-C_{7} de cadena ramificada ejemplo
incluyen, pero no necesariamente se limitan a, los grupos
isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo e isohexilo. Grupos cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} ejemplo incluyen, pero no
necesariamente se limitan a, los grupos ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Grupos haloalquilo de
C_{1}-C_{4} ejemplo incluyen, pero no
necesariamente se limitan a, los grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, isobutilo y n-butilo, independientemente
sustituidos con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo, flúor,
bromo y yodo.
Los expertos en la técnica reconocerán que en los
compuestos de fórmula (I) existe un estereocentro. Por consiguiente,
la presente invención incluye enantiómeros individuales de los
compuestos de fórmula (I) sustancialmente exentos del otro
enantiómero, así como en mezcla racémica o de otro tipo con el otro
enantiómero.
Se hace referencia a los siguientes
documentos:
D1: EP 0881235 A
DE2: WO 98/00405 A
D3: DATABASE CHEMABS [en línea], CHEMICAL
ABSTRACTS SERVICE, nº de acceso 124:232494 CA XP 002145751 & JP
07304755 A
D4: EP 0508798 A
D5: EP 0264797 A
D6: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, EE.UU.,
AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, vol. 64, nº 10, 14 de mayo 1999
(1999-05-14), páginas
3741-3744, XP 000825802.
D7: DATABASE CHEMABS [en línea], CHEMICAL
ABSTRACTS SERVICE, nº de acceso 129:275897 XP 002145752 & HELV.
CHIM. ACTA (1988), 81(8), 1567-1582.
D8: J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 2 (1988), (3),
547-559, XP 002145750.
D9: HETEROCYCL. CHEM. (1990), 27(3),
631-6.
D10: DATABASE CHEMABS [en línea], CHEMICAL
ABSTRACTS SERVICE, nº de acceso 82:156233 XP 002145754 & BOLL.
CHIM. FARM. (1974), 113 (12), 642-4.
D11: DATABASE CHEMABS [en línea], CHEMICAL
ABSTRACTS SERVICE, nº de acceso 80:105318 XP 002145755 & J.
CHEM. SOC., COMMUN. (1973), (19), 721-2.
D12: DATABASE CHEMABS [en línea], CHEMICAL
ABSTRACTS SERVICE, nº de acceso a la base de datos 79:137109 XP
002145756 & J. ORG. CHEM. (1973), 38(20),
3502-7.
D13: DATABASE CHEMABS [en línea], CHEMICAL
ABSTRACTS SERVICE, nº de acceso 73:64862 XP 002145757 & TAKEDA
KENKYUSHO OH (1970), 29(1), 134-4.
D14: EP 0122889 A.
D15: FR 2414043 A.
D16: CH 608234 A.
D17: FR 2231385 A.
D18: FR 2183716 A.
D19: EP 0100906 A.
D20: FR 2115365 A.
D21: FR 2034577 A.
La fórmula (I) cubre los compuestos en los que
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un enlace o R^{4}, R^{5},
R^{6} forman conjuntamente un anillo. Estos compuestos difieren de
los compuestos descritos en D1-D16 principalmente a
causa de los grupos R^{4}-R^{6}. D17 describe
1,5-benzodiazepinas, mientras que los compuestos
presentes son 1,4-benzodiazepinas. Los compuestos
descritos en D18-D21 carecen del presente grupo
(X)_{n}-(Y)_{m}COOR_{1}.
Los documentos D17-D21
representan los compuestos más próximos de la técnica anterior en
los que R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un enlace o R^{4},
R^{5}, R^{6} forman conjuntamente un anillo. Los compuestos
descritos en estos documentos difieren de los presentes compuestos
en que carecen de un sustituyente en posición 3 que contenga un
grupo tipo éster de ácido carboxílico (presente radical
(X)_{n}-(Y)_{m}COOR_{1}).
Cuando se usan en la presente memoria, los
símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y
ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía
científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American
Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. En
general, a menos que se advierta lo contrario, para designar
residuos aminoácidos que se suponen están en la configuración L se
usan abreviaciones estándar de una o tres letras. A menos que se
advierta lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron
de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.
Específicamente, en los ejemplos y a lo largo de la memoria
descriptiva pueden usarse las siguientes abreviaciones: g (gramos);
mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); \muL (microlitros);
atm (atmósferas); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenosa), Hz
(hercios); MHz (megahercios); mol (moles); mmol (milimoles); TA
(temperatura ambiente); min (minutos; h (horas); pf (punto de
fusión); TLC (cromatografía de capa fina); HPLC (cromatografía de
líquidos de alta presión); T_{r} (tiempo de retención); RP (fase
inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA
(trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido
trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido);
EtOAc (acetato de etilo); DME (1,2-dimetoxietano);
DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF
(N,N-dimetilformamida); DMPU
(N,N'-dimetilpropilenourea), (CDI
(1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformiato de
isobutilo); HOAC (ácido acético); HOSu
(N-hidroxisuccinimida); HOBT
(1-hidroxibenzotriazol); mCPBA (ácido
meta-cloroperbenzoico; EDC (hidrocloruro de
etilcarbodiimida); BOP (cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC
(9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC
(diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo);
atm (atmósfera); TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio); TMSE
(2-(trimetilsilil)etil); TMS (trimetilsililo), TIPS
(triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo);
DMAP (4-dimetilaminopiridina). Todas las referencias
a éter son a éter dietílico; salmuera se refiere a una disolución
acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas
las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). A menos que
se advierta lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo
en una atmósfera inerte a temperatura ambiente.
Los espectros ^{1}H-RMN se
registraron en un instrumento Varian VXR-300, uno
Varian Unity-300, uno Varian
Unity-400, o un instrumento General Electric
QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en
partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de
acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de
división describen multiplicidades aparentes y se designan como s
(singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete),
br (ancho).
Los espectros de masas (MS) de baja resolución se
registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA,
JOEL SX-102 o SCIEX-APIiii; los MS
de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro JOEL
SX-102A. Todos los espectros de masas se tomaron
con los métodos de ionización por electropulverización (ESI),
ionización química (CI), impacto electrónico (EI) o bombardeo con
átomos rápidos (FAB). Los espectros de infrarrojo (IR) se obtuvieron
con un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una
celda de NaCl de 1 mm. Las rotaciones se registraron con un
polarímetro Perkin-Elmer 241. Todas las reacciones
se monitorizaron por cromatografía de capa fina con placas de gel
de sílice de E. Merck de 0,25 mm (60F-254),
visualizadas con luz UV y una disolución etanólica al 5% de ácido
fosfomolíbdico o p-anisaldehído. La cromatografía
súbita en columna se realizó con gel de sílice (malla
230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se
obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer modelo 241. Los
puntos de fusión se determinaron usando un aparato
Mel-Temp II y están sin corregir.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por métodos conocidos en la técnica de la síntesis
orgánica como se pone de manifiesto en los siguientes esquemas de
síntesis. En todos los esquemas descritos más adelante, se entiende
bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se
emplean cuando sea necesario según los principios generales de la
química. Los grupos protectores se manipulan según métodos estándar
de síntesis orgánica (T.W. Green y P.G.M. Wuts (1991) Protecting
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estos
grupos se separan en una etapa conveniente de la síntesis de los
compuestos usando métodos que son fácilmente evidentes para los
expertos en la técnica. La selección de los procedimientos así como
de las condiciones de reacción y del orden de su ejecución será
consistente con la preparación de los compuestos de fórmula I. Los
expertos en la técnica reconocerán que en los compuestos de fórmula
I existe un estereocentro. Por consiguiente, la presente invención
incluye no sólo los compuestos racémicos sino tanto los posibles
estereoisómeros como también los enantiómeros individuales. Cuando
se desea un compuesto como un enantiómero único puede obtenerse por
síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o de
cualquier compuesto intermedio conveniente. La resolución del
producto final, de un compuesto intermedio o de un material de
partida puede efectuarse por cualquier método adecuado conocido en
la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic
Compounds de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander
(Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos de fórmula Ia (en la que X =
CH_{2}, R^{4} = H, R^{5} y R^{6} = O, p = 0) pueden
prepararse según la secuencia sintética mostrada en el esquema 1a y
que se detalla adicionalmente en la sección de ejemplos (vide
infra). Se copula una aminobenzofenona (A) apropiada con un
cloruro de aminoácido (B) adecuadamente protegido (por ejemplo,
FMOC) en un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo, para dar la
amida (C) (J. Org. Chem. 1986, 51,
3732-3734). Para esta condensación también puede
usarse una copulación mediada por una carbodiimida (tal como con
DCC o EDC). La separación mediada por una base del grupo protector
amina (por ejemplo, trietilamina, DCM) y la subsiguiente ciclación
(ácido acético, DCE) da (D), los cuales son compuestos de fórmula
Ia en la que R^{5} y R^{6} representan conjuntamente O para los
compuestos en los que R^{4} sea un sustituyente diferente de un
átomo de hidrógeno, el átomo de nitrógeno de la anilida puede
alquilarse por desprotonación con una base tal como NaH en un
disolvente adecuado (por ejemplo DMF), seguido por adición de un
agente alquilante tal como R^{4}, dando de este modo los
compuestos N-alquilados (E), que también están
representados por la fórmula (Ia).
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Esquema
1a
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Los derivados N4-óxido de los compuestos de
fórmula (I) (Z = O, p = 1) pueden prepararse a partir de los
compuestos de fórmula (1a), en la que p es cero, según la secuencia
sintética mostrada en el esquema 1b. Es fácilmente evidente para un
experto en la técnica que las benzodiazepinonas representadas por la
estructura (E) pueden oxidarse por tratamiento con mCPBA u otro
agente oxidante en un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM).
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Esquema
1b
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Los compuestos de fórmula Ia en la que X es un
grupo NH y p = 0 pueden prepararse a partir de la
3-aminobenzodiazepina F apropiada, la cual puede
prepararse fácilmente por métodos previamente descritos (R. G.
Sherril et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 730).
La
3-amino-1,4-benzodiazepina
así obtenida puede manipularse según la secuencia puesta de
manifiesto en el esquema 2 y detallada adicionalmente en la sección
de ejemplos (vide infra). La alquilación del compuesto
3-amino puede conseguirse por tratamiento con un
2-haloacetato (por ejemplo,
2-bromoacetato) o adición de un conjugado a un
éster insaturado apropiado (por ejemplo, acrilato de metilo), dando
los derivados G.
\newpage
Esquema
2
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Los compuestos de fórmula Ia (en la que
R^{5}R^{6} = O) pueden convertirse en sus correspondientes en
los que R^{5}R^{6} = S con el reactivo de Lawesson en tolueno o
en otro disolvente adecuado (J. Org. Chem. 1964, 29,
231-233).
Los compuestos de fórmula Ib pueden sintetizarse
como se muestra en el esquema 3 y se detalla adicionalmente en la
sección de ejemplos (vide infra). Así, la reacción de un
compuesto de fórmula (1a) en la que R^{4} es un átomo de
hidrógeno, R^{5}R^{6} = O y p es cero (D) con el reactivo de
Lawesson como se describió anteriormente da la tiolactama (H).
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Esquema
3
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La condensación de la tiolactama (H) con una
amina R^{7}NH_{2} en tetrahidrofurano da los compuestos
correspondientes de fórmula (1b). Alternativamente, los compuestos
de fórmula (1b) pueden prepararse por adición de una amina
R^{7}NH_{2} al iminofosfato (I) en THF, el cual se prepara por
reacción de un compuesto (D) con un cloruro de fosforilo apropiado,
preferiblemente el cloruro de bis-morfolinofosforilo
(Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41,
2720-2724; Ning et al., J. Org.
Chem. 1976, 41, 2724-2727).
En el esquema 4 se pone de manifiesto un método
de preparación de compuestos de fórmula 1c (U = CR^{9}; V = N) y
se detalla adicionalmente en la sección de ejemplos (vide
infra).
\newpage
Esquema
4
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Estos métodos son análogos a los descritos
(documentos WO 96/20941, WO 96/23790). La reacción entre la
tiolactama (H) o el iminofosfato (I) y un aminoalcohol
HOCH(R^{8})-CH(R^{9})NH_{2}
apropiado da el aducto (J). La oxidación de Swern (por ejemplo, en
DMSO, TFAA o (COCl)_{2}; TEA) del grupo hidroxilo da una
cetona o aldehído intermedio que sufre ciclodeshidratación,
espontáneamente o en condiciones ácidas apropiadas (por ejemplo,
ácido p-toluenosulfónico, DMF), para dar compuestos
de fórmula 1c (U = CR^{9}; V = N).
Como se pone de manifiesto en el esquema 5, la
reacción de (I) (J. Med. Chem. 1993, 36,
479-490; J. Med. Chem. 1993,
36, 1001-1006) con el anión del éster isonitrilo (K)
suministra como producto el imidazol (L); la subsiguiente
eliminación de la funcionalidad éster por métodos puestos de
manifiesto en los ejemplos (vide infra) da los compuestos de
fórmula 1c (U = N; V = CH).
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Esquema
5
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Un método alternativo para la preparación de
compuestos de fórmula 1c (en la que X es un grupo CH_{2}, n es 2,
m = 0, U = N; V = CH) se pone de manifiesto en el esquema 6 y se
detalla adicionalmente en la sección de ejemplos (vide
infra). La imidazobenzodiazepina (M) sin sustituir en la
posición C4 se trata con una base fuerte (preferiblemente
t-butóxido de potasio) y el anión se trata con un
agente aceptor de Michael adecuado, tal como acrilato de
t-butilo. El aducto tipo éster (N) resultante se
trata con un ácido fuerte (por ejemplo, TFA) para separar el grupo
t-butilo y el ácido carboxílico (O) se esterifica
para dar compuestos de fórmula (1c) mediante alquilación mediada por
bases con un haluro de alquilo.
\newpage
Esquema
6
También se han descrito métodos alternativos para
preparar estos compuestos (por ejemplo, J. Org. Chem.
1978, 43, 936-944).
Los compuestos de fórmula 1c (U = N; V = N)
pueden prepararse como se pone de manifiesto en el esquema 7 y se
detalla adicionalmente en la sección de ejemplos (vide
infra). La tiolactama (H) se convierte en su correspondiente
metiltioimidato (P), el cual sufre a continuación condensación y
ciclodeshidratación para dar la triazolobenzodiazepina deseada.
Esquema
7
La siguiente sección describe la preparación de
compuestos intermedios que pueden usarse en la síntesis de
compuestos de fórmula I. Pueden ser ejemplos en los que el material
de partida puede prepararse según los métodos puestos de manifiesto
en la síntesis de un compuesto intermedio. Para un experto en la
técnica debe ser fácilmente evidente cómo pueden aplicarse estos
métodos para que incluyan todos los compuestos de fórmula I.
La síntesis de
FMOC-Glu(OMe)-OH se llevó a
cabo como se describe en Int. J. Peptide Protein Res.
1989, 33, 353.
Compuesto intermedio
1
Se disolvió
FMOC-Glu(OMe)-OH (80 g, 0,21
mol) en CH_{2}Cl_{2} (523 mL). Se añadió DMF (1 mL) seguido por
adición gota a gota de cloruro de oxalilo (19 mL, 0,22 mol). La
disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se
concentró a vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 mL. A este
concentrado en agitación se añadieron hexanos por adición rápida
gota a gota. La suspensión resultante se agitó durante 30 min y se
filtró para dar el cloruro de ácido requerido como un sólido blanco
(83 g, 98%).
A una disolución a -40ºC de
n-butil-litio 2,5 M (400 mL, 1000
mmol, 4 eq) y éter dietílico (1 L) se añadió
2-bromopiridina (173,93 g, 1101 mmol, 4,4 eq) en
aproximadamente 30 min. La reacción se agitó durante 1 h a -40ºC y
a continuación se trató con ácido 5-bromoantranílico
(54,14 g, 250,6 mmol, 1 eq) en THF (1 L). La reacción se calentó a
0ºC y se agitó 2 h a 0ºC, a continuación se paró rápidamente con
clorotrimetilsilano (625 mL, 4924 mmol, 20 eq). La reacción se
agitó 30 min a temperatura ambiente, a continuación se enfrió a 0ºC
y se paró rápidamente con HCl 3N (625 mL). La capa acuosa se separó
y la capa orgánica se extrajo una vez con HCl 3N. Las capas acuosas
combinadas se neutralizaron con pelets de hidróxido de sodio sólido,
enfriando vía un baño de hielo. La mezcla resultante se extrajo con
éter dietílico (3 x 1 L). Las capas de éter combinadas se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar un
aceite negro, el cual se purificó subsiguientemente por
cromatografía súbita (1L de gel de sílice, acetato de etilo
20-30%/hexano) para dar el compuesto requerido como
un sólido marrón (62 g, 224 mmol, 89,3%).
Se añadió
terc-butil-litio (43,4 mL de una
disolución 1,7 M en pentano, 73,8 mmol) a una disolución de
N-BOC-4-cloroanilina
(7,00 g, 30,8 mmol) en THF (154 mL) a -78ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 15 min y a continuación se calentó a -20ºC y se
agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a
-78ºC, se trató con 2-piridinacarboxaldehído (2,92
mL, 30,8 mmol), se agitó durante 2 h, se trató con una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3} (aproximadamente 50 mL) y se calentó
a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y
el residuo se extrajo con EtOAc (1 x 500 mL). La fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 x 100
mL), H_{2}O (1 x 100 mL), una disolución acuosa saturada de NaCl
(1 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (150 mL), se trató
con MnO_{2} activado (58% en peso, 30,0 g, 200 mmol) y se agitó
durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho
de Celite usando CHCl_{3} (aproximadamente 100 mL) adicional y el
filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por
cromatografía súbita, elución con hexano-EtOAc 9:1,
dio 6,02 g (59%) del compuesto intermedio aminobenzofenona
BOC-protegido como una espuma.
Se agitó durante 4 h a temperatura ambiente una
disolución de la aminobenzofenona BOC-protegida
descrita anteriormente (5,93 g, 17,8 mmol) y HCl (18,0 mL de una
disolución 4 M en 1,4-dioxano, 71,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}, y a continuación se concentró a presión reducida.
El residuo se diluyó con EtOAc (aproximadamente 200 mL) y se trató
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta que cesó la
evolución de CO_{2}. Las capas se separaron y la fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 x 50 mL),
H_{2}O (1 x 50 mL), una disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 50
mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida
para dar 3,83 g (92%) del compuesto del título como un sólido amorfo
amarillo: ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8.68 (d, J = 4,6 Hz, 1H),
8,02 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59
(m, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (br s, 2H), 7,31 (dd, J =
9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H); ESIMS 233 (M+H), 107
(base).
Se calentó a 42ºC durante 5 h una disolución de
2-(2-aminobenzoil)piridina (1,29 g, 6,32
mmol, Syn. Comm. 1996, 26, 721-727) y
anhídrido trifluoroacético (1,10 mL, 7,79 mmol) en CHCl_{3} (35
mL). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el
residuo se disolvió en EtOAc (aproximadamente 250 mL), se lavó con
una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 mL), salmuera
(1 x 50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida para dar 1,91 g (99%) de la trifluoroacetanilida.
Se añadió una mezcla de KNO_{3} (905 mg, 8,96
mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (12 mL) a una mezcla de amida
(1,76 g, 5,97 mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (18 mL)
manteniendo la temperatura de reacción a \leq 16ºC con un baño de
hielo. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a
temperatura ambiente, se agitó 4 h y se vertió sobre hielo
(aproximadamente 150 g). La mezcla se neutralizó mediante la adición
lenta de una disolución acuosa de NaOH al 25% (aproximadamente 175
mL) manteniendo la temperatura a \leq 18ºC con un baño de hielo.
La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (1 x 100 mL), salmuera
(1 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión
reducida para dar un sólido. La purificación por cromatografía
súbita, elución con EtOAc 20%-hexano dio 1,19 g (59%) del compuesto
4-nitro-trifluoroacetanilida como un
sólido amarillo.
Una mezcla del nitro compuesto preparado como
anteriormente (1,14 g, 3,36 mmol), MeOH (33 mL) y H_{2}O (13 mL)
se trató con K_{2}CO_{3} (2,32 g, 16,8 mmol) y se calentó a
reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y el MeOH se separó a presión reducida. El residuo acuoso
se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con H_{2}O (1 x 100 mL), salmuera (1 x 100
mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida
para dar Int-4, con rendimiento cuantitativo, como
un sólido amarillo.
Se usó una mezcla de tiolactama (ejemplo
I-28, 400 mg, 1,03 mmol),
DL-1-amino-2-propanol
(0,64 mL, 620 mg, 8,24 mmol) y THF (5 mL) según el procedimiento
general puesto de manifiesto en el ejemplo 1b-1 en
la sección de ejemplos. El producto se purificó por cromatografía
súbita, elución con hexano-EtOAc 3:7, para dar 300
mg (68%) del compuesto del título como una mezcla de diastereómeros:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (m,
2H), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz,), 7,17 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,62 (m,
1H), 4,02 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,27 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,44
(m, 3H), 1,20 (m, 3H).
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon según el método puesto de manifiesto anteriormente:
76%: ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,36 (m, 3H), 7,15 (m, 4H), 5,21 (s, 1H), 3,65
(m, 6H), 3,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 3H), 1,24 (m,
3H).
58%: ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,42 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz,),
7,13 (m, 4H), 5,94 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,23 (br s, 1H), 3,97 (m,
1H), 3,83 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,68 (m, 5H), 3,28 (dd, 1H, J = 3,6,
10,4 Hz), 3,08 (br s, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,47 (m, 3H); MS (ES)
m/z 448 (M^{+}).
66%: ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,47 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 5,99
(br s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,53 (m, 2H),
3,30 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,50 (m, 3H); MS (CI) m/z 448
(M+H)^{+}.
Se calentó a reflujo durante 18 h una disolución
de tiona (ej. I-30, 255 mg, 0,68 mmol) y
DL-1-amino-2-propanol
(0,53 mL, 6,80 mmol) en THF (6 mL), se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó
con EtOAc (aproximadamente 50 mL), se lavó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (1 x 10 mL), H_{2}O (3 x 10 mL), una
disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 10 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
purificación por cromatografía súbita, elución con
hexano-acetona 3:1, dio 198 mg (70%) de la amidina
como una espuma; ESIMS 415 (M+H, base).
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon según el método puesto de manifiesto anteriormente:
36%; ESIMS 415 (M+H, base).
38%; MS (ESI) m/z 430 (M^{+}).
35%; MS (ESI) m/z 430 (M^{+}).
Condensado con
3-amino-2-butanol
(J. Org. Chem. 1977, 42, 3541) 56% (mezcla de
diastereómeros); ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,65 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18
(m, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (m, 3H),
3,32 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,24 (m, 3H), 1,11 (m,
3H); MS (ES) m/z 428 (M^{+}).
27%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz),
7,91 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8
Hz), 7,08 (m, 3H), 4,73 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,48 (m,
2H), 3,18 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,24 (m, 2H); MS (ESI) m/z
401 (M^{+}).
Se añadió una disolución de la lactama (Ej.
I-10, 7,31 g, 18,2 mmol) en THF (21 mL) a una
suspensión de NaH (870 mg de dispersión en aceite al 60%, 21,8
mmol) en THF (70 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante
30 min, y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió
(dimorfolino)fosforocloridato (6,48 g, 25,5 mmol) y se
permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente en 4,5
h, y la mezcla se filtró con THF adicional (aproximadamente 10 mL).
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla del
filtrado y
DL-1-amino-2-propanol
(2,80 mL, 36,4 mmol) y se concentró a presión reducida. El residuo
se diluyó con EtOAc (aproximadamente 250 mL), se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 x 75 mL), H_{2}O (2 x
75 mL), una disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 75 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
purificación por cromatografía súbita, elución con
EtOAc-MeOH 19:1, dio 3,06 g (37%) de
Int-15 como una espuma; ESIMS 459 (M+H, base).
Se disolvió la benzodiazepinona
I-1 (510 mg) en dioxano (6 mL) y se enfrió a 0ºC. A
ésta se añadieron 4 mL de disolución acuosa de LiOH 1 M. La mezcla
se agitó a 0ºC hasta que TLC indicó reacción finalizada. La mezcla
se acidificó con H_{3}PO_{4} 1 M y se extrajo con acetato de
etilo (3X). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
a presión reducida para dar Int-16 como un polvo
marrón (400 mg).
Se colocaron DMF (60 mL),
terc-butilisocianoacetato (0,69 mL, 4,5 mmol) e
iminofosfato (Int-19, 1,44 g, 2,82 mmol) en un
matraz seco en atmósfera de nitrógeno. El contenido se enfrió a 0ºC
y a continuación se trató con terc-butóxido de
potasio (0,532 g, 4,50 mmol). La disolución púrpura resultante se
agitó a 0ºC durante treinta minutos y a continuación se vertió en
un matraz que contenía 104 mL de una disolución de ácido acético al
5%. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos
se lavaron tres veces con agua. Las capas orgánicas se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía súbita a través de gel de
sílice para dar Int-17 (1,35 g, 2,70 mmol) con un
rendimiento de 95%. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 7,90
(s, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,44 (m, 1H),
7,20-7,26 (m, 2H), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,50
(dd, 1H, J = 6,7, 9,3 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,32-2,46
(m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,60 (s, 9H). MS
(ES^{+}) = 498 (10%, M^{+}), 520 (80%, M+22).
Se añadió la benzodiazepinona I-3
(1,25 g, 3,0 mmol) a una suspensión de NaH (3,3 mmol) en THF (10
mL). La disolución resultante se agitó durante 10 min y se añadió
bis-morfolinofosforocloridato (762 mg, 3,0 mmol;
Ning et al., J. Org. Chem. 1976, 41,
2720-2724). Después de 1 h se añadieron 100 mg
adicionales del cloruro de fosforilo. La mezcla se agitó durante 1
h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (elución gradual con
CH_{2}Cl_{2}:éter 4:1 y CH_{2}Cl_{2}:acetato de
etilo:metanol 8:1:1) para dar 1,3 g del iminofosfato
Int-18 como una espuma blanca.
El siguiente compuesto intermedio se preparó
según el método puesto de manifiesto anteriormente en
Int-18, usando el compuesto del ejemplo
I-1 como la benzodiazepinona de partida:
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Se calentó a reflujo durante 30 min una mezcla de
2-amino-5-cloro-2'-fluorobenzofenona
(24,9 g, 99,7 mmol), el cloruro de ácido (Int-1,
41,7 g, 104 mmol) y CHCl_{3} (100 mL) y a continuación se permitió
que se enfriara a temperatura ambiente. Se añadió éter (600 mL) que
provocó se formara un precipitado. La mezcla de reacción se enfrió
a 0ºC durante 15 min, y el sólido se recogió y se lavó con porciones
adicionales de éter. El sólido se secó a vacío para dar 55,4 g
(90%) de amida. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 8,70 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 7,62
(m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,17 (m, 1H),
5,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,48 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,24 (m, 1H),
3,68 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,14 (m, 1H).
Se agitó a 40ºC durante toda la noche una mezcla
de la amida (42 g, 68 mmol) y Et_{3}N (170 mL) en CH_{2}Cl_{2}
(170 mL). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
el residuo se secó a vacío durante 5 min para dar un aceite. A este
aceite se añadió HOAC (35 mL) y 1,2-dicloroetano
(665 mL) y la mezcla se agitó a 40ºC durante toda la noche. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se suspendió con gel de sílice y se
secó para dar un polvo que fluía libremente. El gel de sílice se
lavó con varias porciones de hexano, las cuales se desecharon, y a
continuación con varias porciones de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH
9:1. Los lavados de CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH se combinaron y
concentraron a presión reducida para dar un aceite. Se añadió éter
al aceite para dar un sólido blanco que se filtró, se lavó con
varias porciones adicionales de éter y se secó a vacío para dar 14 g
(55%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,94 (br s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m,
1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 7,06 (m, 1H), 3,67 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,51
(m, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento general puesto de manifiesto en el ejemplo
I-1. Cualquier modificación de los materiales o de
las condiciones de partida que se requiera para la síntesis de un
ejemplo particular será fácilmente evidente para un experto en la
técnica de síntesis orgánica. Por ejemplo, en la síntesis del
compuesto del ejemplo I-2 debe ser fácilmente
evidente que el cloruro de aminoácido requerido para la síntesis
deriva del ácido L-aspártico.
Los compuestos de los ejemplos
I-2, I-3, I-5 a
I-30 no están incluidos en el alcance de las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO)
\delta 11,0 (bs, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,7 (s, 3H). MS (ES+): 361
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,74 (bs, 1H), 7,61-7,43 (m, 3H), 3,67 (s,
3H), 2,70-2,49 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,08 (bs, 1H), 7,58-7,03 (m, 7H), 3,67 (s,
3H), 2,74-2,44 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,78 (bs, 1H), 5,04 (s, 2H),
3,55 (m, 1H).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO)
\delta 10,9 (bs, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,05 (t, 1H). MS (ES+): 437
(M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,04 (bs, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,66 (s, 3H). MS (ES): 391
(M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,05 (bs, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (m, 1H). MS (ES): 389
(M+1)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,59 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80
(comp, 2H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30
(comp, 5H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,75 (dd, J =
5,8, 4,0 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 7,1 Hz, 2H), 2,56 (m, 2H); ESIMS 456
(M+Na), 434 (M+H, base); Análisis calculado para
C_{24}H_{20}ClN_{3}O_{3}.0,25H_{2}O: C, 65,75; H, 4,71; N,
9,59. Encontrado: C, 65,65; H, 4,96; N, 9,19.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,09 (comp, 2H), 7,82 (ddd, J =
7,8, 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
2,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 3,76 (dd, J = 7,5, 5,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,67 (m, 2H),
2,56 (m, 2H); ESIMS 424 (M + Na), 402 (M+H, base).
38%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd,
J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,75
(dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,53 (m,
2H).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,0 (bs, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (s, 9H). MS (ES): 431
(M+1)^{+}.
Se añadió tetrafluoroborato de nitronio (4,85 mL
de una disolución 0,5 M en sulfolano, 2,43 mmol) a una disolución
de la benzodiazepina no sustituida en el anillo A (501 mg, 1,47
mmol) en CH_{3}CN (7,4 mL) a 0ºC. Se permitió que la mezcla de
reacción se calentara a temperatura ambiente durante toda la noche y
se paró rápidamente por adición de H_{2}O. La mezcla de reacción
se diluyó con EtOAc, se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida para dar un aceite. La purificación
por cromatografía súbita, elución con hexano-EtOAc
55:45, dio el producto en sulfolano. Este material se repartió
entre éter y H_{2}O, las capas se separaron y la capa acuosa se
extrajo con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con
H_{2}O (3x), salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,31 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,65-7,55 (m,
2H), 3,57 (s, 3H), 2,63-2,17 (m, 4H). MS (AP+)
calculado MH+ 386, encontrado 386; (AP-) calculado
[M-H]- 384, encontrado 384.
El ejemplo I-14 se preparó a
partir del correspondiente éster de metilo (ejemplo
I-11) usando el siguiente procedimiento de
transesterificación (Otera, J. et al. J. Org. Chem.
1991, 56, 5307): una mezcla del éster de metilo (1 eq.),
alcohol propílico (4-5 eq.) y óxido de
bis(dibutilcloroestaño) (0,1 eq.) en PhCH_{3} (0,1 M) se
calentó a reflujo hasta que se juzgó que la reacción había
finalizado por TLC. Se permitió que la mezcla de reacción se
enfriara a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
La purificación por cromatografía súbita, elución con
hexano-EtOAc, suministró el éster de propilo deseado
(90%). ESIMS 408 (M+Na, base), 386 (M+H); Análisis calculado para
C_{20}H_{20}ClN_{3}O_{3}: C, 62,26; H, 5,22; N, 10,89.
Encontrado: C, 62,00; H, 5,32; N, 10,69.
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento general puesto de manifiesto anteriormente en el
ejemplo I-14, usando como material de partida el
éster metílico apropiado.
66%; ESIMS 394 (M+Na, base), 372 (M+H); Análisis
calculado para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{3}.0,25H_{2}O: C,
60,64; H, 4,96; N, 11,17. Encontrado: C, 60,54; H, 5,01; N,
10,96.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,85 (bs, 1H), 8,57 (d, 2H), 5,13 (s, 2H).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,38 (bs, 1H), 4,05 (t, 2H), 1,37-1,32 (m,
2H), 0,89 (t, 3H). ESIMS 439 (M+Na), 417 (M+H, base).
91%; ESIMS 422 (M+Na, base), 400 (M+H); Análisis
calculado para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{3}: C, 63,08; H,
5,55; N, 10,51. Encontrado: C, 62,83; H, 5,59; N, 10,44.
88%; ESIMS 422 (M+Na, base), 400 (M+H); Análisis
calculado para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{3}: C, 63,08; H, 5,55;
N, 10,51. Encontrado: C, 62,82; H, 5,65; N, 10,36.
Preparado por esterificación de Fischer (etanol,
TFA) del correspondiente ácido carboxílico
(Int-16). ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,54 (bs, 1H), 4,2 (m, 3H), 1,3 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado por esterificación de Fischer
(2-propanol, H_{2}SO_{4} en concentración de
trazas) del correspondiente ácido carboxílico
(Int-16). ESIMS 403 (M+H, base).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió la benzodiazepina I-1
(308 mg, 0,82 mmol) a una suspensión de NaH en agitación (39 mg,
0,98 mmol) en DMF (8 mL). La mezcla resultante se calentó a 70ºC
durante 15 min, tiempo en el que se formó una disolución homogénea.
A esta disolución se añadió
2-cloroetil-dietilamina (270 mg, 1,6
mmol). La disolución resultante se agitó durante 30 min y se
repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La fase orgánica se lavó
con H_{2}O y una disolución acuosa saturada de NaCl, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol 95:5) dio el
compuesto deseado como un aceite amarillo (88%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
4,39-4,31 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 0,99 (t, 6H). ESIMS
(M+H, base).
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento general puesto de manifiesto anteriormente en el
ejemplo I-22. Cualquier modificación de los
materiales o de las condiciones de partida que se requiera para la
síntesis de un ejemplo particular será fácilmente evidente para un
experto en la técnica de síntesis orgánica.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 3,65 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 5,21-5,11 (dd, 2H), 4,14 (t, 1H), 3,41 (s,
3H).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 5,07 (s, 2H), 4,37-4,30 (m, 1H), 3,77 (m,
1H), 3,64 (m, 1H). ESIMS 550 (M+H, base).
Se añadieron la
3-amino-benzodiazepina (J. Med.
Chem. 1968, 11, 457; 0,15 g, 0,47 mmol) y DMF (4 mL) a un
matraz de fondo redondo y se enfriaron a 0ºC. Se añadió
trietilamina (0,07 mL, 0,05 g, 0,52 mmol) a la mezcla de reacción
seguido por adición gota a gota de bromoacetato de metilo (0,04 mL,
0,07 g, 0,47 mmol). Se permitió que la reacción se calentara a
temperatura ambiente en 4 h. Cuando se juzgó que la reacción había
finalizado, la mezcla se vertió en un embudo de decantación que
contenía acetato de etilo y agua. La capa orgánica se recogió y se
lavó con agua, salmuera acuosa saturada, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El
producto se aisló por cromatografía súbita usando acetato de
etilo/hexanos 4:1 como eluyente para dar el compuesto
I-26 como un sólido blanco (57%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 11,0 (s, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,29 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,98
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,41 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,22
(bs, 1H). MS (ES): 392 (M^{+}).
La
3-amino-benzodiazepina (J. Med.
Chem. 1968, 11, 457; 0,15 g, 0,47 mmol) y etanol (3 mL)
se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se añadió acrilato de
metilo (0,05 mL, 0,05 g, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 5 d a 20ºC. La mezcla de reacción se vertió en un
embudo de decantación que contenía acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se recogió y se lavó con agua, salmuera acuosa saturada, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión
reducida. El producto se aisló por cromatografía súbita usando
acetato de etilo/hexanos 4:1 como eluyente para dar el compuesto
I-27 como un sólido blanco (12%).
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,88 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,49 (m,
4H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,23 (s,
1H), 3,54 (s, 3H), 3,09 (bs, 1H), 2,86 (bs, 2H), 2,60 (m, 1H). MS
(ES): 406 (M^{+}).
Se calentó a 100ºC una suspensión de la
benzodiazepinona (Ejemplo I-1, 16,95 g, 45,32 mmol),
el reactivo de Lawesson (21,97 g, 54,32 mmol) y PhCH_{3} (200
mL). Después de 30 min, la reacción se tornó homogénea, se juzgó
que había finalizado y se permitió que enfriara a temperatura
ambiente lo que provocó que se formara un precipitado. Se añadió
éter (400 mL), que provocó se formara un precipitado adicional, y la
mezcla se filtró. Al filtrado se añadió gel de sílice y esta mezcla
se concentró a presión reducida para dar un polvo que fluía
libremente. El gel de sílice se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un
aceite amarillo viscoso. Al aceite se añadió éter para precipitar un
sólido amarillo pálido que se filtró, se lavó con varias porciones
adicionales de éter y se secó a vacío para dar 11,47 g (65%) de
I-28 como un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 10,1 (br
s, 1H), 7,60 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,19
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,69
(s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,68 (m, 3H).
El siguiente ejemplo se preparó según el
procedimiento puesto de manifiesto anteriormente en el ejemplo
I-28:
MS (ES): 408 (M+1)^{+}.
Se calentó a reflujo durante 2 h una mezcla de la
benzodiazepinona del ej. I-11 (1,00 g, 2,80 mmol) y
el reactivo de Lawesson (1,13 g, 2,80 mmol) en PhCH_{3} (19 mL),
se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó inmediatamente por cromatografía súbita,
elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 50:1, para dar 260 mg (25%) de
tiona como una espuma; ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,58 (s, 1H), 8,55 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,65 (dd, J =
8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 6,4, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (comp, 2H),
3,83 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (m, 4H).
Se disolvió la benzodiazepinona del ej.
I-1 (374 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 mL). A
ésta se añadió mCPBA (393 mg, 2,3 mmol) en una porción. La mezcla se
agitó durante 18 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se lavó
con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó inmediatamente por cromatografía
súbita, elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5, para dar 289 mg del
N-óxido como un sólido blanco (74%). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,02 (br s, 1H), 4,50 (m, 1H). ESIMS
413 (M+Na, base).
Los compuestos de fórmula (1b) pueden prepararse
a partir de la correspondiente tiolactama de fórmula (1a), en la
que R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5}, R^{6} = S, por los
siguientes métodos generales.
Procedimiento general
I
La tiolactama, la amina apropiada
(5-20 mmol/mmol de tiolactama) y tetrahidrofurano
(THF, 2-10 mL/mmol de tiolactama) o
1,4-dioxano (dioxano, 2-10 mL/mmol
de tiolactama) se combinaron y se calentó a 50ºC (THF) o 95ºC
(dioxano) durante 2-72 h. Cuando, por TLC, se juzgó
que la reacción había finalizado, se permitió que la mezcla de
reacción enfriara a temperatura ambiente. Los disolventes se
separaron a vacío y, en algunos casos, el residuo se sometió
directamente a cromatografía sobre gel de sílice para dar la amidina
deseada. En otros casos, el residuo restante se disolvió en un
disolvente apropiado (por ejemplo, EtOAc) y el producto se lavó con
H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4} o CaSO_{4}), se filtró y
los disolventes se separaron de nuevo a presión reducida y el
residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar la
amidina deseada de fórmula Ib.
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento general anterior. Cualquier modificación de los
materiales o de las condiciones de partida que se requiera para la
síntesis de un ejemplo particular será fácilmente evidente para un
experto en la técnica de síntesis orgánica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,43-7,05 (m, 7H), 5,20 (bs, 1H), 3,68 (s,
3H), 2,87 (d, 3H), 2,51-2,30 (m, 3H). MS (ESI)
m/z 388 (M+H)^{+}, base.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,82 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,97 (m, 1H),
7,80 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (s,
3H), 2,84-2,36 (m, 4H). MS (AP+) m/z 371
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
23%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,52-7,06 (m, 7H), 5,00 (bs,
1H), 3,70 (s, 3H), 3,52-3,22 (m, 3H), 2,80 (m, 1H),
2,57-2,33 (m, 3H), 1,21 (t, 3H).
32%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,46-7,08 (m, 12H), 5,26 (bs,
1H), 4,68 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,80
(m, 1H), 2,52-2,31 (m, 3H). MS (ESI) m/z 464
(M+H)^{+}, base.
66%; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 8,50 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H,
J = 8,7, 2,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11 (m,
3H), 5,60 (br s, 1H), 4,60 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,30
(dd, 1H, J = 10,3, 3,1 Hz), 2,83 (m, 1H), 2,50 (m, 3H). MS (CI): 465
(M+H)^{+}.
70%; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 8,52 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,46 (m, 3H),
7,27-7,10 (m, 6H), 5,28 (br s, 1H), 3,72 (br m,
5H), 3,28 (dd, 1H, J = 9,9, 3,9 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 7,05 Hz), 2,70
(m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,32 (m, 1H). MS (CI): 479
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
84%; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,45 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,8, 2,2
Hz), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 5,16 (br s, 1H), 3,74 (s, 3H),
3,30 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (t,
6H, J = 7,0 Hz). MS (ES): 429 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
68%; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m,
2H), 6,82.
\vskip1.000000\baselineskip
66%; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 7,47 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz),
7,17 (m, 2H), 6,03 (br s, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,51 (m,
1H), 3,39 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,48 (m, 3H). MS (CI): 418
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,3 g del iminofosfato
Int-18 en THF (10 mL) y se trataron con
CH_{3}NH_{2} (6 mL de una disolución 2 M en THF, 12 mmol).
Después de 3 horas, la mezcla se filtró y se concentró para dar un
aceite. La trituración con éter diisopropílico:hexanos dio
Ib-10 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,50-7,06 (m, 7H), 5,15 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,95
(d, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,53-2,31 (m, 3H).
Procedimiento general
I
Se equipó un matraz de fondo redondo con una
barra de agitación y se hizo fluir N_{2} por el mismo. Al matraz
se añadieron CH_{2}Cl_{2} (5-15 mL/mmol de
alcohol), dimetilsulfóxido seco (DMSO, 3-4 mL/mmol
de alcohol) y la disolución se enfrió a -78ºC por medio de un baño
de hielo seco/acetona. Se añadió cloruro de oxalilo
(2-3 mmol/mmol de alcohol) gota a gota a la
disolución de DMSO, teniendo cuidado de mantener la temperatura de
reacción por debajo de -50ºC. Cuando se finalizó la adición, se
permitió que la disolución resultante se mantuviera en agitación a
-78ºC durante 30 min. El alcohol se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(2-3 mL/mmol de alcohol) y se añadió cuidadosamente
a -78ºC a la disolución de DMSO. Se permitió que la mezcla
resultante se mantuviera en agitación a -78ºC durante 2 h. Se
añadió trietilamina (5-11 mL/mmol de alcohol) y se
permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente.
Cuando se juzgó que la reacción había finalizado, la mezcla se
vertió en un embudo de decantación que contenía agua y
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se recogió y se lavó con agua,
salmuera acuosa saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y los disolventes se separaron a presión reducida para dar el
producto deseado el cual, en la mayoría de los casos, se usó sin
purificación adicional. Si se consideró necesario, el producto se
purificó adicionalmente por cromatografía súbita en gel de
sílice.
Procedimiento general
II
Se añadió DMSO anhidro (3-4
mmol/mmol de alcohol) a CH_{2}Cl_{2} (5-15
mL/mmol de alcohol) y la disolución se enfrió a -78ºC. Se añadió
anhídrido trifluoroacético (2-3 mmol/mmol de
alcohol) gota a gota a la disolución de DMSO, teniendo cuidado de
mantener la temperatura de reacción por debajo de -50ºC. Cuando se
finalizó la adición, la disolución resultante se agitó a -78ºC
durante 30 min. Se añadió cuidadosamente a la disolución de DMSO a
-78ºC una disolución del alcohol en CH_{2}Cl_{2}
(2-3 mL/mmol de alcohol). Se permitió que la mezcla
de reacción se mantuviera en agitación a -78ºC durante 2 h, tiempo
después del cual se permitió que calentara hasta -35ºC durante 5
min y de nuevo se enfrió a -78ºC. Se añadió Et_{3}N
(5-10 mmol/mmol de alcohol) y se continuó la
agitación a -78ºC durante 30 min, tiempo después del cual se
permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la
temperatura ambiente. Cuando se juzgó que la reacción había
finalizado, la mezcla se vertió en un embudo de decantación que
contenía H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y las capas se separaron. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y los disolventes se separaron a presión reducida para
dar el producto deseado el cual, en la mayoría de los casos, se usó
sin purificación adicional. Si se consideró necesario, el producto
se purificó adicionalmente por cromatografía súbita en gel de
sílice.
Se usó una mezcla de alcohol (ejemplo
Ib-9, 200 mg, 0,48 mmol), DMSO (0,12 mL, 130 mg,
1,70 mmol), anhídrido trifluoroacético (0,12 mL, 180 mg, 0,84
mmol), CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y Et_{3}N (0,77 mL, 560 mg, 5,52
mmol) según el procedimiento general II. El producto se purificó por
cromatografía súbita, elución con hexano-EtOAc 1:1,
parea dar 70 mg (35%) de Ic-1 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (m,
2H), 7,49 (m, 3H), 7,27 (m, 3H), 7,06 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 4,13 (m,
1H), 3,70 (s, 3H), 2,86 (m, 4H); MS (ES) m/z 398
(M+H)^{+}.
Se usó una mezcla de alcohol
(Int-5, 160 mg, 0,37 mmol), DMSO (90 \muL, 0,10 g,
1,30 mmol), anhídrido trifluoroacético (90 \muL, 0,14 g, 0,65
mmol), CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y Et_{3}N (0,60 mL, 0,43 g, 4,26
mmol) según el procedimiento general II. La cetona resultante se
cerró para dar el imidazol durante la purificación por cromatografía
súbita, elución con hexano-EtOAc 3:1, para dar 50
mg (36%) de Ic-2 como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,64 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz),
7,31 (m, 4H), 6,99 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 6,88 (s, 1H), 3,98 (m, 1H),
3,64 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412
(M+H)^{+}.
Se usó una mezcla de alcohol
(Int-6, 250 mg, 0,57 mmol), DMSO (0,14 mL, 160 mg,
2,00 mmol), anhídrido trifluoroacético (0,14 mL, 210 mg, 1,00
mmol), CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y Et_{3}N (0,92 mL, 670 mg, 6,60
mmol) según el procedimiento general II. El producto se purificó
por cromatografía súbita, elución con hexano-EtOAc
3:7, para dar 50 mg (22%) de Ic-3 como un sólido
amarillo pálido. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,59 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 2,2, 8,6 Hz),
7,41 (q, 2H, J = 5,2, 13,6 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,21 (m,
1H), 7,07 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79
(m, 4H), 2,27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412
(M+H)^{+}.
Se agitó durante 4-6 h una mezcla
de diol (Int-7, 2,01 g, 4,49 mmol), TIPSCl (1,15 mL,
1,04 g, 5,39 mmol), Et_{3}N (0,69 mL, 500 mg, 4,94 mmol) y DMAP
(60 mg, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL). Cuando se juzgó que
la reacción había finalizado, la mezcla de reacción se vertió sobre
EtOAc, se lavó con H_{2}O (2x), salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El
producto se aisló por cromatografía súbita, elución con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (gradiente 100:0-98:2) para
dar 1,25 g (46%) del silil éter como un aceite naranja:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,42 (m,
2H), 7,34 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,13 (m, 4H), 6,03 (bs, 1H),
4,02 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,77 (m,
1H), 2,47 (m, 3H), 1,02 (m, 21H); MS (ESI) m/z 604
(M^{+}).
Se usó una mezcla del silil éter (1,25 g, 2,07
mmol), DMSO (0,59 mL, 650 mg, 8,28 mmol), (COCl)_{2} (0,36
mL, 530 mg, 4,14 mmol), CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y Et_{3}N (3,20
mL, 2,30 g, 22,77 mmol) según el procedimiento general I. El
producto se purificó por cromatografía súbita, elución usando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (gradiente 100:0-95:5) para
dar 1,05 g (87%) del imidazol-silil éter como un
aceite naranja: MS (ESI) m/z 584 (M^{+}). Se agitó durante
1 h una mezcla de este silil éter (1,05 g, 1,79 mmol) y TBAF (2,05
mL de una disolución 1,0 M en THF, 2,05 mmol) en THF (20 mL). Cuando
se juzgó que la reacción había finalizado, la mezcla se vertió
sobre EtOAc, se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El
aceite amarillo resultante se trató con pentano para dar 500 mg
(72%) de Ic-4 como un sólido amarillo:
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,76 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (m, 2H),7,29 (m, 2H), 7,17
(t, 1H, J = 9,6 Hz), 5,02 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,56
(s, 3H), 2,61 (m, 4H); MS (ESI) m/z 427 (M^{+}).
Una mezcla de diol (Int-8, 360
mg, 0,80 mmol), DMF (4 mL), CH_{2}Cl_{2} (2 mL), Et_{3}N (0,2
mL, 150 mg, 1,43 mmol) y DMAP (10 mg, 0,12 mmol) se enfrió a 0ºC y
se añadió en una porción cloruro TBS-Cl (190 mg,
1,27 mmol) como sólido. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre EtOAc, se lavó con
H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida para dar 340 mg (75%) del monosilil éter
(hidroxilo primario) como una espuma amarilla: MS (CI) m/z
562 (M+H)^{+}. El silil éter (340 mg, 0,60 mmol), DMSO
(0,17 mL, 190 mg, 2,39 mmol), anhídrido trifluoroacético (0,17 mL,
250 mg, 1,20 mmol), CH_{2}Cl_{2} (8 mL) y Et_{3}N (0,95 mL,
690 mg, 6,82 mmol) se usaron según el procedimiento general II. El
producto se purificó por cromatografía súbita, elución con
hexano:EtOAc 1:1, para dar 140 mg (41%) de la cetona como un sólido
blanco: MS (CI) m/z 560 (M+H)^{+}. Una mezcla de
esta cetona (130 mg, 0,232 mmol), DMF (4 mL) y ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (30 mg, 0,14 mmol) se
calentó a 80ºC durante 4 h, tiempo después del cual se juzgó que la
reacción había finalizado y se permitió que enfriara a temperatura
ambiente. La mezcla se vertió sobre EtOAc, se lavó con H_{2}O,
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión
reducida. El producto se purificó por cromatografía súbita, elución
con CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5, para dar 70 mg (74%) de
Ic-5 como un sólido blanco:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (s,
1H), 7,04 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 4,90 (dd, 1H, J = 13,5, 3,6 Hz),
4,49 (dd, 1H, J = 13,3, 7,7 Hz), 4,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,83
(m, 4H), 1,81 (m, 1H). Análisis calculado para
C_{22}H_{19}ClFN_{3}O_{3}: C, 61,76; H, 4,48; N, 9,82.
Encontrado: C, 61,85; H, 4,56; N, 9,73.
Se usó una mezcla de alcohol
(Int-14, 402 mg, 1,06 mmol), DMSO (0,30 mL, 330 mg,
4,24 mmol), (COCl)_{2} (0,18 mL, 270 mg, 2,12 mmol),
CH_{2}Cl_{2} (7 mL) y Et_{3}N (1,60 mL, 1,20 g, 11,66 mmol)
según el procedimiento general I. El producto se aisló por
cromatografía súbita, elución usando hexano-acetona
2:1, para dar 140 mg (35%) de Ic-6 como un sólido
amarillo pálido. ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz),
8,10 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,82 (m, 3H),
7,52 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,18 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,64 (s, 3H),
2,71 (m, 4H).
Los siguientes ejemplos se prepararon según el
procedimiento general II puesto de manifiesto anteriormente en el
ejemplo Ic-6:
49%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,79 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56
(dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (comp,
2HG), 6,86 (9s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,79 (m, 4H), 2,34
(s, 3H); ESIMS 395 (M+H, base); análisis calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{4}O_{2}.0,5MeOH: C, 62,85; H, 5,15; N,
13,64. Encontrado: C, 62,99; H, 4,98; N, 13,54.
Se añadió una disolución de la
C7-bromo-benzodiazepina del ej.
I-10 (7,31 g, 18,2 mmol) en THF (21 mL) a una
suspensión de NaH (870 mg de dispersión en aceite al 60%, 21,8 mmol)
en THF (70 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min,
y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió
bis-morfolinofosforocloridato (6,48 g, 25,5 mmol),
se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente en
4,5 h y la mezcla se filtró con THF adicional (aproximadamente 10
mL). Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla del
filtrado y
DL-1-amino-2-propanol
(2,80 mL, 36,4 mmol) y se concentró a presión reducida. El residuo
se diluyó con EtOAc (aproximadamente 250 mL), se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 x 75 mL), H2O (2 x 75
mL), disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 75 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
purificación por cromatografía súbita, elución con
EtOAc-MeOH 19:1, dio 3,06 g (37%) del aducto como
una espuma; ESIMS 459 (M+H, base).
Se agitó a -78ºC durante 30 min una mezcla de
DMSO (1,88 mL, 26,6 mmol) y cloruro de oxalilo (1,16 mL, 13,3 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (40 mL). Se añadió una disolución del alcohol
preparado anteriormente (3,05 g, 6,64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (26
mL). La mezcla de reacción se calentó a -15ºC y se agitó 1 h, se
enfrió a -78ºC, se trató con Et_{3}N (5,55 mL, 39,9 mmol), y se
permitió que se calentara a temperatura ambiente en 3 h. La mezcla
se diluyó con EtOAc (aproximadamente 500 mL), se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 x 100 mL), H_{2}O (1
x 100 mL), disolución acuosa saturada de NaCl (1 x 100 mL), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar una
espuma. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de
esta espuma y una cantidad catalítica de ácido
p-toluenosulfónico, se neutralizó mediante la
adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se
diluyó con EtOAc (aproximadamente 500 mL). Las capas se separaron y
la fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (1 x 100 mL), H_{2}O (2 x 100 mL), disolución acuosa
saturada de NaCl (1 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía
súbita, elución con EtOAc-MeOH 19:1, dio 2,56 g
(88%) de Ic-8 como una espuma;
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57 (d,
J = 4,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,7, 6,2
Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
7,34 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s,
1H), 4,05 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (comp, 4H), 2,34 (s, 3H);
ESIMS 461 (M+Na, base), 439 (M+H); análisis calculado para
C_{21}H_{19}BrN_{4}O_{2}.0,25H_{2}O: C, 58,63; H, 4,43;
N, 12,62. Encontrado: C, 56,88; H, 4,43; N, 12,33.
El ejemplo 1c-8 se formuló en un
vehículo acuoso en una concentración de 10 mg/mL. Por consiguiente,
10 mg de compuesto (y 9 mg de NaCl) se disolvieron en 0,63 mL de
HCl 0,1 N. Lentamente y mientras se agitaba, se añadieron 0,37 mL
de NaOH 0,1 N. Dependiendo de la dosis que se administre se hacen
ajustes del volumen de la dosis.
El siguiente ejemplo se preparó según el
procedimiento general I puesto de manifiesto anteriormente en el
ejemplo Ic-8:
49%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H),
7,43 (comp, 2H), 7,33 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,08
(m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 2,26 (s, 3H); ESIMS 395 (M+H,
base); análisis calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{4}O_{2}.0,5MeOH: C, 62,85; H, 5,15; N,
13,64. Encontrado: C, 62,96; H, 5,13; N, 13,33.
El siguiente ejemplo se preparó según el
procedimiento puesto de manifiesto en el ejemplo
Ic-4:
51%; ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz),
8,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,78 (m, 2H),
7,67 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,16 (m,
1H), 3,64 (s, 3H), 2,70 (m, 4H); MS (ESI) m/z 410
(M)^{+}.
El siguiente ejemplo se preparó según el
procedimiento puesto de manifiesto en el ejemplo
Ic-5:
45%; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,54 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60 (dd,
1H, J = 9, 2,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,34 (m, 1H), 7,12
(s, 1H), 4,79 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,10
(m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,80 (m, 4H). MS (ES) m/z 410
(M)^{+}.
Se usó una mezcla de alcohol
(Int-13, 620 mg, 1,43 mmol), DMSO (0,40 mL, 5,64
mmol), anhídrido trifluoroacético (0,40 mL, 2,83 mmol), Et_{3}N
(2,00 mL, 14,4 mmol) y CH_{2}Cl_{2} según el procedimiento
general II. La cetona intermedia se usó sin purificación. Una
mezcla de la cetona y ácido p-toluenosulfónico (80
mg, 0,42 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 80ºC durante 30 min.
Después que se juzgó que la reacción había finalizado se permitió
que enfriara a temperatura ambiente y se vertió sobre EtOAc, se lavó
con H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. El producto se purificó por
cromatografía súbita, elución con hexano:acetona 2:1, para dar 210
mg (41%) de Ic-3 como un sólido marrón:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (d,
1H, J = 4,8 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,78 (m, 1H), 7,55 (dd,
1H, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,66
(s, 3H), 2,80 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ESI):
m/z 408 (M^{+}).
A una disolución de la tiolactama del ej.
1-29 (203 mg, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL)
se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (74 mg, 0,8 mmol). La
disolución se agitó durante 1 h y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50
mL). La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La cromatografía súbita (hexanos:acetato de etilo 4:1)
dio 112 mg del metiltioimidato como una espuma blanca.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,46 (s,
3H). MS (ESI): m/z 421 (M+H^{+}, base).
Se calentó a 100ºC durante 16 h una disolución
del metiltioimidato (174 mg, 0,4 mmol) y
acético-hidrazida (31 mg, 0,4 mmol) en DCE (1 mL).
La mezcla marrón oscura se evaporó y el residuo se sometió a
cromatografía (elución en gradiente con CH_{2}Cl_{2}:éter 3:2 a
CH_{2}Cl_{2}:éter con metanol al 2% 3:2) para dar, tras la
trituración con éter diisopropílico, 49 mg de Ic-14
como un polvo marrón. ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,25 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS
(ESI): m/z 429 (M+H^{+}, base).
El siguiente ejemplo se preparó según el
procedimiento puesto de manifiesto en el ejemplo
Ic-14:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 4,21 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). MS (AP^{+}):
m/z 429 (M+Na^{+}, base).
El ejemplo 1c-16 se preparó
usando el catalizador de Otera, alcohol
sec-butílico, y el éster de metilo
1c-15, según el procedimiento puesto de manifiesto
en el ejemplo I-14.
96%; ^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,22 (m, 1H), 3,83 (d, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,88
(m, 1H), 0,88 (d, 6H).
En un matraz de fondo redondo se disolvió
Int-17 (0,84 g, 1,69 mmol) en cloruro de metileno
(10 mL). A ésta se añadió ácido trifluoroacético (8,00 mL) y la
disolución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se tomó
en una disolución de carbonato de sodio 0,5 M. La capa acuosa se
lavó dos veces con cloroformo y una vez con éter dietílico (para
romper cualquier emulsión se usó la filtración a través de Celite).
A continuación, la capa acuosa se ajustó a pH 4,5 usando ácido
fosfórico 1 M. La capa acuosa se extrajo a continuación con acetato
de etilo y cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
para dar el ácido carboxílico (0,47 g, 1,06 mmol) que se disolvió en
1,2,4-triclorobenceno y se calentó a reflujo (214ºC)
durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
cargó sobre un lecho de gel de sílice. El lecho se eluyó con
cloroformo y a continuación el producto se eluyó con metanol al 3%
en cloroformo para dar Ic-17 (0,35 g, 0,88 mmol).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,05 (br s, 1H),
7,52-7,6 (m, 3H), 7,4-7,46 (m, 1H),
7,27 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
7,0-7,19 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H, J = 3,6, 5,2 Hz),
3,69 (s, 3H), 2,74-2,84 (m, 1H),
2,62-2,73 (m, 2H), 2,50-2,60 (m,
1H). MS (ES+) = 398 (100%, M^{+}).
Se añadió acrilato de butilo (45 mL) a una
disolución agitada de 3,25 g (10 mmol) de midazolam en 20 mL de THF.
La disolución se enfrió a -15ºC y se añadieron en 10 min 20 mL de
una disolución 1,0 M de t-butóxido de potasio en
t-butanol. La mezcla se agitó durante 1 h a -10ºC, y
a continuación se diluyó con 500 mL de éter. La disolución se lavó
con salmuera 3 veces, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó usando
cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de
etilo (1:1)), dando 2,55 g del éster. (56%)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
7,7-6,9 (m, 8H), 3,95 (dd, J = 4,7, 9,0, 1H),
2,7-2,4 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). MS:
454 (M+1, ES+).
Se añadió THF (100 mL) a una disolución agitada
de 2,42 g (5,3 mmol) del éster de t-butilo en
cloruro de metileno (100 mL). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2
h, y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en cloroformo (300 mL) y a continuación el disolvente se
evaporó. Se añadieron al residuo 50 mL de DMF, 10 g de carbonato de
potasio y 1,5 g de yoduro de metilo, y a continuación la reacción se
agitó a 20ºC durante 90 min. La mezcla se diluyó con 300 mL de
éter, se extrajo cinco veces con 200 mL de agua, y la fase orgánica
se secó con sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. Se añadieron al residuo 10 mL de éter, y la disolución se
agitó a 0ºC durante 30 min. El polvo blanco se filtró a vacío para
obtener 1,07 g de rac-Ic-18. (49%)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60 (m, 2H),
7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,00 (t, J = 10, 1H), 6,90 (s, 1H),
4,03 (dd, J = 4,8, 9,0, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,8-2,4
(m, 4H), 2,54 (s, 3H). MS: 412 (M+1, ES+).
La separación de los enantiómeros de
rac-Ic-18 puede realizarse por
cromatografía quiral preparativa (columna Daicel AD 5 x 50 cm, 20
micrómetros; IPA 20%/hexano, 50-80 mL/min, UV 270
nM). Los dos enantiómeros tienen las siguientes propiedades
ópticas: (+)-Ic-18 t_{ret}: 13,5
min, [\alpha]_{D} = +13,3 (THF, c = 25 mg/mL);
(-)-Ic-18 t_{ret}: 21,8 min,
[\alpha]_{D} = -13,2 (THF, c = 29 mg/mL).
Al iminifosfato Int-19 (15 g) se
añadieron 50 mL de una disolución 1 M en THF de
DL-serinol, éster terc-butílico
(preparado según Meyers et al. J. Org. Chem.
1993, 58, 3568). Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se
añadieron 2 equivalentes adicionales de aminoalcohol. Se calentó a
reflujo durante 1,5 h y a continuación se realizó un tratamiento
extractivo acuoso estándar (DCM). La cromatografía súbita
(hexanos:acetona, 3:1) dio 7,7 g (62%) de la amidina intermedia. La
amidina se convirtió en el compuesto del ejemplo
Ic-19 usando el procedimiento general I, seguido
por una etapa de ciclodeshidratación con TsOH/DMF como se describió
en el ejemplo Ic-5. ^{1}H-RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,50 (dd, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,66 (s,
3H), 1,29 (s, 9H). MS (ES): 484 (M+1)^{+}.
Cuando se usan en medicina, las sales de un
compuesto de la invención deben ser farmacéuticamente aceptables,
pero para preparar la base libre correspondiente o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse convenientemente sales
farmacéuticamente inaceptables. Tales sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, las preparadas a partir
de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fórmico, ácido malónico,
ácido succínico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido
naftaleno-2-sulfónico, ácido
sulfámico, ácido etanosulfónico y ácido bencenosulfónico.
Por otra parte, aunque es posible que los
compuestos de la invención se administren como los compuestos
químicos activos solos, preferiblemente se presentan con un
vehículo aceptable en forma de una formulación farmacéutica. Desde
luego, el vehículo tiene que ser aceptable en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la formulación y no tiene
que ser dañino para el recipiente. Por consiguiente, la presente
invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente en la
presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma
de una formulación farmacéutica. Las formulaciones incluyen las
adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal (por
ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea,
intramuscular, intradérmica o intravenosa). Se prefiere presentar
los compuestos de la presente invención en forma de una formulación
farmacéutica para la administración parenteral, por ejemplo, por
inyección intravenosa o intramuscular de una disolución. Cuando la
formulación farmacéutica es para administración parenteral, la
formulación puede ser una disolución acuosa o no acuosa o una mezcla
de líquidos, la cual puede contener agentes bacteriostáticos,
agentes antioxidantes, agentes amortiguadores del pH u otros
aditivos farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones preferidas
de compuestos de fórmula (I) de la presente invención son mediante
un medio ácido acuoso de pH 2-4 ó mediante el uso de
una disolución acuosa de una ciclodextrina. Las ciclodextrinas que
pueden usarse para estas formulaciones son los derivados
sulfobutiléter (SBE) aniónicamente cargados de
\beta-CD, específicamente
SBE7-\beta-CD, comercializada por
CyDex, Inc. (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier
Systems, 14(1), 1-104 (1997)) con el
nombre comercial Captisol, o las hidroxipropil-CD.
El método de formulación preferido (es decir, disolución
amortiguadora del pH ácida, o basado en CD) puede depender de las
propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, solubilidad acuosa,
pK_{a}, etc.) de un compuesto particular. Alternativamente, los
compuestos pueden presentarse como sólidos liofilizados para
reconstituir con agua (para inyección) o disoluciones salinas o de
dextrosa. Normalmente, tales formulaciones se presentan en formas de
dosificación unitarias tales como ampollas o dispositivos
desechables para inyectar. También pueden presentarse en formas de
múltiples dosis tales como una botella a partir de la cual puede
extraerse la dosis apropiada. Todas tales formulaciones deben ser
estériles.
Por consiguiente, la presente invención también
proporciona un método para producir la sedación o la hipnosis de un
mamífero, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad
sedante o hipnótica efectiva de un compuesto de la presente
invención como se definió anteriormente en la presente memoria. La
presente invención también proporciona un método para inducir
ansiolisis en un mamífero, el cual comprende administrar al mamífero
una cantidad ansiolítica efectiva de un compuesto de la presente
invención como se definió anteriormente en la presente memoria. La
presente invención también proporciona un método para inducir
relajación muscular en un mamífero, el cual comprende administrar
al mamífero una cantidad relajante muscular efectiva de un compuesto
de la presente invención como se definió anteriormente en la
presente memoria. La presente invención también proporciona un
método para tratar las convulsiones en un mamífero, el cual
comprende administrar al mamífero una cantidad anticonvulsiva
efectiva de un compuesto de la presente invención como se definió
anteriormente en la presente memoria.
La presente invención también proporciona el uso
de una cantidad sedante o hipnótica de un compuesto de la presente
invención como se definió anteriormente en la presente memoria, en
la fabricación de un medicamento para producir sedación o hipnosis
en un mamífero, incluyendo un ser humano. La presente invención
también proporciona el uso de una cantidad ansiolítica de un
compuesto de la presente invención como se definió anteriormente en
la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para
producir ansiolisis en un mamífero, incluyendo un ser humano. La
presente invención también proporciona el uso de una cantidad
relajante muscular de un compuesto de la presente invención como se
definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de
un medicamento para producir relajación muscular en un mamífero,
incluyendo un ser humano. La presente invención también proporciona
el uso de una cantidad anticonvulsiva de un compuesto de la presente
invención como se definió anteriormente en la presente memoria, en
la fabricación de un medicamento para tratar las convulsiones en un
mamífero, incluyendo un ser humano.
La administración intravenosa puede tomar la
forma de una inyección en bolo o, más apropiadamente, de una
infusión continua. La dosificación de cada sujeto puede variar; sin
embargo, una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de los
compuestos de la presente invención para obtener sedación o hipnosis
en mamíferos sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal, y más
particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, basándose lo
anterior en el peso del compuesto que es el ingrediente activo. Una
cantidad o dosificación intravenosa adecuada de los compuestos de
la presente invención para obtener ansiolisis en mamíferos sería de
0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal, y más particularmente, de 0,02 a
0,5 mg/kg de peso corporal, basándose lo anterior en el peso del
compuesto que es el ingrediente activo. Una cantidad o dosificación
intravenosa adecuada de los compuestos de la presente invención
para obtener relajación en mamíferos sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de
peso corporal, y más particularmente, de 0,02 a 0,5 mg/kg de peso
corporal, basándose lo anterior en el peso del compuesto que es el
ingrediente activo. Una cantidad o dosificación intravenosa adecuada
de los compuestos de la presente invención para tratar convulsiones
en mamíferos sería de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal, y más
particularmente, de 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, basándose lo
anterior en el peso del compuesto que es el ingrediente activo.
Así, una preparación farmacéutica parenteral para
la administración a seres humanos contendrá preferiblemente de 0,1
a 20 mg/mL de un compuesto de la presente invención en disolución o
múltiples dosis de la misma para viales de múltiples dosis.
Los compuestos de la presente invención presentan
importantes y medibles respuestas farmacológicas. Los compuestos
descritos mediante esta invención se enlazan con alta afinidad al
sitio de las benzodiazepinas en el complejo del receptor GABA_{A}
("receptor de las benzodiazepinas"). La afinidad del enlace se
midió mediante el uso del siguiente ensayo de enlace de
radioligandos de las benzodiazepinas.
Tejidos: se prepararon homogeneizados de
membranas de cerebro de ratas macho Sprague Dawley (cerebro completo
menos cerebelo), corteza de cerebro de cerdo pelón hembra de
Yucatán y corteza de cerebro de ser humano hembra, según los
métodos descritos por Marangos & Martinos (Molecular
Pharmacology 20:16-21, 1981). El donante humano fue
un caucasiano hembra de 72 años que murió de aneurisma
cardiopulmonar agudo. Todos los tejidos se obtuvieron de y los
homogeneizados de membrana fueron preparados por Analytical
Biological Services (ABI, Wilmington, DE). Los homogeneizados se
congelaron, se almacenaron a menos 80ºC y se descongelaron
inmediatamente antes de su uso en los ensayos de enlace a
radioligandos.
Materiales: se obtuvo
^{3}H-flunitrazepam (NET-567) de
New England Nuclear, Boston, MA. Se preparó
2'-clorodiazepam en Glaxo Wellcome, RTP, EE.UU. Se
obtuvo Tris HCl de GibcoBRL y se obtuvo cloruro de sodio de J.T.
Baker. El líquido de centelleo Microscint-20 y las
placas de 96 pocillos Unifilter se compraron en Packard Instruments.
El midazolam y el clordiazepóxido se compraron en Sigma Chemicals.
Flumazenil fue un regalo de Hoffman LaRoche.
Condiciones de ensayo: los compuestos de
ensayo se prepararon en DMSO 100% en una concentración de
25-50 mM. Los compuestos se diluyeron en una
disolución amortiguadora de ensayo tal que el primer pocillo
contenía 100 \muM (concentración final). Se prepararon once
diluciones de 3 veces en serie en la disolución amortiguadora del pH
para completar una curva concentración - respuesta de 12 puntos para
cada compuesto a ensayar. Cada concentración se ensayó por
triplicado y los compuestos de interés se ensayaron en al menos 3
ocasiones separadas. La concentración final de DMSO en cada pocillo
no excedió de 0,4%. El enlace no específico se definió en presencia
de 2'-clorodiazepam 10 \muM (Ki = 0,5 nM). Las
concentraciones finales de ^{3}H-flunitrazepam
fueron 2 nM, 2 nM y 2,5 nM para los ensayos en ratas, cerdos pelones
y seres humanos, respectivamente. Las concentraciones entre los
tejidos diferían ligeramente de modo que se optimizó la relación
señal a ruido y se usó la concentración más baja posible. Con cada
ejecución de ensayo se realizaron como testigos curvas concentración
- respuesta de midazolam, clordiazepóxido o flumazenil. El
radioligando, los compuestos y los homogeneizados de membranas se
incubaron durante 90 minutos a 4ºC en una disolución amortiguadora
de pH que consistía en Tris HCl 50 mM, pH 7,4, que contenía NaCl
150 mM. Todos los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos en
un volumen total de ensayo de 200 \muL. Las concentraciones de
proteínas fueron 12, 9 y 15 microgramos/pocillo para las
preparaciones de rata, cerdo y ser humano, respectivamente. La
reacción se terminó por filtración rápida (Packard
Filtermate-196) a través de placas filtrantes GF/B
de 96 pocillos (Packard nº 6005177). Los filtros se lavaron 8 veces
con 200 \muL/pocillo con Tris 50 mM, pH 7,4 (\sim 1,6 mL
totales) enfriado en hielo. Después de secar, a cada pocillo se
añadieron 20 \muL de Microscint y las placas se sellaron. Se
realizó el recuento de las placas usando un contador de centelleo de
placas de microtitulación Packard TopCount.
Análisis de los datos: los datos se
analizaron, se ajustaron a una única ecuación y se calcularon los
valores IC_{50} usando la herramienta informática Excel Addin
Robosage (Glaxo Wellcome Research Information Resources). Los
valores de Ki se calcularon usando la ecuación de Cheng y Prusoff
(Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973). Los
valores de Kd de ^{3}H-flunitrazepam usados en los
cálculos de Ki se determinaron para cada tejido en experimentos de
enlace de saturación.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ejemplo nº | Ki (nM) |
| 1-1 | ++++ |
| 1-2 | +++ |
| 1-3 | ++++ |
| 1-4 | ++ |
| 1-5 | ++++ |
| 1-6 | ++ |
| 1-7 | ++++ |
| 1-8 | ++++ |
| 1-9 | ++ |
| 1-10 | +++ |
| 1-11 | ++ |
| 1-12 | ++ |
| 1-13 | ++++ |
| 1-14 | ++ |
| 1-15 | ++ |
| 1-16 | ++++ |
| 1-17 | ++ |
| 1-18 | ++ |
| 1-19 | ++ |
| 1-20 | ++++ |
| Ejemplo nº | Ki (nM) |
| 1-21 | ++++ |
| 1-22 | ++ |
| 1-23 | ++++ |
| 1-24 | +++ |
| 1-25 | +++ |
| 1-26 | +++ |
| 1-27 | ++++ |
| 1-31 | +++ |
| 1b-1 | +++ |
| 1b-2 | + |
| 1b-3 | ++ |
| 1b-4 | ++ |
| 1b-5 | + |
| 1b-6 | ++ |
| 1b-7 | + |
| 1b-8 | ++ |
| 1b-9 | ++ |
| 1b-10 | ++++ |
| 1c-1 | ++++ |
| 1c-2 | ++++ |
| 1c-3 | ++++ |
| 1c-4 | ++++ |
| 1c-5 | ++++ |
| 1c-6 | +++ |
| 1c-7 | +++ |
| 1c-8 | ++++ |
| 1c-9 | ++++ |
| 1c-10 | +++ |
| 1c-11 | ++ |
| 1c-12 | ++ |
| Ejemplo nº | Ki (nM) |
| 1c-13 | ++ |
| 1c-14 | ++++ |
| 1c-15 | ++++ |
| 1c-16 | ++++ |
| 1c-17 | ++ |
| 1c-18 | ++++ |
| 1c-19 | ++++ |
El enlace de alta afinidad de un ligando al
receptor de las benzodiazepinas no caracteriza la eficacia
intrínseca (agonista completo, agonista inverso, antagonista) de un
ligando de los receptores de las benzodiazepinas. La eficacia
intrínseca de un compuesto se evaluó por su capacidad de provocar
pérdida del reflejo de enderezamiento (LRR) en ratas, un efecto
asociado con el agonismo completo de las benzodiazepinas.
Método: los sujetos para estos estudios
fueron ratas Wistar macho, que aproximadamente pesaban
250-350 gramos. Para evaluar la pérdida del reflejo
de enderezamiento (LRR), los animales fueron colocados en
recipientes de plástico que limitaban sus movimientos y se les
administró los compuestos de ensayo intravenosamente vía la vena de
la cola. Los sujetos se sacaron inmediatamente del recipiente
limitante de movimientos y se registró el tiempo de inicio de la
pérdida del reflejo de enderezamiento. La LRR se definió como la
pérdida de la capacidad del animal para enderezarse por sí mismo
cuando era colocado en posición supina. En este modelo se
identificaba a un compuesto como inactivo si no se observaba LRR
dentro de los 5 minutos posteriores a la inyección. Los compuestos
que producían LRR se evaluaron mediante tres medidas: 1) tiempo de
inicio de LRR (como se describió anteriormente); 2) tiempo para
recuperarse de la LRR. Un animal cumple este criterio cuando es
capaz de enderezarse por sí mismo tres veces consecutivas después
de la pérdida de su reflejo de enderezamiento; 3) tiempo de
recuperación total. La recuperación total se midió mediante la
capacidad del animal de andar sin ataxia así como por su capacidad
para estirarse por sí mismo tres veces consecutivas cuando se le
suspende de un alambre horizontal. Los compuestos que producen
pérdida del reflejo de enderezamiento en una dosis en el intervalo
de 10-100 mg/kg incluyen los siguientes: ejemplos
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 17, 23 de los compuestos de fórmula Ia,
ejemplos 1 y 10 de los compuestos de fórmula Ib y ejemplos 1, 2, 3,
6, 7, 8, 10, 14, 15, 17, 18 de los compuestos de fórmula Ic.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W es un átomo de H o un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada;
X es un grupo CH_{2} o un grupo NH o un grupo
NCH_{3}; n es 1 ó 2;
Y es un átomo de O, un grupo CH_{2}; m es 0 ó
1, siempre que si X es un grupo CH_{2}, n es 1 y m es 0, entonces
R^{1} no es un grupo CH_{2}CH_{3};
R^{1} es un átomo de H, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{7} de cadena lineal, un grupo alquilo
de C_{3}-C_{7} de cadena ramificada, un grupo
haloalquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo
cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, un grupo arilo,
un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo
heteroaralquilo;
R^{2} es un grupo fenilo, un grupo
2-halofenilo o un grupo
2-piridilo,
R^{3} es un átomo de H, un átomo de Cl, un
átomo de Br, un átomo de F, un átomo de I, un grupo de CF_{3} o un
grupo NO_{2};
R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un doble
enlace en el anillo de diazepina y R^{6} representa el grupo
NHR^{7}, en el que R^{7} es un átomo de H, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4}, un grupo hidroxialquilo de
C_{1}-C_{4}, un grupo bencilo o un grupo bencilo
mono o disustituido independientemente con sustituyentes halógeno,
grupos alquilo de C_{1-4}-piridilo
o grupos alquilo de
C_{1-4}-imidazolilo;
o R^{4}, R^{5} y R^{6} forman el grupo
-CR^{8}=U-V= en el que R^{8} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4} o un grupo
hidroxialquilo de C_{1-3}, U es un átomo de N o un
grupo CR^{9} en el que R^{9} es un átomo de H, un grupo alquilo
de C_{1-4}, un grupo hidroxialquilo de
C_{1-3} o un grupo alcoxi de
C_{1-4}, un grupo alquilo de
C_{1-4}, V es un átomo de N o un grupo CH; o
sales farmacéuticamente aceptables y/o sus
solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un doble enlace en el
anillo de diazepina, y R^{6} es el grupo NHR^{7}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n es 1, Y es un
grupo CH_{2}, m es 1, R^{1} es un grupo CH_{3}, R^{2} es un
grupo 2-fluorofenilo, un grupo
2-clorofenilo o un grupo
2-piridilo, R^{3} es un átomo de Cl o un átomo de
Br y R^{7} es un grupo CH_{3}, un grupo CH_{2}CH_{3}, un
grupo bencilo, un grupo 4-piridilmetilo, un grupo
4-piridiletilo, un grupo
CH(CH_{3})_{2}, un grupo
4-imidazoliletilo o un grupo CH_{2}CH_{2}OH.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que en cada compuesto W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n
es 1, Y es un grupo CH_{2}, m es 1, R^{1} es un grupo CH_{3},
y en el que para cada compuesto R^{2}, R^{3} y R^{7} son como
sigue:
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que en cada compuesto W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n
es 1, Y es un grupo CH_{2}, m es 1, R^{1} es un grupo CH_{3},
R^{2} es un grupo 2-fluorofenilo, R^{3} es un
átomo de cloro o un átomo de bromo y R^{7} es un grupo metilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n es 1, Y es un
grupo CH_{2}, m es 1, R^{1} es un grupo CH_{3}, R^{2} es un
grupo 2-fluorofenilo, R^{3} es un átomo de Cl y
R^{7} es un grupo CH_{3}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{4}, R^{5} y R^{6} forman conjuntamente el grupo
-C(R^{8})=U-V=.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que:
W es un átomo de H;
X es un grupo CH_{2}, n es 1;
Y es un grupo CH_{2}, m es 1;
R^{1} es un grupo CH_{3} o un grupo
CH_{2}CH(CH_{3})_{2};
R^{2} es un grupo
2-fluorofenilo, un grupo
2-clorofenilo o un grupo
2-piridilo;
R^{3} es un átomo de Cl o un átomo de Br;
R^{8} es un átomo de H, un grupo CH_{3} o un
grupo CH_{2}OH;
R^{9} es un átomo de H, un grupo CH_{3}, un
grupo CH_{2}OH o un grupo
CH_{2}O-t-butilo;
U es un grupo CR^{9} o un átomo de N; y
V es un átomo de N o un grupo CH.
9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que:
W es un átomo de H;
X es un grupo CH_{2}, n es 1;
Y es un grupo CH_{2}, m es 1;
R^{1} es un grupo CH_{3} o un grupo
CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, siempre que cuando R^{1}
sea un grupo CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, X sea un
grupo CH_{2}, n sea 1, R^{2} sea un grupo
2-fluorofenilo, R^{3} sea un átomo de Cl, R^{8}
sea un grupo CH_{3}, U sea un átomo de N y V sea un átomo de
N;
R^{2} es un grupo
2-fluorofenilo, un grupo
2-clorofenilo o un grupo
2-piridilo;
R^{3} es un átomo de Cl o un átomo de Br;
R^{8} es un átomo de H, un grupo CH_{3} o un
grupo CH_{2}OH;
R^{9} es un átomo de H, un grupo CH_{3}, un
grupo CH_{2}OH o un grupo
CH_{2}O-t-butilo;
U es un grupo CR^{9} o un átomo de N; y
V es un átomo de N o un grupo CH.
10. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que en cada compuesto W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n
es 1, Y es un grupo CH_{2}, m es 1, y en el que para cada
compuesto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, U y V son como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
11. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que en cada compuesto W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n
es 1, Y es un grupo CH_{2}, m es 1, y en el que para cada
compuesto R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, U y V son como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que W es un átomo de H, X es un grupo CH_{2}, n es 1, Y es un
grupo CH_{2}, m es 1, R^{1} es un grupo CH_{3}, R^{2} es un
grupo 2-piridilo, R^{3} es un átomo de Br,
R^{8} es un grupo CH_{3}, U es un grupo CH y V es un átomo de
N.
13. Una formulación farmacéutica, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de
un compuesto según la reivindicación 1.
14. Una formulación farmacéutica, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de
un compuesto según la reivindicación 2.
15. Una formulación farmacéutica, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de
un compuesto según la reivindicación 7.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para producir
sedación o hipnosis, inducir ansiolisis, inducir relajación
muscular o tratar las convulsiones.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para producir
sedación o hipnosis, inducir ansiolisis, inducir relajación
muscular o tratar las convulsiones.
18. El uso de un compuesto según la
reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para producir
sedación o hipnosis, inducir ansiolisis, inducir relajación
muscular o tratar las convulsiones.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (1c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que W es un átomo de H, X es
un grupo CH_{2}, n es 2, y m es cero, procedimiento que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(M)
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{8} son como se definieron en la reivindicación 1, con una base
fuerte, y en el que el anión resultante del tratamiento con dicha
base fuerte se trata con un aceptor de Michael adecuado y en el que
el aducto éster resultante del tratamiento con dicho aceptor de
Michael, un compuesto de fórmula
(N)
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{8} son como se definieron en la reivindicación 1, se hace
reaccionar con un ácido fuerte y el ácido carboxílico resultante de
fórmula
(O)
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{8} son como se definieron en la reivindicación 1, se
esterifica, por alquilación mediada por una base, con un haluro de
alquilo (R^{1} haluro) para dar el correspondiente compuesto de
fórmula
(1c).
20.
3-[(3S)-7-Cloro-5-(2-fluorofenil)-2-(metilamino)-3H-1,4-benzodiazepin-3-il]propanoato
de metilo o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
21.
3-[(4S)-8-Bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]propanoato
de metilo o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
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