FI91148C - Alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylates and process for their preparation - Google Patents

Alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylates and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
FI91148C
FI91148C FI930320A FI930320A FI91148C FI 91148 C FI91148 C FI 91148C FI 930320 A FI930320 A FI 930320A FI 930320 A FI930320 A FI 930320A FI 91148 C FI91148 C FI 91148C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
coor
lower alkyl
dimethyl
added
solvent
Prior art date
Application number
FI930320A
Other languages
Finnish (fi)
Swedish (sv)
Other versions
FI930320A0 (en
FI930320A (en
FI91148B (en
Inventor
Hiralal N Khatri
Michael P Fleming
George C Schloemer
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/003,162 external-priority patent/US4835288A/en
Priority claimed from US07/003,104 external-priority patent/US4849526A/en
Priority claimed from FI880133A external-priority patent/FI90344C/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI930320A0 publication Critical patent/FI930320A0/en
Publication of FI930320A publication Critical patent/FI930320A/en
Application granted granted Critical
Publication of FI91148B publication Critical patent/FI91148B/en
Publication of FI91148C publication Critical patent/FI91148C/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

i 91148i 91148

Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksy-laatteja ja menetelmå niiden valmistamiseksiAlkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylates and process for their preparation

Jakamalla erotettu hakemuksesta 880 133 5Divided by application 880 133 5

TamS keksintfi koskee alkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja, joita voidaan kSyt-taa vaiituotteina pyrrolo[l,2-a]pyrrolien ja erityisesti 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyyliha-10 pon ja sen dialkyyliestereiden valmistuksessa. KeksintO koskee myOs menetelmaa naiden alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattien valmistamiseksi.The present invention relates to alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylates which can be used as intermediates in pyrrolo [1,2-a] pyrroles and in particular 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1, 7-Dicarboxylic acid-10 and its dialkyl esters. The invention also relates to a process for the preparation of these alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylates.

Tarkemmin sanottuna esilia oleva keksintO koskee yhdisteita, joilla on kaava (XVII) 15More specifically, the present invention relates to compounds of formula (XVII) 15

C00RC00R

II ___ C00RII ___ C00R

(XVII) 20 -' jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli.(XVII) 20 - 'wherein each R is independently lower alkyl.

EsillM olevan keksinnfin mukaisessa menetelmassa (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 25In the process (a) of the present invention, a compound of formula (XIII) 25

C00RC00R

M^^COORM ^^ COOR

HNHN

\ (XIII) 30 U^\ (XIII) 30 U ^

XX

jossa R on edelia maaritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emaksen kanssa aproottisessa, polaari-35 sessa liuottimessa tai 2 (b) yhdiste, jolla on kaava (XV)wherein R is as defined above and X is halogen, is reacted with a strong base in an aprotic, polar solvent or 2 (b) a compound of formula (XV)

COORCOOR

jC/COORjc / COOR

Hf <XVIHf <XVI

' I'I

OMs 10 jossa Ms on niesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emåksen kanssa aproottisessa liuottimessa.OMs 10 where Ms is nylyl is reacted with a phase transfer catalyst and a strong base in an aprotic solvent.

FI-patenttihakemuksessa 880 133 esitetåån uusl me-netelmSl,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-15 sylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava (XII)FI patent application 880 133 discloses a new process for the preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate and the corresponding dicarboxylic acid of formula (XII)

COORCOOR

20 |l JL COOR20 JL COOR

I (XII> jossa kumpikin R on itsenåisesti alempl alkyyli tai vety. 25 Tålle menetelmålle on tunnusomaista, ettå esillå olevan keksinnOn mukainen yhdiste, jolla on kaava (XVII), saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CH0 mukaisen 2-halogeeniasetal-dehydin kanssa, jossa X on halogeeni, minkå jålkeen mah-dollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yh-30 diste, jossa R on alempi alkyyli, sinSnsS tunnetulla ta-valla kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety.I (XII> wherein each R is independently alempl alkyl or hydrogen. This process is characterized in that a compound of formula (XVII) of the present invention is reacted with a 2-haloacetaldehyde of formula XCH 2 CHO wherein X is halogen. , optionally hydrolyzing the resulting compound of formula (XII) wherein R is lower alkyl, in a known manner to give a compound of formula (XII) wherein R is hydrogen.

Kaavan (XII) mukaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdan-naiset ovat puolestaan kåyttdkelpoisia vålituotteina val-35 mistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrr-The pyrrolo [1,2-a] pyrrole derivatives of formula (XII) are in turn useful as intermediates in the preparation of 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole.

IIII

91148 3 oli-l-karboksyylihappoja, jotka tunnetaan myiJs 5-aroyyli- 1.2- di-hydro-3H-pyrrolitsiini-l-karboksyylihappoina ja joilla on kaava (I) a ]—i 10 Nåmå hapot ja nliden farmakologisesti hyvåksyttåvia suolat ja esterit ovat kåyttOkelpoisia analgeettisina, anti-in-flammatorisina ja antipyreettisinå aineina nisåkkåillå ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myOs sileitå lihaksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen kohteena 15 olevaa esimerkkiyhdistettå ovat ketorolak, 5-bentsoyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar - C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar -p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patenttijulkai- 20 sussa 4 089 969 (Muchowski et al.)· Muita yhdisteitå, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli- tai pyrroloyyliryhmiå ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mah-dollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu, ja 25 niiden kMyttOmahdollisuuksia on myOs esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 30 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-pa- tenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrroli-l-karboksyylihappo johdannaisia ja 5-(1,2-dihydro-3H-pyrro-35 lo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]- pyrroli-1-karboksyylihappoj ohdannaisia, tåsså j årjestyk-sesså, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 533 671, jossa 4 patentin haltija on myOs Merck & Co., Inc., on esitetty 5-( 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli )-2-pyrroli-alkaanihappoja ja niiden kanssa analogisia yhdisteita.91148 3 ol-1-carboxylic acids, also known as 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolizine-1-carboxylic acids of the formula (I) a] -i 10 These acids and their pharmacologically acceptable salts and esters are Useful as analgesic, anti-in-flammator and antipyretic agents in mammals, including man. They are myOs smooth muscle relaxants. Two exemplary compounds under clinical investigation are ketorolac, 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid (I, Ar - C6H5) and anirolak, 5-p-anisoyl-1 , 2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid (I, Ar -p-CH3O-C6H4), both of which are disclosed in U.S. Patent 4,089,969 to Muchowski et al. ) · Other compounds in which the 5-aroyl substituents are substituted or unsubstituted benzoyl, furoyl, thienoyl or pyrroloyl groups and the 6-position of the pyrrolopyrrole nucleus is possibly lower alkyl or halogen substituted, and there are a number of patented owned by Syntex (USA), Inc. and includes 4,089,969, 4,087,539, 4,097,579, 4,140,698, 4,232,038, 4,344,943, 4,347,186, 4,458,081, 4,347,187, 4,454 326, 4,347,185, 4,505,927, 4,456 30,759, 4,353,829, 4,397,862, 4,457,941, and 4,454,151. U.S. Patent Nos. 4,511,724 and 4,536,512, in which p the holder of the atom is Merck & Co., Inc., discloses 5- (substituted pyrrol-2-yl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and 5- (1,2-Dihydro-3H-pyrro-3-ol [1,2-a] pyrrol-2-yl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid derivatives , in this order, while U.S. Patent 4,533,671, which is owned by myOs Merck & Co., Inc., discloses 5- (1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] ] pyrrol-2-yl) -2-pyrroloalkanoic acids and their analogs.

Esimerkkeja erilaisista menetelmista kaavan (XII) 5 mukaisten pyrrolopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niista etenevat yhteisen vaiituotteen, 1,2-di-hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R H) tai sen dialkyyliesterin, kautta 10Examples of various methods for preparing pyrrolopyrroles of formula (XII) 5 have been reported in the patent literature and in the chemical literature, and many of them proceed from the common intermediate, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid. (II, RH) or a dialkyl ester thereof, via 10

e 7 C00Re 7 C00R

rf \ C00R (II) 3 2 15 jonka vaiituotteen valmistus dimetyyli-1,3-asetonidikar-boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis-ta on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tassa viitteena.rf \ C00R (II) 3 2 15, the preparation of which from dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate, ethanolamine and haloacetaldehyde is disclosed, for example, in U.S. Patent 4,089,969, which is incorporated herein by reference.

20 Kyseisessa patenttijulkaisussa esitetty reaktiokaa- vio: CC00CH,20 Reaction scheme shown in that patent publication: CC00CH,

C00CHC00CH

I c Luuun3 HNI c Luuun3 HN

25 ch2 + 0 \25 ch2 + 0 \

Jh (IV)Jh (IV)

0H OH0H OH

(III) : · (V) C00CH, * _/ 3 C00CH, 30 FjLv000'^ Γ~£yC00CH, \ 4- (VII) \ v \—. (VI) OMs(III): · (V) C00CH, * _ / 3 C00CH, 30 FjLv000 '^ Γ ~ £ yC00CH, \ 4- (VII) \ v \ -. (VI) OMs

OHOH

i \ 35 j;ooch3 ' >4 cooch3 ζΧ/°0CH’ —i \ 35 j; ooch3 '> 4 cooch3 ζΧ / ° 0CH' -

(vin) ^—V(vin) ^ —V

\ (II, R CH3)\ (II, R CH3)

IIII

91148 5 sisåltaa etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) vaiisen reaktion (ekvivalenttisina moolimaarina), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste kasiteliaan sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esi-merkkeina aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettOmissé olosuhteissa ja koro-tetussa lSmpiJtilassa 2-halogeeniasetaldehydillS N-(2-hydr-oksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esterOidaan metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kans-sa. Kumpi tahansa yhdisteista (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R - CH3) dimetyyliformamidissa tehtavana natriumhydridikasittelylia. Nain muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida se-lektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittaa aroyyliryhma 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edelia mainituis-sa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eras saman-kaltainen prosessi, joka sisaitaa etanoliamiinin, dimetyy-25 li-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyyli)alkyy-liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuot-taa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyylianalogin. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samal-la tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoimaton 30 yhdiste.91148 5 contains a silent reaction (in equivalent molar amounts) of ethanolamine (III) and dimethyl-1,3-acetonecarboxylate (IV) to form a solution of hydroxynamine (V) which is then treated, preferably in 5 situ, in a suitable organic solvent ( exemplified by aprotic solvents such as acetonitrile, dichloromethane, etc.), under anhydrous conditions and under elevated temperature to give 2-haloacetaldehyde N- (2-hydroxyethyl) pyrrole (VI). Compound (VI) is esterified with methanesulfonyl chloride to give the mesylate (VII), which is optionally converted to N- (2-io-diethyl) pyrrole (VIII) by reaction with sodium iodide. Either of compounds (VII) and (VIII) can be converted to dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate (II, R-CH3) by treatment with sodium hydride in dimethylformamide. The 7-position of the dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid thus formed can then be selectively decarboxylated and an aroyl group 20 can be attached to the 5-position, for example, by methods described in is described in the aforementioned patents and U.S. Patent 4,496,741 (Doherty) to give 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid (I). A similar process involving the reaction of ethanolamine, dimethyl-1,3-acetone dicarboxylate and (halomethyl) alkyl ketone bypasses hydroxynamine (V) and directly yields the 4-alkyl analog of compound (VI). This compound can be converted to pyrrolopyrrole in the same manner as the previously described 4-unsubstituted compound.

Esimerkkeja erilaisista menetelmista pyrrolien val-mistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty menetel-35 mia 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, 6 alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yh-disteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmat sisåltavat alemman al-5 kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy-laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin valisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesivSliaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jaakylmaan suo-lahappoon, jolloin muodostuu yhdisteita, joilla on kaava 10 (IX) R' C00R" \—( \\ C00R" I· Il / (ix) 15 l jossa kukin ryhmista R, R' ja R" on alempi alkyyli. Saman-kaltainen menetelmå, jossa kMytetaan klooriasetaldehydiS 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmista-20 miseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 (Carson).Examples of various methods for preparing pyrroles are given in the patent literature and in the chemical literature. U.S. Patent Nos. 3,752,826, 3,865,840 and 3,952,012 (Carson) disclose methods for the preparation of 5-aroyl-NR-pyrrole-2-acetic acid wherein R is H, lower alkyl or benzyl, and analogs thereof. to prepare compounds. In the case of 4-alkyl-substituted compounds, but not in the case of 4-unsubstituted compounds, the methods include the reaction between a lower alkyl-5-amine, a di (lower alkyl) -1,3-acetonedicarboxylate and a chloromethyl (lower alkyl) ketone, which is carried out "preferably in aqueous medium "followed by pouring the reaction mixture into cold hydrochloric acid to give compounds of formula 10 (IX) R 'C00R" \ - (\\ C00R "I · II / (ix) 15 l wherein each of R, R' and R "is lower alkyl. A similar process for the use of chloroacetaldehyde S 4 unsubstituted compounds (IX, R '= H) is disclosed in U.S. Patent 4,048,191 (Carson).

GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 Ά, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelmå yhdisteiden, joilla on kaava (IX), jossa R' on vety tai alkyy-25 li, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyliamiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta inertista or-gaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktiovd-liaine ja lis&&m&ll& siihen suurin piirtein yhtåaikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisaa-30 maiia dikarboksylaatti ja ketoni, jota kaytetaan ylimaa-rin, suurin piirtein yhtaaikaisesti vetta sisaitavaan al-kyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimaarin kaytettava ketoni lisataan alkyyliamiinidispersioon.GB Patent 2,034,304Ά, issued to Mallinckrodt, Inc., discloses a process for preparing compounds of formula (IX) wherein R 'is hydrogen or alkyl-25 by either (a) forming an alkylamine from aqueous solution and water. a biphasic reaction medium consisting of an immiscible inert organic solvent and an additive substantially simultaneously with a dicarboxylate and a ketone (or an aldehyde), or . Preferably, the dicarboxylate and the excess ketone used are added to the alkylamine dispersion.

Muita muunnelmia Carsonin synteeseista on esitetty 35 joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on 91148 7Other variations of Carson's syntheses have been disclosed in 35 patent publications in which the patent holder is 91148 7

Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, etta kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, di-5 karboksylaatin ja vetta siséltåvan alenunan alkyyliamiinin seokseen lisataan veteen sekoittumatonta apuliuotinta [ha-logenoitua hiilivetya, joka liuottaa hyvin seka di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatin etta tuotteen]. US-patenttijulkaisussa 4 565 879 on esitetty aromaattisen 10 hiilivedyn kayttamista apuliuottimena. US-patenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, etta ketonin, dikarboksylaa-tin ja vetta sisaitavan alkyyliamiinin seokseen lisataan "kiintoaineen muodostumisen estava maara jotakin alempaa alkanolia". Reaktio toteutetaan tavallisesti jonkin apu-15 liuottimen ollessa mukana, kuten US-patenttijulkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patenttijulkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelma, jossa (a) ennalta sekoitettuun, jaahdytettyyn liuokseen, joka sisaitaa al-kyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivassa liuottimessa 20 (esim. aromaattisessa hiilivedyssa, halogenoidussa hiili-vedyssa, vedessa tai niiden seoksessa) ja jonka lampOtila on alle 60 eC, lisataan ketoni ja (b) reaktioseos kuumen-netaan sen jaikeen 70 - 100 eC:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, etta vesiliuoksen sijasta kayte-25 taan vedetOnta alempaa alkyyliamiinia ja etta kaytetaan yksifaasista vedetOnta reaktiovaiiainetta. US-patenttijulkaisussa 4 455 433 on esitetty, etta ketonin, dikarboksy-laatin ja alenunan (edullisesti vedettOman) alkyyliamiinin seokseen lisataan "saantoa parantava maara happoa, jonka 30 dissosiaatiovakio on vahintaan 1,3 x 10*5 25 eC:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-patenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, joilla on kaava (IX), syntetisointi antamalla enamiinin (X) reagoida 2-karbok-si-l-nitroalkaanin (XI, R* - alempi alkyyli, tolyyli tai 35 bentsyyli) kanssa.Ethyl Corporation and U.S. Patent Nos. 4,565,878, 4,565,879, 4,374,255, 4,388,468, 4,388,117, 4,455,433 and 4,333,878. U.S. Patent 4,565,878 discloses that chloromethyl (lower alkyl) ) to a mixture of ketone, di-5 carboxylate and reduced alkylamine containing water is added a water-immiscible co-solvent [halogenated hydrocarbon which dissolves well both di (lower alkyl) -1,3-acetone dicarboxylate and the product]. U.S. Patent 4,565,879 discloses the use of an aromatic hydrocarbon as a co-solvent. U.S. Patent No. 4,374,255 discloses the addition of a "lower alkanol" to a mixture of ketone, dicarboxylate and water-containing alkylamine. The reaction is usually carried out in the presence of an auxiliary solvent, such as U.S. Patent Nos. 4,565,878 and 4,565,879. U.S. Patent No. 4,388,468 discloses a two-step process in which (a) a premixed, cooled solution containing an alkylamine and a dicarboxylate in a suitable solvent 20 (e.g., an aromatic hydrocarbon, a halogenated hydrocarbon, water, or a mixture thereof) and having a temperature below 60 ° C, a ketone is added, and (b) the reaction mixture is heated to 70 to 100 ° C. U.S. Patent No. 4,383,117 discloses the use of an aqueous lower alkylamine instead of an aqueous solution and the use of a single phase aqueous reaction medium. U.S. Patent No. 4,455,433 discloses that a "yield-enhancing amount of acid having a dissociation constant of at least 1.3 x 10 * 5 at 25 ° C, preferably in an organic solvent, is added to a mixture of ketone, dicarboxylate and alenuna (preferably anhydrous) alkylamine. U.S. Patent No. 4,333,878 discloses the synthesis of compounds of formula (IX) by reacting enamine (X) with 2-carboxy-1-nitroalkane (XI, R * - lower alkyl, tolyl or benzyl).

88

COOR" R*COOCOOR "R * COO

ί ^CHCH NOί ^ CHCH NO

JL COOR" / z z HNX R'JL COOR "/ z z HNX R '

5 I5 I

R (X) (XI)R (X) (XI)

Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)-1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin 10 kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mita seuraavat liuottimen halhdutus ja kuumennus nåin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-seksl vastaavaksl enamiiniksi.The enamine can be prepared by reacting the di (lower alkyl) -1,3-acetonecarboxylate with a lower alkylamine 10 "in a suitable solvent such as ethanol or methanol" followed by evaporation of the solvent and heating to dehydrate the carbinolamine thus formed to the corresponding enamine.

Albert et al. ovat esittåneet US-patenttijulkaisus-15 sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, joilla on kaava (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi alkyyli ja R" on vety, jossa synteesisså 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon annetaan reagoida ClCH2C0R:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisaten alemman alkyyliamiinin 20 vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisaten sen jål-keen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisaysten ta-pahtuessa edullisesti alle 20 °C:n låmpOtilassa.Albert et al. have disclosed in U.S. Patent No. 15,363,918 a synthesis for compounds of formula (IX) wherein R is lower alkyl, R 'is hydrogen or lower alkyl and R "is hydrogen, wherein 1,3-acetonedicarboxylic acid is administered react with ClCH 2 CO 2 and the lower alkylamine, preferably by slowly adding an aqueous solution of the lower alkylamine 20 to the aqueous acid solution and then slowly adding 1-chloro-2-alkanone with both additions, preferably at a temperature below 20 ° C.

EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, jolssa patentin hakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdis-25 teiden, joilla on kaava (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hakemusjulkai-su 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida metyyliamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa vesiliuokses-30 sa, edullisesti lisåten halogeeniketoni vettå sisåltåvåån metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen.EP-A-92 487 and 105 664, in which Montedison SpA is the applicant, disclose compounds of formula (IX) wherein R is CH 3, R "is H and R 'is CH 3 (EP-A-92 487 ) or H (EP-A-105 664), by reacting 1,3-acetonedicarboxylic acid or its alkali metal salt with methylamine or a haloketone (or aldehyde) in aqueous solution, preferably by adding a haloketone to a mixture of methylamine and dicarboxylic acid in water.

Edelia kuvatuissa menetelmissS pyrrolopyrrolien valmistamiseksi tarvitaan suuret mååråt orgaanisia liuot- timia ja pyrkii syntymåån tervaa, ja niita on vaikea so-35 veltaa teolliseen mittakaavaan.The processes described above for the preparation of pyrrolopyrroles require large amounts of organic solvents and tend to form tar, and are difficult to apply on an industrial scale.

FI-patenttihakemuksessa 880 113 esitetty menetelmå mahdollistaa paljon suuremmassa måårin vesipitoisten li- 91148 9 uottimien kaytOn, ja sita voidaan soveltaa helposti tuo-tannollisessa mlttakaavassa. Silia saavutetaan myiJs aikai-sempla menetelmia paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksylaat-5 tien kokonaissynteesissa, kuten seuraavassa esitetaan.The method disclosed in FI patent application 880 113 enables the use of a much larger amount of aqueous solvents and can be easily applied on a production scale. Silia is also obtained in better yields than previous methods in the overall synthesis of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate-5 of formula (XII), as shown below.

Tåma menetelma sisaltyy viimeisenS vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-teista. Tama valmistus voidaan esittaa seuraavalla reak- 10 tiokaaviolla A.This process involves, as a final step, the preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylates from di (lower alkyl) -1,3-acetonedicarboxylates. This preparation can be illustrated by the following Reaction Scheme A.

COOR COORCOOR COOR

\ COOR --Va,ihe...l-► vi COOR\ COOR --Va, ihe ... l-► or COOR

Z'*' Vaihtoehto II f**'Z '*' Option II f ** '

o HNo HN

15 \_^ <KIV)15 \ _ ^ <KIV)

Vaihe 1 OHStep 1 OH

Vaihtoehto IOption I

; I; I

^COOR COOR^ COOR COOR

2Q (XIII) COOR ^__^COOR2Q (XIII) COOR ^ __ ^ COOR

HN^ 4- HN^ V (xv)HN ^ 4- HN ^ V (xv)

X v 0MSX v 0MS

1 \ Vaihe 2 | y .. 21 \ Step 2 | y .. 2

Vaihe 2 X.Vaihtoehto II 1Step 2 X.Option II 1

«c Vaihtoehto I N. Vaihtoehto III«C Option I N. Option III

I XI X

VV

COORCOOR

30 li il ^COOR30 li il ^ COOR

KJ^C00RKJ ^ C00R

(xvi) I_v H| I C00R (XVII> / V / Vaihe 3 oc Vaihe 3 N. '(xvi) I_v H | I C00R (XVII> / V / Step 3 oc Step 3 N. '

Vaihtoehto I \ Vaihtoehto IIOption I \ Option II

* COOR* COOR

COOR (XII) 10 joissa kaavolssa R on edelia maaritelty, Ms on mesyyli ja X on halogeenl.COOR (XII) 10 wherein R is as defined above, Ms is mesyl and X is halogen.

TSta menetelmaa on tarkemmin kuvattu Fl-patenttiha-kemuksessa 880 133. Reaktiokaaviossa A esltetyt kaavojen 5 (XVI) ja (XIII) mukaiset vaiituoteyhdisteet ovat myds uu-sia ja ovat FI-patenttihakemusten 912 709 ja vastaavasti 912 710 kohtelna.The TS method is described in more detail in F1 patent application 880 133. The silicon product compounds of formulas 5 (XVI) and (XIII) shown in Reaction Scheme A are myds novel and are the treatment of FI patent applications 912,709 and 912,710, respectively.

Seuraavilla ilmaisuilla, jolta kaytetaan selitys-osassa ja patenttivaatimuksissa, on alia ilmoitetut mer-10 kitykset, ellei toisin ole erikseen mainlttu: "Alempi alkyyli", jota merkltaan yleensa R:lia (jo-ka voi tarkolttaa myOs vetya, vaikka se el olekaan "alempi alkyyli"), tarkolttaa suoraa, haaroittunutta tai rengas-maista tyydyttynytta hiilivetyryhmSS, joka sisaitaa 1-6 15 hiiliatomia, esimerkiksi metyylia, etyylia, n-propyylid, isopropyylia, n-butyylia, isobutyylia, t-butyylia, syklo-propyylimetyylia, pentyylia, heksyylia, sykloheksyylia tai vastaavaa. Edullisia alempia alkyyleja ovat metyyli, etyy-li ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on 20 metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisSltSessa useampia kuin yhden alkyyliryhmSn, kukin niista voidaan valita it-senaisesti "alemmista alkyyleista", ellei toisin ole erikseen mainlttu.The following terms, as used in the specification and claims, have the meanings given below, unless otherwise stated: "Lower alkyl", which is generally denoted by R (which may mean myOs hydrogen, even if it is "). lower alkyl ") means a straight, branched or cyclic saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyldis, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, pentyl , hexyl, cyclohexyl or the like. Preferred lower alkyls are methyl, ethyl and n-propyl and particularly preferred lower alkyl is methyl. When a particular molecule contains more than one alkyl group, each of them may be independently selected from "lower alkyl", unless otherwise stated.

"Alempi alkanoli", "alempi alkyyliesteri" ja muut 25 samankaltaiset ilmaisut tarkoittavat alkanolia, alkyylies- teria jne., jossa (kukin) alkyyliryhma on edelia esitetyn maaritelman mukainen "alempi alkyyli"."Lower alkanol", "lower alkyl ester" and the like refer to alkanol, alkyl ester, etc., wherein (each) alkyl group is "lower alkyl" as defined above.

"Halogeeni", jota merkitaan yleensa X:lia, tarkoit-taa klooria, bromia tai jodia. Edullisia halogeeneja ovat 30 kloori ja bromi."Halogen", generally denoted by X, means chlorine, bromine or iodine. Preferred halogens are chlorine and bromine.

"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaa-nista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo-ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-35 hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette- 91148 11 ri (joka tunnetaan myOs diglyymina), dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin voi sisaitaa myOs pienia maaria aproottisia poolittomia liuot-timia, kuten hiilivetyja, esimerkiksi sykloheksaania, to-5 lueenia ja vastaavia, silia edellytykselia, etta liuotti-men ominaisuudet maaraytyvat suurelta osin polaarisen liuottimen mukaan."Aprotic polar solvent" means an organic solvent which may be either water-immiscible, such as halogenated hydrocarbons, for example methylene chloride, chloroform, etc., or water-miscible, such as tetra-35 hydrofuran, dimethoxyethane, bis (2-methoxyethyl) ethyl acetate. 91148 11 ri (known as myOs diglyme), dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc. The solvent may contain small amounts of aprotic non-polar solvents such as hydrocarbons, for example cyclohexane, toluene and the like. properties are largely determined by the polar solvent.

"Heikko em&s” tarkoittaa heikon hapon alkalimetal-li- tal maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-10 taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seos-ta)."Weak em & s" means an alkali metal salt of a weak acid alkali metal salt, for example, sodium acetate, potassium hydrogen carbonate or the like, or a buffer mixture providing a similar pH (such as NaH 2 PO 4 -Na 2 HPO 4).

"Voimakkailla emaksilia" tarkoitetaan sellaisia emaksia kuin alkalimetallihydroksidit, alenunat alkoksidit, 15 steerisestl estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amii-nit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisaitavat alkalimetalleja, joihin kuulu-vat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetoksi-20 di, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.By "strong emaxyl" is meant emas such as alkali metal hydroxides, reduced alkoxides, sterically hindered amines such as di (lower alkyl) amines, and bis [tri (lower alkyl) silyl] amines, hydrides, and the like, which contain alkali metals including lithium, sodium, potassium, rubidium and cesium, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium methoxy-20 di, sodium methoxide, potassium ethoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, lithium di (isopropyl) amine, lithium bis- (trimethylsilyl) amine, etc.

"Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitaan Msrlia, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyylia, mutta sulkee 25 sisaansa my6s muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy- lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat."Mesyl" or "mesylate", denoted by Msrlia, means in particular methanesulfonyl, but also includes other corresponding alkyl and arylsulfonyls, such as ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, and the like.

"Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, 30 dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaa- vaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni seka samankaltaiset C1.2-alkyylialkoholit ja -ketonit."Water-miscible co-solvent" means a lower alkanol, di (lower alkyl) ketone, tetrahydrofuran, dioxane, sulfolane, dimethylformamide or the like. Preferred co-solvents are methanol, acetone and similar C 1-2 alkyl alcohols and ketones.

LShtOaineet ia puhdlstusMaterials and cleaning

Dimetyyli-l,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan 35 oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok- 12 syylihappo, joka tunnetaan my6s 3-oksopentaanidikarbok-syylihapona. Muita di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarbok-sylaatteja voidaan valmlstaa helposti joko dimetyylies-terista tal edulllsestl dlkarboksyyllhaposta esterdinti-5 menettelytavoln, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Al-kyyliryhmien vaihtamisesta ei ole kultenkaan mitaan ni-menomaista hyiStya, joten dimetyyliesteri (R CH3) on edul-linen.Dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate is a commercially available compound (Aldrich) as well as 1,3-acetonedicarboxylic acid, also known as 3-oxopentanedicarboxylic acid. Other di (lower alkyl) -1,3-acetonedicarboxylates can be readily prepared from either the dimethyl ester and, preferably, the carboxylic acid esterification process, which are well known in the art. There is no specific hybrid of any substitution of alkyl groups, so dimethyl ester (R CH 3) is preferred.

L&htdaineet ja vaiituotteet, joilla on kaavat 10 (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristaa tavan-omaisin menettelytavoln, joihin kuuluvat suodatus, tis-laus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jotka eivat rajoitu naihin. Kyseiset aineet voidaan karakteriso-ida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset 15 vakiot ja spektritiedot.The starting materials and silicon products of formulas 10 (XIII), (XIV) and (XVI) may, if desired, be isolated by conventional procedures including, but not limited to, filtration, distillation, crystallization, chromatography, and the like. These substances can be characterized by conventional means, including physical 15 Constants and spectral data.

Kaavan (XIII) mukaisten vhdisteiden valmistusPreparation of compounds of formula (XIII)

Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeni-enamiini”) di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-20 tista antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyy-liamiinihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamii-nin (2-aminoetanolin) kanssa, minké jålkeen hydroksyyli-ryhmå korvataan halogeenilla.In Step 1, di (lower alkyl) -3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioate ("haloamine") is prepared from di (lower alkyl) -1,3-acetonedicarboxylate by reacting it either directly with 2-haloethyl with an amine hydrohalide or with 2-hydroxyethylamine (2-aminoethanol), after which the hydroxyl group is replaced by halogen.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) 25 di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatti k&sitel- laan 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuok-sessa. Liuoksen pH on edulllsestl 5-12, vield edullisem-min 5 - 8. pH:ta saadeliaan tavallisesti kayttSmSlia reaktiossa liuottimena heikon emaksen, kuten esimerkiksi 30 natriumasetaatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmia pH:n saatelemiseksi voidaan haluttaessa kayttaa. Reagoi-vat aineet voidaan lisata yhtaaikaisesti tai perakkain, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydro-halogenidia ei ole toivottavaa lisata emaksiseen liuok-35 seen, ellei liuos sisalla jo asetopidikarboksylaattia,In Step 1, Alternative I (which is preferred) the di (lower alkyl) -1,3-acetonedicarboxylate is treated with 2-haloethylamine hydrohalide in aqueous solution. The pH of the solution is preferably 5 to 12, more preferably 5 to 8. The pH is usually used in the reaction as an solvent in an aqueous solution of a weak base such as sodium acetate, but other methods of adjusting the pH may be used if desired. The reactants may be added simultaneously or sequentially as desired, but it is not desirable to add 2-haloethylamine hydrohalide to the basic solution unless the solution already contains acetopidecarboxylate.

IIII

91148 13 atsiridiinien muodostumlsen v&lttåmiseksi. Tavallisesti 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidl ja asetonididikarb-oksylaattl lluotetaan joko yhtaikaisesti tal malnltussa jSrjestyksessS veteen ja lluokseen lisatSSn kiinteaa hei-5 kkoa emasta reaktloseoksen aikaansaamiseksi. Reaktlo to-teutetaan edulllsestl 0 -35 °C:n lampOtilassa, viela edu-llisemmin suunnilleen huoneen lampOtilassa eli noin 20 -30 *C:ssa, reaktioajan ollessa edulllsestl noin 15 minuu-tista 24 tuntiin, viela edullisemmin noin 4-18 tuntia.91148 13 to avoid the formation of aziridines. Usually, 2-haloethylamine hydrohalide and acetonide dicarboxylate are relied upon in either the simultaneous order of water and the addition of solid weak base to give a reaction mixture. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0 to 35 ° C, more preferably at about room temperature, i.e. about 20 to 30 ° C, with a reaction time of preferably about 15 minutes to 24 hours, even more preferably about 4 to 18 hours.

10 vaiituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeeni-etyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeenienamiini") tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristaa suodattamalla E-ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edulllsestl metyy-11, X on edulllsestl Br tal Cl ja pH:n saatelemiseen kay-15 tetaan edulllsestl natriumasetaattia.The di (lower alkyl) -3- (2-haloethylamino) -2-pentenedioate ("haloamine") obtained as an intermediate is usually crystallized and can be isolated by filtration as a mixture of the E and Z isomers. Each R is preferably methyl-11, X is preferably Br tal Cl and sodium acetate is preferably used to adjust the pH to Kay-15.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatti kasiteliaan 2-hydroksietyyli-amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, 20 joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kaut-ta halogeenienamiiniksi (XIII). Muuntaminen vol paattya mesyylienamiinivaiheeseen ja mesyylienamiini voidaan ha-luttaessa syklisoida suoraan (vaihe 2, vaihtoehto II). Tavallisesti dikarboksylatti lluotetaan liuottimeen ja tu-25 lokseksi saatavaan lluokseen lisataan hitaasti 2-hydrok-sietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi pois-tetaan atseotrooppisella tislauksella. Vaikka hydroksiena-miini voidaan muodostaa vahemman rajoittavissa olosuhteis-sa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 089 969), seu-30 raavaan reaktioon vaaditaan vedetOn hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamiinin muodostus aproottisessa vaiiaineessa. Tulokseksi saatava liuos sisaitaa hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sito voidaan kOyttOO puhdistamattomana seuraa-35 vassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edul- 14 linen R-ryhmS on metyyli. Eras edullinen liuotin on di-kloorimetaani.In Step 1, Option II, the di (lower alkyl) -1,3-acetonedicarboxylate is treated with 2-hydroxyethylamine (2-aminoethanol) in an aprotic polar solvent to provide hydroxynamine (XIV), which compound is then converted via mesylenamine (XV) to halogenenamine. XIII). The conversion is based on the mesylenamine step and the mesylenamine can be cyclized directly if desired (Step 2, Option II). Usually, the dicarboxylate is dissolved in a solvent, and 2-hydroxyethylamine is slowly added to the resulting solution, and the water formed during the reaction is removed by azeotropic distillation. Although hydroxyenamine can be formed under less restrictive conditions (see, e.g., U.S. Patent 4,089,969), the following reaction requires an aqueous solution of hydroxysamine and it is therefore convenient to carry out the formation of hydroxynamine in an aprotic carrier. The resulting solution contains a mixture of the E and Z isomers of hydroxysamine and can be used crude in the next step. As in Step 1, Alternative I, the preferred R group is methyl. The preferred solvent for Eras is dichloromethane.

Hydroksienamiini (XIV) esterOinti mesyylikloridil-la orgaanisen emaksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen ami-5 inin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 °C:n ja huoneen lampii-tilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 eC:n, vdlilia olevas-sa lampGtilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmu-kaista lisata edellisesta reaktiosta peraisin olevaan li-10 uokseen, joka on jaahdytetty asianmukaiseen lampOtilaan ja mesyylikloridi lisataan tulokseksi saatavaan liuokseen hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvan mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisataan vetta ja orgaanisesta faasista poistetaan liuo-15 tin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-rin seos, jota voidaan kayttaa seuraavassa reaktiossa il-man lisapuhdistusta, joskin puhdistaminen on edullista, mikaii mesyylienamiini on tarkoitus syklisoida suoraan muuntamatta sita ensin halogeenienamiiniksi.Esterification of hydroxynamine (XIV) with mesyl chloride in the presence of an organic base such as a tertiary amine and optionally an aprotic polar solvent is carried out at about -10 ° C and room temperature, preferably at about 0 ° C and 10 ° C. n, in the lamp mode. It is convenient to add the tertiary amine to the solution 10-1 from the previous reaction, cooled to the appropriate temperature, and the mesyl chloride is added slowly to the resulting solution over about 0.5 to 10 hours, usually about 2 to 5 hours. Water is added to the resulting solution of mesylenamine (XV) and the solvent is removed from the organic phase to give a mixture of the E and Z isomers of mesylenamine (XV) which can be used in the next reaction without further purification, although purification is preferred. is intended to be cyclized directly without first being converted to a haloeneamine.

20 Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halo geenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettOman alkalimetallihalogenidin, edullisesti -bromidin tai -jo-didin, esimerkiksi natriumjodidin, litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huo-25 neen lampOtilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 °C:n vaiilia olevassa lampbtilassa 1-30 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan maaraytyes-sa reagenssien ja reaktioiampOtilan mukaan. Halogeeniena-miini (XIII) voidaan eristaa helposti lisaamaiia reaktio-30 seokseen vetta, pesemaiia orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeenienamiinin E- ja Z-iso-meerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puh-distaa uudelleen kiteyttamaiia.The mesyleneamine (XV) is converted to the corresponding halogeneneamine (XIII) by reacting it with an anhydrous alkali metal halide, preferably bromide or iodide, for example sodium iodide, lithium bromide or the like in an aprotic polar solvent, for example a room temperature of about 30 - in a lamp room at 100 ° C for 1 to 30 hours, for example 5 to 20 hours, depending on the reaction time and the reaction conditions. The haloamine (XIII) can be easily isolated by adding water to the reaction mixture, washing the organic phase and removing the solvent to give a mixture of the E and Z isomers of the haloamine, which may be appropriate to recrystallize the soil.

Vaiheessa 3, vaihtoehdossa I muodostetaan pyrrolo-35 pyrrolin pyrrolirengas antamalla syklisen enamiinin (XVII) 91148 15 reagolda 2-halogeeniasetaldehydin, XCH2CHO, jossa X on edelia esltetyn mSaritelmån mukainen, kanssa. Prosessl to-teutetaan edullisesti vesllluoksessa pHrssa 4,5 - 10, viela edullisenunin pH:ssa 5 -8,5. Reaktio toteutetaan edul-5 lisesti 15 - 35 °C:ssa, viela edullisenunin suunnilleen huoneen lampOtilassa, reaktioajan ollessa noin 1-10 tun-tia, edullisesti 2-5 tuntia. X on edullisesti Br ja pH:n saately toteutetaan edullisesti sisailyttamaiia liuokseen heikkoa emasta, esimerkiksi natriumasetaattia tai natrium-10 vetykarbonaattia. Prosessi toteutetaan edullisesti niin, etta mukana on 10 - 50 tilavuus-% jotakin veteen sekoittu-vaa apuliuotinta, kuten metanolia.In Step 3, Option I, a pyrrole ring of pyrrolo-35 pyrrole is formed by reacting cyclic enamine (XVII) 91148 with 2-haloacetaldehyde, XCH 2 CHO, wherein X is as described above. The process is preferably carried out in aqueous solution at a pH of 4.5 to 10, more preferably at a pH of 5 to 8.5. The reaction is preferably carried out at 15 to 35 ° C, more preferably at about room temperature, for a reaction time of about 1 to 10 hours, preferably 2 to 5 hours. X is preferably Br and the pH is preferably carried out in a solution of a weak base, for example sodium acetate or sodium bicarbonate. The process is preferably carried out in the presence of 10 to 50% by volume of a water-miscible cosolvent such as methanol.

Tavallisesti syklinen enamiini (XVII) lisataan 2-halogeeniasetaldehydia ja heikkoa emasta sisaltavaan vesi-15 liuokseen. Mukaan lisataan edullisesti mybs veteen sekoit-tuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja tu-lokseksi saatava yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), voi-daan eristaa reaktioseoksesta esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdistaa. 2-halogeeniasetaldehydi 20 voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mita tahansa haluttua tieta kdyttaen. Edullisen 2-bromiasetaldehydin tapauksessa esimerkkeja valmistusmenetelmista ovat 2-bro-miasetaldehydidi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi alkyy- li)(1,2-dibromietyyli Jeetterin, 1,2-di-bromietyyliasetaa-25 tin jne. hydrolysointi hapolla, jotka kukin hydrolyysi johtavat 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen.Usually the cyclic enamine (XVII) is added to an aqueous solution of 2-haloacetaldehyde and a weak base. Preferably, a water-miscible co-solvent is added. The mixture is stirred for a suitable time and the resulting compound of formula (XII) can be isolated from the reaction mixture, for example, by evaporating the solvent and, if desired, purifying. 2-Haloacetaldehyde 20 can be obtained commercially or prepared by any desired route. In the case of the preferred 2-bromoacetaldehyde, examples of the preparation methods include hydrolysis of 2-bromoacetaldehyde (lower alkyl) acetal, (lower alkyl) (1,2-dibromoethyl ether), 1,2-dibromoethylacetate, etc. with an acid, each of which hydrolysis lead to an aqueous solution of 2-bromoacetaldehyde.

Haluttaessa saada aikaan dikarboksyylihappo (XII, R « H) diesteri voidaan hydrolysoida tavanomaisin kemial-lisin keinoin, ts. antamalla sen reagoida voimakkaan emåk-30 sen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja kSsittelemaiia tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Diesteri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydroksidiliuokseen, joka voi sisaltaa myOs jotakin veteen sekoittuvaa apuliuo-35 tinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen l&mpOtilan ja 16 liuottimen kiehumispiSteen valilia olevassa 1ampOtilassa, ja nilden annetaan reagolda noln 0,5 -24 tuntia, esimer-klksl 1-4 tuntla. JSShdytetty lluos tehdaan sltten happamaksl vahvan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 5 25-%risella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kåtevSsti ki-teyttamaiia se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysointi voidaan toteuttaa eristettyé ainetta kayttaen, mutta on 10 tarkoituksenmukaista toteuttaa edelia kuvatussa syklisoin-tireaktiossa syntynytta liuosta kayttaen. Voidaan esimerkiksi lisata liuokseen vetta ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta, polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tu-lokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan 15 lisata suoraan voimakasta emasta, esimerkiksi natriumhyd-roksidia ja vieiaosa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisata vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa 20 suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen katevasti kiteytta-maiia se uudelleen vesiliuoksesta.If desired, the diicarboxylic acid (XII, R «H) diester can be hydrolyzed by conventional chemical means, i.e., by reacting it with a strong base to remove ester groups and treating the product with an acid to form the dicarboxylic acid. The diester is dissolved in an aqueous solution of an alkali metal hydroxide or carbonate, for example sodium hydroxide solution, which may also contain a water-miscible co-solvent, for example methanol, at about room temperature and 16 times the boiling point of the solvent, and is allowed to react for 0.5 hours. -klksl 1-4 hours. The cooled solution is made with an aqueous solution of a strong acid, for example with 25% hydrochloric acid, and the dicarboxylic acid precipitates and can be removed by filtration. The carboxylic acid can be purified by conventional means, in particular by recrystallization from an aqueous solution. The hydrolysis can be carried out using an isolated substance, but it is convenient to carry out the above using the solution formed in the cyclization reaction described above. For example, water may be added to the solution and at least a portion of the aprotic, polar solvent may be removed by distillation, and a strong mother may be added directly to the resulting pyrrolopyrrolid diester solution, e.g., sodium hydroxide, and a portion of the solvent may be removed (if desired or necessary). , for example 35% hydrochloric acid. The dicarboxylic acid precipitates from solution and can be removed by filtration. The dicarboxylic acid can be purified by conventional chemical means, with particular care to recrystallize it from aqueous solution.

Seuraavat esimerkit valaisevat tata keksintoa. Esi-merkit 1-3 kuvaavat kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen 25 valmistusta ja esimerkit 4 ja 5 kuvaavat menetelmaa, jossa keksinnOn mukaista valituoteyhdistetta kaytetaan.The following examples illustrate this invention. Examples 1-3 illustrate the preparation of a compound of formula (XVII) and Examples 4 and 5 illustrate a process in which a selected product compound of the invention is used.

Esimerkki 1Example 1

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaatin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) 30 A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 mmol) liuotettiin huoneen lampdtilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisattiin dimetyy-li-l,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 minuutin kuluttua lisattiin kiinteaa vedetOnta natriumase-35 taattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatkettiin.Preparation of dimethyl 3- (2-bromoethylamino) -2-pentenedioate (XIII) (Step 1 - Option I) 30 A. 2-Bromoethylamine hydrobromide (12.35 g, 60 mmol) was dissolved in a room lamp (20 ° C) with stirring. to water (30 mL) and to the solution was added dimethyl 1,3-acetonodicarboxylate (10.0 g, 57 mmol). After 5-10 minutes, solid aqueous sodium acetate (14.35 g, 175 mmol) was added and stirring was continued.

91148 1791148 17

Noln 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bromietyy-liamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoi-tettlln huoneen lamptttilassa 17 tuntia. Sakea liete lai-mennettiin kylmaiia vedelia (20 ml), sita seisotettiin 5 0-5 °C:ssa 30 mlnuuttla, se suodatettiin ja sakka pes- tlln kylmaiia (0-5 eC) vedelia (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dime-tyyli-3- (2-bromietyyliamino) - 2-penteenidioaattiavalkoise-na kllnteana aineena, sp. 71 - 72 °C. NMR (CDC13): 6 8,80 10 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, singletti); 3,85 (3H, singlettl); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, levea multipletti); 3,25 (2H, singletti).After 80 minutes, precipitation of dimethyl 3- (2-bromoethylamino) -2-pentenedioate began and the solution was stirred at room temperature for 17 hours. The thick slurry was diluted with cold liquid (20 mL), allowed to stand at 50 ° C for 30 mL, filtered, and the precipitate was washed with cold (0-5 ° C) liquid (50 mL) and dried to constant weight to give 13.9 g (86% yield) of dimethyl 3- (2-bromoethylamino) -2-pentenedioate as a white solid, m.p. 71-72 ° C. NMR (CDCl 3): δ 8.80 δ (1H, broad singlet); 4.60 (1H, singlet); 3.85 (3H, singlet); 3.77 (3H, singlet); 3.35 - 3.72 (4H, broad multiplet); 3.25 (2H, singlet).

B. Korvattaessa tånrån esimerkln A-osan mukalsessa prosesslssa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-15 llamllnlhydroklorldllla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g (saanto 80 %) dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-pentee-nidioaattia valkoisena kllnteana aineena, sp. 75 - 76 °C.B. Substitution of the 2-bromoethylamine hydrobromide 2-chloroethylamine hydrochloride (7.0 g, 60 mmol) in the process of Part A of this Example afforded 10.8 g (80% yield) of dimethyl-3- (2-chloroethylamino) -2- pentene dioate as a white solid, m.p. 75-76 ° C.

NMR (CDC13) 6: 8,80 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, singletti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 20 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).NMR (CDCl 3) δ: 8.80 (1H, broad singlet); 4.60 (1H, singlet); 3.75 (3H, singlet); 3.65 (3H, singlet); 3.60 δ (4H, multiplet); 3.27 (2H, singlet).

Esimerkki 2Example 2

Dime tyy li-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaa- tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisalsi 25 sekoitussauvan ja oli varustettu lSmpOmittarilla, palau-tusjaahdyttimessa olevalla vedenerottimella ja tiputus-suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jai-keen typelia. Erotin taytettiin dikloorimetaanilla ja ja 30 pulloon lisattiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputussuppi-lon kautta lisattiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lammitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntla, jonka ajan kuluttua ohut-kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jai-35 jelia hyvin vahan ja erottimeen oli keraantynyt 20 ml vet- ta.Preparation of dimethyl 3- (2-bromoethylamino) -2-pentenedioate (XIII) (Step 1 - Option II) A. In a 3-necked 3-liter flask containing 25 stirring rods equipped with a 1SMPO meter, a water separator in a reflux condenser, and with a dropping funnel, dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate (196.1 g, 1.13 mol) was charged and the flask was purged with nitrogen. The separator was filled with dichloromethane and dichloromethane (800 ml) was added to the flask. Ethanolamine (68.8 g, 1.13 mol) was added via addition funnel over 10 minutes and the mixture was warmed to 30 ° C. The mixture was then refluxed for 24 hours, after which time thin layer chromatography showed that the dicarboxylate was very waxy and 20 ml of water had accumulated in the separator.

1818

Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aatti-liuos jaahdytettiin 0 eC:seen ja siihen lisattiin yhdessM erassa trletyyllamllnl (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisattiin pisaroittain 3,75 5 tunnin alkana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lampOtilan kohotessa 5-7 °C:seen. Lisattaessa viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia variltaan keskikeltainen liete tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksl llsStuntla ja sllhen lisattiin vetta 10 (250 ml). Orgaanlnen faasi pestiin vedella (4 x 500 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sita kui-vattiin y5n yli vedettOmaiia magnesiumsulfaatllla. Suoda-tuksen jaikeen lluottlmet haihdutettiin pyOrOhaihdutti-mella alennetussa palneessa ja 50 °C:n lampOtilassa, jol-15 loin saatlln 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena dljy-na. Tarvittaessa tai haluttaessa mesyylienamiini voidaan tassa vaiheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seuraavalla menetelmaiia tai kayttaa suoraan vaiheessa 2, 20 vaihtoehdossa II.A solution of dimethyl 3- (2-hydroxyethylamino) -2-pentenedioate was cooled to 0 ° C and trethylamine (235 mL, 170.6 g, 1.69 mol) was added in one portion. Methanesulfonyl chloride (168.8 g, 1.47 mol) was added dropwise over a period of 5 hours via a dropping funnel as the temperature rose to 5-7 ° C. Upon addition of the last 10 mL of methanesulfonyl chloride, the medium yellow slurry darkened to a yellow-orange. The mixture was stirred at 0 ° C for two hours and then water (250 ml) was added. The organic phase was washed with water (4 x 500 ml) and brine (250 ml) and dried over anhydrous magnesium sulphate. The filtrate was evaporated on a rotary evaporator under reduced pressure and at 50 ° C to give 310.0 g (93% yield) of dimethyl 3- (2-methanesulphonylethylamino) -2-pentenedioate as a red solid. -as. If necessary or desired, the mesylenamine can be purified at this stage and converted to the haloenamine by the following methods or used directly in Step 2, 20 in Option II.

Kolmikaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varus-tettu mekaanisella sekoittimella, lampdmittarilla ja pa-lautusjaahdyttimelia, lisattiin dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 25 mmol). Lisattiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta se-koitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut taydellisesti, lisattiin vedetOnta litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jaahdytet-tiin 0 °C:seen, siihen lisattiin vetta (250 ml) ja sen 30 jaikeen sita sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit ero-tettiin. Orgaanlnen faasi pestiin vedelia (3 x 250 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sita kui-vattiin vedettOmaiia kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia. Haihdutettaessa liuotin pyOrOhaihduttimella alennetussa 35 palneessa (50 °C), saatiin 128,4 g epdpuhdasta dimetyyli- li 91148 19 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena ¢51-jyna, joka jahmettyi nopeasti keltaiseksl kiinteaksi ai-neeksl. Epapuhdas alne puhdistettiin uuttamalla se kiehu-vaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttamaiia se uudel-5 leen heksaanlsta ja jaanteet uutettlin astiasta ja kltey-tettlln uudelleen, jolloin saatlin yhteensa 90,8 g (saan-to 61,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni- dloaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spekt-ri osolttl Z- ja E-isomeerin suhteeksl 19:1 ja CDCl3-liuok-10 sen uuslntamittaus kolme vuorokautta myOhemmin osoitti Z-ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Naita kahta isomeeria ei erotettu.To a 3-necked 2-liter flask equipped with a mechanical stirrer, lamp gauge, and reflux condenser was added dimethyl 3- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -2-pentenedioate (156.3 g, 529 mmol). Dichloromethane (750 mL) was added and the mixture was stirred until the mesylate was completely dissolved, aqueous lithium bromide (69.0 g, 794 mmol) was added and the mixture was stirred at 35 ° C for 19 hours. The mixture was cooled to 0 ° C, water (250 ml) was added and the mixture was stirred for five minutes and the phases were separated. The organic phase was washed with liquid (3 x 250 ml) and brine with brine (150 ml) and dried over anhydrous potassium carbonate for 15 minutes. Evaporation of the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure (50 ° C) gave 128.4 g of epd-pure dimethyl 91148 19 3- (2-bromoethylamino) -2-pentenedioate as a yellow ¢ 51 grain which was rapidly ground to a yellow solid. The crude Alne was purified by extraction into boiling hexane (5 x 750 mL) and the crystals were recrystallized from hexane and the portions extracted from the vessel and recrystallized to give a total of 90.8 g (61.2% yield) of dimethyl. -3- (2-bromoethylamino) -2-pentenedioate as white needles. The NMR spectrum in CDCl3 showed a 19: 1 ratio of Z to E isomer and re-measurement of the CDCl3 solution three days later showed a 4: 1 ratio of Z to E isomer. These two isomers were not separated.

B. Samalla tavalla kuin tåmån esimerkin A-osassa saatiin kaytettaessa litiumbromidin tilalla natriumjodi- 15 dia ja dikloorimetaanin tilalla asetonia tai asetonitrii-lia kaikissa tapauksissa epapuhdasta dimetyyli-3-(2-jodi-etyyliamino)-2-penteenidioaattia vaaleanruskeana bljyna, joka voitiin puhdistaa tavanomaisin menetelmin.B. In the same manner as in Part A of this example, using lithium bromide instead of lithium bromide and dichloromethane instead of acetone or acetonitrile, in all cases crude dimethyl 3- (2-iodoethylamino) -2-pentenedioate was obtained as a light brown purifier, by conventional methods.

C. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja 20 kaytettaessa samanlaista menettelytapaa kuin taman esimerkin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)- 2-penteenidioaattia.C. Replacing lithium bromide with lithium chloride and using a procedure similar to that in Part A of this example gives dimethyl 3- (2-chloroethylamino) -2-pentenedioate.

Esimerkki 3Example 3

Metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideeni-25 karboksylaatin (XVII) valmistus (vaihe 2 - vaih- toehto II) A. (Vaihtoehto II) 100 ml:n pulloon, joka sisalsi sekoitussauvan, lisattiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliami-no)-2-penteenidioaattia (5,00 g, 17,8 mmol). Sen jalkeen 30 lisattiin dikloorimetaania (50 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli tåydellista. Liuokseen lisattiin vahitellen 18 minuutin aikana natriummetoksidi (1,92 g, 35,5 mmol), jolloin kehittyi hiukan lampda. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lSmpOtilassa 23 tuntia, jonka jalkeen 35 se uutettiin vedelia (4 x 50 ml) ja kyliaiselia natrium- 20 kloridiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettOmaiia mag-nesiumsulfaatilla. Halhdutettaessa liuottimet pyOrOhaih-duttimella, saatlln 2,27 g vaaleankeltalsta kiinteaa ai-netta, joka jaettiin preparatiivisen ohutkerroskromato-5 grafian avulla kolmeksi komponentiksi. Paatuote kiteytet-tiin uudelleen heksaanlsta, jolloin saatlln kiteista me-tyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarbok-sylaattia, sp. 84 - 85 eC. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (IH, levea singletti); 4,70 (IH, duplettl, J = 0,67 Hz); 3,75 10 (3H, singletti); 3,64 (3H, singletti); 3,5 - 3,8 (3H, mul tipletti); 2,1 - 2,5 (2H, multipletti).Preparation of methyl 3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylate (XVII) (Step 2 - Option II) A. (Option II) To a 100 mL flask containing a stir bar was added dimethyl-3- (2-bromoethylamine). -no) -2-pentenedioate (5.00 g, 17.8 mmol). Dichloromethane (50 ml) was then added and the mixture was stirred until complete dissolution. Sodium methoxide (1.92 g, 35.5 mmol) was added gradually over 18 minutes to give some lampda. The reaction mixture was stirred at room temperature for 23 hours, after which it was extracted with brine (4 x 50 mL) and brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the solvents on a rotary evaporator gave 2.27 g of a pale yellow solid which was divided into three components by preparative thin layer chromatography. The main product was recrystallized from hexane to give crystalline methyl (Z) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylate, m.p. 84 - 85 eC. NMR (CDCl 3) δ: 7.8 - 8.0 (1H, broad singlet); 4.70 (1H, doublet, J = 0.67 Hz); 3.75 (3H, singlet); 3.64 (3H, singlet); 3.5 - 3.8 (3H, multiplet); 2.1 - 2.5 (2H, multiplet).

Yksi vahaisempi tuote, metyyli-(E)-3-metoksikarbo-nyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatti, eristettiin 61-jyna. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (IH, levea singletti); 4,64 15 (IH, singletti); 4,08 (IH, dupletti, J = 11 Hz); 3,77 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,55 (IH, dupletti, J = 11 Hz); 3,5 - 3,9 (IH, multipletti); 2,0 - 2,4 (2H, multipletti ).One waxy product, methyl (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylate, was isolated as 61-grain. NMR (CDCl 3) δ: 7.8 - 8.0 (1H, broad singlet); 4.64 (1H, singlet); 4.08 (1H, doublet, J = 11 Hz); 3.77 (3H, singlet); 3.65 (3H, singlet); 3.55 (1H, doublet, J = 11 Hz); 3.5 - 3.9 (1H, multiplet); 2.0 - 2.4 (2H, multiplet).

Toinen hyvin vahainen tuote, dimetyyli-3-(1-atsi-20 ridinyyli)-2-penteenidioaatti, eristettiin 61jyna.Another very waxy product, dimethyl 3- (1-azi-20-ridinyl) -2-pentenedioate, was isolated as 61.

B. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisalsi dimetyy-li-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia (4,71 g, 20 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisattiin huoneen iamp6-tilassa neljåssa yhta suuressa erassa 45 minuutin aikana 25 natriummetoksidi (1,62 g, 30 mmol). Reaktioseosta, joka oli muuttunut jossakin maarin keltaiseksi ja jossa oli muodostunut hiukan sakkaa, sekoitettiin 27 tuntia, jonka jaikeen se kasiteltiin tuotteen eristamiseksi taman esi-merkin A-osassa kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g 30 keltaista Oljya, jonka todettiin preparatiivisen ohutker-roskromatografian ja NMR-spektrien perusteella sisaitavan metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli-deenikarboksylaattia.B. (Option II) To a solution of dimethyl 3- (2-chloroethylamino) -2-pentenedioate (4.71 g, 20 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added in room iamp6 in four equal portions. sodium methoxide (1.62 g, 30 mmol) over 1 minute. The reaction mixture, which had turned yellow somewhere and had formed a slight precipitate, was stirred for 27 hours, and the residue was treated to isolate the product as described in Part A of this example to give 2.8 g of a yellow oil which was found to be preparative thin. based on chromatographic chromatography and NMR spectra to contain methyl (Z) - and - (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinyl-dienecarboxylate.

C. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisalsi dimetyy- 35 li-3-(2-jodietyyliamino)-2-penteenidioaattia (3,3 g, 10 91148 21 mmol) tetrahydrofuraanissa (tislattu, 20 ml), lisattiin tetrabutyyliammoniumbromidia (0,32 g, 1 mmol) ja natrium-hydroksidirakeita (0,41 g, 10,3 mmol) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiln huoneen lampdtilassa 5,5 tuntla, jona 5 alkana se muuttul kalkinvåriseksi. Lisattiin dikloorime-taania (30 ml) ja vetta (20 ml) ja seosta sekoitettiin vilsl minuuttia, jolloin muodostui vaaleanruskea, vetta sisaltava ylSkerros ja vaaleankeltainen, orgaaninen ala-kerros. Orgaaninen kerros erotettiin ja veslkerros pes-10 tiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Pesulluokset yhdis-tettiin orgaaniseen kerrokseen ja yhdistetty orgaaninen faasl pestiln vedelia (2 x 20 ml) ja kyliaiselia natrium-kloridiliuoksella (20 ml). Polstettaessa liuottimet py6r6-halhduttlmella saatiin 1,8 g (saanto 90 %) vaaleanruskeaa 15 OljyS, joka jahmettyi selsoessaan. Ohutkerroskromatogra-fia ja NMR-spektrit osoittivat sen slsaitavdn suurlmmaksl osaksi metyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyli-deenikarboksylaattia ja plenemman maaran metyyli-(E)-me-toksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia seka 20 hyvin plenen maaran eliminaatioreaktiotuotetta, dimetyyli- 3-(vinyyliamino)-2-penteenidioaattia.C. (Option II) To a solution of dimethyl 3- (2-iodoethylamino) -2-pentenedioate (3.3 g, 10 91148 21 mmol) in tetrahydrofuran (distilled, 20 mL) was added tetrabutylammonium bromide (0, 32 g, 1 mmol) and sodium hydroxide granules (0.41 g, 10.3 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours, at which point it became calcareous at 5. Dichloromethane (30 ml) and water (20 ml) were added and the mixture was stirred for 1 minute to give a light brown, water-containing upper layer and a pale yellow organic lower layer. The organic layer was separated and the aqueous layer was washed with dichloromethane (2 x 20 mL). The washings were combined with the organic layer and the combined organic phase was washed with brine (2 x 20 mL) and brine (20 mL). Trituration of the solvents with a pyr6r6 evaporator gave 1.8 g (90% yield) of a light brown 15 oily oil which crushed on standing. Thin layer chromatography and NMR spectra showed that it was largely found in methyl (Z) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylate and in the lower form of methyl (E) -methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylideneacarboxylate-2-pyrrolidinylideneacarboxylate. dimethyl 3- (vinylamino) -2-pentenedioate.

D. (Vaihtoehto III) Kolmikaulaiseen 1 litran pul-loon, joka oil huuhdottu typelia ja varustettu sekoitus-sauvalla ja palautusjaahdyttimelia, lisattiin natriumhydr-25 oksidia (32,00 g, 800 mmol) ja vetta (32,0 ml) ja niita sekoitettiin, kunnes natriumhydroksidi oli liuennut tay-dellisesti. Sitten lisattiin dikloorimetaania (640 ml) ja sen jaikeen dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (40,12 g, 136 mmol) ja tetrabutyyli-30 ammoniumbromidia (6,57 g, 20 mmol). Reaktioseosta refluk-soitiin seitseman tuntia, jonka ajan mentya ohutkerroskro-matografia paljasti pienen maaran mesyylienamiiniiahtO-ainetta olevan viela jaijelia. Tasta syysta reaktioseosta sekoitettiin vieia 14 tuntia huoneen lampOtilassa, minkå 35 jaikeen ohutkerroskromatografia osoitti, ettei mesyyli- 22 enamiinia ollut enaa jaijelia ja seos pestiin vedella (3 x 200 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettOmaiia magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltainen liuos. Haihdutettaessa liuotin pyiirO-5 haihduttimella alennetussa paineessa, saatiin punaista kevytliikkeista nestetta, joka tislattiin (Kugelrohr, 0,3 mmHg, 50 - 55 eC), jolloin saatiin 19,74 g (saanto 72,9 %, tislattuna) metyyli-( Z )-ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinylideenikarboksylaatin seosta kirkkaana varittb-10 mana Oljyna.D. (Option III) To a 3-necked 1 L flask, which was purged with nitrogen and equipped with a stir bar and reflux condenser, was added sodium hydroxide (32.00 g, 800 mmol) and water (32.0 mL) and stirred. , until the sodium hydroxide was completely dissolved. Dichloromethane (640 mL) and a portion of dimethyl 3- (2-methanesulfonyl-ethylamino) -2-pentenedioate (40.12 g, 136 mmol) and tetrabutyl-ammonium bromide (6.57 g, 20 mmol) were then added. The reaction mixture was refluxed for seven hours, during which time thin layer chromatography revealed that a small amount of mesyleneamine was still present. For this reason, the reaction mixture was stirred for an additional 14 hours at room temperature, which showed that 35 mesh thin layer chromatography showed no more mesylamine and was washed with water (3 x 200 mL) and brine (200 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. . Evaporation of the solvent on a pyroO-5 evaporator under reduced pressure gave a red light liquid which was distilled (Kugelrohr, 0.3 mmHg, 50-55 eC) to give 19.74 g (72.9% yield, distilled) of methyl (Z) and - (E) -3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylate as a clear colorless 10 mana.

Esimerkki 4Example 4

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7- dikarboksylaatin (XII) valmistus (vaihe 3) A. 2-bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (1,70 g, 15 10 mmol), vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 0,25 ml, 2 mmol) ja vetta (2,5 ml) refluksoitiin 75 minuuttia 2-bromiaset-aldehydiliuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jaahdytettiin huoneen lamptttilaan ja siihen lisattiin natriumasetaattia (0,50 g). Tulokseksi saatu liuos lisattiin kolmen tunnin 20 aikana seokseen, joka sisalsi metyyli-3-metoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia (1,00 g, 5 mmol), natriumasetaattia (3,10 g) ja vetta (2 ml) metanolissa (10 ml) ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin yksi tunti lisaa ja sen jalkeen suurin osa liuottimista poistettiin 25 alipaineessa haihduttamalla. jaannOs liuotettiin dikloori- metaaniin (100 ml) ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettdmaiia mag-nesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 1,26 g epapuhdasta dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-30 lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia, joka puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin 0,825 g (74 %) mainittua yhdistetta.Preparation of dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate (XII) (Step 3) A. 2-Bromoacetaldehyde dimethyl acetal (1.70 g, 15 mmol), hydrobromic acid (48.5%, 0.25 mL, 2 mmol) and water (2.5 mL) were refluxed for 75 minutes to give a 2-bromoacetaldehyde solution. The solution was cooled to room temperature and sodium acetate (0.50 g) was added. The resulting solution was added over three hours to a mixture of methyl 3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidenecarboxylate (1.00 g, 5 mmol), sodium acetate (3.10 g) and water (2 mL) in methanol (10 mL) and which was stirred. The mixture was stirred for one hour and then most of the solvents were removed by evaporation under reduced pressure. The solution was dissolved in dichloromethane (100 ml) and the solution was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 x 25 ml) and dried over anhydrous magnesium sulphate. Removal of the solvent by evaporation gave 1.26 g of crude dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrro-30 [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate, which was purified by chromatography to give 0.825 g (74%). said compound.

B. (Vaihtoehto II) Korvattaessa 2-bromiasetaldehy-didietyyliasetaali2-klooriasetaldehydidietyyliasetaalilla 35 ja kaytettaessa samanlaista menettelytapaa kuin taman esi- 91148 23 merkin D-osassa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia.B. (Option II) Substitution of 2-bromoacetaldehyde-diethyl acetal with 2-chloroacetaldehyde diethyl acetal 35 and using a procedure similar to that in Part D of this exemplary 91148 23 gives dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]. ] pyrrole-l, 7-dicarboxylate.

Eslmerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-5 syylihapon (XII) valmistus A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi-dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitlin vedessa (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jaahdytettiin 0 “C:seen ja 10 sen pH saadettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-dro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol!-1,7-dikarboksyylihappo (0,70 g, saanto 71,4 %) kerattiin talteen suodattamalla ja kui-vattiin.Example 5 Preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid (XII) A. Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2- a] pyrrole-1,7-dicarboxylate (1.26 g, 5 mmol) and sodium hydroxide (1.00 g, 25 mmol) in refluxing water (10 mL) for one hour. The resulting solution was cooled to 0 ° C and adjusted to pH 1 with hydrochloric acid (12M). 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid (0.70 g, 71.4% yield) was collected by filtration and dried.

Claims (4)

2424 1. Yhdiste, jolla on kaava (XVII)A compound of formula (XVII) 5 COOR Jl COOR -- (XVII) 10 jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli.5 COOR J1 COOR - (XVII) 10 wherein each R is independently lower alkyl. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen yhdiste, t u n -n e t t u siita, etta kumpikin R on CH3.A compound according to claim 1, characterized in that each R is CH 3. 3. Menetelma yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XVII) COOR 20 1 _ COOR (XVII) 25 jossa kumpikin R on toisistaan riippumatta alempi alkyyli, tunnettu siita, etta (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 30 /C00R ^Jl^^COOR HN 35 x II \ (XIII) 91148 25 jossa R on edelia maaritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emaksen kanssa aproottisessa polaarises-sa liuottimessa tai (b) yhdiste, Jolla on kaava (XV) 5 COOR CCOOR (XV) HN 10 '—i OMs jossa Ms on mesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emaksen kanssa aproottisessa 15 liuottimessa.A process for the preparation of a compound of formula (XVII) COOR 20 1 - COOR (XVII) 25 wherein each R is independently lower alkyl, characterized in that (a) a compound of formula (XIII) COOR HN 35 x II \ (XIII) 91148 25 wherein R is as defined above and X is halogen is reacted with a strong base in an aprotic polar solvent or (b) a compound of formula (XV) 5 COOR CCOOR (XV ) HN 10 '-i OMs where Ms is mesyl is reacted with a phase transfer catalyst and a strong base in an aprotic solvent. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kumpikin R on CH3 ja X on Br tai Cl. 26Process according to Claim 3, characterized in that each of R is CH 3 and X is Br or Cl. 26
FI930320A 1987-01-14 1993-01-26 Alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylates and process for their preparation FI91148C (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/003,162 US4835288A (en) 1987-01-14 1987-01-14 Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US316287 1987-01-14
US310487 1987-01-14
US07/003,104 US4849526A (en) 1987-01-14 1987-01-14 Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
FI880133A FI90344C (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for the preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate and the corresponding dicarboxylic acid
FI880133 1988-01-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI930320A0 FI930320A0 (en) 1993-01-26
FI930320A FI930320A (en) 1993-01-26
FI91148B FI91148B (en) 1994-02-15
FI91148C true FI91148C (en) 1994-05-25

Family

ID=27241258

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI912710A FI95242C (en) 1987-01-14 1991-06-05 Process for the preparation of pyrrole derivative diesters and intermediates useful in the process
FI912709A FI92488C (en) 1987-01-14 1991-06-05 Process for the preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo / 1,2-a / pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and di (lower alkyl) esters thereof
FI930320A FI91148C (en) 1987-01-14 1993-01-26 Alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylates and process for their preparation

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI912710A FI95242C (en) 1987-01-14 1991-06-05 Process for the preparation of pyrrole derivative diesters and intermediates useful in the process
FI912709A FI92488C (en) 1987-01-14 1991-06-05 Process for the preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo / 1,2-a / pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and di (lower alkyl) esters thereof

Country Status (1)

Country Link
FI (3) FI95242C (en)

Also Published As

Publication number Publication date
FI930320A0 (en) 1993-01-26
FI95242C (en) 1996-01-10
FI92488B (en) 1994-08-15
FI95242B (en) 1995-09-29
FI912710A0 (en) 1991-06-05
FI930320A (en) 1993-01-26
FI92488C (en) 1994-11-25
FI912709A0 (en) 1991-06-05
FI91148B (en) 1994-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171641B1 (en) Disubstituted proline derivatives, processes for their preparation and their use
US5003087A (en) Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
US4851427A (en) Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
Keusenkothen et al. Asymmetric radical cyclizations: the synthesis of 6-Alkyl Pyrrolizidin-2-ones
FI91148C (en) Alkyl 3-alkoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidene carboxylates and process for their preparation
US4874871A (en) Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds
FI90344C (en) Process for the preparation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylate and the corresponding dicarboxylic acid
US4267330A (en) Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US4835288A (en) Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
US4849526A (en) Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
JPH0631240B2 (en) Method for producing lactone
US4937368A (en) Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US4874872A (en) Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US4224321A (en) Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
CN110650735A (en) Highly diastereoselective structures of 4, 5-spirocycles by palladium-catalyzed intramolecular alkenylation
HU223138B1 (en) Novel process for producing alkyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h,3h-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylate esters
KR0140134B1 (en) A process for preparing pyrrolizine derivatives
JP3017338B2 (en) New intermediate compounds for the production of indole alkaloid derivatives
NO841021L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLINE DERIVATIVES
EP0015786A1 (en) Imidazo and pyrimido-pyrido indoles, their preparation and medicines containing them
US4963685A (en) Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines
CA2580747A1 (en) Novel processes for the production of useful intermediates
Yamin et al. AMS Ö SAAAAAAAS

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MA Patent expired