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PATENTANSPRÜCHE
I. Verfahren zur Herstellung von Lithiumsalzen der 1,4 Benzodiazepine der Formel
EMI1.1
wonn R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro gruppe, und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie in Formel I aufweist, und R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einem
Lithiumalkoholat umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Lithiumäthylat in Äthanol durchführt.
3. Verfahren hach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsmedium mit 1 Mol Äthanol auskristallisiert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsmedium mit 2 Mol Äthanol auskristallisiert.
5. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Trocknen im Vakuum über Phosphorpentoxid von Äthanol befreit wird.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung des Dilithiumsalzes des 7-Chlor-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carboxy-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepins.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung des Dilithiumsalzes des 7-Chlor-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorphenyl) 3-carboxy-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepins.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung des Dilithiumsalzes des 7-Nitro-2,2-dihydroxy-5- (2'-chlorphenyl)- 3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benwdiazepins.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung des Dilithiumsalzes des 7-Nitro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carb oxy-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepins.
10. Lithiumsalze von 1,4-Diazepinen der Formel I, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Lithiumsalzen von 1,4-Benzodiazepinen der Formel
EMI1.3
wonn R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro gruppe, und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.4
worin Rt und R2 die obige Bedeutung aufweisen und Rs ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Lithiumalkoholat, z. B. Lithiummethylat, -äthylat, -butylat, -propylat oder -amylat im entsprechenden Alkohol, vorzugsweise mit Lithiumäthylat in äthanol, umsetzt. Die Umsetzung wird mit Vorteil in wasserfreiem Medium, vorzugsweise einem absoluten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in einer geschlossenen Apparatur unter Stickstoff durchgeführt, um den Kontakt mit Kohlenstoffdioxid und dadurch die Desaktivierung des Lithiumalkoholates zu vermeiden.
Die besten Resultate erhält man mit einer verdünnten äthanolischen Lösung von Lithiumäthylat, welche zirka 20 o/o vom letzten enthält. Die Reaktion führt man zweckmässig bei Zimmertemperatur unter intensivem Rühren aus. Das entstandene Produkt fällt langsam aus der Reaktionslösung in Form eines hellgelben kristallinen Pulvers aus, welches schwach ausgeprägte hygroskopische Eigenschaften äussert.
Das erhaltene Produkt enthält 1 Mol Äthanol, welches während des Auskristallisierens gebunden wird. Erst beim Trocknen und Erhitzen im Hochvakuum über Phosphorpentoxid erhält man ein Produkt, das nur noch Spuren von Äthanol enthält. Beide Produkte sind therapeutisch wirksam, so dass eine Abspaltung des Alkohols nicht unbedingt erforderlich ist. Arbeitet man in einem Alkohol mit über 3 Kohlenstoffatomen, so findet keine Bindung von Alkohol während des Kristallierens statt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich neue, bisher nicht beschriebene Lithiumsalze von 1,4-Benzodiazepinen herstellen. Unter anderem wurden auf diese Weise erhalten: Dilithiumsalz des 7-Chlor-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3 carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepins (CRC 2010), Di
lithiumsalz des 7-Chlor-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorophenyl) -3 - carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepins (CRC 2011), Dilithiumsalz des 7-Nitro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlorphenyl)-3 carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepins (CRC 2012), und Dilithiumsalz des 7-Nitro-2,2-dihydroxy-5 -phenyl3-carboxy- 2,3-dihydroxy-1H-1,4-benzodiazepins (CRC 2013).
Es ist bekannt, dass manche 1,4-Benzodiazepine als Transquillizers, Sedativa oder Hypnotica wirken. Bisher konnte jedoch kein 1,4-Benzodiazepin mit Erfolg in der Therapie von manisch-depressiven Zuständen verwendet werden. Hingegen ist schon lange bekannt (J. M. Bavis und W. E. Williams, Ann.
Rev. Pharmacol. 1, 285 [1971]), dass anorganische Lithiumsalze ausgeprägte thimoleptische und timereptische Eigenschaften besitzen, so dass diese Salze in der Therapie von depressiven Psychosen, wie auch in der Prophylaxe ihrer Rezidiva mit Erfolg verwendet werden können (I. N. Mikalenko und L. Nubler, Zhurn. Neuripatol. und Psyhiat. 1972, 752; siehe auch R. F. Prien, E. M. Colfey und G. J. Klett, Dis. Nerv. Syst., 32, 521 [1971]). Deswegen ordnet auch die moderne Pharmakologie diese anorganischen Lithiumsalze neben den neuesten Psychopharmaka aus der Gruppe von 1,4-Benzodiazepinen an (G. Kuschinsky und H. Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1970, Seiten 177 bis 179). Die Therapie mit anorganischen Lithiumsalzen allein ist jedoch bei längerem Gebrauch für die Patienten gefährlich.
Es ist bekannt, dass die tägliche Anfangsdosis (Tempierdosen) von 1 g pro Tag und höher manche toxische Nebeneffekte verursachen können.
Um diese nachträglichen Erscheinungen bei der früheren Therapie zu vermeiden, wurden nun organische Salze des Lithiums hergestellt und besonders mit einigen 1,4-Benzodiazepinen, wobei einerseits höhere Aktivität der Lithiumionen, andererseits neue Eigenschaften der 1,4-Benzodiazepine erzielt wurden.
Um die vorliegende Erfindung besser verständlich zu machen, sind die pharmakologischen Resultate für die neuen Verbindungen im Vergleich mit bekannten Tranquillizers aus der Gruppe der 1,4-Benzodiazepine in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Als bekannte Standardsubstanzen wurden Chlorazepat, Diazepam, Nitrazepam, Chlordiazepoxid, N Desmethyldiazepam und besonders 7-Brom-(2'-pyridyl)-2,3dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (Bromazepam), wegen ihrer in neuerer Zeit immer stärker verbreiteten Anwendung in der Therapie von pseudo-physiologischen Erkrankungen, ausgewählt.
Aus den erhaltenen Resultaten ist ersichtlich, dass die neuen Verbindungen eine höhere Wirkung als die entsprechenden Kaliumsalze ausüben und gemäss spezifischer Teste besitzen die einzelnen neuen Lithiumsalze voneinander verschiedene Wirkungsprofile, was grosse Möglichkeiten für die spezielle Anwendung als Sedativa (CRC 2011), Hypnotika (CRC 2013) und Antiepileptika (CRC 2010 und 2012) bietet.
Tabelle
Test an der Kampftest Verhalten Metrazol- Elektroschock an Mäusen geneigten mit Mäusen von Katzen test
Fläche (Mäuse) MED MED ED50 EDso mg/kg LDso Verbindung ED50 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mini. maxi. mg/kg Chlorazepat 100 25 0,2 1,4 7 70 740 Diazempan exp. 38 13 0,7 2,0 7 70 750 Diazempan lit. 30 10 0,2 1,4 6,4 64 720 Desmethyldiazepam 75 20 1,0 3,0 29 266 700 Oxazepam exp. 240 50 1,5 1,6 40,5 220 4000 Oxazepam lit. 225 40 1,0 0,9 35,5 200 4000 Nitrazepam exp. 20 8 0,3 1,2 38,0 400 900 Nitrazepam lit. 15 5 0,1 0,7 30 357 870 Bromazepam exp. 30 15 0,3 1,6 40,5 140 Bromazepam lit. 30 10 0,2 0,7 34,2 122 CRC 2010 50 8 0,1 0,2 4,2 90 750 CRC 2011 150 4 0,3 0,5 15 120 800 CRC 2012 35 11 0,1 0,9 5,0 80 680 CRC 2013 10 3 0,1 0,4 40 400 520
Die in der Tabelle angegebenen Testmethoden waren die folgenden:
1. Test an der geneigten Fläche.
Durch diesen Test wurden sedative Effekte, wie auch die relaxierende Wirkung auf die Muskeln von Mäusen gemessen.
Bei jedem Dosisniveau wurden Gruppen von sechs Mäusen geprüft. Die muskelrelaxierende Dosis (ED5o) wurde als solche Dosis ermittelt, bei welcher eine Hälfte von Mäusen von der geneigten Fläche, Neigungsgrad 700, abrutschten. Die 500-mg/kg-Dosis wurde als die grösste orale Dosis verwendet.
2. Kampfbereitschaft der Mäuse oder Footschock-Test (FS), (R. E. Tedeschi et al., J. Pharmacol. Therap. 125, 28 [1959J).
Diese Tests wurden als Mass für die Milderungsaktivität benutzt. Die Mäuse wurden durch elektrischen Schock an den Füssen stimuliert (entsprechend der Methode von R. E. Tedeschi et al.). Die kleinste wirksame Dosis (MED) wurde an mindestens drei Paaren von kampfbereiten Mäusen bestätigt.
Die höchste verwendete Dosis betrug 100 mg/kg.
3. Das Verhalten von Katzen.
Das Verhalten der Katzen wurde durch Messen der sedati bald (1 bis 2 Minuten) und gleichzeitig entwickelt sich eine tiefrote Färbung. Nach zirka 10 Minuten intensiven Rührens beginnt die Kristallisation, und die Farbe ändert sich in hellgelb. Die Suspension wird weitere 2 Stunden gerührt, danach schnell abgenutscht und das Produkt auf dem Filter mit absolutem Äthanol (1 X 10 ml) und wasserfreiem Äther (3 X 10 ml) gewaschen. Das farblose, fein kristalline Material wird in vacuo (0,01 mm Hg) über P2O5 getrocknet. Nach 24 Stunden Trocknen bei Zimmertemperatur erhält man 1,43 g (91,5 Prozent) reines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 300 bis 3060 C (Zersetzung).
Analyse für: C10H,10lN2O4Li X C2H5OH (390,68) berechnet: C55,34, H 4,38, N 7,17, Lt 3,55 0/o, gefunden: C55,16, H 4,49, N 7,47, Lt 3,79 0/o.
Eine Probe wurde weitere 5 Stunden bei 900 C in vacuo (0,01 mm Hg / P205) getrocknet. Schmelzpunkt: 302 bis 3060 Celsius (Zersetzung), gelbgraue Kristalle.
Analyse für: CloHuC1N204Lie (344,61) berechnet: C55,77, H 3,21, N 8,13, Li4,02O/o, gefunden: C56,00, H 3,49, N 8,01, Lt 4,14 0/o.
IR (in KBr) 3400, 3300, 2975, 1680, 1610, 1560, 1485, 1445, 1335, 1223, 875, 838 und 695 cm-t.
NMR zeigt nur eine Gruppe von aromatischen Protonen bei 6,7 bis 7,7 ppm.
Beispiel 2
Dilithiumsalz des 7-Chlor-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlor- phenyl)-3-carboxy-2,3-dihydro IH- 1,4-benzodiazepins (CRC 2011).
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3-Carbäthoxy-7-chlor-5-(2'-chlorphenyl)-2H-1,4- benzodiazepin-2-on.
Man erhält eine 900/obige Ausbeute des reinen Produktes mit dem Schmelzpunkt von 292 bis 2950 C (Zersetzung).
Beispiel 3
Dilithiumsalz des 7-Nitro-2,2-dihydroxy-5-(2'-chlor phenyl)-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benwdiazeplns (CRC 2012).
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3-Carbäthoxy-5-(2'-Chlorphenyl) -7-nitro-2H-1,4benzodiazepin-2-on.
Man erhält das reine Produkt in 880/oiger Ausbeute, mit dem Schmelzpunkt von 298 bis 300 C.
Beispiel 4
Dilithiumsalz des 7-Nitro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carb- oxy-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepins (CRC 2013).
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von 3-Carbäthoxy-5-phenyl-7-nitro-2H-1,4-benzodì- azepin-2-on.
Man erhält ein reines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 305 bis 3070 C in 850/oiger Ausbeute.
Die oben beschriebenen reinen Produkte enthielten noch Spuren Äthanol (etwa 0,1 Mol), die nicht ohne beträchtliche Verluste an Ausbeute zu entfernen waren.
ven Wirkung und der Muskelrelaxation getestet. Die kleinste wirksame Dosis (MED) wurde noch dazu ermittelt. Die höchste geprüfte Dosis betrug 50 mg/kg oral. Ausserdem wurde das allgemeine Verhalten überprüft.
4. Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung (G. M. Everett und R. K. Richards, J. Pharmacol. Therap. 81, 402 [1944)).
Dieser Test stellt ein sehr empfindliches Mass für die depressive Wirkung zahlreicher 1,4-Benzodiazepine auf das Zentralnervensystem dar. Es wurde nach der Methode von Everett und Richards durchgeführt. EDso wurde als solche Dosis betrachtet, die eine Schutzwirkung gegen Konvulsionen bei 50 o/o der geprüften Mäuse erzielte, welchen vorher 125 mg/kg Pentamethylentetrazol subcutan verabreicht worden war. Als die höchste Dosis wurde eine orale Dosis von 800 mg/kg untersucht.
5. Maximale Elektroschockanfälle (MES), (E. A. Swinyard et al., J. Pharmacol. Therap. 106, 319 [1952]).
Dieser Test ist sehr nützlich als Mass für die antikonvulsive Wirkung der untersuchten Verbindungen und wurde nach der Methode von Swinyard et al. durchgeführt, jedoch mit folgenden Modifikationen: Es wurden Mäuse CF-1 benutzt; der Elektroschock wurde durch einen Strom von 26 mA während 0,2 Sekunden ausgelöst, und zwar 1 Stunde nach der Applikation der untersuchten Substanz. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen wurde registriert und die prozentuale Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.
6. Minimale Elektroschockanfälle (E. A. Swinyard, L. C.
Miller und M. C. Tainter, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57, 261 [1944]).
Durch diesen Test wurde auch die antikonvulsive Wirkung gemessen, wobei gleichfalls die Technik von Swinyard und Mitarbeitern verwendet wurden. Das Verfahren war gleich, wie unter 5., mit Ausnahme, dass ein 6-mA-Strom verwendet wurde. Ein Strom dieser Stärke verursacht nur eine Kopfneigung und eine klonische Bewegung des Gebisses und der Vorderbeine. Die Hemmung dieser Symptome betrachtet man als eine Indikation der antikonvulsiven Wirkung. Die höchste orale Dosis betrug 800 mg/kg. ED50 wurde nach der Methode von Miller und Tainter berechnet.
In einigen Fällen, besonders wenn die untersuchte Verbindung kleine oder keine Wirkung in den zwei erstgenannten Tests erzielt hatte, wurde die muskeirelaxierende Wirkung an nicht-anästesierten Katzen überhaupt nicht gemessen.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nachstehend einige Beispiele angegeben, welche jedoch keineswegs die Erfindung begrenzen.
Beispiel 1
Dilithiumsalz des 7-Chlor-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carb oxy-2,3-dihydro-1H-l,4-benzodiazepins (CRC 2010).
Man rührt 100 ml einer 200/obigen Lösung des Lithium äthylates (35 Millimol) in wasserfreiem Äthanol unter Stick- stoffatmosphäre mit einem Magnetrührer in einem Kolben, welcher durch 40 o/o KOH in einer Spülfiasche von der Atmosphäre (CO2) getrennt ist. Zu dieser Lösung gibt man 1,37 g (4,0 Millimol) 3 -Carbäthoxy-5-phenyl-7-chlor-2H-1,4-benzo- diazepin-2-on, welches vorher durch wiederholtes Umkristallisieren aus Äthanol analytisch rein hergestellt wurde (Schmelzpunkt: 226 bis 2290 C). Die entstandene Suspension klärt sich
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PATENT CLAIMS
I. Process for the preparation of lithium salts of 1,4 benzodiazepines of the formula
EMI1.1
where R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group, and R2 is a hydrogen atom or a halogen atom, characterized in that the compound of the general formula
EMI1.2
wherein R1 and R2 have the same meaning as in formula I, and R3 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, with one
Lithium alcoholate is implemented.
2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out with lithium ethylate in ethanol.
3. The method hach patent claim 2, characterized in that the compound of formula I crystallizes out of the reaction medium with 1 mol of ethanol.
4. The method according to claim 2, characterized in that the compound of formula I crystallizes out of the reaction medium with 2 moles of ethanol.
5. The method according to claims 1 and 2, characterized in that the compound of general formula 1 is freed from ethanol by drying in vacuo over phosphorus pentoxide.
6. The method according to claim 1 for the preparation of the dilithium salt of 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine.
7. The method according to claim 1 for the preparation of the dilithium salt of 7-chloro-2,2-dihydroxy-5- (2'-chlorophenyl) 3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine.
8. The method according to claim 1 for the preparation of the dilithium salt of 7-nitro-2,2-dihydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benwdiazepines.
9. The method according to claim 1 for the preparation of the dilithium salt of 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carb oxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine.
10. Lithium salts of 1,4-diazepines of the formula I, prepared by the process according to claim 1.
The present invention relates to a process for the preparation of new lithium salts of 1,4-benzodiazepines of the formula
EMI1.3
where R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group, and R2 is a hydrogen atom or a halogen atom.
The inventive method for the preparation of the compounds of general formula I is characterized in that a compound of the formula
EMI1.4
wherein Rt and R2 have the above meaning and Rs is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, with a lithium alcoholate, e.g. B. lithium methylate, ethylate, butylate, propylate or amylate in the corresponding alcohol, preferably with lithium ethylate in ethanol. The reaction is advantageously carried out in an anhydrous medium, preferably an absolute alcohol with 1 to 6 carbon atoms, in a closed apparatus under nitrogen in order to avoid contact with carbon dioxide and thereby deactivation of the lithium alcoholate.
The best results are obtained with a dilute ethanolic solution of lithium ethylate, which contains about 20 per cent of the last. The reaction is expediently carried out at room temperature with vigorous stirring. The resulting product slowly precipitates out of the reaction solution in the form of a pale yellow crystalline powder, which shows weak hygroscopic properties.
The product obtained contains 1 mol of ethanol which is bound during crystallization. Only when drying and heating in a high vacuum over phosphorus pentoxide is a product obtained that only contains traces of ethanol. Both products are therapeutically effective, so splitting off the alcohol is not absolutely necessary. If you work in an alcohol with more than 3 carbon atoms, there is no binding of alcohol during crystallization.
New lithium salts of 1,4-benzodiazepines, not previously described, can be prepared by the process according to the invention. Among other things, the following were obtained in this way: Dilithium salt of 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine (CRC 2010), Di
lithium salt of 7-chloro-2,2-dihydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine (CRC 2011), dilithium salt of 7-nitro-2 , 2-dihydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -3 carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepines (CRC 2012), and dilithium salt of 7-nitro-2,2-dihydroxy-5 - phenyl3-carboxy-2,3-dihydroxy-1H-1,4-benzodiazepines (CRC 2013).
It is known that some 1,4-benzodiazepines act as transquillizers, sedatives or hypnotics. So far, however, no 1,4-benzodiazepine has been used successfully in the therapy of manic-depressive states. In contrast, it has long been known (J. M. Bavis and W. E. Williams, Ann.
Rev. Pharmacol. 1, 285 [1971]) that inorganic lithium salts have pronounced thimoleptic and timereptic properties, so that these salts can be used successfully in the therapy of depressive psychoses as well as in the prophylaxis of their relapses (IN Mikalenko and L. Nubler, Zhurn Neuripatol and Psyhiat 1972, 752; see also RF Prien, EM Colfey and GJ Klett, Dis. Nerv. Syst., 32, 521 [1971]). That is why modern pharmacology also arranges these inorganic lithium salts next to the latest psychotropic drugs from the group of 1,4-benzodiazepines (G. Kuschinsky and H. Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1970, pages 177 to 179 ). However, therapy with inorganic lithium salts alone is dangerous for patients if used for a long time.
It is known that the daily starting dose (Tempier doses) of 1 g per day and higher can cause some toxic side effects.
In order to avoid these subsequent phenomena in earlier therapy, organic salts of lithium were now produced, especially with some 1,4-benzodiazepines, whereby on the one hand higher activity of the lithium ions and on the other hand new properties of the 1,4-benzodiazepines were achieved.
In order to make the present invention better understood, the pharmacological results for the new compounds in comparison with known tranquillizers from the group of 1,4-benzodiazepines are compiled in the following table. As known standard substances, chlorazepate, diazepam, nitrazepam, chlordiazepoxide, N desmethyldiazepam and especially 7-bromo- (2'-pyridyl) -2,3dihydro-1H-1,4-benzodiazepine (bromazepam) have become more and more widespread in recent times Use in the therapy of pseudo-physiological diseases, selected.
From the results obtained it can be seen that the new compounds have a greater effect than the corresponding potassium salts and, according to specific tests, the individual new lithium salts have different effect profiles, which gives great opportunities for special use as sedatives (CRC 2011), hypnotics (CRC 2013 ) and anti-epileptic drugs (CRC 2010 and 2012).
table
Test on the combat test behavior metrazol- electric shock on mice inclined with mice of cats test
Area (mice) MED MED ED50 EDso mg / kg LDso compound ED50 mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mini. maxi. mg / kg chlorazepate 100 25 0.2 1.4 7 70 740 Diazempan exp. 38 13 0.7 2.0 7 70 750 Diazempan lit. 30 10 0.2 1.4 6.4 64 720 Desmethyldiazepam 75 20 1.0 3.0 29 266 700 Oxazepam exp. 240 50 1.5 1.6 40.5 220 4000 Oxazepam lit. 225 40 1.0 0.9 35.5 200 4000 Nitrazepam exp. 20 8 0.3 1.2 38.0 400 900 Nitrazepam lit. 15 5 0.1 0.7 30 357 870 bromazepam exp. 30 15 0.3 1.6 40.5 140 Bromazepam lit. 30 10 0.2 0.7 34.2 122 CRC 2010 50 8 0.1 0.2 4.2 90 750 CRC 2011 150 4 0.3 0.5 15 120 800 CRC 2012 35 11 0.1 0.9 5.0 80 680 CRC 2013 10 3 0.1 0.4 40 400 520
The test methods given in the table were as follows:
1. Test on the inclined surface.
This test measured sedative effects as well as the relaxing effect on the muscles of mice.
Groups of six mice were tested at each dose level. The muscle relaxing dose (ED50) was determined as the dose at which half of the mice slipped off the sloping surface, grade 700. The 500 mg / kg dose was used as the largest oral dose.
2. Mice readiness to fight or foot shock test (FS), (R. E. Tedeschi et al., J. Pharmacol. Therap. 125, 28 [1959J).
These tests were used as a measure of the mitigating activity. The mice were stimulated by an electric shock on their feet (according to the method of R. E. Tedeschi et al.). The lowest effective dose (MED) was confirmed in at least three pairs of combat-ready mice.
The highest dose used was 100 mg / kg.
3. The behavior of cats.
The behavior of the cats was determined by measuring the sedati soon (1 to 2 minutes) and at the same time developing a deep red color. After about 10 minutes of vigorous stirring, crystallization begins and the color changes to light yellow. The suspension is stirred for a further 2 hours, then quickly suction filtered and the product on the filter is washed with absolute ethanol (1 X 10 ml) and anhydrous ether (3 X 10 ml). The colorless, finely crystalline material is dried in vacuo (0.01 mm Hg) over P2O5. After drying for 24 hours at room temperature, 1.43 g (91.5 percent) of pure product with a melting point of 300 to 3060 ° C. (decomposition) are obtained.
Analysis for: C10H, 10lN2O4Li X C2H5OH (390.68) Calculated: C55.34, H 4.38, N 7.17, Lt 3.55%, found: C55.16, H 4.49, N 7 , 47, Lt 3.79 0 / o.
A sample was dried in vacuo (0.01 mm Hg / P205) for an additional 5 hours at 900 C. Melting point: 302 to 3060 Celsius (decomposition), yellow-gray crystals.
Analysis for: CloHuC1N204Lie (344.61) calculated: C55.77, H 3.21, N 8.13, Li4.02 O / o, found: C56.00, H 3.49, N 8.01, Lt 4, 14 0 / o.
IR (in KBr) 3400, 3300, 2975, 1680, 1610, 1560, 1485, 1445, 1335, 1223, 875, 838 and 695 cm-t.
NMR shows only one group of aromatic protons at 6.7 to 7.7 ppm.
Example 2
Dilithium salt of 7-chloro-2,2-dihydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -3-carboxy-2,3-dihydro IH-1,4-benzodiazepine (CRC 2011).
The procedure is as described in Example 1, but starting from 3-carbethoxy-7-chloro-5- (2'-chlorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
A 900 / above yield of the pure product with a melting point of 292 to 2950 ° C. (decomposition) is obtained.
Example 3
Dilithium salt of 7-nitro-2,2-dihydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benwdiazeplns (CRC 2012).
The procedure is as described in Example 1, but starting from 3-carbethoxy-5- (2'-chlorophenyl) -7-nitro-2H-1,4benzodiazepin-2-one.
The pure product is obtained in a yield of 880%, with a melting point of 298 to 300 C.
Example 4
Dilithium salt of 7-nitro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carbo-oxy-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine (CRC 2013).
The procedure is as described in Example 1, but starting from 3-carbethoxy-5-phenyl-7-nitro-2H-1,4-benzodi-azepin-2-one.
A pure product with a melting point of 305 to 3070 ° C. is obtained in a yield of 850%.
The pure products described above still contained traces of ethanol (about 0.1 mol), which could not be removed without considerable loss of yield.
ven effect and muscle relaxation tested. The smallest effective dose (MED) was also determined. The highest dose tested was 50 mg / kg orally. In addition, the general behavior was checked.
4. Anti-pentamethylenetetrazole activity (Everett, G.M. and Richards, R.K., J. Pharmacol. Therap. 81, 402 [1944)).
This test is a very sensitive measure of the depressive effect of numerous 1,4-benzodiazepines on the central nervous system. It was carried out according to the method of Everett and Richards. ED 50 was considered to be a dose which achieved a protective effect against convulsions in 50% of the tested mice to which 125 mg / kg pentamethylenetetrazole had previously been administered subcutaneously. An oral dose of 800 mg / kg has been studied as the highest dose.
5. Maximum electric shock attacks (MES), (Swinyard E.A. et al., J. Pharmacol. Therap. 106, 319 [1952]).
This test is very useful as a measure of the anticonvulsant effect of the compounds examined and was carried out according to the method of Swinyard et al. carried out, but with the following modifications: CF-1 mice were used; the electric shock was triggered by a current of 26 mA for 0.2 seconds, namely 1 hour after the application of the tested substance. The occurrence or absence of tonic extensor seizures was recorded and the percentage protective effect against the seizures was calculated.
6. Minimal electric shock attacks (E. A. Swinyard, L. C.
Miller and M. C. Tainter, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57, 261 [1944]).
This test also measured the anticonvulsant effect, also using the technique of Swinyard et al. The procedure was the same as in 5., except that a 6 mA current was used. A current of this strength only causes head tilt and clonic movement of the teeth and forelegs. The inhibition of these symptoms is considered to be an indication of the anticonvulsant effect. The highest oral dose was 800 mg / kg. ED50 was calculated using the Miller and Tainter method.
In some cases, particularly when the compound tested had little or no effect in the first two tests, the muscle relaxant effect was not measured at all in non-anesthetized cats.
For a better understanding of the invention, some examples are given below which, however, in no way limit the invention.
example 1
Dilithium salt of 7-chloro-2,2-dihydroxy-5-phenyl-3-carboxy-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine (CRC 2010).
100 ml of a 200 / above solution of lithium ethylate (35 millimoles) in anhydrous ethanol is stirred under a nitrogen atmosphere with a magnetic stirrer in a flask which is separated from the atmosphere (CO2) by 40% KOH in a rinsing bottle. To this solution are added 1.37 g (4.0 millimoles) of 3-carbethoxy-5-phenyl-7-chloro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, which was previously analytically pure by repeated recrystallization from ethanol was produced (melting point: 226 to 2290 C). The resulting suspension clears up